BG62326B1 - Тетрахидроизохинолинови съединения и употребата им катотерапевтични вещества - Google Patents

Тетрахидроизохинолинови съединения и употребата им катотерапевтични вещества Download PDF

Info

Publication number
BG62326B1
BG62326B1 BG98822A BG9882294A BG62326B1 BG 62326 B1 BG62326 B1 BG 62326B1 BG 98822 A BG98822 A BG 98822A BG 9882294 A BG9882294 A BG 9882294A BG 62326 B1 BG62326 B1 BG 62326B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
mixture
methyl
carbon atoms
tetrahydroisoquinoline
Prior art date
Application number
BG98822A
Other languages
English (en)
Other versions
BG98822A (bg
Inventor
Antonin Kozlik
Bruce J. Sargent
Patricia L. Needham
Original Assignee
The Boots Company Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Boots Company Plc filed Critical The Boots Company Plc
Publication of BG98822A publication Critical patent/BG98822A/bg
Publication of BG62326B1 publication Critical patent/BG62326B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Област на техниката
Настоящото изобретение се отнася до нови тетрахидроизохинолинови съединения, фармацевтични състави, съдържащи съединенията, методи за получаване на съединенията и използването им при аналгезия и лечение на психози (напр.шизофрения, болестта на Parkinson, синдрома на Lesch-Nyan, нарушение на вниманието или когнитивно разстройство, или за освобождаване от лекарствена зависимост, или при късна дискинезия.
Настоящото изобретение осигурява тетрахидроизохинолинови съединения с формула I
и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Rj представлява един или повече заместители от групата Н, халогено, хидрокси, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми (евентуално заместен с хидрокси), алкокси с 1 до 3 въгелродни атоми, алкилтио с 1 до 3 въгелродни атоми, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атоми, нитро, циано, полихалогеноалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полихалогеналкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, фенил (евентуално заместен с един или повече заместители от групата халогено, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми) , или R4 е карбамоил, евентуално алкилиран с една или две алкилови групи, всяка независимо една от друга, с по 1 до 3 въглеродни атоми;
R2 представлява алифатна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, евентуално заместена с хидрокси или алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми;
Е представлява алкиленова верига, съ държаща 2 до 5 въглеродни атоми, евентуално заместена с една или повече алкилови групи, съдържащи 1 до 3 въглеродни атоми, и G представлява фенил или фенил, заместен с един или повече заместители, които могат да бъдат еднакви или различни и които независимо един от друг са алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми,, халогено, хидрокси, полихалогеноалкил с 1 до 3 въглеродни атоми полихалогеналкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, циано, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми, фенил (евентуално заместен с един или повече заместители от групата халогено, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми), карбамоил евентуално алкилиран с една или две алкилни групи всяка, независимо една от друга, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, или
G представлява фенилов пръстен с присъединен хетероцикличен или ароматен карбоцикличен пръстен;
и техни О-ацилирани производни.
В предпочитаните съединения с формула I хидроксилната група е в 7-ма позиция. Съобразно с това една група от предпочитани съединения от изобретението се представя с формула II
II както и техните фармацевтично приемливи соли където R(, R2, Е и G имат значенията, дефинирани горе и техните О-ацилирани производни.
Предпочитаната група на О-ацилирани производни на съединения с формула I се представя със съединения с формула III
III както и техните фармацевтично приемливи соли, където RpR^, Е и G имат значенията, дефинирани горе, a R? представлява ацилова група, произхождаща от карбоксилна киселина с 6 до 20 въглеродни атоми, предимно 7 до 18 въглеродни атоми. В по-предпочитаните съединения с формула III, R? представлява хептаноил, деканоил, додеканоил, хексадеканоил или октадеканоил. В най-предпочитаните съединения с формула III, групата OR? е в 7-ма позиция.
В предпочитани съединения с формула I, II или III, R[ представлява Н, халогено, хидрокси, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, нитро, полифлуороалкил с 1 до 3 въгелродни атоми, полифлуороалкокси с 1 до 3 въглеродни атоми или фенил евентуално заместен с флуоро, хлоро, бромо, метил или метокси. В по-предпочитани съединения с формула 1,11 или III, R! представлява Н, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, метил, метокси, фенил или нитро. В особено предпочитани съединения с формула II, R, представлява един заместител в 6-та позиция, който е
H, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, метил, метокси или фенил.
В предпочитани съединения с формула
I, 11 или III, R2 представлява алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми (напр.метилова или етилова), евентуално заместена с хидрокси (напр. R2 е 2-хидроксиетил) или с метокси (напр.1% е 2-метоксиетил) или Rj представлява алкенилова група с 2 до 3 въглеродни атоми (напр. алил).
В предпочитани съединения с формула
I, II или III, Е представлява -(СН2)2, -(СН2)3, -(СН2)Ч_, -(СН2)3. или -СН2- СМе2СН2_. В особено предпочитани съединения с формула I или
II, Е представлява -(СН2)2- или -(СН2)3 .
В предпочитани съединения с формула I, II или II, G представлява фенил или фенил, заместен с един или повече заместители, които независимо един от друг са алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, халогено, хидрокси, полифлуороалкил с I до 3 въглеродни атоми, полифлуороалкокси с 1 до 3 въглеродни атоми или фенил, евентуално заместен с флуоро, хлоро, бромо, метил или метокси, или G представлява нафтил или дихидробензофуран-7-ил.
В по-предпочитани съединения с форму ла 1, п или III, G представлява фенил или фенил, евентуално заместен с метил, хидрокси, метокси, метилтио, флуоро, хлоро, бромо, трифлуорометил, циано или трифлуорометокси, или G представлява нафтилова или дихидробензо [Ь]фуран-7-илова група. В особено предпочитани съединения с формула I, II или III, G представлява фенил, 2-хлорофенил, 4-хлорофенил, 2,4-дихлорфенил, 3,4-дихлорфенил, 4-флуорофенил, 2-бромофенил, 2-метилфенил, 2-метилтиофенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-хидроксифенил, 3-трифлуорометилфенил, 4-трифлуорометоксифенил, 2-цианофенил, 2-бромо-4,5диметоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил или 2,3дихидробензо [Ь] фуран-7-ил.
Специфични съединения с формула I са:-
6.7- дихидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклопропил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
6.7- дихидрокси-2-метил-1 - (1 -фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
6,7-дихидрокси-2-метил-1 - (3,3-диметил-1 -фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
6,7-дихидрокси-2-метил-1 - (1 -фенилциклопентил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
6,7-дихидрокси-2-метил-1 - (1 -фенилциклохексил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин,
- [ 1 - (4-хлорофенил) циклопропил] -6,7дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [1 - (4-хлорофенил) циклобутил] -6,7дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (4-хлорофенил) циклопентил] -6,7дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (4-хлорофенил) ;циклохексил] -6,7дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
- [ 1 - (4-хлорофенил) циклобутил] -2етил-6,7-дихидрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
2-алил-1 - [ 1 - (4-хлорофенил) циклобутил] -6,7-дихидрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклобутил] -6,7дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
- [ 1 - (3-хлорофенил) циклобутил] -6,7дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохи4 нолин
-[ 1-(3,4-дихлорфенил) цикл обутил] 6,7дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
- [ 1 - (2,4-дихлорофенил) цикл обутил ] -
6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4,-тетрахидроизохинолин
- [ 1 - (4-бромофенил) циклобутил] -6,7дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
- [ 1 - (2-бромофенил) циклобутил] -6,7дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин [ 1 - (4-флуорофенил) циклобутил] -6,7дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
- [ 1 - (2-флуорофенил) циклобутил] -6,7дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
6,7-дихидрокси-2-метил-1 - [ 1 - (2-метилтиофенил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-2-метил-1 - [ 1 - (2-трифлуорометилфенил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-2-метил-1- [ 1 - (3-трифлуорометилфенил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-2-метил-1 - [ 1 -о-толил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-2-метил-1 - [1 - (4-бифенил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-1 - [1 - (4-метоксифенил) циклобутил] -2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-1 - [ 1 - (4-хидроксифенил) циклопентил] -2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
- [ 1 - (2-цианофени л) циклобутил ] -6,7дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-2-метил-1 - [ 1 - (2-нафтил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1 - (1 -фенилцикл обутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1 - (1 -фенилциклопентил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
7-хидрокси-6-метокси-2-метил-2- (1 -фе нилциклохексил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-бромофенил) циклобутил] - 7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетархидроизохинолин.
- [ 1 - (4-хлорофенил) циклобутил] -7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1- [1-(2-хлорофенил) циклопропил] -Ίхидрокси-б-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклобутил] -7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-хлорофенил) -3,3-диметилциклобутил] -7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклопентил-7 хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
(1-(2,4-дихлорофенил) циклобутил] -7хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
7-хидрокси-6-метокси-1 - [ 1 - (2-метоксифенил)циклопропил] -2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7хидрокси-6-метокси-2-(2-хидроксиетил)-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7хидрокси-6-метокси-2- (2-метоксиетил) 1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
7-хидрокси-6-метокси-1 - [ 1 - (2-метоксифенил) циклобутил] -2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
7-хидрокси-6-метокси-1 - [ 1 - (3-метоксифенил) циклобутил] - 2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1-(1-(4трифлуорометоксифенил) циклобутил] -1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2,3-дихидробензо [Ь] фуран-7-ил) циклопропил] -7-хидрокси-6-метокси-2-метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1-(1-(1нафтил) циклопропил] 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-бромо-4,5-диметоксифенил) циклобутил] 7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,
4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 -2-хлорофенил) циклобутил] - 7-хидрокси-2-метил-6-фенил-1,2,3,4-тетрахидронзо5 хинолин.
6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-1-(1 -фенил циклобутил)-1,2,3,4-тетрахидоризохинолин.
- [ 1 - (4-хлорофенил) циклобутил] -6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклобутил] -6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [- (2-хлорофенил) циклопропил] -6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2,4-дихлорфенил) циклобутил] -6флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2,4-дихлорофенил) циклопропил] -
6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (4-бромофенил) циклобутил] -6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-бромофенил) циклобутил] -6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
6-хлоро-7-хидрокси-2-метил-1 - (1 -фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
2-алил-6-хлоро-7-хидрокси-1- (1 -фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
6-хлоро-7-хидрокси-2-метил-1 - (3,3-диметил-1 -фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
6-хлоро-1- [ 1 - (4-хлорофенил) циклобутил] -7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
6- хлоро-1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклобутил] -7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-бромофенил) циклобутил] -6-хлоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
7- хлоро-6-хидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил) -1 ,2,3,4-тетрахидроизохинолин
5-хлоро-8-хидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
5-хлоро-6,7-дихидрокси-2-метил-1 - (1 фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
6,8 -дихлоро-7-хидрокси-2-метил-1 - (1 фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
7-хидрокси-2-метил-6-нитро-1 - (1 -фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
6- бромо-7-хидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1- [1-(2-хлорофенил) циклопропил [-7хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
7- хидрокси-2-метил-1 - (1 -фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1- [1-(4-хлорофенил)циклобутил] -7хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклобутил [-7хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 (2-хлорофенил) циклопропил] -7хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1- [1-(2-хлорофенил) циклобутил] -7хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (4-хлорофенил) циклобутил] -5хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин и техни фармацевтично приемливи соли под формата на отделни енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери.
Съединенията с формула I, II или III могат да съществуват като соли с фармацевтично приемливи киселини. Примери за такива соли включват хидрохлориди, хидробромиди, хидройодиди, сулфати, нитрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарити, тартарати, сукцинати, бензоати, памоати, метиласулфати, додеканоати и соли с аминокиселини, като глутаминова киселина. Съединенията с формула I, II и III и техните соли могат да съществуват под формата на солвати (напр.хидрати).
Съединенията с формула III имат високо липидна разтворимост и затова са подходящи за приложение в така наречените депо лекарствени форми, които осигуряват източник на активно вещество, което се намира в тялото (напр.чрез интрамускулна инжекция). Тези съединения могат да се приготвят във фармацевтично приемливо масло.
Специфични съединения с формула III са:
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил-7хептаноилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинол ин.
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7деканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,46 тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-додеканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-холрофенил) циклопропил] -7хексадеканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил [-7-октадеканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-деканоилокси-6-флуоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
- [ 1 - (2-циклобутил] -7-деканоилокси-6флуоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин и техни фармацевтично приемливи соли под формата на отделни енантиомери, рацемати или други енантиомерни смеси.
За специалистите в тази област ще бъде ясно, че съединенията с формула 1,11 и III съдържат хирален атом. Когато съединение с формула 1,11 и III съдържа единичен хирален център, то съществува в две енантиомерни форми. Настоящото изобретение включва отделни енантиомери и смеси от тези енантиомери. Енантиомерите могат да се получат по известни за специалистите в тази област методи. Такива методи включват обикновено разделяне посредством образуване на диастереоизомерни соли, които могат да бъдат разделени, напр. чрез кристализация, посредством образуване на диастереоизомерни производни или комплекси, които могат да се разделят напр. чрез кристализация, газово-течна или течна хроматография; селективна реакция на един енантиомер със специфичен за енантиомера реактив, напр.ензимна естерификация, оксидация или редукция; или газово-течна или течна хроматография в хирална среда, напр. върху хирален носител като силициев дувоксид, свързан с хирален лиганд или в присъствието на хирален разтворител. Ясно е, че когато желаният енантиомер се превърне в друга форма, посредством един от методите на разделяне, е необходимо след това желаната енантиомерна форма да се освободи. По друг начин специфични енантиомери могат да се синтезират като се използват оптично активни вещества, носители катализатори или разтворители, или чрез превръщане на един енантиомер в друг посредством асиметрично превръщане.
Специфични енантиомерни форми на съединения с формула I са:
(-) -6-хлоро-6-хидрокси-2-метил-1 - (1 фенилциклобутил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
(+) -1 - [ 1 - (2-бромофенил) циклобутил] -
6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид.
(+)-1-(1- (2-хлорофенил) циклобутил] -6флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид.
(+)-1-(1- (2-хлорофенил) циклопропил] -
6- флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид.
(+)-1-(1- (2-хлорофенил) циклопропил] -
7- хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид.
(+)-1-(1- (2-хлорофенил) циклопропил] 7-хидрокси-2,6-д иметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид.
(+)-1-(1- (2-хлорофенил) циклопропил] 7-хептаноилокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
(+)-1-(1- (2-хлорофенил) циклопропил] 7-деканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахпидроизохинолин.
(+)-1-(1- (2-хлорофенил) циклопропил] 7-додеканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
(+)-1-(1- (2-хлорофенил) циклопропил] 7-хексадеканоилокси-6-метокси-2-метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
(+)-1-(1- (2-хлорофенил) циклопропил] 7-октадеканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3, 4-тетрахидроизохинолин.
(-)-1-(1- (2-хлорофенил) циклобутил] -7деканоилокси-6-флуоро-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
(+)-1-(1- (2-хлорофенил) циклопропил] 7-деканоилокси-6-флуоро-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
Когато съединение с формула I, II или III съдържа повече от един хирален център, то може да съществува в диастереоизомерни форми. Диастереоизомерните двойки могат да се разделят чрез методи, известни на специалистите в тази област, напр. чрез хроматография или кристализация и отделните енантиомери във всяка двойка могат да се разделят, както е описано горе. Настоящото изобретение включва всеки диастереоизомер на съединение с формула I или II и техни смеси.
Някои съединения с формула I, II или
III могат да съществуват в повече от една кристална форма и настоящото изобретение включва всяка кристална форма и техни смеси.
Настоящото изобретение осигурява също получаването на фармацевтични композиции, съдържащи терапевтично ефективно количество съединение с формула I, II или III заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител. Такива фарамцевтични композиции могат да се използват при аналгезия и при лечение на психози (напр.шизофрения), болест на Parkinson, синдром на Lesch-Nyan, нарушение на вниманието или когнитивно разстройство, или за освобождаване от лекарствена зависимост или при късна дискинезия.
При терапевтичната употреба активното съединение може да се дава орално, ректално, парентерално или локално, предимно орално. Терапевтичните композиции на настоящото изобретение могат да бъдат под форма на която и да е от известните фармацевтични композиции за орално, ректално, парентерално или локално приложение. Фармацевтично приемливи носители, подходящи за тези композиции са добре известни в областта на фармацията. Композициите, съгласно изобретението могат да съдържат 0.1 до 90 т.% активно вещество. Композициите, съгласно изобретението се приготвят обикновено под формата на единична доза.
Композиции за орално приложение са предпочитаните композиции съгласно изобретението и те са известните фармацевтични форми за това приложение, напр. таблетки, капсули, гранули, сиропи, разтвори и водни или маслени суспензии. Ексципиентите, използвани при приготвянето на тези композиции, са известните във фармацията ексципиенти. Таблетки могат да се приготвят от смес на активно вещество с пълнители, напр. калциев фосфат, дезинтегратори, напр. царевично нишесте, лубриканти, напр. магнезиев стеарат; свързващи вещества, напр. микрокристална целулоза или поливинилпиролидон и други евентуални съставни части, известни в тази област, за да се осъществи таблетиране на сместа по известни методи. Таблетките могат да бъдат покрити по желание, като се използват познати методи и ексципиенти, което може да включва ентеросолвентно покритие като се използва напр. хидроксипропил-метилцелулозен фталат. Таблетките могат да се приготвят по познат за специалистите в тази област начин, така че да се освободят съединенията, съгласно изобретението. Такива таблетки могат да се снабдят по желание с ентеросолвентно покритие по познат начин, напр. чрез използване на целулозен ацетатфталат. Подобно могат да се получат капсули, напр. твърди или еластични желатинови капсули, съдържащи активното вещество с или без помощни средства и ако е желателно могат да се снабдят с ентеросолвентно покритие по познат начин. Съдържанието на капсулата може да се приготви като се използват познати методи, така че да се освободи активното вещество. Таблетките и капсулите могат да съдържат стандартно по 1 до 500 mg активно вещество.
Други композиции за орално приложение включват, напр. водни суспензии, съдържащи активно вещество във водна среда в присъствие на нетоксично суспендиращо вещество като натриева карбоксиметилцелулоза и маслени суспензии, съдържащи съединение от настоящото изобретение в подходящо растително масло напр.фъстъчно масло. Активното вещество може да се преработи в гранули с или без допълнителни ексципиенти. Гранулите могат да се погълнат директно от пациента или те могат да се добавят към подходящ воден носител (напр.вода) преди поемане.
Гранулите могат да съдържат дезинтегратори, т.е. пенлива двойка, състояща се от киселина и карбонатна или бикарбонатна сол за да се ускори диспергирането в течната среда.
Композициите от изобретението, подходящи за ректално приложение са известните фармацевтичния форми за такова приложение, напр. свещички с твърда мазнина или с полиетиленгликолова основа.
Композиции от изобретението, подходящи за парентерално приложение са известните фарамцевтични форми, напр.стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящи разтворител.
Композиции за локално приложение може да съдържат матрица, в която са диспергирани фармакологично активните съединения от изобретението, така, че съединенията са в контакт с кожата и да се осъществи трансдермално приложение. Алтернативно активните вещества могат да се диспергират във фармацевтично приемлив крем, гел или мехлем.
Количеството на активното съединение, което се съдържа в локална композиция, трябва да е такова, че терапевтично количество от съединението да се разпределя през времето за което лекарствената форма се предвижда да бъде върху кожата.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат посредством непрекъсната инфузия или от външен източник, напр. чрез интравенозна инфузия или от източник на съединението, разположено в тялото. Интреналните източници включват имплантирани резервоари, съдържащи съединението, което ще се инфузира, което се освобождава непрекъснато напр. посредством осмоза и имплантат, който може да бъде а) течен, напр. като суспензия или разтвор на съединението за инфузиране във фармацевтично приемливо масло, напр. под формата на слабо водоразторимо съединение, като додеканоатна сол или съединение с формула III, както е описано по-горе или б) твърд под формата на имплантиран носител на съединението което ще се инфузира, напр. синтетична смола или восъчен материал. Носителят може да представлява едно тяло, съдържащо цялото съединение или серия от няколко тела, всяко от които съдържа част от съединението, което трябва да се освободи. Количеството на активното съединение, намиращо се в един интернален източник трябва да е такова, че терапевтично ефективно количество от съединението да се освобождава в продължение на дълъг период от време.
Благоприятно е използването, в някои композиции, на съединенията, съгласно настоящото изобретение, под формата на много малки частици, каквито напр. се получават чрез флуидно смилане.
В композициите на настоящото изобретение, активното вещество може да бъде свързано по желание с други фармацевтично съвместими активни съставни части.
Фармацевтични композиции, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула 1,11 или III могат да се използват при аналгезия или при лечение на психози (напр.шизофрения), болестта на Parkinson, синдрома на Lesch-Nyan, нарушение на вниманието или когнитивно разстройство или за освобождаване от лекарствена зависимост, или при късна дискинезия. При такова лечение, количеството от съединение с формула I или II, което се прилага орално, ректално или парентерално дневно то 0,1 до 5000 mg, предимно от 5 до 500 mg и се дава като единична доза еднократно или като разделени дози - няколко пъти през деня.
Методите за получаване на съединенията с формула I са друг обект на настоящото изобретение.
Съединенията с формула I могат да се получат чрез разцепване на съединенията с формула IV
IV в която, R3 е евентуално заместена алкилова група (напр. метилова или бензилова), a R4 е групата R, или група, която може да се превърне в групата Rr Деметилацията може да се извърши чрез реакция с бромоводородна киселина, евентуално в присъствие на ледена оцетна киселина, с бортрибромид, с пиридинхидрохлорид, с натриев метанетиолат или с триметилйодосилан. Дебензилацията може да се извърши чрез хидролиза, напр.кисела хидролиза, или чрез хидрогенолиза, като напр. се използва катализатор паладий/въглен. Съединенията с формула I, в които R] е хидроксилна група могат да се получат при разцепване на съединения с формула IV, в които групата 01% и R4 са еднакви (напр.метокси или бензилокси). Отцепването на групата R4 ще се извърши едновременно с отцепването на групата 01%.
Съединения с формула I могат да се получат чрез алкилиране или алкенилиране на съединения с формула
V при условия, които не водят до алкилиране или до алкенилиране на хидроксилната група. Напр. съединения с формула I, в която R2 е метил, могат да се получат чрез метилиране на съединения с формула V, като се използва формалдехид и мравчена киселина или формалдехид и натриев цианоборохидрид.
Съединения с формула I, в която Rj е различно от Н могат да се получат чрез реакции на заместване, които са добре известни на специалистите в тази област. Напр. съединения с формула I, в която R1 е нитро, могат да се получат чрез нитриране на съединения с формула I, в която R1 е Н, като се използва азотна киселина, а съединения с формула, в която R1 представлява един или повече хлорни атоми, могат да се получат от съединения с формула I, в която Rj е Н, чрез хлориране като се използва натриев хипохлорит и солна киселина.
Съединения с формула II могат да се получат по методи, подобни на описаните горе за получаване на съединения с формула I.
Съединения с формула III могат да се получат от съединения с формула I чрез реакция с ацилиращо вещество, напр.хлорид на карбоксилна киселина с формула R?C1 или анхидрид на карбоксилна киселина с формула (R,)2O.
Съединения с формула IV могат да се получат чрез алкилиране или алкенилиране на съединения с формула VI
VI напр.чрез реакция с аклилхалогенид (напр.метилйодид) или с алкенилхалогенид (напр.алилйодид или бромид). Съединения с формула IV могат да се получат чрез редуктивно алкилиране на съединения с формула VI, напр.чрез взаимодействие с алдехид или кетон и редуциращо вещество. Напр., съединения с формула IV, в която R2 е метил, могат да се получат чрез метилиране на съединения с формула VI, напр.като се използва формалдехид и мравчена киселина, формалдехид и натриев дихидрогенфосфит или формалдехид и натриев цианоборохидрид.
Съединения с формула IV, в която R2 е метил, може да се получи чрез взаимодействие на съединения с формула VII
VII в която Rj е групата R3 при условия, които водят до редукция и метилиране на съединение с формула VII, напр.чрез взаимодействие на съединение с формула VII с формалдехид и редуциращо вещество като натриев цианоборохидрид.
Съединения с формула IV могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула VIII
VIII в която R6 е групата R2 със съединение с формула IX
СНО
IX в присъствието на киселина, напр. солна киселина.
Съединения с формула IV могат да се получат чрез редукция на съединения с формула X
X в която Q е подходящ анион като йодид или метилсулфат с, напр. натриев борохидрид, натриев цианоборохидрид, боран, борандиметилсулфиден комплекс, литиевоалуминиев хидрид или чрез каталитично хидриране. Хирални редуктори като хирален натриев триацилоксиборохидриди (напр.съответен енантиомер на трие (N-бензилоксикарбонилпролилокси) борохидрид или трие [М-(2-метилпропилоксикарбонил)пролилокси] борохидрид, хирални диалкилоксиборани, хирални оксазаборолидини, могат да се използват, за да се получи един от енантиомерите на съединение с формула IV. Един от енантиомерите на съединение с формула IV може да се получи чрез каталитично хидриране, като се използва хирален катализатор. Подходящ катализатор представлява комплексът образуван при взаимодействие на хирален фосфин [напр.2,3-0-изопропилиден2,3-дихидрокси-1,4-бис (дифенилфосфино) бутан] с комплекс на преходен метал [напр.родиев (I) димер на хлоро(1,5-циклооктадиен)].
Съединения с формула V могат да се получат при разцепване на съединения с формула VI, в която R4 е групата Rt или група, която може да се превърне в групата R(no подобен на гореописания начин във връзка със съединения с формула.
Съедиинения с формула V могат да се получат чрез редукция на съединения с формула VII, в която Rs е Н, напр. като се провежда редукция, подобна на описаната по-горе за редукция на съединения с формула X. Хирален редуктор може да се използва за получаване на един от енантиомерите на съединение с формула V по начин, подобен на описания по-горе за реудкцията на съединения с формула X.
Съединенията с формула VI могат да се получат чрез редукция на съединенията с формула VII, в която Rj представлява групата R3, по подобен на описания горе начин за получаване на съединения с формула IV и V.
Съединения с формула VI могат да се получат чрез редукция на съединения с формула XI
0°
XI напр. като се използва каталитично хидриране.
Съединения с формула VI могат да се получат чрез реакция на съединение с формула VIII, в която R6 е Н, със съединение с формула IX в присъствието на киселина, напр.солна киселина.
Съединения с формула VII могат да се получат чрез циклизиране на съединения с формула XII
XII в която Rs е Н или R3. Циклизацията може да се осъществи в присъствие на кондензиращо вещество, като фосфорен оксихлорид, фосфорен пентоксид, фосфорен пентахлорид, естер на полифосфорна киселина, полифосфорна киселина цинков хлорид, солна киселина, тионилхлорид или сярна киселина.
Съединения с формула VII могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула XIII
γιπ с халогенозаместена група с формула XG, в която X е халогено (напр.флуоро) в присъствието на основа като литиев диизопропиламид.
Съединения с формула IX могат да се получат чрез редукция на арилциклоалканкарбонитрили с формула XIV в която Rj е Н или Rj, с арилциклоалканкарбонилхлорид с формула XV, напр. в присъствие на органична основа като триетиламин. Съединения с формула XII могат да се получат чрез кондензация на фенилетиламин с формула XVII с арилциклоалканкарбоксилна киселина с формула XVIII
CN
СООН
XIV с ди-трет-бутилалуминиев хидрид или ди-изобутилалуминиев хидрид или редукция на арилциклоалканкарбонилхлорид с формула XV со.а
XV с три-трет-бутоксиалуминохидрид.
Съединения с формула X могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула VII, в която R} е групата R3, с алкилиращо вещество с формула RjQ, напр.метилйодид или диметилсулфат.
Съедиинения с формула XI могат да се получат чрез циклизация на съединения с формула XVI
XVI
Циклизацията може да се осъществи в присъствието на киселина като сярната.
Съединения с формула XII могат да се получат чрез реакция на фенетиламин с формула XVII
XVII
XVIII или неин естер, напр. чрез присъединяване или чрез действието на кондензиращо вещество като карбонилдиимидазол.
Съединения с формула XIII могат да се получат чрез циклизация на съединения с формула XIX
XIX при условия, подобни на описаните погоре за циклизация на съединения с формула XII.
Арилциклоалканкарбонитрили с формула XIV могат да се получат чрез взаимодействие на арилацетонитрил с формула
G-CH2- CN XX с дихалогеносъединение с формула
Z-E-Z’ XXI в която Z и Z’, които могат да са еднакви или различни представляват отцепващи се групи като халогено, напр.хлоро или бромо, в присъствие на основа като натриев хидрид или калиев хидроксид.
Арилциклоалканкарбонилхлориди с формула XV, могат да се получат от арилциклоалканкарбоксилни киселини с формула XVIII по известни методи, напр.чрез взаимодействие с тионилхлорид.
Съединения с формула XVI могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула XXII
XXII с халогеноацеталдехиддиметилацетил, напр. хлороацеталдехиддиметилацетал.
Арилциклоалканкарбоксилни киселини с формула XVIII могат да се получат чрез хидролиза (напр. основна хидролиза) на арилциклоалканкарбонитрили с формула XIV или чрез взаимодействие на водороден прекис с арилциклоалканкарбоксилни киселини с формула XIV в присъствие на основа, последвано от реакция с азотиста киселина, за да се получи желаната карбоксилна киселина.
Съединения с формула XIX могат да се получат чрез взаимодействие на фенилетиламин с формула XV с циклоалканкарбонилхлорид с формула XXIII со.а
XXIII
Съединения с формула XXII могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула XXIV
XXIV в която Y е халогено (напр.хлоро или бромо), с арилциклоалканкарбонитрил с формула XIV, след което се провежда редукция с, напр.натриев борохидрид.
Съединения с формула XXIV могат да се получат чрез реакция на магнезий със съединение с формула XXV в която Y е халогено (напр.бромо или хлоро).
Способността на съединенията с формула I или II да взаимодействат с допаминовите ре5 цептори беше показана със следващия тест, който определя способността на съединенията да инхибират свързването на тритиран лиганд (маркиран с тритий лиганд) с допаминовите рецептори in vitro и особено с D1 и D2 допа10 минови рецептори.
Образци от мозък на мъжки плъхове от Charles River, с тегло между 140-250 g се хомогенизират в леденостуден 50 тМ трис-HCL буфер (pH 7.4, измерен при 25°С за анализа 15 на свързване с D1 и pH 7.7, измерен при 25°С за анализа на свързване с D2) и се центорфугират 10 min (при 21,000 g за анализа на свързване с D1 и при 40,000 g за анализа на свързване с D2). Материалът се суспендира отно20 во в същия буфер, центрофугира се отново и последният центрофугиран материал се съхранява при -80°С. Преди всеки тест материалът се суспендира отново в 50 тМ трис-HCL буфер, съдържащ 120 mM NaCl, 5 тМ КС1, 25 2 тМ CaClj и 1 тМ MgCl2 при pH 7.4 за анализа на свързване с D1 и при pH 7.7 с добавяне на 6 тМ аскорбинова киселина за анализа на свързване с D2. Съизмерими части от тази суспензия се поставят в епруветки, съдържащи 30 лиганда и тестваното съединение, или лиганда и буфера, за анализа на свързване с D1 се използва тритиран лиганд SCH 23390. Сместа се инкубира при 37°С в продължение на 30 min преди инкубацията да се прекъсне с бърза 35 филтрация. За анализа на свързване D2 се използва тритиран лиганд (5)-сулпирид. Сместа се инкубира при 4°С в продължение на 40 min преди инкубацията да се прекъсне с бърза филтрация. Експериментално беше установе40 но неспецифично свързване чрез добавяне на наситени концентрации от хлоропромазин или спироперидол за D1 и D2 рецепторите съответно.
Филтрите се измиват с леденостуден 45 трис-HCl буфер и се изсушават. Филтрите се поставят в малки шишенца, съдържащи сцинтилационена течност, където се оставят за около 20 h, преди отчитането с помощта на сцинтилационна спектрофотометрия. Направени са 50 криви за широка концентрационна област на тестваното съединение и от кривата се получава концентрацията, която дава 50%-но ин-
XXV хибиране на специфично свързване (IC50). Коефициентът на инхибиране Ki се изчислява с формулата
IC50
Ki = + ([лиганд]/К0) в която [лиганд] представлява концентрацията на използвания тритиран лиганд, a KD представлява равновесната константа на дисоциация за лиганда.
Стойностите К, получени в горните тестове за свързването на D( D2 за всяко от крайните съединения на примерите 1 до 85, са дадени
ТАБЛИЦА I по-долу в таблица 1, която показва съотношението между тези две стойности. В някои случаи стойностите К за свързването на D2 бяха оценени от единични данни за концентрация чрез прилагане на уравнението за адсорбционната изотерма на Langmuir. Тези случаи са обозначени с “Е” в последните две колони на таблица 1. В други случаи не бе възможно да се определи или изчисли стойността К.. В тези случаи К - стойността е дадена като по-голяма от (>) тази, която би се получила при използването на горната формула с най-високата концентрация, която измества < 50% от лиганда.
Пример Kj за D1 :вързване (пМ Kj за D2 свързване (пМ' KpaDl К. за D1
1 4.0 1000 250
2 7.2 12000 1700
3 22 6100000 280000
4 29 260000 9000
5 8.3 32000 3900
6 3 41000 14000
7 21 2900 140
8 310 >5000 >16
9 1.9 1800 950
10 1.6 2500 1600
11 150.0 3500 23
12 1.4 710 510
13 44 3700 84
14 120 4800 40
15 200 >5000 >25
16 180 3200 18
17 3.9 8900 2300
18 83 4400 53
19 190 7000Е 37Е
20 31 >5000 >160
21 200 >5000 >25
22 2.3 1800 780
23 18 15000 830
24 1.9 1700 890
25 19 5400000 280000
26 560 7000Е 13Е
27 190 5700 30
28 11 3600 330
29 120 7000Е 58Е
.4
Пример Kj3aDl свързване (nM Кра D2 свързване (пМ' K,3aD2 Kt3aDl
30 66 >5000 >76
31 540 11000Е 20Е
32 140 >5000 >36
33 65 23000 350
34 1.8 7800 4300
35 1.3 240000 180000
36 62 4400 71
37 0.6 5300 8800
38 4.1 3400 830
39 23 1900 83
40 0.4 18000 45000
41 79 13000 160
42 170 2500 15
43 1.4 860 610
44 130 4800 37
45 24 >500 >21
46 6.6 1200 180
47 9.1 19000 2100
48 94 3000Е 32Е
49 8.4 >500 >60
50 25 1500 60
51 13 >500 >38
52 17 5400 320
53 24 7600 320
54 32 3000 94
55 41 >500 >12
56 2.3 52000 23000
57 770 >5000 >6.5
58 740 360000 490
59 5.2 3200 620
Пример Kj за DI ' ΐς за D2 свързване (пМ свързване (пМ 1 К, за D2 1 KpaDl
60 2.8 2000 710 I
61 0.18 450 2500 I
62 0.38 410 1100 1
63 2.0 1600 800 1
64 2.4 4800 2000
65 22 51000 2300
66 120 >500 >4.2
67 53 7000Е 130Е
68 2 1900 950
69 2.1 5800 2800
70 21 35000 1700
71 1.5 1800 1200
72 47 9500 200
73 0.9 5000 5500
74 1.5 1100 730
75 150.0 >5000 >33
76 60.0 >5000 >83
77 0.28 900 3200 1
78 94 550 5,9 1
79 1.2 940 780 1
80 0.67 370 550
81 1.9 330 170
82 1.8 4900 2700
83 21 6600Е 310Е
84 12 5100 430
85 0.28 900 3200 1
Изобретението се илюстрира със следните примери, които са дадени само като примерни. В тези примери всички температури са дадени в целзиеви градуси. Крайните вещества от тези примери се изследват с един от следните методи: елементен анализ, ядрен магнитен резонанс и инфрачервена спектроскопия.
Съединение с формула IV (a g получено, както е описано в примера, даден в колона Об.), в която R2 е метил, OR3 и R4 имат значенията, дадени в таблица А, а Е представлява -(СН2)3-, се загрява под обратен хладник с 48%-ен воден разтвор на бромоводородна киселина (b ml) и ледена оцетна киселина ( с ml) в продължение на d часа, за да се получи съединение с формула II, в която R, има значението, дадено в таблица A, R2 е метил, а Е е означава -(СН2)3-. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суши чрез многократна азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Съединението се изолира като хидробромид (т.т. е дадена в °C в колона, обозначена с “m.m”). Начинът на отделяне и други отклонения от горния начин на работа са отбелязани в колоната “Заб”.
Забележки към таблица А
А1 Материалът се утаява от неговия концентриран разтвор в пропан-2-ол.
А2 Остатъкът от азеотропната дестилация се суши под вакуум при 100°С в продължение на 2.5 h, след това се обезцветява с въглен в пропан-2-ол, измива се с етер, пропан-2-ол (1-2 ml) и етер и се изсушава под вакуум.
АЗ Остатъкът от азеотпорната дестилация се прекристализира от пропан-2-ол за да се получи желаното съединение.
А4 Остатъкът от азеотропната дестилация представлява желаното съединение, което се използва без следващо пречистване.
А5 Реакцията се провежда под азот.
Остатъкът от азеотропната дестилация се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Етерната фаза се суши и обарботва с оксалова киселина. Получената оксалатна сол се изолира чрез филтруване, измива се с етер и се суши при 50°С под вакуум. Точката на топене на оксалатната сол е дадена в последната колона на таблица А.
А6 Реакцията се провежда под азот. Остатъкът от азеотропната дестилация се обезцветява с въглен в метанол и полученият материал се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Полученият остатък се обезцветява с въглен в етанол. Съединението се получава след изпаряване на разтвора.
А7 Остатъкът от азеотропната дестилация се обезцветява с въглен в метанол. Остатъкът се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Етерната фаза се обработва с етерен разтвор на оксалова киселина. Получената твърда фаза се измива с етер и суши под вакуум. Точката на топене на оксалатната сол е дадена в последната колона на таблица А.
А8 Реакцията се провежда под азот. Остатъкът, получен вследствие на отделяне на разтворителя от реакционната смес се разтваря в индустриален метилиран спирт и се обезцветява с въглен. Разтворителят се отстранява и остатъкът се измива с етер, разтваря се в етанол и се обезцветява с въглен. При концентриране на разтвора се получава желаното съединение, което се измива с етер.
А9 Реакцията се провежда под азот.
Разтворителят се отделя от реакционната смес чрез дестилация в метанол и се обезцветява с въглен. Чрез филтруване и изпаряване се получава остатък, който се изсушава чрез азеотропна дестилация в пропан-2-ол. Материалът кристализира от пропан-2-ол, изолира се чрез филтруване, измива се с етер и се суши под вакуум при 80°С.
А 10 Остатъкът от азеотропната дестилация се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. От етерната фаза се получава остатък, който се загрява под обратен хладник с 48%-ен воден разтвор на бромоводородна киселина (15 ml) и ледена оцетна киселина (15 ml) в продължение на 5 h. Реакционната смес се неутрализира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етер. Етерният екстракт се измива с 1М солна киселина. Получава се твърда фаза, която се суши под вакуум при
70°С, алкализира и екстрахира с етер. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в етанол и обработва с етерна оксалова киселина, за да се получи желаният материал като оксалатна сол. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица А.
All Реакцията се провежда под азот. Остатъкът от азеотропната дестилация се обезцветява с въглен в метанол и полученият материал се суспендира в пропан-2-ол, изолира се с филтруване, измива се с етер и суши под вакуум при 50°С.
ТАБЛИЦА А
Пр. »1 G Обр. ORj 4 а ь с d Заб. и-т. (°C)
1 6-ОН 2-бромофенил MF1 7-оме 6-ОМе 2.1 20 20 16 Al 199-202
2 б-оч 2-хлорофенил MF2 7-ОМе 6-ОМе 4.6 25 25 16 А2 192
3 6-ОН 4-флуорофенил MF3 7-ОМе 6-ОМе 5.9 30 30 16 АЗ 134 (разл.)
4 6-ОН 2-метил фенил MF4 7-оме 6-оме 4.5 25 25 16 А4 145 (разл.)
5 6-F 4-хлорофенил1 Mil 7-ОМе 6-F 3.5 20 20 8 А5 197-200 (разл.)
6 6-F 4-бромофенил MI2 7-ОМе 6-F 2.7 20 20 4 А6 140-145
‘ 7 б-он 2-флуорофенил MF5 7-оме 6-ОМе 1.4 25 25 4 А7 155-158 (разл.)
8 6-ОН З-трифлуорометилфенил MI3 7-0Ме 6-ОМе 8.8 30 20 2.5 А8 148-150
9 6-F 2.4-цихлоро- фенил MI 4 7-0Ме 6-F 2.7 20 20 4 А9 237-240
Пр. *1 G Обр. ORj *4 а ь с d Заб. т.т. (°C)
10 6-Ме 2-хлорофенил MF6 7-ОМе 6-Ме 3.3 13 13 5.5 А10 203-205 (разл.)
11 6-Ph 2-хлорофенил MI6 7-ОМе 6-Ph 4.3 20 20 18 All 229-236
Пример 12
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7метокси-2-метил-,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,25 g, получен, както е описано в пример MF7) се загрява на парна баня при 100°С в 48% разтвор на бромоводородна киселина (60 ml) и ледена оцетна киселина (60 ml) в продължение на 16 h. Сместа се загрява под обратен хладник за 2 h до приключване на реакцията. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Получената суспензия се филтрува и прекристализира 2 пъти от етанол за да се получи 1. [1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-хидрокси-2-метил1,2,3,4 -тетрахидро-изохинол инхидробромид, който се изследва с елементен анализ.
Смес от съединение с формула VI, в която OR3, R(, Е и G имат значенията от таблица АА част I (a,g), безводен калиев карбонат (b,g), метилйиодид ( с g) и ацетон (d ml) се бърка при стайна температура в продължение на 1 h. Реакционната смес се филтрува и се обработва, както е посочено в забележките към таблица АА, част I, за да се получи съединение с формула IV, в която R2 е метил, OR, R4, Е и G имат значенията, дадени в таблица АА, част I, което се използва без да се изследва в следващите етапи на реакция.
Смес от съединение с формула IV, получено по горния метод (f g), 48% бромоводородна киселина (g ml) и ледена оцетна киселина (h ml) се загрява под азот и под обратен хладник в продължение на j часа, за да се получи съединение с формула I, в която Rj е дефинирано в таблица АА, част И, R2 е метил, позицията на хидроксилния заместител е показана в колоната, озаглавена Поз. в табл.АА, част II, а Е и G имат значенията, дадени в таблица АА, част I. Желаното съединение се изолира, както е описано в забележки към табл.АА, част II.
Забележки към таблица АА
В колона Е от таблица АА, W представлява -СН2,СМе2,СН2АА1 След 3 h се добавя следваща порция метилйодид (0.1 g). Реакционната смес се филтрува и разтворителят отстранява чрез изпаряване, за да се получи остатък, който се разтваря в дихлорометан. Разтворът се филтрува и разтворителят се отстранява чрез изпаряване, за да се получи твърд остатък, който се използва в следващия етап.
АА2 Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. След това остатъкът се обезцветява с въглен в пропан-гол, за да се получи хидробромид от желаното съединение с формула I. Съединението се измива с пропан-2-ол, след това с етер и се суши под вакуум. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица АА.
ААЗ Желаното съединение се получава чрез филтруване и отстраняване на разтворителя от реакционната смес.
АА4 Разтворителят се отстранява от реакционната смес. Разтворът се обезцветява с въглен в метанол, филтрува се и разтворителят се отстранява а да се получи остатък, който се кристализира от пропан-2-ол. Получава се хидробромид, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица АА.
АА5 Разтворителят се отстранява от ре акционната смес и остатъкът се разпределя между етер и вода. От етерната фаза се получава желаното вещество.
АА6 Остатъкът от концентрираната реакционна смес се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. От етерната фаза се получава остатък, който се обработва с етерна НС1. Получава се хидрохлорид, който се прекристализира от пропанол-2-ол. Точката на топене на тази сол е дадена в табл.АА.
АА7 Хидробромид, утаен от реакционната смес. Точката на топене на тази сол е дадена в табл.АА.
АА8 Остатъкът от реакционната смес се обезцветява с въглен в метанол, суши се чрез азеотропна дестилация с пропанол-2-ол и се суспендира в пропанол-2-ол и етер. Получава се хидробромид. Точката на топене на тази сол е дадена в табл. АА.
АА9 Остатъкът след изпаряване на реакционната смес се обезцветява с въглен в пропан-2-ол. Разтворителят се отстранява остатъкът се измива с етер и се обезцветява с въглен в ацетон. Разтворителят се отстранява, за да се получи хидробромид. Точката на топене на тази сол не може да се определи защото съединението се разлага при около 150°С.
АА10 Изходното вещество е съединение с формула VI, в която g представлява 4метоксифенил. Метокси-групата се превръща в желаната хидроксилна група през втория етап на реакцията. Остатъкът от реакционната смес се разпределя между вода и дихлорометан. От органичната фаза се получава желаното съединение.
АА11 Остатъкът от концентрираната реакционна смес се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. От етерната фаза се получава остатък, който се обработва с етерна НС1, за да се получи хидрохлорид, който се прекристализира от смес 10:1 етанол и лек петролев етер (т.к. 6080°С) .Точката на топене на тази сол е дадена в табл.АА.
АА12 Остатъкът, след изпаряването на разтворителя от реакционната смес, се обезцветява с въглен в пропан-2-ол. Остатъкът се измива с петролеев етер (т.к. 60-80°С) и се разпределя между етилацетат и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. От органичната фаза се получава масло, което се обработва с етер, за да се получи утайка, която се отделя с филтруване. Филтратът се обработва с етерна оксалова киселина. Получава се оксалат на желания материал, който се прекристализира от метанол. Точката на топене на тази сол е дадена в табл. АА.
АА13 Остатъкът, след изпаряването на разтворителя от реакционната смес се обработва с вода и екстрахира с етилацетат. От органичната фаза се получава желаното вещество, което се използва без следващо пречистване.
АА14 Остатъкът, след изпаряването на разтворителя от реакционната смес се обезцветява с въглен в метанол, суши се чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол, за да се получи сол - хидробромид, която се прекристализира от пропан-2-ол. Точката на топене на тази сол е дадена в табл. АА.
АА15 Остатъкът, след изпаряването на разтворителя от реакционната смес, се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол, обезцветява се с въглен в метанол и се прекристализира от пропан-2-ол, за да се получи сол - хидробромид. Точката на топене на тази сол е дадена в табл. АА.
АА16 Остатъкът след изпаряването на разтворителя от реакционната смес се разпределя между вода и дихлорометан. От органичната фаза се получава желаното съединение.
АА17 Остатъкът, след изпаряването на разтворителя от реакционната смес, се разпределя между етилацетат и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. От органичната фаза се получава остатък, който се разтваря в смес 10:1 от етер и пропан-2-ол и се обработва с етерна НС1. Желаното съединение под формата на хидрохлорид се утаява при охлаждане и се прекристализира от смес 10:1 от пропан-2-ол и метанол. Точката на топене на тази сол е дадена в табл. АА.
АА18 Остатъкът, след изпаряване на разтворителя от реакционната смес, се разпределя между етер и вода. Органичната фаза се отделя, обезцветява с въглен, изпарява се до половината обем и се обработва с етерна НС1, за да се получи желаният материал като хидрохлорид.
АА19 Остатъкът, след изпаряване на разтворителя от реакционната смес, се разпределя между етилацетат и наситен воден раз20 твор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се обезцветява с въглен и разтворителят се отстранява, за да се получи остатък, който се обработва с етанолна солна киселина, за да се получи желания материал под формата на хидрохлорид, който се прекристализира от ацетон. Точката на топене на тази сол е дадена в таблица АА.
АА20 Остатъкът, след изпаряване на разтворителя от реакционната смес, се разпределя между етер и вода. Изсушената органична фаза се обработва с етанолна НС1, за да се получи смолисто вещество, което се обработва с метанол, за да се получи желаният материал, като хидрохлорид, който се използва без следващо пречистване.
АА21 След изпаряване на разтворителя от реакционната смес, остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол и се обезцветява с въглен в метанол. Разтворителят се отстранява и остатъкът се обработва със смес от пропан-2-ол и етер за да се получи твърдо вещество, което се прекристализира от смес 1:1 на етанол и етер, за да се получи ж желаното съединение под формата на хидробромид. Точката на топене на солта е дадена в таблица АА.
АА22 След изпаряване на разтворителя от реакционната смес, остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол, за да се получи остатък, който се кристализира от пропан-2-ол, за да се получи хидробромид от желаното съединение с формула I. Точката на топене на солта е дадена в таблица АА.
АА23 Преди реакцията, изходното съединение се превръща от хидрохлорид в свободно съединение. Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се разпределя между етер и вода. От етерната фаза се получава желаното съединение.
АА24 Остатъкът от реакционната смес се обезцветява с въглен в метанол и се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. От етерната фаза се получава остатък, който се обработва с етерна НС1, за да се получи хидрохлорид. Точката на топене на тази сол е дадена в таблица АА.
АА25 Реакционната смес се охлажда и излива във вода. Сместа се екстрахира с етер. Желаното вещество се получава от етерния екстракт.
АА26 Реакционната смес се излива върху лед и се алкализира с 5N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава остатък, който се разтваря в етер. При обработка с етерна оксалова киселина се получава оксалат на желаното вещество. Точката на топене на солта е дадена в таблица АА.
АА27 Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се разпределя между вода и етер. След изпаряване на екстрактите, остатъкът се обработва с етерна НС1 и пропан-2-ол. След отстраняване на разтворителите се получаване хидрохлорид на желаното вещество. Точката на топене на солта е дадена в таблица АА.
АА28 Остатъкът от реакционната смес се обработва с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. От екстрактите се получава остатък, който се обработва със смес 1:10 от пропан-2-ол и етерна НС1, за да се получи хидрохлорид на желаното вещество. Точката на топене на тази сол е дадена в таблица АА.
АА29 Разтворителят се отстранява от реакционната смес и към остатъка се добавя вода. Получената смес се екстрахира с етер. Добавя се етерна оксалова киселина, за да се утаи оксалат на веществото. Солта се разтваря в 1М воден разтвор на натриев хидрооксид и се екстрахира с етер. От екстракта се получава желаното вещество (като свободна основа), което се използва без следващо пречистване.
A АЗО Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол, обезцветява се с въглен в метанол и отново се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се разтваря в пропан-2-ол и при добавяне на етер се утаява твърда фаза. Този цикъл на разтваряне/утаяване се повтаря и твърдото вещество се обединява и измива със смес 1:1 от пропан-2-ол и етер, за да се получи желаното вещество под формата на хидробромид. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица АА.
АА31 Остатъкът от реакционната смес се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол, за да се получи остатък, който се обезцветява с въглен в метанол, за да се получи хидробромид. Точката на топене на солта е дадена в таблица АА.
ТАБЛИЦА ΛΑ - ЧАСТ 1
i ю | χ 100 rH 5 to i in ί ιη 5 Ш ί m a ο гЧ ί ιη ί ΑΑ13 J CO гЧ a АА13 АА13 II co r4 a 40 r4 a
« i-4 гЧ ιη • ο сч ιη ο ιη гЧ ιη « гЧ m гЧ сч 40 гЧ in • гЧ in • co
1 ο ο гЧ o in ο ο «4 ο ο СЧ ιη Г· ο in ο ιη ιη Γ* ο ο гЧ ο in о о гЧ in r- o o r4 in Г*
υ • гЧ СЧ Г» то Γ~ • TO σι гЧ • гЧ то Γ~ • гЧ сч • <* co • гЧ сч TO • сч 0C • гЧ
Λ in η to то ιη co ιη CD то in сч TO ιη 4* сч <л co ГЧ in то co
4 r-Ч m o ч-Ч 00 ^4 σι in in m Γ* сч ο гЧ co TO ш in co
ο. ю Ο t CQ X r~ r4 CQ X CO X X X X in Ο X то r4 X X СЧ гЧ X X .-4 гЧ X X ο гЧ X X co % г* οί co ο X r4 X X in r4 X X
1 ° i u a § ί < □ X υ Ό- o Ch o $ 4· ί & —J < X Ό- a 1 1 ТГ < Ρ X ί Ю 1 'φ έ ο ί σ> ζ i 3 At S § ί & ί & a s X o a r!| t 0 < о- S Я § < X И еч S X o 1 CsI £ X & < X X i 1
Η сч СЧ X u -<# СЧ X υ СЧ X ο ιη (Ν X Ο то СЧ X υ то сч X Ο •ч1 СЧ X υ TO сч X υ TO СЧ X u то сч X О TO СЧ X U TO СЧ X U TO СЧ X O
Λ Φ § 1 co φ δ 1 co φ Β I co φ δ 1 co φ δ t co φ δ 1 40 φ Β CD Μ χ 1 co φ δ 1 co u 1 CO Ф δ 1 40 X I co X l CO X
TO Λ ο Φ δ 1 r- Φ δ Г' Φ ? Γ* Φ δ 1 Г- φ δ 1 φ δ 1 Γ~ Φ δ 1 Γ- φ δ 1 Γ* φ δ 1 Γ~ Ф δ 1 Γ' ф δ 1 Φ δ 1 t Ф B 1 Ф δ 1 in
ο, С m *4 X# гЧ Ш ^4 40 гЧ Γ* гЧ co ι-Ч σι гЧ ο СЧ гЧ СЧ ГЧ сч TO сч 4· СЧ in СЧ CO СЧ
ю 1 | СГ> АА18 о ся 5 АА13 | ГО ГЧ ί 4Л ся ί гся i σι ся ί АА13
ш «л in 1
1 • •
• п гЧ гЧ гЧ чУ о ся ся |
1 о о о
I ю о о о О о 4П о
110 1 ю гЧ m со гН с- гЧ
| 1Л co 1Л 04 гЧ гН гЧ
1 I · • • • « • « •
1 и ся ся чу о ся п Ό ся
1 т-Ч
I чу σι с* 40 • сп 40
п 1 « • • • m • • •
1 А чу чу co гЧ гН 1Л г- co
ся 1
40 гЧ * гН гЧ гЧ I
• гЧ • о » • * 1
4 Ш ш гЧ ся гЧ с* σ in j
ά 40 co σι гЧ η чу гЧ σ 1
ю гН гЧ гЧ ся ся ся ся гЧ I
о © 0 0 0 0 0 и У
Гс2 X 0 0 0 Сй X х 1
< 1
Р 5 j
X X X
< < о У
< 3 < $ < S S X S &
о X г х & 1 X & & 1 СС to I сч 1
пз m ш co го го со |
***^
ся ГЯ ся ся ся ся ся 1
X х X X X X х 1
О и О и О О и 1
N 3
ф Ф ф ф
X гЧ X г-Н гЧ н S £
ч» О и о и и и о О Ьи
£ 1 1 1 1 1 1 t t 1
\£> 40 40 г> 1Л 40 40 40
ф Ф Ф ф ф ф Ф Ф
<*> £ Я £ £ £ £ £ £
о О о ? О О о | О
1 г- Г г- 40 г~ г~ г* 1
I · Q- 1 И-4 г-~ co σι о гЧ ся m чУ 1
j ся ся ся m co m ГО ГО 1
ТАБЛИЦА ΛΑ-ЧАСТ II
r ρ»-=η х“х х*х
< < <
05 сп м 05
Λ cd cd cd
Он Ο-, О, Он
χ^ x»z < < 05 cd <
Θ σι ГЧ ο 1& гЧ 50 Λ ¢,3 00 Λ ώ
т. ГЧ т η <n гЧ σι Он Он гЧ Он
ГЧ ГЧ ГЧ ГЧ ГЧ ^4 Х^ сч
1 1 1 1 I » 1
г- ® in гЧ co ч* ΙΛ о т т
ГЧ ГЧ ГЧ т о σι о о гЧ σι
ГЧ ГЧ ГЧ ГЧ ГЧ t-Ч ГЧ ГЧ сч гЧ |
15
VO гЧ ГЧ 4# т 1
ГЧ \о г- 00 σι гЧ гЧ •ч· гЧ гЧ |
£Г> ί % 2 2 i Й й ί Й ί й
18 т 1Л
*П т ГЧ ι4 гЧ ω о о т т co ю I
о о т ο о
Д О о о о сч о о ГЧ сч сч ГЧ
2$
о о о о о о о о т ο о
т т т ΓΩ ГЧ т 1Л ГЧ сч сч ГЧ 1
т
ГЧ σι т о σ> \о гЧ
• • • • о • •
* ГЧ 1Л 1Л ч· т т сп гЧ ΓΊ ч1
X X X X X X й X 1-4 X
г< о 1 о » о 1 ?, о 1 О t О 1 CQ 1 о 1 и 1 о
fit 10 ю ю ю νο ю 10 ю 10 10
1 W X X X X X X X X X X X
1 ° О О о $) г- о о о о о о о
г- г- г- г~ г- г-
ά,
Е т 1Л З5 г> 00 σι о гЧ сч т |
гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ •ч сч сч сч гч 1
s C5 212-215 (разл.) < M сч 3 ч» 04 04 1 04 04 04 Г40 r4 1 in 40 r4 190-192 [ CO Ο m 1 m o 04 >200 (разл.) | >240 (разл.) || 105-109 (разл.) || 214-216 o m 04 1 in Ol m 248 (разл.)
1ГЧ* m in σ> r4 04 Ί· Ю co o гЧ
flj r*H r4 ι-Ч гЧ CN <N ся CN CN m m
CO i ί ί ί s s s 2
in
• Ί1
•n 04 ’Cf m гЧ 04 in m in in in 00
in in o 04 in o o o o
д 04 04 04 ο 04 Ol r4 o m m Ol
in in O ο in o o o o o o
& 04 04 Ol cn 04 in r4 co cn ΓΊ 04
00
«Λ in CO in 40 • o Oi r-H 00 in
« • « • o • • • • •
m че m 04 tn r4 04 tn O' Г» Ol
X r4 X rH l4 r4 X X
Ch Ch ο o o u u U O o Ch |
(X 40 40 X 40 40 40 40 in IP 40 IP |
X X X X X X X X X X X
o 1—< o o o Ο O o o O O o O
M 1 o- in r*> r- 40 O' c- o-
Οι—· ’J tn 40 c* co o\ o r4 04 m
04 04 04 04 04 04 m n m CO m
«
Смес от съединение с формула VI, в която ORj, R4, Е и G имат значенията от таблица АВ част I (a g), безводен калиев карбонат (b g), метилйодид (с g) и ацетон (d ml) се бърка при стайна температура в продължение на е h. Реакционната смес се филтрува и разтворителят отстранява, за да се получи остатък, който се разпределя между етер и вода. От етерната фаза се получава съединение с формула IV, в която 1% е метил и OR3, R4, Е и G имат значенията, дадени в таблица АВ, част I. Съединението с формула IV се загрява под обратен хладник с разтворител, даден в колона f на таблица АВ, част II (а = метанол, b = етанол) (g ml) и концентрирана солна киселина (h ml) в продължение j h, за да се получи желаното съединение с формула I, в което позицията на хидроксилния заместител е дадена в колоната, озаглавена “Поз.” в таблица АВ, част II, R] има значението, дадено в таблица АВ, част II, Rj е метил, а Е и G имат значенията, дадени в таблица АВ, част I. Методът, изпол зван за получаване на веществото се определя в следващите забележки към таблица АВ.
Забележки към таблица АВ
Съкращението “OBz” означава бензилокси.
АВ1 Разтворителят се отстранява от ре акционната смес и остатък се разпределя между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и етилацетат. От органичната фаза се получава остатъкът, който се обработва с етерна оксалова киселина, за да се получи желаното вещество под форма на оксалат, който се прекристализира от ацетонитрил. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица АВ.
акционната смес и остатъкът се алкализира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етер. Екстрактите се обработват със смес 4:1 от етерна солна киселина и пропан-2-ол. След отстраняване на разтворителя се получава остатък, който се суши чрез азеотропна дестилация с пропан2-ол. Остатъкът се събира чрез филтруване, измива се с вода и се суши под вакуум при 60°С, за да се получи желаното вещество като хидрохлорид. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица АВ.
АВЗ Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се алкализира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в етер. Добавя се етерна оксалова киселина, за да се получи твърда фаза, която се вари със смес 9:1 от етер и ацетон за да се получи желаното вещество под формата на оксалат. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица АВ.
АВ4 Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се обезцветява с въглен в етанол и се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се суспендира в етилацетат и разтваря в етанол. Разтворителят се отстранява и остатъкът се измива с петролеева етер (т.к. 60-80°С) и се суши при 55®С под вакуум за да се получи желаното вещество под форма на хидрохлорид. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица АВ.
АВ5 Преди загряване под обратен хладник на съединението с формула IV, съединението се разтваря в смес 1:1 от етилацетат и петролеев етер (10 ml) и се елуира през бърАВ2 Разтворителят се отстранява от ре26 за колонна хроматография. Като елуент се използва същата смес от разтворители. Веществото с фактор на задържане (Rf) 0,33 се събира и разтворителят се дестилира за да се получи твърда фаза, която се разтваря в етилаце- 5 тат и се пропуска през колона на Florisil*. Веществото с фактор на задържане (Rf) 0,33 се събира и разтворителят се дестилира, при което се получава смолно вещество. То се разтваря в етер (60 ml), филтрува се и през филтрата се пропуска газ - хлороводород до получаване на утайка. Утайката се филтрува, измива се с етер и се суши под вакуум при 50°С в продължение на 4 h (т.т. 173-179°С).
След загряване на съединение с формула IV под обратен хладник, разтворителят се отделя от реакционната смес и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан2-ол. Остатъкът се суспендира в смес 1:3 от пропан-2-ол и етер и твърдата фаза се филтрува, измива със смес 1:3 от пропан-2ол и етер и се суши 1юд вакуум при 50°С в продължение на 4 h. Получава се хидрохлорид на желаното съединение. Точката на топене на тази сол е дадена в последната колона на таблица АВ.
таблица ав-Част ι
Пр. ORj *4 Ж 0 Обр. а Ь с d • 1
35 7-OBz 6-OMe (CH2)3 2-хлорофенил RB25 5 3.2 1.6 50 2
36 7-OBz 6-оме <CH2>5 фенил RB26 5.5 3.6 2 100
37 7-OBz 6-OMe (CH2I3 : 2,4-цихлорофенил1 RC13 3.8 2.2 1.3 75 1
38 7-OBz 6-OMe (CH2)3 ; 2-метоксифенил RC16 5.6 3.6 2 80 0,5 1
39 7-OBz 6-OMe <CH2)3 : 3-метоксифенил RC17 5.4 4.35 2.15 70 1J
таблица АВ - ЧАСТ II
Пр. . Поз. *1 f я h i Заб. т.т.
35 7-ОН 6-ОМе (а) 25 25 3 АВ1 129-131
36 7-OH 6-ОМе (Ь) 30 30 3 АВ2 135-140
37 7-ОН 6-ОМе (а) 20 20 2.5 АВЗ 173-176
38 7-ОН б-ОМе (а) 25 25 5 АВ4 130-135
39 7-ОН 6-ОМе (Ь) 25 25 6 АВ5 180-186
Пример 40.
Към смес от 1-[1-(2-бромофенил) циклобутил]-6-хлоро-7-метокси-3,4-дихидроизохинолин (5,5 g, получен, както е описано в пример СА20), натриев борохидрид (3,9 g) и тетрахидрофуран (50 ml) се добавя на капки, при 0°С и в азотна среда мравчена киселина (39 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 16 h. Добавя се допълнително количество натриев борохидрид (1 g) и сместа се загрява при 50°С за 2 h. Добавя се вода и сместа се алкализира чрез добавяне на 50%-ен воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава остатък, който се пречиства посредством бърза колонна хроматография. Смес от пречистения остатък (0,7 g), ледена оцетна киселина (10 ml), 48%на бромоводородна киселина (10 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на 5 h. След това разтворителят се отстранява и остатъкът се обработва с пропан-2-ол. След отстраняване на разтворителя се получава 1-[1(2-бромофенил)циклобутил] -6-хлоро7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид, който се измива с етер и суши под вакуум, т.т. 165-170°С (разл.).
Пример 41.
Натриев борхидрид (общо 8 g) се добавя на порции, в продължение на един h, към топла смес от 7-метокси-1-(1-фенилциклобутил)-3,4-дихидроизохинолин (15 g, получен, както е описано в пример СТ13) и индустриален метилиран спирт (200 ml). Сместа се добавя към вода. Индустриалният метилиран спирт се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се екстрахира с етер. След отстраняване на разтворителя се получава масло, което се разтваря в ацетон (250 ml) и се бърка с метилйодид (7,57 g) и безводен калиев карбонат (13,4 g) в продължение на 1 h при 5055°С. Реакционната смес се третира с въглен и се филтрува. След отстраняването на разтворителя се получава остатък, който се разтваря с етер. Етерният разтвор се филтрува и разтворителят отстранява, при което се получава масло, което се разтваря в ледена оцетна киселина (75 ml). Добавя се 48%-на бромоводородна киселина (75 ml) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 4 h. Реакционната смес се добавя към смес от лед и амонячна вода. Пада полутвърда утайка.
Течната фаза се отделя чрез отдекантиране и остатъкът се мие с вода и разтваря в етанол. Добавя се концентрирана солна киселина. Разтворителят се изпарява и се получава 7хидроксди-2-метил-1 - (1 -фенил циклобутил) 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид (т.т. 236-240°С), който се прекристализира от пропан-2-ол.
Пример 42.
Смес от 6,7-диметокси-1-[1-(2-нафтил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (4,74 g, получен, както е описано в пример RB20), 37-40%-ен воден разтвор на формалдехид (5,1 ml) ацетонитрил (120 ml) и натриев цианоборохидрид (1,3 g) се бърка 15 min при стайна температура. Сместа се неутрализира чрез добавяне на ледена оцетна киселина и се бърка 45 min. Сместа се концентрира чрез изпаряване и анализира с 2N разтвор на калиев хидроксид. Получената смес се екстрахира с етер. Екстрактите се измиват с воден разтвор на калиев хидроксид и се екстрахират с воден разтвор на солна киселина. Киселият екстракт се алкализира и се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава остатък, от който една част (3,86 g) се смесва с 48%-ен воден разтвор на бромоводородна киселина (40 ml) и ледена оцетна киселина (40 ml) и се загрява при 100°С в продължение на 2 дни. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се мие с етер и се обезцветява с въглен в пропан-2ол. Сместа се филтрува и се получава 6,7дихидрокси-2-метокси-1 - [ 1 - (2-нафтил) циклобутил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин 1,1 хидробромид (т.т. 150-153°С), който се суши под вакуум.
Пример 43.
1М натриев хидрогенфосфит [179 ml, получен от фосфорна киселина (14,7g), вода (180 ml) и натриев хидрогенкарбонат (15 g) ], след това 37-40%-ен воден разтвор на формалдехид (94 ml) се добавят при разбъркване към разтвор на 7-бензилокси-6-метокси-1-[1(1 -нафтил) циклопропил ] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (9,3 g, получен съгласно пример RC15) в индустриален метилиран спирт (1L). Сместа се бърка в продължение на 16 h и разтворителят се отстранява под вакуум. Към остатъка се добавя вода (300 ml), след което се добавя излишък от амонячна вода.
Веществото се екстрахира с етер. От екстрактите се получава остатък (9,1 g), който се екстрахира с топла смес 5:4:1 от петролеев етер (т.к. 40-60°С), етер и триетиламин. Разтворителите се изпаряват и остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография. Като елуент се използва горната смес от разтворители. Получава се смолистото вещество 7-бензилокси-6-метокси-2-метил-1-(1-(1нафтил) циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
Смолистото вещество се загрява под обратен хладник (16 ml) и концентрирана солна киселина (16 ml) в продължение на 30 min, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря със студена вода. Получава се 7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1 [1-(1-нафтил) циклопропил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидроксохлорид (4,06 g), т.т. 196-200°С.
Пример 44.
Смес от 5-хлоро-8-метокси-2-метил-1(1 -фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (5,5 g, получен, съгласно пример MI5), 48%-ен воден разтвор на бромоводородна киселина (50 ml) и ледена оцетна киселина (50 ml) се загрява под обратен хладник в азотна атмосфера в продължение на 24 h. Разтворителите се изпаряват. Остатъкът се обезцветява с въглен в метанол. Сместа се филтрува и разтворителят се отстранява от филтрата. Остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация в пропан-2-ол и се обезцветява с въглен в метанол. Сместа се филтрува и разтворителят се отстранява от филтрата. Остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол и се обработва с етер. Получава се 5хлоро-8-хидрокси-2-метил-1 - (1 -фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 197-200°С (разл.).
Пример 45.
Разтвор от 1-фенилциклобутанкарбонилхлорид (29 g) в етер (100 ml) се добавя към смес от 3,4-диметоксифенетиламин (28 g), триетиламин (25 ml) и етер (200 ml). Сместа се разбърква 1 h. Реакционната смес се изсипва във вода и сместа се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава твърда фаза (48,7 g), която се загрява при 90-95°С в продължение на 64 h с полифосфатен естер (200 g). Сместа се добавя към лед/вода и получената смес се мие с етер, алкализира се с излишък от амонячна вода и се екстрахира със смес 1:1 от етер и толуен и след това с етилацетат. След отстраняване на разтворителите от екстрактите се получава твърдо вещество. Проба от веществото (40 g) в метанол (500 ml) се обработва на порции с натриев борохидрид (общо 25 h). Сместа се загрява под обратен хладник 16 h и след това се подкислява с 6 N воден разтвор на солна киселина, алкализира се с воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава остатък, една част (15 g) от който се обработва с мравчена киселина (6,7 g) (на капки) и след това се добавя 37-40%-ен воден разтвор на формалдехид (11 ml). Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 6 h и след това се охлажда и алкализира с 5N воден разтвор на натриев хидроксид. Получената смес се екстрахира с етер. От изсушения екстракт се получава остатък, който се разтваря в етер, филтрува се и се обработва с етерна НС1. След изпарение се получава остатък, който се прекристализира от индустриален метилиран спирт. Получава се 6,7-диметокси-2-метил-1 - (1 -фенилциклобутил) 1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид. Точка на топене: 130-132°С.
Свободната основа на горното съединение (9 g) се загрява под обратен хладник с 48%-ен воден разтвор на бромоводородна киселина (200 ml) в продължение на 16 h. При охлаждане се получава твърда утайка, която се изолира, мие с вода и обезцветява с въглен в индустриален метилиран спирт и се филтрува. При частично изпарение на филтрата се образуват кристали от 6,7-дихидрокси-2-метил-1 - (1 -фенилциклобутил) -1,2,3,4тетрахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 95-100°С.
Пример 46.
Разтвор на метилйодид (1,9 g) в ацетон (20 ml) се добавя на капки, при разбъркване към суспензия от 1-(1-(2,4-дихлорофенил)циклобутил] -6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (4 g, получен, съгласно пример RC9) и безводен калиев карбонат (3,1 g) в ацетон (70 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 90 min и разтворителят се отстранява чрез изпаряване. Добавя се вода и сместа се екстрахира с етер. От етерната фаза се получава 1-[1-(2,4-дихлорофенил) циклобутил] .6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин под форма та на масло. Проба от това масло се анализира като се превръща в негова 1,5 оксалатна сол. Точка на топене: 125-132°С.
Разтвор от маслото (3,2 g, получен по метод от предишния параграф) в дихлорметан (50 ml) се охлажда до -50®С под азот. На капки се добавя 1 М разтвор на бортрибромид в дихлорметан (24 ml). Сместа се бърка 16 h при стайна температура и се охлажда до -50°С. Добавя се бавно метанол (20 ml). Разтворителите се изпаряват и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация в пропан-2ол. Остатъкът се обезцветява с въглен в метанол и се разтваря в пропан-2-ол. При добавяне на етер се утаява 1-[1-(2,4-дихлорофенил) циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил1, 2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 205-210°С.
Пример 47.
Разтвор от метилйодид (0,5 g) в ацетон (10 ml) се добавя на капки, при разбъркване към суспензия от 1 - [ 1 - (2-хлорофенил) -циклобутил] -7-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолиноксалат (1,4 g, получен, съгласно пример RC11) и безводен калиев карбонат (3 g) в ацетон (80 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3,5 h и разтворителят се отстранява чрез изпарение. Добавя се вода и сместа се екстрахира с етер. От етерната фаза се получава 1-[1-(2-хлорофенил) циклобутил ] -7-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин под формата на масло.
Разтвор от маслото (1,1 g, получен по метод от предишния параграф) в дихлорметан (50 ml) се охлажда до -50°С под азот. На капки се добавя 1 М разтвора на бортрибромид в дихлорметан (10 ml). Сместа се бърка 16 h при стайна температура и се охлажда до -50°С. Добавя се бавно метанол (20 ml). Разтворителите се изпаряват и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация в пропан-2ол. Остатъкът се обезцветява с въглен в метанол и се разтваря в пропан-2-ол и разтворът се загрява до 35-40°С. При добавяне на етер се утаява твърда фаза, която се суспендира в топъл пропан-2-ол. Етерът се добавя, за да се получи 1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклобутил] -7хидрокси- 2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 216-218°С.
Пример 48.
Добре хомогенизирана смес от 4-хидрокси-3-метоксифенетиламин (9,9 g) и 1-фенил циклопентанкарбоксилна киселина (11,9 g) се загрява 2 h при 200°С под азот. Стопилката се охлажда слабо и се добавя към смес 1:1 он ледена оцетна киселина и вода. Кристализира твърда фаза, която се филтрува и мие с оцетна киселина. Филтратът се алкализира с излишък от натриев карбонат и се екстрахира с етер. Екстрактът се мие с 4 N солна киселина. От етерния екстракт се получава остатък, който се загрява под обратен хладник в азотна атмосфера с ацетонитрил (156 ml) и фосфорен оксихлорид (18,7 ml) в продължение на 1 h. Разтворителят се отстранява и към остатъка се добавя вода. Сместа се затопля и към нея се добавя етанол. Полученият разтвор се загрява при 90-95°С 1 h и се охлажда. Добавя се етанол за да се разтвори твърдата фаза и разтворът се алкализира с амонячна вода. На порции се добавя натриев борохидрид (2,5 g общо) и разтворителите се изпаряват. Остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. Получава се твърда фаза, която се филтрува, мие с вода и суши на въздух. Твърдото вещество се разтваря в смес от 37-40%-ен воден разтвор на формалдехид (27 ml) и мравчена киселина (15 ml) и разтворът се загрява до 60°С 2 h. Добавя се лед и разтворът се алкализира с амонячна вода. Получената смес се екстрахира с етер. Екстрактът се суши и разтворителят се отстранява. Получава се остатък, който се разтваря в етер. Екстрактът се филтрува, суши се и към него се добавя оксалова киселина. Получава се твърда фаза. Етерът се отстранява с отдекантира, след което се добавя етилацетат и сместа се загрява под обратен хладник. Твърдото вещество се суспендира в етилацетат, филтрува се, измива се с етилацетат и се суши на въздух. Получава се 7-хидрокси—метокси-2-метил-1(1 -фенилциклопентил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-оксалат. Точка на топене: 172°С (разл.).
Пример 49.
Добре хомогенизирана смес от 4-хидрокси-3-метоксифенетиламин (10,45 g) и 1(4-хлорофенил)циклобутанкарбоксилна киселина (12,17 g) се загрява 2 h при 200°С под азот. Стопилката се охлажда и се добавя към смес 1:1 от ледена оцетна киселина и вода. При добавяне на повече вода се получава утайка, която се екстрахира с етер. Етерната фаза се измива с воден разтвор на натриев карбонат и след това с 6 N солна киселина. Получава се утайка, която се загрява под обратен хладник в азотна атмосфера с ацетонитрил (227 ml) и фосфорен оксихлорид (27,2 ml) в продължение на 16 h. Добавят се вода (50 ml) и индустриален метилиран спирт и сместа се загрява 1 h. След 16 h се добавя в излишък амонячна вода и лед и получената твърда фаза се изолира, мие с вода и етер и суши при 60°С под вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол, а неразтворимите частици се изолират и разтварят в метанол (250 ml) и вода (50 ml). На порции се добавя натриев борохидрид (общо количество 2,8 g). Сместа се загрява за 30 min и след това към нея се добавят вода и в излишък разредена солна киселина. Течната фаза се алкализира с амонячна вода и получената утайка се екстрахира с етер. Етерът се отстранява. Получава се остатък, който се загрява със смес от 37-40%-ен воден разтвор на формалдехид (45 ml) и мравчена киселина (27 ml) 1 h. Сместа се оставя да престои 16 h и след това се загрява още 30 min и се охлажда. Добавят се лед и в излишък амонячна вода и получената смес се екстрахира с етер. Разтворителят се отстранява и остатъкът се разтваря в етер. Към изсушения разтвор се добавя етерна оксалова киселина. Получава се полутвърда фаза, която се суспендира в кипящ етер и се разтваря в етилацетат. Получава се смолисто вещество, което се разтваря в пропан-2-ол. получава се 1 - [ 1 - (4-хлорофенил) -циклобутил] -7-хидрокси6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолиноксалат. Точка на топене: 202°С (разл.).
Пример 50
Разтвор от 1-(4-хлорофенил) циклобутанкарбонилхлорид (2,9 g) в етер (200 ml) се добавя, при разбъркване към смес от 3,4-диметоксифенетиламин (18,1 h), триетиламин (13,9 ml) и етер (300 ml). Сместа се бърка 1,5 h и след това се добавя вода. От етерната фаза се получава остатък, който се разтваря в дихлорометан (100 ml) и се добавя към полифосфатен естер (195 g) под азот. Сместа се държи при 75-82°С 16 h и след това се добавя вода (1,200 ml). Органичната фаза се мие с вода и се алкализира с излишък от амонячна вода. Алкалният воден разтвор се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава масло, което се разтваря в метанол (200 ml). Дванадесет порции натриев борохидрид (общо 12 g) се подават за 20 min. Сместа се бърка 16 h и се подкислява при внимателно добавяне на 5 N солна киселина. Сместа се оставя да престои 16 h и получената твърда фаза се филтрува. Към филтрата се добавя вода и след това се алкализира и екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава остатък, който се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Получава се 1-[ 1 - (4-хлорофенил) циклобутил] -6,7диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Проба (8,8 g) от него се загрява при 9095°С с мравчена киселина (5 ml) и 37-40%-ен воден разтвор на формалдехид (6,2 ml) в продължение на 16 h. Добавя се вода и сместа се алкализира с воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. От екстракта се получава смолисто вещество, което се загрява под обратен хладник с 48%-ен воден разтвор на бромоводородна киселина (100 ml) 3,5 h. Добавят се въглен и индустриален метилиран спирт (100 ml) и сместа се филтрува. След отделяне на разтворителя от филтрата, се получава остатък, който се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се разтваря в смес 1:1 от пропан-2-ол и етанол и разтворителят се изпарява. Остатъкът се загрява с етанол под обратен хладник 30 min и след това се охлажда. Твърдата фаза се филтрува и мие с малко количество студен етанол. Получава се 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил] -6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 220°С.
Пример 51.
Разтвор от 1- (4-хлорофенил) циклобутанкарбонилхлорид (30,7 g) в етер (300 ml) се добавя при разбъркване към разтвор от 4метоксифенетиламин (20,2 g), триетиламин (20 ml) в етер (200 ml). След 1 h се добавя вода (200 ml) и етерният слой се отстранява чрез отдекантиране. Водният слой се екстрахира с дихлорометан. От комбинираните органични екстракти се получава остатък (46 g), който се смесва с полифосфатен естер (110 ml) и се загрява на парна баня 65 h. Реакционната смес се добавя към смес от лед и концентриран воден разтвор на амоняк и се екстрахира с етер и етилацетат. От комбинираните органични екстракти се получава остатък, който се разтваря в етанол (180 ml). На порции се добавя натриев борохидрид (15,6 g общо). Сместа се загрява 1 h при 90-95°С. Добавя се вода и след това разредена солна киселина и сместа се алкализира с воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. Екстрактът се охлажда, филтрува се и се добавя етерна оксалова киселина. Получава се смолисто вещество, което се суспендира в етер. Остатъкът се алкализира с воден разтвор на калиев хидроксид. Получава се остатък, който се пречиства с високоефективна течна хроматография. Част от веществото (1,6 g) се загрява под азот 19 h с ледена оцетна киселина (35 ml) и 48%-на бромоводородна киселина (35 ml). Сместа се охлажда и добавя към смес от лед и 10%-ен воден разтвор и натриев карбонат. Неразтворимото, утаено вещество се обезцветява с въглен в смес от 6N солна киселина, оцетна киселина и метанол. От разтвора се получава остатък, който се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол.
Смес от остатъка (1 g), натриев формиат (0,2 g), 37% воден разтвор на формалдехид (10 ml) и мравчена киселина (10 ml) се загрява при 90-95°С за 20 min. Сместа се оставя да престои 16 h и се изсипва върху смес от лед и амонячна вода. Екстрахира се с етер. От екстракта се получава остатък, който се пречиства чрез бърза колонна хроматография и се превръща в 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин 1,35 оксалат. Точка на топене: 192-194°С (разл.).
Пример 52.
1-фенилциклобутанкарбонилхлорид (20 g) в етер (100 ml) се добавя при разбъркване към смес от З-хлоро-4-метоксифенетиламин (19,1 g), триетиламин (14 ml) и етер (100 ml) и получената смес се бърка 1 h. Добавя се вода и сместа се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава твърдо вещество (т.т. 6264°С). Проба от това вещество (14,6 g) се загрява при 90°С е полифосфатен естер (89 ml) в продължение на 48 h. Сместа се изсипва в лед/ вода, алкализира се с амонячна вода и се екстрахира с етер. Част от екстракта (90% общо) се добавя към смес от натриев борохидрид (6 g) и етанол (400 ml). Сместа се загрява под обратен хладник 90 min. След като етерът се остави да излети и разтворителят се изпари, се получава остатък, който се добавя към вода. Получената смес се екстрахира с етер. Етерният екстракт се добавя към смес от 1М воден разтвор на натриев фосфит (получен от фосфориста киселина (20,5 g), натриев бикар бонат (21,0 g) и вода (250 ml), 37-40%-ен воден разтвор на формалдехид (150 ml) и метанол (400 ml). Сместа се загрява под обратен хладник 17 h, като се остави етерът да се изпари. След това метанолът се изпарява и остатъкът се алкализира с амонячна вода и се екстрахира с етер. От екстрактите се получава масло, което се пречиства с помощта на бърза колонна хроматография и след това с високоефективна течно хроматография. Получава се съединение (4,1 g), което се загрява под обратен хладник в продължение на 5 h с ледена оцетна киселина (45 ml) и 48%-на бромоводородна киселина (45 ml). Охладената реакционна смес се разпределя между етер и 50%-ен воден разтвор на калиев карбонат. От екстракта се получава стъклоподобно вещество, което се разтваря в етер и се обработва с етерна оксалова киселина. Получава се 6-хлоро-7- хидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил) -1,2,3,4 -тетрахи дроизохинолиноксал ат. Точка на топене: 220-223’С.
Пример 53.
Разтвор от 1-(4-хлорофенил)циклобутанкарбонилхлорид (20 g) в етер (50 ml) се добавя при разбъркване, към разтвор от 3хлоро-4-метоксифенетиламин (16,2 g), триетиламин (13 ml) и етер (100 ml). След 1 h се добавя вода (50 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат. От органичната фаза се получава остатък, който се прекристализира двукратно от индустриален метилиран спирт. Част от веществото (12,6 g) се загрява с полифосфатен естер (70 ml). Полученият разтвор се загрява при 90°С в продължение на 48 h, охлажда се и се добавя към смес от лед, концентриран амонячен разтвор и етер. Етерната фаза се измива, суши и добавя към натриев борохидрид (5 g) в етанол (200 ml) и сместа се загрява под обратен хладник за 90 min. През това време етерът се изпарява, след което се отделя етанолът. Добавя се вода (200 ml) и получената смес се екстрахира с етер. Екстрактът се добавя към смес от 1М воден разтвор на натриев фосфит [получен от фосфориста киселина (16,4 g), натриев бикарбонат (16,8 g) и вода (200 ml)], 37-40% воден разтвор на формалдехид (130 ml) и метанол (300 ml). Етерът се изпарява и се добавя метанол (250 ml). След това сместа се загрява под обратен хладник 16 h и след това метанолът се изпарява. Остатъкът се алкализира с амоняч32 на вода и се екстрахира с етер. Разтворителят се отделя от екстракта и остатъкът се суши с помощта на азеотропна дестилация с индустриален метилиран спирт и след това с пропан-
2-ол. Изсушеният остатък кристализира от пропан-2-ол. Получава се твърдо вещество, което се пречиства и с високоефективна течна хроматография. Проба от пречистеното вещество (1 g) се загрява при 110-115°С под азот с ледена оцетна киселина (10 ml) и 48%-на бромоводородна киселина (10 ml) в продължение на 6 h. След това реакционната смес се охлажда и се разпределя между етер и 50% воден разтвор на калиев карбонат. От етерната фаза се получава 6-хлоро-1 - [ 1 - (4-хлорофенил) циклобутил] -7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Точка на топене: 168-171°С.
Пример 54.
Разтвор от 1-(4-метоксифенил)циклобутанкарбонилхлорид (5,83 g, получен, съгласно пример CL28) в дихлорометан (20 ml) се добавя към разтвор от 3,4-дибензилоксифенетиламинхидрохлорид (9,61 g) в дихлорометан (100 ml). Добавя се триетиламин (20 ml). След 16 h сместа се подкислява с разредена солна киселина. От органичната фаза се получава остатък, който се загрява под обратен хладник 3 h с фосфорен оксихлорид (20 ml) и ацетонитрил (200 ml). След отделянето на разтворителя се получава остатък, който се разтваря с етилацетат. При охлаждане се получава твърда сол под формата на дихлорофосфат. Проба (11,6 g) от тази сол се добавя на порции, при разбъркване към смес от натриев борохидрид (9,5 g) в индустриален метилиран спирт (250 ml). Реакционната смес се загрява 3 h при 90-95°С. Смес от натриев борохидрид (3 g) и индустриален метилиран спирт (150 ml) се добавя и получената смес се вари внимателно 2 h. Обемът на реакционната смес се намалява, добавя се вода и получената смес се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава остатък, който се разтваря в смес от метанол (190 ml) и 37-40% воден разтвор на формалдехид (65 ml). Полученият разтвор се смесва с 1М воден разтвор на натриев фосфат [получен от фосфориста киселина (9,9 g), натриев бикарбонат (10,1 g) и вода (120 ml)], след това се добавя метанол (300 ml). Сместа се загрява и се оставя да престои 16 h. Течната фаза се алкализира с амонячна вода и се екстрахира с етер. От екстракта се получава смолно вещество, което се разтваря в смес от метанол (100 ml) и мравчена киселина (20 ml) и се бърка под азот с 5% паладий/въглен (4 g, mun 38Н ex Johnson Matthey) в продължение на 3 h. Сместа се филтрува и към филтрата се добавя концентрирана солна киселина (1,2 ml). Разтворителят се изпарява и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол, смес от пропан-2-ол и толуен и след това с пропан-2-ол, за да се получи твърдо вещество, което се суспендира в етилацетат, филтрува се, мие се с етилацетат и се суши под вакуум. Получава се 6,7-дихидрокси-1 - [ 1 - (4-метоксифенил) циклобутил] -2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид. Точка на топене: 85-90°С.
Пример 55.
Натриев борохидрид (общо 7 g) се добавя на порции в продължение на 2,5 h към разтвор на веществото от пример СТ15 (25 g) в индустриален метилиран спирт (300 ml), който е загряван под обратен хладник. Добавя се вода и сместа се екстрахира с етер. От екстракта се получава твърдо вещество, което се смесва със смес от метанол (400 ml) и 3740% воден разтвора на формалдехид (213 ml). Добавя се 1М разтвор на натриев фосфит [получен от фосфориста киселина (33,6 g) и натриев бикарбонат (34,4 g) и вода (410 ml)] и сместа се загрява при 90-95°С 4 h. Намалява се обемът на реакционната смес и сместа се алкализира с амонячна вода и се екстрахира с етер. От екстракта се получава масло, което се разтваря в етанол (270 ml) и се загрява под обратен хладник в азотна атмосфера 30 min с концентрирана солна киселина (270 ml). Сместа се охлажда и добавя към смес от лед и амонячна вода, след което се екстрахира с етер. От екстракта се получава остатък, който се пречиства чрез бърза колонна хроматография през силициев диоксид. Като елуент се използва смес 4:96 от метанол и дихлорометан. Фракцията, която съдържа желаното вещество се обработва с разтвор на етерна оксалова киселина. Получава се смолисто вещество, което се прекристализира от смес метанол/етилацетат. Получава се 7-хидрокси-6-метокси-2метил-1 - (1 -фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-1,4-оксалат. Точка на топене: 132-133°С.
Пример 56.
Разтвор от 2'-бромо-4',5'-диметоксифенилацетонитрил (136,8 g) и 1,3-дибромопро33 пан (58,7 ml) в диметилсулфоксид (300 ml) се добавя на капки в продължение на 2 h, при разбъркване към смес от прахообразен калиев хидроксид и полухидрат (150 g) и 18-Crown-6 (18-коронен-) (2 g) в диметилсулфоксид (700 ml) под азот при 24-25°С. Разбъркването продължава още два h, след което се добавя смес от вода и лед. Получената смес се екстрахира с дихлорометан. От екстракта се получава остатък, който се кристализира от етер. Проба от кристализиралия материал (67,2 g) се загрява под обратен хладник с разтвор на калиев хидроксид полухидрат (32,5 g) в пропанол (600 ml) в продължение на 7 дни. Разтворителят се отделя и остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. От етилацетатната фаза се получава 1-(2-бромо-4,5-диметоксифенил) циклобутанкарбоксамид, който се загрява под обратен хладник с калиев хидроксид (30 g) и вода (300 ml) в продължение на 3 дни. Сместа се измива с етилацетат и водният слой се подкислява и екстрахира с етер. Получената киселина се разтваря в етилацетат (80 ml) и разтворът се смесва с разтвор на 4-бензилокси-Зметоксифенетиламин (10,8 g) в етилацетат (320 ml). Утаява се сол, която се загрява под азот при 195°С 2 h и при 205°С - 30 min. Реакционната смес се охлажда и полученото стъкловидно вещество се загрява под обратен хладник с фосфорен оксихлорид (22 ml) и ацетонитрил (200 ml) в продължение на 4 h. Реакционната смес се подава към смес от лед и амонячна вода. Сместа се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава остатък. Една проба от него (5,9 g) се разтваря с етер. При добавяне на етерна оксалова киселина се получава твърда фаза, която се алкализира с метанолов разтвор на калиев хидроксид и се разпрледеля между вода и етер. От етерния слой се получава остатък, който се пречиства чрез бърза колонна хроматография. получава се смолисто вещество, което се суспендира в ледена оцетна киселина (20 ml) и метанол (10 ml) при 0°С под азот, като през това време се подава на порции натриев цианоборохидрид (0,8 g общо). След това сместа се бърка при 2025°С 16 h, добавя се към воден разтвор на калиев хидроксид и се екстрахира с етер. От екстракта се получава остатък (3,1 g), който се смесва с метанол (300 ml), 37-40% воден разтвор на формалдехид (26 ml) и 1М воден разтвор на натриев фосфит [получен от фосфо риста киселина (4,05 g), натриев бикарбонат (4,1 g) и вода (50 ml)] и сместа се оставя да престои 3 дни. Разтворителят се изпарява под вакуум при по-малко от 50°С и остатъкът се добавя към смес от лед и амонячна вода и се екстрахира с етер. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в етанол (35 ml) и се обработва под азот с концентрирана солна киселина (35 ml). Сместа се вари 30 min, охлажда се, добавя се към смес от лед и амонячна вода и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава остатък, който се пречиства чрез бърза колонна хроматография. Получава се 1-[1-(2-бромо-4,5-диметоксифенил) циклобутил] -7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Точка на топене: 154-157°С.
Пример 57.
Съединението от пример 41 (4 g) се разтваря във вода при 80°С. Разтворът се алкализира с амонячна вода и екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в оцетна киселина (40 ml). Разтворът се охлажда до 0°С и към него се добавят оцетен анхидрид (20 ml) и след това смес от 70% азотна киселина (1,4 ml), оцетна киселина (30 ml) и оцетен анхидрид (20 ml). Сместа се оставя да престои 40 min при 5°С, след което се добавя към воден разтвор на натриев бикарбонат и се оставя да престои 166 h преди да се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава остатък, който се пречиства с колонна хроматография. Получава се твърдо вещество, което се разтваря в етилацетат. При добавяне на етерна оксалова киселина се получава твърдо вещество, което се суспендира в горещ етилацетат. Получава се 7-хидрокси-2-метил6-нитро-1 - (1 -фенилциклобутил) -1,2,3,4тетрахидроизохинолиноксалат. Точка на топене: 172-173°С (разл.).
Пример 58.
Разтвор на натриев хипохлорид (11 ml 8% свободен хлор) се добавя при 0°С към смес от веществото от пример 41 под формата на свободна основа (2 g), ледена оцетна киселина (25 ml), вода (20 ml) и концентрирана солна киселина (20 ml). Добавят се ледена оцетна киселина (25 ml) и концентрирана солна киселина (20 ml), след което се добавя допълнително количество (8 ml) от горния разтвор на натриев хипохлорит. Сместа се бърка 20 минути и към нея се добавя в излишък твърд натриев метабисулфит. Сместа се алкализира с воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в етер. След добавяне на етерна оксалова киселина се получава 6,8-дихлоро-7-хидрокси-2-метил-1 (1 -фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин-1,5-оксалат. Точка на топене: 120°С (разл.).
Пример 59.
Разтвор от 1-фенилциклобутанкарбонилхлорид (19,45 g) в дихлорометан (100 ml) се добавя при 10-13°С за 20 min към разтвор от
З-хлоро-4-метоксифенетиламин (118,55 g) и триетиламин (30 ml) в дихлорометан (300 ml). Сместа се бърка 3 h при 20-25°С и се оставя да престои 3 дни. Добавя се вода и органичната фаза се отделя и измива с 2N солна киселина и след това с 1N воден разтвор на натриев хидроксид. От органичната фаза се получава смолисто вещество (32,89 g), което се загрява под обратен хладник с ксилен (390 ml) и фосфорен оксихлорид (76,8 ml) в продължение на 10 h. Реакционната смес се подава на порции, при разбъркване към смес от воден разтвор на калиев хидроксид и лед. Температурата се поддържа под 85°С. Добавя се толуен с температура около 80°С, за да се разтвори отложеното масло. Органичната фаза се изолира и от нея се получава масло, което кристализира от пропан-2-ол. Кристализиралото вещество (10 g) се разтваря в етанол (200 ml) и се добавя натриев борохидрид (2 g) при затопляне. След 40 min разтворителят се отделя и остатъкът, който се загрява под обратен хладник с натриев борохидрид (общо 8 g) и пропан-2-ол (100 ml) за общо 7 h. Сместа се охлажда и последователно се прибавят вода, разредена солна киселина и воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава 6-хлоро-7-метокси-1-(1-фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Една част от него (8,78 g) се разтваря в метанол (100 ml и се обработва с разтвор от дибензоил-Ь-винена киселина (10,08 g) в метанол (50 ml). Разтворителят се отделя при 40° С/40 mm Hg, така че да останат 70 ml. Добавя се етер до забелязване на слаба утайка и сместа се затопля, за да се получи прозрачен разтвор. При охлаждане се получава твърда утайка, която се изолира чрез филтруване. Филтратът се алкализира с воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. От екстракта се получава масло, което се третира в метанол с дибензоил-О-винена киселина (7,12 g) и при добавяне на етер се получава утайка от твърдо вещество. Проба от това вещество (2,9 g) и натриев бикарбонат (0,35 g) в метанол (50 ml) се разбъркват. Добавят се 1М разтвор от натриев фосфит [получена от фосфориста киселина (2,55 g), натриев бикарбонат (2,61 g) и вода (31 ml)] и 37-40% воден разтвор на формалдехид (16 ml). Добавя се метанол (50 ml) и сместа се оставя да престои 16 h, алкализира се с амонячна вода и се екстрахира с етер. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в ледена оцетна киселина (20 ml) и под азот се добавя 48% бромоводородна киселина (20 ml). Сместа се загрява при 100°С 16 h и след това под обратен хладник - 6,5 h, охлажда се и се добавя смес от лед и амонячна вода. Екстрахира се с етилацетат. От екстракта се получава остатък, който се пречиства чрез бърза колонна хроматография. Получава се (-)6-хлоро-7-хидрокси-2-метил-1 - (1 -фенилциклобутил)-! ,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Точка на топене: 73-75°С и специфично оптично въртене a D -139,8°.
Пример 60.
- [ 1 - (2-бромофенил) циклобутил] -6,7диметокси-1,2,3,4-тетрахидрохинолин (15,7 g, получен по начин, подобен на пример RB1) се разтваря в етер (1100 ml) и се обработва с 0,4М разтвор от дибензоил-Ь-винена киселина в етер (98 ml). Получената утайка се изолира чрез филтруване и суши под вакуум. Една част от това вещество (10,5 g) се разтваря в кипящ метанол (350 ml). Разтворът се оставя да престои два дни. След филтруване и прекристализация от метанол се получава (-)-1- [1-(2-бромофенил)-циклобутил] -6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидрохинолиндибензоилL-тартрат. Други проби от тази сол се получават от матерната луга, като при изпаряване на разтворителя се утаява твърда фаза, която се прекристализира от метанол. Солта с точка на топене: 174-175°С (разл.) има специфично оптично въртене a D от -57,6° до 61,9°С.
Смес от (-)-1-(1-(2-бромофенил)циклобутил] -6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,85 g) [получен от солта дибензоил-Ь-тартрат (3,7 g)], ацетонитрил (60 ml),
37-40% воден разтвор на формалдехид (1,8 ml) и натриев цианоборохидрид (0,46 g) се бърка 15 min, след това се неутрализира с ледена оцетна киселина и се бърка още 45 min. Сместа се концентрира чрез изпаряване и се алкализира до pH 12 с разреден воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава смолисто вещество, което се пречиства чрез бърза колонна хроматография с елуент смес 1:2 от етилацетат и петролеев етер. Получава се (-)1 - [ 1 - (2-бромофенил) циклобутил] -6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, със специфично оптично въртене Ор от -33,6°. Добив 1,6 g.
Смес от (-)-1-(1-(2-бромофенил)циклобутил] -6,7-диметокси-22-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,46 g), 48% воден разтвор на бромоводородна киселина (20 ml) и ледена оцетна киселина (20 ml) се загрява 5 h под обратен хладник. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суши чрез многократна азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се разтваря в пропан-2-ол и се утаява с етер. Полученото твърдо вещество се суши под вакуум при 45°С. Получава се (+)-1-(1-(2-бромофенил) циклобутил] -6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид с точка на топене: 207-209°С (разл.), със специфично оптично въртене a D +38,2®.
Пример 61.
Разтвор от 1-(2-хлорофенил) циклопропанкарбонилхлорид (25 g) в дихлорометан (100 ml) се добавя на капки, при интензивно разбъркване към смес от 2-(3-флуоро-4-метоксифенил)етиламинхидрохлорид (23,9 g), триетиламин (70 ml) и дихлорометан (400 ml), след което сместа се бърка 1 h. Добавя се излишък на 6N солна киселина. Полученият разтвор се мие с вода, суши се над калиев карбонат и разтворителят се отделя под вакуум. Получава се N [2-(3-флуоро-4-метоксифенил)етил] -1 -(2хлорофенил) циклопропанкарбоксамид, който стопен се добавя към полифосфатен естер (365 g) под азот. Сместа се загрява 17 h при 100°С, след това се добавя към вода (600 ml) и измива с етер (600 ml). 20% воден разтвор на амоняк се добавя към водната фаза за да се достигне pH 8-9. Получената утайка се изолира чрез филтруване, измива с вода, суши се на въздух и се прекристализира от кипящ ацетонитрил. Получава се 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-метокси-3,4-дихидроизохинолин. Точка на топене; 172-176°С.
Натриев цианоборохидрид (10,7 g) се добавя при 0®С към смес от 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил] -6-флуоро-7-метокси-3,4дихидроизохинолин (26,7 g, получен по метод, подобен на описания по-горе), оцетна киселина (185 ml) и метанол (95 ml) под азот. Оставя се сместа да достигне стайна температура и се бърка 22 h. Сместа се излива във вода и се добавя твърд натриев хидроксид (150 g) в смес вода-лед (500 ml). Веществото се екстрахира с етер и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил] -6-флуоро-7-метокси-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин под формата на смолисто вещество.
Смес от смолистото вещество, метанол (2700 ml), 1М натриев хидрогенфосфит [690 ml, получен от фосфориста киселина (56,6 g) и натриев хидрогенкарбонат (57,9 g)] и 3740% воден разтвор на формалдехид (360 ml) се загрява до 60°С и след това се бърка 64 h, при стайна температура. Метанолът се отделя под вакуум, след което се добавя разтвор на калиев хидроксид (50 g) във вода (500 ml) и към получената водна суспензия се добавя етилацетат (500 ml). Органичната фаза се суши под калиев карбонат. Разтворителят се отделя под вакуум. Получава се смолисто вещество, което се кристализира от ацетонитрил. Получава се 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил] -6-флуоро-7-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин. Добив 18,15 g.
Смес от 1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -6-флуоро-7-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (18,0 g) в оцетна киселина (150 ml) и 48% воден разтвор на бромоводородна киселина (150 ml) се загрява под обратен хладник, под аргон в продължение на 220 min. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол и се кристализира от пропан-2-ол. Получава се 1-[1- (2-хлорофенил) циклопропил] -6-флуоро-7-хвдрокси-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (18,56 g). Точка на топене: 240°С (разл.).
Пример 62.
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -6флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (18 g, получен по подобен метод на описания в пример 61) се разпределя между амонячна вода и етилацетат. Етилацетатът се отстранява под вакуум и остатъкът се разделя на две фракции чрез хирална препаративна високоефективна течна хроматография през колона Chiralcel OD с елуент смес 97:3 хексан/етанол. Фракция 1 се разтваря в пропан-2-ол и се обработва с малък излишък от 48% воден разтвор на бромоводородна киселина. Полученото твърдо вещество се филтрува и се суши. Получава се (+)-1-(1(2-хлорофенил) -циклопропил] -6-флуоро-7хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид със специфично оптично въртене D + 2,38°. Добив 7,88 g. Точка на топене: 250°С (разл.).
Пример 63.
Разтвор от 1 -[ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолинхидробромид (1 g, получен по подобен метод на описания в пример 61) в етилацетат (30 ml) се смесва с разтвор на малеинова киселина (0,24 g) в етилацетат (8 ml) и сместа се затопля, за да се получи разтвор. Разтворът се охлажда и се получава 1 - [ 1 - (2-хлорофенил) -циклопропил] -6-флуоро7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинмалеат. Точка на топене: 183-184°С. Добив: 0,9 g.
Пример 64.
- [ 1 - (2-хлорофенил) -цикл обутия] -6флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (8,0 g, получен от солта в пример 24) се разделя на фракции посредством хирална препаративна високоефективна течна хроматография през колона Chiralcel OD с елуент - смес 80:20 от хексан/етанол. След отделяне на разтворителя от фракция 1, се образува остатък, който се разтваря в пропан-2-ол и се обработва с 48% воден разтвор на бромоводородна киселина, получава се (+)-1- [1-(2-хлорофенил)-циклобутил] -6-флуоро-7-хидрокси2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид със специфично оптично въртене aD +9,64°. Точка на топене: 242.245°С (разл.). Добив 3,63 g.
Пример 65.
6-хлоро-7-метокси-1 - (1 -фенилциклобутил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,38 g, получен по начин, подобен на описания в пример 59), се разтваря в ацетон (50 ml) и се бърка 1 h с безводен калиев карбонат (1,16 g) и алилйодид (0,78 g). Сместа се филтрува и фил тратът се концентрира и се разпределя между вода и етер. От етерната фаза се получава масло, което се разтваря в дихлорометан (30 ml) и се охлажда до -70°С. На капки се добавя 1М разтвор на бортрибромид в дихлорометан (11 ml) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. След 2 h, сместа се охлажда до -60°С и внимателно се добавя метанол (30 ml). Разтворителите се отстраняват и остатъкът се обезцветява в метанол с въглен. След отстраняване на разтворителя се получава остатък, който се прекристализира от смес от пропан-2-ол и етер. Получава се 2-алил-6хлоро- 7-хидрокси-1 - (1 -фенилциклобутил) -
1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 194-196°С.
Пример 66.
Смес от 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил] -6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (7,29 g, получен, съгласно описанието в пример 50), етилйодид (1,76 ml), безводен калиев карбонат (5,52 g) и ацетон (100 ml) се загрява 16 h под обратен хладник. Реакционната смес се филтрува и разтворителят се изпарява. Получава се остатък, който се разтваря в смес 9:1 петролеев етер/триетиламин. Разтворът се филтрува и разтворителят се отделя. Получава се остатък, една част (4 g) от който се загрява 20 h под обратен хладник, в азотна атмосфера с ледена оцетна киселина (40 ml) и 48% бромоводородна киселина (40 ml). След отстраняване на разтворителя се получава остатък, който се суши посредством азеотропна дестилация с индустриален метилираи спирт, след това с пропан-2-ол и накрая със смес от толуен и пропан-2-ол. Получава се твърд остатък, който се измива с пропан-2ол и се суши под вакуум при 80°С. Получава се 1 - [ 1 - (4-хлорофенил) циклобутил] -2-етил6,7-дихидро-1,2,3,4-тетрахидроизохинол ин хидробромид. Точка на топене: 213-215°С.
Пример 67.
Смес от 1- [1-(4-хлорофенил) циклобутил] -6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (7,29 g, получен, съгласно описанието в пример 50), алилбромид (2,66 g), безводен калиев карбонат (5,52 g) и ацетон (100 ml) се загрява 2 h под обратен хладник. Реакционната смес се филтрува и разтворителят се изпарява. Получава се остатък, който се разтваря в смес 9:1 петролеев етер/триетиламин. Разтворът се отдекантира от останалия катран, филтрува и разтворителят се отделя. Получава се остатък, част от който (3 g) се загрява под обратен хладник 7 h, в азотна атмосфера с ледена оцетна киселина (50 ml) и 48% бромоводородна киселина (50 ml). Реакционната смес се добавя към лед/вода и към сместа бавно, под азот се долива излишък от амонячна вода. Получената смес се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. При добавяне на разтвор на оксалова киселина в етилацетат се получава 2-алил-1 - [ 1 - (4-хлорофенил) циклобутил] -6,7-дихидрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолиноксалат с точка на топене 85°С (разл.), който се суши на въздух.
Пример 68.
- (2-бромофенил) циклобутанкарбонилхлорид (9,4 g) се добавя към разтвор от 4-бензилокси-3-метоксифенетиламин (8 g) и триетиламин (3,15 g) в етилацетат (50 ml) и тетрахидрофуран (50 ml). Сместа се бърка два дни, добавя се 2М воден разтвор на калиев хидроксид (50 ml) и сместа се бърка 20 min. Водната фаза се отделя и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се измива с 1М солна киселина и солен разтвор. Получава се масло, което се разтваря в ацетонитрил (180 ml), добавя се фосфорен оксихлорид (12 ml) и сместа се загрява под обратен хладник 2,5 h. Сместа се охлажда и се добавя към смес от концентриран воден разтвор на амоняк (100 ml) и вода (100 ml). Сместа се бърка 10 min и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава масло, което се суспендира в етер и полученото твърдо вещество се прекристализира от циклохексан. Получава се 7-бензилокси-1[ 1 - (2-бромофенил) циклобутил] -6-метокси-3,4дихидроизохинолин. Точка на топене: 115116°С. Проба (3,1 g) от това вещество в метанол (16 ml) и оцетна киселина (35 ml) се обработва с натриев цианоборохидрид (1 g). Сместа се бърка 16 h, разрежда се с вода, алкилизира се с 50% воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в ацетонитрил (115 ml), след което се добавят 37-40% воден разтвор на формалдехид (3,2 ml) и натриев цианоборохидрид (0,83 g). Сместа се бърка 15 min и след това се неутрализира с оцетна киселина. Разбърква се 45 min. След като се концентрира, се добавя 2М воден разтвор на натриев хидроксид и сместа се екст рахира с етилацетат. От екстракта се получава 7-бензилокси-1- [1-(2-бромофенил)-циклобутил] -6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Проба от това съединение (3 g) се смесва с етанол (70 ml) и концентрирана солна киселина (70 ml) и сместа се загрява 45 min под обратен хладник. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суши посредством азеотропна дестилация в пропан-2-ол. Изсушеният остатък се суспендира в пропан-2-ол (20 ml) и сместа се филтрува. Филтратът се обезцветява с въглен в метанол. Чрез алкализиране се освобождава свободната основа, която се разтваря в етер. След отделяне на етера се получава 1 - [ 1 - (2-бромофенил) циклобутил] -7хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Точка на топене: 48-51°С. Суши се под вакуум (около -0,1 mmHg) за 4 h.
Пример 69.
Смес от хидрохлорид на 7-бензилокси1 - [ 1 - (2-хлорофенил) -циклобутил] -6-метокси-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (2,75 g, получена подобно на метода, описан в пример RB25), метанол (50 ml) и 37-40% воден разтвор на формалдехид (3 ml) се охлажда до 10°С и към сместа се добавя натриев цианоборохидрид (1,52 g). Сместа се бърка 24 h и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между етилацетат и разреден воден разтвор на натриева основа. От органичната фаза се получава смола, която се разтваря в метанол (25 ml) и концентрирана солна киселина (25 ml) и се загрява 1 h под обратен хладник. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. От етерната фаза се получава остатък, който се разтваря в пропан-2-ол (100 ml) и 48% воден разтвор на бромоводородна киселина (5 ml). Разтворителят се изпарява и остатъкът кристализира и се прекристализира от пропан-гол. Получава се 1-[1-(2-хлорофенил) циклобутил] -7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 148-150°С.
Пример 70.
Смес от 7-бензилокси-метокси-[1-(2хлорофенил)-3,3-диметилциклобутил] -1,2,3,4тетрахидроизохинолин (6,1 g, получен съгласно описанието в пример RC23), метанол (50 ml) и концентрирана солна киселина (50 ml) се загрява 20 h под обратен хладник. Сместа се ох лажда и обемът се намалява с 25%. Кристализира 7-хидрокси-6-метокси- [ 1 - (2-хлорофенил)-3,3-диметилциклобутил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Точка на топене: 163-165°С (разл.), който се изолира чрез филтруване.
Смес от 7-хидрокси-6-метокси-[1-(2хлорофенил) -3,3-диметилциклобутил] -1,2,3,4тетрахидроизохинолин (3,7 g), метанол (50 ml) и 37-40% воден разтвор на формалдехид се охлажда до 50°С и към сместа се добавя натриев цианоборохидрид (1,4 g). Сместа се бърка 1,5 h и разтворителите се изпаряват. Остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. Органичната фаза се измива с амонячна вода и след това със солен разтвор, суши се и разтворителят се отделя. Получава се смолисто вещество, което се разтваря в пропан21~ол. При добавяне на 48% воден разтвор на бромоводородна киселина се получава 7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1 - [ 1 - (2-хлорофенил) 3,3-диметилциклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид.
Пример 71.
Натриев цианоборохидрид (0,8 g) се добавя към смес от 7-бензилокси-6-метокси-1[ 1 - (2-метилтиофенил) циклобутил ] -3,4-дихидроизохинолин (2,8 g, получен, съгласно описанието в пример СА32), оцетна киселина (20 ml) и метанол (10 ml) при 0°С и се бърка 60 h при стайна температура. Сместа се изсипва върху вода (300 ml) и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с амонячна вода (100 ml), след това със солен разтвор (100 ml) и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и се получава смолисто вещество. То се разтваря в пропан-2-ол и се обработва с излишък от 48% воден разтвор на бромоводородна киселина. След изпаряване на разтворителя се получава твърда фаза, която се суспендира в петролеев етер (т.к. 60-80°С), след това се изолира посредством филтруване. Получава се 7-бензилокси6-метокси-1 - [ 1 - (2-метилтиофенил) -циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
Смес от 7-бензилокси-6-метокси-1-[1(2-метилтиофенил) -циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,89 g), 37% воден разтвор на формалдехид (3 ml), метанол (30 ml) и натриев цианоборохидрид (0,5 g) се бърка 24 h при стайна температура. Сместа се изсипва върху вода (100 ml) и се екстрахира с дихлорометан (300 ml). Екстрактът се измива с раз реден воден разтвор на амоняк. Получава се остатък, който се разтваря в пропан-2-ол и се обработва с 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина. Разтворителят се изпарява. Получава се 7-бензилокси-6-метокси-2-метил1 - [ 1 - (2-метилтиофенил) -циклобутил] -1,2,3,4тетрахидроизохинолин, който се използва понататък без допълнително пречистване.
7-бензилокси-6-метокси-2-метил-1 - [ 1 (2-метилтиофенил) -циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,7 g) се загрява 2 h под обратен хладник с 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина (15 ml) и ледена оцетна киселина (15 ml). Разтворителите се изпаряват под вакуум и остатъкът се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се разтваря след това в пропан-2ол, обезцветява се с въглен и разтворителят се изпарява. Получава се 6,7-дихидрокси-2метил-1 - [ 1 - (2-метилтиофенил) циклобутил] -
1.2.3.4- тетрахидроизохинолинхидробромид (1,1 g)·
Пример 72.
Смес от 7-бензилокси-6-метокси-1-[1(4-трифлуорометоксифенил) циклобутил] -
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин (4,1 g, получен по метод, подобен на описания в пример RC18), 37-40% воден разтвор на формалдехид (4,4 ml), ацетонитрил (90 ml) и натриев цианоборохидрид (2,32 g) се бърка 15 min при 5°С, след това се неутрализира с ледена оцетна киселина и се бърка още 16 h. Сместа се изсипва в разреден воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава смолисто вещество, което се разтваря в етер и обработва с хлороводород. Получава се 7-бензилокси-6-метокси-2-метил1 - [ 1 - (4-трифлуорометоксифенил) циклобутил] -
1.2.3.4- тетрахидроизохинолинхидрохлорид.
Смес от 7-бензилокси-6-метокси-2-метил-1 - [ 1 - (4-трифлуорометоксифенил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид (2,94 g), индустриален метилиран спирт (65 ml) и концентрирана солна киселина (65 ml) се загрява 45 min под обратен хладник. Сместа се концентрира и се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се разтваря в етер и се обработва с една еквивалентна част оксалова киселина. Получава се 7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1-[1-(4трифлуорометоксифенил) циклобутил] -1,2,3,4тетрахидроизохинолиноксалат.
67-%
Пример 73.
Смес от (2-метоксифенил) ацетонитрил (147 g) и 1,2-дибромометан (168 ml) в диметилсулфоксид (250 ml) се добавя за 1 h, при разбъркване към суспензия от прахообразен калиев хидроксид (250 g) и 18-Crown-6 (5 g) в диметилсулфоксид (1200 ml) при 25°С. Разбъркването продължава 20 h. Добавя се вода (1200 ml) и сместа се екстрахира с етер. Получава се сурово масло, което се пречиства чрез дестилация (т.к. 102°С/0,25). Получава се 1 - (2-метоксифенил) циклопропанкарбонитрил.
- (2-метоксифенил) циклопропанкарбонитрил (24 g) се загрява под обратен хладник 20 h с 10% воден разтвор на калиев хидроксид (150 ml). След охлаждане, разтворът се мие с толуен и след това етер. Водната фаза се подкислява с излишък от солна киселина. Получава се 1 - (2-метоксифенил) циклопропанкарбоксилна киселина.
- (2-метоксифенил) циклопропанкарбоксилна киселина (19 g) и тионилхлорид (30 ml) се загряват внимателно под обратен хладник 2 h. Разтворителят се изпарява, получава се 1 - (2-метоксифенил) циклопропанкарбонилхлорид.
Разтвор от 1-(2-метоксифенил) циклопропанкарбонилхлорид (16 g) в етилацетат (50 ml) се добавя при разбъркване към разтвор от 4бензилокси-3-метоксифенилетиламинхидрохлорид (22,3 g) в етилацетат (250 ml) и триетиламин (30 ml). Сместа се бърка 3 дни, след което се добавя вода. Органичната фаза се мие с 5МНС1, след това с 2М воден разтвор на натриев хидроксид и се суши над натриев сулфат. След изпаряване се получава Ц-[2-(4-бензилокси3-метоксифенил) етил] -1 - (2-метоксифенил) циклопропанкарбоксамид.
Смес от N- [2-(4-бензилокси-3-метоксифенил) етил] -1 - (2-метоксифенил) циклопропанкарбоксамид (30,3 g) в ацетонитрил (450 ml) и фосфорилхлорид (50 ml) се загрява 80 min под обратен хладник. Разтворителят се изпарява под вакуум под 50°С и остатъкът се мие с етилацетат и след това се разбърква с етилацетат (300 ml) и леден 5% воден амонячен разтвор (200 ml) за 10 min. Органичната фаза се суши над калиев карбонат и разтворителят се изпарява. Получава се 7-бензилокси-6-метокси-1- [1-(2-метоксифенил)циклопропил] -3,4дихидроизохинолин.
Натриев цианоборохидрид (7,4 g) се добавя при разбъркване към смес от 7-бензилокси-6-метокси-1 - [ 1 - (2-метоксифенил) -циклопропил] -3,4-дихидроизохинолин (23,3 g), оцетна киселина (125 ml) и метонал (65 ml), охладена с лед/вода. След 16 h при стайна температура, сместа се добавя към натриев хидроксид (110 g) и лед. Веществото се екстрахира с етер и органичната фаза се суши над калиев карбонат, разтворителят се изпарява. Получава се твърдо вещество. Твърдото вещество (16,9 g) в индустриален метилиран спирт (1800 ml) се бърка 3 дни с 1М воден разтвор на натриев хидрогенфосфат [340 ml, получен от фосфориста киселина (27,9 g) и натриев хидроген карбонат (28,5 g)] и 37-40% воден разтвор на формалдехид (180 ml). Разтворът се концентрира под вакуум до обем от 200 ml и се алкализира с калиев карбонат (40 g) във вода (200 ml). Сместа се екстрахира с етер и разтворителят се отстранява от екстракта. Получава се смолисто вещество, което се пречиства посредством азеотропна дестилация с индустриален метилиран спирт, после с пропан-2-ол. Получава се 7-бензилокси6-метокси-1 - [ 1 - (2-метоксифенил) циклопропил] -2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, който се загрява 30 min под обратен хладник с етанол (200 ml) и концентрирана солна киселина (200 ml). Разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се твърдо вещество, което се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Получава се остатък, който се разтваря в ацетонитрил (200 ml). Добавя се етилацетат (450 ml) и сместа се вари. Разтворът се отдекантира и изпарява под вакуум. Получава се остатък, който се суспендира в студен етилацетат. От филтрата се получава допълнително кристално вещество, което се филтрува, мие с етилацетат и суши. Получава се 7-хидрокси-6-метокси-1 - [ 1 - (2-метоксифенил) циклопропил] -2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид. Точка на топене: 118°С.
Пример 74.
Смес от 7-бензилокси-1-[1-(2-хлорофенил) циклопропил] -6-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (5 g, получен, съгласно описанието в пример RC14), метанол (100 ml) и 37% воден разтвор на формалдехид (5 ml) се охлажда до 10°С. Добавя се натриев борохидрид (2,5 g) и сместа се бърка h при стайна температура. Метанолът се изпарява под вакуум и остатъкът се разпределя между разреден воден разтвор на натриев хидроксид (100 ml) и етер (2 х 100 ml). От органичната фаза се получава масло, което се разтваря в метанол (25 ml) и концентрирана солна киселина (25 ml) и се загрява 2 h под обратен хладник. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в горещ етанол, обезцветява се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Полученото твърдо вещество се мие с етер, суши се и тогава се разпределя между етилацетат и концентриран воден амонячен разтвор. От органичната фаза се получава масло, което се разтваря в метанол. Добавя се 48% воден разтвор на бромоводородна киселина и сместа се загрява под обратен хладник 2 h. Разтворителите се изпаряват. Получава се твърдо вещество, което се прекристализира от етанол. Твърдият остатък се мие с етер и се суши под вакуум при 50°С. Получава се 1- [1-(2-хлорофенил)циклопропил] -7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 150-153°С. Добив 2,95 g.
Пример 75.
Смес от 7-бензилокси-1 - [1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -6-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (2,1 g, основа, получена от хидробромидната сол, синтезирана по начин, подобен на описания в пример RC14), ацетон (30 ml), безводен калиев карбонат (1,6 g) и 2метоксиетилбромид (2,1 g) се загрява 6 h под обратен хладник. След допълнителни 16 h при стайна температура се добавят калиев карбонат (3 g) и 2-метоксиетилбромид (2,22 g) и загряването продължава 6 h. Сместа се филтрува, остатъкът се мие с ацетон и разтворителят се отделя от филтрата под вакуум. Получава се 7-бензилокси-1-[1-(2-хлорофенил) циклопропил] -6-метокси-2- (2-метоксиетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин под формата на масло.
Смес от маслото, етанол (25 ml) и концентрирана солна киселина (25 ml) се загрява под обратен хладник 30 min. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се суши посредством азеотропна дестилация с етанол. Полученият остатък се суспендира в етилацетат. Получава се твърдо вещество, което се филтрува, мие с етилацетат и се суши при 40°С под вакуум. Получава се 1-[1-(2-хлоро фенил) циклопропил] -7-хидрокси-6-метокси-2(2-метоксиетил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,5 g). Точка на топене: 115-120°С.
Пример 76.
Смес от 7-бензилокси-1-[1-(2-хлорофенил) циклопропил] -6-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (2,83 g, получен от хидробромидната сол, синтезирана по начин, подобен на описания в пример RC14), ацетон (40 ml), безводен калиев карбонат (5,5 g) и 2-бромоетанол (3,6 ml) се загрява 18 h под обратен хладник. Сместа се филтрува, твърдата фаза се мие с ацетон и разтворителят от филтрата се отделя под вакуум. Получава се 7-бензилокси-1- [1-(2-хлорофенил)циклопропил] -2(2-хидроксиетил) -7-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин под формата на масло.
Смес от маслото, етанол (30 ml) и концентрирана солна киселина (30 ml) се загрява под обратен хладник 30 min. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се суши посредством азеотропна дестилация със смес от етанол и толуен. Полученото смолисто вещество се разтваря с кипящ етилацетат и остатъкът се суши при 45°С под вакуум. Получава се твърда фаза, която се филтрува и се мие с етилацетат. Полученото твърдо вещество се разтваря в топла вода и полученият разтвор се алкализира чрез добавяне на слаб излишък на амонячна вода. Получава се твърдо вещество, което се разтваря в етилацетат. Полученият разтвор се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се смолисто вещество, което при охлаждане става стъкловидно и представлява 1-[1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-хидрокси-2- (2-хидроксиетил) -6-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,76 g). Точка на топене: 65-70°С.
Пример 77.
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, свободна основа (получена от солта, описана в пример 74) се разделя посредством препаративна хирална високоефективна течна хроматография през хирална колона Chiracel AD с елуент смес 9:1 от хексан и етанол. Разтворителят се отстранява от фракция 1 под вакуум и остатъкът се обработва с 48% воден разтвор на бромоводородна киселина. Водата се изпарява под вакуум и остатъкът се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Полученото твърдо вещес тво се мие с петролеев етер (т.к. 60-80°С), филтрува се и се суши под вакуум. Получава се (+) -1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид, със специфично оптично въртене a D + 14,6°. Точка на топене: 154-157°С.
Пример 78.
Смес от 6,7-диметокси-1-[1-(4-бифенил) циклобутил] -1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид (3,5 g, получен съгласно пример RC20), метанол (50 ml), 37% воден разтвор на формалдехид (5 ml) и натриев цианоборохидрид (2,08 g) се бърка 24 h при стайна температура. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се разпределя между воден разтвор на натриев хидроксид и етер. Етерният екстракт се суши над магнезиев сулфат, разтворът се филтрува и разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се разтваря в ледена оцетна киселина (30 ml). Добавя се 48% воден разтвор на бромоводородна киселина (30 ml) и сместа се загрява 6 h под обратен хладник под азот. Разтворителите се отделят под вакуум и остатъкът се прекристализира от метанол. Получава се твърда фаза, която се разпределя между концентриран воден амонячен разтвор и етер. Етерните екстракти се измиват със солен разтвор, сушат се и се филтруват. През филтрата се пропуска сух хлороводород. Получава се 6,7-дихидрокси-2-метил-1- [1-(4-бифенилил)циклобутил] -
1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид (1,1 g). Точка на топене: 131-135°С (разл.).
Пример 79.
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] карбонилхлорид (16,9 g) се добавя на капки при 0°С под азот към суспензия от 2-(4-метокси-3-метилфенил) етиламин (13 g, получен по метод, подобен на описания в пример 10) и триетиламин (11,8 ml) в тетрахидрофуран (200 ml). Реакционната смес се бърка 16 h при стайна температура, след това се изсипва върху воден разтвор от натриева основа и се разбърква 1 h. Екстрахира се с етилацетат и екстрактите се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се концентрира. Получава се N-[2-(4-Meтокси-3-метилфенил)етил ] -1 - (2-хлорофенил)циклопропанкарбоксамид, който се използва без допълнително пречистване.
Смес от амида и 82 т.% разтвор от полифосфатен естер в хлороформ (170 g) се заг рява внимателно 16 h, след което се излива във вода (1200 ml) и сместа се мие с етер. Водната фаза се алкализира чрез добавяне на амонячна вода и веществото се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се сушат и се концентрират. Получават се 1-[1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-метокси-6-метил-3,4-дихидроизохинолин под формата на твърдо вещество. Добив 14,7 g.
Натриев цианоборохидрид (5,3 g) се добавя на порции към разтвор от 1-[1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-метокси-6-метил-
3,4-дихидроизохинолин (14 g) в метанол (70 ml) и оцетна киселина (140 ml). Сместа се бърка 1 h, концентрира се и остатъкът се обработва с воден разтвор на натриев хидроксид. Получената смес се екстрахира с етилацетат и екстрактите се мият със солен разтвор и се сушат над магнезиев сулфат. От екстракта кристализира 1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-метокси-6-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, който се филтрува (6,5 g).
Смес от 1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-метокси-6-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (6,2 g), метанол (160 ml) и 3740% воден разтвор на формалдехид се бърка 15 min. Добавя се натриев цианоборохидрид (5,13 g) и сместа се бърка още 10 min. Реакционната смес се неутрализира с оцетна киселина и се бърка 45 min. Метанолът се отстранява под вакуум и остатъкът се обработва с воден разтвор на натриев хидроксид. Материалът се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се измиват с амонячна вода, вода и солен разтвор, след което се сушат над магнезиев сулфат. След концентриране се получава 1 - [ 1 - (2-хлорофенил) -циклопропил] -7 метокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, като смолисто вещество (5,2 g).
Смес от смолистото вещество (5,02 g), 48% воден разтвор на бромоводородна киселина (120 ml) и ледена оцетна киселина (120 ml) се загрява при 90-95°С 16 h. Реакционната смес се неутрализира с амонячна вода и полученото вещество се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се концентрират и остатъкът се разтваря отново в пропан-2-ол (150 ml), съдържащ концентриран воден разтвор на солна киселина (2 ml). Разтворът се концентрира и се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Получава се твърдо вещество, което се измива с етилацетат и се изсушава.
Получава се 1-[1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид. Добив 4,5 g. Точка на топене: 159-161°С (разл.).
Пример 80.
- [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7 хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (2,0 g, получен от съответната сол от пример 79) се разделя посредством хирална прспаративна високоефективна течна хроматография през колона Chiralcel OD, с елуент смес 1:19 от пропан-2-ол и хексан. Фракция 1 се превръща в хидробромид като се използва 48% воден разтвор на бромоводородна киселина в пропан-2-ол. Получава се (+)-1-(1-(2хлорофенил) циклопропил] -7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид. Солта има специфично оптично въртене aD +5,6°. Точка на топене: 170-175°С (разл.). Добив 0,8 g.
Пример 81.
Натриев цианоборохидрид (2,8 g) се добавя при 5°С към смес от 1-(1-(2,4-дихлорофенил) циклопропил] -6-флуоро-7-метокси-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолинхидробромид (10,0 g, получен съгласно описанието в пример RC4), метанол (100 ml) и 37-40% воден разтвор на формалдехид (7,2 ml). Сместа се загрява до стайна температура и се бърка 1,5 h. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. Органичната фаза се мие с концентриран амонячен разтвор, след това с вода и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум. Получава се 1-[1-(2,4-дихлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-метокси-2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин като смолисто вещество, което се втвърдява при стоене.
Смес от 1 -(1-(2,4-дихлорофенил)циклопропил] -6-флуоро-7-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (8,5 g), 48% воден разтвор на бромоводородна киселина (100 ml) и ледена оцетна киселина (100 ml) се загрява 2 h под обратен хладник. Разтворителите се отделят под вакуум и остатъкът се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Полученото твърдо вещество се прекристализира от пропан-2-ол. Получава се 1-(1-(2,4дихлорофенил) циклопропил] -6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (7,2 g). Точка на топене: 235237°С.
Пример 82.
Ν, Ν, , ’ -тетраметил етил ендиамин (231,4 g) се добавя при стайна температура към разтвор на п-бутиллитий (2,5 М, 800 ml) в хексан (2,5 1), след което се добавя разтвор от 2,3-дихидробензо[Ь]фуран (102 g) в хексан (25 ml). Сместа се бърка под азот, при стайна температура в продължение на 5 h. Получената суспензия се добавя бавно под азот към сух лед (300 g) и хексан (500 ml). След бъркане при стайна температура в продължение на 16 h, сместа се разрежда с вода (2 1) и фазите се разделят. Водната фаза се мие с хексан, подкислява се до pH 1 с концентрирана солна киселина, охлажда се и утайката се филтрува. Измива се с вода и дихлорометан. Суши се при 80®С под вакуум. Получава се 2,3-дихлоробензо[Ь]фуран-7-карбоксилна киселина (39,6. Точка на топене: 164-165°C.g). Фазата с хексан се филтрува, суши се над натриев сулфат и се концентрира. При охлаждане се получава допълнителен материал (32,7 g). Точка на топене: 170°С.
Борандиметилсулфиден комплекс (60 ml) се добавя, при разбъркване към разтвор на горната киселина (70,2 g) и тетрахидрофуран (500 ml). Сместа се бърка 30 min, след което се добавя внимателно вода (200 ml). Тетрахидрофуранът се отделя под вакуум. Добавят се вода (200 ml) и след това воден разтвор на натриев хидроксид. Веществото се екстрахира с етер и екстрактите се сушат над калиев карбонат. Разтворителят се отделя под вакуум. Получава се 7-хидроксиметил-2,3-дихидробензо [Ь] фуран (50 g) под формата на масло.
Разтвор от горното масло (50 g) в дихлорометан (200 ml) се обработва на порции при 20°С с тионилхлорид (50 ml) за 10 min. Разтворът се затопля и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се 7-хлорометил-2,3-дихидробензо[Ь] фуран под формата на масло, което се използва без допълнително пречистване.
Разтвор от натриев цианид (45 g) във вода (200 ml) се добавя към смес от горното масло в толуен (200 ml). Добавя се тетрабутиламониев бромид (2 g). Сместа се загрява под обратен хладник 3 h при интензивно разбъркване. След престой от 16 h, сместа се обезцветява чрез добавяне на въглен. Сместа се филтрува, фазите се разделят и органичната фаза се суши над натриев сулфат. Разтвори43 телят се отстранява под вакуум. Получава се масло (40 g), което се пречиства посредством дестилация при 144-160°С/4 mbar и след това при 90-112°С/0,4 mbar. Дестилатът се загрява с диметилсулфоксид (50 ml) и натриев цианид (6 g) 8 h при 90-95°С в отсъствие на влага. След това сместа се добавя към вода и веществото се екстрахира с етер. Екстрактите се сушат над калиев карбонат и разтворителят се отделя под вакуум. Получава се масло.
Смес от маслото, толуен (60 ml), пиридин (2,2 ml) и фталов анхидрид (4 g) се загрява 4 h при 90-95°С. Полученият разтвор се охлажда, мие се с 10% воден разтвор на калиев карбонат, след това с разредена солна киселина. След това разтворът се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се масло. Маслото се дестилира (т.к. 120°С/1 mbar). Получава се 2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7-илацетонитрил, който се втвърдява бързо (16,97 g).
Твърдото вещество (16,97 g) се стапя и разтваря в диметилсулфоксид (100 ml). Добавя се 1,2-дибромоетан (18 ml) и сместа се добавя при скорост 1 kanka/s, при 20-30°С, при разбъркване към смес от твърд калиев хидроксид (50 g), диметилсулфоксид (150 ml) и 18-Crown6 (1,5 g). Сместа се бърка още 16 h. Добавя се 1,2-дибромоетан (10 ml) и разбъркването продължава 8 h. Сместа се оставя да престои 16 h при стайна температура. Добавя се 1,2-дибромоетан (8 ml). Сместа се бърка 6 h, след което се добавя допълнително 1,2-дибромоетан (10 ml) и сместа се оставя да престои 3 дни. Сместа се добавя към вода и веществото се екстрахира с етер. Екстрактите се сушат на калиев карбонат, разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се дестилира (т.к. 120°С/0,25 mbar). Получава се 1-[2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7ил] циклопропанкарбонитрил под формата на твърдо вещество (11,2 g).
Смес от горното твърдо вещество (11,2 g), калиев хидроксид (30 g) и вода (300 ml) се бърка и загрява под обратен хладник 6 h. Полученият разтвор се мие с етер и водната фаза се подкислява чрез добавяне на излишък солна киселина. Получава се твърдо вещество, което се филтрува, мие с вода и се суши на въздух. Получава се 1-[2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7-ил] циклопропанкарбоксилна киселина.
Горната карбоксилна киселина (7,7 g) се затопля с тионилхлорид (20 ml), след това се загрява 20 min под обратен хладник. Излишният тионилхлорид се изпарява. Чрез дестилация се получава масло (т.к. 70°С/50 mbar), което се разтваря в етилацетат (50 ml). Разтворът се добавя при разбъркване към смес от 2(4-бензилокси-З-метоксифенил) етиламинхидрохлорид (15,7 g), етилацетат (200 ml) и триетиламин (30 ml) и сместа се бърка 64 h. Добавя се вода. Етилацетатната фаза се мие с вода, разреден воден разтвор на натриев хидроксид, разредена солна киселина и вода и след това се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум. Получава се смолисто вещество, което се пречиства чрез бърза колонна хроматография с елуент етер. Получава се М-[2-(4-бензилокси-3-метоксифенил) етил] -1 - [2,3-дихидробензо [Ь] фуран-7ил] циклопропанкарбоксамид, който се разтваря в ацетонитрил (200 ml). Добавя се фосфорилхлорид (20 ml) и сместа се загрява под обратен хладник за 80 min. Разтворителят и излишният фосфорилхлорид се отделят под вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат. Добавя се етер, който предизвиква отделяне на масло. Матерната луга се отдекантира. Добавя се етер докато се преустанови отделянето на масло. Маслото се суспендира с етер, след това се добавя към смес от амонячна вода и етер. Етерната фаза се суши над калиев карбонат и разтворителят се отделя под вакуум. Получава се 7-бензилокси-1-[1-(2,3-дихидробензо [Ь] фуран-7-ил) циклопропил] -6метокси-3,4-дихидроизохинолин под формата на смолисто вещество (11,1 g).
Смес от горното смолисто вещество (11,1 g), оцетна киселина (60 ml) и метанол (30 ml) се бърка 2 h, след това се охлажда в лед/вода. Добавя се цианоборохидрид в тетрахидрофуран (1М разтвор, 53 ml) и сместа се бърка 2 h. Добавят се вода, след това излишък от воден амонячен разтвор и веществото се екстрахира с етер. Разтворителят се отделя под вакуум. Получава се смолисто вещество, което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
1М воден разтвор на натриев хидрогенфосфит [218 ml, получен от фосфориста киселина (17,9 g) във вода и натриев бикарбонат (18,3 g) ] се добавя към смес от смолистото вещество и индустриален метилиран спирт (1,15 1). Добавя се 37-40% воден разтвор на формалдехид (115 ml) и получената смес се оставя да престои 64 h. Разтворът се концентрира под вакуум до 200 ml, филтрува се и се отдекантира, за да се отстранят следи от смолистото вещество. Разтворът се разрежда с етер, алкализира се чрез добавяне на излишък от воден амонячен разтвор и веществото се екстрахира с етер. Екстрактите се сушат над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се масло. Маслото се пречиства чрез бърза колонна хроматография, като се използва смес 19:1 от етер и триетиламин като елуент. Фракциите се пречистват посредством високоефективна течна хроматография. Фракциите 1 и 2 се обединяват (9,46 g).
Смес от фракциите 1 и 2 (9,46 g), 98100% мравчена киселина (25 ml) и метанол (125 ml) се обработва под аргон с 10% паладий върху въглен (3 g). Аргонът се пропуска в продължение на 24 h. Добавя се 48% воден разтвор на бромоводородна киселина (3,6 ml) и сместа се филтрува. Разтворителят се отстранява от филтрата под вакуум. Остатъкът се суши посредством азеотропна дестилация с етанол (100%). Получава се твърдо вещество, което се мие с етилацетат, суши се на въздух и след това под вакуум при 45°С.
Твърдото вещество се разтваря във вода, алкализира се чрез добавяне на воден амонячен разтвор и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши над натриев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум, за да се намали обемът. Добавя се етер. Получава се 1( 1 - (2,3-дихидробензо [Ь] фуран-7-ил) циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (5,18 g), който се филтрува и мие с етер. Точка на топене: 156°С.
Пример 83.
Смес от М-[2-(3,4-диметоксифенил) етил] циклобутанкарбоксамид (44 g, получен по подобен метод на описания в пример Е46), фосфорен оксихлорид (150 ml) и ацетонитрил (900 ml) се загрява под обратен хладник 2,5 h. Охладеният разтвор се изсипва върху воден амонячен разтвор и полученото вещество се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се мият със солен разтвор, сушат се и разтворителят се отделя под вакуум. Полученото масло се втвърдява при престой от 16 h. Твърдото вещество се прекристализира от петролеев етер (т.к. 60-80°С). Получава се 1-циклобутил-3,4дихидро-6,7-диметоксиизохинолин (20 g).
п-бутиллитий (24,5 ml, 2М разтвор в хек сен) се добавя към разтвор от диизопропиламин (6,85 ml) в тетрахидрофуран (50 ml) при 0°С. Полученият разтвор от литиев диизопропиламид се бърка 20 min при 0°С. Добавя се разтвор на 1-циклобутил-3,4-дихидро-6,7-диметоксиизохинолин (10 g) в тетрахидрофуран (100 ml). Сместа се бърка 1 h при 0°С, след това се охлажда до -70°С и се обработва с 2флуоробензонитрил (4,42 ml), който се подава на капки. Сместа се бърка 50 min при -70°С, след това се оставя да се затопли бавно до стайна температура. Сместа се изсипва в солна киселина и се мие с етер. Водната фаза се алкализира с амонячен разтвор и полученото вещество се екстрахира с етилацетат. Полученото твърдо вещество (0,6 g) се филтрува. Филтратът се мие със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се допълнително количество твърдо вещество. Обединените количества от твърдо вещество се прекристализират от ацетонитрил. Получава се твърдо вещество, което се суши под вакуум. Получава се 1-[1-(2-цианофенил) циклобутил] -6,7-диметокси-3,4-дихидроизохинолин (5 g).
Смес от дихидроизохинолин (5 g), ацетонитрил (150 ml) и метилйодид (18 ml) се загрява внимателно 64 h под обратен хладник. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се мие с етер. Твърдата фаза се филтрува и се суши под вакуум. Получава се 1-(1-(2цианофенил) циклобутил] -6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидроизохинолинйодид (6,7 g).
Натриев борохидрид (0,465 g) се добавя на порции към смес от 1-[1-(2-цианофенил) циклобутил] -6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидроизохинолинйодид (6,0 g) и метанол (40 ml). Сместа се бърка 2 h, след това се изсипва във воден разтвор от натриев хидроксид и полученото вещество се екстрахира с етер. Разтворителят се отделя от екстрактите. Получава се смолисто вещество, което се разтваря в етилацетат и малко пропан-2-ол. Добавя се 0,4М разтвор от (±)-дибензоилвинена киселина в етер (35 ml) и получената суспензия се концентрира под вакуум. Полученото твърдо вещество се мие с етер. Получава се (±)-дибензоилтартрат на 1-(1-(2-цианофенил) циклобутил] -6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетра-хидроизохинолин (7,2 g). Точка на топене: 109112°С (разл.).
(±)-дибензоилтартратната сол (2 g) се неутрализира с наситен воден разтвор от натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се сушат и разтворителите се отделят. Получава се свободна основа 1 - [ 1 - (2-цианофенил) циклобутил] -6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетра-хидроизохинолин (1 g), която се разтваря в дихлорометан (5 ml). Разтворът се охлажда до -70°С и се обработва с 1М разтвор от бортрибромид в дихлорометан (3 ml), който се подава на капки. След 30 min сместа се оставя да се затопли до стайна температура и след това се бърка 90 min. Сместа се охлажда до -70°С и към нея се добавят още дихлорометан (7 ml) и 1М разтвор на бортрибромид в дихлорометан (3 ml). Сместа се загрява до стайна температура и се бърка 1 h. След това се охлажда до -40°С и се добавя излишък на метанол. Сместа се загрява до стайна температура и се добавя метанол (100 ml). Разтворителите се дестилират под вакуум, а триметилборатите се отстраняват посредством азеотропна дестилация с метанол.
Остатъкът се неутрализира с наситен воден разтвор от натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се обработват с излишък от етер наситен с хлороводород. Разтворителят се отделя под вакуум. Получава се 1-[1-(2-цианофенил)циклобутил]6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,4 g). Точка на топене: 206-208°С (разл.).
Пример 84.
Метилйодид (15 ml) се добавя към разтвор от 7-бензилокси-1-[1-(2-хлорофенил)циклопентил] -6-метокси-3,4-дихидроизохинолин (13 g, получен, съгласно пример СА34) в ацетонитрил (100 ml). Сместа се загрява под обратен хладник 24 h, охлажда се и полученото твърдо вещество се филтрува. Твърдото вещество се мие с етер и се суши на въздух. Получава се 7-бензилокси-1 - [ 1 - (2-хлорофенил) -циклопентил] -6-метокси-3,4-дихидроизохинолинйодид (10 g).
Натриев борохидрид (2,6 g) се добавя на порции към смес от 7-бензилокси-1-[1-(2хлорофенил) циклопентил] -6-метокси-2-метил-
3,4-дихидроизохинолинйодид (10 g) и метанол (250 ml). Сместа се бърка 1 h при стайна температура, загрява се под обратен хладник 1 h, след това се охлажда до стайна температур. Добавя се натриев борохидрид (5 g) и сместа се бърка 30 min при стайна температура.
Полученото твърдо вещество се филтрува, мие с етер и се разтваря в ацетон. Неразтворимите частици се отстраняват чрез филтрация. Разтворителят се отстранява от филтрата под вакуум. Получава се 7-бензилокси-1-(1-(2хлорофенил) циклопентан] -6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (3,8 g).
Смес от горния тетрахидроизохинолин (3,8 g), метанол (25 ml) и концентрирана солна киселина (25 ml) се загрява 3,5 под обратен хладник. Разтворителите се отделят под вакуум и остатъкът се прекристализира от метанол. Полученото твърдо вещество се мие с етер. Получава се 1-[1- (2-хлорофенил)-циклопентил] -7-хидрокси-6-метокси-2-метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид (2,8 g). Точка на топене: 119-121°С (разл.).
Пример 85.
Разтвор от 7-бензилокси-1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -6-метокси-3,4-дихидроизохинолин (0,5 g, получен по метод, подобен на описания в пример СА28) в дихлорометан (10 ml) се добавя на капки, при разбъркване и температура -40°С към разтвор от натриев трие-[М-(2-метилпропилоксикарбонил) пролилокси] боро-хидрид (2,43 в дихлорометан (10 ml)g). Оставя се сместа да достигне стайна температура и се разбърква 49 h. Добавя се разредена сярна киселина (10 ml, 10 об. %) и разбъркването продължава 1 h. Сместа се алкализира чрез добавяне на наситен воден разтвор на натриев карбонат. Органичната фаза се мие със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се 7бензилокси-1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -6-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин като смолисто вещество (0,42 g). Това съединение съдържа 92% излишък от един от енантиомерите.
Смес от енантиомерно обогатен 7-бензилокси- 1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -6метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,41 g), безводен калиев карбонат (0,4 g), метилйодид (0,152 g) и ацетон (25 ml) се разбърква 2 h при стайна температура. Разтворителят се разбърква под вакуум и остатъкът се разтваря във вода и екстрахира с етер. Екстрактите се концентрират под вакуум. Смес от остатъка, концентрирана солна киселина (5 ml) и метанол (5 ml) се загрява 5 h под обратен хладник. Разтворителите се отделят под вакуум и ос татъкът се разпределя между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и етер. Етерната фаза се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в пропан-2-ол и се подкислява с 48% воден разтвор на бромоводородна киселина. Разтворът се концентрира под вакуум. Получава се (+)-1-[1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-хидрокси-6-метокси-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (0,24 g).
Пример 86.
Деканоилхлорид (0,45 g) се добавя към смес от (+)-1-(1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолинхидробромид (1 g, получен по начин, подобен на описания в пример 77), триетиламин (0,7 g) и етер (30 ml). Сместа се бърка 24 h при стайна температура, след това се мие с вода, 10% воден разтвор на натриев хидроксид и солен разтвор. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Получава се смолисто вещество, което се пречиства посредством бърза колонна хроматография през силикагел с елуент смес 1:3 етер и лек бензин. Съответните фракции се концентрират под вакуум. Получава се (+)-1-(1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-деканоилокси-6-метокси2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,95 g) под формата на смолисто вещество със специфично оптично въртене a D + 21,47°.
Пример 87.
Деканоилхлорид (0,66 g) в дихлорометан (5 ml) се добавя при разбъркване към смес от (+)-1-(1- (2-хлорофенил) циклобутил] -6флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (1,5 g, получен по начин, подобен на описания в пример 64), триетиламин (1,06 g) и дихлорометан (25 ml). Сместа се бърка 20 min при стайна температура, след това се добавя вода (20 ml) и бъркането продължава 1 h. Органичната фаза се мие с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода и солен разтвор, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Получава се (-)-1(1 - (2-хлорофенил) циклобутил] -7-деканоилокси-6-флуоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,31 g) със специфично оптично въртене a D -5,59°.
Пример 88.
Деканоилхлорид (0,61 g) се добавя при разбъркване към суспензия от (+)-1-(1-(2-хлорофенил) циклопропил] -6-флуоро-7-хидрокси2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (1,0 g, получен по начин, подобен на описания в пример 62) и дихлорометан (25 ml). Добавя се триетиламин (1,35 ml) и бъркането продължава 1,5 h. След това се добавя вода и органичната фаза се мие с 2N разтвор на натриев хидроксид, след това с вода и се суши над калиев карбонат. Разтворителят се отстранява под вакуум и полученото масло се пречиства посредством течна хроматография, като се използва петролеев етер (т.к. 40-60°С) като елуент на онечиствания, след това 5% етер в петролеев етер (т.к. 40-60°С) като елуент на полученото вещество. Разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се (+)-1-(1(2-хлорофенил) циклопропил] -7-деканоилокси6-флуоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,85 g) със специфично оптично въртене a D+10,6®.
Пример 89.
Деканоилхлорид (0,5 g) в дихлорометан, след това триетиламин (0,8 g) се добавя при разбъркване към смес от 1-(1-(2-хлорофенил) циклопропил] -6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (0,825 g, получен по начин, подобен на описания в пример 61) в дихлорометан (20 ml). След 1 h бъркане се добавя вода и органичната фаза се мие с 2N воден разтвор на натриев хидроксид, след това с вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворът се отстранява под вакуум. Получава се 1- (1(2-хлорофенил) циклопропил] -7-деканоилокси6-флуоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,85 g).
Пример 90.
Хексадеканоилхлорид (0,83 g) в дихлорометан (5 ml) се добавя на капки, при разбъркване към разтвор на 1-(1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-хидрокси-6-метокси-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,04 g, получен от (+)-енантиомера на хидробромида, получен по метод, подобен на описания в пример 77), триетиламин (0,91 g) и дихлорометан (20 ml). Сместа се бърка 2 h при стайна температура, след това се мие с разреден воден разтвор на натриев хидроксид, вода и солен разтвор. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученото масло се разт варя в петролеев етер (т.к. 60-80°С) и се мие многократно с вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Получава се (+)-1[1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-хексадеканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,45 g) със специфично оптично въртене a D +21,18®.
Пример 91.
Разтвор от додеканоилхлорид (0,737 g) в дихлорометан (5 ml) се добавя на капки при разбъркване към разтвор на 1-[1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1,16 g, получен от (+) -енантиомера на хидробромида, получен по метод, описан в пример 77), триетиламин (1,02g) и дихлорометан (20 ml). Сместа се бърка 2 h при стайна температура, след това се мие с разреден воден разтвор на натриев хидроксид, вода и солен разтвор. Органичната фаза се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между лека фракция петролеев етер и вода.
Органичната фаза се мие с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се смолисто вещество, което се разтваря в петролеев етер и се пречиства посредством бърза колонна хроматография с елуент смес 1:4 от етер и петролеев етер. След отстраняване на разтворителя се получава (+)-1-[1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-додеканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,81 g) със специфично оптично въртене (Хр +25,05°.
Пример 92.
Разтвор от хептаноилхлорид (0,34 g) в дихлорометан (5 ml) се добавя на капки, при разбъркване към разтвор на 1-[1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,79 g, получен от (+) -енантиомера на хидробромида, получен по метод, описан в пример 77), триетиламин (0,69 g) и дихлорометан (20 ml). Сместа се бърка 2 h при стайна температура, след това се мие с разреден воден разтвор на натриев хидроксид, вода и солен разтвор. Органичната фаза се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между лека фракция петролеев етер и вода.
Органичната фаза се мие с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се смолисто вещество, което се разтваря в петролеев етер и се пречиства посредством бърза колонна хроматография с елуент смес 1:3 от етер и петролеев етер. След отстраняване на разтворителя се получава (+)-1-[1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-хептаноилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,64 g) със специфично оптично въртене a D +23,04°.
Пример 93.
Разтвор от октадеканоилхлорид (0,61 g) в дихлорометан (5 ml) се добавя на капки, при разбъркване към разтвор на 1-[1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,69 g, получен от (+)-енантиомера на хидробромида, получен по метод, описан в пример 77), триетиламин (0,61 g) и дихлорометан (20 ml). Сместа се бърка 2 h при стайна температура, след това се мие с разреден воден разтвор на натриев хидроксид, вода и солен разтвор. Органичната фаза се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между лека фракция петролеев етер и вода.
Органичната фаза се мие с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се смолисто вещество, което се разтваря в петролеев етер и се пречиства посредством бърза колонна хроматография с елуент смес 1:3 от етер и петролеев етер. Получава се (+)-1- [1(2-хлорофенил) циклопропил] -6-метокси-2метил-7-октадеканоилокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,41 g) със специфично оптично въртене a D +23,33°.
Примери MI
IV
Смес от съединение с формула VI, в която OR3, R4 и G имат значенията, дефинирани в таблица MI, а Е означава -(СН2)3- (a g), метилйодид (b g), безводен калиев карбонат (с g) и ацетон (d ml) се бърка е часа при стайна температура. Сместа се филтрува и разтворителят се отделя чрез изпаряване. Остатъкът се разпределя между етилацетат и вода. От етилацетатната фаза се получава остатък, който се обработва както е дадено по-долу в забележките, за да се получи желаното съединение с формула IV, в която OR3, R4 и G имат значенията, дефинирани в таблица MI, R, означава метил, а Е е -<СН2)3-.
Забележки към таблица MI
ND означава, че точката на топене не е определена.
МП Крайният остатък се суспендира със смес 5:1 от лек петролеев етер (т.к. 60-80°С) и етер. Анализира се след прекристализация на малка проба от лек петролеев етер. В таблица MI е дадена тази точка на топене.
MI2 Остатъкът от началната реакция се разпределя между етер и вода. След изпаряване на етерната фаза се получава вещество, което се анализира след прекристализация на малка проба от лек петролеев етер. В таблица
Ml е дадена тази точка на топене.
MI3 Веществото се анализира след превръщането на малка проба в съответната хидрохлоридна сол. Точката на топене на тази сол е дадена в последната колона на таблица MI.
MI4 Веществото се анализира след прекристализация на малка проба от петролеев етер (т.к. 60-80°С). В таблица Ml е дадена точката на топене на тази прекристализирана проба.
MI5 Веществото се анализира след превръщането на малка проба в съответната оксалатна сол. Точката на топене на тази сол е дадена в последната колона на таблица MI.
MI6 Остатъкът от началната реакция се разпределя между етер и воден разтвор на амоняк. След изпаряване на етерната фаза се получава вещество, което се разтваря в пропан-2-ол (50 ml) и 48% воден разтвор на бромоводородна киселина (20 ml). След изпаряване се получава остатък, който се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-гол, след това се разтваря в метанол, обработва се с въглен и полученият остатък се суспендира с пропан-2-ол и кристализира от етер. Под формата на хидробромидна сол се използва по-нататък без допълнително пречистване.
ТАБЛИЦА MI
Пр. ORj «4 О Обр. а Ь с d • Заб. т.т
Mil 7-оме б-г 4-хлорофенил RC1 5.8 2.6 4.6 50 2 ми 96-97
MI2 7-ОМе 6-F 4-бромофенил RC2 4.2 1.9 3 100 1 MI2 97-98
MI3 7-ОМе 6-ОМе з-хпри Флуоромешил; Фенил RB6 11 4 7.1 100 16 MI3 156-158
MI4 7-ОМе 6-F 2,4-дихлоро- >фенил RC3 3 1.2 2.2 50 2 MI4 125-127
MI5 8-ОМе 5-С1 фенил- RB22 10.5 5 8.9 100 1 MI5 132-135
MI 6 7-ОМе 6-Ph 2-хлорофенил 1 RC22 7.5 2.3 5.1 215 4 MI6 ND
Смес от съединение с формула VI, в която 01%, R4 и G имат значенията, дадени в таблица MF, а Е означава -(СН2)3- (a g), 3740% воден разтвор на формалдехид (b ml), натриев цианоборохидрид (с g) и ацетонитрил (d ml) се бърка 15 min. Добавя се ледена оцетна киселина, за да неутрализира разтвора и бъркането продължава още 45 min. Сместа се концентрира чрез изпарение и се алкализира с 2N воден разтвор на калиев карбонат. Получената сол се екстрахира с етер и етерните екстракти се мият с воден разтвор на калиев хидроксид. Веществото се екстрахира с воден разтвор на солна киселина. Киселият екстракт се алкализира и се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава остатък, който представлява съединение с формула IV, в която ORj, R4 и G имат значенията, дадени в таблица MF, Е означава -(СН2)3-, а Е е метил.
Забележки към таблица MF
MF1 Остатъкът се използва без допълнителна обработка. Неговата точка на топене е дадена в последната колона на таблица MF.
MF2 Остатъкът се анализира, след превръщане на малка проба в съответната хидрохлоридна сол. Точката на топене на тази хидрохлоридна сол е дадена в последната колона на таблица MF.
MF3 Остатъкът се превръща в неговата хидрохлоридна сол, която се прекристализира от пропан-2-ол. Точката на топене на тази сол е дадена в последната колона на таблица MF.
MF4 Веществото от пример RB5 се превръща в неговата свободна основа, която се използва като изходно вещество. Свободната основа се получава под формата на смолисто вещество. Спектърът от ядрения магнитен резонанс съответства на желаната структура.
ТАБЛИЦА MF
Пр. OR3 »4 О Обр. а Ь с d Заб. т.т
MF1 7-СМе б-ОМе 2-бромофенил RB1 3 2.9 0.74 90 MF1 92-93
MF2 7-ОМе 6-ОМе 2-хлорофенил ' RB2 7.2 7.92 2 160 MF1 94-96
MF3 7-ОМе б-ОМе 4-флуорофенил RB3 7 8.2 2.1 165 MF2 189-190 (разл.)
MF4 7-ОМе 6 -СМе 2-метилфенил RB4 8.3 9.4 2.4 190 MF3 195 (разл.)
MF5 1-СМе б-ОМе 2-флуорофенил RB5 13.7 16 3 320 MF4
Пример MF6.
Смес от оксалат на 1-[1-(2-хлорофенил) циклобутил] -7-метокси-6-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (4,42 g, получен съгласно описанието в пример RC12), метанол (87 ml) и 37-40% воден разтвор на формалдехид (5,1 ml) се охлажда до 10°С и към нея се добавя натриев цианоборохидрид (2,64 g). След 10 min сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 24 h. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разпределя между етилацетат и разреден воден разтвор на натриев хидроксид. Органичната фаза се мие с амонячна вода, след това се суши и се концентрира. Получава се 1-[1-(2-хлорофенил) циклобутил] -7-метокси-2,6-диметил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (3,3 g).
Пример MF7.
Смес от 1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (2,5 g, получен съгласно описанието в пример RC10), 37-40% воден разтвор на формалдехид 25 (2,9 ml), натриев цианоборохидрид (0,75 g) и ацетонитрил (100 ml) се бърка 15 min. Добавя се ледена оцетна киселина, за да се неутрализира разтворът и бъркането продължава още 15 min. Сместа се алкализира с воден разтвор 30 на натриев хидроксид, след това се екстрахира с етилацетат. От екстрактите се получава 1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-метокси2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
Примери RB
Съединение с формула VII, в която OR, представлява групата OR,, определена в таблица RB, a R4, Е и G имат значенията, определени в таблица RB (a g) в метанол (b ml) се обработва с натриев борохидрид (с g), който се добавя на порции, при разбъркване. Когато чрез тънкослойна хроматография се докаже, че редукцията е почти завършена, реакционната смес се концентрира, добавя се вода и получената смес се екстрахира с разтворител, показан в колона d (а = етилацетат, b = етер или с = дихлорометан). Екстрактите се сушат и разтворителят се отделя чрез изпаряване. Получава се остатък, който се обработва както е показано в забележките към таблица RB. Получава се съединение с формула VI, в която OR,, R4, Е и G имат значенията, дадени в таблица RB.
Забележки към таблица RB
Съкращението “OBz” означава бензилокси. В колона Е на таблица RB, W представлява -СН2.СМе2.СН2-.
RB1 Остатъкът се прекристализира от смес от етилацетат/петролеев етер, за да се получи желаното вещество под формата на свободна основа. Точката на топене на основата е дадена в последната колона на таблица RB.
RB2 Остатъкът се анализира след превръщане на малка част в съответния оксалат. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица RB.
RB3 Остатъкът се пречиства посредством получаване на хидрохлорида. Точката на топене на тази сол е дадена в последната колона на таблица RB.
RB4 Остатъкът се използва като изходно вещество за следващите етапи, без да се анализира.
RB5 Остатъкът се анализира чрез превръщане на малка част в съответната хидрохлоридна сол. Точката на топене на тази сол е дадена в последната колона на таблица RB.
RB6 Реакционната смес се филтрува и обемът се намалява до половината. Желаното вещество се утаява и се филтрува. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица RB.
RB7 Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография, за да се получи желаното вещество, който се използва без да се анализира.
RB8 Веществото се прекристализира от петролеев етер (т.к. 60-80°С).
RB9 От остатъка на реакционната смес се отстранява триметилборатът посредством азеотропна дестилация с метанол. Остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. От екстракта се получава желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
RB10 Желаното вещество се утаява от реакционната смес при охлаждане. Веществото се мие с етанол и се суши на въздух. Точката на топене е дадена в таблица RB.
RBI 1 Към реакционната смес се добавя вода и желаното вещество се утаява при охлаждане. Точката на топене е дадена в таблица RB.
RB12 Реакционната смес се подкислява с 5N солна киселина и получената твърда фаза се филтрува. Твърдата фаза се алкализира във воден разтвор на натриев хидроксид и получената смес се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
ТАБЛИЦА RD
l· 1 б 112-114 191 (разл.) 193-194 (разл.) 227-228 251 (разл.) 198-201 132-133 238-240 гЧ ОХ 1 ох 00
1 Ю 1 л 1 RB1 ! RB2 RB2 1-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------- RB5 RB3 RB5 хо X X RB3 RB7 RB8
1 « е «5 3 л и (с) О
ο χο • Μ 2.9 2.6 3.2 5.6 1.5 1.8 0.8 т 3.7
1 л 250 I 300 L. о co 180 128 100 200 т 250 200
Λ 5.8 8.7 ох с~ 9.3 гЧ т гЧ о гЧ 3.4 10.5 00 сч
ά< ο Ο CA1 СА2 co и О СА7 СТ1 СТ2 СТ4 СТ5 00 ь о
ο 2-бромофенил 2-хлорофенил 4-флуорофенил 2-метилфенил 2-флуорофенил 3-трифлуорометилФенил 4-хлоро- фенил фенил 4-ХЛОрО-)фенил фенил
Μ CO <4 X ο *·· го <ч X и co <ч X О co сч X О co сч X и co сч X и сч сч X и Я* СЧ X 2 т сч X и 3
Μ 6-ОМе 6-ОМе 1 6-ОМе б-ОМе 6-оме 6-ОМе 6-ОМе 6-ОМе 6-ОМе 6-ОМе
1 <·» 1 χ 1 ° 7-ОМе 7-ОМе 7-оме i 7-ОМе 7-ОМе 7-ОМе ф § 1 г» 7-ОМе 1 7-ОМе ф § 1 г~
d, F RBI <ч X X co X X X X RB5 RB6 RB7 i RB8 , RB9 [| RB10
1 CN т
гЧ о
d CN 1 гЧ 1 сл 04 <
C s 208 гЧ о гЧ 1 г04 o Й N- Q. CN
о гЧ
Ю CO гЧ м· ч» <н 04 04 04 in
cd 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0
CD X Ой Ой X X X X X X X X
υ υ ο Ю A
4J
1Л т in
CO гЧ т co co C* • 04 o
* • • • • • CN • •
o CN гЧ Ν’ гЧ о о CN o CN t-Ч CN
o ο о ο Ο o O O
o ο о ο 1Л о Ο o o tn O
A rd гЧ CN гЧ с* co гЧ гЧ in CN r4
CN ο 40 т гЧ CN co CN
• о • * • * ♦ r4 •
I 4 С гЧ co Ν’ CN in гЧ 40 co
rS. CN 40 О гЧ co
r* 40 гЧ 04 гЧ co 04 гЧ r4 r4
< & Ь < ь н F· < Ь < <
O U и О ο и и U O Ο U u
1 5 »
υ 1 ,
< X & 4-меток фенил Р 0 < ?=§-§ фенил 4-хлоро фенил фенил £< o 2 55 фенил < X X υ Ό < i Ό* ι Λ гч χ X υ &
co co co co CN co ιη co
А. ««χ «—ъ **4 «·*
CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN 3
X X X X X X X X X X
o и Ο Ο и и o u Ο o
M *** “**
ф Φ ф s S Ф
h X χ £ X r4 X x яЧ
BQ о ο Гч о o υ ο o ο
1 1 I 1 1 1 1 1 1 1
Ой io 10 40 40 X 40 40 40 40 40 40
φ Ф φ Ф V ф Φ Φ Φ Ф Φ
X X X X X X X χ X s X
CO o о Ο о о О O ο ο o Ο
flj 1 I 1 1 1 1 I 1 1 1
i ° r~ Г' Γ- С ио с* C* г- C C Γ-
CN co Ό· т 40 co 04 o гЧ
1 <>-.· гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ CN <Ν
y д 0 A 0 0 А 0 0 0 0 0
X X X X X X X X X X X
Пр. ORj R4 K 0 Обр. а Ь с d Заб. m.m.
RB22 8-ОМе 5-С1 (CH2)3 фенил СА19 10 100 1.5 RB9
RB23 6-ОМе 7-Cl (CH2)3 фенил СТ12 23.6 400 17 RB12
RB24 7-ОМе 5- C1 6- OMe (CH2)3 фенил СТ14 10.5 150 1.5 RB9
RB25 7-OBz 6-OMe (CH2)3 2-хлоро-,. фенил СА27 5 30 1.8 (с) RB4
RB26 7-OBz 6-OMe (CH2)5 фенил САЗЗ 5.5 50 4 RB9 1
Примери RC
Разтвор от съединение с формула VII, в която ORj представлява групата OR3, определена в таблица RC, a R4, Е и G имат значенията, определени в таблица RC (a g, получено съгласно пример от колона “Об.” на таблица RC) в ледена оцетна киселина (b ml) и метанол (с ml) при 0°С, се обработва с натриев цианоборохидрид (d g). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на час, за да се получи съединение с формула VI, в която ORj, R4, Е и G имат значенията, дадени в таблица RC. След това реакционната смес се обработва съгласно описанието в забележките към таблица RC.
Забележки към таблица RC
Съкращението “OBz” означава бензилокси, a W представлява -СН2.СМе2.СН2-.
RC1 Обемът на реакционната смес се намалява посредством изпаряване и остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. Органичната фаза се суши с концентриран во ден амонячен разтвор и солен разтвор и след това се суши. При отделяне на разтворителя се получава остатък, който се използва без допълнително пречистване.
RC2 Реакционната смес се изсипва във вода и получената смес се екстрахира с дихлорометан. Екстрактът се мие със солен разтвор. След отстраняване на разтворителя се получава твърдо вещество, което се суспендира в петролеев етер (т.к. 60-80°С), прекристализира се от етанол и след това се разтваря в дихлорометан. Разтворът се мие с концентриран воден амонячен разтвор и се суши. След отделяне на разтворителя се получава желаното вещество.
RC3 Обемът на реакционната смес се намалява посредством изпаряване и остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан.
Органичната фаза се мие с концентриран воден амонячен разтвор и солен разтвор и след това се суши. След отделяне на разтворителя се получава остатък, който се суспендира в смес от лек петролеев етер и етер, за да се получи желаното вещество. Точка на топене: 100102°С.
RC4 Обемът на реакционната смес се намалява посредством изпаряване и остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. Органичната фаза се мие с концентриран воден амонячен разтвор и солен разтвор и след това се суши, обезцветява се и след това разтворителят се отстранява. Получава се сироп, който кристализира при стоене. Веществото се мие с етер и се суши. Точка на топене: 109-111 °C.
RC5 Реакционната смес се разрежда с дихлорометан и получената органична фаза се мие с концентриран воден амонячен разтвор, след което се суши. След изпаряване се получава желаното вещество като сироп, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
RC6 Реакционната смес се изсипва във вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с концентриран воден амонячен разтвор и солен разтвор, след което се суши. От сухата органична фаза, след изпаряване, се получава желаното вещество, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
RC7 Към реакционната смес се добавя вода и сместа се алкализира с воден амонячен разтвор и се екстрахира с етер. От екстракта се получава желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
RC8 Реакционната смес се добавя към лед/вода, алкализира се с воден амонячен разтвор и се екстрахира с етер. За получаване на желаното вещество се добавя етерна оксалова киселина. Получава се оксалат, който се суши при 55°С под вакуум.
RC9 След 24 h се открива нереагирало изходно вещество. Добавя се допълнително количество натриев цианоборохидрид (0,2 g) и сместа се бърка 2 h. Реакционната смес се разпределя между дихлорометан и вода. Органичната фаза се мие с концентриран воден амонячен разтвор. Получава се желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
RC10 След 24 h се открива нереагирало изходно вещество. Добавя се допълнително количество натриев цианоборохидрид (0,2 g) и сместа се бърка 24 h. Реакционната смес се разпределя между дихлорометан и концентриран воден амонячен разтвор. От органичната фаза се получава желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
RC11 Реакционната смес се бърка първоначално 2 h при 0-5°С, след което се бърка при стайна температура 24 h. Реакционната смес се изсипва върху смес от лед и вода, алкализира се чрез добавяне на воден амонячен разтвор и се екстрахира с дихлорометан. От екстракта се получава желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
RC12 Реакционната смес се изсипва във вода, алкализира се с воден амонячен разтвор и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава смолисто вещество, което се разтваря в етер и се обработва с етерна оксалова киселина, за да се получи желаното вещество под формата на оксалат, който се суши под вакуум.
RC13 Реакционната смес се изсипва във воден амонячен разтвор и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се мият с воден амонячен разтвор и солен разтвор, след това се сушат и се концентрират, за да се получи желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
RC14 Обемът на реакционната смес се намалява посредством изпаряване и остатъкът се разпределя между дихлорометан и концентриран воден амонячен разтвор. Органичната фаза се суши, филтрува се и се изпарява под вакуум. Получава се масло, което се разтваря в пропан-2-ол и се обработва с 48% воден разтвор на бромоводородна киселина. След изпаряване се получава хидробромид, който се прекристализира от етер.
RC15 Реакционната смес се бърка първоначално 2 h при 0-5°С и след това - при стайна температура 24 h. Реакционната смес се изсипва върху смес лед/вода, алкализира се чрез добавяне на концентриран воден амонячен разтвор и се екстрахира с дихлорометан. От екстрактите се получава остатък, който се разтваря в пропан-2-ол (50 ml). Добавя се 48% воден разтвор на бромоводородна киселина (25 ml). Сместа се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол и се кристализира от етер, за да се получи желаното вещество под формата на хидробромид. Точка на топене: 227-233°С.
RC16 Реакционната смес се обработва по начин, подобен на описания в забележка RC6, но след това веществото се разтваря в пропан-2-ол и се обработва с 48 % разтвор на бромоводородна киселина. Разтворът се охлажда, драска се по съда, за да падне твърда фаза, 5 която се филтрува и суши. Получава се хидробромид.
RC17 Реакционната смес се изсипва във вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с разреден воден амонячен разтвор, след това с вода и се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря в етер и през разтвора се пропуска хлороводород. Получената утайка се филтрува, мие с етер и се суши под вакуум. Получава се желаното вещество под форма на хидрохлорид.
Заб. RC1 RC2 RC3 RC16 % RC5 10 RC6 RC7
10 ** 10 сч 10 о
• <ч гЧ <ч гЧ сч rd ГЧ сч
0» г- 10 гЧ ш ГЧ
см сч гЧ го Я» гЧ го го ГЧ
1Л ю о о о t in о ш 5»
и сч СЧ сч ш ю <Ч ГЧ ГЧ гЧ
о о
о о о о о о о о CO
л 1Л Ш гЧ гЧ <о ш сч
ГО CO г* го -ч·
• • • ГО • •
4 10 co σι гЧ ’ί ш σι
d, £ о го in гЧ
Ю co гЧ гЧ гЧ «Ч ГЧ
о < < О < < <
ϋ и и и и υ и ο и
0 4-хлорофенил 4-бромофенил ! 2,4-ди, хлорофенил р £ < Cig-P j Ο X 6' 2 < g-ί 43 2-хлорофенил ЙЙ h Η 2,4-дихлорофенил
ГО ГО ГО СЧ ГО ГО ГО го ГО
ГЧ ГЧ СЧ сч сч ГЧ ГЧ ГЧ ГЧ
X X X X X X X X X
*4 и и О и О и о υ и
ф ф ф
ь fn ki и. δ С1 ОМ ω δ
* | 1 1 1 | 1 1 1 1
4 10 10 10 10 10 10 10 10 10
ф S ф а ф ф φ ф
го -ом δ WO- δ δ δ W0- ом W0-
О г* с* г* г- г* г* r* г*
d. гЧ сч го я» in 10 г- co σι
Q и и О и и и υ и
L X Ой ой Ой ой ай ай як===: X а: =====
Заб. RC13 00 X RC12 RC9 i RC14 RC7 RC10 RC11 RC13 ю % RC17
β <0 гЧ го гЧ ч· сч сч о сч гЧ сч гЧ ю гЧ сч
53 ct • ο ч» • СЧ гЧ • СЧ сч • гЧ Ct • гЧ сч • го 00 ♦ гЧ in; U> * сч гЧ • гЧ • гЧ Ct •V • гЧ
Ο ο гЧ гЧ <N ш • гсч о гЧ о сч сч го о сч ш сч in гЧ т гЧ т гЧ
Λ ο СЧ ГЧ ·»# 1П in о сч о to о о ш о го о т о ГО
4 сч’ ГЧ • tn 00 • ш ·<* • co • to гЧ гЧ to in to • to гЧ т Г •
Cu Ю Ο X ο гч ГЧ < и го сч 5 о ГО δ co сч и Ct сч < и in сч < и to сч < и гЧ т и т ГО < и гЧ гЧ < υ
ο ο ί Я ^•е 1 о и т 5? (Ν -& 1 о Q < О 5 < ай X <U сч-е §g§ ». ο 1 Ч гч χΌ 1 о δ < о з й S <Ί·Θ. < 1 •е 1 2 тН Д 3 ’S S < α> 3 I V сч 3-метокси Фенил з < 1 в< <§ 3 • W <Ν,θ < ii 31
Μ сч ГЧ SC и сп сч X и co сч X и го «*»» сч X О сч »** сч X и сч сч X О co сч X и го сч X и т сч X и го сч X и т сч X О
*· Λ X X Ф £ 1 to Ф § 1 to Ф § to Ф. § 1 to ф § 1 to Ф 8 1 to ф 8 1 to X 1 to Ф § 1 10
<·» Λ ο 0 8 г~ ф § 1 г* ф 8 1 N 0 О г* N 0 о 1 с* N 0 О 1 г* N 0 о с* N 0 о 1 с* N 0 О г- ф £ О 1 г· ф δ 1
Cu κ II ....... ο гЧ 8 гЧ гЧ Οί сч гЧ £ гЧ и гЧ ш гЧ to гЧ О X г· гЧ О X 00 гЧ X Ct гЧ и X о сч и X
Пр. °*з *4 > G Обр. а Ь е 4 м
RC21 7-ОМе 6-ОМе (СН2)3 3-XAODOфенил СА24 8.6 50 25 3.5 5 RC7
RC22 7-ОМе 6-Fh (СН2)з ο 1 СА37 7.8 53 26 2.94 2 RC15
RC23 7-OBz 6-ОМе W 2-xaodoфенил САЗб 9.2 100 50 2.6 16 RC6
Примери СА
XII
Смес от съединение с формула XII, в която ORj, R4, Е и G имат значенията, определени в таблица СА (a g, получено както е описано в пример, от колона “Об.” на таблица СА), фосфорен оксихлорид (b ml) и ацетонитрил (с ml) се загрява под обратен хладник. След загряване в продължение на d часа, сместа се алкализира с воден амонячен разтвор и се екстрахира с разтворител, определен в колона f на таблица СА (а = етилацетат, b = дихлорометан, с = етер). От екстракта се получава остатък, който се обработва, съгласно описанието в забележките към таблица СА, за да се получи съединение с формула VII, в която ORJ( R4, Е и G имат значенията, определени в таблица СА.
Забележки към таблица СА
Съкращението “OBz” означава бензилокси. В колона Е на таблица СА, W представлява -СН2.СМе2.СН2-.
СА 1 Остатъкът се използва като изходно вещество в следващите етапи, без допълнително пречистване. Точката на топене на остатъка е дадена в последната колона на таблица СА.
СА 2 Остатъкът се прекристализира от петролеев етер (т.к. 60 - 80°С), за да се получи желаното вещество. Точката на топене на това вещество е дадена в последната колона на таблица СА.
СА 3 Остатъкът се прекристализира от пропан-2-ол, за да се получи желаното вещество, чиято точка на топене дадена в последната колона на таблица СА.
СА 4 Остатъкът се използва без да е анализиран.
СА 5 Остатъкът се обработва с 2 : 1 смес от пропан-2-ол и етер. Получава се бледожълто твърдо вещество, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СА.
СА 6 Реакционната смес се изсипва върху смес лед/вода, алкализира се с воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в гореща смес от етер и циклохексан. При охлаждане се утаява твърдо вещество, което се прекристализира от пропан-2-ол, за да се получи желаното съединение, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СА.
СА 7 Остатъкът се обработва със студен пропан-2-ол. Желаното съединение се филтрува. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица СА.
СА 8 Остатъкът кристализира от метанол. Точката на топене на желаното съединение е дадена в последната колона на таблица СА.
СА 9 Остатъкът се обработва с етер и получената смес се филтрува. Желаното вещество се получава от филтрата и се използва без допълнително пречистване.
СА 10 Остатъкът се суспендира в петролеев етер (т.к. 40 - 60°С), за да се получи желаното вещество, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СА.
СА 11 Остатъкът се суспендира с ацетонитрил. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване, а филтратът се концентрира и от него се получава смолисто вещество, което се пречиства посредством бърза колонна хроматография. Проба от полученото вещество се прекристализира от пропан-2-ол, за да се получи желаното съединение, чиято точка на топене е дадена в таблица СА.
СА 12 Остатъкът се суспендира в петролеев етер (т.к. 60 - 80°С) за да се получи желаното вещество, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СА.
СА 13 Остатъкът се суспендира в петролеев етер (т.к. 60 - 80°С) и се прекристализира от пропан-2-ол.
СА 14 Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография, за да се получи твърдо вещество, чиято точка на топене е дадена в таблица СА.
СА 15 Остатъкът се екстрахира с кипящ петролеев етер (т.к. 60 - 80°С). От екстракта се получава остатък, който се прекристализира от пропан-2-ол, за да се получи желаното вещество, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СА.
СА 16 Остатъкът се обработва със смес 1 : 3 от етер и пропан-2-ол, за да се получи желаното вещество, чиято точка на топене е дадена в таблица СА.
СА 17 Остатъкът кристализира от етанол. Една проба от него се прекристализира от етанол, за да се получи твърдо вещество, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СА.
СА 18 Екстрактът се мие с разреден воден разтвор на солна киселина. Промивките се алкализират и екстрахират с етилацетат. От екстракта се получава желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
СА 19 Екстракта се мие със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, обезцветява се с въглен, филтрува се и разтворителят се изпарява. Получава се твърдо вещество, което се прекристализира от пропан-2-ол, за да се получи 7-бензилокси-6-метокси-[1-(2-метилтиофенил) циклобутил] дихидроизохинолин.
СА 20 След 2 h загряване, реакционната смес се изсипва върху лед/вода и се алкализира с концентриран воден амонячен разтвор. Алкалният разтвор се екстрахира с етилацетат и екстрактите се мият със солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се филтруват. Разтворителят се отделя под вакуум, за да се получи смолисто вещество, което се използва без допълнително пречистване.
СА 21 След загряване в продължение на d часа, разтворителят се отделя под вакуум остатъкът се разтваря в етилацетат. Добавя се слаб излишък от воден разтвор на амоняк. От органичната фаза се получава смолисто вещество, което се използва без допълнително пречистване.
СА 22 Екстрактът се мие с разреден воден разтвор на натриев хидроксид и солен разтвор. От екстракта се получава остатък, който се използва без допълнително пречистване.
ТАБЛИЦА СА
б е 125-127 135-138 1 100-101 105-106 40 00 1 41· 00 104-106 117-119 97-99
Заб. гЧ б гЧ 6 гЧ δ 04 δ m δ 41· δ гЧ б n δ in δ 41· б
<м £ £ Φ β £ Φ ' W £ s «5 «J
ш 04 ιη • CN ιη • 04 ιη • 04 Ο 4» co 4» in • 04 o 4# CO 4* o CN
о co ο ο <Ν ιη яа» гЧ ιη С0 гЧ Ο ιη π-< ο ο «-4 Ο Ο m in O' o o C*4 o o rH
А co • гЧ гЧ ο 04 Η 04 ιη 40 04 m гЧ ιη « 40 m 4j 40 CN in 00
4 Г CN гЧ CN гЧ τΗ ιη гЧ KO гЧ ιη • 04 in CN m 00 co Я1· KO in Γ' r~1
Обр. гЧ Q CN Q co Q 5» Q гЧ ω 04 И in Q in И 40 ω гЧ гЧ ω
о ό ο $ < rq-e) ό Й < Ο ρ S ® X ω СЧ -θ I 0 Q 2 4 +4 1 < Ο S < 3 Я I ο 0 < 5 s ό 2 < И to й 4 -6 1 2 h' 2,4-au- XAODOфенил < X & ό 2 < Η 4-θ
м m ζ·* CN x ο m οι X Ο TO 04 X u η 04 X ο ο> 04 X υ m 04 X Ο co Λ 04 X o m CN X u m 04 X o m CN X Ο
л φ § 1 чО Φ § t 40 Ф δ 1 40 φ δ 1 40 Си 40 fa t 40 Φ δ 1 KO fa 1 40 ГЧ o 1 40 Φ δ 1 ΚΟ
ш л о φ § I Γ- φ δ 1 Γ* Φ δ 1 г* φ δ 1 Φ δ I θ' Φ δ f 0* Φ δ Ф δ 1 0> Ф δ 1 c* φ δ i
ci Е «Ч Ο <Ν < Ο <*> < ο υ ιη δ 40 δ 0* < o co < U 04 < U ο гЧ < ο
m.m. 119-120 141-143 141-143 125-127 128-129 129-132 115-117
Заб. ο сч Ο и> б г- о сп б m б 5» б co 6 σι б Ο гЧ б гЧ гЧ б сч <ч и
<м 5 J0 J0 ί 5 3 С) JO «5
co * сч Ч* 00 4? о 40 СП 40 cn ιη • СЧ ГЧ in co CO
ο ο ο гЧ о о г-1 о о гЧ о ш гЧ Ο in гЧ Ο in гЧ ιη 40 о о гЧ o in r4 ο in сч о ш
A Ш αο О in <*) т-Ч Ш о т~Ч in • 00 гЧ in • in гЧ ιη « σι σι • г- co • 40 <4 гЧ Ш гЧ гЧ гЧ
ιη <Μ гЧ о гЧ co гЧ ш гЧ 4# СЧ CO гЧ 40 in гЧ 40 • o СЧ in • ο гЧ г* • сч гЧ
Обр. σ> m ω Ч* гЧ ω 40 гЧ И > гЧ и co гЧ ω σι гЧ ω СП СЧ ω Ч< сч ω r* СЧ И 40 Q co сч ω
4-6u фенилил < S &' 4-хлоро-. фенил з έ < < 1 1 Ο s-б ss СЧ 'θ- < 5 X Q •θ’ < 3 е -е I 3 СЧ Д < 3 £ υ •θ’ < s & 2-бромофенил §έ< • ο 2
1 ° Η m сч « Ο cn сч X и m сч X и cn сч X и cn сч № и m сч № Ο cn сч X О s cn ГЧ X U cn сч X и cn сч X Ο
ей* φ § 1 40 1ч (D 1 40 •Ч и 1 40 4 Ф δ 40 Ср , ι 40 ίκ 1 Ю Ф δ 1 40 Г*Ч и I 40 гЧ u 1 in гЧ и 1 40 Φ δ 1 40
tn ой ο V δ 1 r* δ 1 C ф δ 1 Ф δ I г- Ф δ I r- φ δ I Γ~ Ф δ 1 Φ δ с* f 1 co Ф δ 1 φ δ I C-
ci κ гЧ гЧ и сч <Ч < О сп гЧ и «ί тЧ < и in гЧ б 40 гЧ < Ο ггЧ < и co гЧ б σι гЧ Ο о сч б гЧ <4 «< ο
е 1 126-128 103-104 107-108 107-109 112-114 121-123 ND 118-119
Заб. 1 ч1 δ ггЧ <С о го гЧ О r4 U in i4 δ Μ» гЧ δ r* r4 δ ι-Ч CN << L> чо гЧ δ
1 ** 2 <0 ~υ «J 2 3 2 «J
Я яз co 04 Ш 04 04 in 4D co гЧ in • гЧ
п о о о 04 ш co гЧ О ш O O r4 o in r4 Ο in гЧ in O' ο ο 04 ο in гЧ
л σι 04 ¢0 • о co гЧ гЧ o f—i o 04 in 04 o <-4 in 04 tn co «—I
4 04 • co Ch гЧ σι • CN t-Ч 04 • KO r4 Г* гЧ гЧ m in • in r4 гЧ « гЧ co 04
Обр. σι 04 И с~ Q гЧ fl Η co CO ω Tf co M 40 CO M . in co ω in Ί1 и O' CO W
о 2-хлорофенил § § 8S si S u m -θ 1 Z3 a s n s.e 4 ii o u <+> 2-xaodoфенил έ s И CN < i ю 1 ¢0 ’-ι X X 0 σ q < -LOX
« co 04 X и co 04 X и co 04 X u co Ol X U co 04 X u co 04 X u 04 04 X и 04 04 . X и co 04 X u
X ф S ID 1 40 Φ δ 1 ID Φ δ , 1 io; Ф δ 1 4D φ δ 1 40 ·§ ο I 40 Ф δ 4D
1Л tn О V δ 1 о- ф § • . с~ · i 1 r- N X o I r~ N X o 1 r* N X O 1 O' N X Ο I 0* N m ο 1 t— N X o 1
Qк 04 04 δ го 04 и Ol < U in Ol δ ID 04 < o Γ* 04 δ co 04 δ σι 04 < и o co δ
s s 158-161 ND || 86-96 ND 129-130 ND
Заб. <-4 υ СП гН б я* Н < и ч< б го б сч I сч | б
•Μ <0 «J Ίο 3 1
4J 1Л m in • сч и> гЧ co 4# о сч
υ ιη ιη о го о о Н о о н Ο ο Η о о н
Д СЧ Ch го ΓΗ г- • г- r- in co
«1 Ch г- г* Ч1 г- 40 сч г- • сч гЧ ο r-4 40 • гЧ
X ω σ> Q 00 го ω о ω н ч> ω сч ч· ω го ω
0 έ з й < i 4-е^ 2-метилтиосЬенил < х h ό sg \o X 2- XAODO(Ьенил
Η го СЧ X и го СЧ X о W X и •ч· сч X и го сч X Ο s
чГ t6 0) § 1 40 ф § 1 40 § 1 40 i 1 40 fa '40 . ф § 40 |
ΙΑ 0« Ο N са о г~ N И о 1 : г- N X о 1 С- N X о 1 г- Φ § 1 c- N т о 1 с-
Πρ. Н го Q сч го δ го го б ч> го *С и Ш го *С Ο 40 ГО б
Пример СА 37
Смес от N-[2-(2-метокси-5-бифенил ил) етил] -1 - (2-хлорофенил) -циклобутанкарбоксамид (12,5 g, получен, съгласно пример ЕЗО), фосфорен оксихлорид (25 ml) и ацетонитрил (150 ml) се загрява под обратен хладник 6 h. Разтворителят се отстранява чрез дестилация и остатъкът се добавя към смес от лед и вода. Сместа се екстрахира с дихлорометан, за да се получи твърдо вещество, което се прекристализира от пропан-2-ол. Получава се 1[ 1 - (2-хлорофенил) циклобутил] -7-метокси-6фенил-3,4-дихидроизохинолин. Точка на топене: 149 - 152°С.
Пример СР
Смес от N- [2-(4-метоксифенил)етил]-1(2-хлорофенил) циклопропанкарбоксамид (2 g, получен по подобен начин на описания в пример D8) и полифосфатен естер (20 ml) се загрява внимателно 12 h. Сместа се изсипва във вода и се мие с етер, след това с етилацетат. Водната фаза се алкализира с воден амонячен разтвор и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава твърдо вещество, което се прекристализира от циклохексан. Получава се 1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-метокси3,4-дихидроизохинолин.
Пример CO
Смес от 1Ч-[2-(3-флуоро-4-метоксифенил) етил] -1 - (2,4-дихлорофенил) циклопропанкарбоксамид (19,7 g, получен по подобен начин на описания в пример Е4), 52 % полифосфатен естер в хлороформ (200 g) се загрява 52 h под обратен хладник, след това се охлажда и се изсипва върху лед. Органичната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените органични фази се алкализират чрез добавяне на воден амонячен разтвор, мият се със солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се филтруват. Разтворителят се отделя под вакуум, за да се получи твърдо вещество, което се суспендира с петролеев етер (т.к. 40 - 60°С) и пропан-2-ол. Твърдата фаза се филтрува и се суши. Получава се 1 - [ 1 - (2,4-дихлорофенил) -циклопропил] -6-флуоро-7-метокси-3,4-дихидроизохинолин (10,3 g). Точка на топене: 151 - 154°С.
Примери СТ
Смес от съединение с формула XII, в която ORj, R4, Е и G имат значенията, определени в таблица CT (a g, получено, съгласно примера в колона “Об.” на таблица СТ), фосфорен оксихлорид (b ml) и толуен (с ml) се загрява на парна баня в продължение на d часа. Сместа се изсипва върху лед/вода, алкализира се с концентриран воден амонячен разтвор и се екстрахира с разтворител, определен в колона е на таблица СТ (а = етилацетат, b = етер). От екстракта се получава остатък, който се обработва, както е описано в забележките към таблица СТ, за да се получи съединение с формула VII, в която ORS, R4, Е и G имат значенията, определени в таблица СТ.
Забележки към таблица СТ
Съкращението “OBz” означава бензилокси. В колона Е на таблица СТ, W представлява -CHj.CMej.CHj-.
СТ 1 Остатъкът се обработва със смес от етер и петролеев етер. Полученото твърдо вещество се филтрува. Точката на топене е даде на в последната колона на таблица СТ.
СТ 2 Остатъкът кристализира от смес 4 : 1 : 2 от етер, етилацетат и петролеев етер, за да се получи желаното вещество, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СТ.
СТ 3 Остатъкът се използва в следващия етап без допълнително пречистване. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица СТ.
СТ 4 От реакционната смес се изпарява толуенът и остатъкът се изсипва върху лед/вода. Разтворът се алкализира с амонячна вода и се екстрахира с етер. От екстракта се получава желаното вещество, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СТ.
СТ 5 Остатъкът кристализира от етер, за да се получи желаното вещество. Точката на потене е дадена в последната колона на таблица СТ.
СТ 6 Остатъкът кристализира от смес от етер и петролеев етер. Получената твърда фаза се филтрува. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица СТ.
СТ 7 Остатъкът се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
СТ 8 Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография, за да се получи желаното вещество. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица СТ.
СТ 9 Остатъкът беше обработен със смес от етер и петролеев етер. Получената твърдо вещество се използва без допълнително пречистване.
СТ 10 Остатъкът се разтваря в етер и разтворът се суши. Добавя се етерен разтвор на оксалова киселина, за да се получи оксалат, който се мие с етер и се разпределя между воден амонячен разтвор и етер. От етерната фаза се получава желаното вещество като свободна основа под формата на масло, което се използва без допълнително пречистване.
СТ 11 Остатъкът се разтваря в етер. Добавя се етерен разтвор на оксалова киселина, за да се получи оксалат, който се мие с етер, алкализира се с 30 % разтвор на калиев хидроксид и се екстрахира с етер. От екстракта се получава масло, което се използва без допълнително пречистване.
ТАБЛИЦА CT
е б 98-100 91-92 106-107 гЧ гЧ п <ч гЧ 135-136 111-112 88-89 111-112
Заб. гЧ Е4 и ся Ен О со Еч О ч* Еч О in Ь и 40 Еч и т Еч и г~ F· и со Еч и
• § § 2 § § £ <б
TJ ко гЧ со со гЧ со со сч 40 о т
о о о СЧ о о СЧ о о ГЧ о о сч о о гЧ о о сч о о гЧ о о сч о о t-Ч
А co • сп СЧ 40 40 гЧ со т СЧ 04 • > СЧ т • гЧ гЧ t-Ч 40 СЧ т σ\ 04 4# гЧ т го
л ш п о т чЯ т 40 (*) Г* гЧ 04 т гЧ О т го тЧ
Обр. го М Г* ω со ω 04 ω о гЧ ω сч t-Ч М т гЧ м т t4 ω о сч и
о 3-mpuфлуоромешилфенил 4-хлорофенил 4-хлорофенил i is 4·& S3 о < ? 8-g 3s з 3 2 < ,§ § < § 4-хлорофенил
I м т ся X и сч СЧ X О ЧЯ СЧ X и чЯ СЧ X О in сч X и т сч X и ч» сч X о s т сч X и
1 * Ф § 1 4© Ф В 1 40 ф в . 1 · 40 Ф В 1 40 ф в 1 40 Ф В 1 40 . ф в 40 ф в 1 40 X
1 ш 1 о ф § '.1 Ь Ф В 1 г- Ф В 1 г~ Ф В 1 г* Ф В 1 г~ Ф В 1 г* Ф В г> Ф В 1 с* ф в 1 т
1 е* к ι-Ч Е* и СЧ Еч и <*> Еч и чЯ Ευ т Еч О 40 Еч и £ и со Еч и 04 Еч и
Ех ОЯ5 R4 0 SM а Ь с d • Note P |
стю 7-ОМе 6-ОМе (СН2)2 фенил Е21 26 22 100 1 (a) CT3 141-144 |
СТ11 7-ОМе б-ОМе (СН2)5 фенил Е22 29 14.8 200 20 (a) CT9
СТ12 б-ОМе 7-С1 <сн2)3 фенил Е25 25.7 207 300 5 (b) CT7
СТ13 7-ОМе н (СН2)з фенил Е44 24 22 200 72 (b) CT10
СТ14 7-ОМе 5- C1 6- ОМе (СН2)3 фенил Е26 12.5 9.6 75 2.5 (a) CT7
СТ15 7-OBz бОМе (СН2)3 _фенил Е32 32.9 22 200 3.5 (b) CT11
Примери D
-арилциклоалканкарбонилхлорид с формула XV, в която Е и G имат значенията, дадени в таблица D, (a g, получен, съгласно примера в колона “Об.” на таблица D) се добавя при 0°С на капки, при разбъркване към разтвор на фенетиламин с формула XVII, в която ORS и R4 имат значенията, дадени в таблица D, (b g) и триетиламин (с ml) в етер (d ml) за да се образува съединение с формула XII. След 16 h, реакционната смес се изсипва във вода и се екстрахира с разтворител, определен в колона е на таблица D (а = етилацетат, b = етер, с дихлорометан). От екстракта се получава остатък, който се обработва, съгласно забележките (Nb) към таблица D.
Забележки (Nb) към таблица D
D 1 Остатъкът се използва без допълнително пречистване. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица D.
D 2 Остатъкът се мие с петролеев етер (т.к. 60 - 80°С). Точката на топене е дадена в последната колона на таблица D.
D 3 Остатъкът е стьклообразен. Точката на топене не е определена.
D 4 Етерът в реакционната смес се замества с дихлорометан и реакционната смес се изсипва във вода и се подкислява с концентрирана солна киселина. След изпаряване на дихлорометановата фаза се получава остатък, който се мие с етанол и суши под вакуум. Използва се без допълнително пречистване. Точката на топене е дадена в таблица D.
D 5 Реакционната смес се бърка 2 дни и след това се изсипва във вода. Сместа се алкализира и бърка 30 min, подкислява се, мие се с етер, алкализира се и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
ТАБЛИЦА D
: m.m I 111-112 119-120 <# co 1 m co 119-120 116-119 ND 84-85 ND
3 r4 Ω гЧ Ω гч Ω co Ω r4 Ω 4* Ω in Ω Ci Ω гЧ I Ω
• <6 A A « <0 Ο <0 A Д
4J o in r4 ο in гЧ o in гЧ o in r4 o in Ci ο Π гЧ ο гЧ ο co гЧ ο 1 in 1
o CO • Ci m • in co • σι • c- Ю • r4 гЧ 10 ♦ in 10 σι • ο гЧ Cl • г* co « ιη
Д co co in 10 4? гЧ гЧ r* • 00 Ю гЧ Ci • r* in • σι г» ιη ιη • ιη
in • in «Л in гЧ r4 гЧ Ю гЧ гЧ гЧ Ч» Ci гЧ о гЧ 10 СЧ ιη
Обр. r4 Ω o СЧ J U co и и ч* Ω и in Ω . и гЧ Ω Ο ГЧ Ω и t-Ч гЧ Ω и ο Ci Ω
o ό M S3 2-хлорофенил a Η 1 < 1 g JU 2-флуоро- фенил ό » Ό· h ί< 4-mpuфлуорометоксифенил
M m ГЧ X O m Ci X u *** co Ci X u CO Ci X u го ГЧ X и co Ci X и co Ci X Ο Ci Ci X Ο co U сч | х- | и
Φ § 1 co Ф δ 1 n X o 1 co Ф δ 1 CO i 1 co ^4 υ I co Φ X I co X ф δ co
1П § Φ 1 <* Φ § ,1 4· Φ δ 1 Φ δ 1 ** φ δ ι φ δ I Φ δ I •Μ1 Φ δ I «# Ν X Ο I
ci K L. ι гЧ Q Ci Ω co Ω Ω ιη Ω ΙΟ Ω Г Ω co Ω σι Ω
Примери Е
Разтвор от 1-арилциклоалканкарбонилхлорид с формула XV, в която Е и G имат значенията, дадени в таблица Е, (a g, получен, съгласно примера в колона “Об.” на таблица Е) в етер (b ml) се добавя на капки, при разбъркване към разтвор на фенетиламин с формула XVII, в която OR, и R4 имат значенията, дадени в таблица Е, (с g) и триетиламин (d ml) в етер (е ml) за да се образува съединение с формула XII. След приключване на реакцията, се добавя вода и веществото се изолира и обработва, съгласно забележките към таблица Е.
Забележки към таблица Е
Съкращението “OBz” означава бензилокси. В колона Е на таблица Е, W представлява СН2.СМе2.СН2-.
Е 1 Остатъкът, получен след изпаряване на органичната фаза от реакционната смес се суспендира в петролеев етер и след това се използва като изходно вещество за следващия етап, без допълнително пречистване.
Е 2 Остатъкът, получен след изпаряване на органичната фаза от реакционната смес се използва без допълнително пречистване.
Е 3 Остатъкът, получен след изпаряване на органичната фаза от реакционната смес се прекристализира от пропан-2-олЕ 4 Остатъкът, получен след изпаряване на органичната фаза от реакционната смес се обработва със смес от етер и петролеев етер и се филтрува. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица Е.
Е 5 Фенетиламиновият разтвор се добавя към разтвора на карбонилхлорида. Получава се утайка, която се филтрува, мие се с етер и вода и се суши под вакуум за да се получи желаното вещество.
Е 6 Фенетиламиновият разтвор се добавя към разтвора на карбонилхлорида. От органич30 ната фаза се изолира вещество, което се из15 ползва без допълнително пречистване.
Е 7 Точката на топене на веществото е дадена в последната колона на таблица Е.
Е 8 Остатъкът, получен след изпаряване на органичната фаза от реакционната смес се 20 суспендира в петролеев етер, за да се получи желаното вещество, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица Е.
Е 9 Фенетиламиновият разтвор се добавя към разтвора на карбонилхлорида. От орга25 ничната фаза се изолира вещество, което се използва без допълнително пречистване. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица Е.
Е 10 Реакцията се провежда под азот. След добавянето на вода, реакционната смес се екстрахира с етилацетат и желаното вещество се изолира от органичната фаза и се прекристализира от смес от етилацетат и петролеев етер. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица Е.
Е 11 Утаеното, след добавянето на вода вещество, се филтрува, мие се с вода и се суши под вакуум. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица Е.
Е 12 Получаването на изходната фенетиламиново съединение е дадено в пример Р.
Е 13 След добавянето на вода, реакционната смес се екстрахира с етилацетат и желаното вещество се изолира от органичната фаза. Използва се без допълнително пречистване.
Е 14 Получаването на изходното фенетиламиново съединение е дадено в пример Q. Водната смес се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода, 2N солна киселина, вода и 2N воден разтвор на натриев хидроксид. От екстракта се получава остатък, който се прекристализира два пъти от пропан2-ол, за да се получи желаното вещество. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица Е.
Е 15 След водата, се добавя етилацетат и желаното вещество се получава от органичната фаза. Обработва се със смес от етер и петролеев етер. Използва се без допълнително пречистване.
Е 16 След добавяне на водата, реакционната смес се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се мие с 1N солна киселина, вода и след това с 1 N воден разтвор на натриев хидроксид, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отделя. Получава се желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
Е 17 След добавянето на водата, сместа се бърка 30 min, след това органичната фаза се отделя, мие се с разреден воден разтвор на натриев хидроксид, разреден воден разтвор на солна киселина и след това със солен разтвор, суши се и се филтрува. От филтрата се получава смолисто вещество, което се пречиства с колонна хроматография, като елуент се използва смес 1 : 3 от етилацетат и петролеев етер, за да се получи желаното вещество.
Е 18 След добавяне на вода, сместа се бърка 1 h, след това се отделя органичната фаза и водната фаза се екстрахира с етер. Обединените органични фази се мият с разредена солна киселина, разреден разтвор на натриева основа и солен разтвор и след това се сушат над магнезиев сулфат и се филтруват. От филтрата се отстранява разтворителя под вакуум, за да се получи твърдо вещество, което се суспендира в петролеев етер (т.к. 60 - 80°С) и се филтрува, за да се получи желаното вещество.
Е 19 След добавянето на вода, органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с етер. Обединените органични фази се мият с разредена солна киселина, разреден разтвор на натриев хидроксид и солен разтвор и след това се сушат над магнезиев сулфат и се филтруват. Разтворителят се отстранява от филтрата под вакуум. Получава се смолисто вещество, което се използва без допълнително пречистване.
h 1 co ο оо σι 72.5 73.5
ю cd CO I гЧ ω СЧ ω сч Μ сч ω co ω ω tn ω 10 ω 50 ω
• o o tn ο ο ιη ο ο <η ο ο 4# ο ο ιη o o o rd tn СЧ Ο ο rd о о rd
53 o r4 ο гЧ • ιη гЧ ιη СЧ ο гЧ 00 CH co r4 tn > rd CO • гЧ сч
O <N r4 m • ο гЧ № rd 50 Γ* rd σι 50 ** σι • ο сч 50 r* rd г- rd СЧ
Д o in r4 ο ιη rd Ο Ο СЧ Ο Ο rd ο ιη rd o o n ο in O O rd о о сч
in r4 40 гЧ 00 СЧ СЧ νο гЧ • <*> гЧ ao • t-4 tn сч C* m СЧ сч т сч
d. o O >4 50 ►4 Ο Γ* >4 υ co и и σι >4 υ o rd u сч rd >4 Ο co rd >4 O ’З* rd ►4 и
o 4-хлоро- _ фенил 4-бромофенил 3-mpuфлуорометил1 фенил 3 ό < 05 ο. 2 1 л ЗС < § £ 4-хлоро- . фенил B- < 4 -Θ- < 3 X о -е-
M co СЧ X Ο m сч Я и <n сч X ο сч сч X О cn сч X и m СЧ X O ,сч сч X О ** сч X и сч X О
1 Сч 1 1 fit D CH fa I co ф § ч co fa 1 т fa I co r4 <J 1 CH Ф § 1 сн ф § 1 сн Ф § 1 т
— in fit O Φ § 1 Φ § 1 <# ф § 1 ф § 1 Ф § 1 Ф § 1 4« ф § 1 ч* ф § 1 ·># ф § 1 ч*
Πρ. гЧ ω сч w т ω ω tn H 50 M Г* ω 00 И σι ω
a a 1 ГО Ч> CO CO 1 гН СЧ CO co 117- 119 1 сч го ОХ ох 102- 104
I ю
в «
CO ю ЧЯ 40 ш чЯ t- ЧЯ co сч
ω W W X И И ω X X
о о о о о о о о
ο 1Л о о о ш tn о о
• tn сч гЧ гЧ чЯ чЯ гЧ ш т
40 ш ЧЯ с* т
• « • « г- •
• о о гЧ го чЯ • о гЧ
4J Γ* гЧ сч гЧ сч «ч ох гЧ гЧ
ш tn сч
Γ~ • • •
« о о гЧ о 40 о о чЯ
ϋ гЧ сч тЧ го г4 гЧ гЧ гЧ
о о о о О о о о
ο о о о о Ш о о т
A Ш 1Ч сч сч гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ
го ч< чЯ сч
гЧ № о tn ш о СЧ чЯ ОХ
4 гЧ гЧ го гЧ сч сч гЧ гЧ гЧ
J d. tn 40 о 00 ох
ο ο to гЧ гЧ гЧ гЧ сч гЧ сч
Ο A А А А А J А А А
Ο О и о и υ и и О
1 3
1 и «
Ι 1 1
1 ° 4-хлорофенил *5 !С g ’ X <о а 4 -θ- 3 ό 3 о. 5 < о л о а § « § чЯ фенил < л 2-хлоро фенил 2-шрифлуорометилфенил 2-хлорс фенил
tn m го чЯ co го , ГО го
(f-_s «ИЧ» «*>•4
сч сч сч сч сч 3 сч сч сч
X X X X X X X X
и и о О U о и Q
Μ
ф ф ф ф ф S
2 £ £ £ к £ гЧ X X
О о О О X О о о
4| 1 | 1 1 1 1 1 m го 1 т
Λ го го го го го го
й> ф ф ф ф Ф ф Ф ф
£ £ £ £ £ S S X X
1Л О о : О О О о О о о
OR 1 чя 1 чЯ 1 ч» чЯ 1 чЯ чЯ 1 чЯ 1 1
1 Οι о гЧ СЧ ГО чЯ ш 40 г- С0
1 η Ι гЧ гЧ гЧ гЧ н гЧ 1Ч гЧ
1 й-ч I х ω ω X ω X X X X
a β 103- 105 tn ю σι σι 129- 131
Заб. <4 Μ σι ω ю м <ч ω ο rd ω rd rd ω ГЧ rd ω ГЧ СЧ rd ω и гЧ ω co rd X
• Ο Ο ιη Ο in о ш о о ГЧ ο VO O o tn ο tn rd o o rd ο ο in tn
4J tn « гЧ гЧ tn • σι σι • ш rd ГЧ • 00 гЧ tn • m VO • o rd tn СЧ Γ- tn • гЧ гЧ σι
ο x# гЧ co <о гЧ г- ю rd •ч1 CO O rd 10 • co гЧ co • co гЧ CO • r-
1 a ο tn rd ο ο rd о о rd Ο Ο rd o o rd O O rd o tn o o rd о tn rd in r*
1 4 tn VO rd гЧ CN гЧ 40 гЧ Ο СЧ VO CO r4 ГЧ • r4 tn • r- ГЧ rd σι
Обр. o rd J O rd ГЧ J и ГЧ ГЧ J О 4> <4 u υ co rd J u o rd J o o rd J u Ο rd >д и σι J U
ο < s 4-хлорофенил < X £ '< S % < 4 X 1 ГЧ : < § υ •Θ· < X X <υ Ό- < X & < X & 5 0^ сто.? 4; 2 δ сч S Ό
Μ co СЧ X o co сч X и ГЧ ГЧ X и tn ГЧ X □ Хи* co <4 X U 3 co <4 X U co ГЧ X U CO ГЧ X и CO ГЧ X u *H*
1 Cm 1 co X Γ го ф § 1 co 1 co rd u 1 co r4 u 1 2- C1 3- OMe rd ο I ГЧ 1 CO
1 1 * 1 ° Φ 5 1 ф 1 сч X О 1 •ч· ф § 1 Φ § 1 Φ § 1 v# Ф § 1 co φ § 1 4# φ § 1 tn Ф δ t
1 Πρ. σι rd И о ГЧ ω rd ГЧ щ СЧ ГЧ м co ГЧ w ГЧ ω tn ГЧ w 10 ГЧ ω c* ГЧ X co (4 w
a a 110- 113
Заб. то ί—1 ω ч* гЧ ω то гЧ м то W то гЧ X Ό гЧ ω то и то W то м гЧ ω co гЧ ω
• ο ο гЧ о г~ гЧ о 1Л о о то О о то то rгЧ о о гЧ о о то о о то ο ο гЧ Ο Ο 4»
я» ιη гЧ <Л 40 и> то то • σι σ> о то m co 00 а гЧ гЧ 00 σ»
υ ι4 • ιη гЧ о гЧ г* 9 ш о то то • го гЧ ч» е Ο »ч 00 • н тЧ то то оо • 40 тЧ. > гЧ • σι
A ο co о 1Л о ю о то то о о гЧ ο TO гЧ о то о о гЧ о о гЧ ο TO ο ο гЧ
4 cn 04 гЧ σι «х> то то гЧ ч* а «Ч гЧ TO Γ- ΟΟ ч# ю 0 co ю гЧ ш гЧ TO Γ- σ> co
Обр. TO >4 и то J и то то О о «ч О \о то и и Γ' TO и и гЧ гЧ 4 и то •J и σ\ •J и гЧ СП kJ Ο σι TO >4 Ο
9 a 2-хлорофенил 2-хлорофенил 3-хлорофенил | & X и ί. <υ χ S 35 A-& J в < si 2-хлорофенил 2-хлорофенил 2 0* зВз ! 2-метил muoфенил 4-би- фенилил
Μ то то X и то то X и то то X и то то X и TO TO X U ТО то X и то то X о то то X и то то X О то то X и то то X и
ч» * X д СЬ 1 то ф .· δ то ф δ· 1 го Φ δ TO Ф δ 1 ТО ф δ - 1 то Ф δ то Ф δ 1 то φ δ 1 TO ф δ т
in Λ Ο ф δ 1 ф δ 1 ф δ 1 ч» N X о 1 ч» N X o » 4» N П о 1 ч» N X о 1 ч» N X О 1 ч# N X о 1 4# Ν η Ο I 4ί ф δ ч#
cL, Е <У> то ω о то м гЧ то м то то м TO TO м ч* ТО и то то ω 40 то м Γη ω CO TO ω σ» то w
ПР. ов5 *4 X а Обр. а Ь с d • Заб. -----------------------1 m.m.
Е40 4-OBz 3-OMe (СН2)5 [ фенил CL22 14.5 100 18.4 12.9 400 Е2
Е41 4-OBz 3-OMe <сн2>4 2-хлорофенил CL23 6.9 100 10.8 13 400 Е19
Е42 4-OMe 3-F (СН2)3 2-бромофенил CL1 14 100 9 10 500 ЕЗ 112- 1 114
Е43 4-OBz 3-OMe и 2-хлорофе нил CL.30 12.9 400 8.7 20 100 Е2 1
Пример Е 44
Разтвор от 1-фенилциклобутанкарбонилхлорид (129 g) в дихлорометан (500 ml) се добавя под азот за 1,5 h, при разбъркване към смес от 4-метоксифенетиламин (99,5 g), дихлорометан (500 ml) и триетиламин (110 ml). Сместа се бърка 1 h при 20 - 25°С и се оставя да престои 16 h. Реакционната смес се мие с 2N солна киселина, вода и 2N воден разтвор на натриев хидроксид, суши се и се изпарява, за да се получи N- [2- (4-метоксифенил)етил] -1 -фенилциклобутанкарбоксамид.
Пример 45
Разтвор от 1-(1-нафтил)циклопропанкарбонилхлорид (7,1 g, получен съгласно пример CL32) в етилацетат (50 ml) се добавя при разбъркване към смес от 4-бензилокси-З-метоксифенетиламинхидрохлорид (9,29 g) в етилацетат (150 ml). Добавя се триетиламин (25 ml) и
ОООН
XVIII
-арилциклоалканкарбонилхлорид с формула XV се получава чрез загряване на 1-арилциклоалканкарбоксилна киселина с формула XVIII (a g, получена, съгласно примера в колона “Об.” на таблица CL) и тионилхлорид (b g) под обратен хладник в продължение на с часа. Желаното вещество се получава чрез дес сместа се бърка още 64 h. Органичната фаза се мие с разредена солна киселина, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум. Получава се N-14-бензилокси-Зметоксифенил) етил] -1 - (1 -нафтил) циклопропан-карбоксамид (14,1 g)
Пример Е 46
Циклобутанкарбонилхлорид (19 g) се добавя при стайна температура, на капки, при разбъркване към разтвор от 3,4-диметоксифенетиламин (30,5 g) и триетиламин (23,5 ml) в тетрахидрофуран (11). След 1,5 h, сместа се изсипва в разредена солна киселина (1 1) и веществото се екстрахира с етилацетат. От екстрактите се получава М-[2-(3,4-диметоксифенил) етил]-циклобутанкарбоксамид (44 g), който се използва без допълнително пречистване.
>и CL оо.а
- О“
XV тилация при намалено налягане. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица CL. В колона “Об.”, където 1-арилциклобутанкарбоксилната киселина е известна или се намира в търговската мрежа, има обозначение К.
В таблица CL, W представлява -СН2.СМе2.СН276
ТАБЛИЦА CL
u Ci O СЧ <0 о сч <0 lOmbar <ΰ ί co <0 i 40 <0 ί гЧ <0 го • гЧ ύ Li <0 <0 и <0
flt \ д • >ч д
/5 0 о 6 о 0 о о о ε
6 СЧ 40 о о сч о сч гЧ гЧ го
ro r- 41 го сч сч 0 го го • · •
>4 пЧ «Ч -ч гЧ гЧ th гЧ гЧ о о о
o | 1 о 1 1 th t | -х -X \
o o r-i о го о 1 00 40 о о о
4· r- 4· 00 гЧ сч ГО сч СЧ 4« о го
r4 i4 гЧ гЧ гЧ гЧ th гЧ гЧ 40 00 Ch
in го
Ό СЧ СЧ сч сч сч сч сч го сч го
го
41 го ш г*
• r4 co 4· гЧ Ch сч о 00 4 г-
A co гЧ сч гЧ ч* 4* гЧ го го сч гЧ
го
1 40
Ι СЧ co ГО го ГО ч> ГО о го ш 4
1 4 r4 гЧ сч гЧ СЧ ГО сч сч го с- гЧ
I
Ch
ρ гЧ сч го 4> ш 40 гЧ г-
X X X X X X X X X X X
<
0 X с < <
с X X *
£ X енил < X -8. < X ί i ί V S 8. о X X < X X
I t Έ & Ϊ δ > il 9
s & νθ 1 СЧ ο < о · >ч < S3 6 V 5 6 ю t ,·θ - S ρ •Я X □> X X 01 < 5 о
δ 1 СЧ •е- 4 2 ГЧ Ό4 гч 4 <4 4 <4 X я X гч
ro ГО го го го го го сч го го сч
I «Ч «<·» «>·** Ч «•Ч
1 m СЧ сч сч сч сч сч сч сч сч сч сч
X X X X X X X X X X X
I u и О О и и и и и и и
I
1 ω t о гЧ
гЧ сч го 4* ГО 40 г· 00 Ch гЧ гЧ
J д д д Д д А д д ►4
Γ u и и о и О и О и и о
м 4 i гЧ к 4 ί rd 30mbar M 4 A M и 4 ъ (*> М 4 i ч>> Μ 4 Д M 4 ЗОтЬаг .5mbar м 4 ί сч М 4
2а X S 4 • е 40 *-χ rd д
rd о 0 0 in A о о rd СЧ ο >х 0 е
я 00 ч* СЧ • ε 40 ^х X • 40 о см о
о СЧ 00 o сч о о ο o in сч сч co
Г-Ч rd rd \ сч Ч* сч \ rd о rd \
1 1 1 o 0 1 г* co 1 o 1 rd 1 о
40 сч o СЧ 1 1 o in 1 о о
О сч 00 rd cn о о co сч CM т αο сч co
rd rd rd rd rd сч г· r~ rd rd гЧ σι гЧ сч
in in т
о rd rd СЧ rd CM сч сч rd n СЧ сч СЧ сч
in т т
• σι • • т
40 ο X* X* CM о ГЧ • о т rd •
А 40 co co r4 40 го г* in co сч 40 rd σι
40 co
Ο in in CO 00 ш σι 40 • о > • сч
4 in сч СЧ rd in ГЧ 4f m 40 ГЧ 40 rd
1 Оц
|Ю o с- rd
[o' 00 σι rd rd rd
X X X X % X X X X X X X X
1 3
υ
— < •s
о ____________ . < g- 6
< § w «е- ο α§ хлорофенил • < § 1 la J t X O> 1 2 X 3- 5 и 44 О S υ S ί S S 8. Ii' 4-трифлуороме фенил < х фенил < X X f Ciο а нафтил
1 rf ‘ 1 тг 1 е» m 1 ТГ •е* rq’tr. 3- СЧ 1 CM
СЧ ' Ό· •4· m m co co сч 1Г 4J co
| «Mb ^-4 Λ И-Х *—* *-* *
1 сч сч СЧ . сч сч сч СЧ сч см с\ CS сч
к X £ X X X X X X X X X
1 и Ο U U Ο О O и и и и Ο
1 '*** 3 *“* «чж*
сч CO t «ί in 40 co σ\ ο rd сч т «*
Сц rd гЧ rd rd rd rd rd сч сч сч сч СЧ
е ►4 >4 J >4 •4 >4 »4 >4 >4 •4 •4 4
и o u U и и и Q Ο и и О ο
Пр. ж а Обр. а Ь с т.к
CL25 (СН2)3 3-хлорофенил Н12 88 110 2.5 120-124°/ЗтЬаг
CL26 (СН2)3 2-метоксифенил Н13 20 49 2 98-102°/0.6mbar
CL27 ’ (СН2)3 3-метоксифенил Н14 56.7 120 2 126-1320/2яЬаг
CL28 (СН2)3 4-метоксифенил Н18 21 164 2 130о/~1/тЬаг
CL29 (СН,), 4-бифснилил К 17 49 4 ND
CL30 W 2-хлорофенил Н16 9.1 16.4 2 64-68°/0.1mbar
Пример CL 31
- (2-метилтиофенил) циклобутанкарбоксилна киселина (12,1 g, получена, съгласно пример Н 15) се загрява 1 h под обратен хладник с тионилхлорид (12 ml). Излишният тионилхлорид се отстранява чрез дестилация и остатъкът се използва без допълнително пречистване.
Пример CL 32
1-(1 -нафтил) циклопропанкарбоксилна ки20 селина (6,7 g, получена по подобен начин на описания в пример Н 20) се добавя към тионилхлорид (25 ml) и сместа се загрява 1 h при 90 - 95°С. Излишният тионилхлорид се отстранява под вакуум, за да се получи 1-(1нафтил)циклопропанкарбонилхлорид (7,1 g), който се използва без допълнително пречистване.
соон
Примери Н
XVIII
Смес от 1 -арилциклоалканкарбонитрил с формула XIV (a g, получен съгласно пример в колона “Об.” на таблица Н), разтвор от калиев хидроксид (b g) във вода (с ml) или етиленгликол (d ml) се загрява под обратен хладник до приключване на реакцията. След подкисляване на реакционната смес се получава желаната 1 -арилциклоалканкарбоксилна киселина с формула XVIII. Точката на топене на тази киселина е дадена в последната колона на табл. Н.
Забележки към таблица Н
Там, където изходният карбонитрил е известен има обозначение К в колона “Об.” W представлява -CH2.CMe2.CH2-.ND означава, че точката на топене не е определена.
Η 1 Съединението се прекристализира от смес от етилацетат и петролеев етер (т.к. 60 - 80°О.
Н 2 Охладената реакционна смес се мие с етилацетат и се филтрува. Филтратът се подкислява и се екстрахира с етилацетат. От екс тракта се получава твърдо вещество, което се прекристализира от петролеев етер (т.к. 60 - 80°С).
Н 3 Подкислената реакционна смес се екстрахира с етер, екстрактите се мият с вода и солен разтвор, след това се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират, остатъкът се прекристализира от петролеев етер (т.к. 60 - 80°С).
Н 4 Реакционната смес се изсипва във вода, подкислява се и се екстрахира с етилацетат. Получава се желаното вещество.
Н 5 Реакционната смес се изсипва се във вода, подкислява се и се екстрахира с етилацетат. Получава се смолисто вещество, което се втвърдява при стоене. Твърдото вещество се разтваря в 5N воден разтвор на натриев хидроксид, бърка се 30 min и след това се мие с етилацетат. Водната фаза се подкислява отново и получената твърда фаза се филтрува и суши на въздух.
таблица η
d s X* сч «-ч 1 сч сч гЧ гЧ гЧ 1 <ч гЧ гЧ «Ч1 о тЧ 1 СЧ о сЧ о 00 1 00 С 88-89 II ο «ч гЧ 00 о г-Ч xf in гЧ 1 σι x# гЧ ш σι 1 co σι 125-127 55-58 127-129 100-104
Заб. гЧ X сч X CO X
1 х» X? о го гЧ ш сч н о ш гЧ о о сч ο ο co o in гЧ CS гЧ Γ~ co СО X» сч о ш гЧ
1 0 о о ш ο ο in
Λ о X» Г- • о гЧ СЧ co о co ο 00 К0 гЧ ю сч co co CO r4 σι сч сч • σ> о ш ю гЧ
о сч 1Л гЧ о X» co co ο co X? co сч ш co in Г ro in гЧ in СО ш сч
Обр. X гЧ £ X сч 2 X X ГО 2 co 2 x? 2 ο гЧ 2 X X in 2
Ο f 2 о CU ю 1 гч 0 1 ГЧ < I § 0 >» Ό4 4 < X X υ t 1 <υ 2 гч < § t 2. 44 гч i I. Ю 4 < 3 X О ©) 1 «ъ гч s X & i <υ S a 8. < ’θ' 3 < 3 0 з & £ < •θ' 3 < cu 2 Й Й 4 < 3 Й -е* Л X » гч < · О ί 1 < § V 1 о е и 2 гч
Μ го сч X О co сч X О » co сч X и co сч X ο CO сч X ο co сч X Ο co сч X Q 2 co СЧ X o co сч X ο СН сч X О co сч X О СО сч X <_)
cL c ιΗ X сч X m X X» X tn X to X Г· X co X σι X ο «-Ч X гЧ гЧ X сч гЧ X СО г-ч X
hip. > о Обр. а ь с d Заб. т.т
1н14 (СН2)3 3-метоксифенил N6 55 33 250 ND
1 Н15 (СН2)3 2-метилтиофснил N7 13.6 9 10 Н4 ND
I Н16 W 2-хлорофенил N11 8.6 5 50 ND
j Н17 (СН2)4 ; 2-хлорофенил N12 16.7 10.6 50 Н5 ND
Пример Η 18
Смес от 1-(4-метоксифенил)циклобутанкарбонитрил (41 g), калиев хидроксид (20 g) и диетиленгликол (160 ml) се загрява 3,5 h под обратен хладник. Сместа се добавя към вода, подкислява се с разредена солна киселина и се екстрахира с етер. От екстракта се получава 1(4-метоксифенил)циклобутанкарбоксилна киселина.
Пример Н 19
Разтвор от натриев хидроксид (2,8 g) във вода (4 ml) се добавя при разбъркване, към разтвор от 1-(3-трифлуорометилфенил)циклобутанкарбонитрил (50 g) в индустриален метилиран спирт (350 ml). Към тях се добавя на капки водороден прекис (100 об. 105 ml) в продължение на 1 h при температура - 40°С. След това сместа се загрява 1 h при 50°С, оставя се да се охлади, подкислява се с 5 % сярна киселина ( ~ 40 ml) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между вода и етер. Органичните екстракти се мият с вода, сушат се (MgSO4), филтруват се под вакуум, за да се получи безцветно масло (63 g) което се разтваря в диоксан (350 ml). Добавя се концентрирана солна киселина (75 ml) и разтворът се охлажда до 5°С. Добавя се на капки раз твор на натриев нитрит (27 g) във вода (60 ml), като температурата се поддържа при - 10°С. След това сместа се загрява през цялата нощ при 90 - 95°С. Сместа се охлажда и органичната фаза се изолира. Водната фаза се екстрахира с етер и обединените органични фази се сушат, филтруват и концентрират под вакуум. Получава се 1-(3-трифлуорометилфенил)циклобутанкарбоксилна киселина.
Пример Н 20
Смес от 1-(1-нафтил)циклопропанкарбонитрил (60,7 g, получен по метод, подобен на описания в пример N 9) и 10 % воден разтвор на калиев хидроксид се бърка и загрява под обратен хладник 16 h. Добавя се етиленгликол (250 ml) и сместа се загрява 5 h под обратен хладник. Всеки път, когато се достигне пълно разтваряне, се добавя допълнително количество вода до точката на помътняване. Добавя се вода (500 ml) и сместа се оставя да престои 16 h. Получената твърда фаза се филтрува. Филтратът се разрежда с вода (800 ml), филтрува се и полученият филтрат се подкислява чрез добавяне на разредена солна киселина. Получената твърда фаза се филтрува, мие се с вода и се суши на въздух. Получава се 1-(1нафтил) циклопропанкарбоксилна киселина (25,9 g).
Примери N
G- CH2-CN
XX
Смес от арилацетонитрил с формула XX (a g) и 1,3-дибромопропан (b g) и или етер (с ml), или диметилсулфоксид (d ml) се добавя на капки, при разбъркване към суспензия от прахообразен калиев хидроксид (е g) в диметилсулфоксид (f ml). След това реакционната смес се обработва по метод А, В, С, D или Е.
Метод А
Сместа се загрява 3 h (2 h за пример N 3) при 30 - 35°С и след това се изсипва в смес от лед/вода и концентрирана солна киселина при температура под 15°С и се филтрува. Филтратът се екстрахира с етер. От екстракта се получава масло, което се дестилира, за да се получи желания 1-арилциклобутанкарбонитрил с формула XIV, с точка на кипене, която е дадена в таблица N.
Метод В
Сместа се бърка при стайна температура 16 h и се изсипва във вода. Сместа се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава масло, което се дестилира, за да се получи желаният 1-арилциклобутанкарбонитрил с формула XIV. Точката на топене е дадена в таблица N.
Метод С
Сместа се бърка 16 h при стайна температура и се изсипва във вода. Получената утайка се филтрува и се разтваря в етер. Разтворът и екстрактите се обединяват. Получава се масло, което се дестилира за да се получи желаният 1-арилциклобутанкарбонитрил с формула XIV.
Точката на топене е дадена в таблица N.
Метод D
Сместа се бърка 3 h при стайна температура, след това 3 h при 30 - 35°С, след което се изсипва в смес от лед/вода и концентрира10 на солна киселина. Сместа се мие с етер и органичните екстракти се мият с вода, сушат се, филтруват се и разтворителят се изпарява, за да се получи желаният 1-арилциклобутанкарбонитрил с формула XIV. Точката на топене е 15 дадена в таблица N.
Метод Е
Изходният нитрил се получава, съгласно пример R. Сместа се бърка 1 h при стайна температура и се изсипва във вода. Сместа се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава масло, което се дестилира. Фракцията с т.к. по-висока от 160°С се пречиства с помощта на бърза колонна хроматография. За елуент се използва смес 1 : 9 от петролеев етер и етилацетат. След изпаряване на разтворителя се получава 1-арилциклобутанкарбонитрил с формула XIV.
ТАБЛИЦА N
Пр. 0 а Ь е d • f Метод 1
N1 2-мешилфенил 50 71 150 79 300 А 108-112°/lmbar
N2 2-метилфенил 50 77 115 87 500 в 165-175°/20mbar
N3 2,4-дихлорофенил 100 120 250 132 500 А 128-134°/0.7mbar
N4 2-трифлуорометилфенил 50 71 100 61 500 в 92-98°/lmbar
N5 2-метоксифенил 150 222 200 269 1400 с 142-148°/1.0mbar 1
N6 3-метоксифенил 100 165 200 181.5 375 D 114-118°/3.4mbar I
N7 2-метилтиофенцл 26.2 35.7 100 42.4 200 В ND I
Пример Ν 8
Смес от фенилацетонитрил (47,4 g) и 1,3дийодо-2,2-диметилпропан (131,2 g) се добавя на капки за 2 h, при 25°С към разтвор на прахообразен калиев хидроксид (90,7 g) в сух диметилсулфокисд (600 ml) под азотна атмосфера. Сместа се бърка цяла нощ, след това се изсипва във вода и се екстрахира с етер (1000 ml). Екстрактите се обезцветяват с въглен, филтруват и се концентрират под вакуум. Получава се оранжево-кафяво масло, което се дестилира под вакуум, за да се получи 2,2-диметил-1-фенилциклобутанкарбонитрил под формата на бледожълто масло. Точка на кипене: 101 - 106°С/ 0,6 mbar.
Пример N 9
Разтвор от 1-нафтилацетонитрил (53 g) в 1-бромо-2-хлороетан (35,2 ml) се добавя за 35 min към смес, която се бърка интензивно, от бензилтриетиламониев хлорид (2 g) и 50 % (тегл./об.) воден разтвор на натриев хидроксид (190 ml) при приблизително 70°С. Сместа се загрява 2 h при 75 - 80°С, след което се добавят 1-бромо-2-хлороетан (15 ml) и бензилтриетиламониев хлорид (1 g) и загряването продължава 4,5 h. След престой от 16 h, се добавят 1-бромо-2-хлороетан (10 ml), бензилтриетиламониев хлорид (1 g) и твърд натриев хидроксид (20 g). Сместа се бърка и загрява при 75 - 80°С - 6 h. Водната фаза се мие с етер и от обединените органични фази се получава масло, което се дестилира (т.к. 135°С/0,07 mbar). Получава се дестилат, който се втвърдява при охлаждане. Твърдото вещество 1-(1 -нафтил) циклопропанкарбонитрил се използва без допълнително пречистване.
Пример N 10
Разтвор от 4-трифлуорометоксифенилацетонитрил (38,9 g) и 1,3-дибромопропан (39,1 g) в тетрахидрофуран (50 ml) се добавя под аргон при разбъркване към 50 % разтвор на натриев хидрид (19,2 g) в тетрахидрофуран (200 ml) и диметилформамид (25 ml) за 1 h при 25 30°С. Сместа се бърка 1,5 h при 20°С, след това 1 h при 30 - 40°С, след това се охлажда и се добавя вода. Сместа се филтрува и се мие с етер. Органичната фаза се мие с вода, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява. Остатъкът се дестилира (т.к. 1 Illi 7°С/10 mbar) за да се получи 1-(4-трифлуорометоксифенил)циклобутанкарбонитрил (30,98 g).
Пример N 11
Смес от 2-хлорофенилацетонитрил (26,5 g), 1,3-дийодо-2,2-диметилпропан (56 g) и диметилсулфоксид (300 ml) се добавя на капки, при разбъркване към суспензия от прахообразен калиев хидроксид (40 g) в сух диметилсулфоксид (300 ml). Сместа се бърка 1 h, след това се изсипва върху лед/вода и се екстрахира с етилацетат. От екстрактите се получава масло, което се дестилира под вакуум. Получава се 2,2-диметил-1 - (2-хлорофенил) циклобутанкарбонитрил, (т.к.: 116 - 120°С/1 mbar), който се прекристализира от петролеев етер (т.к. 60 80°С). Точка на топене: 65 - 69°С.
Смес от 2-хлорофенилацетонитрил (20 g), 1,4-дибромобутан (28,5 g) и диметилсулфоксид <100 ml) се добавя на капки, при разбъркване към суспензия от прахообразен калиев хидроксид (26 g) в сух диметилсулфоксид (300 ml). Сместа се бърка 1 h, след това се изсипва върху лед/вода и се екстрахира с етилацетат. От екстрактите се получава масло, което се дестилира под вакуум (т.к. 112 - 116°С/1 mbar), за да се получи 1-(2-хлорофенил) циклопентанкарбонитрил (16,7 g).
Пример Р
Метилйодид (110 g) се добавя на капки, при разбъркване към разтвор от 4-хлоро-З-метилфенол (100 g) и калиев карбонат (194 g) в ацетон (500 ml). Сместа се бърка 1,5 h. Добавя се метилйодид (142 g) и сместа се бърка още 1 h. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. От органичната фаза се получава масло, което се загрява под обратен хладник 2 h с N-бромосукцинимид (119 g) и бензилпероксид (1 g) в тетрахлорметан (250 ml). Сместа се охлажда, филтрува и филтратът се концентрира. Получава се остатък, който се дестилира под висок вакуум. Фракциите между 88 и 94°С/0,4 mbar се събират и прекристализират от петролеев етер (т.к. 60 - 80°С), за да се получи 2-хлоро-5-метоксибензилбромид. Точката на топене 51 - 52°С.
Натриев цианид (10,4 g) се добавя на порции, при разбъркване към суспензия от горния бензилбромид (25 g) в смес 2 : 1 от етанол и вода (250 ml). Сместа се бърка 1 h при 50°С, изсипва се във вода и се екстрахира с етер. От екстракта се получава 2-хлоро-5-метоксифенилацетонитрил (т.т. 62 - 65°С). 10 М боранметилсулфиден комплекс (11,3 ml) се добавя на капки под азот към разтвор от горния фени83 лапетонитрил (18,6g) втетрахидрофуран (150 ml), който се нагрява под обратен хладник. Сместа се загрява под обратен хладник 2 h, след това се добавя на капки разредена солна киселина и подкислената смес се загрява 1 h при 95°С. Охладената смес се мие с етер, алкализира се с разреден разтвор на натриева основа и се екстрахира с етер. От екстракта се получава 2-хлоро-5-метоксифенетиламин под формата на жълто масло.
Пример О
Смес от тетракистрифенилфосфинпаладий (7 g), З-бромо-4-метоксифенетиламинхидробромид (62,2 g) и толуен (400 ml) се бърка под азот с 2 М воден разтвор на натриев карбонат (200 ml) и след това се добавя разтвор на фенилборна киселина (26,8 g) в етанол (100 ml). Сместа се загрява под обратен хладник 48 h, след това се охлажда и се обработва с 30 % воден разтвор на водороден прекис (10 ml). Сместа се бърка при стайна температура 1 h. Водната фаза се отделя и се екстрахира с етер. Етерните екстракти се обединяват с органичната фаза. След дестилация се получава 4-метокси-3-фенилфенетиламин, който се използва без допълнително пречистване.
Пример R
Фосфорен трибромид (75 g) в толуен (50 ml) се добавя при разбъркване към смес от 2-метилтиобензилов алкохол (42,5 g) в толуен (25 ml) за 10 min при 5°С. След това сместа се бърка 1 h при 40°С, добавя се вода (100 ml) и бъркането продължава 1 h при стайна температура. Органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с етилацетат. От обединените органични фази се получава масло. Маслото (58,6 g) се разтваря в смес 1: 2 от вода и етанол и за 15 min се добавя натриев цианид (26,5 g). Сместа се бърка 1,5 h при 50°С, след това се изсипва във вода (500 ml) и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава 2метилтиофенилацетонитрил.
Пример 94
Използването на съединенията от настоящото изобретение в производството на фармацевтични композиции е показано със следното описание. В това описание понятието “активно съединение” означава което и да е съединение от изобретението, но особено всяко съединение, което представлява крайно вещество в един от публикуваните примери.
а) Капсули
За приготвянето на капсули се взимат 10 тегл.ч. активно съединение и 240 тегл.ч. лактоза, които се дезагрегират и смесват. Със сместа се пълнят твърди желатинови капсули. Всяка капсула съдържа единична доза или част от единична доза активно вещество.
б) Таблетки
Таблетките се приготвят от следните съставни части
Тегловни части
Активно съединение10
Лактоза190
Нишесте от царевица22
Поливинилпиролидон10
Магнезиев стеарат3
Активното съединение, лактозата и малко нишесте се дезагрегират, смесват се и получената смес се гранулира с помощта на разтвор от поливинилпиролидон в етанол. Сухият гранулат се смесва с магнезиевия стеарат и остатъка от нишестето. След това сместа се пресова на машина за таблетиране, за да се получат таблетки, които съдържат единична доза или част от единична доза активно вещество.
в) Таблетки с ентеросолвентно покритие
Таблетките се получават по метода, описан в б) по-горе. Таблетките се покриват с ентеросолвентно покритие по известен начин, като се използва разтвор от 20 % целулозен ацетатфталат и 3 % диетилфталат в етанол : дихлорометан (1 : 1).
г) Свещички
За приготвянето на свещичките 100 тегл.ч. активно съединение се вграждат в 1300 тегл.ч. триглицеридна супозиторийна основа и сместа се оформя като свещички, всяка съдържаща терапевтично ефективно количество от активна съставка.

Claims (21)

1. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула I
I и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Rj представлява един или повече заместители от групата Н, халогено, хидрокси, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, евентуално заместен с хидрокси, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атоми, нитро, циано, полихалогеноалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полихалогеноалкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, фенил (евентуално заместен с един или повече заместители от групата халогено, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми), или Rj е карбамоил евентуално алкилиран с една или две алкилови групи, всяка независимо една от друга, с по 1 до 3 въглеродни атоми;
R2 представлява алифатна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, евентуално заместена с хидрокси или алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми;
Е представлява алкиленова верига, съдържаща 2 до 5 въглеродни атоми, евентуално заместена с една или повече алкилови групи, съдържащи 1 до 3 въглеродни атоми, и G представлява фенил или фенил, заместен с един или повече заместители, които могат да бъдат еднакви или различни и които независимо един от друг са алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, халогено, хидрокси, полихалогеноалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полихалогеноалкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, циано, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атоми, фенил (евентуално заместен с един или повече заместители от групата халогено, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми), карбамоил евентуално алкилиран с една или две алкилови групи, всяка, независимо една от друга съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, или G представлява фенилов пръстен с присъединен хетероцикличен или ароматен карбоцикличен пръстен; и техни О-ацилирани производни.
2. Съединения с формула I, съгласно претенция 1, където Rj представлява Н, халогено, хидрокси, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, нитро, полифлуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полифлуоро алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, или фенил евентуално заместен с флуоро, хлоро, бромо, метил или метокси.
3. Съединения с формула 1, съгласно която и да е от претенции от 1 до 3, където R, представлява Н, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, метил, метокси, фенил или нитро.
4. Съединения с формула I, съгласно която и да е от претенции от 1 до 4, където R2 представлява алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, евентуално заместена с хидрокси или метокси или R2 представлява алкенилова група с 2 до 3 въглеродни атоми.
5. Съединения с формула I, съгласно претенция 4, където R2 представлява метил, етил, 2-хидроксиетил или 2-метоксиетил или R2 представлява алил.
6. Съединения с формула I, съгласно която и да е от претенции от 1 до 6, където групата Е представлява -(СН2)2-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)3- или -СН2СМе2СН2-.
7. Съединения с формула I, съгласно която и да е от претенции от 1 до 7, където G представлява фенил или фенил, заместен с един или повече заместители, които независимо един от друг са алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, халогено, хидрокси, полифлуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полифлуороалкокси с 1 до 3 въглеродни атоми или фенил, евентуално заместен с флуоро, хлоро, бромо, метил или метокси, или G представлява нафтил или дихидробензофуран-7-ил.
8. Съединения с формула I, съгласно която и да е от претенции от 1 до 8, където G представлява фенил или фенил, заместен с метил, хидрокси, метокси, метилтио, флуоро, хлоро, бромо, трифлуорометил, циано или трифлуорометокси или G представлява нафтилова или дихидробензо [Ь] фуран-7-илова група.
9. Съединения с формула I, съгласно ко- ято и да е от претенции от 1 до 9, където G представлява фенил, 2-хлорофенил, 4-хлорофенил, 2,4-дихлорофенил, 3,4-дихлорофенил, 4-флуорофенил, 2-бромофенил, 2-метилфенил, 2-метилтиофенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-хидроксифенил, 3трифлуорометилфенил, 4трифлуорометоксифенил, 2-цианофенил, 2-бромо-4,5-диметоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил или 2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7-ил.
10. Съединения с формула I, представе85 ни с формула II
II както и техните фармацевтично приемливи соли, където Rp R2 Е и G имат значенията, дефинирани в някоя от предходните претенции, или техните О-ацилирани производни.
11. Съединения с формула I, представени от съединения с формула III
III както и техните фармацевтично приемливи соли, където Rp R^ Е и G имат значенията, дефинирани в някоя от предходните претенции от 1 до 9, a R7 представлява ацилова група, произхождаща от карбоксилна киселина с 6 до 20 въглеродни.
12. Съединения с формула III, съгласно претенция 11, където 1% представлява хептаноил, деканоил, додеканоил, хексадеканоил или октадеканоил.
13. Съединения с формула III, съгласно претенция 11 или 12, където групата OR, е в 7ма позиция.
14. Съединения с формула I, съгласно претенция 1, които са:
1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
1- [1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-хидрокси-6-флуоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
1- [1-(2-хлорофенил) циклопропил] -7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-хептаноилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-деканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-додеканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7хексадеканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин
1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-октадеканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-деканоилокси-6-флуоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
1 - [ 1 - (2-хлорофенил) циклопропил] -7-деканоилокси-6-флуоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин и техни фармацевтично приемливи соли под формата на отделни енантиомери, рацемати или други енантиомерни смеси.
15. Фармацевтични композиции, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
16. Метод при аналгезия или при лечение на психози (напр. шизофрения), болестта на Parkinson, синдрома на Lesch-Nyan, нарушение на вниманието или когнитивно разстройство или за освобождаване от лекарствена зависимост или при късна дискинезия, характеризиращ се с това, че включва лечение с терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, съгласно някоя от претенции от 1 до 14, на пациент, който се нуждае от него.
17. Метод, съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че се използва за лечение на шизофрения.
18. Използване на съединение с формула I, съгласно претенции от 1 до 14 като лекарство.
19. Използване на съединение с формула I, съгласно претенции от 1 до 14 като лекарство за аналгезия или за лечение на психози (напр. шизофрения), болестта на Parkinson, синдрома на Lesch-Nyan, нарушение на вниманието или когнитивно разстройство или за освобождаване от лекарствена зависимост или при късна дискинезия.
20. Използване на съединение с форму
623.26 ла I, съгласно претенции от 1 до 14 в производството на лекарство за аналгезия или за лечение на психози (напр. шизофрения), болестта на Parkinson, синдрома на Lesch-Nyan, нарушение на вниманието или когнитивно разстройство или за освобождаване от лекарствена зависимост или при късна дискинезия.
21. Метод за получаване на съединения с формула I, характеризиращ се с това, че те се получават:
а) чрез разцепване на съединения с формула IV в която Rj е евентуално заместена алкилова група, a R4 е групата Rj или група, която може да се превърне в групата R^ или
б) чрез алкенилиране на съединения с 5 формула V при условия, които не водят до алкилиране или до алкенилиране на хидроксилната група.
BG98822A 1991-12-23 1994-05-31 Тетрахидроизохинолинови съединения и употребата им катотерапевтични вещества BG62326B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919127306A GB9127306D0 (en) 1991-12-23 1991-12-23 Therapeutic agents
PCT/EP1992/002900 WO1993013073A1 (en) 1991-12-23 1992-12-12 Substituted tetrahydroisoquinolines and their use as therapeutic agents
CN93109559A CN1045291C (zh) 1991-12-23 1993-06-26 制备被取代的四氢异喹啉化合物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98822A BG98822A (bg) 1995-05-31
BG62326B1 true BG62326B1 (bg) 1999-08-31

Family

ID=36822306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98822A BG62326B1 (bg) 1991-12-23 1994-05-31 Тетрахидроизохинолинови съединения и употребата им катотерапевтични вещества

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5519034A (bg)
EP (1) EP0618900B1 (bg)
JP (1) JP2642244B2 (bg)
CN (1) CN1045291C (bg)
AT (1) ATE150015T1 (bg)
AU (1) AU662584B2 (bg)
BG (1) BG62326B1 (bg)
CA (1) CA2126308A1 (bg)
CZ (1) CZ282869B6 (bg)
DE (1) DE69218248T2 (bg)
DK (1) DK0618900T3 (bg)
ES (1) ES2098721T3 (bg)
FI (1) FI105401B (bg)
GB (1) GB9127306D0 (bg)
GR (1) GR3023568T3 (bg)
HR (1) HRP921458B1 (bg)
HU (2) HUT70495A (bg)
IL (1) IL104170A (bg)
IN (1) IN174437B (bg)
MX (1) MX9207495A (bg)
NO (1) NO301474B1 (bg)
NZ (1) NZ246155A (bg)
PL (1) PL173944B1 (bg)
RO (1) RO114790B1 (bg)
RU (1) RU2122999C1 (bg)
SI (1) SI9200410B (bg)
SK (1) SK280318B6 (bg)
WO (1) WO1993013073A1 (bg)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ268587A (en) * 1993-06-22 1998-01-26 Knoll Ag 1-cycloalkyl substituted tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions
US5389638A (en) * 1993-09-10 1995-02-14 Abbott Laboratories Tetrahydroisoquinolines as alpha-2 antagonists and biogenic amine uptake inhibitors
ATE233734T1 (de) * 1995-06-07 2003-03-15 Pfizer Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydro-isochinolin-6 yl amid derivate, deren hestellung und deren verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und/oder der apolipoprotein b (apo b) sekretion
GB9524681D0 (en) * 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
WO1997036588A2 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Lederle (Japan), Ltd. Use of 1,1-dialkyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines for the manufacture of a medicament for the treatment of psychosis and pain
AU9512298A (en) * 1997-09-30 1999-04-23 Molecular Design International, Inc. Beta3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of using
US6410527B1 (en) * 1998-03-02 2002-06-25 Schering Corporation Method of treating obsessive compulsive disorders, somatoform disorders, dissociative disorders, eating disorders, impulse control disorders, and autism
US5919794A (en) * 1998-05-11 1999-07-06 Virginia Commonwealth University Methods of using pharmaceutical tetrahydroisoquinolines
GB0012214D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
WO2003007959A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
DK1426049T3 (da) * 2002-12-02 2005-08-22 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Iontophoretisk tilförsel af rotigotin til behandling af Parkinsons sygdom
DE602005018092D1 (de) * 2004-11-04 2010-01-14 Mallinckrodt Inc Opiatzwischenprodukte und syntheseverfahren
US7622586B2 (en) * 2005-10-21 2009-11-24 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
US7511060B2 (en) 2005-10-21 2009-03-31 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
US8653100B2 (en) * 2008-04-01 2014-02-18 Abbvie Inc. Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20090312558A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Process for the preparation of arylcyclopropoane carboxylic carbonitriles, and compounds derived therefrom
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8853196B2 (en) 2011-08-05 2014-10-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104011028A (zh) 2011-11-18 2014-08-27 艾伯维德国有限责任两合公司 N-取代的氨基苯并环庚烯、氨基四氢化萘、氨基茚满和苯烷基胺衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
HUE058696T2 (hu) 2012-07-12 2022-09-28 Emalex Biosciences Inc Fúzionált benzazepinek a turett-szindróma terápiájában
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2014163622A1 (en) * 2013-04-02 2014-10-09 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Multifunctional quinoline derivatives as anti-neurodegenerative agents
CN103435545B (zh) * 2013-08-14 2015-10-07 中国药科大学 四氢异喹啉季铵盐类衍生物、其制备方法及其镇痛用途
JP2016533375A (ja) 2013-10-17 2016-10-27 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノテトラリン誘導体およびアミノインダン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
CN105992764A (zh) 2013-10-17 2016-10-05 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基色满、氨基硫代色满及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途
SI3057595T1 (sl) 2013-10-18 2020-09-30 Emalex Biosciences, Inc. Spojeni benzazepini za zdravljenje jecljanja
US10647705B2 (en) 2017-11-14 2020-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
US11498904B2 (en) 2017-11-14 2022-11-15 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR868733A (fr) * 1939-10-14 1942-01-14 Troponwerke Dinklage & Co Procédé pour la fabrication des composés d'isoquinoleine
US3717639A (en) * 1967-05-04 1973-02-20 Little Inc A Process for the preparation of 1-(2-nitro-3,4-di-lower-alkoxybenzyl)isoquinolines
US3755330A (en) * 1967-08-25 1973-08-28 Sandoz Ag 1-{60 -hydroxybenzyl 3-methyl, 1,2,3,4-tetrahydroiso quinolino-2-carbonitriles
JPS4933805B1 (bg) * 1969-01-31 1974-09-10
US3852448A (en) * 1971-02-04 1974-12-03 Sandoz Ag N-substituted amino-n-nitroso-aminoacetonitriles for treating hypertension
US3872130A (en) * 1971-09-27 1975-03-18 Mead Johnson & Co 1-hydroxyisoquinolones
US3777026A (en) * 1972-06-14 1973-12-04 Sandoz Ag N-substituted amino-n-nitroso-amino-acetonitriles as anti-anginal agents
US4013664A (en) * 1973-06-20 1977-03-22 Research Corporation Synthesis of hernandaline
US4018927A (en) * 1973-12-17 1977-04-19 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of proliferating skin diseases with papaverine alkaloids
US4126615A (en) * 1975-12-12 1978-11-21 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt Process for the manufacture of pure isoquinoline derivatives
US4194044A (en) * 1976-12-06 1980-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 3-phenoxy morphinans
US4115389A (en) * 1977-05-02 1978-09-19 Bristol-Myers Company Process of N-demethylating (-)-1-(p-methoxybenzyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline
US4235906A (en) * 1978-07-21 1980-11-25 Massachusetts General Hospital Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use
US4491665A (en) * 1979-10-19 1985-01-01 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds
US4514569A (en) * 1982-01-28 1985-04-30 Hendrickson James B Synthesis of 1-substituted isoquinolines
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
DK8386A (da) * 1986-01-15 1987-07-09 Tpo Pharmachim Nye n-substituerede 1-benzyl-2-carbamoyltetrahydroisoquinoliner og fremgangsmaade til fremstilling af samme
US4737504A (en) * 1986-07-25 1988-04-12 Ohio State University Research Foundation 5-fluoro-and 8-fluoro-trimetoquinol compounds and the processes for their preparation
US4915879A (en) * 1986-09-19 1990-04-10 Automatic Liquid Packaging, Inc. Signal coupling for humidifier container
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein

Also Published As

Publication number Publication date
AU3158693A (en) 1993-07-28
ES2098721T3 (es) 1997-05-01
CZ282869B6 (cs) 1997-11-12
HU211302A9 (en) 1995-11-28
MX9207495A (es) 1993-07-01
GR3023568T3 (en) 1997-08-29
DE69218248D1 (de) 1997-04-17
GB9127306D0 (en) 1992-02-19
PL173944B1 (pl) 1998-05-29
IL104170A (en) 1999-04-11
WO1993013073A1 (en) 1993-07-08
JP2642244B2 (ja) 1997-08-20
NZ246155A (en) 1996-02-27
US5519034A (en) 1996-05-21
SI9200410B (sl) 2002-02-28
IN174437B (bg) 1994-12-03
NO942375L (no) 1994-06-22
RO114790B1 (ro) 1999-07-30
HRP921458A2 (en) 1995-06-30
CA2126308A1 (en) 1993-07-08
NO942375D0 (bg) 1994-06-22
BG98822A (bg) 1995-05-31
NO301474B1 (no) 1997-11-03
ATE150015T1 (de) 1997-03-15
CN1096780A (zh) 1994-12-28
SK75194A3 (en) 1995-08-09
HUT70495A (en) 1995-10-30
AU662584B2 (en) 1995-09-07
JPH07502279A (ja) 1995-03-09
RU94030499A (ru) 1996-04-20
DK0618900T3 (da) 1997-04-07
EP0618900B1 (en) 1997-03-12
EP0618900A1 (en) 1994-10-12
FI943018A0 (fi) 1994-06-22
CN1045291C (zh) 1999-09-29
IL104170A0 (en) 1993-05-13
SI9200410A (en) 1993-09-30
DE69218248T2 (de) 1997-06-19
CZ153494A3 (en) 1995-07-12
FI105401B (fi) 2000-08-15
FI943018A (fi) 1994-06-22
RU2122999C1 (ru) 1998-12-10
HRP921458B1 (en) 1999-02-28
SK280318B6 (sk) 1999-11-08
HU9401878D0 (en) 1994-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG62326B1 (bg) Тетрахидроизохинолинови съединения и употребата им катотерапевтични вещества
EP0170213B1 (en) Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents
TW200530213A (en) Novel heterocycles as IGF-1R inhibitors
JP5746179B2 (ja) Ｐ２ｘ４受容体拮抗剤
CN105980361A (zh) 用于治疗心血管疾病的5-苄基异喹啉衍生物
CA2395869C (en) 4-phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and -tetrahydropyridyl derivatives
AU2008209672B2 (en) Chromene S1P1 receptor antagonist
JPS6191157A (ja) テトラヒドロナフタレン誘導体
JPH04257579A (ja) ４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル基をもつエタノールおよびエタノン誘導体、その製造および治療的応用
JPS58192872A (ja) 含窒素化合物、その製法および該化合物を含有する、降圧作用を有する製薬組成物
KR100248558B1 (ko) 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
IE58270B1 (en) Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compostitions containing them
JPS5989680A (ja) １，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−７−アリ−ル−２Ｈ−ピラジノ〔２，１−ａ〕イソキノリン及びその製造法
CN107400088B (zh) 1,3-二取代吡唑类衍生物及其制备方法与应用
EP0925300A1 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use
GB2126230A (en) Substituted 1-pyridyloxy-3- indolylakylamino-2-propanols, preparation, and use thereof
JPS60109567A (ja) ビス（置換メチル）―メチル―イソキノリン誘導体
JPS60233082A (ja) 複素環式アミノ化合物
JPH066559B2 (ja) メチレンアミノ化合物
BE738883A (en) Antidepressant oxazolo-isoquinolines