PL173944B1 - Sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych - Google Patents
Sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowychInfo
- Publication number
- PL173944B1 PL173944B1 PL92304143A PL30414392A PL173944B1 PL 173944 B1 PL173944 B1 PL 173944B1 PL 92304143 A PL92304143 A PL 92304143A PL 30414392 A PL30414392 A PL 30414392A PL 173944 B1 PL173944 B1 PL 173944B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- group
- carbon atoms
- formula
- compound
- methyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 196
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 47
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 144
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 108
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 28
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims abstract description 23
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims abstract description 20
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 19
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims abstract description 13
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims abstract description 11
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 6
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 303
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 270
- -1 1- [1- (2-chlorophenyl) butyl] -7-decanoyloxy-6-fluoro-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound 0.000 claims description 62
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 23
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 claims description 18
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical group [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052794 bromium Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 9
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 8
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 5
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000006684 polyhaloalkyl group Polymers 0.000 claims description 4
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- IJPFZJNVMDGPBJ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl] decanoate Chemical compound CN1CCC=2C=C(OC)C(OC(=O)CCCCCCCCC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 IJPFZJNVMDGPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZVXVWCGNWQEEMF-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl] octadecanoate Chemical compound CN1CCC=2C=C(OC)C(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 ZVXVWCGNWQEEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 3
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- YDWXMBNXHTXUAX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 YDWXMBNXHTXUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AXNBRAABOINRNO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 AXNBRAABOINRNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JFAASIIJRHQHSF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 JFAASIIJRHQHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JVDFTPJJIDEXRQ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl] heptanoate Chemical compound CN1CCC=2C=C(OC)C(OC(=O)CCCCCC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 JVDFTPJJIDEXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VBKOIMOYANNPFE-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl] hexadecanoate Chemical compound CN1CCC=2C=C(OC)C(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 VBKOIMOYANNPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- RIPYGTPGAMWYIX-UHFFFAOYSA-N methoxymethyl thiohypofluorite Chemical group COCSF RIPYGTPGAMWYIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QTAXVZNXBCZOJF-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl] dodecanoate Chemical compound CN1CCC=2C=C(OC)C(OC(=O)CCCCCCCCCCC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 QTAXVZNXBCZOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSYICPNAJSMBIC-UHFFFAOYSA-N hydroxymethyl hypofluorite Chemical group OCOF LSYICPNAJSMBIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 claims 1
- 125000003709 fluoroalkyl group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 2
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 579
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 306
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 216
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 189
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 183
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 162
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 159
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 144
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 138
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical group ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 239000000047 product Substances 0.000 description 132
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 115
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 109
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 98
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 92
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 92
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 85
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 83
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 81
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 77
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 72
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 65
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 62
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 54
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 54
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 54
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 53
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 52
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 51
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 47
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 40
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 36
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 35
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 35
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 35
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 34
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 30
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 27
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 27
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 26
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 26
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 26
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 26
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 24
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 24
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 20
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 19
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 18
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 18
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 18
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 17
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 17
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 17
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 17
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 16
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 16
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 15
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 14
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 14
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 12
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 12
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 11
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 11
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 11
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 9
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 9
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 8
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 8
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 8
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 8
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 7
- 101710083129 50S ribosomal protein L10, chloroplastic Proteins 0.000 description 7
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2,7-diazaspiro[4.5]decane-7-carboxylate Chemical compound C1N(C(=O)OC(C)(C)C)CCCC11CNCC1 ISIJQEHRDSCQIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 6
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 6
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 6
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 6
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 6
- 102100033007 Carbonic anhydrase 14 Human genes 0.000 description 5
- 101000867862 Homo sapiens Carbonic anhydrase 14 Proteins 0.000 description 5
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 5
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N tetrahydro-isoquinoline Natural products C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NCPXQVVMIXIKTN-UHFFFAOYSA-N trisodium;phosphite Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])[O-] NCPXQVVMIXIKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004199 4-trifluoromethylphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C(F)(F)F 0.000 description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 4
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 4
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 4
- ZKQBFKLUIWKISD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 ZKQBFKLUIWKISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- 101710114762 50S ribosomal protein L11, chloroplastic Proteins 0.000 description 3
- 101710149636 50S ribosomal protein L18, chloroplastic Proteins 0.000 description 3
- 101710087140 50S ribosomal protein L22, chloroplastic Proteins 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 102100033040 Carbonic anhydrase 12 Human genes 0.000 description 3
- 102100033041 Carbonic anhydrase 13 Human genes 0.000 description 3
- 102100032566 Carbonic anhydrase-related protein 10 Human genes 0.000 description 3
- 102100033029 Carbonic anhydrase-related protein 11 Human genes 0.000 description 3
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000867855 Homo sapiens Carbonic anhydrase 12 Proteins 0.000 description 3
- 101000867860 Homo sapiens Carbonic anhydrase 13 Proteins 0.000 description 3
- 101000867836 Homo sapiens Carbonic anhydrase-related protein 10 Proteins 0.000 description 3
- 101000867841 Homo sapiens Carbonic anhydrase-related protein 11 Proteins 0.000 description 3
- 101001075218 Homo sapiens Gastrokine-1 Proteins 0.000 description 3
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 3
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 3
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 3
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLJFHRZXOUEUTN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 MLJFHRZXOUEUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DUGYBCJUIOSODG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CN1CCC=2C=C(F)C(OC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 DUGYBCJUIOSODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OTVXCOMXQONLIR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(F)C(OC)=CC=2C=1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 OTVXCOMXQONLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJEUWOIWAAFZDI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-7-phenylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=2CCNC(C3(CC3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 AJEUWOIWAAFZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVSUIHVKXBTVBI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclobutane-1-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)Cl)CCC1 SVSUIHVKXBTVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004746 2-methylpropyloxycarbonyl group Chemical group CC(COC(=O)*)C 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 101710142585 50S ribosomal protein 6, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- 101710082414 50S ribosomal protein L12, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- 101710164994 50S ribosomal protein L13, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- 101710125690 50S ribosomal protein L17, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- 101710156159 50S ribosomal protein L21, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- 101710118399 50S ribosomal protein L24, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- 101710139119 50S ribosomal protein L27, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- 101710166678 50S ribosomal protein L28, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- 101710121741 50S ribosomal protein L29, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- ATDZWTRZVQVKQA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 ATDZWTRZVQVKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100325793 Arabidopsis thaliana BCA2 gene Proteins 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000874141 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Proteins 0.000 description 2
- 101000821981 Homo sapiens Sarcoma antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100035724 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Human genes 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021466 Sarcoma antigen 1 Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 101001075055 Spinacia oleracea 50S ribosomal protein L19, chloroplastic Proteins 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 description 2
- BQAQHVQZFVHTNZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl] decanoate Chemical compound CN1CCC=2C=C(F)C(OC(=O)CCCCCCCCC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 BQAQHVQZFVHTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBVDEXCJALUQMJ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl] decanoate Chemical compound CN1CCC=2C=C(F)C(OC(=O)CCCCCCCCC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 HBVDEXCJALUQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical group 0.000 description 2
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- ZRRLFMPOAYZELW-UHFFFAOYSA-N disodium;hydrogen phosphite Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])[O-] ZRRLFMPOAYZELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N o-cresol Chemical compound CC1=CC=CC=C1O QWVGKYWNOKOFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CYHMKGIVLYBEFY-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfanylphenyl)methanol Chemical compound CSC1=CC=CC=C1CO CYHMKGIVLYBEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N (S)-(-)-sulpiride Chemical compound CCN1CCC[C@H]1CNC(=O)C1=CC(S(N)(=O)=O)=CC=C1OC BGRJTUBHPOOWDU-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- HLCRERRVVKHNQG-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 HLCRERRVVKHNQG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dibromoethane Chemical compound CC(Br)Br APQIUTYORBAGEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGFREDWKELGWML-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-2-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=C2C[NH2+]CCC2=C1 MGFREDWKELGWML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZSYOYYXMZNXHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrobromide Chemical class [Br-].C1=CC=C2C[NH2+]CCC2=C1 IZSYOYYXMZNXHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUAMRXCKUHKQDK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-n-[2-(4-methoxy-3-phenylphenyl)ethyl]cyclobutane-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 CUAMRXCKUHKQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LLPLRZGMYMYZMF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 LLPLRZGMYMYZMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFUMRJIGCNUOFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)cyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1(C#N)CCCC1 ZFUMRJIGCNUOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVIWGPPSRRVDIU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(C(=O)Cl)CC1 MVIWGPPSRRVDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZPYUTXQDVNAFL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 CZPYUTXQDVNAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGREZZPMDSBIA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)cyclobutane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(Cl)=O)CCC1 MGGREZZPMDSBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSDLNBNLYLETEN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C=3OCCC=3C=CC=2)CC1 BSDLNBNLYLETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNUGYQIZNMNOJY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CCC1 NNUGYQIZNMNOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTBMIRATQMQCGL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CCC1 NTBMIRATQMQCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABVNNDAYGNWMLX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,4-dichlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CC1 ABVNNDAYGNWMLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDRUIZXUUVLPJJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,4-dichlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CC1 ZDRUIZXUUVLPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AZCOFCSZMYBQSA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,4-dichlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CN1CCC=2C=C(F)C(OC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CC1 AZCOFCSZMYBQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWTXCDGGHJMPKO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bromophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Br)CCC1 DWTXCDGGHJMPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNVCKUJHTHQUDO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bromophenyl)cyclobutyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCNC1C1(C=2C(=CC=CC=2)Br)CCC1 RNVCKUJHTHQUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBOTTXDUXPXYPD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bromophenyl)cyclobutyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Br)CCC1 NBOTTXDUXPXYPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFXKMNHXZGTTEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bromophenyl)cyclobutyl]-6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Br)CCC1 GFXKMNHXZGTTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQLYCRLEGXMDGQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bromophenyl)cyclobutyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Br)CCC1 WQLYCRLEGXMDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBRLAPCCWLKMIP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bromophenyl)cyclobutyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Br)CCC1 VBRLAPCCWLKMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJZHSYRBYNZFGS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)-3,3-dimethylcyclobutyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC(C)(C)C1 ZJZHSYRBYNZFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXBVLBFFLNWPOJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 QXBVLBFFLNWPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUCITZKLVIJZGE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 BUCITZKLVIJZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHUBHXMBGCSWRN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-6-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C=3C=CC=CC=3)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 IHUBHXMBGCSWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTSVMBIDHHGAO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 IOTSVMBIDHHGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGXIBAWGVDGPF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 RWGXIBAWGVDGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRGRIQKDNYJCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2CCNC1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 IJRGRIQKDNYJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDIFLNZKNEJDV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 CHDIFLNZKNEJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAYTTLHGMNOGM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-7-methoxy-6-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=2C(C3(CCC3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCCC=2C=C1C1=CC=CC=C1 ZHAYTTLHGMNOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAFZMWOEELHHJW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopentyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCCC1 UAFZMWOEELHHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHCISQLILYTHB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopentyl]-6-methoxy-7-phenylmethoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=2CCN=C(C3(CCCC3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 CHHCISQLILYTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFUNLMINTLYANW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 YFUNLMINTLYANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXOHHYOEBIAQGG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC=2C=C(F)C(OC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 WXOHHYOEBIAQGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGWYWIIRGUNZRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCNC1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 QGWYWIIRGUNZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBJQVCNOQMUUKD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 HBJQVCNOQMUUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIZZKKSTLBQJGP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCN=C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 WIZZKKSTLBQJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNPOQCRZKCUBI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-bromophenyl)cyclobutyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC(Br)=CC=2)CCC1 PCNPOQCRZKCUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMQBQXFYNMNBPT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-ol Chemical compound CN1CCC2=C(O)C=CC=C2C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 BMQBQXFYNMNBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNMBHTKXANGKPO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 QNMBHTKXANGKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWXAMVMTFYWHC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 SBWXAMVMTFYWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFXOSIZPPODNV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 AUFXOSIZPPODNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PDWIMSUPMZATGQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN=C1C1CCC1 PDWIMSUPMZATGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLQLFEXYCVHSTO-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C1(C(=O)Cl)CC1 KLQLFEXYCVHSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUJODVKEBCXFEI-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C1(C(=O)O)CC1 OUJODVKEBCXFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXBMSNEECJPSX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1OCC2 UHXBMSNEECJPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUXXIPOWZJYRNE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC2=C1OCC2 WUXXIPOWZJYRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONTHGZCBSRNOMX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC2=C1OCC2 ONTHGZCBSRNOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQRQQFFSGMVHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(CC#N)=C1 KBQRQQFFSGMVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIJBYFPAVIDZBV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(CCN)=C1 CIJBYFPAVIDZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC#N MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC#N DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJOYLKIRJBKNO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanylphenyl)acetonitrile Chemical compound CSC1=CC=CC=C1CC#N CJJOYLKIRJBKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQRIUDYDALEDD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-4-methoxyphenyl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.COC1=CC=C(CCN)C=C1Br NRQRIUDYDALEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRYLJVQKSZWVQA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1Cl RRYLJVQKSZWVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTJPHFTZRZGPB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CCN)C=C1F YRTJPHFTZRZGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPGMJXDCEQHKQD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CCN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OPGMJXDCEQHKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRWSBWIAYYZAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-phenylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1C1=CC=CC=C1 WQRWSBWIAYYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKLXXBWQJOXKB-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(CBr)=C1 GHKLXXBWQJOXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXIZXPRLNNDQKS-UHFFFAOYSA-N 2-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1COC1=CC(CCN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KXIZXPRLNNDQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRHAHMOYLGYNME-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 CRHAHMOYLGYNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSNCXKJBYAIOL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2CN(C)CCC2=C1 ZGSNCXKJBYAIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTYZENYZKZIQD-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC([N+]([O-])=O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 WJTYZENYZKZIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQRMWUNUKVUHQO-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CC=CC2=C1 OQRMWUNUKVUHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 3,4-methylenedioxymethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C2OCOC2=C1 SHXWCVYOXRDMCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 4-[3-(4,5-dihydro-1,2-oxazol-3-yl)-2-methyl-4-methylsulfonylbenzoyl]-2-methyl-1h-pyrazol-3-one Chemical compound CC1=C(C(=O)C=2C(N(C)NC=2)=O)C=CC(S(C)(=O)=O)=C1C1=NOCC1 BPPVUXSMLBXYGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTZBYPUABINJKB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-ol Chemical compound CN1CCC2=C(Cl)C=CC(O)=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 GTZBYPUABINJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWHHGZVKUVMTRJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound CN1CCC2=C(Cl)C(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 VWHHGZVKUVMTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSJFHBZEIVJOEG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-8-methoxy-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=2C(OC)=CC=C(Cl)C=2CCN(C)C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 BSJFHBZEIVJOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 5-{5-[2-chloro-4-(4,5-dihydro-1,3-oxazol-2-yl)phenoxy]pentyl}-3-methylisoxazole Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1Cl FCSKOFQQCWLGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710177347 50S ribosomal protein L15, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101710115003 50S ribosomal protein L31, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- LBNOIYRLLHONLK-UHFFFAOYSA-N 6,8-dichloro-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C(Cl)=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 LBNOIYRLLHONLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKIHXUMUYIJEN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Br)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 MWKIHXUMUYIJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNNOXASHCOCFC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(3,3-dimethyl-1-phenylcyclobutyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CC(C)(C)C1 SHNNOXASHCOCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZONSXFJKXMVMO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 WZONSXFJKXMVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLOVJKVPOHJCHW-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 DLOVJKVPOHJCHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQICDIKOUUQJAQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 WQICDIKOUUQJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVGHRJAAOUILT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methoxy-1-(1-phenylcyclobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 ZNVGHRJAAOUILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJLDPFQHMWCVJJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 JJLDPFQHMWCVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYAFZEZAIULNAC-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-[1-(2-methoxyphenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)CCC1 DYAFZEZAIULNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXEXREUVPHVWGQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-[1-(2-methoxyphenyl)cyclopropyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)CC1 NXEXREUVPHVWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOIBQNLRLHAAJH-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-[1-(2-methylsulfanylphenyl)cyclobutyl]-7-phenylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=2CCNC(C3(CCC3)C=3C(=CC=CC=3)SC)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 JOIBQNLRLHAAJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYUPFIFSJOBNB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-[1-(2-methylsulfanylphenyl)cyclobutyl]-7-phenylmethoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=2CCN=C(C3(CCC3)C=3C(=CC=CC=3)SC)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 QYYUPFIFSJOBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIJDOQWMWKNVIQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-[1-(3-methoxyphenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(CCC2)C2C3=CC(O)=C(OC)C=C3CCN2C)=C1 FIJDOQWMWKNVIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUXPDGUDMTCLU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-1-(1-naphthalen-1-ylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 ZYUXPDGUDMTCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNYDTJASPJUZKY-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound ClCC1=CC=CC2=C1OCC2 KNYDTJASPJUZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOAYWOSYABPNH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(Cl)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 XLOAYWOSYABPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GIYFPMROXJCDTF-UHFFFAOYSA-N C(C(=O)O)(=O)O.ClC1=C(C=CC=C1)C1(CCC1)C1NCCC2=CC(=C(C=C12)OC)C Chemical compound C(C(=O)O)(=O)O.ClC1=C(C=CC=C1)C1(CCC1)C1NCCC2=CC(=C(C=C12)OC)C GIYFPMROXJCDTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLBWSFLMIQQMOA-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)=O.C(#N)C1=C(C=CC=C1)C1(CCC1)C1N(CCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)C Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(C1=CC=CC=C1)=O.C(#N)C1=C(C=CC=C1)C1(CCC1)C1N(CCC2=CC(=C(C=C12)OC)OC)C ZLBWSFLMIQQMOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFELLOGEWUAMSR-UHFFFAOYSA-N CN(CCC1=C2)C(C3(CCC3)C(C=CC=C3)=C3C#N)C1=CC(OC)=C2OC.I Chemical compound CN(CCC1=C2)C(C3(CCC3)C(C=CC=C3)=C3C#N)C1=CC(OC)=C2OC.I QFELLOGEWUAMSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241001091551 Clio Species 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034323 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000511 Dopamine D1 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical group FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000780288 Homo sapiens Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004350 Strabismus Diseases 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- SQJXLDNECLCVAG-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-yl] heptanoate Chemical compound C12=CC(OC(=O)CCCCCC)=CC=C2CCNC1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 SQJXLDNECLCVAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N anhydrous quinoline Natural products N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- XGEVQFYEGCLIGT-UHFFFAOYSA-N bromoboronic acid Chemical compound OB(O)Br XGEVQFYEGCLIGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 1
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N dibenzoyl 2,3-dihydroxybutanedioate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OC(=O)C(O)C(O)C(=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-M dichlorophosphinate Chemical compound [O-]P(Cl)(Cl)=O WVPKAWVFTPWPDB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLBIZNCSZLTDPW-UHFFFAOYSA-N dihydrogenphosphite Chemical compound OP(O)[O-] BLBIZNCSZLTDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 1
- UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N heptanoyl chloride Chemical compound CCCCCCC(Cl)=O UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 125000005395 methacrylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- GBECJBZMDVOGBS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1CCC1 GBECJBZMDVOGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVPUVUHWRJRFRD-UHFFFAOYSA-N n-[2-(4-methoxyphenyl)ethyl]-1-phenylcyclobutane-1-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 UVPUVUHWRJRFRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 239000008023 pharmaceutical filler Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 1
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009738 saturating Methods 0.000 description 1
- 238000007790 scraping Methods 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N sodium;hydrochloride Chemical compound [Na].Cl OTNVGWMVOULBFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania nowych zwiazków tetrahydroizochinolinowych o wzorze I w którym R1 oznacza jeden lub wieksza liczbe p odstawników wybranych z grupy obejmujacej atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa zawierajaca 1 -3 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe alkilotio zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe nitrowa, grupe cyjanowa, grupe pohfluoroalkilowa zawierajaca 1 -3 atomów wegla, lub R 1 oznacza karbamoil, R2 oznacza grupe alifatyczna zawierajaca 1 -3 atomów wegla, E oznacza lancuch alkilenowy zawierajacy 2-5 atomów wegla, ewentualnie podstawiony jedna lub wieksza liczba grup alkilowych zawierajacych 1 -3 atomów wegla, a G oznacza grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona jednym lub wieksza Liczba podstawników, które moga byc takie same lub rózne 1 z których kazdy niezaleznie oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1 -3 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1 -3 atomów wegla, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, pohfluoroalkilowa zawierajaca 1 -3 atomów wegla, grupe cyjanowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, grupe karbamoilowa albo tez G oznacza naftyl oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli, znamienny tym, ze rozszczepia sie zwiazek o wzorze IV w którym R2, E i G maja wyzej podane znaczenie, R3 oznacza benzyl lub grupe alkilowa, a R4 oznacza grupe R1 o wyzej podanym znaczeniu lub grupe OR3, w której R3 ma wyzej podane znaczenie 7 Sposób wytwarzania nowych zwiazków tetrahydroizochinolinowych o wzorze 1, w którym R 1 oznacza jeden lub wieksza liczbe podstawników wybranych z grupy obejmujacej atom wodoru, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, grupe alkilowa zawierajaca 1 -3 atomów wegla (ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa), grupe alkoksylowa zawierajaca 1 -3 atomów wegla, grupe alkilotro zawierajaca 1 -3 atomów wegla, grupe alkilosulfinylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe alkilosulfonylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe nitrowa, grupe cyjanowa, grupe pobchlorowcoalkilowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe polichlorowcoalkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla, grupe fenylowa (ewentualnie podstawiona jednym lub wieksza liczba podstawników wybranych z grupy obejmujacej atom chlorowca, grupe alkilowa zawierajaca 1 -3 atomów wegla lub grupe alkoksylowa zawierajaca 1-3 atomów wegla) lub R 1 oznacza karbamoil ewentualnie alkilowany jedna lub dwoma grupami alkilowymi, z których kazda zawiera niezaleznie 1 -3 atomów wegla; R2 oznacza grupe alifatyczna zawierajaca 1-3 atomów wegla, ewentualnie podstawiona grupa hydroksylowa lub alkoksylowa o 1-3 atomach wegla; E oznacza lancuch alkilenowy zawierajacy 2-5 atomów wegla, ewentualnie podstawiony jedna lub wieksza liczba grup alkilowych zawierajacych 1 -3 atomów wegla, a G oznacza grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona jednym lub wieksza liczba podstawników, które moga byc takie same lub rózne lub R 1 oznacza karbamoil, R2 oznacza grupe alifatyczna zawierajaca 1-3 atomów wegla; E oznacza lancuch alkilenowy zawierajacy 2-5 atomów wegla, ewentualnie podstawiony jedna lub wieksza liczba grup alkilowych zawierajacych 1-3 atomy wegla, a G oznacza grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona jednym lub wieksza liczba podstawników, które moga byc takie same lub rózne 1 z których kazdy niezaleznie oznacza grupe alkilowa zawierajaca 1 -3 atomów wegla, grupe alkoksylowa zawierajaca 1 -3 atomów wegla, atom chlorowca, grupe hydroksylowa, pohfluoroalkilowa zawierajaca 1 -3 atomów wegla, grupe cyjanowa, ewentualnie podstawiona grupe fenylowa, grupe karbamoilowa albo tez G oznacza naftyl, znamienny tym, ze rozszczepia sie zwiazek o wzorze IV, w którym R2, E i G maja wyzej podane znaczenie, R3 oznacza benzyl lub grupe alkilowa, a R4 oznacza grupe R1 o wyzej podanym znaczeniu lub grupe OR3, w której R3 ma wyzej podane znaczenie 1 otrzymany produkt ewentualnie acyluje sie do zwiazku o wzorze III, którym R7, oznacza grupe acylowa pochodzaca od kwasu karboksylowego zawierajacego 6-20 atomów wegla. PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych wykorzystywanych w środkach farmaceutycznych do znieczulania i leczenia psychoz (np. schizofrenii), choroby Parkinsona, zespołu Lescha-Nyan'a, zaburzenia polegającego na trudności koncentracji lub zakłócenia zdolności rozpoznawania, albo do leczenia uzależnienia od leków lub w leczeniu później dyskinezji.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związki tetrahydroizochinolinowe o wzorze I
i ich farmaceutycznie dopuszczalne sole oraz ich o-acylowane pochodne, gdzie R1 oznacza jeden lub większą liczbę podstawników wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla (ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową), grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilotio zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilosulfinylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilosulfonylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę polichlorowcoalkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę polichlorowcoalkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę fenylową (ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla lub grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla) lub R1 oznacza karbamoil ewentualnie alkilowany jedną lub dwoma grupami alkilowymi, z których każda zawiera niezależnie 1-3 atomów węgla; R2 oznacza grupę alifatyczną zawierającą 1-3 -atomów węgla, ewentualnie podstawioną grupę hydroksylową lub alkoksylową o 1-3 atomach węgla; E oznacza łańcuch alkilenowy zawierający 2-5 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup alkilowych zawierających 1-3 atomów węgla, a G oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników, które mogą być takie same lub różne i z których każdy niezależnie oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową, polichlorowcoalkilową zawierającą 1-3 atomy węgla, grupę polichlorowcoalkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę cyjanową, ewentualnie podstawioną grupę fenylową, grupę alkilotio zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilosulfinylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilosulfonylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę fenylową (ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla lub grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla), grupę karbamoilową ewentualnie alkilowaną jedną lub dwoma grupami alkilowymi, z których każda zawiera niezależnie 1-3 atomy węgla, albo też G oznacza pierścień fenylowy, z którym skondensowany jest pierścień heterocykliczny lub aromatyczny pierścień karbocykliczny bądź G oznacza naftyl oraz ich O-acylowanych pochodnych.
173 944
W korzystnych związkach o wzorze I grupa hydroksylowa jest w pozycji 7. W związku z tym jedną z korzystnych grup związków według wynalazku stanowią związki o wzorze II
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym R1, R2, E oraz G mają znaczenie podane wyżej, oraz ich O-acylowane pochodne.
Korzystną grupę O^cylowanych pochodnych związków o wzorze I stanowią związki o wzorze III
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole, przy czym R1, R2, E i G mają znaczenie podane wyżej, a R7 oznacza grupę acylową pochodzącą od kwasu karboksylowego zawierającego 6-20 atomów węgla, korzystnie 7-18 atomów węgla. W jeszcze korzystniejszych związkach o wzorze III R7 oznacza heptanoil, dekanoil, dodekanoil, heksadekanoil lub oktadekanoil. W najkorzystniejszych związkach o wzorze ID grupa OR7 znajduje się w pozycji 7.
W korzystnych związkach o wzorach I, II lub III R1 oznacza H, atom chlorowca, hydroksyl, alkil zawierający 1-3 atomy węgla, alkoksyl zawierający 1-3 atomy węgla, grupę alkilotio zawierającą 1-3 atomy węgla, grupę nitrową, polifluoroalkil zawierający 1-3 atomy węgla, aolifluoroalkoksul zawierający 1-3 atomy węgla lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, chloru lub bromu albo grupą metylową lub metakrylową. W jeszcze korzystniejszych związkach o wzorach I, II lub III R1 oznacza H, atom fluoru, chloru lub bromu, hydroksyl, metyl, metoksyl, fenyl lub grupę nitrową. W szczególnie korzystnych związkach o wzorach II R1 oznacza podstawnik w pozycji 6, który stanowi H, atom fluoru, chloru lub bromu, hydroksyl, metyl, metoksyl lub fenyl.
W korzystnych związkach o wzorach I, II lub III R2 oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomy węgla (np. metyl lub etyl) ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową (np. R2 oznacza 2-hudrokeyetul) lub metoksylową (np. R2 oznacza 2-metoksuetyl), albo też R2 oznacza grupę alkenylową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla (np. allil).
W korzystnych związkach o wzorze I, II lub III grupa E oznacza -(CH2)2-, -(Cl©/-, -(CH2)4-, -(CH2)5- lub -CH2CMe2CH2-. W szczególnie korzystnych związkach o wzorze I lub II E oznacza -(CH2)2- lub -(CE2)3-.
W korzystnych związkach o wzorze I, II lub III G oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, z których każdy jest niezależnie wybrany z grupy obejmu173 944 jącej alkil zawierający 1-3 atomy węgla, alkoksyl zawierający 1-3 atomy węgla, atom chlorowca, hydroksyl, polifluoroalkil zawierający 1-3 atomy węgla, polifluoroalkoksyl zawierający 1-3 atomy węgla lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, chloru lub bromu albo grupą metylową lub metoksylową, bądź też G oznacza naftyl lub dihydrobenzofuran-7-yl.
W jeszcze korzystniejszych związkach o wzorze I, II lub III G oznacza fenyl lub fenyl ewentualnie podstawiony grupą metylową, hydroksylową, metoksylową, metylotio, fluorową, chlorową, bromową, trifluorometylową, cyjanową lub trifluorometoksylową, albo też G oznacza grupę naftylową lub dihydrobenzo[b]furan-7-ylową. W szczególnie korzystnych związkach o wzorze I, II lub III G oznacza grupę fenylową, 2-chlorofenylową, 4-chlorofenylową, 2,4-dichlorofenylową, 3,4-dichlorofenylową, 4-fluorofenylową, 2-bromofenylową, 2-metylofenylową, 2-metylotiofenylową, 2-metoksyfenylową, 3-metoksyfenylową, 4-metoksyfenylową, 4-hydroksyfenylową, 3-trifluorometylofenylową, 4-trifluorometoksyfenylową, 2-cyjanofenylową, 2bromo-4,5-dimetoksyfenylową, 1-naftylową, 2-naftylową lub 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-ylową.
Do konkretnych związków o wzorze I należą:
6.7- dihydroksy-2-metylo- 1-(1 -fenylocyklopropylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
6.7- dihydroksy-2-metylo-1-(1 -fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
6.7- dihydroksy-^^^i^^;^^io^ 1 -(3,3-dimetylo-1 -fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
6/7-dihy(^^'ol<sy-'2^^(^t.ylo-1-11 fennlocyklooentylo)- - ,2,3,4-tetrahyyroizochinollna;
6.7- dlhydroksk-2-metklo- 1-(1 -eenklockkk)heksylo)-1,2,3,4-tetrhhydrcizoyhmolinh;
1-[ 1 -(4-chlorofenylo)cyklopropylo]-6,7-dihkdroksk-2-metylo-1,2,3,4-tntrhhydroizchhinolinh; 1-[l-(4-chlorofenklo)hyklobutklo]f6,7-dihkdrcksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrhhydroizochmolOa;
1- [ 1 -(4-chloroeenylo)hkklopeotklo]-6,7-dihkdooksk-2-metylo-1,2,3,4-tetrahkdooiz.i)chinolmh; 1-[1-(4-hhloroeenylo)hykłoheksklo]-6,7-dihkdroksk-2-metklo-1,2,3,4-tntrhhydroizochinoiina; 1-[ 1 -(4-chlooof'enklo)ckklobutklo]f2-etylo-6,7-dihkdroksy-1 ^©©-tetrahydroizochinoliną d-aHilo-1-[ 1 -(4-hhloIΌenoklo)hyklobut:klo]-6,7-dihkdroksy-1,2,3,4-tetrhhkdooizohhmoloh; 1-[1-(2-chloroeeoylo)hyklobutklo']-6,7-dihkdroksk-2-metklo-1,2,3,4-tetrhhkdooizohhinoloh; 1-[1-13-hhloroeenylo)hyklobutklo]-6,7-dihkdroksk-2-metylo-1,2,3,4-tetrhhkdIΌizochinoloa; 1-[l-(3,4-dichlorofnnklo)cyklobutklo]-6,7-dihydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrhhkdroizochif nolina;
1-[1-(2,4-dichloroeenklo)hkklobutylo]-6,7-dihydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizohhif nolina;
1- [ 1 -(4-bromoeenylo)hyklobutylo]-6,7 fdihkdrcksk-2-metklo-1,2,3,4-tntohhydooizcyhinolina;
-[ 1 -(2-bromoeeoklo)hkklobutklo]-6,7-dihkdrcksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydi^oi2^o^h^^^o^^^;
1-[ 1 -(4-fluorofeoylo)hkklobutklc] -6,7-dihkdrcksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahkdroizohhio))lina; 1-[l-12-fluooofenklo)hkklobutylo]-6,7-dihkdroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrhhydrΌizochinolOa;
6.7- dihkdroksy-2-metylo-1-[.1-(2-metklot.ioeenylo)cykIobutylo]-1,2,3,4-tetrahydooizCf chinolina;
6.7- dihkdroksy-2-metylo-1-[1-(2ftoielucoometylofenylo)cyklobutylo]-1,2,3,4-tetrahyf droizochinolinh;
6.7- dihkdooksy-2-metylo-1-[1-(3ftrifluorometyloeenylo)cyklobutylo]-1,2,3,4-tetrahyf droizohhinolina;
6.7- dihydroksy-2-metylo-1-[1-(c-tolilo)hyklobutklo]-1,2,3,4-tetrhhkdroizochinolina;
6.7- dihkdroksy-2-metylo-1- [ 1 - (4-lii fe n yiU o) cy kto but yto ] -1,^,3,4-tetrahydroizochinolina;
6.7- dibydroksy-1-[1 f14-mntokskfenklo)cyklobutklo]-2-metklo- 1,2,3,4-te trahi y d roizochinoii n ai;
6.7- dihydrcksy-1-[1-(4-hydrckskfenklo)cyklopentylo]-2-metylo-1,2,3,4-tetra hkdroizochinolinh;
1- [ 1 -^-cyj hnoeeoylo)cyklobutylo]-6,7^^ι^πΙ^ι^-ηκΙ^Το-1,2,3,4-tetohhkdroizochmoloa; 6,7fdlhkdroksk-2-metylo-1-[ 1 -(2-nhetklo)hkklcbutkl^]-1,2,3,4-tetrahkdrcizochinolina; 7-hkdooksk-6-metoksk-2-metylo-1-(1 -eenylohkklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroIzochinolina; 7fhkdroksy-6-metoksy-2-metklo-1-(1 ^^^ι^ρθΟυ^)-1 ,:2,3,4-tntrahydrcizchhinolina; 7-hkdroksk-6-metoksy-2-metylo-1-(1 -i'enklockkloheksylo)-1,2,3,4-tetrhhydroizohhlnolinh;
173 944
1-[1-(2-bromofenylo)cyklobutylo]-7-hydroksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-7-hydroksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-hydroksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2-chlorofenylo)cyklobutylo]-7-hydroksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2-chlorofenylo)-3,3-dimetylocyklobutylo]-7-hydroksy-6-metoksy-2-metylo-1, 2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopentylo]-7-hydroksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2,4-dichlorofenylo)cyklobutylo]-7-hydroksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
7-hydroksy-6-metoksy-1-[1-(2-metoksyfenylo)cyklopropylo]-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-hydroksy-6-metoksy-2-(hydroksyetylo)-1,2,3,
4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-hydroksy-6-metoksy-2-(2-metoksyetylo)-1,2,3,4-tetiahydroizochinolina;
7-hydroksy-6-metoksy-1-[1-(2-metoksyfenylo)cyklobutylo]-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
7-hydroksy-6-metoksy-1-[1-(3-metoksyfenylo)cyklobutylo]-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
7-hydroksy-6-metoksy-2-metylo-1-[1-(4-trifluorometoksyfenylo)cyklobutylo]-1,2,3,4-tetrałiydroizochinolina;
1-[1-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-ylo)cyklopropylo]-7-hydroksy-6-metoksy-2-metylo1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
7-hydroksy-6-metoksy-2-metylo -1 - [ 1 -( 1 -naftylo)cyklopropylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1- [ 1 -(2-bromo-4,5-d i metoks y feny 1 o)cy kl ob uty lo]-7-hy droksy-6-metoksy-2-metyl o- 1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1- [ 1- (2-chlorofenylo)cyklobutylo]-7-hydroksy-2-metylo-6-fenylo-1,2,3,4tetrahy droizochinolina;
6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo-1 -( 1 -fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2-chlorofenylo)cyklobutylo]-6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2,4-dichlorofenylo)cyklobutylo]-6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2,4-dichlorofenylo)cyklopropylo]-6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(4-bromofenylo)cyklobutylo]-6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1- [1-(2-bromofeny lo)cyklobutylo]-6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
6-chloro-7-hydroksy-2-metylo-1-( 1 -fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
2- allilo-6-chloro-7-hydroksy-1 -(1 -fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrah y d roi zochi n oli n a; 6-chloro-7-hydroksy-2-metylo-1-(3,3-dimetylo-1-fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
173 944
6-chloro-1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
6- chloro-1-[1-(2-chlorofenylo)cyklobutylo]-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2-bromofenylo)cyklobutylo]-6-chloro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
7- chloro-6-hy droksy-2-mety lo-1-(1 -fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
5-chloro-8-hydroksy-2-metylo-(1-fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
5- chloro-6,7-dihydroksy-2-metylo-(1-fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
6,8-dichloro-7-hydroksy-2-metylo-1-(1 -fenylocyklobutylo)- 1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
7-hydroksy-2-metylo-6-nitro-1-(1-fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
6- bromo-7-hydroksy-2-metylo-1 -(1 -fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1- [ 1 -(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
7- hydroksy-2-metylo-1 -(1 -fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1- [ 1 -(2-chlorofenylo)cyklobutylo] -7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[ 1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina; 1-[ 1-(2-chlorofenylo)cyklobutylo]-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina; 1-[1-(4-chlorofenylo)cyklobutylo]-5-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w postaci poszczególnych enancjomerów, racematów lub innych mieszanin enancjomerów.
Związki o wzorach I, II i III mogą występować jako sole z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami. Do takich przykładowych soli należą chlorowodorki, bromowodorki, jodowodorki, siarczany, azotany, maleiniany, octany, cytryniany, fumarany, winiany, bursztyniany, benzoesany, pamiany, metylosiarczany, dodekaniany oraz sole z kwaśnymi aminokwasami takimi jak kwas glutaminowy. Związki o wzorach I, II i III oraz ich sole mogą występować w postaci solwatów (np. hydratów).
Związki o wzorze III wykazują wysoką rozpuszczalność w lipidach i w związku z tym nadają się do stosowania w tak zwanych preparatach depotowych, które stanowią źródło związku aktywnego, umieszczane w organizmie (np. w wyniku wstrzyknięcia domięśniowego). Związki te przyrządzać można w farmaceutycznie dopuszczalnych olejach.
Do konkretnych związków o wzorze III należą: 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-heptanoiloksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-dekanoiloksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-dodekanoiloksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,34-tetrahydroizochinolina;
1-[ 1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-heksadekanoiioksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3, 4-tetrahydroizochinolina;
1-[ 1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-oktadekanoiloksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-dekanoiloksy-6-fluoro-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
1-[ 1-(2-chlorofenylo)cyklobutylo]-7-dekanoiloksy-6-fluoro-2-meiylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
oraz ich farmaceutycznie dopuszczalne sole w postaci poszczególnych enancjomerów, racematów lub innych mieszanin enancjomerów.
Dla specjalistów zrozumiałe jest, że związki o wzorach I, II i III zawierają centrum chiralności. Gdy związek o wzorze I, II lub III zawiera jedno centrum chiralności, występuje w dwóch formach enancjomerycznych. Wynalazek obejmuje poszczególne enancjomery oraz mieszaniny takich enancjomerów. Enancjomery wydzielić można sposobami dobrze znanymi specjalistom. Do sposobów takich należy rozdzielanie w wyniku tworzenia soli diastereoizomerycznych, które można rozdzielić np. na drodze krystalizacji; w wyniku tworzenia diaste12
173 944 reoizomerycznych pochodnych lub kompleksów, które można rozdzielić np. na drodze krystalizacji, chromatografii gaz-ciecz lub cieczowej; w wyniku selektywnej reakcjijednego z enancjomerów z enancjomerycznie specyficznym odczynnikiem, np. w wyniku enzymatycznej estryfikacji, utleniania lub redukcji; lub w wyniku chromatografii gaz-ciecz albo cieczowej w chiralnym otoczeniu np. na chiralnym nośniku takim jak krzemionka ze związanym chiralnym ligandem lub w obecności chiralnego rozpuszczalnika. Zrozumiałe jest, że gdy pożądany enancjomer przekształca się w inny związek chemiczny jednym ze sposobów rozdzielania opisanych powyżej, następnie należy przeprowadzić kolejny etap w celu wydzielenia pożądanej formy enancjomerycznej. Określone enancjomery wytworzyć można w wyniku syntezy asymetrycznej z wykorzystaniem optycznie czynnych reagentów, substratów, katalizatorów lub rozpuszczalników, albo przekształcając jeden enancjomer w inny na drodze transformacji asymetrycznej.
Do konkretnych enancjomerycznych form związków o wzorze I należą:
(-)-6-chl oro-7-hy drok sy-2-metylo-1-(1 -fenylocyklobutylo)- 1,2,3,4-tetrahydroizochinolina; bromowodorek (+)-1-[1-bromofenylo)cyklobutylo]-6,7-dihydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny;
bromowodorek (+)-1 - [ 1 -(2-chlorofenylo)cyklobutylo]-6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4tetrahydroizochinoliny;
bromowodorek (+)^1-[l-(^^c^hllo^ofe^nyllo)cy^kllop^i^c^p^ylc^]^ć^-^fluc^i^c^-7^h^y^dr^c^k^i^y'-2-metylo1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny;
bromowodorek (+)-1-[1-(2-chlorofenylo)cyklcpropylo]-7-hydroksy-6-metoksy-2-metylo1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny;
bromowodorek (+)-1-[1-(2-chlorofenylc)cyklcpropylo]-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1,2,3,4tetrahydroizochinoliny;
(+)-1 - [ 1 -(2-chlorofenylo)cyklopropylo] -7-heptanoiloksy- 1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
(+)-1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-dekanoilok.sy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4tetrahydroizochinolina;
(+)-1 -[ 1 -(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-dodekanoiloksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3 4-tetrahydroizochinolina;
(+)-1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-heksadekanoilo-ksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
(+)-1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-oktadekanoiloksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina;
(-)-1-[1-(2-chlorofenylo)cyklobutylo]-7-dekanoiloksy-6-fluoro-2-metylo-1,2,3,4tetrahydroizochinolina;
(+)-1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-dekanoiloksy-6-fluoro-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolina.
Gdy związek o wzorze I, II lub III zawiera więcej niż jedno centrum chiralności, może występować w formach diastereoizomerycznych. Pary diastereoizomeryczne można rozdzielać sposobami znanymi specjalistom, np. w wyniku chromatografii lub krystalizacji, a poszczególne enancjomery w każdej parze rozdzielać można w sposób opisany powyżej. Wynalazek obejmuje wszystkie diastereoizomery związków o wzorach I lub II oraz ich mieszaniny.
Pewne związki o wzorach I, II lub III mogą występować w więcej niż jednej odmianie krystalicznej, przy czym wynalazek obejmuje każdą taką odmianę krystaliczną oraz ich mieszaniny.
Sposób wytwarzania związków o wzorze I według wynalazku polega na tym, że rozszczepia się związek o wzorze IV _
C‘2 wzór IV
173 944 w którym R2, E i G mają wyżej podane znaczenie, a R3 oznacza benzyl lub grupę alkilową, korzystnie grupę metylową, a R4 oznacza grupę Ri o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma wyżej podane znaczenie, którą można przekształcić w grupę Ri. Odmetylowanie przeprowadzić można w reakcji z kwasem bromowodorowym, ewentualnie w obecności lodowatego kwasu octowego, z tribromkiem boru, z chlorowodorkiem pirydyny, z metanotiolanem sodowym lub z trimetylojodosilanem. Odbenzylowanie przeprowadzić można w reakcji hydrolizy, np. hydrolizy kwasowej, lub uwodornienia np. ze stosowaniem palladu na węglu drzewnym jako katalizatora. Związki o wzorze I, w którym R1 oznacza hydroksyl, wytwarzać można w wyniku rozszczepiania związków o wzorze IV, w którym grupy OR3 i R4 są takie same (np. oznaczają grupy metoksylowe lub benzyloksylowe). Rozszczepienie grupy R4 nastąpi równocześnie z rozszczepieniem grupy OR3.
Sposób wytwarzania pochodnych O-acylowych związków o wzorze I według wynalazku polega na tym, że rozszczepia się związek o wzorze IV, w którym R2, E i G mają wyżej podane znaczenie, R3 oznacza benzyl lub grupę alkilową, a R4 oznacza grupę Ri o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w którym R3 ma wyżej podane znaczenie, i otrzymany produkt ewentualnie acyluje się do związku o wzorze III,
wzór III w którym R7 oznacza grupę acylową pochodzącą od kwasu karboksylowego zawierającego 6 20 atomów węgla. Acylowanie można prowadzić środkiem acylującym, np. chlorkiem kwasu karboksylowego o wzorze R7CI lub bezwodnikiem karboksylowym o wzorze (R7/O, przy czym we wzorach tych R7 ma wyżej podane znacz.enie.
Korzystnie, sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilotio zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę nitrową, grupę polifluoroalkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, polifluoroalkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla lub fenyl, ewentualnie podstawiony atomem fluoru, chloru, bromu, grupą metylową lub metoksylową, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, polega na tym, że stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę Ri o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma wyżej podane znaczenie i pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
Sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub metoksylową lub R2 oznacza grupę alkenylową o 2 do 3 atomach węgla, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, polega na tym, że stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza Ri o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma wyżej podane znaczenie, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
W przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym grupa G oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników, z których każdy niezależnie oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 -3 atomów węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową, polifluoroalkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, polifluoroalkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla lub grupę fenylową
173 944 ewentualnie podstawioną fluorem, chlorem, bromem, grupą metylową lub metoksylową lub G oznacza naftyl lub dihydrobenzo-furan 7-yl, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę Ri o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma wyżej podane znaczenie, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
Sposób wytwarzania związku o wzorze I, w którym G oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupami metylową, hydroksylową, metoksylową, metylotio, atomem fluoru, chloru, bromu, grupą trójfluorometylową, cyjanową lub trójfluorometoksylową bądź też G oznacza naftyl lub dihydrobenzo[b]furan-7-yl, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, polega na tym, że stosuje się związek o wzorze IV, którym R4 oznacza grupę Ri o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma wyżej podane znaczenie, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
W przypadku wytwarzania związku o wzorze II
R.
wzór II w którym Ri, R2, E oraz G mają wyżej podane znaczenie oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i O-acylowanych pochodnych stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę Ri o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 o wyżej podanym znaczeniu, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
W przypadku wytwarzania związku o wzorze III, w którym R7 oznacza heptanoil, dekanoil, dodekanoil, heksadekanoil lub oktadekanoil, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę R1 o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma wyżej podane znaczenie, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
Natomiast w przypadku wytwarzania związku o wzorze III, w którym grupa OR7 znajduje się w pozycji 7, stosuje się związek o zorze IV, w którym R4 oznacza grupę Ri o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3 znajdującą się w pozycji 7, w której R3 ma wyżej podane znaczenie, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie.
Związki o wzorze IV wytwarzać można w wyniku alkilowania lub alkenylowania związków o wzorze VI
H wzór VI
173 944 np. w reakcji z halogenkiem alkilu (np. jodkiem metylu) lub z halogenkiem alkenylu (np. z jodkiem lub bromkiem allilu). Związki o wzorze IV wytwarzać można w wyniku redukcyjnego alkilowania związków o wzorze VI, np. w reakcji z aldehydem lub ketonem i środkiem redukującym. Tak np. związki o wzorze IV, w którym R2 oznacza metyl, wytwarzać można w wyniku metylowania związków o wzorze VI, np. stosując formaldehyd i kwas mrówkowy, formaldehyd i diwodorofosforyn lub formaldehyd i cyjanoborowodorek sodowy.
Związki o wzorze IV, w którym R2 oznacza metyl, wytwarzać można w reakcji związków o wzorze VII
vn w którym R5 oznacza grupę R3, w warunkach, w których następuje redukcja i metylowanie związru o wzorza 'VII. up. w rewcji związku o wzorze VH ę formeldehydem e śrowdem zedukująco m takim ju^yża^^ orowodozek zodowy.
Związkio wzo^c IV wytwarzać moónaw -oU:cji związków o wzorze VIII
w którym Rć oznacza grupę R2, ze związkiem o wzorze IX CHO
IX w obecności kwasu, np. kwasu solnego.
Związki o wzorze IV wytwarzać można w wuniUd redukcji związków o wzorze X
X
173 944 w którym Q oznacza odpowiedni anion taki jak jodek lub metylosiarczan, np. za pomocą borowodorku sodowego, cyjanoborowodorku sodowego, borowodoru, kompleksu borowodoru z dimetylosulfidem, wodorku litowo-glinowego lub na drodze katalitycznego uwodornienia. Stosować można chiralne środki redukujące takie jak chiralne triacyloksyborowodorki sodowe (np. odpowiednie enancjomery tris(N-benzyloks^ka]rbonyloproliloksy)borowodoru lub tris[N(2-metylopropyloksykarbonylo)proliloksy)bcrowodoru), chiralne dialkoksyborowodory i chiralne oksazaborolidyny, stosować można w celu uzyskania jednego z enancjomerów związku o wzorze IV. Jeden z enancjomerów związku o wzorze IV wytworzyć można w wyniku katalitycznego uwodornienia z zastosowaniem chiralnego katalizatora. Odpowiedni katalizator stanowi kompleks uzyskany w reakcji chiralnej fosfiny [np. 2,3-O-izopropylideno-2,3-dihydroksy-1,4bis(difenylofosfino)butanu] z kompleksem metalu przejściowego [np. z dimerem chloro( 1,5-cyklooktadientyrodu (I)].
Związki o wzorze VI wytwarzać można w wyniku redukcji związków o wzorze VII, w którym R5 oznacza grupę R3, w sposób podobny do opisanego wyżej przy wytwarzaniu związków o wzorach IV.
Związki o wzorze VI wytwarzać można w wyniku redukcji związków o wzorze XI
np. przeprowadzając uwodornienie katalityczne.
Związki o wzorze VI wytwarzać można w reakcji związku o wzorze VIII, w którym R6 oznacza H, ze związkiem o wzorze IX w obecności kwasu, np. kwasu solnego.
Związki o wzorze VII wytwarzać można w wyniku cyklizacji związków o wzorze XII
XII w którym R5 oznacza H lub R3. Cyklizację można przeprowadzić w obecności środka kondensującego takiego jak tlenochlorek fosforu, pentatlenek fosforu, pentachlorek fosforu, ester polifosforowy, kwas polifosforowy, chlorek cynku, kwas solny, chlorek tionylu lub kwas siarkowy.
173 944
Związki o wzorze VII wytwarzać można w reakcji związku o wzorze ΧΤΠ
z chlorowco-podstawiozum związkiem o wzorze X-G, w którym X oznacza atom chlorowca (np. fluoru), w obecności zasady takiej jak diisopropuloamidrk sodowy.
Związki o wzorze IX wytwarzać można w wyniku redukcji arulocykloalkanokarbwnitruli o wzorze XIV
CK
XIV za pomocą wodorku di-tert-butuloglinu lub wodorku diizwpropuloglinu albo w wyniku redukcji chlorków arylocyklodlkazokarbonulu o wzorze XV
COC!
XV wodorkiem tri-tert-butoksuglinu.
Związki o wzorze X wytwarzać można w reakcji związków o wzorze VII, w którym R5 oznacza grupę R3, ze środkiem alkilującym o wzorze R.2Q, np. z jodkim metylu lub siarczanem dimetylu.
Związki o wzorze XI wytwarzać można w wyniku cykliracji związków o wzorze XVI
XVI
Cuklirację przeprowadzić można w obecności kwasu takiego jak kwas siarkowy.
173 944
Związki o wzorze XII wytwarzać można w reakcji ftnyloetuloaminu o wzorze XVII
w którym R5 oznacza H lub R3, z chlorkiem arylocykloalkanokarbonylw o wzorze XV, np. w obecności zasady organicznej takiej jak trietyloamina. Związki o wzorze XII wytwarzać można w reakcji kondensacji fe^^ty^ami^ o wzorze XVII z kwasem aruloalkanokarboksulowym o wzorze XVIII
COOH
XVIII lub jego estrem, np. w wyniku stapiania lub działania środka kondensującego takiego jak karbonulodiimidaz.ol.
Związki o wzorze XIII wytwarzać można w wyniku cyklizacji związku o wzorze XIX
w warunkach cyklizacji zbliżonych do opisanych powyżej w odniesieniu do cyklizacji związków o wzorze XII.
Arulocykloalkanokarbonitryle o wzorze XIV wytwarzać można w reakcji aryloacetonitrylu o wzorze XX
G-CH2-CN
XX
z.e związkiem dichloroucouym o wzorze XXI
Z-E-Z'
XXI
173 944 w którym Z i Z', które mogą być takie same lub różne, oznaczają grupy ulegające odszczepieniu tnkie jnk atomy chlorowca, np. chloru lub bromu, w obecności zasady takiej jnO wodorek sodowy lub wodorotlenek potasowy.
Chlorki nrylzcc0lzalOnnzOnjboaclυ o wzorze XV wytwarzać można z kwasów nrylocyOlonl0nnzknrbzksclowcch o wzorze XVIII powszechnie znanymi sposobami, np. w reakcji z chlorkiem tionylu.
Związki o wzorze XVI wytwarzać można w reakcji związku o wzorze XXTT
R30
XXII z dimetyloncetnlem chlorowconldehydu, np. z dlmetclzncetαlem aldehydu chlorooctowego. Kwasy njylocc0loalknnzkajboOsclzwe o wzorze XVIn wytwarzać można w wyniku hydrolizy (np. hydrolizy zasadowej) nrcloyc0loal0nnz0njbznitrcli o wzorze XIV lub w reakcji nadtlenku wodoru z arclzcc0loalOnnzOajbznitrclnml o wzorze XIV w obecności zasady, a następnie reakcji z kwasem azotawym prowadzącej do pożądanego Ownsu karboksylowego.
Związki o wzorze XIX wytwarzać można w reakcji fencloetclznmlnc o wzorze XV z chlorkiem ccklonlOanoOnjbonclu o wzorze XXIII
COC1
ΧΧΙΠ
Związki o wzorze XXII wytwarzać możnn w renOcji związku o wzorze XXIV
R20
XXIV w którym Y oznacza ntom chlorowca (np. chloru lub bromu), z αjclocc0lznlkαnoOαjbonltrclem o wzorze XIV, po czym przeprowadza się redukcję, np. borowodorkiem sodowym.
173 944
Związki o wzorze XXIV wutwdrzdć można w reakcji magnezu ze związkiem o wzorze XXV
w którym Y oznacza atom chlorowca (np. chloru lub bromu).
Zdolność związków o wzorach I i II do oddziaływania z receptorami dopdmizu wykazały następujące próby orzacrdnid zdolności związków do inhibitowdnia wiązania Irutodαnego ligandu z receptorami dopαmizu in vitro, a zwłaszcza z receptorami dopamizu D1 iD2.
Warstwowe próbki z mózgów samców szczura Charles River CD, o wadze 140-250 g, rhomogenizowαno w schłodzonym w lodzie 50 mM buforze Tris-HCl (pH 7,4 przy pomiarach w 25°C w próbach wiązania Dl oraz pH 7,7 przy pomiarach w 25°C w próbach wiązania D2) i odwirowano przez 10 minut (przy przeciążeniu 21 000 g w próbie wiązania Dl oraz 40 000 g w próbie wiązania D2). Pastylkę ponownie zawieszono w tym samym buforze i odwirowano. Uzyskaną pastylkę przechowywano w -80°C. Przed każdą próbą pastylkę rawiesrdzo w 50 mM buforze Tris-HCl zawierającym 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CdCb i 1 mM MgCh, o pH
7,4 w próbach wiązania Dl oraz 7,7 z dodatkiem 6 mM kwasu askorbinowego w próbach wiązania D2. Próbki uzyskanej zawiesiny wprowadzano do probówek zawierających ligand i jeden z badanych związków lub bufor. W próbie wiązania Dl ligand stanowił trytowany SCH 23390, a mieszaninę inUubowano w 37°C przez 30 minut, po czym inkubację zakończono w wyniku szybkiego przesączenia. W próbie wiązania D1 ligand stanowił trytowazy (S)-sulpiryd, mieszaninę inkubowano w 4°C przez 40 minut, po czym inkubację zakończono w wyniku szybkiego przesączenia. Niespecyficzne wiązanie oznaczano doświadczalnie dodając w wysycających stężeniach chloropromazynę lub spiroperydol odpowiednio w przypadku receptorów Dl iD2.
Sączki przemywano schłodzonym w lodzie buforem Tris-HCl i suszono. Sączki wepchnięto do fiolek zawierających płyn scyntylacyjny i pozostawiono na około 20 godzin przed zliczeniem metodą spektrofotometrii scyntylacyjnej. Uzyskano krzywe podstawienia w funkcji stężenia badanego związku, po czym z krzywych wyzndczono stężenie zapewniające 50% inhibitowanie specyficznego wiązania (IC50). Współczynnik inhibitowania Ki wyliczano ze wzoru + ([ ligant ]/Kd w którym [ligand] oznacza stężenie trytowdzego ligandu, d Kd oznacza równowagową stałą dusocjαcji ligandu.
Wielkości Ki uzyskane w powyższych próbach wiązania D 1i D2 dla każdego z produktów z aoziżsruch przykładów 1-85 podano w tabeli I,w której zamieszczono także stosunek tych dwóch wielkości z dokładnością do dwóch cyfr znaczących. W pewnych przypadkach wielkości Ki dla wiązania D2 określano z danych dla jednego stężenia w wyniku wykorzystania równania izotermy adsorpcji Ldngmuira. Przypadki te zaznaczono symbolem E w dwóch ostatnich kolumnach w tabeli 1. W innych przypadkach nie można było określić lub ocenić wielkości KI, tak że wielkości te podano jako większe (>) od wielkości, jakie uzyskαnobu przy zastosowaniu powyższego równanii do najwyższego stężenia, przy którym następuje podstawienie <50% ligindu.
173 944
Tabela 1
Przykład | Ki dla wiązania Dl (nM) | Ki dla wiązania D2 (nM) | Ki dla D2 Ki dla D1 |
1 | 2 | 3 | 4 |
1 | 4,0 | 1000 | 250 |
2 | 7,2 | 12000 | 1700 |
3 | 22 | 6100000 | 280000 |
4 | 29 | 260000 | 9000 |
5 | 8,3 | 32000 | 3900 |
6 | 3 | 41000 | 14000 |
7 | 21 | 2900 | 140 |
8 | 310 | >5000 | >16 |
9 | 1,9 | 1800 | 950 |
10 | 1,6 | 2500 | 1600 |
11 | 150,0 | 3500 | 23 |
12 | 1,4 | 710 | 510 |
13 | 44 | 3700 | 84 |
14 | 120 | 4800 | 40 |
15 | 200 | >5000 | >25 |
16 | 180 | 3200 | 18 |
17 | 3,9 | 8900 | 2300 |
18 | 83 | 4400 | 53 |
19 | 190 | 7000E | 37E |
20 | 31 | >5000 | >25 |
21 | 200 | >5000 | >25 |
22 | 2,3 | 1800 | 780 |
23 | 18 | 15000 | 830 |
24 | 1,9 | 1700 | 890 |
25 | 19 | 5400000 | 280000 |
26 | 560 | 7000E | 13E |
27 | 190 | 5700 | 30 |
28 | 11 | 3600 | 330 |
29 | 120 | 7000E | 58E |
30 | 66 | >5000 | >76 |
31 | 540 | 11000E | 20E |
32 | 140 | >5000 | >36 |
33 | 65 | 23000 | 350 |
34 | 1,8 | 7800 | 4300 |
35 | 1,3 | 240000 | 180000 |
36 | 62 | 4400 | 71 |
37 | 0,6 | 5300 | 8800 |
38 | 4,1 | 3400 | 830 |
39 | 23 | 1900 | 83 |
173 944 cd tabeli -
1 | 2 | 3 | 4 |
40 | 0,4 | 18000 | 45000 |
41 | 79 | 13000 | 160 |
42 | 170 | 2500 | 15 |
43 | 1,4 | 860 | 610 |
44 | 130 | 4800 | 37 |
45 | 24 | >500 | >21 |
46 | 6,6 | 1200 | 180 |
Al | 9,1 | 19000 | 2100 |
48 | 94 | 3000E | 32E |
49 | 8,4 | >500 | >60 |
50 | 25 | 1500 | 60 |
51 | 13 | >500 | >38 |
52 | 17 | 5400 | 320 |
53 | 24 | 7600 | 320 |
54 | 32 | 3000 | 94 |
55 | 41 | >500 | >12 |
56 | 2,3 | 52000 | 23000 |
57 | 770 | >5000 | >6,5 |
58 | 740 | 360000 | 490 |
59 | 5,2 | 3200 | 620 |
60 | 2,8 | 2000 | 710 |
61 | 0,18 | 450 | 2500 |
62 | 0,38 | 410 | 1100 |
63 | 2,0 | 1600 | 800 |
64 | 2,4 | 4800 | 2000 |
65 | 22 | 51000 | 2300 |
66 | 120 | >500 | >4,2 |
67 | 53 | 7000E | 130E |
68 | 2 | 1900 | 950 |
69 | 2,1 | 5800 | 2800 |
70 | 21 | 35000 | 1700 |
71 | 1,5 | 1800 | 1200 |
72 | 47 | 9500 | 200 |
73 | 0,9 | 5000 | 5500 |
74 | 1,5 | 1100 | 730 |
75 | 150,0 | >5000 | >33 |
76 | 60,0 | >5000 | >83 |
77 | 0,28 | 900 | 3200 |
78 | 94 | 550 | 5,9 |
79 | 1,2 | 940 | 780 |
80 | 0,67 | 370 | 550 |
81 | 1,9 | 330 | 170 |
173 944 cd tabeli 1
1 | 2 | 3 | 4 |
82 | 1,8 | 4900 | 2700 |
83 | 21 | 6600E | 310E |
84 | 12 | 5100 | 430 |
85 | 0,28 | 900 | 3200 |
Środek farmaceutyczny zawierający terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I, II lub HI wraz z farmaceutycznie dopuszczalnym ΐΌζαοήοζαΙηίΙίειη lub nośnikiem stosować można do znieczulania lub w leczeniu psychoz (np. schizofrenii), choroby Parkinsona, zespołu Lescha-Nyan'a, zaburzenia polegającego na trudności koncentracji lub zakłócenia zdolności rozpoznawania, albo do leczenia uzależnienia od leków lub w leczeniu późnej dyskinezji.
W zastosowaniach leczniczych związek aktywny wytworzony sposobem według wynalazku podawać można doustnie, doodbytowo, pozajelitowo lub miejscowo, korzystnie doustnie. I tak środki teeapeutyczne mogą być w postaci dowolnych znanych śśodków ίαιτηαεει^οζΓψοΙι do stosowania doustnego, doodbytowego, pozajelitowego lub miejscowego. Farmaceutycznie dopuszczalne nośniki przydatne do stosowania w takich środkach są powszechnie znane w farmacji. Środki mogą zawierać 0,1 - 90% wagowych związku aktywnego wytworzonego sposobem według wynalazku. Środki te wytwarza się zazwyczaj w postaci dawek jednostkowych.
Środki do podawania doustnego stanowią znane farmaceutyczne postaci leków do takiego podawania, np. tabletki, kapsułki, granulki, syropy, roztwory oraz wodne lub olejowe zawiesiny. Wypełniacze stosowane do wytwarzania takich środków stanowią wypełniacze powszechnie stosowane w farmacji. Tabletki można wytwarzać z mieszaniny związku aktywnego i wypełniaczy, np. fosforanu wapniowego; środków ułatwiających rozpad, np. skrobi kukurydzianej; środków smarujących, np. stearynianu magnezowego; np. celulozy mikrokrystalicznej lub poliwinylopirolidonu oraz innych znanych dodatkowych składników umożliwiających tabletkowanie mieszaniny znanymi sposobami. Tabletki można w razie potrzeby powlekać w znany sposób, przy czym do dodatków, z których wytwarza się powłoki rozpuszczające się w jelitach, należy ftalan hydroksypropylometylocelulozy. Tabletki wytwarzać można w znany sposób tak, aby osiągnąć przedłużone uwalnianie związków wytworzonych sposobem według wynalazku. Na tabletki takie nanosić można w razie potrzeby, w znany sposób, powłoki rozpuszczające się w jelitach, np. stosując octanoftalan celulozy. Również kapsułki, np. twarde lub miękkie kapsułki żelatynowe, zawierające związek aktywny z dodatkiem lub bez wypełniaczy, wytwarzać można znanymi sposobami, nanosząc na nie, w razie potrzeby, powłoki rozpuszczające się w jelitach. Zawartość kapsułek można preparować w znany sposób tak, aby osiągnąć przedłużone uwalnianie związków aktywnych. Każda z tabletek i kapsułek może dogodnie zawierać 1 - 500 mg związku aktywnego.
Do innych środków do podawania doustnego należą np. wodne zawiesiny zawierające związek aktywny w środowisku wodnym w obecności nietoksycznego środka zawieszającego takiego jak sól sodowa karboksymetylocelulozy oraz zawiesiny olejowe zawierające związek wytworzony sposobem według wynalazku w odpowiednim oleju roślinnym takim jak olej arachidowy. Ze związku aktywnego wytwarzać można granulki, z dodatkiem lub bez uzupełniających wypełniaczy. Granulki mogą być bezpośrednio zjadane przez pacjenta albo też mogą być dodawane do odpowiedniego ciekłego nośnika (np. wody) przed spożyciem, Granulki mogą zawierać środki ułatwiające rozpad, np. parę związków zapewniającą musowanie utworzoną przez kwas i węglan lub wodorowęglan, aby przyspieszyć dyspergowanie w ciekłym ośrodku.
Środki do stosowania doodbytowego stanowią znane farmaceutyczne postaci leków do takiego podawania, np. czopki z podłożem z twardego tłuszczu lub glikolu polietylenowego.
Środki do stosowania pozajelitowego stanowią znane farmaceutyczne postaci leków do takiego podawania, np. sterylne zawiesiny lub sterylne roztwory w odpowiednim rozpuszczalniku.
Środki do stosowania miejscowego mogą zawierać matrycę, w której zdyspergowane są farmakologicznie aktywne związki wytworzone sposobem według wynalazku, tak aby zapewnić kontakt związków ze skórą i umożliwić przezskóme ich wnikanie. Związki aktywne można także zdyspergować w farmaceutycznie dopuszczalnym podłożu kremu, żelu lub maści. Ilość związku aktywnego zawartego w środku do stosowania miejscowego powinna być taka, aby terapeutycznie skuteczna ilość związku przenikła w przewidywanym okresie pozostawania środka do stosowania miejscowego na skórze.
Związki wytworzone sposobem według wynalazku można także podawać na drodze ciągłej infuzji, ze źródła zewnętrznego, np. stosując infuzję dożylną lub ze źródła wewnętrznego wprowadzonego do organizmu. Do źródeł wewnętrznych należą wszczepialne zbiorniczki zawierające dostarczany związek, który w sposób ciągły uwalnia się, np. w wyniku osmozy, a także wszczepy, którymi mogą być (a) ciecze, np. zawiesina lub roztwór, w farmaceutycznie dopuszczalnym oleju, związku, który ma być dostarczany, np. w postaci bardzo słabo rozpuszczalnej w wodzie pochodnej takiej jak sól dodekanianowa lub związek o wzorze III, jak to opisano powyżej albo (b) środki stałe w postaci wszczepianego nośnika stosowanego związku, np. z syntetycznej żywicy lub materiału woskowego. Nośnik może stanowić pojedynczy element zawierający całość związku lub szereg elementów, z których każdy zawiera część podawanego związku. Ilość związku aktywnego w źródle wewnętrznym powinna być taka, aby terapeutycznie skuteczne ilości związku uwalniane były w długim okresie czasu.
W pewnych preparatach korzystne może być stosowanie związków wytworzonych sposobem według wynalazku w postaci bardzo małych cząstek, np. uzyskanych w wyniku mielenia w młynie fluidalnym.
Środki farmaceutyczne zawierające terapeutycznie skuteczną ilość związku o wzorze I, II lub III, stosować można do znieczulania lub w leczeniu psychoz (np. schizofrenii), choroby Parkinsona, zespołu Lescha-Nyan'a, zaburzenia polegającego na trudności koncentracji lub zakłócenia zdolności rozpoznawania albo do leczenia uzależnienia od leków lub w leczeniu późnej dyskinezji. Przy takim stosowaniu związek o wzorze I lub II podaje się doustnie, doodbytowo lub pozajelitowo w ilości w zakresie 0,1 - 5000 mg/dzień, korzystnie 5 - 500 mg, w jednej dawce lub w dawkach podzielonych, jeden raz lub kilka razy dziennie.
Wynalazek ilustrują poniższe przykłady. W przykładach tych wszystkie temperatury podane są w stopniach Celsjusza. Ostateczny produkt w każdym przykładzie charakteryzowano w oparciu ojednąlub więcej następujących metod: analiza elementarna, spektroskopia rezonansu magnetycznego jądrowego i spektroskopia w podczerwieni.
Przykłady 1 - 11.
IV
II
Związek o wzorze IV (np. wytworzony w sposób opisany w przykładzie podanym w kolumnie SM), w którym R2 oznacza metyl, OR3 i R4 mają znaczenie podane w tabeli A, a E oznacza grupę -(CH2)3-, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 48% wodnym roztworem kwasu bromowodorowego (b ml) i lodowatym kwasem octowym (c ml) przez d godzin uzyskując związek o wzorze II, w którym R1 ma znaczenie podane w tabeli A, R2 oznacza metyl, a E oznacza grupę -(CH2)3-. Rozpuszczalnik usunięto w wyniku odparowania, a pozostałość suszono powtarzając destylację azeotropową w propan-2-olu. Produkt wydzielono w postaci bromowodorku (temperatura topnienia w °C podana jest w kolumnie z nagłówkiem temperatura topnienia). Sposób wydzielania oraz jakiekolwiek inne odchylenia od powyższej procedury określono w kolumnie z nagłówkiem Uwagi.
173 944
Uwagi do tabeli A
Al Produkt wytrącono ze stężonego roztworu w propan-2-olu.
A2 Pozostałość po destylacji azeotropowej suszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 100°C przez 24 godziny, po czym odbarwiono węglem drzewnym w propan-2-olu, przemyto eterem, propan-2-olem (1-2 ml) i eterem, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
A3 Pozostałość po destylacji azeotropowej rekrystalizowano z propan-2-olu uzyskując pożądany produkt.
A4 Pozostałość po destylacji azeotropowej stanowił pożądany produkt, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
A5 Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Pozostałość po destylacji azeotropowej wymieszano z eterem i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę eterową wysuszono i zadano kwasem szczawiowym. Uzyskany szczawian odsączono, przemyto eterem i wysuszono w 50°C pod zmniejszonym ciśnieniem. Temperaturę topnienia szczawianu podano w ostatniej kolumnie w tabeli A.
A6 Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Pozostałość po destylacji azeotropowej odbarwiono węglem drzewnym w metanolu, a uzyskany materiał wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem. Uzyskaną pozostałość odbarwiono węglem drzewnym w etanolu. W wyniku odparowania roztworu uzyskano produkt.
A7 Pozostałość po destylacji azeotropowej odbarwiono węglem drzewnym w metanolu.
Pozostałość wymieszano z eterem i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Do warstwy eterowej dodano eterowy roztwór kwasu szczawiowego. Uzyskaną substancję stałą przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Temperaturę topnienia szczawianu podano w ostatniej kolumnie tabeli A.
A8 Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Pozostałość uzyskaną po usunięciu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej rozpuszczono w technicznym spirytusie skażonym i odbarwiono węglem drzewnym. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość przemyto eterem, rozpuszczono w etanolu i odbarwiono węglem drzewnym. Po zatężeniu roztworu uzyskano pożądany produkt, który przemyto eterem.
A9 Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej na drodze destylacji, a pozostałość rozpuszczono w metanolu i odbarwiono węglem drzewnym. Po przesączeniu i odparowaniu uzyskano pozostałość, którą wysuszono na drodze destylacji azeotropowej z propan-2-olu. Produkt krystalizowano z propan-2-olu, odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 80°C.
A10 Pozostałość po destylacji azeotropowej wymieszano z eterem i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Z warstwy eterowej uzyskano pozostałość, którą ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z 48% wodnym roztworem kwasu bromowodorowego (15 ml) i lodowatym kwasem octowym (15 ml) przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy przemyto IM kwasem solnym. Z roztworu płuczącego uzyskano substancję stalą, którą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 70°C, zalkalizowano i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą rozpuszczono w etanolu i zadano kwasem szczawiowym w eterze uzyskując pożądany produkt, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumniej tabeli A.
Al 1 Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Pozostałość po destylacji azeotropowej odbarwiono węglem drzewnym w metanolu i uzyskany materiał ucierano w propan2-olem. Substancję stałą przekrystalizowano z eteru, odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C.
173 944
Tabela A
Przy- kład | R1 | G | SM | OR3 | R4 | a | b | c | d | Uwa- ga | Temperatura topnienia (°C) |
1 | 6-OH | 2-bromofenyl | MF1 | 7-OMe | 6-OMe | 2,1 | 20 | 20 | 16 | Al | 199-202 |
2 | 6-OH | 2-chlorofenyl | MF2 | 7-OMe | 6-OMe | 4,6 | 25 | 25 | 16 | A2 | 192 |
3 | 6-OH | 4-fluorofenyl | MF3 | 7-OMe | 6-OMe | 5,9 | 30 | 30 | 16 | A3 | 134 (rozkład) |
4 | 6-OH | 2-metylofenyl | MF4 | 7-OMe | 6-OMe | 4,5 | 25 | 25 | 16 | A4 | 145 (rozkład) |
5 | 6-F | 4-chlorofenyl | MI1 | 7-OMe | 6-F | 3,5 | 20 | 20 | 8 | A5 | 197-200 (rozkład) |
6 | 6-F | 4-bromofenyl | MI2 | 7-OMe | 6-OMe | 2,7 | 20 | 20 | 4 | A6 | 140-145 |
7 | 6-OH | 2-fluorofenyl | MF5 | 7-OMe | 6-OMe | 1,4 | 25 | 25 | 4 | A7 | 15-158 (rozkład) |
8 | 6-OH | 3-trifluorometylofenyl | MI3 | 7-OMe | 6-OMe | 8,8 | 30 | 20 | 2,5 | A8 | 148-150 |
9 | 6-F | 2,4-dichlorofenyl | MI4 | 7-OMe | 6-F | 2,7 | 20 | 20 | 4 | A9 | 237-240 |
10 | 6-Ph | 2-chlorofenyl | MI6 | 7-OMe | 6-Me | 3,3 | 13 | 13 | 5,5 | A10 | 203-205 (rozkład) |
11 | 6-Ph | 2-chlorofenyl | MI6 | 7-OMe | 6-Ph | 4,3 | 20 | 20 | 18 | A11 | 229-236 |
Przykład -2.
1-[1-(2-c^ł<^!^(^;^^a^lz)<^jC01op^<^]^;^;^<z]-7-^^^t^(^]^ί^2^-:^'^:m^^jCl<^-1,2,3,4-tetrαhcdjoizochlazlian (0,25 g, otrzymaną sposobem opisanym w przykładzie MF7) ogrzewano na łnźni parowej w H00°C w roztworze 48% Ownsu bromzwzdorzwenz (60 ml) i lodowatego Ownsu octowego (60 ml) przez -6 godzin. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny aż do zakończenia reakcji i Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem! n pozostałość wysuszono nn drodze destylacji nzeotropowej z propan^-olem. Uzyskaną zawiesinę przesączono, po czym osad dwukrotnie krystalizowano z etanolu uzyskując bromowodorek l·- 1 --2-cylolΌZenalolcyClozrnzylol-7-hhCrrZoy-2-mótylo- - -2,3,4--etrrhydroirazyinollnyy który scharakteryzowano w oparciu o analizę elementarną.
Przykłady -3-34.
Mieszaninę związku o wzorze VI, w którym OR3, R4, E i G podano w tabeli AA, część I, (a g), bezwodnego węglanu potasowego (b g), jodku metylu (c g) i acetonu (d ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez e rodain. Mieszaninę reakcyjną przesączono i poddawano obróbce w sposób podany w uwagach do tabeli AA, czyli I, uzyskując związek o wzorze IV, w którym R2 oznacza metyl, OR3, R4, E i G mają znaczenie podane w tabeli AA, część I, który zastosowano bez charakteryzowania w następnym etapie reakcji.
Mieszaninę związku IV wytworzonego w sposób zpisnnc w poprzednim akapicie (f g), 48% kwnsu brzmzwodorzwego (g ml) i lodowatego kwnsu octowego (h ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez j godzin uzyskując związek o wzorze I, w którym Ri podano w tabeli AA, część Π, R2 oznacza metyl, położenie podstawnika hydroksylowego podano w kolumnie z nagłówkiem POS w tabeli AA, część Π, n E oraz G mają znaczenie podane w tabeli AA, część I. Pożądany produkt wydzielano w sposób opisany poniżej w uwagach do tabeli AA, część Π.
173 944
Uwagi do tabeli AA
W kolumnie E tabeli AA W oznacza -CH2-CMe2-CH2-.
AA1 Po 3 godzinach dodano kolejną porcjęjodku metylu (0,1 g). Mieszaninę reakcyjną przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w dichlorometanie. Roztwór przesączono, a rozpuszczalnik odparowano uzyskując stałą pozostałość, którą zastosowano w następnym etapie.
AA2 Rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej, a pozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olu. Pozostałość odbarwiono węglem drzewnym w propan-2-olu uzyskując bromowodorek pożądanego związku o wzorze I, który przemyto propan-2-olem, a następnie eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Temperaturę topnienia soli podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
AA3 Pożądany produkt uzyskano w wyniku przesączenia, a następnie usunięcia rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej.
AA4 Z mieszaniny reakcyjnej usunięto rozpuszczalnik. Roztwór odbarwiono węglem drzewnym w metanolu, po czym przesączono i rozpuszczalnik usunięto uzyskując pozostałość, którą krystalizowano z propan-2-olu otrzymując bromowodorek, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
AA5 Z mieszaniny reakcyjnej usunięto rozpuszczalnik, a pozostałość wymieszano z eterem i wodą. Z warstwy eterowej uzyskano pożądany produkt.
AA6 Pozostałość po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej wymieszano z eterem i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Z warstwy eterowej uzyskano pozostałość, do której dodano HCl w eterze uzyskując chlorowodorek, który rekrystalizowano z propan-2-olu. Temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
AA7 Z mieszaniny reakcyjnej wytrącono bromowodorek. Temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
AA8 Pozosttaość z rmeezaniny reakcyjnee odbarwiono węglem drzewnym w mceanolu, wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej w propan-2-olem i ucierano z propan-2-olem uzyskując bromowodorek. Temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
AA9 Pozostałość z mieszaniny reakcyjnej odbarwiono węglem drzewnym w propan2-olu. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość przemyto eterem i odbarwiono węglem drzewnym w acetonie. Rozpuszczalnik usunięto uzyskując bromowodorek, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
AA 10 Materiał wyjściowy stanowił związek o wzorze VI, w którym G oznacza 4-metoksyfenyl. Grupę metoksylową przekształcono w pożądaną grupę hydroksylową w drugim stadium reakcji. Pozostałość z mieszaniny reakcyjnej wymieszano z wodą i dichlorometanem. Z warstwy organicznej uzyskano pożądany produkt.
AA 11 Pozostałość po zatężeniu mieszaniny reakcyjnej wymieszano eterem i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Z warstwy eterowej uzyskano pozostałość, do której dodano HCl w eterze uzyskując chlorowodorek, który rekrystalizowano z mieszaniny 10:1 etanolu i lekkiego eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C). Temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
AA 12 Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej odbarwiono węglem drzewnym w propan-2-olu. Pozostałość przemyto eterem naftowym (temperatura wrzenia 60-80°C), po czym wymieszano z octanem etylu i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Z warstwy organicznej uzyskano olej, do którego dodano eter, w wyniku czego wytrącił się osad, który odsączono. Do przesączu dodano kwas szczawiowy w eterze uzyskując szczawian pożądanego produktu, który rekrystalizzwano z metanolu. Temperaturę topnienia tej soli podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
173 944
AA13 Do pozostałości po odparowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej dodano wodę i wyekstrahowano octanem etylu. Z warstwy organicznej uzyskano pożądany produkt, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
AA14 Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej odbarwiono węglem drzewnym w metanolu i wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem uzyskując bromowodorek, który rekrystalizowano z propan-2olu. Temperaturę topnienia soli podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
AA 15 Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem, odbarwiono węglem drzewnym w metanolu i rekrystalizowano z propan-2-olu uzyskując bromowodorek, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
AA 16 Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej wymieszano z wodą i dichlorometanem. Z warstwy organicznej uzyskano pożądany produkt.
AA17 Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej wymieszano z octanem etylu i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Z warstwy organicznej uzyskano pozostałość, którą rozpuszczono w mieszaninie 10:1 eteru i propan-2-olu, po czym dodano HCl w eterze. Pożądany związek w postaci chlorowodorku wytrącony przy chłodzeniu rekrystalizowano z mieszaniny 10:1 propan-2-olu 1 metanolu. Temperaturę topnienia soli podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
AA 18 Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej wymieszano z eterem i wodą. Warstwę organiczną oddzielono, odbarwiono węglem drzewnym, odparowano do połowy objętości i dodano HCl w eterze uzyskując pożądany produkt w postaci chlorowodorku.
AA 19 Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej wymieszano z octanem etylu i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Warstwę organiczną odbarwiono węglem drzewnym, po czym rozpuszczalnik usunięto uzyskując pozostałość, którą zadano HCl w etanolu uzyskując pożądany produkt w postaci chlorowodorku, który rekrystalizowano z acetonu. Temperaturę topnienia tej soli podano w tabeli Aa.
AA20 Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej wymieszano z eterem i wodą, po czym wysuszoną warstwę eterową zadano HCl w etanolu uzyskując żywicę, do której dodano metanol uzyskując pożądany produkt w postaci chlorowodorku, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
AA21 Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem, po czym odbarwiono węglem drzewnym w metanolu. Rozpuszczalnik usunięto, a do pozostałości dodano mieszaninę propan-2-olu i eteru uzyskując substancję stałą, którą rekrystalizowano z mieszaniny 1:1 etanolu i eteru otrzymując pożądany produkt w postaci bromowodorku, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
AA22 Pozostałość po odparowaniu rozpuszczalnika z mieszaniny reakcyjnej wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem uzyskując pozostałość, którą krystalizowano z propan-2-olu otrzymując bromowodorek pożądanego związku o wzorze I, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
AA23 Wyjściową substancję wydzielono z chlorowodorku przed reakcją. Rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej, a pozostałość wymieszano z eterem i wodą. Z warstwy eterowej uzyskano pożądany produkt.
AA24 Pozostałość z mieszaniny reakcyjnej odbarwiono węglem drzewnym w metanolu i wymieszano z eterem i nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego. Z warstwy eterowej uzyskano pozostałość, do której dodano HCl w eterze otrzymując chlorowodorek. Temperaturę topnienia tej soli podano w tabeli AA.
173 944
AA25 Mieszaninę reakcyjną schłodzono i wylano do wody, po czym wyekstrahowano ją eterem. Pożądany produkt uzyskano z ekstraktu eterowego.
AA26 Mieszaninę reakcyjną wylano do lodu, zalkalizowino 5N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu eterowego uzyskano pozostałość, którą rozpuszczono w eterze. W wyniku obróbki kwasem szczawiowym w eterze otrzymano szczawian pożądanego produktu, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
AA27 Rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej, a pozostałość wymieszano z wodą i eterem. Do pozostałości po odparowaniu ekstrdktów dodano HCl w eterze i propan-2-ol. Po usunięciu rozpuszczalników uzyskano chlorowodorek pożądanego produktu. Temperaturę topnienia tej soli podano w tabeli AA.
AA28 Po dodaniu nasyconego wodnego roztworu wodorowęglanu sodowego do pozostałości z mieszaniny reakcyjnej całość wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktów uzyskano pozostałość, do której dodano mieszaninę 1:10 propan-2-olu i HCl w eterze, otrzymując chlorowodorek pożądanego produktu. Temperaturę topnienia tej soli podano w tabeli AA.
AA29 Rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej, i do pozostałości dodano wodę. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano eterem. Dodano kwas szczawiowy w eterze do wytrącenia szczawianu produktu. Sól rozpuszczono w 1M wodnym roztworze wodorotlenku sodowego i całość wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu wydzielono pożądany produkt (w postaci wolnej zasady), którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
AA30 Rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej, d pozostałość wysuszono w wyniku destylacji αreotropowej z proaIn~2-olem, odbarwiono węglem drzewnym w metanolu i Dalej suszono w wyniku destylacji Irrotroaowej z aroaIz-2olem. Pozostałość rozpuszczono w propIz-2-olu i wytrącono osad dodając eter. Taki cykl rozpuszczanie/strącanie powtórzono, po czym substancję stałą oddzielono i przemyto mieszaniną 1:5 aropIZ-2-olu i eteru otrzymując pożądany produkt w postaci bromowoDorku, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AA.
AA31 Pozostałość z mieszaniny reakcyjnej wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propIn~2-olem uzyskując pozostałość, którą odbarwiono węglem drzewnym w metanolu otrzymując bromodoDorek. Temperaturę topnienia tej soli podano w tabeli AA.
Tabela AA - Część 1
Przy- kład | OR3 | R4 | E | G | SM | a | b | c | d | e | Uwa- ga |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
13 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)2 | 4-chlorofenyl | RB7 | 3,1 | 2,5 | 1,4 | 100 | 4 | AA1 |
14 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)4 | 4-chlorofenyl | RB17 | 4,9 | 3,3 | 2 | 50 | 1 | AA3 |
15 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)4 | fenyl | RB 8 | 8,1 | 6,5 | 3,7 | 100 | 1 | AA5 |
16 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)5 | 4-chlorofenyl | RB9 | 9,1 | 6,5 | 3,7 | 200 | 0,75 | AA5 |
17 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 4-bromofenyl | RC5 | 5 | 3,4 | 1,9 | 75 | 4 | AA5 |
18 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 3,4-dichlorofenyl | RB13 | 3,5 | 2,5 | 1,4 | 50 | 2 | AA3 |
19 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)4 | 4-hydroksyfenyl | RB12 | 7 | 5,3 | 3 | 50 | 0,5 | AA10 |
20 | 7-OMe | 6-Br | (CH2)3 | fenyl | RB11 | 4,2 | 2,4 | 1,7 | 75 | 1,5 | AA5 |
21 | 7-OMe | 6-OMe | w | fenyl | RB 10 | 10 | 7,9 | 4,2 | 100 | 1,5 | AA13 |
22 | 7-OMe | 6-Cl | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | RC6 | 3,6 | 2,8 | 1,6 | 50 | 2 | AA13 |
23 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2) | 2-trifluorometylofenyl | RC7 | 5 | 3,5 | 2 | 100 | 2 | AA13 |
24 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | RC8 | 5 | 4 | 2,3 | 75 | 16 | AA13 |
173 944 cd tabeli AA cz. 1
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
25 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | fenyl | RB 14 | 8 | 7 | 4 | 100 | 1,5 | AA13 |
26 | 5-OMe | H | (CH2)3 | 4-chlorofenyl | RB 15 | 4 | 3,4 | 1,9 | 75 | 3,5 | AA16 |
27 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)2 | fenyl | RB 16 | 5 | 4,4 | 2,5 | 75 | 3 | AA18 |
28 | 7-OMe | 6-Cl | (CH2)3 | fenyl | RB18 | 5,6 | 4,9 | 2,8 | 50 | 1 | AA20 |
29 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)5 | fenyl | RB19 | 11 | 8,7 | 4,5 | 100 | 1,5 | AA13 |
30 | 7-OMe | 6-Cl | w | fenyl | RB21 | 2,1 | 1,6 | 0,9 | 30 | 1 | AA23 |
31 | 6-OMe | 7-Cl | (CH2)3 | fenyl | RB23 | 10,2 | 13,1 | 2,4 | 80 | 4 | AA25 |
32 | 7-OMe | 5- Cl 6- OMe | (CH2)3 | fenyl | RB24 | 7,1 | 5,4 | 3,1 | 100 | 0,5 | AA27 |
33 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 3-chlorofenyl | RC21 | 9,1 | 7,3 | 4,1 | 75 | 2 | AA29 |
34 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | 2-bromofenyl | RC19 | 5,1 | 3,6 | 2,1 | 100 | 2,5 | AA13 |
Tabela AA - Część II
Przykład | POS | R1 | f | g | h | j | Uwaga | Temperatura topnienia (°C) |
13 | 7-OH | 6-OH | 2,25 | 30 | 0 | 5 | AA2 | 227-229 |
14 | 7-OH | 6-OH | 5 | 50 | 0 | 2 | AA4 | 228-232 |
15 | 7-OH | 6-OH | 5,9 | 50 | 0 | 1 | AA6 | 225-230 (rozkład) |
16 | 7-OH | 6-OH | 7,5 | 30 | 0 | 1,5 | AA7 | 231-233 (rozkład) |
17 | 7-OH | 6-OH | 4,0 | 20 | 20 | 6 | AA8 | 208-211 (rozkład) |
18 | 7-OH | 6-OH | 3,9 | 30 | 0 | 0,5 | AA9 | |
19 | 7-OH | 6-OH | 3 | 50 | 0 | 0,5 | AA11 | 194-196 (rozkład) |
20 | 7-OH | 6-Br | 3,6 | 20 | 20 | 3 | AA12 | 205 (rozkład) |
21 | 7-OH | 6-OH | 10 | 25 | 25 | 5 | AA4 | 200 (rozkład) |
22 | 7-OH | 6-Cl | 3,1 | 20 | 20 | 8 | AA14 | 215-218 |
23 | 7-OH | 7-OH | 4,4 | 20 | 20 | 6 | AA15 | 195 (rozkład) |
24 | 7-OH | 6-F | 3,9 | 25 | 25 | 2 | AA15 | 212-215 (rozkład) |
25 | 7-OH | 6-F | 6,5 | 25 | 25 | 4 | AA15 | 222-224 (rozkład) |
26 | 5-OH | H | 3,8 | 20 | 20 | 3,5 | AA17 | 165-167 |
27 | 7-OH | 6-OH | 2,5 | 30 | 0 | 1 | AA19 | 190-192 |
28 | 7-OH | 6-Cl | 5,6 | 25 | 22 | 24 | AA21 | 205-208 |
29 | 7-OH | 6-OH | 10,8 | 50 | 25 | 5 | AA22 | > 200 (rozkład) |
30 | 7-OH | 6-Cl | 2,0 | 10 | 10 | 3 | AA24 | > 240 (rozkład) |
31 | 6-OH | 7-Cl | 5,9 | 80 | 0 | 5 | AA26 | 105-109 (rozkład) |
32 | 7-OH | 5- Cl 6- OH | 7,1 | 30 | 30 | 5 | AA28 | 214-216 |
33 | 7-OH | 6-OH | 7,8 | 30 | 30 | 5 | AA30 | 225-230 |
34 | 7-OH | 6-F | 2,5 | 20 | 20 | 8 | AA31 | 248 (rozkład) |
173 944
Przykłady 35 -39.
Mieszaninę związku o wzorze VI, w którym OR3, R4, E i G podano w tabeli AB, część I (a g), bezwodnego węglanu potasowego (b g), jodku metylu (c g) i acetonu (d ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez e godzin. Mieszaninę przesączono i rozpuszczalnik usunięto uzyskując pozostałość, którą wymieszano z eterem i wodą. Z warstwy eterowej uzyskano związek o wzorze IV, w którym R2 oznacza metyl, a OR3, R4, E i G mają znaczenie podane w tabeli AB, część I. Związek o wzorze IV ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w rozpuszczalniku podanym w kolumnie f tabeli AB, część II, (a = metanol, b = etanol) (g ml) z dodatkiem stężonego kwasu solnego (h ml) przez j godzin uzyskując pożądany związek o wzorze I, w którym pozycję podstawnika hydroksylowego podano w kolumnie z nagłówkiem POS w tabeli AB, część II, Ri podano w tabeli AB, część II, R2 oznacza metyl, a E i G mają znaczenie podane w tabeli AB, część I. Sposoby wydzielania produktów podano poniżej w uwagach do tabeli AB.
Uwagi do tabeli AB
Skrót OBz oznacza benzyloksyl.
AB1 Rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej, a pozostałość wymieszano z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i octanem etylu. Z warstwy organicznej uzyskano pozostałość, którą zadano kwasem szczawiowym w eterze otrzymując pożądany produkt w postaci szczawianu, który rekrystalizowano a acetonitrylu. Temperaturę topnienia tej soli podano w tabeli AB.
AB2 Rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej, a pozostałość zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano eterem. Ekstrakty zadano mieszaniną 4:1 chlorowodoru w eterze i propan-2-olu. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano pozostałość, którą wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem. Pozostałość odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 60°C uzyskując pożądany produkt w postaci chlorowodorku, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AB.
AB3 Rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej. Pozostałość zalkalizowano nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą rozpuszczono w eterze. Dodano kwas szczawiowy w eterze otrzymując substancję stałą, którą ogrzewano we wrzeniu z mieszaniną 9:1 eteru i acetonu uzyskując pożądany produkt w postaci szczawianu, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AB.
AB4 Rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej, a pozostałość odbarwiono węglem drzewnym w etanolu i wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan2-olem. Pozostałość ucierano z octanem etylu i rozpuszczono w etanolu. Rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość przemyto eterem naftowym (o temperaturze wrzenia 60-80°C) i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 55°C uzyskując pożądany produkt w postaci chlorowodorku, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AB.
173 944
AB5 Przed ogrzewaniem w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną związek o wzorze IV rozpuszczono w mieszaninie 1:1 octanu etylu i eteru naftowego (10 ml) i eluowano przez kolumnę do chromatografii rzutowej stosując tą samą mieszaninę rozpuszczalników jako eluent. Materiał o współczynniku retencji (Rf) 0,33 zebrano, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując substancję stałą, którą rozpuszczono w octanem etylu i przepuszczono przez kolumnę Florisil®. Materiał o współczynniku retencji (Rf) 0,33 zebrano, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując żywicę. Rozpuszczono ją w eterze (60 ml) i przesączono, po czym przez roztwór barbotowano gazowy chlorowodór aż do ustania wytrącania się osadu. Substancję stałą odsączono, przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C przez 4 godziny (temperatura topnienia 173-179°C). Po ogrzewaniu związku o wzorze IV w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną rozpuszczalnik usunięto z mieszaniny reakcyjnej, a pozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem. Pozostałość ucierano z mieszaniną 1:3 propan-2-olu i eteru, substancję stałą odsączono, przemyto mieszaniną 1:3 propan-2-olu i eteru, a następnie wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C przez 4 godziny otrzymując pożądany produkt w postaci chlorowodorku, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli AB.
Tabela AB - Część I
Przy- kład | OR3 | R4 | E | G | SM | a | b | c | d | e |
35 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | RB25 | 5 | 3,2 | 1,6 | 50 | 2 |
36 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)5 | fenyl | RB26 | 5,5 | 3,6 | 2 | 100 | 3 |
37 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 2,4-dichlorofenyl | RC13 | 3,8 | 2,2 | 1,3 | 75 | 1 |
38 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 2-metoksyfenyl | RC16 | 5,6 | 3,6 | 2 | 80 | 0,5 |
39 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 3-metoksyfenyl | RC17 | 5,4 | 4,35 | 2,15 | 70 | 3 |
Tabela AB - Część II
Przy- kład | POS | R1 | f | g | h | j | Uwagi | Temperatura topnienia (°C) |
35 | 7-OH | 6-OMe | (a) | 25 | 25 | 3 | AB1 | 129-131 |
36 | 7-OH | 6-OMe | (b) | 30 | 30 | 3 | AB2 | 135-140 |
37 | 7-OH | 6-OMe | (a) | 20 | 20 | 2,5 | AB3 | 173-176 |
38 | 7-OH | 6-OMe | (a) | 25 | 25 | 5 | AB4 | 130-135 |
39 | 7-OH | 6-OMe | (b) | 25 | 25 | 6 | AB5 | 180-186 |
Przykład 40.
Kwas mrówkowy (39 ml) wkroplono w 0°C w atmosferze azotu do mieszaniny l-[l(2bromofenylo)cyklobutylo]-6-chloro-7-metoksy-3,4-dihydroizochinolmy (5,5 g otrzymanej w sposób opisany w przykładzie CA20), borowodorku sodowego (3,9 g) i tetrahydrofuranu (50 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin. Dodano kolejną porcję borowodorku sodowego (1 g) i mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 2 godziny. Dodano wodę i mieszaninę zalkalizowano dodając 50% wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej. Mieszaninę oczyszczonej pozostałości (0,7 g), lodowatego kwasu octowego (10 ml) i 48% wodnego roztworu kwasu bromowzdorowego (10 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Rozpuszczalnik usunięto, a do pozostałości dodano propan-2-ol. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano bromowodorek 1-[1(2-bromofenylo)cy]klobutylo]-6-chloro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny,
173 944 który przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem; temperatura topnienia 165-170°C (rozkład).
Przykład 41.
Borowodorek sodowy (łącznie 8 g) dodano porcjami do ciepłej mieszaniny 7-metoksy-l(1-fenelocyklobwtulo)-3,4-dihydroizochmolinu (15 g, otrzymanej w sposób opisany w przykładzie CT13) i technicznego epirutwsw skażonego (200 ml) w ciągu godziny. Mieszaninę wylano do wody. Techniczny spirytus skażony odparowano, a pozostałość wyekstrahowano eterem. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano olej, który rozpuszczono w acetonie (250 ml) i wymieszano z jodkiem metylu (7,57 g) i bezwodnym węglanem potasowym (13,4 g) przez 1 godzinę w 50-55°C. Do mieszaniny reakcyjnej dodano węgiel drzewny, po czym mieszaninę przesączono. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano pozostałość, którą roztworzono w eterze. Roztwór eterowy przesączono, po czym rozpuszczalnik usunięto uzyskując olej, który rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (75 ml). Dodano 48% kwas bromouodorowy (75 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyj ną dodano do mieszaniny lodu z wodą amoniakalną. Wydzielił się półstały produkt. Ciecz znad osadu usunięto przez dekantację, a pozostałość przemyto wodą i rozpuszczono w etanolu. Dodano stężony kwas solny. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując chlorowodorek 7-hydroksy-2-metylo- 1-(1-fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahudroizochinoliny (temperatura topnienia 236-240°C), który przekry.stalizouano z prop^n-2-olu.
Przykład 42.
Mieszaninę 6,7-dimetoksy-1-[1-(2-naftelo)cyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahudroizochinolinu (4,74 g, otrzymanej w sposób opisany w przykładzie RB20), 37-40% wodnego roztworu formaldehydu (5,1 ml), acetonitrulw (120 ml) i cyjanoborowodorku sodowego (1,3 g) mieszano w temperaturze otoczenia przez 15 minut. Mieszaninę zobojętniono dodając lodowaty kwas octowy i całość wymieszano przez 45 minut. Mieszaninę zatężono przez odparowanie i zalkalizowano 2N wodnym roztworem wodorotlenku potasowego. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano eterem. Ekstrakty przemyto wodnym roztworem wodorotlenku potasowego i wyekstrahowano kwasem solnym. Kwaśny ekstrakt zalkalizowano i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu eterowego uzyskano pozostałość, której część (3,86 g) wymieszano z 48% wodnym roztworem kwasu bromowodorowego (40 ml) i lodowatym kwasem octowym (40 ml), po czym ogrzewano w 100°C przez 2 dni. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem. Pozostałość przemyto eterem i odbarwiono węglem drzewnym w propan-2-olu. Mieszaninę przesączono uzyskując 1,1-bromowodorek
6,7 ^hydroksy^-metylo-1 -[ 1 -(2-naftylo)cuklobutUlo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny, (temperatura topnienia 150-153°C), który wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem.
Przykład 43.
Mieszaninę 5-chloro-8-metoksy-2-metulo-1-(1 -fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (5,5 g, otrzymanej w sposób opisany w przykładzie M15), 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego (50 ml) i lodowatego kwasu octowego (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 24 godziny. Rozpuszczalniki odparowano, a pozostałość odbarwiono węglem drzewnym w metanolu. Mieszaninę przesączono, po czym z przesączu odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem, po czym odbarwiono węglem drzewnym w metanolu. Mieszaninę przesączono, po czym z przesączu odparowano rozpuszczalnik. Pozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem i zadano eterem otrzymując bromowodorek 5-chloro-8-hydroksy-2-metulo-1-(1 -^11^007^0601540)- 1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny o temperaturze topnienia 197-200°C (rozkład).
Przykład 44.
Roztwór jodku metylu (1,9 g) w acetonie (20 ml) wkroplono do mieszanej zawiesiny 1-[1-(2,4-dichlorofenylo)cuklobwtulo)-6,7-dimetokse-1,2,3,4-tetrahudroizochinoliny (4 g, otrzymanej w sposób opisany w przykładzie RC9) i bezwodnego węglanu potasowego (3,1 g) w acetonie (70 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 90 minut, po czym rozpuszczalnik odparowano. Dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano eterem. Z warstwy eterowej otrzymano l-[l(22,4-dichlorofenulo)cuklobutylo)-6,7-dimetokey-2-metylo34
173 944
1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę w postaci oleju. Część tego oleju scharakteryzowano przekształcając związek w 1,5-szczawian, temperatura topnienia 125-132°C.
Roztwór oleju (3,2 g, uzyskanego w sposób opisany w poprzednim akapicie) w dichlorometanie (50 ml) schłodzono do -50°C w atmosferze azotu. Wkroplono 1M roztwór tribromku boru w dichlorometanie (24 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin i schłodzono do -50°C. Powoli dodano metanol (20 ml). Rozpuszczalniki odparowano, a pozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem. Pozostałość odbarwiono węglem drzewnym w metanolu i rozpuszczono w propan-2-olu. W wyniku dodania eteru wytrącił się bromowodorek 1-[1-(2,4-dichlorofenylo)cyklobutylo)-6,7-dihydroksy-2metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny, temperatura topnienia 205-210°C.
Przykład 45.
Roztwór jodku metylu (0,5 g) w acetonie (10 ml) wkroplono do mieszanej zawiesiny szczawianu 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklobutylo)-7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (1,4 g, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie RC11) i bezwodnego węglanu potasowego (3 g) w acetonie (80 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3,5 godziny, po czym rozpuszczalnik odparowano. Dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano eterem. Z warstwy eterowej otrzymano 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklobutylo)-7-metoksy-2-metylo-1,2,3,4tetrahydroizochinolinę w postaci oleju.
Roztwór oleju (1,1 g, uzyskanego w sposób opisany w poprzednim akapicie) w dichlorometanie (50 ml) schłodzono do -50°C w atmosferze azotu. Wkroplono 1M roztwór tribromku boru w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin i schłodzono do -50°C. Powoli dodano metanol (20 ml). Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem. Pozostałość odbarwiono węglem drzewnym w metanolu, rozpuszczono w propan-2-olu i ogrzano do 3540°C. W wyniku dodania eteru wytrącił się osad, który ucierano z ciepłym propan-2-olem. Dodano eter uzyskując bromowodorek 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklobutylo)-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny, temperatura topnienia 216-218°C.
Przykład 46.
Chlorek 1-fenylocyklobutanokarbonylu (20 g) w eterze (100 ml) dodano do mieszaniny
3-chlorc-4-metoksyfenyloetyloaminy (19,1 g), trietyłoaminy (14 ml) i eteru (100 ml) i uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Dodano wodę i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano substancję stałą (temperatura topnienia 62-64°C), której próbkę (14,6 g) ogrzewano w 90°C z estrem polifosforowym (89 ml) przez 48 godzin. Mieszaninę wylano do wody z lodem, zalkalizowano wodą amoniakalną i wyekstrahowano eterem. Część (90% całości) ekstraktu dodano do mieszaniny borowodorku sodowego (6 g) i etanolu (400 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut, po czym umożliwiono ulotnienie się eteru i rozpuszczalnik odparowano uzyskując pozostałość, którą dodano do wody. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano eterem. Ekstrakt eterowy dodano do mieszaniny 1M wodnego roztworu fosforynu sodowego [uzyskanego z kwasu fosforawego (20,5 g), wodorowęglanu sodowego (21,0 g) i wody (250 ml)], 37-40% roztworu formaldehydu (150 ml) i metanolu (400 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 17 godzin umożliwiając ulotnienie się eteru. Następnie metanol odparowano, a pozostałość zalkalizowano wodą amoniakalną i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu uzyskano olej, który oczyszczano metodą chromatografii rzutowej, a następnie wysokosprawnej chromatografii cieczowej uzyskując związek (4,1 g), który ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin z lodowatym kwasem octowym (45 ml) i 48% kwasem bromowodorowym (45 ml). Schłodzoną mieszaninę reakcyjną wymieszano z eterem i 50% wodnym roztworem węglanu potasowego. Z ekstraktu uzyskano szkliwo, które rozpuszczono w eterze i zadano kwasem szczawiowym w eterze uzyskując szczawian 6-chloro-7-hydroksy-2-metylo-1 -(1 -fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny; temperatura topnienia 220-223°C.
Przykład 47.
Roztwór chlorku 1 -(4-chloro)fenylocyklobutanokarbonylu (20 g) w eterze (50 ml) dodano do mieszanego roztworu 3-chloro-4-metoksyfenyloetyloaminy (16,2 g), trietyłoaminy (13 ml) i eteru (100 ml). Po 1 godzinie dodano wodę (50 ml) i mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu.
173 944
Z warstwy organicznej uzyskano pozostałość, którą dwukrotnie wyekstrahowano technicznym spirytusem skażonym. Część produktu (12,6 g) ogrzewano z estrem polifosforanowym (70 ml). Uzyskany roztwór ogrzewano w 90°C przez 48 godzin, schłodzono i dodano do mieszaniny lodu, stężonej wody amoniakalnej eteru. Warstwę eterową przemyto, wysuszono i dodano do borowodorku sodowego (5 g) w etanolu (200 ml), po czym mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 90 minut. W tym czasie eter odparowano, a następnie usunięto etanol. Dodano wodę (200 ml) i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano eterem. Ekstrakt dodano do mieszaniny IM wodnego roztworu fosforynu sodowego [uzyskanego z kwasu fosforawego (16,4 g), wodorowęglanu sodowego (16,8 g) i wody (200 ml)], 37-40% roztworu formaldehydu (130 ml) i metanolu (300 ml). Eter odparowano, a następnie dodano metanol (250 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin, po czym metanol odparowano. Pozostałość zalkalizowano wodą amoniakalną i wyekstrahowano eterem. Rozpuszczalnik usunięto z ekstraktu, a pozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z technicznym spirytusem skażonym, a następnie z propan-2-olem. Wysuszoną pozostałość krystalizowano z propan-2-olu uzyskując substancję stałą, którą oczyszczano następnie metodą wysokosprawnej chromatografii cieczowej. Próbkę tego oczyszczonego produktu (1g) ogrzewano w 110-115°C w atmosferze azotu z lodowatym kwasem octowym (10 ml) i 48% kwasem bromowodorowym (10 ml) przez 6 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i wymieszano z eterem i 50% wodnym roztworem węglanu potasowego. Z warstwy eteru uzyskano 6-chloro-1-[ 1 -(4-chlorofenylo)cyklobutylo))7-hydroksy-2-metylo- 1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę, temperatura topnienia 168-171°C.
Przykład 48.
Roztwór chlorku 1-(4-metoksyfenylo)cyklobutanokarbonylu (5,83 g, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie CL28) w dichlorometanie (20 ml) dodano do roztworu chlorowodorku 3,4-dibenzyloksyfenyloetyloaminy (9,61 g) w dichlorometanie (100 ml). Następnie dodano trietyloaminę (20 ml). Po 16 godzinach mieszaninę zakwaszono rozcieńczonym kwasem solnym. Z warstwy organicznej uzyskano pozostałość; którą ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3 godziny z tlenochlorkiem fosforu (20 ml) i acetonitrylem (200 ml). Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano pozostałość, którą roztworzono w octanie etylu. W czasie chłodzenia wytrącił się stały dichlorofosforan. Próbkę tej soli (11,6 g) dodano porcjami do mieszaniny borowodorku sodowego (9,5 g) w technicznym spirytusie skażonym (250 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90-95°C przez 3 godziny. Dodano mieszaninę borowodorku sodowego (3 g) w technicznym spirytusie skażonym (150 ml) i uzyskaną mieszaninę utrzymywano w stanie łagodnego wrzenia przez 2 godziny. Objętość mieszaniny reakcyjnej zmniej szono, dodano wodę i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu eterowego uzyskano pozostałość, którą rozpuszczono w mieszaninie metanolu (190 ml) i 37-40% wodnego roztworu formaldehydu (65 ml). Uzyskany roztwór wymieszano z 1M wodnym roztworem fosforynu sodowego [otrzymanym z kwasu fosforawego (9,9 g), wodorowęglanu sodowego (10,1 g) i wody (120 ml)] i dodano metanol (300 ml). Mieszaninę ogrzano, a następnie odstawiono na 16 godzin. Ciecz znad osadu zalkalizowano wodą amoniakalną i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu uzyskano żywicę, którą rozpuszczono w mieszaninie metanolu (100 ml) i kwasu mrówkowego (20 ml), a następnie mieszano w atmosferze azotu z 5% palladem na węglu drzewnym (4 g, Type 38H z Johnson Matthey) przez 3 godziny. Mieszaninę przesączono i do przesączu dodano stężony kwas solny. Rozpuszczalnik odparowano, apozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem, z mieszaniną propan-2-olu z toluenem i ponownie z propan-2olem, uzyskując substancję stałą, którą ucierano z octanem etylu i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując chlorowodorek 6,7-dihydrokty-1-[1-(4-metoktyfenylo)cyklobutylo)-2metylo-1,2,3,4-tetraihydroizochinoliny, temperatura topnienia 85-90°C.
Przykład 49.
Produkt z przykładu 41 (4 g) rozpuszczono w wodzie w 80°C. Roztwór zalkalizowano wodą amoniakalną i wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą rozpuszczono w kwasie octowym (40 ml). Roztwór schłodzono do 0°C i dodano bezwodnik octowy (20 ml), a następnie mieszaninę 70% kwasu azotowego (1,4 ml), kwasu octowego (30 ml) i bezwodnika octowego (20 ml). Mieszaninę reakcyjną utrzymywano w 5°C przez 40 minut, po
173 944 czym dodano do wodnego roztworu wzdzrzwnrlanp sodowego, odstawiono na -6 godzin i wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej uzyskując substancję stałą, którą rozpuszczono w octanie etylu. Po dodaniu roztworu kwnsu szczawiowego w eterze otrzymano substancję stałą, którą ucierano z gorącym octanem etylu uzyskując szczawian 7-hcdroksc-2-metclz-6-nltro---(1-fenclocc0lobptclo)-1,2,3,4-tetrahydrziaochiazlinc, temperatura topnienia 172-173°C (rozkład).
Przykład 50.
Roztwór podchlorynu sodowego (-- ml, 8% dostępnego chloru) dodano w 0°C do mieszaniny produktu z przykładu 4- w postaci wolnej zasady (2 g), lodowatego kwasu octowego (25 ml), wody (20 ml) i stężonego kwasu solnego (20 ml). Dodano więcej lodowatego kwasu octowego (25 ml) i stężonego kwasu solnego (20 ml), a następnie kolejną porcję (8 ml) wspomnianego roztworu podchlorynu sodowego. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 20 minut, po czym dodano nadmiar stałego plrosiarcacnu sodowego. Mieszaninę zanalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą rozpuszczono w eterze. Po dodaniu roztworu kwasu szczawiowego w eterze otrzymano -,5 szczawian 6,8-dichloro-7-hcdroksy-2-metylo-'1-(1-fencloycklobutylo)-1,2,3,4tetrnhcdrzlzzyhlnzllac, temperatura topnienia -20°C (rozkład).
Przykład 5-.
Roztwór chlorku --fencloccklobptanokarbonclp (-9,45 g) w dichlorometanie (-00 ml) dodano w -0--3°C do roztworu 3-yhlzro-4-metoksyfencloetcloamlnc (-8,55 g) i Metyloaminy (30 ml) w dichlorometanie (300 ml) w ciągu 20 minut. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20-25°C przez 3 godziny, po czym odstawiono na 3 dni. Dodano wodę i warstwę organiczną oddzielono, a następnie przemyto kolejno 2N kwasem solem i -N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Z warstwy orraniyznej uzyskano żywicę (32,89 g), którą ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z ksylenem (390 ml) i tlenochlorkiem fosforu (76,8 ml) przez -0 godzin. Mieszaninę reakcyjną dodano porcjami do mieszaniny wodorotlenku potasowego i lodu utrzymując temperaturę poniżej 85°C. W około 80°C dodano toluen w celu rozpuszczenia wydzielonego oleju. Warstwę organiczną oddzielono uzyskując olej, który krystalizowano z propan^-olu. Wykrystalizowaną substancję stałą (-0 g) rozpuszczono w etanolu (200 ml) i dodano borowodorek sodowy (2 g) z ogrzewaniem. Po 40 minutach rozpuszczalnik usunięto, a pozostałość zadano wodą i wyekstrahowano eterem otrzymując pozostałość, którą ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z borowodorkiem sodowym (łącznie 8 g) i propan-2-olem (-00 ml), łącznie przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną schłodzono i kolejno dodano wodę, rozcieńczony kwas solny i wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Mieszaninę wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu eterowego uzyskano 6-chloro-7-metoksy-1-(1-fenclocc0lobutclo)-1,2,3,4-tetrahcdrolzzchinolinn, której porcję (8,78 g) rozpuszczono w metanolu (-OOml) i zadano roztworem kwasu dibenzoilo-L-winowego (-0,08 g) w metanolu (50 ml). Rozpuszczalnik usunięto w 40^/53,33402 Pa, pozostawiając 70 ml. Dodano eter aż do wytrącenia się niewielkiej ilości osadu i mieszaninę ogrzano do uzyskania klarownego roztworu. Przy chłodzeniu wytrącił się osad, który odsączono. Przesącz zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu uzyskano olej, który zadano roztworem kwasu dibenzoilo-L-winowego (7,-2 g) w metanolu, po czym wytrącono osad dodając eter. Próbkę tego osadu (2,9 g) oraz wodorowęglanu sodowego (0,35 g) w metanolu (50 ml) wymieszano z -M wodnym roztworem fosforynu sodowego [otrzymanym z kwasu fosforawego (2,55 g), wodorowęglanu sodowego (2,6- g) i wody (3- ml)] i 37-40% wodnym roztworem formaldehydu (-6 ml). Dodano metanol (50 ml), mieszaninę odstawiono na -6 godzin, zalkalizowano wodą amoniakalną i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (20 ml) i dodano 48% kwas bromzwzdorowc (20 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w -00°C przez -6 godzin, a następnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6,5 godziny, schłodzono, dodano do mieszaniny lodu z wodą amoniakalną i wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej otrzymując (-1-6-chloro-7-hcdro0sc-2-metclo- --(- -fenylocyklobutylo)- -,2,3,4-tetrahcdrolaochiaolian (temperatura topnienia 73-75°C), o właściwej skręca^ści optycznej 0Cd --39,8°.
173 944
Przykład 52.
- [ 1-(2-bromofenylo)cyklobutylo)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę (15,7 g, otrzymaną w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie RB 1) rozpuszczono w eterze (1100 ml) i zadano 0,4M roztworem kwasu dibenzoilo-L-winowego w eterze (98 ml). Wytrącony osad odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Część tego osadu (10,5 g) rozpuszczono we wrzącym metanolu (350 ml). Roztwór odstawiono na 2 dni, po czym dibenzoilo-L-winian (-)-1 -[ 1 -(2-bromofenylo)cyklobutylo)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny odsączono i przekrystalizowano z metanolu. Kolejne próbki tej soli uzyskano z ługów macierzystych, z których substancję stałą wytrącono w wyniku odparowania rozpuszczalnika, po czym pozostałość rekrystalizowano z metanolu. Uzyskano sól [temperatura topnienia 174-175°C (rozkład)] o właściwej skręcalności optycznej 0C od -57, 6 do -61,9°.
Mieszaninę (-)-1-[1-(2-bromofenylo)cyklobutylo)-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (1,85 g) [wydzielonej z soli dibenzoilo-L-winianowej (3,7 g)], acetonitrylu (60 ml), 37-40% wodnego roztworu formaldehydu (1,8 ml) i cyjanoborowodorku sodowego (0,46 g) mieszano przez 15 minut, po czym zobojętniono lodowatym kwasem octowym i mieszano jeszcze przez 45 minut. Mieszaninę zatężono w wyniku odparowania i zalkalizowano do pH 12 rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, uzyskując z ekstraktu żywicę, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej z zastosowaniem mieszaniny 1:2 octanu etylu i eteru naftowego, otrzymując (-)-1-[1-(2-bromofenylo)cyklobutylo)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę, o właściwej skręcalności optycznej aD -33,6°. Wydajność 1,6 g.
Mieszaninę (-)-1 -[ 1 -(2-bromofenylo)cyklobutylo)-6,7-dimetoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (1,46 g), 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego (20 ml) i lodowatego kwasu octowego (20 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem. Pozostałość rozpuszczono w propan-2-olu i wytrącono eterem. Uzyskaną substancję stałą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C otrzymując bromowodorek (+)1-[1-(2-bromofenylo)cyklobutylo]-6,7-dihydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny [temperatura topnienia 207-209°C (rozkład)], o właściwej skręcalności optycznej aD +38,2°.
Przykład 53.
Roztwór chlorku 1-(2-chlorofenylo)cyklopropanokarbonylu (25 g) w dichlorometanie (100 ml) wkroplono do intensywnie mieszanej mieszaniny chlorowodorku 2-(3-fluoro-4-metoksyfenylo)etyloaminy (23,9 g), trietyloaminy (70 ml) i dichlorometanu (400 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę. Następnie dodano nadmiar 6N kwasu solnego. Uzyskany roztwór przemyto wodą i wysuszono nad węglanem potasowym, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując N-[2-(3-fluoro-4-metoksyfenylo]etylo-1-(2-chlorofenylo^ykłopropanokarboksyamid, który w stanie stopionym dodano do estru polifosforowego (365 g) w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 100°C przez 17 godzin, po czym dodano ją do wody (600 ml) i przemyto eterem (600 ml). Do fazy wodnej dodano 20% wodę amoniakalną do uzyskania pH 8-9. Wytrącony osad odsączono, przemyto wodą, wysuszono na powietrzu i rekrystalizowano z wrzącego acetonitrylu uzyskując 1-[l-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-6-fluoro-7-metoksy-3,4-dihydroizochinolinę, temperatura topnienia 172-176°C.
Cyjanoborowodorek sodowy (10,7 g) dodano w 0°C do mieszaniny 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-6-fluoiO-7-metoksy-3,4-dihydroizochinoliny (26,7 g, uzyskanej w sposób zbliżony do opisanego powyżej), kwasu octowego (185 ml) i metanolu (95 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i mieszano przez 22 godziny. Mieszaninę wylano do wody, po czym dodano stały wodorotlenek sodowy (150 g) w wodzie z lodem (500 ml). Produkt wyekstrahowano eterem, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-6-fluoro-7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę w postaci żywicy.
Mieszaninę żywicy, metanolu (2700 ml), 1M wodorofosforynu sodowego [690 ml, otrzymanego z kwasu fosforawego (56,6 g) i wodorowęglanu sodowego (57,9 g)] oraz 37-40%
173 944 wodnego roztworu formaldehydu (360 ml) ogrzano do 60°C, po czym mieszano w temperaturze otoczenia przez 64 godziny. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a do uzyskanej zawiesiny wodnej dodano roztwór wodorotlenku potasowego (50 g) w wodzie (500 ml), a następnie octan etylu (500 ml). Warstwę organiczną wysuszono nad węglanem potasowym, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żywicę, którą krystalizowano z acetonitrylu otrzymując 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-6-fluoro-7-metoksy-2metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę.
Wydajność - 18,15 g.
Mieszaninę 1 - [ 1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-6-fluoro-7-metoksy-2-metylo-1,2,3,4tetrahydroizochinoliny (18,0 g) w kwasie octowym (150 ml) i 48% wodnym roztworze kwasu bromowcdcrowego (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 220 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wysuszono w wyniky destylacji azeotropowej z propan-2-olem otrzymując bromowodorek 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-6-fuoro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (18,56 g), temperatura topnienia 240°C (rozkład).
Przykład 54.
Bromowodorek 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (18 g, otrzymany w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie 53) wymieszano z wodą amoniakalną i octanem etylu. Octan etylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozdzielono na dwie frakcje metodą chiralnej preparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej w kolumnie Chiralcel OD z eluowaniem mieszaniną 97:3 heksanu z etanolem. Frakcję 1 rozpuszczono w propan-2-olu i zadano niewielkim nadmiarem 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego. Uzyskaną substancję stałą odsączono i wysuszono uzyskując bromowodorek (+)-1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-6-fluoro-7hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny o właściwej skręcalności optycznej αυ +2,38°. Wydajność - 7,88 g; temperatura topnienia 250°C (rozkład).
Przykład 55.
Roztwórbromowodorku 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (1 g, otrzymanego w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie 53) w octanie etylu (30 ml) wymieszano z roztworem kwasu maleinowego (0,24 g) w octanie etylu (8 ml) i mieszaninę ogrzano uzyskując roztwór. Roztwór schłodzono otrzymując maleinian 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny, temperatura topnienia 183-184°C; wydajność - 0,9 g.
Przykład 56.
1-[1-(2-chlorofenylo)cyklobutylo]-6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę (8,0 g, wydzieloną z soli otrzymanej w sposób opisany w przykładzie 24) rozdzielono metodą chiralnej preparatywnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej w kolumnie Chiralcel OD z eluowaniem mieszaniną 80:20 heksan/etanol. Pozostałość uzyskaną po usunięciu rozpuszczalnika z frakcji 1 rozpuszczono w propan-2-olu i zadano 48% wodnym roztworem kwasu brcmowodorowego otrzymując bromowodorek (+)-1-[1-(2-chlorofenylo)cyklobutylo]6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny o właściwej skręcalności optycznej aD +9,64°; temperatura topnienia 242-245°C (rozkład); wydajność 3,63 g.
Przykład 57.
6-chloro-7-metoksy-1-(1 -fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę (1,38 g, otrzymaną w sposób opisany w przykładzie 51) rozpuszczono w acetonie (50 ml) i mieszano z bezwodnym węglanem potasowym (1,16 g) i jodkiem allilu (0,7 8 g) przez 1 godzinę. Mieszaninę przesączono, a przesącz zatężono i wymieszano z wodą i eterem. Z warstwy eterowej uzyskano olej, który rozpuszczono w dichlorometanie (30 ml) i schłodzono do -70°C. Wkroplono 1M tribromku boru w dichlorometanie (11 ml) i mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia. Po 2 godzinach mieszaninę schłodzono do -60°C i ostrożnie dodano metanol (30 ml). Rozpuszczalniki usunięto, a pozostałość odbarwiono węglem drzewnym w metanolu. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano pozostałość, którą rekrystalizowano z mieszaniny propan-2-olu z eterem uzyskując bromowodorek 2-allilo-6-chloro-7-hydroksy-1-(1fenylocyklobutylo)-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny, temperatura topnienia 194-196°C.
173 944
Przykład 58.
Mieszaninę l-[l((4-chlorotenylo)cyklobutylo]-6,7-dimetoksy-lo-1,2,3,4-tetrahudroizochinoliny (7,29), jodku etylu (1,76 ml), bezwodnego węglanu potasowego (5,52 g) i acetonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując pozostałość, którą roztworzono w mieszaninie 9:1 eteru naftowego z trietyloaminą. Roztwór przesączono, a następnie rozpuszczalnik usunięto otrzymując pozostałość. Próbkę tej pozostałości (4 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu z lodowatym kwasem octowym (40 ml) i 48% wodnym roztworem kwasu bromowodorowego (40 ml) przez 20 godzin. Po usunięciu rozpuszczalnika otrzymano pozostałość, którą wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej kolejno z technicznym spirytusem skażonym, propan-2-olem i mieszaniną toluenu z propan-2-olem, uzyskując substancję stałą, którą przemyto propan-2-olem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 80°C otrzymując bromowodorek 1-[1-(4-chlorofenylo)cuklobutylo]-2-etylo-6,7-dihydroksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny, temperatura topnienia 213-215°C.
Przykład 59.
Mieszaninę 1-[1-(4-chlorofenulo)cyklobutylo]-6,7-dimetoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (7,29 g), bromku allilu (2,26 ml) bezwodnego węglanu potasowego (5,52 g) i acetonu (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując pozostałość, którą roztworzono w mieszaninie 9:1 eteru naftowego z trietyloaminą. Roztwór zdekantowano znad smoły, przesączono i rozpuszczalnik usunięto otrzymując pozostałość. Próbkę tej pozostałości (3 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu z lodowatym kwasem octowym (50 ml) i 48% wodnym roztworem kwasu bromowodorowego (50 ml) przez 7 godzin. Mieszaninę reakcyjną dodano do wody z lodem, po czym powoli wkroplono nadmiar wody amoniakalnej w atmosferze azotu. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Warstwę organiczną odparowano, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Po dodaniu roztworu kwasu szczawiowego z octanem etylu uzyskano szczawian 2-allilo-1 -[ 1-(4-chlorofenylo)cuklobutylo]-6,7-dihudroksy- 1,2,3,4-t.etrahudroizochinoliπu, temperatura topnienia 85°C (rozkład), który wysuszono na powietrzu.
Przykład 60.
Cyjanoborowodorek sodowy (0,8 g) dodano do mieszaniny 7-benzyloksy-6-metoksy-1[1-(2-metulotiofenylo)cyklobutylo]-3,4-dihydroizochinolinu (2,8 g, otrzymanej w sposób opisany w przykładzie CA32), kwasu octowego (20 ml) i metanolu (10 ml) w 0°C, po czym uzyskaną mieszaninę reakcyjną mieszano przez 60 godzin w temperaturze otoczenia. Mieszaninę wylano do wody (300 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto wodą amoniakalną (iCC ml), a następnie solanką (iCC ml) i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując żywicę. Żywicę rozpuszczono w propan-2-olu i zadano nadmiarem 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego. Po odparowaniu rozpuszczalnika uzyskano substancję stałą, którą ucierano z eterem naftowym (temperatura wrzenia 60-80°C), a następnie odsączono otrzymując 7-benzyloksy-6-metoksy-1-[1-(2-metylotiofenylo)cyklobutylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę.
Mieszanmę7-benzuloksy-6-metoksy-1-[ 1 -(2-metylottofenylo)cyklobutylo]-1,2,3,4-tetrahudroizochinolinu 1,89 g), 37% wodnego roztworu formaldehydu (3 ml), metanolu (30 ml) i cujanoborowodorkw sodowego (0,5 g) mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Mieszaninę wylano do wody (100 ml) i wyekstrahowano dichlorometanem (300 ml). Ekstrakt przemyto rozcieńczoną wodą amoniakalną uzyskując pozostałość, którą rozpuszczono w propan-2-olu i zadano 48% wodnym roztworem kwasu bromowodorowego. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując 7-benzyloksu-6-metoksu-2-metylo-1-[1-(2-metylotiofenylo)cyklobutylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
7-benzyloksy-6-metokey-2-metulo-1 -[ 1 -^-metylotiofenylo^yklobutylo] -1,2,3,4-tetrahudroizochinolmę (1,7 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny z 48% wodnym roztworem kwasu bromowodorowego (15 ml) i lodowatym kwasem octowym (15 ml). Rozpuszczalniki odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan^-olem. Pozostałość rozpuszczono w
173 944 propan-2-olu, odbarwiono węglem drzewnym i rozpuszczalnik odparowano otrzymując bromowodorek 6,7-dihydroksy-2-metylo-1-[1-(2-metylztiofenylz)cyklzbutylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochinzliny (1,1 g).
Przykład 61.
Mieszaninę 7-benzylokty-6-metoksy-1-[1-(4-trifluorometoksyfenylo)cyklobutylo]1.2.3.4- tetrahydroizochinoliny (4,1 g, otrzymanej w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie RC18), 37-40% wodnego roztworu formaldehydu (4,4 ml), acetonitrylu (90 ml) i cyjanoborowodorku sodowego (2,32 g) mieszano w 5°C przez 15 minut, zobojętniono lodowatym kwasem octowym i mieszanie kontynuowano przez 16 godzin. Mieszaninę wylano do rozcieńczonego wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktów uzyskano żywicę, którą rozpuszczono w eterze i poddano obróbce chlorowodorem otrzymując 7-benzyloksy-6-metoksy-2-metylo-1-[1-(4-trilΊuorometoksyfenylz)cyklobutylo]1.2.3.4- tetrahydroizochinolinę w postaci chlorowodorku.
Mieszaninę chlorowodorku 7-benzyloksy-6-metokty-2-metylo-1-[1-(4-trifluorzmetoksyf'enylo)cyklobutylo]-1,2,3,4-tetrahydrzizochmoliny (2,94 g), technicznego spirytusu skażonego (65 ml) i stężonego kwasu solnego (65 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 45 minut. Mieszaninę zatężono i wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem. Pozostałość rozpuszczono w eterze i zadano 1 równoważnikiem kwasu szczawiowego uzyskując szczawian 7-hydroksy-6-metok.sy-2-metylo-1-[1-(4-trifluorometoktyfenylo)cyłdobutylo]-1,2,3,4-tetrahydroizochmoliny, który przekrystalizowano z acetonitrylu.
Przykład 62.
Mieszaninę (2-metoksyfenylo)acetonitrylu (147 g) i 1,2-dibromoetanu (168 ml) w dimetylosulfotlenku (250 ml) dodano w ciągu 1 godziny do mieszanej zawiesiny sproszkowanego wodorotlenku potasowego (250 g) i eteru 18-Crown-6 (5 g) w dimetylosulfotlenku (1200 ml) w 25°C. Mieszanie kontynuowano przez 20 godzin. Dodano wodę (1200 ml) i mieszaninę wyekstrahowano eterem uzyskując surowy olej, który oczyszczono na drodze destylacji (temperatura wrzenia 102°C/25 Pa) uzyskując 1-(2-metzksyfenylz)cyklopropanokaraonitryl.
1-(2-metoksyfenylz)cyklopropanokarbomtryl (24 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 godzin z 10 % wodnym roztworem wodorotlenku potasowego (150 ml). Po schłodzeniu roztwór przemyto toluenem, a następnie eterem. Warstwę wodną zakwaszono nadmiarem kwasu solnego uzyskując kwas 1-(2-metoksyfenylo)cyklopropanokarboksylowy.
Kwas 1-(2-metoktyfenylo)cyklopropanokarboksylowy (19 g) i chlorek tionylu (30 ml) ogrzewano w stanie łagodnego wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Rozpuszczalnik odparowano uzyskując chlorek 1-(2-metoksyfenylo)cykloprzpanzkrrbonylu.
Roztwór chlorku 1-(2-metoksyfenylo)cyklopropanokaraznylu (16 g) w octanie etylu (50 ml) dodano do mieszanego roztworu chlorowodorku 4-benzylokty-3-metoktyfenyloetyloaminy (22,3 g) w octanie etylu (250 ml) i trietyloaminie (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 3 dni, po czym dodano wodę. Warstwę organiczną przemyto 5M HCl, wodą i 2M wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym. Po odparowaniu uzyskano N-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfenylo)etylo]-1-1-(2-metoksyfenylo)cyklopropanzkarboksyamid.
Mieszaninę N-[2-(4-benzyloksy-3-metoksyfeny]o)etylo]-1-1-(2-metoksyfenylo)cyklopropanokarboksyamidu (30,3 g) w acetonitrylu (450 ml) i chlorku fosforylu (50 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 80 minut. Rozpuszczalnik odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem w temperaturze poniżej 50°C, a pozostałość przemyto octanem etylu, a następnie wymieszano z octanem etylu (300 ml) i schłodzoną w lodzie 5% wodą amoniakalną (200 ml) przez 10 minut. Warstwę organiczną wysuszono nad węglanem potasowym, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując 7-benzyloksy-6-metoksy-1-[1-(2-metoktyfenylo)cyklopropylo]-3,4-dihydroizochinolinę.
Borowodorek sodowy (7,4 g) dodano do mieszaniny 7-benzyloksy-6-metoksy-1-[1-(2metoktyfenylo)cyklopropylo]-3,4-dihydroizochinoliny (23,3 g), kwasu octowego (125 ml) i metanolu (65 ml) schłodzonego w wodzie z lodem. Po 16 godzinach w temperaturze otoczenia mieszaninę dodano do wodorotlenku sodowego (110 g) i lodu. Produkt wyekstrahowano eterem, po czym warstwę organiczną wysuszono nad węglanem potasowym i rozpuszczalnik odparowano uzyskując substancję stałą. Substancję stałą (16,9 g) w technicznym spirytusie skażonym (1800 ml) mieszano przez 3 dni z 1M wodnym roztworem fosforynu sodowego [340 ml, otrzymanym z kwasu fosforawego (27,9 g) i wodorowęglanu sodowego (28,5 g)] i 37-40% woDnym roztworem formaldehydu (180 ml). Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do objętości 200 ml i zIlUIlizwwαzo węglanem potasowym (40 g) w wodzie (200 ml). Mieszaninę wyekstrahowano eterem, po czym rozpuszczalnik usunięto w wyniku destylacji αrrwtroaowej z technicznym spirytusem skażonym, a następnie z propan^-olem uzyskując 7-benzuloksy~6-metoUsu-1-[1-(2-metoUsyfezśΊo)cuUloproprΊo]-2-metylo-1,2,3,4-tetrIhydroizochizolizę, którą ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut z etanolem (200 ml) i stężonym kwasem solnym (200 ml). Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z aropαz-2-olem otrzymując pozostałość, którą rozpuszczono w αcetonitrulu (200 ml). Dodano octan etylu (450 ml) i mieszaninę ogrzewano we wrzeniu. Roztwór zDrUIntowInw i oDaIrowIzw pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pozostałość, którą ucierano z zimnym octanem etylu. Z przesączu wydzieliło się więcej substancji krystalicznej, którą odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono. Uzyskany produkt stanowił chlorowodorek 7-hudroksy-6-metoksy-1-[l-(2-metoksyfenulo)cyUloaropylo]-2-metylo-1,2,3,4-tetr'αhuDroizochizolizu, temperatura topnienia 118°C.
Przykład 63.
Mieszaninę bromowodorUu 7-bezzuloUsy-1-[1-(2-chlorofenylo)cuklopropylw]-6-metoksy-1,2,3,4-tetrdhydroizochinolinu (5 g, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie RC14), metanolu (100 ml) i 37-40% wodnego roztworu formaldehydu (5 ml) schłodzono do 10°C. Dodano borowodorek sodowy (2,5 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Metanol odparowano poD zmniejszonym ciśnieniem, IpozostIłwść wymieszano z rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego (100 ml) i eterem (2 x 100 ml). Z warstwy organicznej uzyskano olej, który rozpuszczono w metanolu (25 ml) i stężonym kwasie solnym (25 ml), d następnie ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 goDzizu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w gorącym etanolu, odbarwiono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano. Uzyskaną substancję stałą przemyto eterem, wysuszono i wymieszano z octanem etylu i stężoną wodą amonid^alną. Z warstwy organicznej uzyskano olej, który rozpuszczono w metanolu. Dodano 48% wodny roztwór kwasu bromowodorowego i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Rozpuszczalniki odparowano uzyskując substancję stałą, którą reUrystIlizowIno z etanolu. Stałą pozostałość przemyto eterem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem w 50°C otrzymując chlorowodorek 1-[ 1 ~(2-chlorwfenylo)cuUlopropulw]-7-hyDroUsy6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrIhuDroizochinolmu (temperatura topnienia 150-153°C); wydajność 2,95 g.
Przykład 64.
Mieszaninę 7-benz.yloksy-1-[1-(2-chloIΌfenylo)cyklopIΌpylo']-6-metoksy-1,2,3,4-tetrIhudroizochinolizy (2,1 g, wolnej zasady wydzielonej z bromowodorku otrzymanego w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie RC14), acetonu (30 ml), bezwodnego węglanu potasowego (1,6 g) i bromku 2-metoksyetylu (2,1 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Po odstawieniu na 16 godzin w temperaturze otoczenia dodano węglan potasowy (3 g) i bromek 2-mrtoksuetulu (2,22 g) i ogrzewanie koztuzuowIno przez 6 godzin. Mieszaninę przesączono, pozostałość przemyto acetonem i rozpuszczalnik z przesączu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 7-bezru]oUsy-1-[1-(2-chlorofezuk-)cuklopropylo]-6metoUsy-2-(2-metoksyetylo)-1,2,3,4-tetrIhuDroizochizolizę w postaci oleju.
Mieszaninę oleju, etanolu (25 ml) i stężonego kwasu solnego (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wysuszono w wyniku destylacji Irrotrwpowej z etanolem. Uzyskaną pozostałość ucierano z octanem etylu uzyskując substancję stałą, którą odsączono, przemyto octanem etylu i wysuszono w 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem
173 944 otrzcmując1-11-(2-chlorofenclz)cc0lopropclo]-7-hcdrzksc-6-metoksc-2-(2-metokscetclo)--,2,3,4-tetrahcdroizochinzlinn (-,5 g), temperatura topnienia n5--20°C.
Przykład 65.
Mieszaninę 7-benaylzksy-1-1--(2-chlorofenclo)cyklopropylo]-6-metoksy--,2,3,4-tetrαhcdrzizoyhlnollnc (2,83 g, wolnej zasady wydzielonej z bromowodorOu otrzymanego w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie RC-4), acetonu (40 ml), bezwodnego węglanu potasowego (5,5 g) i 2-bromoetanolp (3,6 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez -8 godzin. Mieszaninę przesączono, osad przemyto acetonem i po usunięciu rozpuszczalnika z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymano 7-benzyloksy---1--(2-yhlorofenclo)ccklopropclo]-2-(2-hcdjz0scetclo)-7-metoksc-1,2,3,4-tetrahcdroizzchinolinn w postaci oleju.
Mieszaninę oleju, etanolu (30 ml) i stężonego kwasu solnego (30 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 30 minut. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z mieszaniną etanolu z toluenem. Uzyskaną żywicę roztworzono we wrzącym octanie etylu, a pozostałość wysuszono w 45°C pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą odsączono i przemyto octanem etylu. Uzyskaną substancję stałą rozpuszczono w ciepłej wodzie, a otrzymany roztwór zanalizowano dodając niewielki nadmiar wody amoniakalnej, tak że otrzymano substancję stałą, którą rozpuszczono w octanie etylu. Otrzymany roztwór wysuszono nad siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalno usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując żywicę, z której przy chłodzeniu powstało szkliwo. Produkt stanowiła --1--(2-chlzrofenclo)ccklopropclo]-7-hcdjz0sc-2-(2-hcdrokscetclo)-6-metzksy--,2,3,4-tetjαhcdrolzochinolinα (0,76 g), temperatura topnienia 65-70°C.
Przykład 66.
Wolną zasadę -- 1 - -(2-chlorofenclo)cc0lopropclo]-7-hcdrzksc-6-metzksc-2-metclz- ,2,3,4-tetrahcdrzlzzchinoliną (otrzymaną z soli opisanej w przykładzie 63) rozdzielono metodą preparatywnej chiralnej wcsokzspjawneJ chromatografii cieczowej w kolumnie Chiracel AD, z eluowaniem mieszaniną 9:- heksanu z etanolem. Rozpuszczalnik usunięto z frakcji - pod zmnlejsazncm ciśnieniem, a do pozostałości dodano 48% wodny roztwór kwasu bromzwodzrowego. Wodę odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem. Uzyskaną substancję stałą przemyto eterem naftowym (temperatura wrzenia 60-80°C), odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując bromzwodzrek (+)-1 -[ 1 -(2-yhlzrzfenclo)cc0lopropclz]-7-hcdroksc-6-metzksc-2-metclz1,2,3,4-tetrahcdroiazchinolmc o właściwej skręcalności optycznej aD +-4,6°, temperatura topnienia -54457°υ
Przykład 67.
Mieszaninę chlorowodorku 6,7-dimetoksy- ł-1--(4-bifenyli ło)cyklobutylo]-- ,2,3,4-tetrahcdrzizochlnolinc (3,5 g, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie RC20), 37% wodnego roztworu formaldehydu (5 ml) i ccJαnzborzwodor0u sodowego (2,08 g) mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 nodalnc. Rozpuszczalno usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i eterem. Ekstrakty eterowe wysuszono nad siarczanem magnezowym, po czym roztwór przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zm^jsz^^ ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w lodowatym kwasie octowym (30 ml). Dodano 48% wodny roztwór kwasu brzmowodzrowenz (30 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w atmosferze azotu przez 6 godzin. Rozpuszczalnik usunięto pod zm^jsz^^ ciśnieniem, a pozostałość reOrystalizowano z metanolu uzyskując substancję stałą, którą wymieszano ze stężoną wodą amoniakalną i eterem. Ekstrakty eterowe przemyto solanką, wysuszono i przesączono. Przez przesącz barbotowano suchy chlorowodór otrzymuj ąc chlorowodorek 6,7-dlhcdrzOsy- -- 1 - -(4-bifenclilz)ccklzbptclo]-l2,3,4-tetrahcdrzlazchinollnc (L- g), temperatura topnienia -3---35^ (rozkład).
Przykład 68.
Chlorek 1-1--(2-chlorofenylz)cckloprzpclo]kajbznclp (-6,9 g) wkroplono w 0°C w atmosferze azotu do zawiesiny 2-(4-metz0sc-3-metClofenclo)etcloamlnc 03 g, otrzymanej w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie 10) i Metyloaminy (11,8 ml) w tetjahcdrofpranIe (200 ml).
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, po czym wylano do wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i mieszano przez 1 godzinę. Produkt wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując Nf[2-(4fmetcksy)-3-metyloeenylo)etylo]-1-(2-chloroeeoylc)cyklcpropαnokhrboksyhmid, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Mieszaninę amidu i 82% wag. roztworu estru polleoseorcwego w chloroformie (170 g) ogrzewano łagodnie przez 16 godzin, po czym wylano do wody i mieszaninę wyekstrahowano eterem. Fazę wodną zaHalizowano wodą amoniakalną i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono i zatężono uzyskując 1-[1-(2-chloroeenylo)cykIcpropylc]-7-metcksy-6metklo-3,4-dihydroizcyhmolinę w postaci soli. Wydajność -14,7 g.
Cyjanoborowcdcrek sodowy (5,3 g) dodano porcjami do roztworu 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopΓcpylo]-7-mntcksk-6-metklo-3,4-dihkdroizochinolmk (14 g) w metanolu (70 ml) i kwasie octowym (140 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, zwężono, a pozostałość zadano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakty przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezowym. Z ekstraktu wykrystalizowała 1-[1-(2-chloroeenklo)ckkloeropylo]-7-metcksy-6metylo-1,2,3,4-tetoahkdroizochinolma, którą odsączono (6,5 g).
Mieszaninę 1f[1-(2-chloroennylo)cyklopΓopklc]-7fmetcksy-6-metylo-1,2,3,4-tetraf hydroizoyhinolioy (6,2 g), metanolu (160 ml) i 37-40% wodnego roztworu formaldehydu mieszano przez 15 minut. Dodano ckjhooborowcdorek sodowy (5,13 g) i mieszaninę reakcyjną wymieszano jeszcze przez 10 minut. Mieszaninę zobojętniono kwasem octowym i mieszano przez 45 minut. Metanol usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość zadano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Produkt wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą amoniakalną, wodą i solanką, po czym wysuszono nad siarczanem magnezowym. Po zatężeniu uzyskano 1f[1f(2-yhlcroeenylo)cyklopropylo]-7-metoksy-2,6-dimetylo-1,2,3,4tetrahkdroizochioolink w postaci żywicy (5,02 g).
Mieszaninę żywicy (5,02 g), 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego (120 ml) i lodowatego kwasu octowego (120 ml) ogrzewano w 90-95°C przez 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną zobojętniono dodając wodny roztwór wodorotlenku sodowego i produkt wyekstoαhOf wano octanem etylu. Ekstrakty zatężono, a pozostałość ponownie rozpuszczono w propan^-olu (150 ml) zawierającym stężony kwas solny (2 ml). Roztwór zatężono i wysuszono w wyniku destylacji aznctropownj z propan^-olem uzyskując substancję stałą. Przemyto ją octanem etylu i wysuszono uzyskując chlorowodorek l-[l-(2-chiorofenyto)cyklopropylo]-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1,2,3,4-tetrhhkdrcizochinoliny. Wydajność 4,5 g; temperatura topnienia 159-161°C (rozkład).
Przykład 69.
- [ 1 -(2-chforohenylo)cyklopropolo]-e-hodroksy-2,6-dimety do-1,2,3,4-tetrahydroizychii nolinę (2,0 g, wkdzielcoą z soli otrzkmhoej w sposób ceisαoy w przykładzie 68) rozdzielono metodą chiralnej prephohtkwnej wysokosprawnej chromatografii cieczowej w kolumnie Chiracel OD, stosując do elucwaoih mieszaninę 1:19 propan^-olu i he6shou. Frakcję 1 przekształcono w bromowcdcrnk stosując 48% wodny roztwór kwasu bromcwodcrowego w ercpαo-2-olu; otrzymano bromowcdcrek (+)-1 -[ 1 -(2-chlorofenylo)cyklopropklc]-7-hydroksy-2,6-dimetylo1.2.3.4- tetrhhkdroizochincliny o właściwej skręcalności optycznej od +5,6°; temperatura topnienia 170-175°C (rozkład); wydajność 0,8 g.
Przykład 70.
Cyjancbcrowcdconk scdcwk (2,8 g) dodano w 5°C do mieszaniny 1f[1-(2,4-dichloroeeoylo)cyklcpropylo]-6-eluoro-7-metoksy-1,2,3,4-tetrhhydroizcchioolioy (10 g, otrzymanej w sposób opi-hoy w przykładzie RC4), metanolu (100 ml) i 37-40% wodnego roztworu formaldehydu (7,2 ml). Mieszaninę ogrzano do temperatury ctcyzenih i minszαoc przez 1,5 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wyminszαoc z wodą i dichlorometanem. Fazę organiczną przemyto stężoną wodą amoniakalną, a następnie wodą, po czym wysuszono nad siarczanem magnezowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmoiejszcnkm ciśnieniem uzyskując 1f[1-(2,4-dichloroeenylc)cyklopropylo]-6-elucro-7-metokskf2fmntylo1.2.3.4- tetrhhydroizoyhincUnę w ecsthyi żywicy, która z czasem zestaliła się.
173 944
Mieszaninę 1-[1-(2,4-dichlorofenylo)cyklopropylo]-6-fluoro-7-metoksy-2-metylo1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (8,5 g), 48% wodnego roztworu kwasu bromowodorowego (100 ml) i lodowatego kwasu octowego (100 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem. Uzyskaną substancję stałą rekrystalizowano z propan-2-olu otrzymuj ąc bromowodorek 1 -[ 1 -(2,4-dichlorofenylo)cyklopropylo]-6-fluoro-7-hydroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (7,2 g), temperatura topnienia 235-237°C.
Przykład 71.
Do roztworu n-butylolitu (2,5M, 800 ml) w heksanie (2,5 litra) dodano w temperaturze otoczenia N,N,N',N'-tetrametyloetylenod.iammę (231,4 g), a następnie dihydrobenzo[b]furan (102 g) w heksanie (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w atmosferze azotu w temperaturze otoczenia przez 5 godzin. Uzyskaną zawiesinę powoli dodano do suchego lodu (300 g) i heksanu w atmosferze azotu. Po mieszaniu w temperaturze otoczenia przez 16 godzin mieszaninę rozcieńczono wodą (2 litry) i warstwy rozdzielono. Warstwę wodną przemyto heksanem, zakwaszono do pH 1 stężonym kwasem solnym i schłodzono, po czym wytrącony osad odsączono. Przemyto go wodą i dichlorometanem, a następnie wysuszono w 80°C pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kwas 2,3-dihydrobenzo[b]furano-7-karboksylowy (39,6 g), temperatura topnienia 164-165°C. Warstwę heksanu przesączono, wysuszono nad siarczanem sodowym i zatężono. Po schłodzeniu uzyskano dodatkowy produkt (32,7 g), temperatura topnienia 170°C.
Kompleks borowodorku z dimetylosulfidem (60 ml) dodano do mieszanego roztworu powyższego kwasu (70,2 g) i tetrahydrofuranu (500 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym ostrożnie dodano wodę (200 ml). Tetrahydrofuran usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Dodano wodę (200 ml), a następnie wodny roztwór wodorotlenku sodowego. Produkt wyekstrahowano eterem, po czym ekstrakty wysuszono nad węglanem potasowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 7-hydroksymetylo-2,3-dihydrobenzo[b]furan (50 g) w postaci oleju.
Do roztworu powyższego oleju (50 g) w dichlorometanie (200 ml) dodano porcjami w 20°C w ciągu 10 minut chlorek tionylu (50 ml). Roztwór ogrzano, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 7-chlorometylo-2,3-dihydrobenzo[b]furan w postaci oleju, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Roztwór cyjanku sodowego (45 g) w wodzie (200 ml) dodano do mieszaniny powyższego oleju w toluenie (200 ml). Następnie dodano bromek tetrabutyloamoniowy (2 g). Mieszaninę reaikcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z intensywnym mieszaniem przez 3 godziny. Po odstawieniu na 16 godzin mieszaninę odbarwiono dodając węgiel drzewny. Mieszaninę przesączono i rozdzielono, po czym warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej (40 g), który oczyszczano na drodze destylacji w 144-160°C/4· 102 Pa, a następnie w 90-112°C/40 Pa. Destylat ogrzewano z dimetylosulfotlenkiem (50 ml) i cyjankiem sodowym (6 g) w 90-95°C przez 8 godzin z wykluczeniem dostępu wilgoci. Mieszaninę dodano do wody i produkt wyekstrahowano eterem. Ekstrakty wysuszono nad węglanem potasowym, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej.
Mieszaninę oleju, toluenu (60 ml), pirydyny (2,2 ml) i bezwodnika ftalowego (4 g) ogrzewano w 90-95°C przez 4 godziny. Uzyskany roztwór schłodzono, przemyto wodnym roztworem węglanu potasowego, a następnie rozcieńczonym kwasem solnym. Roztwór wysu* szono nad węglanem sodowym, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej. Olej przedestylowano (temperatura wrzenia 1 20oC/102 Pa) otrzymując 2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-yloacetonitryl, który gwałtownie zestalił się (16,97 g).
Substancję tą (16,97 g) stopiono i rozpuszczono w dimetylosulfotlenku (100 ml). Dodano
1,2-dibromoetan (18 ml) i mieszaninę dodano z szybkością 1 kropla/sekundę do mieszanej zawiesiny stałego wodorotlenku potasowego (50 g), dimetylosulfotlenku (150 ml) i eteru 18-Crown-6 (1,5 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 16 godzin. Dodano 1,2-dibromoetan
173 944 (10 ml) i mieszanie kontynuowano przez 8 godzin. Mieszaninę odstawiono w temperaturze otoczenia na 16 godzin. Dodano 1,2-dibromoetan (8 ml), mieszaninę reakcyjną mieszano przez 6 godzin, po czym dodano kolejną porcję i ,2-dibromoetanu (i0 ml) i mieszaninę odstawiono na 3 dni. Mieszaninę dodano do wody i wyekstrahowano eterem. Ekstrakty wysuszono nad węglanem potasowym, rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość destylowano (temperatura wrzenia 120°C/25 Pa) uzyskując l-[2,3-dihydrobenzo[b]furan-7ulo]cuklopropanokarbonitrul w postaci substancji stałej (i i,2 g).
Mieszaninę powyższej substancji (11,2 g), wodorotlenku potasowego (30 g) i wody (300 ml) mieszano i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Uzyskany roztwór przemyto eterem, po czym fazę wodną zakwaszono dodając nadmiar kwasu solnego; uzyskano substancję stałą, którą odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu otrzymując kwas 1-[2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-ylo]ceklopropanokarboksylowy.
Powyższy kwas karboksylowy (7,7 g) ogrzewano w chlorku tionylu (20 ml) i ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 20 minut. Nadmiar chlorku tionylu odpędzono. W wyniku destylacji (temperatura wrzenia 70°C/50- 1θ2 Pa) uzyskano olej, który rozpuszczono w octanie etylu (50 ml). Roztwór dodano do mieszaniny chlorowodorku 2-(4-benzuloksu-3-metoksyfenylo)etuloaminy (15,7 g), octanu etylu (200 ml) i trietuloaminu (30 ml), po czym mieszaninę reakcyjną mieszano przez 64 godziny. Dodano wodę. Warstwę octanu etylu przemyto wodą, rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, rozcieńczonym kwasem solnym i wodą, po czym wysuszono nad siarczanem sodowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żywicę, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując eterjako eluent; otrzymano N-[2-(4-benkyloksy-3-metoksufenulo)etylo]-1-[2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-ulo]cykloaroaanokarbokeuamid, który rozpuszczono w acetonitrylu (200 ml). Dodano chlorek fosforylu (20 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 80 minut. Rozpuszczalnik i nadmiar chlorku fosforylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu. Dodano eter, co spowodował wydzielenie się oleju. Ciecz znad osadu zdekantowano i dodawano eter, aż olej przestał się wydzielać. Olej ucierano z eterem, po czym dodano do mieszaniny rozcieńczonej wody amoniakalnej i eteru. Warstwę eterową wysuszono nad węglanem potasowymi, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 7-benzulokeu1-[1-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-ylo]cyklopropylo]-6-metoksu-3,4-dihudroizochinolinę w postaci żywicy (ii,i g).
Mieszaninę powyższej żywicy (11,1 g), kwasu octowego (60 ml) i metanolu (30 ml) mieszano przez 2 godziny, po czym schłodzono w wodzie z lodem. Dodano cyjanoborowodorek sodowy w tetrahydrofuranie (1M roztwór, 53 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Dodano wodę, a następnie nadmiar wody amoniakalnej i produkt wyekstrahowano eterem. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żywicę, którą zastosowano w następnym etapie bez dodatkowego oczyszczania.
1M wodny roztwór wodorofosforynu sodowego [218 ml, otrzymany z kwasu fosforawego (17,9 g) w wodzie i wodorowęglanu sodowego (18,3 g)] dodano do mieszaniny żywicy i technicznego spirytusu skażonego (1,15 litra). Dodano 37-40% wodny roztwór formaldehydu (115 ml) i uzyskany roztwór odstawiono na 64 godziny. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem do 200 ml, przesączono i zdekantowano w celu usunięcia śladowe żywicy. Roztwór rozcieńczono wodą, zalkalizowano nadmiarem wody amoniakalnej i produkt wyekstrahowano eterem. Ekstrakty wysuszono nad siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując olej. Olej oczyszczano metodą chromatografii w kolumnie, stosując do eluowania mieszaninę 19:1 eteru z trietyloaminą. Frakcje oczyszczono metodą wysokociśnieniowej chromatografii cieczowej. Frakcje 1 i 2 połączono (9,46 g).
Mieszaninę frakcji 1 i 2 (9,46 g), 98-100% kwasu mrówkowego (25 ml) i metanolu (125 ml) w atmosferze argonu zadano 3 g 10% palladu na węglu drzewnym (3 g) i argon barbotowano przez 24 godziny. Dodano 48% wodny roztwór kwasu bromowodorowego (3,6 ml) i mieszaninę przesączono, po czym z przesączu rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z etanolem (100%) uzyskując sub46
173 944 stancję stałą, którą przemyto octanem etylu i wysuszono na powietrzu, a następnie pod zmniejszonym ciśnieniem w 45°C.
Substancję tą rozpuszczono w wodzie, zalkalizowano wodą amoniakalną i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakt wysuszono nad siarczanem sodowym, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem do uzyskania małej objętości. Dodano eter i wytrąconą
1- [1-(2,3-dihydrobenzo[b]furan-7-ylo)cyklopropylo]-7-hydroksy-6-metoksy-2-metytetrahydroizochinolinę (5,18 g), temperatura topnienia 156°C, odsączono i przemyto eterem.
Przykład 72.
Mieszaninę N-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]cyklobutanokarboksyamidu (44 g, otrzymanego w sposób podobny do opisanego w przykładzie E46), tlenochlorku fosforu (150 ml) i acetonitrylu (900 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2,5 godziny. Schłodzony roztwór wylano do rozcieńczonej wody amoniakalnej i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto solanką i wysuszono, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem. Uzyskany olej zestalił się w ciągu 16 godzin. Substancję tą krystalizowano z eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C) uzyskując 1 -cyklobutylo3,4-dihydro-6,7-dimetoksyizochinolinę (20 g).
n-butylolit (24,5 ml, 2M roztwór w heksanie) dodano do roztworu diizopropyloaminy (6,85 ml) w tetrahydrofuranie (50 ml) w 0°C. Uzyskany roztwór diizopropyloamidku litowego mieszano w 0°C przez 20 minut. Dodano roztwór l-cyklobutylo-3,4-dihydro-6,7-dlmetoktyizochinoliny (10 g) w tetrahydrofuranie (100 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 0°C przez 1 godzinę, po czym schłodzono do -70°C i wkroplono do niej 2-fluorobenzonitryl (4,42ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w -70°C przez 50 minut, po czym pozostawiono do powolnego ogrzania się do temperatury otoczenia. Mieszaninę wylano do kwasu solnego i przemyto eterem. Fazę wodną zalkalizowano wodą amoniakalną i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Wytrąconą substancję stałą (0,6 g) odsączono. Przesącz przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując kolejną substancję stałą. Połączone substancje stałe rekrystalizowano z acetonitrylu uzyskując substancję stałą, którą wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując 1-[1-(2-cyjanofenylo)cykIobutylo]-6,7-dimetokty-3,4-dihydroizochinolinę (5 g).
Mieszaninę dihydroizochinoliny (5 g), acetonitrylu (150 ml) i jodku metylu (18 ml) ogrzewano łagodnie w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 64 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość przemyto eterem. Substancję stałą odsączono i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskującjodek 1 -[ 1 -(2-cyjanofenylo)cyklobutylo]-6,7-dimetoksy-2-metylo-3,4-dihydroizochinoliniowy (6,7 g).
Borowodorek sodowy (0,465 g) dodano porcjami do mieszaniny jodku 1-[1-(2-cyjanofenylo)cyklobutylo]-6,7-dimetokty-2-metylo-3,4-dihydroizochlnollniowego (6 g) i metanolu (40 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny, po czym wylano ją do wodnego roztworu wodorotlenku sodowego i produkt wyekstrahowano eterem. Rozpuszczalnik usunięto z ekstraktów uzyskując żywicę, którą rozpuszczono z octanem etylu z niewielką ilością propan-2-olu. Dodano 0,4M roztwór kwasu (±)-dibenzoilowinowego w eterze (35 ml) i uzyskaną zawiesinę zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Stałą pozostałość przemyto eterem otrzymując (±)-dibenzoilowinian 1-[1-(2-cyjanofenylo)cyklobutylo]-6,7-dimetoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (7,2 g), temperatura topnienia 109-112°C (rozkład).
Sól (±)-dibenzoilowinianową (2 g) zobojętniono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty wysuszono, po czym rozpuszczalniki usunięto uzyskując wolną zasadę 1-[1-(2-cyjanofenylo)cyklobutylo]-6,7-dimetoksy2- metylo-l,2,3,4-tetrahydroizochinoUnową(1 g), którą rozpuszczono w dichlorometanie (5 ml). Roztwór schłodzono do -70°C i wkroplono do niego 1M roztwór tribromklu fosforu w dichlorometanie (3 ml). Po 30 minut mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i mieszano przez 90 minut. Mieszaninę schłodzono do -70°C i dodano jeszcze dichlorometan (7 ml) i 1M roztwór tribromklu fosforu w dichlorometanie (3 ml). Mieszaninę reakcyjną ogrzano do temperatury pokojowej i mieszano przez 1 godzinę, schłodzono do -40°C i dodano nadmiar metanolu. Mieszaninę ogrzano do temperatury otoczenia i dodano metanol
173 944 (100 ml). Rozpuszczalniki oddestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem, a boran trimetylu usunięto w wyniku destylacji azeotropowej z metanolem.
Pozostałość zobojętniono nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Do ekstraktów dodano chlorowodór w eterze. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1-[1-(2-cyjanofenylo)cyklzbujylo^-6,7-dihydrok.ty-2metylo-1,2,3,4-tetrahydrzizzchinolinę.(0,4 g), temperatura topnienia 206-208°C (rozkład).
Przykład 73.
Jodek metylu (15 ml) dodano do roztworu 7-benzyloksy-1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopentylo]-6-metoksy-3,4-dihydroizochinoliny (13 g, otrzymanej w sposób opisany w przykładzie CA34) w acetonitrylu (100 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 24 godziny, schłodzono i wytrącony osad odsączono. Osad przemyto eterem i wysuszono na powietrzu uzyskując jodek 7-benzylzkty-1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopentylo]-6metoksy-2-metylo-3,4-dihydroizochinoliniowy (10 g).
Borowodorek sodowy (2,6 g) dodano porcjami do mieszaniny jodku 7-benzyloksy-1-[1(2-chlorofenylo)cyklopentylo]-6-metokty-2-metylo-3,4-dihydroizochinzliniowego (10 g) i metanolu (250 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę, ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę i schłodzono do temperatury otoczenia. Dodano ponownie borowodorek sodowy (5 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 30 minut. Wytrącony osad odsączono, przemyto eterem i rozpuszczono w acetonie. Części nierozpuszczalne odsączono, po czym z przesączu rozpuszczalnik usunięto pod zmniej szonym ciśnieniem uzyskuj ąc 7-aenzyloksy-1- [1 -(2-chlorofenylo)cyklopentylo] -6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahy droizochi nolinową (3,8 g).
Mieszaninę powyższej tetrahydroizochinoliny (3,8 g), metanolu (25 ml) i stężonego kwasu solnego (25 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rekrystalizzwano z metanolu. Substancję stałą przemyto dwukrotnie eterem i wysuszono uzyskując chlorowodorek 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopentylz]-7-hydroksy-6-metokty-2-metylo, 1,2,3,4-tetrahydro izochinoliny (2,8 g), temperatura topnienia 119-121°C (rozkład).
Przykład 74
Roztwór 7-benzyloksy-1- [ 1-(2-chlorofenylo)cyklopropylz] -6-metoksy-3,4-dihydroizochinoliny (0,5 g, otrzymanej w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie CA25) w dichlorometanie (10 ml) wkroplono w -40°C do mieszanego roztworu tris[N-(2-metylopropyloksykarbonylo)proliloksy]borowodorku sodowego (2,43 g) w dichlorometanie (10 ml). Mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i mieszano przez 49 godzin. Dodano rozcieńczony kwas siarkowy (10 ml, 10% objęt.) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Mieszaninę zalkalizowano dodając nasycony wodny roztwór węglanu sodowego. Warstwę organiczną przemyto solanką i wysuszono nad siarczanem magnezowym, po czym rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 7-benzyloksy-1-[ 1 -(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę w postaci żywicy (0,42 g). Stwierdzono, że produkt ten zawiera 92% nadmiaru enancjomerycznego jednego z enancjomerów.
Mieszaninę enancjomerycznie wzbogaconej 7-benzyloksy-1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-6-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (0,41 g), bezwodnego węglanu potasowego (0,4 g), jodku metylu (0,152 g) i acetonu (25 ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w wodzie i wyekstrahowano eterem. Ekstrakty zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Mieszaninę pozostałości, stężonego kwasu solnego (5 ml) i metanolu (5 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny. Rozpuszczalniki usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego i eterem. Warstwę eterową zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w propan-2-olu i zakwaszono 48% wodnym roztworem kwasu bromowodorowego. Roztwór zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując bromowoDorek (+)-1 -[ 1 -(2-chlorofenylo)cuklopropylw]7-huDroUsu-6-metoksy-2-metylo- 1,2,3,4-tetrαhuDroizochinoliny (0,24 g).
Przykład 75
Chlorek dekanoilu (0,45 g) dodano do mieszIninu brwmowodorUu (+)-1-[1-(2-chlorofenulo)cuklopropylo]-7-hydroksy-6-metoksu-2-metylo-1,2,3,4-tetrIhudroizochinolmy (1 g, otrzymanego w sposób zbliżony do opisanego w przykładzie 66), (0,7 g) i eteru (30 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny, przemyto wodą, 10%o wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i solanką. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono uzyskując żywicę, którą oczyszczano metodą chromatografii w kolumnie z żelem krzemionkowym, stosując jako eluent mieszaninę 1:3 eteru z lekką benzyną. Odpowiednie frakcje zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując (+)-1-[1-(2-chlorofenylo)cykloproaylo]-7-dekIzoiloksy-6-mrtoksu-2metylo-1,2,3,4-tetrdhydroizochinolinę (0,95 g) w postaci żywicy, o właściwej sUręcIlzości optycznej od +21,47°.
Przykład 76
Chlorek dekanoilu (0,66 g) w dichlorometanie (5 ml) dodano do mieszaniny bromowodorku (+)-1-[1-(2-chlorofezulo)cś'klobutylo]-6-fluoro-7-hydroksu-2-metylo-1.,2,3,4tetrIhyDroizochinolinu (1,5 g, otrzymanego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 56), trietyloaminy (1,06 g) i dichlorometanu (25 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 20· minut, dodano wodę (20 ml) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę. Warstwę organiczną przemyto nasyconym wodnym roztworem wodorowęglanu sodowego, wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując (-)-1-[1-(2-chlorofenylo)cyklobutulo]-7-dekdZwilwUsy~6~fldwrw~2~metylo-1,2,3,4-tetrαhydrwizochinolizę (1,31 g), o właściwej skręcalności optycznej od -5,59°.
Przykład 77
Chlorek DekInoild (0,61 g) dodano do mieszanej zawiesiny bromowodorku (+)-1-[1-(2chlorofenylo)cylU.opropylo]-6-fluoro-7-hyDroksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahuDroizochinolinu (1 g, otrzymanego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 54) i dichlorometanu (25 ml). Dodano trietuloαminę (1,35 ml) i mieszanie prowadzono przez 1,5 godziny. Dodano wodę, po czym warstwę organiczną przemyto 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, a następnie wodą, po czym wysuszono nad węglanem potasowym. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość w postaci oleju oczyszczano metodą chromatografii cieczowej stosując eter naftowy (temperatura wrzenid 40-60°C) jako eluent zanieczyszczeń, d następnie 5% eter w eterze naftowym (temperatura wrzenid 40-60°C) jako eluent produktu. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując (+)-1-[1-(2-chlorofenylo)cyUlopropulo]-7-dekanoiloksy-6-fluorw-2-metylo-1,2,3,4-tetrIhydroizochinolmę o właściwej sUręcIlzości optycznej Od +10,6°.
Przykład 78
Chlorek deUInoild (0,5 g) w dichlorometanie, d następnie trietyloαmizę (0,8 g) dodano do mieszaniny bromowodorku 1 - [ 1 -(2 ~chlorofenulo)cyklopropulo] -6-fluoro-7-hydroksyl-metylo-1,2,3,4-tetrIhydroizochizoliny (0,825 g, otrzymanego w sposób podobny do opisanego w przykładzie 61) w dichlorometanie (20 ml). Po mieszaniu przez 1 godzinę dodano wodę i fazę organiczną przemyto 2N wodnym roztworem wodorotlenUd sodowego, d następnie wodą. Fazę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 1-[1-(2-chlorofenulo)cuklopropulo]-7-Dekαzoiloksy-6-fluoro-2-metylo-1,2,3,4-trtrahydroizochinolmę (0,85 g).
Przykład 79
Chlorek heksadekanoilu (0,83 g) w dichlorometanie (5 ml) wkroplozo do mieszanego roztworu 1 - [ 1-(2-chlorofenylo)cyklopropulo]-7-hydroksy-6-metoksy-2-metylo-1,:2,3,4-tetrahudroizochinwlinu (1,04 g, otrzymanego z (+)-endzcjo:mrru w sposób awdobnu do opisanego w przykładzie 66), trietylwIminu (0,91 ml) i dichlorometanu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny, po czym przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, wodą i solanką. Fazę organiczną wysuszono nad sidrcza173 944 nem magnezowym, przesączono i zatężono pod amaiejsazacm ciśnieniem. Uzyskany olej rozpuszczono w eterze naftowym (temperatura wrzenia 60-80°C) i przemyto szereg razy wodą. Warstwę organiczną wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i aatężzno pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując (+)---1--(2-chlzrofeaclo)ccklzpropclo]-7-heksade0aazilzksc-6-metzksc-2-metclo-1,2,3,4-tetrahcdrzlazchlnzllnę (-,45 g), o właściwej skjnyalności optycznej aD +2l,18°.
Przykład 80
Roztwór chlorku dzdekanzilu (0,737 g) w dichlorometanie (5 ml) wkroplono do mieszanego roztworu 1-1--(2-chlorzfenclo)ccklzprzpclo]-7-hcdroksc-6-metzksc-2-metylo--,2,3,4tetrahcdrzizzchinzlinc (-J6 g, wolnej zasady uwolnionej z (+) enancjzmeru bromzwodzrku ztracmαaerz w sposób zpisanc w przykładzie 66), Metyloaminy (1,02 g) i dichlorometanu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, wodą i solanką. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z lekkim eterem naftowym i wodą.
Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żywicę. Żywicę rozpuszczono w eterze naftowym i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując jako eluent mieszaninę - :4 eteru i eteru naftowego. Po usunięciu rozpuszczalnika z eluatu uzyskano (+)-1-1--(2-yhlorofenclz)cc0lopropclz]-7-dodekanoiloksy-6-metoksy-2-mety]o--,2,3
4-tetlahcdroiaochInolinę (0,8- g), o właściwej skręcalności optycznej aD +25,05°.
Przykład 8Roztwór chlorku heptanoilu (0,34 g) w dichlorometanie (5 ml) wkuplono do mieszanego roztworu 1-11-(2-chlorofenclo)ccklzpropclz]-7-hcdroksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahcdroiaochinzlinc (0,79 g, wolnej zasady uwolnionej z (+) enancjomeru bromowodorku otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 66), Metyloaminy (0,69 g) i dichlorometanu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, wodą i solanką. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z lekkim eterem naftowym i wodą.
Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żywicę. Żywicę rozpuszczono w eterze naftowym i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując jako eluent mieszaninę -:3 eteru i eteru naftowego. Po usunięciu rozpuszczalnika z eluatu uzyskano (+)-1-1--(2-chlorofenclo)ccklopropclo]-7-heptanoiloksy-6-metoksy-2-metylo--,2,3,4 -tetrahcdroizochinolinę (0,64 g), o właściwej sOręcalności optycznej aD +23,04°.
Przykład 82
Roztwór chlorku oktadekanoilp (0,6- g) w dichlorometanie (5 ml) wOroplono do mieszanego roztworu 1-11-(2-chlorofenclo)ccklopropylo]-7-hydroksy-6-metoksc-2-metylo-1,2,3,4tetrahcdroiaochinzlinc (0,69 g, wolnej zasady uwolnionej z (+) enancjomeru bromzwodzrku otrzymanego w sposób opisany w przykładzie 66), Metyloaminy (0,6- g) i dichlorometanu (20 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 2 godziny. Mieszaninę przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, wodą i solanką. Warstwę organiczną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość wymieszano z lekkim eterem naftowym i wodą.
Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żywicę. Żywicę rozpuszczono w eterze naftowym i oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując jako eluent mieszaninę -:3 eteru i eteru naftowego. Po usunięciu rozpuszczalnika z eluatu uzyskano (+)- - -1 - -(2-chlzrofenclz)ccklopropclz]-7-zktadekanoiloksy-6-metoksy-2-metylz- -,2
3,4-tetrahcdroiaochinzlinn (0,4- g), o właściwej skręcalności optycznej aD +23,33°.
173 944
Przykłady MI
Mieszaninę związku o wzorze VI, w którym OR3, R4 i G mają znaczenie podane w tabeli MI, a E oznacza grupę -(CH2/- (a g), jodku metylu (b g), bezwodnego węglanu potasowego (c g) i acetonu (d ml) mieszano w temperaturze otoczenia przez e godzin. Mieszaninę przesączono, po czym rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość wymieszano z octanem etylu i wodą. Z warstwy octanu etylu uzyskano pozostałość, którą poddano obróbce w sposób przedstawiony poniżej w uwagach, otrzymując pożądany związek o wzorze IV, w którym OR3, R4 i G mają znaczenie podane w tabeli MI, R2 oznacza metyl, a E oznacza grupę -(CH2/-.
Uwagi do tabeli MI
W tabeli podano, jeśli nie oznaczano temperatury topnienia.
MI1 Ostateczną pozostałość ucierano z mieszaniną 5:1 lekkiego eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C) z eterem. Produkt scharakteryzowano rekrystalizując małą próbkę z lekkiego eteru naftowego. W tabeli MI podano temperaturę topnienia tej rekrystalizowanej próbki.
MI2 Pozostałość po wyjściowej reakcji wymieszano z wodą i eterem. Po odparowaniu warstwy eterowej uzyskano produkt, który scharakteryzowano rekrystalizując małą próbkę z lekkiego eteru naftowego. W tabeli MI podano temperaturę topnienia tej rekrustalizowanej próbki.
MI3 Produkt scharakteryzowano przekształcając małą próbkę w chlorowodorek. Temperaturę topnienia soli podano w ostatniej kolumnie tabeli MI.
MI4 Produkt scharakteryzowano rekrustalizując małą próbkę z eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C). Jej temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli MI.
MI5 Produkt scharakteryzowano przekształcając małą próbkę w szczawian. Temperaturę topnienia soli podano w ostatniej kolumnie tabeli M1.
MI6 Pozostałość po wyjściowej reakcji wymieszano z eterem i wodą amoniakalną. Po odparowaniu warstwy eterowej uzyskano substancję stałą, którą rozpuszczono w propan-2-olu (50 ml) i 48% wodnym roztworze kwasu bromowodorowego (20 ml). Po odparowaniu uzyskano pozostałość, którą wysuszono w wyniku destylacji azeotropowej z propan-2-olem, rozpuszczono w metanolu, odbarwiono węglem drzewnym i uzyskaną substancję stałą ucierano z propan-2-olem, a następnie krystalizowano z eteru. Produkt w postaci bromowodorku uzyskano bez dalszego oczyszczania.
173 944
Tabela MI
Przy- kład | OR3 | R4 | G | SM | a | b | c | d | e | Uwaga | Temperatura topnienia (°C) |
MI1 | 7-OMe | 6-F | 4-chlorofenyl | RCI | 5,8 | 2,6 | 4,6 | 50 | 2 | MII | 96-97 |
MI2 | 7-OMe | 6-F | 4-bromofenyl | RC2 | 4,2 | 1,9 | 3 | 100 | 1 | MI2 | 97-98 |
MI3 | 7-OMe | 6-OMe | 3-trifluorometylofenyl | RB 6 | 11 | 4 | 7,1 | 100 | 16 | MI3 | 156-158 |
MI4 | 7-OMe | 6-F | 2,4-dichlorofenyl | RC3 | 3 | 1,2 | 2,2 | 50 | 2 | MI4 | 125-127 |
MI5 | 8-OMe | 5-Cl | fenyl | RB22 | 10,5 | 5 | 8,9 | 100 | 1 | MI5 | 132-135 |
MI6 | 7-OMe | 6-Ph | 2-chlorofenyl | RC22 | 7,5 | 2,3 | 5,1 | 215 | 4 | MI6 | nie oznaczano |
Przykłady MF
Mieszaninę związku o wzorze VI, w którym OR3, R4 i G mają znaczenie podane w tabeli MF, a E oznacza grupę -(CH2)3- (a g), 37-40% wodnego roztworu formaldehydu (b ml), cyjanoborowodorku sodowego (c g) i acetonitrylu (d ml) wymieszano przez 15 minut. Dodano lodowaty kwas octowy w celu zobojętnienia roztworu i mieszanie kontynuowano przez 45 minut. Mieszaninę zatężono w wyniku odparowania i zalkalizowano 2N wodnym roztworem wodorotlenku potasowego. Uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano eterem, po czym ekstrakty eterowe przemyto wodnym roztworem wodorotlenku potasowego. Produkt wyekstrahowano kwasem solnym. Kwaśny ekstrakt zalkalizowano i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu eterowego uzyskano pozostałość, którą stanowił związek o wzorze IV, w którym OR3, R4 i G mają znaczenie podane w tabeli MF, E oznacza grupę -(CH2)3-, a R2 oznacza metyl.
Uwagi do tabeli MF
MF1 Pozostałość zastosowano bez dalszej obróbki. Jej temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli MF.
MF2 Pozostałość scharakteryzowano przekształcając małą próbkę w chlorowodorek. Temperaturę topnienia chlorowodorku podano w ostatniej kolumnie tabeli MF.
MF3 Pozostałość przekształcono w chlorowodorek, który rekrystalizowano z propan-2olu. Temperaturę topnienia soli podano w ostatniej kolumnie tabeli MF.
MF4 Produkt z przykładu RB5 przekształcono w wolną zasadę, którą zastosowano jako materiał wyjściowy. Produkt w formie wolnej zasady wydzielono w postaci żywicy. Widmo NMR jest zgodne z wymaganą strukturą.
173 944
Tabela MF
Przy- kład | OR3 | R4 | G | SM | a | b | c | d | Uwaga | Temperatura topnienia (°C) |
MF1 | 7-OMe | 6-OMe | 2-bromofenyl | RB1 | 3 | 2,9 | 0,74 | 90 | MF1 | 92-93 |
MF2 | 7-OMe | 6-OMe | 2-chlorofenyl | RB2 | 7,2 | 7,92 | 2 | 160 | MF1 | 94-96 |
MF3 | 7-OMe | 6-OMe | 4-fluorofenyl | RB3* | 7 | 8,2 | 2,1 | 165 | MF2 | 189-190 (rozkład) |
MF4 | 7-OMe | 6-OMe | 2-metylofenyl | RB4 | 8,3 | 9,4 | 2,4 | 190 | MF3 | 195 (rozkład) |
MF5 | 7-OMe | 6-OMe | 2-fluorofenyl | RB5 | 13,7 | 16 | 3 | 320 | MF4 |
Przykład MF6
Mieszaninę szczawianu 1-[ 1 -(2-chlorofenylo)cyklobutylo] -7-metoksy-6-metylo-1,2,3,4tetrahydroizochinoliny (4,42 g, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie RC12), metanolu (87 ml) i 37-40% wodnego roztworu formaldehydu (5,1 ml) schłodzono do 10°C i dodano cyjanoborowodorek sodowy (2,64 g). Po 10 minutach mieszaninę pozostawiono do ogrzania się do temperatury otoczenia i mieszanie kontynuowano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną zatężono, a pozostałość wymieszano z octanem etylu i rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Fazę organiczną przemyto wodą amoniakalną, po czym wysuszono i zatężono otrzymując 1-[ 1 -(2-chlorofenylo)cy klobutylo] -7-metoksy-2,6-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydroizo (3,3 g).
Przykład MF7
Mieszaninę 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-metoksy-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny (2,5 g, otrzymanej w sposób opisany w przykładzie RC10), 37-40% wodnego roztworu formaldehydu (2,9 ml), cyjanoborowodorku sodowego (0,75 g) i acetonitrylu (100 ml) mieszano przez 15 minut. Dodano lodowaty kwas octowy w celu zobojętnienia roztworu i mieszanie kontynuowano przez 45 minut. Mieszaninę zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktów uzyskano 1- [ 1 -(2-chłorofenylo)cyklopropylo]-7-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinolinę.
Przykłady RB
Do związku o wzorze VII, w którym OR5 oznacza grupę OR3 zidentyfikowaną w tabeli RB, a R4, E i G mają znaczenie podane w tabeli RB (a g), w metanolu (b ml) dodano z mieszanin porcjami borowodorek sodowy (c g). Gdy chromatografia cienkowarstwowa wykazała, że reakcja przebiegła zasadniczo do końca, mieszaninę reakcyjną zatężono, po czym dodano wodę i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano rozpuszczalnikiem podanym w kolumnie d (a = octan etylu, b = eter lub c = dichlorometan). Ekstrakty wysuszono, po czym rozpuszczalnik odparowano uzyskując pozostałość, którą poddano obróbce przedstawionej w uwagach do tabeli RB, otrzymując związek o wzorze VI, w którym OR3, R4, E i G mają znaczenie podane w tabeli RB.
173 944
Uwagi do tabeli RB
Skrót OBz oznacza benkulokeyl. W kolumnie E w tabeli RB W oznacza -CH2-CMe2-CH2-. RB 1 Pozostałość rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu z eterem naftowym uzyskując pożądany produkt w postaci wolnej zasady, której temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli RB.
RB2 Produkt scharakteryzowano przekształcając małą próbkę w szczawian. Temperaturę topnienia soli podano w ostatniej kolumnie tabeli RB.
RB3 Pozostałość oczyszczano przekształcającją w chlorowodorek. Temperaturę topnienia soli podano w ostatniej kolumnie tabeli RB.
RB4 Pozostałość zastosowano jako substancję wyjściową w następnym stadium bez jakiegokolwiek charakteryzowania.
RB5 Pozostałość oczyszczano przekształcając jej część w chlorowodorek. Temperaturę topnienia soli podano w ostatniej kolumnie tabeli RB.
RB6 Mieszaninę reakcyjną przesączono i objętość zmniejszono do połowy. Pożądany produkt wytrącono i odsączono. Temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli RB.
RB7 Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej uzyskując pożądany produkt, który zastosowano bez jakiegokolwiek charakteryzowania.
RB8 Produkt rekrustalizowano z eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C).
RB9 Pozostałość z mieszaniny reakcyjnej uwolniono od boranu trimetylu w wyniku destylacji azeotropowej z metanolem, po czym wymieszano z wodą i dichlorometanem. Z ekstraktu uzyskano pożądany produkt, który zastosowano bez jakiegokolwiek charakteryzowania.
RB 10 Pożądany produkt wytrącił się z mieszaniny reakcyjnej w czasie chłodzenia. Produkt przemyto metanolem i wysuszono na powietrzu. Jego temperaturę topnienia podano w tabeli RB.
RB11 Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, tak że pożądany produkt wytrącił się z mieszaniny reakcyjnej w czasie chłodzenia. Jego temperaturę topnienia podano w tabeli RB.
RB 12 Mieszaninę reakcyjną zakwaszono 5N kwasem solnym i uzyskaną substancję stałą odsączono. Substancję tą zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu eterowego uzyskano pożądany produkt, który zastosowano bez jakiegokolwiek charakteryzowania.
Tabela RB
Przy- kład | OR3 | R4 | E | G | SM | a | b | c | d | Uwaga | Tempe ratura topnienia (°C) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
RB1 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 2-bromofenyl | CA1 | 5,8 | 250 | 1,6 | (a) | RB1 | 112-114 |
RB2 | 7-OMe | 6-IMe | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | CA2 | 8,7 | 300 | 2,9 | (a) | RB2 | 191 (rozkład) |
RB 3 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 4-fluorofenyl | CA3 | 7,9 | 30 | 2,6 | (a) | RB2 | 193-194 (rozkład) |
RB4 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 2-metylofenyl | CA4 | 9,3 | 180 | 3,2 | (a) | RB5 | 227-228 |
RB5 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 2-fluorofenyl | CA7 | 16 | 128 | 5,6 | (b) | RB3 | 251 (rozkład) |
RB6 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 3-trifluorometylofenyl | CT1 | 15 | 100 | 1,5 | (c) | RB5 | 198-201 |
RB7 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)2 | 4-chlorofenyl | CT2 | 10 | 200 | 1,8 | RB6 | 132-133 | |
RB8 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)4 | fenyl | CT4 | 3,4 | 75 | 0,8 | (c) | RB3 | 238-240 |
RB9 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)5 | 4-chlorofenyl | CT5 | 10,5 | 250 | 5 | (c) | RB7 | |
RB10 | 7-OMe | 6-OMe | W | fenyl | CT8 | 28 | 200 | 3,7 | (c) | RB8 | 89-91 |
RB11 | 7-OMe | 6-Br | (CH2)3 | fenyl | CA12 | 4,2 | 100 | 2 | (c) | RB4 | |
RB12 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)4 | 4-metoksyfenyl | CT7 | t,0 | 100 | 1 | (c) | RB3 | 208-212 |
173 944 cd tabeli RB
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 |
RB13 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 3,4-dichlorofenyl | CT6 | 10 | 200 | 4,8 | RB10 | 101-103 | |
RB14 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | fenyl | CA16 | 8,6 | 100 | 1,1 | (c) | RB4 | |
RB15 | 5-OMe | H | (CH2)3 | 4-chlorofenyl | CT9 | 4,3 | 75 | 0,5 | RB4 | ||
RB16 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)2 | fenyl | CT10 | 2,1 | 30 | 0,35 | RB11 | 97-99 | |
RB17 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)4 | 4-chlorofenyl | CT3 | 4,2 | 100 | 2,85 | RB9 | ||
RB18 | 7-OMe | 6-C1 | (CH2)3 | fenyl | CA9 | 5,8 | 100 | 0,7 | RB9 | ||
RB19 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)5 | fenyl | CT11 | 11 | 500 | 22,5 | RB9 | ||
RB20 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 2-naftyl | CA17 | 6,2 | 25 | 1,9 | (a) | RB4 | |
RB21 | 7-OMe | 6-Cl | w | fenyl | CA18 | 8 | 100 | 2,0 | (b) | RB5 | 240 (rozkład) |
RB22 | 8-OMe | 5-Cl | (CH2)3 | fenyl | CA19 | 10 | 100 | 1,5 | RB9 | ||
RB23 | 6-OMe | 7-Cl | (CH2)3 | fenyl | CT12 | 23,6 | 400 | 17 | RB12 | ||
RB24 | 7-OMe | 5- Cl 6- OMe | (CH2)3 | fenyl | CT14 | 10,5 | 150 | 1,5 | RB9 | ||
RB25 | 7-OBz | 6-OMe | CH(2)5 | 2-chlorofenyl | CA27 | 5 | 30 | 1,8 | (c) | RB4 | |
RB26 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)5 | fenyl | CA33 | 5,5 | 50 | 4 | RB9 |
Przykłady RC
Do roztworu związku VII, w którym OR5 oznacza grupę OR3 zidentyfikowaną w tabeli RC, a R4, E i G mają znaczenie podane w tabeli RC (a g, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie podanym w kolumnie SM tabeli RC), w lodowatym kwasie octowym (b ml) i metanolu (c ml) w 0°C dodano cyjanzaorowodorek sodowy (d g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez e godzin uzyskując związek o wzorze VI, w którym OR3, R4, E i G mają znaczenie podane w tabeli RC. Mieszaninę reakcyjną poddano obróbce przedstawionej w uwagach do tabeli RC.
Uwagi do tabeli RC
Skrót OBz oznacza benzyloksyl, a W oznacza -CH2-CMe2-CH2-.
RC1 Objętość mieszaniny reakcyjnej zmniejszono w wyniku odparowania, po czym pozostałość wymieszano z wodą i dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto stężoną wodą amoniakalną i solanką, po czym wysuszono. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano pozostałość, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
RC2 Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i uzyskaną mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem. Ekstrakt przemyto solanką i wysuszono. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano substancję stałą, którą ucierano z eterem naftowym (temperatura wrzenia 60-80°C), rekrystalizowano z etanolu i rozpuszczono w
173 944 dichlorometanie. Roztwór przemyto stężoną wodą amoniakalną i wysuszono. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano pożądany produkt.
RC3 Objętość mieszaniny reakcyjnej zmoinjszooo w wyniku odparowania, po czym pozostałość wymieszano z wodą i dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto stężoną wodą amoniakalną i solanką, po czym wksuszonc. Po usunięciu rozpuszczalnika uzyskano pozostałość, którą ucierano z mie-zaoioą lekkiego eteru naftowego i eteru otrzymując pożądany produkt o temperaturze topnienia 100-102°C.
RC4 Objętość mieszaniny reakcyjnej zmninj-zonc w wyniku odparowania, po czym pozostałość wymieszano z wodą i dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto stężoną wodą amoniakalną i solanką, wysuszono i odbarwiono, po czym rozpuszczalnik usunięto otrzymując -kroe, który z czasem wkkoysthlizcwhł. Produkt przemyto eterem i wysuszono (temperatura topnienia 109-111OC).
RC5 Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono dichlorometanem i uzyskaną warstwę organiczną przemyto stężoną wodą amoniakalną, a następnie wksuszonc. Po odparowaniu uzyskano pożądany produkt w postaci syropu, który zhstcscwhoc w następnym etapie bez dalszego chzy-zhzaoih.
RC6 Mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wyekstrahowano dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto stężoną wodą amoniakalną i solanką, po czym wysuszono. Z wysuszonej warstwy organicznej uzyskano w wyniku odparowania pożądany produkt, który zastosowano w następnym etapie bez dalszego <)yzkszczhoia.
RC7 Do mieszaniny reakcyjnej dodano wodę, po czym mieszaninę zalkalizowano wodą amoniakalną i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu uzyskano pożądany produkt, który zastosowano bez dalszego cczkszczania.
RC8 Mieszaninę reakcyjną dcdanc do wody z lodem, zalkalizowano wodą amoniakalną i wyekstrahowano eterem. Dcdhoc kwas szczawiowy w eterze uzyskując pożądany produkt w postaci szczawianu, który wy-uszcnc w 55°C pod zmniejszonym ciśnieniem.
RC9 Po 24 godzinach wykryto nteprzeteagowany miterrałł wyj setowy . Γ^ί^ί^ο koeejną porcję cyjhnobcrowcdorku sodowego (0,2 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z dichlorometanem i wodą. Warstwę organiczną przemyto stężoną wodą amoniakalną uzyskując pożądany produkt, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
RC10 Po 24 godzinach wykryto nieprzereagcwαnk materiał wyjściowy. Dodano kolejną porcję ckjhooborowodorku sodowego (0,2 g) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wymieszano z dichlorometanem i stężoną wodą amoniakalną. Z warstwy organicznej uzyskano pożądany produkt, który zα-toscwαoc bez dalszego oczyszczania.
RC11 Mieszaninę reakcyjną wstępnie mieszano w 0-5°C przez 2 godziny, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylano do mieszaniny wody z lodem, zalkalizowano dodając stężoną wodę amoniakalną i wknkstrαhowhoc dichlorometanem. Z ekstraktu uzyskano pożądany produkt, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
RC12 Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, zalkalizowano wodą amoniakalną i wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano żywicę, którą rozeuszczcno w eterze i dodano do niej kwas szczawiowy w eterze otrzymując pożądany produkt w postaci szczawianu, który wysuszono pod zmoineszonkm ciśnieniem.
RC13 Mieszaninę reakcyjną wylano do wody amoniakalnej i wyekstrahowano octanem etylu. Ekstrakty przemyto wodą amoniakalną i solanką, po czym wksuszonc i zatężono uzyskując pożądany produkt, który zastosowano bez dalszego cyzyszyzhoia.
RC14 Objętość mieszaniny reakcyjnej zmniejszono w wyniku odparowania, po czym pozostałość wymieszano z dichlorometanem i stężoną wodą amoniakalną. Warstwę organiczną wysuszono, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciś56
173 944 nieniem uzyskując olej, który rozpuszczono w aropIz-2-old i ziDizo 48% woDnum roztworem kwasu bromowodorowego. Po odparowaniu uzyskano stały bromowodorek, który xekrustalizowdzo z eteru.
RC15 Mieszaninę reakcyjną wstępnie mieszano w 0-5°C przez 2 godziny, a następnie mieszano w temperaturze otoczenia przez 24 godziny. Mieszaninę reakcyjną wylizo do mieszaniny wody z lodem, zalUalizowano dodając stężoną wodę amoniakalną i wyekstrahowano dichlorometanem. Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą rozpuszczono w propde-2-wlu. Dodano wodny 48% roztwór kwasu bromowodorowego. Mieszaninę wysuszono w wyniku Destylacji αrewtrwawwrj z propan-2-olezi i przrkrustilizowino z eteru uzyskując pożądany produkt w postaci bromowodorUu (temperatura topnienia 227-233°C).
RC16 Obróbkę mieszaniny reakcyjnej prowadzono w sposób zbliżony do opisanego w uwadze RC6, z tym, że produkt rozpuszczono w aropαn~2~wlu i Dodaeo 48% wodzy roztwór kwasu bromowodorowego. Roztwór schłodzono i w wyniku skrobania ścianki uzyskano substancję stałą, którą przesączono i wysuszono otrzymując bromowodorek.
RC17 Mieszaninę reakcyjną wylano do wody o wyekstrahowano Dichlorometanem. Warstwę organiczną przemyto rozcieńczoną wodą amoniakalną i wodą, wysuszono niD siarczanem magnezowym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość rozpuszczono w eterze, przez który barbwtwwdno chlorowodór. Wytrącony osad odsączono, przemyto eterem i wysuszoeo pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując pożądany produkt w postaci chlorowodorku.
Tabela RC
Przy- kład | OR3 | R4 | E | G | SM | a | b | c | d | e | Uwagi |
RC1 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | 4-chlorofenyl | CA5 | 6 | 50 | 25 | 2,2 | 24 | RC1 |
RC2 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | 4-bromofenyl | CA6 | 8,3 | 50 | 25 | 2,7 | 16 | RC2 |
RC3 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | 2,4-dichlorofenyl | CA8 | 4,8 | 40 | 20 | 1,6 | 24 | RC3 |
RC4 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | 2,4-dichlorofenyl | CQ | 9,7 | 100 | 50 | 3,4 | 16 | RC16 |
RC5 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 4-bromofenyl | CA10 | 13 | 100 | 50 | 50 | 72 | RC4 |
RC6 | 7-OMe | 6-Cl | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | CA13 | 4,3 | 30 | 15 | 1,5 | 24 | RC5 |
RC7 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 2-trifluorometylofenyl | CA14 | 5 | 40 | 20 | 3,2 | 16 | RC6 |
RC8 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | CA15 | 9,4 | 50 | 25 | 3,4 | 20 | RC6 |
RC9 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 2,4-dichlorofenyl | CA21 | 4 | 28 | 14 | 2 | 2 | RC7 |
RC10 | 7-OMe | H | (CH2)2 | 2-chlorofenyl | CP | 2,4 | 20 | 10 | 0,9 | 16 | RC13 |
RC11 | 7-OMe | H | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | CA22 | 5,2 | 42 | 21 | 2,4 | 3 | RC8 |
RC12 | 7-OMe | H | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | CA23 | 5,78 | 55 | 27,5 | 2,1 | 1 | RC12 |
RC13 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 2,4-dichlorofenyl | CA30 | 4,4 | 20 | 10 | 1,2 | 24 | RC9 |
RC14 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | CA28 | 6,3 | 40 | 20 | 1,9 | 24 | RC14 |
RC15 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)2 | 1-naftyl | CA29 | 11 | 64 | 32 | 3,2 | 120 | RC7 |
RC16 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 2-metoksyfenyl | CA25 | 6 | 40 | 20 | 1,8 | 24 | RC10 |
RC17 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 3-metoksyfenyl | CA26 | 6,65 | 50 | 25 | 2,65 | RC11 | |
RC18 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 4-trifluorometylofenyl | CA31 | 4,1 | 30 | 15 | 1,1 | 1 | RC13 |
RC19 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | 2-bromofenyl | CA35 | 5 | 30 | 15 | 1,7 | 16 | RC6 |
RC20 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 4-bifenylil | CA11 | 4,7 | 30 | 15 | 1,49 | 24 | RC17 |
RC21 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 3-chlorofenyl | CA24 | 8,6 | 50 | 25 | 3,5 | 5 | RC7 |
RC22 | 7-OMe | 6-Ph | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | CA37 | 7,8 | 53 | 26 | 2,94 | 2 | RC15 |
RC23 | 7-OBz | 6-OMe | W | 2-chlorofenyl | CA36 | 9,2 | 100 | 50 | 2,6 | 16 | RC6 |
173 944
Przykłady CA
Rs
H
XII
VII
Mieszaninę związku o wzorze XII, w którym OR5, R4, E i G mają znaczenie podane w tabeli CA (a g, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie podanym w kolumnie SM tabeli CA), tlenochlorku fosforu (b ml) i acetonitrylu (c ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ogrzewaniu przez d godzin mieszaninę zalkalizowano wodą amoniakalną i wyekstrahowano rozpuszczalnikiem podanym w kolumnie f tabeli CA (a = octan etylu, b = dichlorometan, c = eter). Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą poddano obróbce podanej w uwagach do tabeli CA uzyskując związek o wzorze VII, w którym ORs, R4, E i G mają znaczenie podane w tabeli CA.
Uwagi do tabeli CA
Skrót OBz oznacza benzyloksyl. W kolumnie E w tabeli RB W oznacza -CH2-CMe2-CH2-.
CA1 Pozostałość zastosowano jako materiał wyjściowy w następnym stadium bez dalszego oczyszczania. Temperaturę topnienia pozostałości podano w ostatniej kolumnie tabeli CA.
CA2 Pozostałość rekrystalizowano z eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C) uzyskując pożądany produkt, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli CA.
CA3 Pozostałość rekrystalizowano z propan-2-olu uzyskując pożądany produkt, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli CA.
CA4 Pozostałość zastosowano bez dalszego oczyszczania.
CA5 Do pozostałości dodano mieszaninę 2:1 propan-2-olu i eteru uzyskując produkt w postaci blado żółtej substancji stałej, której temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli CA.
CA6 Mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem, zalkalizowano wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą rozpuszczono w gorącej mieszaninie eteru z cykloheksanem. Przy chłodzeniu wytrącił się osad, który rekrystalizowano z propan-2-olu uzyskując pożądany produkt, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli CA.
CA7 Do pozostałości dodano zimny propan-2-ol. Pożądany produkt odsączono. Temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli CA.
CA8 Pozostałość krystalizowano z metanolu. Temperaturę topnienia pożądanego produktu podano w ostatniej kolumnie tabeli CA.
CA9 Do pozostałości dodano eter i uzyskaną mieszaninę przesączono. Pożądany produkt uzyskano z przesączu i zastosowano bez dalszego oczyszczania.
CA10 Pozostałość ucierano z eterem naftowym (temperatura wrzenia 60-80°C) uzyskując pożądany produkt, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli CA.
CA11 Do pozostałości dodano acetonitryl. Substancję stałą odsączono, a przesącz zatężono uzyskując żywicę, którą oczyszczano metodą chromatografii rzutowej. Próbkę uzyskanego produktu rekrystalizowano z propan-2-olu otrzymując pożądany produkt, którego temperaturę topnienia podano w tabeli CA.
173 944
CA - 2 Pozostałość ucierano z eterem naftowym (temperatura wrzenia 60-80°C) uzyskując pożądany produkt, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli CA.
CAB Pozostałość ucierano z eterem naftowym (temperatura wrzenia 60-80°C), a następnie rekjcstαlIazwanz z propan^-olu.
CAB Pozostałość oczyszczano metodą chromatografii rzutowej uzyskując stały produkt, którerz temperaturę topnienia podano w tabeli CA.
CA-5 Pozostałość wyekstrahowano wrzącym eterem naftowym (temperatura wrzenia 60-80°C). Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą re0.rcstallaowaaz z propan-2olu otrzymując pożądany produkt, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli CA.
CA-6 Do pozostałości dodano mieszaninę - :3 eteru i propanB-olu uzyskując pożądany produkt, którego temperaturę topnienia podano w tabeli CA.
CA-7 Pozostałość krystalizowano z metanolu. Próbkę (- g) rekjcstalizzwano z etanolu uzyskując substancję stałą, której temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli CA.
CA - 8 Ekstrakt przemyto rozcieńczonym kwasem solnym. Ciecz po płukaniu zanalizowano i wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano pożądany produkt, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
CA -9 EOstraOt przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik odparowano uzyskując substancję stałą. W wyniku rekrystalizacji z propan-2-olu otrzymano 7 -benacloksc-6-metoksc- 1 - -(2-metclztiofenclz)ccklobutclo]dlhcdrolzochlnollan.
CA20 Po ogrzewaniu przez 2 godziny mieszaninę reakcyjną wylano do wody z lodem i zanalizowano stężoną wodą amoniakalną. Zasadowy roztwór wyekstrahowano octanem etylu, po czym ekstrakty przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując żywicę, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
CA21 Po ogrzewaniu przez d godzin rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w octanie .t^tzylu. Dodano niewielki nadmiar wody amoniakalnej. Z warstwy organicznej uzyskano żywicę, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
CA22 Ekstrakt przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i solanką. Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Tabela CA
Przy- kład | OR5 | R4 | E | G | SM | a | b | c | d | f | Uwagi | Temperatura topnienia (°) |
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 |
CA1 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 2-bromofenyl | Dl | 7,7 | 11,3 | 80 | 2,5 | (a) | CA1 | 125-127 |
CA2 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | D2 | 12 | 20 | 200 | 2,5 | (b) | CA1 | 135-138 |
CA3 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 4-fluorofenyl | D3 | 12 | 21 | 145 | 2,5 | (a) | CA1 | 100-101 |
CA4 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 2-metylofenyl | D4 | 15,1 | 26,5 | 185 | 2,5 | (a) | CA2 | 105-106 |
CA5 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | 4-chlorofenyl | El | 16 | 13 | 150 | 40 | (a) | CA3 | 84-86 |
CA6 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | 4-bromofenyl | E2 | 9,5 | 6,5 | 100 | 48 | (a) | CA4 | |
CA7 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 2-fluorofenyl | D5 | 25 | 43,7 | 300 | 2,5 | (a) | CA1 | 104-106 |
CA8 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | 2,4-dichlorofenyl | E5 | 8,3 | 6 | 75 | 40 | (a) | CA3 | 117-119 |
CA9 | 7-OMe | 6-Cl | (CH2)3 | fenyl | E6 | 64,3 | 52 | 300 | 48 | (a) | CA5 | 97-99 |
CA10 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 4-bromofenyl | E11 | 17,5 | 8 | 100 | 20 | (a) | CA4 |
173 944 cd. tabeli CA
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 |
CA11 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 4-bifenylil | E39 | 12m 5 | 8,5 | 100 | 18 | (a) | CA20 | |
CA12 | 7-OMe | 6-Br | (CH2)3 | fenyl | E14 | 10 | 50 | 100 | 42 | CA6 | 119-120 | |
CA13 | 7-OMe | 6-Cl | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | E16 | 18 | 13 | 100 | 48 | (a) | CA7 | 141-143 |
CA14 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 2-trifluorometylofenyl | E17 | 15 | 10,5 | 150 | 40 | (a) | CA3 | 141-143 |
CA15 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | E18 | 24 | 18,5 | 150 | 36 | (a) | CA3 | 125-127 |
CA16 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | fenyl | E19 | 18 | 15,5 | 150 | 36 | (a) | CA4 | |
CA17 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 2-naftyl | E24 | 6 | 9,5 | 65 | 2,5 | (a) | CA8 | 128-129 |
CA18 | 7-OMe | 6-Cl | W | fenyl | E25 | 15 | 7,9 | 100 | 24 | (c) | CA9 | |
CA19 | 8-OMe | 5-C1 | (CH2)3 | fenyl | E28 | 20,6 | 16,8 | 150 | 5 | (a) | CA 10 | 129-132 |
CA20 | 7-OMe | 6-Cl | (CH2)3 | 2-bromofenyl | D6 | 10,5 | 15,1 | 250 | 48 | (a) | ||
CA21 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 2,24chlorofenyl | E29 | 12,7 | 11 | 50 | 8 | (a) | CA12 | 115-117 |
CA22 | 7-OMe | H | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | E30 | 34,2 | 29 | 200 | 23 | (c) | CA4 | |
CA23 | 7-OMe | 6-Me | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | D7 | 19 | 30,8 | 185 | 5 | (a) | CA17 | 126-128 |
CA24 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 3-chlorofenyl | E32 | 12,9 | 11 | 50 | 24 | (c) | CA13 | 103-103 |
CA25 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 2-metoksyfenyl | E36 | 16,2 | 10 | 100 | 2 | (a) | CA14 | 107-108 |
CA26 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 3-metoksyfenyl | E34 | 17 | 20 | 150 | 5 | (b) | CA15 | 107-109 |
CA27 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | E37 | 21 | 25 | 150 | 6 | (a) | CA14 | 112-114 |
CA28 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)2 | 2-chlorofenyl | E35 | 15,5 | 10 | 75 | 18 | (a) | CA17 | 121-123 |
CA29 ‘ ł , | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)2 | 1-naftyl | E45 | 14,1 | 25 | 200 | 1,5 | (a) | CA21 | nie oznaczano |
CA30 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 2,4-dichlorofenyl | E40 | 23 | 10 | 150 | 4 | (a) | CA16 | 118-119 |
CA31 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 4-trifluorometylofenyl | D9 | 7,9 | 25 | 55 | 5 | (a) | CA1 | 158-161 |
CA32 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | 2-metylotiofenyl | E38 | 4,7 | 13,5 | 30 | 3 | (a) | CA19 | nie oznaczano |
CA33 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)5 | fenyl | E42 | 26,7 | 17 | 100 | 2,5 | (a) | CA14 | 96-98 |
CA34 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)4 | 2-chlorofenyl | E41 | 12,7 | 7,7 | 100 | 16 | (a) | CA4 | nie oznaczano |
CA35 | 7-OMe | 6-F | (CH2)3 | 2-bromofenyl | E44 | 10 | 7 | 100 | 48 | (a) | CA3 | 129-130 |
CA36 | 7-OBz | 6-OMe | w | 2-chlorofenyl | E43 | 14,6 | 8,5 | 100 | 20 | (a) | CA22 | nie oznaczano |
Przykład CA37
Mieszaninę N-[2-(2-metoksy-5-bifenylilo)etylo]-1-(2-chlorofenylo)cyklobutanokarboktyamidu (12,5 g, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie E30), tlenochlorku fosforu (25 ml) i acetonitrylu (150 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 6 godzin. Rozpuszczalnik oddestylowano, a pozostałość dodano do mieszaniny wody z lodem. Mieszaninę wyekstrahowano dichlorometanem uzyskując substancję stałą, którą rekrystalizowano z propan-2-olu otrzymując 1-[1 -(2-chlorofenylo)cyklobutylo]-7-metoksy-6-fenylo3,4-dihydroizochinolinę, temperatura topnienia 149-152°C.
Przykład CP
Mieszaninę N-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-(2-chlorofenylo)cyklopropanokarboksyamidu (2 g, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie D8) i estru polifosforowego (20 ml) łagodnie ogrzewano przez 12 godzin. Mieszaninę wylano do wody i przemyto najpierw eterem, a następnie octanem etylu. Fazę wodną zalkalizowano wodą amoniakalną i wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano substancję stałą, którą rekrystalizowano z cykloheksanu otrzymując 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-metoksy-3,4-dihydroizochinolinę.
173 944
Przykład CO
MieszaninęN-[2-(3-eluorc-4-metokskeenklo)etylo]-1-(2,4-dichlcroeenylo)cykloeropaockarbo6-kamidu (19,7 g, otrzymanego w sposób zbliżony do oeishoego w przykładzie E4) i 52% estru pclifo-eorowegc w chloroformie (200 g) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 52 godziny, schłcdzcnc i wylano do lodu. Warstwę organiczną cddzielcnc, a warstwę wodną wyekstrahowano dichlorometanem, po czym połączone warstwy organiczne zanalizowano wodą amoniakalną, przemyto solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą ucierano z eterem naftowym (temperatura wrzenia 60-80°) i propho-2-olem. Substancję stalą odsączono i wysuszono otrzymuj ąc 1 - [ 1 -(2,4-dichloroeenklc)ckklcprcpklo] -6-fluorc-7-metck-y-3,4-dihydlΌizcchinolinę (10,3 g), temperatura topnienia 151-154°C.
Przykłady CT
Mieszaninę związku o wzorze XII, w którym OR5, R4, E i G mają znaczenie podane w tabeli CT (a g, otrzymanego w sposób opishOk w przykładzie podanym w kolumnie Sm tabeli CT), tlenochlorku ecseoru (b ml) i toluenu (c ml) ogrzewano na łaźni parowej przed d godzin. Mieszaninę wylano do wody z lodem, zanalizowano stężoną wodą amoniakalną i wyekstrahowano rozpuszczalnikiem podanym w kolumnie e tabeli CT (a = octan etylu, b = eter). Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą poddano obróbce ecdhoej w uwagach do tabeli CT uzyskując związek o wzorze VII, w którym OR5, R4, E i G mają znaczenie podane w tabeli CT.
Uwagi do tabeli CT
Skrót OBz oznacza bnozylo6skl. W kolumnie E w tabeli CT W oznacza -CH2-CMe2-CH2-.
CT1 Do pozostałości dodano mieszaninę eteru i eteru naftowego. Uzyskaną substancję stałą odsączono. Jej temperaturę topnienia ecdhnc w ostatniej kolumnie tabeli CT.
CT2 Pczcsthlość kokstalizcwanc z mieszaniny 4:1:2 eteru, octanu etylu i eteru naftowego uzyskując pożądany produkt, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli CT.
CT3 Pozostałość zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania. Jej temperaturę topnienia podano w ostatnie' kolumnie tabeli CT.
CT4 Toluen odparowano z minszanink reakcyjnej, a pozostałość wylano do wody z lodem. Roztwór zanalizowano wodą amoniakalną i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu uzyskano pożądany produkt, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli CT.
CT5 Pozostałość koystalizowαoc z eteru uzyskując pożądany produkt. Jego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli CT.
CT6 Pozostałość koysthlizowhOo z mieszaniny eteru z eterem naftowym. Uzyskaną substancję stałą odsączono. Jej temperaturę topnienia podano w ostataiee kolumnie tabeli CT.
CT7 Pozostałość zastosowano w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
CT8 Pozostałość oczkszczaoc metodą chromatografii rzutowej uzyskując pożądany produkt. Jego temperaturę topnienia ecdαoo w ostatniej kolumnie tabeli CT.
CT9 Do pozcsthłcści dodano mieszaninę eteru i eteru naftowego. Uzyskaną substancję stałą cdsączcnc. Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania.
173 944
CT10 Pozostałość rozpuszczono w eterze i roztwór wysuszono. Dodano roztwór kwasu szczawiowego w eterze uzyskując szczawian, który przemyto eterem i wymieszano z wodą amoniakalną i eterem. Z warstwy eterowej uzyskano pożądany produkt w postaci wolnej zasady, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
CT11 Pozostałość rozpuszczono w eterze i dodano roztwór kwasu szczawiowego w eterze uzyskując szczawian, który przemyto eterem, zalkalizowano 30% wodnym roztworem wodorotlenku potasowego i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu uzyskano olej, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Tabela CT
Przy- kład | ORs | R4 | E | G | SM | a | b | c | d | e | Uwagi | Temperatura topnienia (°) |
CT1 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 3-trifluorometylofenyl | E3 | 35 | 23,8 | 200 | 16 | (a) | CT1 | 98-100 |
CT2 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)2 | 4-chlorofenyl | E7 | 30 | 16,6 | 200 | 8 | (b) | CT2 | 91-92 |
CT3 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)4 | 4-chlorofenyl | E8 | 34 | 23,8 | 200 | 8 | (b) | CT3 | 106-107 |
CT4 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)4 | fenyl | E9 | 36 | 27,9 | 200 | 1 | (b) | CT4 | 112-114 |
CT5 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)5 | 4-chlorofenyl | E10 | 17 | 11,3 | 100 | 8 | (b) | CT5 | 135-136 |
CT6 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)3 | 3,4-dichlorofenyl | E12 | 39 | 26,1 | 200 | 8 | (b) | CT6 | 111-112 |
CT7 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)4 | 4-metoksyfenyl | E13 | 14 | 9,5 | 100 | 2 | (b) | CT5 | 88-89 |
CT8 | 7-OMe | 6-OMe | w | fenyl | E15 | 30 | 14,9 | 200 | 6 | (a) | CT7 | |
CT9 | 5-OMe | H | (CH2)3 | 4-chlorofenyl | E20 | 13 | 35 | 100 | 30 | (a) | CT8 | 111-112 |
CT10 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)2 | fenyl | E21 | 26 | 22 | 100 | 1 | (a) | CT3 | 141-144 |
CT11 | 7-OMe | 6-OMe | (CH2)5 | fenyl | E23 | 29 | 14,8 | 200 | 20 | (a) | CT9 | |
CT12 | 6-OMe | 7-C1 | (CH2)3 | fenyl | E26 | 25,7 | 207 | 300 | 5 | (b) | CT7 | |
CT13 | 7-OMe | H | (CH2)3 | fenyl | E44 | 24 | 22 | 200 | 72 | (b) | CT10 | |
CT14 | 7-OMe | 5- C1 6- OMe | (CH2)3 | fenyl | E27 | 12,5 | 9,6 | 75 | 2,5 | (a) | CT7 | |
CT15 | 7-OBz | 6-OMe | (CH2)3 | fenyl | E33 | 32,9 | 22 | 200 | 3,5 | (b) | CT11 |
Przykłady D
Chlorek 1-arylocykloalkanokamonylu o wzorze XV, w którym E i G mają znaczenie podane w tabeli D (a g, otrzymany w sposób opisany w przykładzie podanym w kolumnie SM tabeli D) wkroplono w 0°C do mieszanego roztworu fenyloetyloaminy o wzorze XVII, w którym OR5 i R4 mają znaczenie podane w tabeli D (d g) oraz trietyloaminy (c ml) w eterze (d ml), uzyskując związek o wzorze XII. Po 16 godzinach mieszaninę reakcyjną wylano do wody i wyekstrahowano rozpuszczalnikiem podanym w kolumnie e tabeli d (a = octan etylu, b = eter, c = dichlorometan). Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą poddano obróbce w sposób podany w uwagach (Nb) w tabeli D.
173 944
Uwagi (Nb) do tabeli D.
Dl Pozostałość zastosowano bez dalszego oczyszczania. Jej temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli D.
D2 Pozostałość przemyto eterem naftowym (temperatura wrzenia 60-80°C). Jej temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli CT.
D3 Uzyskano pozostałość w postaci szkliwa, którego temperatury topnienia nie oznaczano.
D4 Eter w mieszaninie reakcyjnej zastąpiono dichlorometanem: mieszaninę reakcyjną wylano do wody i zakwaszono stężonym kwasem solnym. Po odparowaniu warstwy dichlorometanu uzyskano pozostałość, którą przemyto etanolem i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Zastosowano ją bez dalszego oczyszczania. Temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli CT.
D5 Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 2 dni, po czym wylano do wody. Mieszaninę zalkalizowano, wymieszano przez 30 minut, zakwaszono, przemyto eterem, zalkalizowano i wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano pożądany produkt, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Tabela D
Przy- kład | OR5 | R4 | E | G | SM | a | b | c | d | e | Uwagi | Temperatura topnienia (°) |
Dl | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)3 | 2-bromofenyl | CLI | 5,5 | 3,3 | 2,8 | 150 | a | Dl | 111-112 |
D2 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | CL2 | 9 | 6,5 | 5,5 | 150 | b | Dl | 119-120 |
D3 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)3 | 4-fluorofenyl | CL3 | 15 | 11,6 | 9,8 | 150 | b | D2 | 83-84 |
D4 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)3 | 2-metylofenyl | CL4 | 11 | 8,7 | 7,4 | 150 | a | D3 | |
D5 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)3 | 2-fluorofenyl | CL5 | 16 | 15 | 11,6 | 250 | a | Dl | 119-120 |
D6 | 4-OMe | 3-Cl | (CH2)3 | 2-bromofenyl | CLI | 11 | 7,2 | 5,6 | 120 | c | D4 | 116-119 , |
D7 | 4-OMe | 3-Me | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | CL2 | 12,4 | 9,45 | 10,96 | 140 | a | D5 | nie oznaczano |
D8 | 4-OMe | H | (CH2)2 | 2-chlorofenyl | CL11 | 10 | 7 | 7,2 | 130 | b | D2 | 84-85 |
D9 | 4-OBz | 3-OMe | (CH2)3 | 4-trifluorometylofenyl | CL20 | 5,26 | 5,55 | 5,8 | 50 | b | Dl | nie oznaczano |
Przykład E
COC!
XII
XVII
XV
Roztwór chlorku 1-arylocykloalkanokamonulu o wzorze XV, w którym E i G mają znaczenie podane w tabeli E (a g, otrzymany w sposób opisany w przykładzie podanym w kolumnie SM tabeli E) w eterze (b ml) wkroplono do mieszanego roztworu fenuloetyloaminu o wzorze XVII, w którym OR5 i R4 mają znaczenie podane w tabeli E (c g) oraz Metyloaminy (d ml) w eterze (e ml), uzyskując związek o wzorze XII. Po zakończeniu reakcji dodano wodę, po czym produkt wydzielono i poddano obróbce w sposób opisany w uwagach do tabeli E.
173 944
Uwagi do tabeli E
Skrót OBz oznacza benzyloksyl. W kolumnie E w tabeli E W oznacza -CH2-CMe2-CH2-. E1 Pozostałość uzyskaną po odparowaniu warstwy organicznej mieszaniny reakcyjnej ucierano z eterem -naftowym, po czym zastosowano jako materiał wyjściowy w następnym etapie bez dalszego oczyszczania.
E2 Pozostałość uzyskaną po odparowaniu warstwy organicznej mieszaniny reakcyjnej zastosowano bez dalszego oczyszczania.
E3 Pozostałość uzyskaną po odparowaniu warstwy organicznej mieszaniny reakcyjnej rekrystalizowano z propan-2-olu.
E4 Do pozostałości uzyskanej po odparowaniu warstwy organicznej mieszaniny reakcyjnej dodano mieszaninę eteru i eteru naftowego, po czym produkt odsączono. Temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli E.
E5 Roztwór fenyloetyloaminy dodano do roztworu chlorku karbonylu. Z mieszaniny reakcyjnej wytrącił się osad, który odsączono, przemyto eterem i wodą, po czym wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pożądany produkt.
E6 Roztwór fenyyoetyyoiumny dodano do rr^i^tt^i^ni chlooku kaabony]u . Produkt wydzielono z fazy organicznej i zastosowano bez dalszego oczyszczania.
E7 Temperaturę topnienia produktu podano w ostatniej kolumnie tabeli E.
E8 Pozostałość uzyskaną po odparowaniu warstwy organicznej mieszaniny reakcyjnej ucierano z eterem naftowym uzyskując pożądany produkt, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli E.
E9 Roztwór fenyjoe-y yoaminy dodano do roztwosu chIgoRu karbony]u. Produ^ wydzżelono z fazy organicznej, a jego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli E.
E10 Reakcję prowadzono w atmosferze azotu. Po dodaniu wody mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu, pożądany produkt wydzielono z fazy organicznej i rekrystalizowano z mieszaniny octanem etylu z eterem naftowym. Jego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli E.
E11 Produkt wytrącony po dodaniu wody oddzielono, przemyto wodą i wysuszono pod zmniejszonym ciśnieniem. Jego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli E.
E12 Wytwarzanie wyjściowego materiału fenyloetyloaminowego podano w przykładzie P. E13 Po obróbce wodą mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu; pożądany produkt wydzielono z warstwy organicznej i zastosowano bez dalszego oczyszczania.
E14 Wytwarzanie wyj ściowego materiału fenyloetyloaminowego podano w przykładzie
Q. Wodną mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, 2N kwasem solnym, wodą i 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego. Z ekstraktu uzyskano pozostałość, którą rekrystalizowano dwukrotnie z propan-2olu uzyskując pożądany produkt, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli E.
E15 Dodano wodę, a następnie octan etylu i pożądany produkt wydzielono z warstwy organicznej, po czym dodano do niego mieszaninę eteru i eteru naftowego. Produkt zastosowano bez dalszego oczyszczania.
E16 Po dodaniu wody mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano octanem etylu i fazę organiczną przemyto 1N kwasem solnym, wodą i 1N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik usunięto uzyskując pożądany produkt, który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
E17 Po dodaniu wody mieszaninę reakcyjną mieszano przez 30 minut, po czym warstwę organiczną oddzielono, przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, rozcieńczonym kwasem solnym i solanką, wysuszono i przesączono. Z przesączu uzyskano żywicę, którą oczyszczano metodą chromatografii w kolumnie, stosując jako eluent mieszaninę 1:3 octanu etylu i eteru naftowego, uzyskując pożądany produkt.
173 944
E18 Po dodaniu wody mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, po czym warstwę organiczną cddzielcno, a warstwę wodną wyekstrahowano eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, rozcieńczonym kwasem solnym i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując substancję stałą, którą ucierano z eterem naftowym (temperatura wrzenia 60-80°) i odsączono otrzymując pożądany produkt.
E19 Po dodaniu wody warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano eterem. Połączone warstwy organiczne przemyto rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, rozcieńczonym kwasem solnym i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i przesączono. Rozpuszczalnik usunięto z przesączu pod zmoiejszcnkm ciśnieniem uzyskując żywicę, którą zastosowano bez dalszego cyzkszyzhoia.
Tabela E
Przy- kład | OR5 | R4 | E | G | SM | a | b | c | d | e | Uwagi | Temperatura topnienia (°) |
1 | 23 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 |
El | 4-OMe | 3-F | (CH2)3 | 4-chlorofenyl | K | 15 | 150 | 12 | 10 | 500 | El | |
E2 | 4-OMe | 3-F | (CH2)3 | 4-bromofenyl | CL6 | 16 | 150 | 10,3 | 10,3 | 500 | E2 | |
E3 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)3 | 3-trifIuorometylofenyl | CL7 | 22,8 | 200 | 15,7 | 15,7 | 300 | E2 | |
E4 | 4-OMe | 3-F | (CH2)2 | 2,4-dichlorofenyl | CL8 | 16 | 100 | 17,6 | 25 | 400 | E2 | 88-90 |
E5 | 4-OMe | 3-F | (CH2)3 | 2,4-dichlorofenyl | CL9 | 13,4 | 150 | 9 | 10 | 500 | E3 | |
E6 | 4-OMe | 3-C1 | (CH2)3 | fenyl | CL10 | 41,8 | 300 | 44,6 | 38 | 1000 | E4 | 72,5-73,5 |
El | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)2 | 4-chlorofenyl | CL12 | 25 | 50 | 20,9 | 18 | 25 | E5 | |
E8 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)4 | 4-chlorofenyl | CL13 | 23,7 | 100 | 17,6 | 17,5 | 100 | E6 | |
E9 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)4 | fenyl | CL14 | 25,2 | 200 | 21,7 | 21,8 | 100 | E6 | |
E10 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)5 | 4-chlorofenyl | CL15 | 11 | 50 | 7,7 | 7,7 | 50 | E6 | |
EU | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)3 | 4-bromofenyl | CL6 | 15 | 100 | 10 | 10 | 250 | E4 | 83-84 |
E12 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)3 | 3,4-dichlorofenyl | CL16 | 30 | 200 | 20,5 | 20,6 | 100 | E6 | |
E13 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)4 | 4-metoksyfenyl | CL17 | 15,3 | 200 | 11,5 | 11,5 | 100 | E5 | |
E14 | 4-OMe | 3-Br | (CH2)3 | fenyl | CL10 | 25,4 | 100 | 30 | 23,4 | 400 | E4 | 81-82 |
E15 | 4-OMe | 3-OMe | W | fenyl | CL18 | 20 | 150 | 16,2 | 14,7 | 450 | E7 | 117-119 |
E16 | 4-OMe | 3-C1 | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | CL2 | 12,4 | 100 | 10 | 9,7 | 150 | E4 | 92-93 |
E17 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)3 | 2-trifluorometylofenyl | CL19 | 14 | 100 | 10 | 10 | 500 | E8 | 102-104 |
E18 | 4-OMe | 3-F | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | CL2 | 19,2 | 150 | 14 | 11,5 | 500 | E2 | |
E19 | 4-OMe | 3-F | (CH2)3 | fenyl | CL10 | 16,5 | 150 | 14 | 11,5 | 100 | E2 | |
E20 | 2-OMe | H | (CH2)3 | 4-chlorofenyl | K | 20,1 | 100 | 8 | 9,5 | 50 | E9 | 103-105 |
E21 | 4-OMe | 3-OM2 | (CH2)2 | fenyl | CL21 | 16 | 100 | 16 | 15,9 | 50 | E6 | |
E22 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)5 | fenyl | CL22 | 20 | 100 | 15,7 | 18,2 | 200 | E2 | |
E23 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)3 | 2-naftyl | CL24 | 6 | 100 | 4 | 3,5 | 60 | E10 | 95-96 |
E24 | 4-OMe | 3-Cl | w | fenyl | CL18 | 13 | 100 | 10,8 | 10,6 | 500 | EU | 129-131 |
E25 | 3-OMe | 4-Cl | (CH2)3 | fenyl | CL10 | 14,2 | 50 | 13,6 | 25 | 150 | E12 | |
E26 | 4-OMe | 2- Cl 3- OMe | (CH2)3 | fenyl | CL10 | 7,5 | 100 | 8,3 | 7 | 100 | E2 E12 | |
E27 | 5-OMe | 2-Cl | (CH2)3 | fenyl | CL10 | 14,2 | 150 | 14 | 11,5 | 500 | El | |
E28 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)3 | 2,4-dichlorofenyl | CL9 | 9 | 75 | 7,3 | 9 | 75 | E13 |
173 944
cd. tabeli E | ||||||||||||
1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 10 | 11 | 12 | 13 |
E29 | 4-OMe | H | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | CL2 | 23 | 80 | 15,1 | 15 | 100 | E13 | |
E30 | 4-OMe | 3-Ph | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | CL2 | 9,1 | 50 | 10 | 9 | 170 | E14 | 110-113 |
E31 | 4-OMe | 3-OMe | (CH2)3 | 3-chlorofenyl | CL25 | 6 | 50 | 5,7 | 6 | 50 | E13 | |
E32 | 4-OBz | 3-OMe | (CH2)3 | fenyl | CLIO | 15,2 | 250 | 20 | 26 | 500 | E2 | |
E33 | 4-OBz | 3-OMe | (CH2)3 | 2-metoksyfenyl | CL26 | 11,4 | 100 | 13,2 | 9,2 | 200 | E15 | |
E34 | 4-OBz | 3-OMe | (CH2)3 | 3-metoksyfenyl | CL27 | 8,75 | 150 | 10,4 | 9 | 175 | E16 | |
E35 | 4-OBz | 3-OMe | (CH2)2 | 2-chlorofenyl | CL11 | 8,64 | 50 | 11,8 | 30 | 100 | E2 | |
E36 | 4-OBz | 3-OMe | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | CL2 | 15 | 100 | 22 | 83 | 300 | E2 | |
E37 | 4-OBz | 3-OMe | (CH2)3 | 2,4-dichlorofenyl | CL9 | 15 | 100 | 16,8 | 11,8 | 500 | E2 | |
E38 | 4-OBz | 3-OMe | (CH2)3 | 2-metylotiofenyl | CL3 | 7,2 | 20 | 7,7 | 8 | 100 | E17 | |
E39 | 4-OBz | 3-OMe | (CH2)3 | 4-bifenylil | CL29 | 8,9 | 100 | 9,1 | 9 | 400 | E18 | |
E40 | 4-OBz | 3-OMe | (CH2)5 | fenyl | CL22 | 14,5 | 100 | 18,4 | 12,9 | 400 | E2 | |
E41 | 4-OBz | 3-OMe | (CH2)4 | 2-chlorofenyl | CL23 | 6,9 | 100 | 10,8 | 13 | 400 | E19 | |
E42 | 4-OMe | 3-F | (CH2)3 | 2-bromofenyl | CL1 | 14 | 100 | 9 | 10 | 500 | E3 | 112-114 |
E43 | 4-OBz | 3-OMe | w | 2-chlorofenyl | CL30 | 12,9 | 400 | 8,7 | 20 | 100 | E2 |
Przykład E44
Roztwór chlorku 1-fenylocyklobutanokarbonylu (129 g) w dichlorometanie (500 ml) dodano w atmosferze azotu w ciągu 1,5 godziny do mieszanej mieszaniny 4-metoksyfenyloetyloaminy (99,5 g), dichlorometanu (500 ml) i trietyloaminy (110 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20-25°C przez 1 godzinę, po czym odstawiono na 16 godzin. Mieszaninę reakcyjną przemyto 1N kwasem solnym, wodą i 2N wodnym roztworem wodorotlenku sodowego, wysuszono i odparowano uzyskując N-[2-(4-metoksyfenylo)etylo]-1-fenylocyklobutanokaraoksyamid,
Przykład E45
Roztwór chlorku 1-(1-naftylo)cyklzpropanokarbonylu (7,1 g, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie CLB) w octanie etylu (50 ml) dodano do mieszanej mieszaniny chlorowodorku 4-benzyloksy-3-metoksyfenyloetyloaminy (9,29 g) w octanie etylu (150 ml). Dodano trietyloaminę (25 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 64 godziny. Warstwę organiczną przemyto rozcieńczonym kwasem solnym, wysuszono nad siarczanem sodowym i rozpuszczalnik usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując N-[2-(4-benzylzksy-3-metzksyfenylo)etylo] -1 -(1 -naftylo)cyklzpropanokarbzksyamig),
Przykład E46
Chlorek cyklobutanokarbonylu (19 g) wkroplono w temperaturze otoczenia do mieszanego roztworu 3,4-dimetoksyfenyloetyloaminy (30,5 g) i trietyloaminy (23,5 ml) w tetrahydrofuranie (1 litr). Po 1,5 godzinie mieszaninę wylano do rozcieńczonego kwasu solnego (1 litr) i produkt wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktów wydzielono N-[2-(3,4-dimetoksyfenylo)etylo]cyklobutanokarbzksyamid (44 g), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Przykłady CL
COOH COC!
XVIII
XV
Chlorki --aryklccklzαlkαnokarbznclu o wzorze XV wytwarzano ogrzewając kwasy αrclzcc01zαlkαnzkarbo0sclowe o wzorze XVIII (a g, otrzymane w sposób opisany w przykładach podanych w kolumnie SM tabeli CL) i chlorek (b g) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez c godzin. Pożądany produkt wydzielano na drodze destylacji pod zmniejszonym ciśnieniem. Temperatury wrzenia podano w ostatniej kolumnie tabeli CL. Gdy kwas --arylocyklobutanokarbzOsclowc jest znanym związkiem lub jest dostępny w handlu, zaznaczano to symbolem K w kolumnie SM.
W tabeli CL W oznacza grupę -CH2-CMe2-CH2-.
Tabela CL
Przy- kład | E | G | SM | a | b | c | Temperatura wrzenia |
CL1 | (CH2)3 | 2-bromofenyl | h1 | 12 | 8,4 | 2 | 140°/3-102Pa |
CL2 | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | H2 | 13 | 11 | 2,5 | 17(^^171^2//^. 1()3Pa |
CL3 | (CH2)3 | 4-fluorofenyl | H3 | 25 | 23 | 2 | 141-146/2-10½ |
CL4 | (CH2)3 | 2-metylofenyl | H4 | 15 | 14 | 2 | 180/3-/0½ |
CL5 | (CH2)3 | 2-fluorofenyl | H5 | 25 | 41 | 2-3 | 1151l00°/1403Pa |
CL6 | (CH2)3 | 4-bromofenyl | H6 | 34 | 49 | 4 | 120-122/3-102Pa |
CL7 | (CH2)3 | 3-trifluorometylofenyl | H19 | 25 | 123 | 2 | 95-99/0,6-10½ |
CL8 | (CH2)2 | 2,4-dichlorofenyl | K | 20 | 30 | 2 | 128-130θ/l·10lPa |
CL9 | (CH2)3 | 2,4-dichlorofenyl | H7 | 55 | 58 | 3 | ^^^-132°^1,5-102Pa |
CL10 | (CH2)3 | fenyl | K | 75 | 245 | 2 | 64°/10Pa 8(7^//01110½ |
CL11 | (CH2)2 | 2-chlorofenyl | K | 146,5 | 177,3 | 3 | 93/0,5-10½ |
CL12 | (CH2)2 | 4-chlorofenyl | K | 50 | 66 | 1,5 | 006-108<7l·1o2pa |
CL13 | (CH2)4 | 4-chlorofenyl | K | 25 | 30 | 1 | 122-1240/1· 102Pa |
CL14, | (CH2)4 | fenyl | K | 25 | 34 | 2 | 180-182°/3- 103Pa |
ĆL15 | (CH2)5 | 4-chlorofenyl | K | 13 | 14 | 1 | 112°/0,5i102Pa |
CL16 | (CH2)3 | 3,4-dichlorofenyl | K | 58 | 62 | 2 | 134/2 102Pa |
CL17 | (CH2)4 | 4-metoksyfenyl | K | 25 | 30 | 2 | 204-206°/3 · W^a |
CL18 | w | fenyl | H8 | 49 | 74 | 2 | 70-74/0,4- n2Pa |
CL19 | (CH2)3 | 2-trifluorometylofenyl | H9 | 36 | 52,5 | 1,5 | 78-82/140½ |
CL20 | (CH2)3 | 4-trifluorometylofenyl | H10 | 6,6 | 3,9 | 3 | 120-125/0,264 02Pa |
CL21 | (CH2)2 | fenyl | K | 20 | 20 | 2 | 154-156/340½ |
CL22 | (CH2)5 | fenyl | K | 47 | 65,5 | 2 | 984 02o/1,5- UTEa |
CL23 | (CH2)4 | 2-chlorofenyl | H17 | 6,8 | 11,5 | 2 | 120-1222/2-11½ |
CL24 | (CH2)3 | 2-naftyl | H11 | 12 | 9,5 | 2,5 | 230°/3-^Pa |
CL25 | (CH2)3 | 3-chlorofenyl | H12 | 88 | 110 | 2,5 | 120-124°/3 102Pa |
CL26 | (CH2)3 | 2-metoksyfenyl | H13 | 20 | 49 | 2 | 98-102/0,6-K^Pa |
CL27 | (CH2)3 | 3-metoksyfenyl | H14 | 56,7 | 120 | 2 | 126-1322/2-11^^1 |
CL28 | (CH2)3 | 4-metoksyfenyl | H18 | 21 | 164 | 2 | 130/l· 10½ |
CL29 | (CH2)3 | 4-bifenylil | K | 17 | 49 | 4 | nie oznaczano |
CL30 | W | 2-chlorofenyl | H16 | 9,1 | 16,4 | 2 | 64-68/0,1-^Pa |
173 944
Przykład CL31
Kwas I-(2-metulotiofenylo)cyklobwtanokarbokeulowu (12,1 g, otrzymany w sposób opisany w przykładzie H15) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 1 godzinę z chlorkiem tionylu (12 ml). Nadmiar chlorku tionylu oddestylowano, a pozostałość zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Przykład CL32
Kwas 1-(1-naftulo)cuklopropanokarbokseloue (6,7 g, otrzymany w sposób opisany w przykładzie H20) dodano do chlorku tionylu (25 ml) i mieszaninę reakcyjną ogrzewano w 90-95°C przez 1 godzinę. Nadmiar chlorku tionylu usunięto pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując chlorek 1-(1-naftylo)cyklopropanokarbonylu (7,1 g), który zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Przykłady H
CN
XIV
COOH
XVIII
Mieszaninę 1-arylocykloalkanokarbonitrylu o wzorze XIV (a g, otrzymanego w sposób opisany w przykładzie podanym w kolumnie SM tabeli H) i roztworu wodorotlenku sodowego (b g) w wodzie (c ml) lub glikolu etylenowym (d ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną aż do zakończenia reakcji. Po zakwaszeniu mieszaniny reakcyjnej uzyskano wymagany kwas 1 -arulocukloalkanokarbokeylowy o wzorze XVIII, którego temperaturę topnienia podano w ostatniej kolumnie tabeli H.
Uwagi do tabeli H
Gdy wyjściowy karbonitryl jest znany, zaznaczono to symbolem K w kolumnie SM.
W oznacza grupę -CH2-CMe2-CH2-.
W tabeli podano, jeśli nie oznaczano temperatury topnienia.
H1 Produkt rekrystalizowano z mieszaniny octanu etylu i eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C).
H2 Schłodzony roztwór reakcyjny przemyto octanem etylu i przesączono. Przesącz zakwaszono i wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano substancję stałą, którą rekrystalizowano z eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C).
H3 Zakwaszoną mieszaninę reakcyjną wyekstrahowano eterem, po czym ekstrakty przemyto wodą i solanką, wysuszono nad siarczanem magnezowym i zatężono. Pozostałość rekrystalizowano z eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C).
H4 Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, zakwaszono i wyekstrahowano octanem etylu uzyskując pożądany produkt.
H5 Mieszaninę reakcyjną wylano do wody, zakwaszono i wyekstrahowano octanem etylu uzyskując żywicę, która z czasem zestaliła się. Substancję tą rozpuszczono w 5N wodnym roztworze wodorotlenku sodowego, mieszano przez 30 minut i przemyto octanem etylu. Fazę wodną ponownie zakwaszono, po czym uzyskaną substancję stałą odsączono i wysuszono na powietrzu.
173 944
Tabela H
Przy- kład | E | G | SM | a | b | c | d | Uwaga | Temperatura topnienia |
H1 | (CH2)3 | 2-bromofenyl | K | 20 | 40 | 500 | 122-124 | ||
H2 | (CH2)3 | 2-chlorofenyl | N1 | 15 | 10,7 | 44 | 112-114 | ||
H3 | (CH2)3 | 4-fluorofenyl | K | 40 | 32 | 130 | H1 | 102-104 | |
H4 | (CH2)3 | 2-metylofenyl | N2 | 38 | 30 | 125 | 78-80 | ||
H5 | (CH2)3 | 2-fluorofenyl | K | 30 | 80 | 500 | H2 | 88-89 | |
H6 | (CH2)3 | 4-bromofenyl | K | 34 | 16 | 150 | 108-110 | ||
H7 | (CH2)3 | 2,4-dichlorofenyl | N3 | 52 | 26 | 200 | 149-154 | ||
H8 | W | fenyl | N8 | 53 | 33 | 300 | 93-95 | ||
H9 | (CH2)3 | 2-trifluorometylofenyl | N4 | 37 | 18 | 150 | 125-127 | ||
H10 | (CH2)3 | 4-trifluorometoksyfenyl | N10 | 5 | 2,9 | 12 | H3 | 55-58 | |
HU | (CH2)3 | 2-naftyl | K | 14 | 9,2 | 37 | 127-129 | ||
H12 | (CH2)3 | 3-chlorofenyl | K | 85 | 50 | 243 | 199-104 | ||
H13 | (CH2)3 | 2-metoksyfenyl | N5 | 25 | 15 | 150 | nie oznaczano | ||
H14 | (CH2)3 | 3-metoksyfenyl | N6 | 55 | 33 | 250 | nie oznaczano | ||
H15 | (CH2)3 | 2-metylotiofenyl | N7 | 13,6 | 9 | 10 | H4 | nie oznaczano | |
H16 | w | 2-chlorofenyl | NU | 8,6 | 5 | 50 | nie oznaczano | ||
H17 | (CH2)4 | 2-chlorofenyl | N12 | 16,7 | 10,6 | 50 | H5 | nie oznaczano |
Przykład H18
Mieszaninę l-(4-metwksyfenulo)cuUlobdtdeokdrbonitrylu (41 g), wodorotlenku potasowego (20 g) i glikolu Dietyleewwrgw (160 ml) ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 3,5 godziny. Mieszaninę Dodano Do wody, zakwaszono rozcieńcrwnum kwasem solnym i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu uzyskano kwis 1-(4-metwksyfenylo)cyklobutdnokαrboksulowy.
Przykład H19
Roztwór wodorotlenku sodowego (2,8 g) w wodzie (4 ml) DoDaeo Do mieszanego roztworu 1-(3-trifluorometylofenylo)cuUlobdtdzoUarbwnitrylu (50 g) w technicznym spirytusie skażonym (350 ml). Do mieszaniny wkroaloeo w ciągu 1 godziny w temperaturze ~40°C nadtlenek wodoru (100 objęt., 105 ml). Mieszaninę ogrzewano w 50°C przez 1 godzinę, pozostiwiono Do ostygnięcia, zakwaszono 5% kwasem siarkowym (-40 ml) i stężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość wymieszano z wodą i eterem. Ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym, przesączono i odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując bezbarwny olej (63 g), który rozpuszczono w dioksanie (350 ml). Dodano stężony kwas solny (75 ml) i roztwór schłodzono do 5°C. Dodano roztwór azotynu sodowego (27 g) w wodzie (60 ml) utrzymując temperaturę ~ 10°C. Następnie mieszaninę ogrzewano w 90-95°C przez noc. Mieszaninę schłodzono i warstwę organiczną oddzielono. Warstwę wodną wyekstrahowano eterem i połączone warstwy organiczne wysuszono, przesączono i zitężono pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymując kwas 1-(3-trifluorometulofenulo)cuklobutanwUdrboksulwwu.
Przykład H20
Mieszaninę 1-(1-ndftylo)cyklopropanokarbonitryld (60,7 g, otrzymanego w sposób podobny Do opisanego w przykładzie N9) i 10% wodnego roztworu woDwrwtlreku sodowego wumiesraew i ogrzewano w temperaturze wrzenid pod chłodnicą zwrotną przez 16 godzin. Dodano glikol etylenowy (250 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 5 godzin. Zi każdym razem po uzyskaniu Uldrwwnegw roztworu Dodawano wodę Do osiągnięcia punktu zmętnienia. Dodano wodę (500 ml) i mieszaninę odstawiono na 16 godzin. Uzyskaną substancję stałą odsączono. Przesącz rozcieńczono
173 944 wodą (800 ml), przesączono i przesącz zakwaszono dodając rozcieńczony kwas solny. Wydzieloną substancję stałą odsączono, przemyto wodą i wysuszono na powietrzu uzyskując kwas 1-(1-naftylo)cyklopropanokarboksylowy (25,9 g).
Przykłady N
CN
G-CH2-CN -►
XX
XIV
Mieszaninę aryloacetonitrylu o wzorze XX (a g) i 1,3-dibromopropanu (b g) w eterze (c ml) lub dimetylosulfotlenku (d ńl) wkroplono do mieszanej zawiesiny sproszkowanego wodorotlenku potasowego (e g) w dimetylosulfotlenku (f ml). Obróbkę mieszaniny reakcyjnej prowadzono sposobem A, B, C, D lub E.
Sposób A
Mieszaninę ogrzewano w 30-35°C przez 3 godziny (2 godziny w przykładzie N3), po czym wylano do mieszaniny wody z lodem i stężonym kwasem solnym w temperaturze poniżej 15°C, a następnie przesączono. Przesącz wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu uzyskano olej, który przedestylowano uzyskując pożądany 1-arylocyklobutanokarbonitryl o wzorze XIV, którego temperaturę wrzenia podano w tabeli N.
Sposób B
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, po czym wylano do wody. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano olej, który przedestylowano uzyskując pożądany 1-arylocyklobutanokarbonitryl o wzorze XIV, którego temperaturę wrzenia podano w tabeli N.
Sposób C
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 16 godzin, po czym wylano do wody. Wytrącony osad odsączono i rozpuszczono w eterze. Przesącz wyekstrahowano eterem. Roztwór i ekstrakty połączono uzyskując olej, który przedestylowano otrzymując pożądany 1-arylocyklobutanokarbonitryl o wzorze XIV, którego temperaturę wrzenia podano w tabeli N.
Sposób D
Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 3 godziny, a następnie w 30-35°C przez 3 godziny, po czym wylano do mieszaniny wody z lodem i stężonym kwasem solnym. Mieszaninę przemyto eterem, po czym ekstrakty organiczne przemyto wodą, wysuszono, przesączono i rozpuszczalnik odparowano uzyskując pożądany 1-arylocyklobutanokarbonitryl o wzorze XIV, którego temperaturę wrzenia podano w tabeli N.
SposóbE
Wyjściowy nitryl wytworzono w sposób opisany w przykładzie R. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę i wylano do wody. Mieszaninę wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu wydzielono olej, który przedestylowano. Frakcję o temperaturze wrzenia ponad 160°C oczyszczano metodą chromatografii rzutowej stosując mieszaninę 1:9 eteru naftowego z octanem etylu jako eluent. Rozpuszczalniki odparowano uzyskując 1-arylocyklobutanokarbonitryl o wzorze XIV.
173 944
Tabela N
Przy- kład | G | a | b | c | d | e | f | Sposób | Temperatura wrzenia |
NI | 2-chlorofenyl | 50 | 71 | 150 | 79 | 300 | A | 108-112°/102Pa | |
N2 | 2-metylofenyl | 50 | 77 | 115 | 87 | 500 | B | 165-175Ο°2· ^Pa | |
N3 | 2,4-dichlorofenyl | 100 | 120 | 250 | 132 | 500 | A | 128-134°/0,7-102Pa | |
N4 | 2-trifluorometylofenyl | 50 | 71 | 100 | 61 | 500 | B | 92-98°/102Pa | |
N5 | 2-metoksyfenyl | ,150 | 222 | 200 | 269 | 1400 | C | 142-148°/1,0402Pa | |
N6 | 3-metoksyfenyl | 100 | 165 | 200 | 181,5 | 375 | D | 114-118°°3,4-102Pa | |
N7 | 2-metylotiofenyl | 26,2 | 35,7 | 100 | 42,4 | 200 | E | nie oznaczano |
Przykład N8
Mieszaninę feny^acem^^^ (47,4 g) i l,3-dijodo-2,2-dimetulopropanu (131,2 g) wkroplono w ciągu 2 godzin w 25°C do mieszanego roztworu sproszkowanego wodorotlenku potasowego (90,7 g) w suchym dimetylosulfotlenku (600 ml) w atmosferze azotu. Mieszaninę reakcyjną mieszano przez noc, po czym wylano ją do wody i wyekstrahowano eterem (1000 ml). Ekstrakty odbarwiono węglem drzewnym, przesączono i zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując pomarańczowo-brunatny olej, który przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem otrzymuj ąc 2,2-dimetylo-1 -fenulocuklobutanokarbonitryl (temperatura wrzenia 101106°C/0,6- 102Pa) w postaci blado żółtego oleju.
Przykład N9
Roztwór 1-naftyloacetonitrylu (53 g) w 1-bromo-2-chloroetanie (35,2 ml) dodano w ciągu 35 minut do intensywnie mieszanej mieszaniny chlorku benzylotrietyloamoniowego (2 g) i 50% wag./objęt. wodnego roztworu wodorotlenku sodowego (190 ml) w około 70°C. Mieszaninę ogrzewano w 75-80°C przez 2 godziny, po czym dodano 1-bromo-2-chloroetan (15 ml) oraz chlorek benzylotrietuloamoniowy (1 g) i ogrzewanie kontynuowano przez 4,5 godziny. Po odstawieniu na 16 godzin dodano 1 -bromo-2-chloroetan (10 ml), chlorek benzylotrietyloamoniowy (1 g) i stały wodorotlenek sodowy (20 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano i ogrzewano w 75-80°C przez 6 godzin. Warstwę wodną przemyto eterem, po czym z połączonych warstw organicznych otrzymano olej, który przedestylowano (temperatura wrzenia 135°C/0,07-102?a) uzyskując destylat, który zestalił się przy stygnięciu. Substancję stałą 1-(1naftulo)ceklopropanokarbonitryl, zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Przykład N10
Roztwór 4-triflworometokeyfenuloacetonitrylu (38,9 g) i 1,3-dibromopropanu (39,1 g) w tetrahydrofuranie (50 ml) dodano w atmosferze argonu do mieszanego roztworu 50% wodorku sodowego (19,2 g) w tetrahydrofuranie (200 ml) i dimetyloformamidzie (25 ml) w 25-30°C w ciągu 1 godziny. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 20°C przez 1,5 godziny, w 30-40°C przez 1 godzinę, schłodzono i dodano wodę. Mieszaninę przesączono i przemyto eterem. Warstwę organiczną przemyto wodą, wysuszono nad siarczanem magnezowym i rozpuszczalnik odparowano. Pozostałość przedestylowano (temperatura wrzenia 111-117°C/103 Pa) uzyskując 1-(4trifluorometoksufenelo)cuklobwtanokarbonitryl (30,98 g).
Przykład N11
Mieszaninę 2-chlorofenuloacetonitrylu (26,5 g), 1,3-dijodo-2,2-dimetulopropanu (56 g) i dimetuloeulfotlenku (300 ml) wkroplono do mieszanej zawiesiny sproszkowanego wodorotlenku potasowego (40 g) w suchym dimetylosulfotlenku (300 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, po czym wylano do wody z lodem i wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano olej, który przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem uzyskując 2,2-dimetyloί-(2-chlorofenylo)cuklobwtanokarbonitryl (temperatura wrzenia 116-120°C/102Pa), który rekryetalizouano z eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C) otrzymując produkt o temperaturze topnienia 65-69°C.
173 944
Przykład N12
Mieszaninę 2-chlorofenyloacetonitrylu (20 g), 1,4-dibromobutanu (28,5 g) i dimetylosulfotlenku (100 ml) wkroplono do mieszanej zawiesiny sproszkowanego wodorotlenku potasowego (26 g) w suchym dimetylosulfotlenku (300 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę, wylano do wody z lodem i wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano olej, który przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem (temperatura wrzenia 1 12-116°C/102Pa) otrzymując 1-(2-chlorofenylo)cyklopentanokarbonitryl (16,7 g).
Przykład P
Jodek metylu (110 g) wkroplono do mieszanego roztworu 4-chloro-3-metylofenolu (100 g) i węglanu potasowego (194 g) w acetonie (500 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1,5 godziny. Dodano ponownie jodek metylu (142 g) i mieszanie kontynuowano przez godzinę. Rozpuszczalnik odparowano, a pozostałość wymieszano z wodą i octanem etylu. Z warstwy organicznej uzyskano olej, który ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną z N-bromosukcynimidem (119 g) i nadtlenkiem benzoilu (1 g) w tetrachlorku węgla (250 ml). Mieszaninę schłodzono i przesączono, po czym przesącz zatężono uzyskując pozostałość, którą przedestylowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Frakcje zebrane w zakresie 88-94°C/0,4· 102Pa rekrystalizowano z eteru naftowego (temperatura wrzenia 60-80°C) uzyskując bromek 2-chloro-5-metoksybenzylu, temperatura topnienia 51-52°C.
Cyjanek sodowy (10,4 g) dodano porcjami do mieszanego roztworu powyższego bromku benzylu (25 g) w mieszaninie 2:1 etanolu z wodą (250 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano przez 1 godzinę w 50°C, po czym wylano ją do wody i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu uzyskano 2-chloro-5-metoksyfenyloacetonitryl (temperatura topnienia 62 -65°C). 1 OM kompleks borowodoru z metylosulfidem (11,3 ml) wkroplono w atmosferze azotu do wrzącego roztworu powyższego acetonitrylu (18,6 g) w tetrahydrofuranie (150 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 2 godziny, po czym wkroplono do niej rozcieńczony kwas solny i zakwaszoną mieszaninę ogrzewano w 95°C przez 1 godzinę. Schłodzoną mieszaninę przemyto eterem, zalkalizowano rozcieńczonym wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i wyekstrahowano eterem. Z ekstraktu uzyskano 2-chloro-5-metoksyfenyloetyloaminę w postaci żółtego oleju.
Przykład O
Mieszaninę tetrakisOrifenylofosfm^palladu (7 g), bromowodorku 3-bromo-4-metoksyfenyloetyloaminy (62,2 g) i toluenu (400 ml) mieszano w atmosferze azotu z 2M wodnym roztworem węglanu sodowego (200 ml), po czym dodano roztwór kwasu fenyloborowego (26,8 g) w etanolu (100 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną przez 48 godzin, schłodzono i dodano do niej 30% wodny roztwór nadtlenku wodoru (10 ml). Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze otoczenia przez 1 godzinę. Warstwę wodną oddzielono i wyekstrahowano eterem. Ekstrakty eterowe połączono z wyjściową fazą organiczną. Po destylacji uzyskano 4-metok5y-3-fenylofenyloetyloaminę, którą zastosowano bez dalszego oczyszczania.
Przykład R
Tribromek fosforu (75 g) w toluenie (50 ml) dodano do mieszanej mieszaniny alkoholu 2-metylotiobenzylowego (42,5 ml) w toluenie (25 ml) w ciągu 10 minut w 5°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w 40°C przez 1 godzinę, dodano wodę (100 ml) i mieszanie kontynuowano przez 1 godzinę w temperaturze otoczenia. Warstwę organiczną oddzielono, a warstwę wodną wyekstrahowano octanem etylu. Z połączonych warstw organicznych uzyskano olej. Olej (58,6 g) rozpuszczono w mieszaninie 1:2 wody i etanolu, po czym dodano w ciągu 15 minut cyjanek sodowy (26,5 g). Mieszaninę reakcyjną mieszano w 50°C przez 1,5 godziny, po czym wylano ją do wody (500 ml) i wyekstrahowano octanem etylu. Z ekstraktu uzyskano 2metylotiofenyloacetonitryl.
Przykład 83
Zastosowanie związków według wynalazku do wytwarzania środków farmaceutycznych ilustruje poniższy opis. W opisie tym określenie aktywny związek oznacza dowolny związek według wynalazku, a w szczególności związek będący produktem końcowym opisanym w jednym z poprzednich przykładów.
173 944
a) Kapsułki
Przy wytwarzaniu kapsułek 10 części wagowych związku aktywnego i 240 części wagowych laktozy rozkruszono i wymieszano. Mieszaniną napełniono twarde kapsułki żelatynowe, tak że każda kapsułka zawierała dawkę jednostkową lub część dawki jednostkowej związku aktywnego.
b) Tabletki
Tabletki wytworzono z następujących składników.
Części wagowe | |
Związek aktywny | 10 |
Laktoza | 190 |
Skrobia kukurydziana | 22 |
Poliwinylopirolidon | 10 |
Stearynian magnezowy | 3 |
Związek aktywny, laktozę i część skrobi rozkruszono i wymieszano, po czym uzyskaną mieszaninę granulowano z roztworem poliwinylopirolidonu w etanolu. Suchy granulat wymieszano ze stearynianem magnezowym i resztą skrobi. Mieszankę sprasowano następnie w tabletkarce uzyskując tabletki, z których każda zawierała dawkę jednostkową lub część dawki jednostkowej związku aktywnego.
c) Tabletki z powłoką rozpuszczającą się w jelitach
Tabletki wytworzono sposobem opisanym w części (b) powyżej. Tabletki pokryto powłoką rozpuszczającą się w jelitach w zwykły sposób stosując roztwór 20% octanoftalanu celulozy i 3% ftalanu dietylu w mieszaninie etanolu z dichlorometanem (1:1).
d) Czopki
Przy wytwarzaniu czopków 100 części wagowych związku aktywnego wprowadzono do 1300 części wagowych triglicerydowego podłoża czopków i z uzyskanej mieszaniny uformowano czopki, z których każdy zawierał terapeutycznie skuteczną ilość składnika aktywnego.
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 6,00 zł
Claims (15)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych o wzorze I w którym R1 oznacza jeden lub większą liczbę podstawników wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilotio zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę polifluoroalkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, lub R1 oznacza karbamoil; R2 oznacza grupę alifatyczną zawieraj ącą 1-3 atomów węgla; E oznacza łańcuch alkilenowy zawierający 2-5 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup alkilowych zawierających 1-3 atomów węgla, a G oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników, które mogą być takie same lub różne i z których każdy niezależnie oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową, polifluoroalkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę cyjanową, ewentualnie podstawioną grupę fenylową, grupę karbamoilową albo też G oznacza naftyl oraz jej far- w którym R2, E i G mają wyżej podane znaczenie, R3 oznacza benzyl lub grupę alkilową, a R4 oznacza grupę R1 o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma wyżej podane znaczenie.
- 2. Sposóbweóług zastrz.l, znamienny tjnn, że w pezypadku wytw arzania związku o wzorze I, w którym R1 oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilotio zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę nitrową, lub grupę polifluoroalkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1,173 944 stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę Ri o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla lub grupę alkenylową zawierającą 2 lub 3 atomy węgla, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę Ri o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym G oznacza fenyl lub fenyl podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami, z których każdy niezależnie oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową, polifluoroalkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, chlorku lub bromu albo grupami metylowymi lub metoksylowymi, bądź też G oznacza naftyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę R1 o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym G oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą metylową, hydroksylową, metoksylową, atomem fluoru, chloru, bromu, grupą trifluorometylową, cyjanową albo też G oznacza naftyl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę R1 o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 i pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze II w którym R1, R2, E oraz G mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1 oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli, stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę R1 o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3 znajdującą się w pozycji 7, w której R3 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 1, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 1.
- 7. Sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych o wzorze I wzór I173 944 w którym Ri oznacza jeden lub większą liczbę podstawników wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla (ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową), grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilotio zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilosulfinylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilosulfonylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę polichlorowcoalkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę polichlorowcoalkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę fenylową (ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla lub grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla) lub R1 oznacza karbamoil ewentualnie alkilowany jedną lub dwoma grupami alkilowymi, z których każda zawiera niezależnie 1-3 atomów węgla; R2 oznacza grupę alifatyczną zawierającą 1-3 atomów węgla, ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub alkoksylową o 1-3 atomach węgla; E oznacza łańcuch alkilenowy zawierający 2-5 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup alkilowych zawierających 1-3 atomów węgla, a G oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników, które mogą być takie same lub różne i z których każdy niezależnie oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową, polichlorowcoalkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę polichlorowcoalkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę cyjanową, grupę alkilotio zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilosulfinylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilosulfonylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę fenylową (ewentualnie podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników wybranych z grupy obejmującej atom chlorowca, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla lub grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla), grupę karbamoilową ewentualnie alkilowaną jedną lub dwoma grupami alkilowymi, z których każda zawiera niezależnie 1-3 atomów węgla, albo też G oznacza pierścień fenylowy, z którym skondensowany jest pierścień heterocykliczny lub aromatyczny pierścień karbocykliczny; oraz jej farmaceutycznie dopuszczalnych soli i O-acylowanych pochodnych, wyłączając związki o wzorze I, w którym R1 oznacza jeden lub większą liczbę podstawników wybranych z grupy obejmującej atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilotio zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę polifluoroalkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, lub R1 oznacza karbamoil; R2 oznacza grupę alifatyczną zawierającą 1-3 atomów węgla; E oznacza łańcuch alkilenowy zawierający 2-5 atomów węgla, ewentualnie podstawiony jedną lub większą liczbą grup alkilowych zawierających 1-3 atomy węgla, a G oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników, które mogą być takie same lub różne i z których każdy niezależnie oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1 -3 atomów węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową, polifluoroalkilową zawieraj ącą 1-3 atomów węgla, grupę cyjanową, ewentualnie podstawioną grupę fenylową, grupę karbamoilową albo też G oznacza naftyl, znamienny tym, że rozszczepia się związek o wzorze IV wzór IV w którym R2, E i G mają wyżej podane znaczenie, R3 oznacza benzyl lub grupę alkilową, a R4 oznacza grupę R1 o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma wyżej podane wzór III którym R7, oznacza grupę acylową pochodzącą od kwasu karboksylowego zawierającego 6-20 atomów węgla.
- 8. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym Ri oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupę hydroksylową, grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkilotio zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę nitrową, grupę polifluoroalkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, polifluoroalkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla lub fenyl ewentualnie podstawiony atomem fluoru, chloru, bromu, grupą metylową lub metoksylową, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 7 stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę R1 o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 7, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu7.
- 9. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym R2 oznacza grupę alkilową zawierającą 1 do 3 atomów węgla ewentualnie podstawioną grupą hydroksylową lub metoksylową lub R2 oznacza grupę alkenylową o 2 do 3 atomach węgla, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 7 stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza R1 o znaczeniu podanym w zastrzeżeniu 7 lub grupę OR3, w której R 3 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 7, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 7.
- 10. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym grupa G oznacza grupę fenylową lub grupę fenylową podstawioną jednym lub większą liczbą podstawników, z których każdy niezależnie oznacza grupę alkilową zawierającą 1-3 atomów węgla, grupę alkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla, atom chlorowca, grupę hydroksylową, polifluoroalkilową zawierającą 1 -3 atomów węgla, polifluoroalkoksylową zawierającą 1-3 atomów węgla lub grupę fenylową ewentualnie podstawioną fluorem, chlorem, bromem, grupą metylową lub metoksylową lub G oznacza naftyl lub dihydrobenzo-furan 7-yl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 7, stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę R1 o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 7, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 7.
- 11. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze I, w którym G oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupami metylową, hydroksylową, metoksylową, metylotio, atomem fluoru, chloru, bromu, grupą trójfluorometylową, cyjanową lub trójfluorometoksylową bądź też G oznacza naftyl lub dihydrobenzo[b]furan7-yl, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 7, stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę R1 o znaczeniu podanym w zastrzeżeniu 7 lub grupę OR3, w której R 3 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 7, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 7.173 944
- 12. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze II w którym R1, R2, E oraz G mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 7 oraz jego farmaceutycznie dopuszczalnych soli i O-acylowanych pochodnych stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę R1 o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 7, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 7.
- 13. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze III, w którym R7 oznacza heptanoil, dekanoil, dodekanoil, heksadekanoil lub oktadekanoil, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 13, stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę Ri o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3, w której R3 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 7, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 7.
- 14. Sposób według zastrz. 13, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze ΠΙ, w którym grupa OR7 znajduje się w pozycji 7, stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę R1 o wyżej podanym znaczeniu lub grupę OR3 znajdującą się w pozycji 7, w której R3 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 7, a pozostałe symbole maj ą znaczenie podane w zastrzeżeniu 7.
- 15. Sposób według zastrz. 7, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania 1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-hydroksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny;1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-hydroksy-6-fluoro-2-met.ylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny;1-[1-(2-chlorofenylo)cyk.lopropylo]-7-hydroksy-2,6-dimetylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoli.ny·;1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-heptanoiloksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny;1-[1 -(2-chlorofeny lo)cy klopropy lo]-7-dekanoilok sy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4tetrahydroizochinoliny;1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-dodekanoiloksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahy droizochinoliny;1-[1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo]-7-heksadekanoiloksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny;1- [ 1-(2-chlorofenylo)cyklopropylo] -7-oktadekanoiloksy-6-metoksy-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochinoliny;1-1 1 -2-chlorrffnylo)cykloorooplo]-7-dekanoiloksy-6-Πuoro-2-mełylo- - /2,3,4--tefahydioizochinoliny;1-[1-(2-chlorofenylo)butylo]-7-dekanoiloksy-6-fluoro-2-metylo-1,2,3,4-tetrahydroizochino~ linę;oraz ich farmaceutycznie dopuszczalnych soli w postaci poszczególnych enancjomerów, racematów lub innych mieszanin enancjomerów stosuje się związek o wzorze IV, w którym R4 oznacza grupę R1 o znaczeniu podanym w zastrzeżeniu 7 lub grupę OR3, w której R3 ma znaczenie podane w zastrzeżeniu 7, a pozostałe symbole mają znaczenie podane w zastrzeżeniu 7.* * *173 944
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB919127306A GB9127306D0 (en) | 1991-12-23 | 1991-12-23 | Therapeutic agents |
PCT/EP1992/002900 WO1993013073A1 (en) | 1991-12-23 | 1992-12-12 | Substituted tetrahydroisoquinolines and their use as therapeutic agents |
CN93109559A CN1045291C (zh) | 1991-12-23 | 1993-06-26 | 制备被取代的四氢异喹啉化合物的方法 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL173944B1 true PL173944B1 (pl) | 1998-05-29 |
Family
ID=36822306
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL92304143A PL173944B1 (pl) | 1991-12-23 | 1992-12-12 | Sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5519034A (pl) |
EP (1) | EP0618900B1 (pl) |
JP (1) | JP2642244B2 (pl) |
CN (1) | CN1045291C (pl) |
AT (1) | ATE150015T1 (pl) |
AU (1) | AU662584B2 (pl) |
BG (1) | BG62326B1 (pl) |
CA (1) | CA2126308A1 (pl) |
CZ (1) | CZ282869B6 (pl) |
DE (1) | DE69218248T2 (pl) |
DK (1) | DK0618900T3 (pl) |
ES (1) | ES2098721T3 (pl) |
FI (1) | FI105401B (pl) |
GB (1) | GB9127306D0 (pl) |
GR (1) | GR3023568T3 (pl) |
HR (1) | HRP921458B1 (pl) |
HU (2) | HUT70495A (pl) |
IL (1) | IL104170A (pl) |
IN (1) | IN174437B (pl) |
MX (1) | MX9207495A (pl) |
NO (1) | NO301474B1 (pl) |
NZ (1) | NZ246155A (pl) |
PL (1) | PL173944B1 (pl) |
RO (1) | RO114790B1 (pl) |
RU (1) | RU2122999C1 (pl) |
SI (1) | SI9200410B (pl) |
SK (1) | SK280318B6 (pl) |
WO (1) | WO1993013073A1 (pl) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ290661B6 (cs) * | 1993-06-22 | 2002-09-11 | Knoll Aktiengesellschaft | Tetrahydroisochinolinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a použití |
US5389638A (en) * | 1993-09-10 | 1995-02-14 | Abbott Laboratories | Tetrahydroisoquinolines as alpha-2 antagonists and biogenic amine uptake inhibitors |
MX9709914A (es) * | 1995-06-07 | 1998-03-31 | Pfizer | Derivados de acido bifenil-2-carboxilico-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, su preparacion y el uso de los mismos. |
GB9524681D0 (en) * | 1995-12-02 | 1996-01-31 | Knoll Ag | Chemical process |
JP2000507569A (ja) * | 1996-03-29 | 2000-06-20 | 日本ワイスレダリー株式会社 | 抗精神病薬ならびに鎮痛薬を製造するための、1,1―ジアルキル―1,2,3,4―テトラヒドロイソキノリンの使用 |
EP1023269A4 (en) * | 1997-09-30 | 2001-06-27 | Molecular Design Int | BETA3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
US6410527B1 (en) * | 1998-03-02 | 2002-06-25 | Schering Corporation | Method of treating obsessive compulsive disorders, somatoform disorders, dissociative disorders, eating disorders, impulse control disorders, and autism |
US5919794A (en) * | 1998-05-11 | 1999-07-06 | Virginia Commonwealth University | Methods of using pharmaceutical tetrahydroisoquinolines |
GB0012214D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
US6593341B2 (en) | 2001-03-29 | 2003-07-15 | Molecular Design International, Inc. | β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same |
WO2003007959A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action |
US6596734B1 (en) | 2002-10-11 | 2003-07-22 | Molecular Design International, Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists |
ES2239196T3 (es) * | 2002-12-02 | 2005-09-16 | Schwarz Pharma Ag | Suministro iontoforetico de rotigotina para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
ATE450513T1 (de) * | 2004-11-04 | 2009-12-15 | Mallinckrodt Inc | Opiatzwischenprodukte und syntheseverfahren |
US7511060B2 (en) | 2005-10-21 | 2009-03-31 | Mallinckrodt Inc. | Opiate intermediates and methods of synthesis |
US7622586B2 (en) * | 2005-10-21 | 2009-11-24 | Mallinckrodt Inc. | Opiate intermediates and methods of synthesis |
CN102083797B (zh) * | 2008-04-01 | 2014-06-04 | Abbvie公司 | 四氢异喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途 |
US20090312558A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. | Process for the preparation of arylcyclopropoane carboxylic carbonitriles, and compounds derived therefrom |
AR075442A1 (es) | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia |
US8846743B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-09-30 | Abbott Laboratories | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US8877794B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-04 | Abbott Laboratories | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9045459B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9309200B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-04-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
JP2014521682A (ja) | 2011-08-05 | 2014-08-28 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用 |
WO2013072520A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9365512B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-06-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
LT2872145T (lt) | 2012-07-12 | 2022-06-27 | Emalex Biosciences, Inc. | Sujungti benzazepinai tureto sindromui gydyti |
US9656955B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9650334B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-16 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
KR101802048B1 (ko) * | 2013-04-02 | 2017-12-28 | 안지 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 | 항신경퇴행성제로서의 다작용성 퀴놀린 유도체 |
CN103435545B (zh) * | 2013-08-14 | 2015-10-07 | 中国药科大学 | 四氢异喹啉季铵盐类衍生物、其制备方法及其镇痛用途 |
EP3057958B1 (en) | 2013-10-17 | 2019-05-01 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
CA2924689A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
PL3057595T3 (pl) | 2013-10-18 | 2021-03-08 | Emalex Biosciences, Inc. | Skondensowane benzazepiny do leczenia jąkania |
WO2019099294A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
AR113878A1 (es) | 2017-11-14 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos de biarilo sustituido como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido) |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR868733A (fr) * | 1939-10-14 | 1942-01-14 | Troponwerke Dinklage & Co | Procédé pour la fabrication des composés d'isoquinoleine |
US3717639A (en) * | 1967-05-04 | 1973-02-20 | Little Inc A | Process for the preparation of 1-(2-nitro-3,4-di-lower-alkoxybenzyl)isoquinolines |
US3755330A (en) * | 1967-08-25 | 1973-08-28 | Sandoz Ag | 1-{60 -hydroxybenzyl 3-methyl, 1,2,3,4-tetrahydroiso quinolino-2-carbonitriles |
JPS4933805B1 (pl) * | 1969-01-31 | 1974-09-10 | ||
US3852448A (en) * | 1971-02-04 | 1974-12-03 | Sandoz Ag | N-substituted amino-n-nitroso-aminoacetonitriles for treating hypertension |
US3872130A (en) * | 1971-09-27 | 1975-03-18 | Mead Johnson & Co | 1-hydroxyisoquinolones |
US3777026A (en) * | 1972-06-14 | 1973-12-04 | Sandoz Ag | N-substituted amino-n-nitroso-amino-acetonitriles as anti-anginal agents |
US4013664A (en) * | 1973-06-20 | 1977-03-22 | Research Corporation | Synthesis of hernandaline |
US4018927A (en) * | 1973-12-17 | 1977-04-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Treatment of proliferating skin diseases with papaverine alkaloids |
US4126615A (en) * | 1975-12-12 | 1978-11-21 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt | Process for the manufacture of pure isoquinoline derivatives |
US4194044A (en) * | 1976-12-06 | 1980-03-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing 3-phenoxy morphinans |
US4115389A (en) * | 1977-05-02 | 1978-09-19 | Bristol-Myers Company | Process of N-demethylating (-)-1-(p-methoxybenzyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline |
US4235906A (en) * | 1978-07-21 | 1980-11-25 | Massachusetts General Hospital | Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use |
US4491665A (en) * | 1979-10-19 | 1985-01-01 | Burroughs Wellcome Co. | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds |
US4514569A (en) * | 1982-01-28 | 1985-04-30 | Hendrickson James B | Synthesis of 1-substituted isoquinolines |
DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
GB8501192D0 (en) * | 1985-01-17 | 1985-02-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
DK8386A (da) * | 1986-01-15 | 1987-07-09 | Tpo Pharmachim | Nye n-substituerede 1-benzyl-2-carbamoyltetrahydroisoquinoliner og fremgangsmaade til fremstilling af samme |
US4737504A (en) * | 1986-07-25 | 1988-04-12 | Ohio State University Research Foundation | 5-fluoro-and 8-fluoro-trimetoquinol compounds and the processes for their preparation |
US4915879A (en) * | 1986-09-19 | 1990-04-10 | Automatic Liquid Packaging, Inc. | Signal coupling for humidifier container |
GB8921304D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Wyeth John & Brother Ltd | New method of treatment and heterocyclic compounds used therein |
-
1991
- 1991-12-23 GB GB919127306A patent/GB9127306D0/en active Pending
-
1992
- 1992-12-12 ES ES93900051T patent/ES2098721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-12 AU AU31586/93A patent/AU662584B2/en not_active Ceased
- 1992-12-12 SK SK751-94A patent/SK280318B6/sk unknown
- 1992-12-12 JP JP5511396A patent/JP2642244B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-12 AT AT93900051T patent/ATE150015T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-12 PL PL92304143A patent/PL173944B1/pl unknown
- 1992-12-12 RO RO94-01028A patent/RO114790B1/ro unknown
- 1992-12-12 RU RU94030499A patent/RU2122999C1/ru active
- 1992-12-12 DK DK93900051.9T patent/DK0618900T3/da active
- 1992-12-12 DE DE69218248T patent/DE69218248T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-12 CZ CZ941534A patent/CZ282869B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-12 US US08/244,368 patent/US5519034A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-12 WO PCT/EP1992/002900 patent/WO1993013073A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-12 CA CA002126308A patent/CA2126308A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-12 EP EP93900051A patent/EP0618900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-12 HU HU9401878A patent/HUT70495A/hu unknown
- 1992-12-12 NZ NZ246155A patent/NZ246155A/en unknown
- 1992-12-17 IN IN757MA1992 patent/IN174437B/en unknown
- 1992-12-18 IL IL10417092A patent/IL104170A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 SI SI9200410A patent/SI9200410B/sl unknown
- 1992-12-22 HR HR9127306.0A patent/HRP921458B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 MX MX9207495A patent/MX9207495A/es not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-26 CN CN93109559A patent/CN1045291C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-31 BG BG98822A patent/BG62326B1/bg unknown
- 1994-06-22 FI FI943018A patent/FI105401B/fi active
- 1994-06-22 NO NO942375A patent/NO301474B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00689P patent/HU211302A9/hu unknown
-
1997
- 1997-05-28 GR GR970401221T patent/GR3023568T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL173944B1 (pl) | Sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych | |
JP5926885B2 (ja) | イミダゾロン誘導体、その調製方法およびその生物学的使用 | |
US20060148815A1 (en) | 4-Phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and-tetrahydropyridyl derivatives | |
MXPA02006499A (es) | Derivados de fenilpiperazinilo. | |
CZ37796A3 (en) | 1-£2-(substituted vinyl|-3,4-dihydro-5h-2,3-benzodiazepine derivatives | |
PL177947B1 (pl) | Nowe związki tetrahydroizochinolinowe, kompozycja farmaceutyczna i sposób wytwarzania nowych związków tetrahydroizochinolinowych | |
Perrone et al. | N-[2-[4-(4-Chlorophenyl) piperazin-1-yl] ethyl]-3-methoxybenzamide: a potent and selective dopamine D4 ligand | |
EP0107825B1 (en) | 1,3,4,6,7,11b-hexahydro-7-aryl-2h-pyrazino (2,1-alpha) isoquinolines useful as intermediates and pharmaceutical compounds and methods of preparation | |
CN102584679B (zh) | 一类苯并咔唑酰胺类化合物、其制备方法和用途 | |
US7662862B2 (en) | 5-HT7 receptor antagonists | |
KR100248558B1 (ko) | 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
Roy et al. | Synthesis and Characterization of Tetrahydro-Isoquinoline containing Schiff's bases | |
Roy et al. | Synthesis, Structural Investigation and Molecular Docking Studies of Pyridinyl Tetrahydroisoquinoline, Morpholine and Piperidine Containing Schiff's Bases | |
JPS5927339B2 (ja) | 3,4−ジヒドロカルボスチリル誘導体 | |
HU186519B (en) | Process for producing 8-bracket-carbamoyl-amino-bracket-closed-4-aryl-2-methyl-tetrahydro-isoquinoline derivatives |