SK280318B6 - Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny, farmaceutická - Google Patents

Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny, farmaceutická Download PDF

Info

Publication number
SK280318B6
SK280318B6 SK751-94A SK75194A SK280318B6 SK 280318 B6 SK280318 B6 SK 280318B6 SK 75194 A SK75194 A SK 75194A SK 280318 B6 SK280318 B6 SK 280318B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
tetrahydroisoquinoline
group
methyl
mixture
formula
Prior art date
Application number
SK751-94A
Other languages
English (en)
Other versions
SK75194A3 (en
Inventor
Anton�N Kozl�K
Bruce J. Sargent
Patricia L. Needham
Original Assignee
The Boots Company Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Boots Company Plc filed Critical The Boots Company Plc
Publication of SK75194A3 publication Critical patent/SK75194A3/sk
Publication of SK280318B6 publication Critical patent/SK280318B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka nových tetrahydroizochinolínových zlúčenín, farmaceutických kompozícií obsahujúcich tieto zlúčeniny, spôsobu prípravy týchto zlúčenín a použitia týchto zlúčenín v analgézii a pri liečení psychóz (napríklad schizofrénia), Parkinsonovej nemoci, Lesch-Nyanovho syndrómu, zníženej schopnosti sústredenia alebo zhoršenej poznávacej schopnosti alebo liečenie drogovej závislosti alebo pokročilej dyskinézie.
Doterajší stav techniky
Vo francúzskom patente FR 868733 sú opísané betafenyletyltetrahydroizochinolínové zlúčeniny majúce emetické a analgetické vlastnosti.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka tetrahydroizochinolínových zlúčenín všeobecného vzorca (I)
R
v ktorom
Ri znamená jeden alebo niekolko substituentov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou, alkoxy skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfmylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu, kyanoskupinu, polyhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyhalogénalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými zo skupiny zahrnujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo R1 znamená karbamoylovú skupinu, ktorá je prípadne alkylovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, pričom každá z týchto alkylových skupín nezávisle obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka,
R2 znamená alifatickú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka,
E znamená alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 5 atómov uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až. 3 atómy uhlíka a
G znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi, ktoré sú rovnaké alebo odlišné a ktoré sú nezávisle zvolené z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, polyhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyhalogénalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, kyanoskupinu, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfmylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá j e prípadne substituovaná jedným alebo nie koľkými substituentmi zvolenými z množiny zahrnujúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, karbamoylovú skupinu, ktorá je prípadne alkylovaná jedným alebo dvomi alkylovými skupinami, pričom každá z týchto alkylových skupín nezávisle obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo G znamená fenylový kruh, ku ktorému je nakondenzovaný heterocyklický alebo aromatický karbocyklický kruh, ich O-acylované deriváty a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (I) sa hydroxyskupina nachádza v polohe 7. V súlade s tým zahrnuje jedna skupina výhodných zlúčenín podľa vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
v ktorom Rj, R2, E a G majú uvedené významy, ich 0-acylované deriváty a farmaceutický prijateľné soli týchto zlúčenín.
Výhodná skupina O-acylovaných derivátov zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahrnuje zlúčeniny všeobecného vzorca (Hl)
Ä,
v ktorom Rb R2, E a G majú uvedené významy a R7 znamená acylovú skupinu odvodenú od karboxylovej kyseliny obsahujúcej 6 až 20 atómov uhlíka, výhodne 7 až 18 atómov uhlíka, a ich farmaceutický prijateľné soli. Vo výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca (Hl) R7 znamená heptanoylovú skupinu, dekanoytovú skupinu, dodekanoylovú skupinu, hexadekanoylovú skupinu alebo oktadekanoylovú skupinu. V najvýhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca (III) sa skupina OR7 nachádza v polohe 7.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (I), (II) alebo (Hl), R! znamená atóm vodíka, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkyltioskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu, polyfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyfluóralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou. Vo výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca (I), (II) alebo (ΠΙ)
R t znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, fenylovú skupinu alebo nitroskupinu. V obzvlášť výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (H), R! znamená jeden substituent v polohe 6, ktorým je atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu alebo fenylovú skupinu.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (I), (H) alebo (Hl) R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, napríklad metylovú skupinu alebo etylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou (R2 napríklad znamená 2-hydroxyetylovú skupinu) alebo metoxyskupinou (R2 napríklad znamená 2-metoxyetylovú skupinu) alebo R2 znamená alkenylovú skupinu obsahujúcu až 3 atómy uhlíka (napríklad allylovú skupinu).
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III) skupina E znamená skupinu -(CH2)2-, simpinu -(CH2)3-, skupinu -(CH2)4-, skupinu -(CH2)5- alebo skupinu -CH2CMe2CH2-. V obzvlášť výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (I) alebo (II) E znamená skupinu -(CH2)2alebo skupinu -(CH2)3.
Vo výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (1), (II) alebo (ΙΠ) G znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené z množiny zahrnujúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, polyfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyfluóralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až atómy uhlíka a fenylovú skupinu prípadne substituovanú atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, metylovou skupinou alebo metoxyskupinou, alebo G znamená naftylovú skupinu alebo dihydrobenzofurán-7-ylovú skupinu.
Vo výhodnejších zlúčeninách všeobecného vzorca (I), (II) alebo (ΠΓ) G znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná metylovou skupinou, hydroxyskupinou, metoxyskupinou, metyltioskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou alebo trifluórmetoxyskupinou alebo G znamená naftylovú skupinu alebo dihydrobenzofurán-7-ylovú skupinu.
V obzvlášť výhodných zlúčeninách všeobecného vzorca (I), (II) alebo (ΠΙ) G znamená fenylovú skupinu, 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,4-dichlórfenylovú skupinu, 3,4-dichlórfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2-brómfenylovú skupinu, 2-metylfenylovú skupinu, 2-metyltiofenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 3-metoxyfcnylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-hydroxyfenylovú skupinu, 3-trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-kyanofenylovú skupinu, 2-bróm-4,5-dimetoxyfenylovú skupinu, 1 -naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu alebo 2,3-dihydrobenzo/b/furán-7-ylovú skupinu.
Špecifickými zlúčeninami všeobecného vzorca (I) sú:
6.7- dihydroxy-2-metyl-l-(l-fenylcyklopropyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
6.7- dihydroxy-2-metyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
6.7- dihydroxy-2-metyl-1 -(3,3-dimetyl-1 -fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
6.7- dihydroxy-2-metyl-l-(l-fenylcyklopentyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
6.7- dihydroxy-2-metyl-l-(l-fenylcyklohexyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
-/1 -(4-chlórfenyl)cyklopropyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
-/1 -(4-chlórfenyl)cyklopentyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
-/1 -(4-chlórfenyl)cyklohexyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
1- /l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-2-etyl-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
2- allyl-l-/l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
-/1 -(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
-/1 -(3-chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
1-/1 -(3,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,-3,4-tetrahydroizochinolín,
-/1 -(2,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, l-/l-(4-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
-/1 -(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
-/1 -(4-fluórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, l-/l-(2-fluórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
6.7- dihydroxy-2-metyl-l-/l-(2-metyltiofenyl/cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
6.7- dihydroxy-2-metyl-1 -/1 -(2-trifluórmetylfenyl/cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
6.7- dihydroxy-2-metyl-l-/l-(3-trífluónnetylfenyl/cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
6.7- dihydroxy-2-metyl-l-/l-o-tolyl)cyklobuty 1/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
6.7- dihydroxy-2-metyl-1 -/1 -(4-bifenylyl)cvklobutyl/-
-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
6.7- dihydroxy-l-/l-(4-metoxyfenyl/cyklobutyl/-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
6.7- dihydroxy-l-/l-(4-hydroxyfenyl/cyklopentyl/-2-metyl-
-1,2,3,4-tctrahydroizochinolín,
-/1 -(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
6.7- dihydroxy-2-metyl-l-/l-(2-naftyl)cyklobutyl/-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, 7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l-(l-fenylcyklopentyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, 7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l -(1 -fenylcyklohexyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
-/1 -(2-brómfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
-/1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
1-/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
-/1 -(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
-/1 -(2-chlórfenvl)-3,3 -dimetylcyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopeiityl/-7-hydroxy-6-metoxY-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin, l-/l-(2,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolm, 7-hydroxy-6-metoxy-l -/1 -(2-metoxyfenyl)cyklopropyl/-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
-/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-(2-hydroxyetyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolin, l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-(2-metoxyetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, 7-hydroxy-6-metoxy-l-/l-(2-metoxyfenyl)cyklobutyl/-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, 7-hydroxy-6-metoxy-l -/1 -(3-metoxyfenyl)cyklobutyl/-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l-/l-(4-trifluórmetoxyfenyl)cyklobutyl/-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
-/1 -(2,3-dihydrobenzo/b/furán-7-yl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-mctyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, 7-hydroxy-6-metoxy-2 -metyl-1 -/1 -(l-naftyl)cyklopropyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
1-/1 -(2-bróm-4,5-dimetoxyfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
-/1 -(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-6-fenyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, 6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(2-chlóriényl)cyklobutyl/-6-tluór-7-hydroxy-2-inetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
-/1 -(2-clilórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl- 1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
1-/1-(2,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl- 1,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
1-/1-(2,4-dichlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(4-brómfenyl)cyklobutyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
1- /l-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
6-chlór-7-hydroxy-2 -metyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolín,
2- allyl-6-chlór-7-hydroxy-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
6-chlór-7-hydroxy-2 -metyl-1-(3,3 -dimetyl-1 -fenylcyklobutyl)-!,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
6-chlór-1 -/1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
6- chlór-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
1-/1 -(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6-chlór-7-hydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6-chlór-7-hydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
7- chlór-6-hydroxy-2-metyl-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
5-chlór-8-hydroxy-2-metyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolín,
5- chlór-6,7-dihydroxy-2-metyl-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
6,8-dichlór-7-hydroxy-2-metyl-l -(1 -fenylcyklobutyl)-
-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
7-hydroxy-2-metyl-6-nitro-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
6- bróm-7-hydroxy-2-metyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(2-chlórfenyl)cvklopropyl/-7-hydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
7- hydroxy-2-metyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
1-/1 -(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-2,6-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2,6-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
1-/1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-5-hydroxy-2-mctyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolín, a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme individuálnych enantiomérov, racemátov alebo ostatných zmesí enantiomérov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II) a (Hl) existujú ako soli s farmaceutický prijateľnými kyselinami. Príklady takýchto solí zahrnujú hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumará ty, tartráty, sukcináty, benzoáty, pamoáty, metylsulfáty, dodekanoáty a soli s acidickými aminokyselinami, napríklad s kyselinou glutainovou. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (Π) a (Hl) a ich soli môžu existovať vo forme solvátov (napríklad hydrátov).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) majú vysokú rozpustnosť v lipidoch a sú preto vhodné na použitie v takzvaných depotných formuláciách, ktoré poskytujú zdroj účinnej látky a ktoré sú umiestnené do tela, napríklad intramuskulárnou injekciou. Tieto zlúčeniny sa môžu formulovať vo farmaceutický prijateľnom oleji.
Špecifickými zlúčeninami všeobecného vzorca (IH) sú: l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-heptanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
-/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dodekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
-/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hexadekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-oktadekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
-/1 -(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-mctyl-1,2,3,4-tctrahydroizochinolín a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme individuálnych enantiomérov, racemátov alebo ostatných zmesí enantiomérov.
Je zjavné, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (H) a (ΙΠ) obsahujú chirálne centrum. V prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca (I), (II) a (III) obsahuje jediné chirálne centrum, potom existuje v dvoch enantiomémych formách. Vynález zahrnuje tak individuálne enantioméry, ako i zmesi týchto enantiomérov. Tieto enantioméry sa môžu získať známymi spôsobmi. Takéto spôsoby obvykle zahrnujú štiepenie s použitím mechanizmu tvorby diastereoizomémych solí alebo komplexov, ktoré sa môžu rozdeliť, napríklad kryštalizáciou, štiepenie s použitím mechanizmu tvorby diastereoizomémych derivátov alebo komplexov, ktoré sa môžu separovať, napríklad kryštalizáciou, chromatografiou plyn-kvapalina alebo kvapalinovou chromatografiou, štiepenie s použitím selektívnej reakcie jedného enantioméru reakciou s činidlom špecifickým pre tento enantiomér, napríklad s použitím enzymatickej esterifikácie, oxidácie alebo redukcie, a následnej separácie modifikovaného a nemodiiikovaného enantioméru, alebo štiepenie s použitím chromatografie plyn-kvapalina alebo kvapalinovej chromatografie v chirálnom prostredí, napríklad na chirálnom nosiči, akým je silikagél s viazaným chirálnym ligandom, alebo v prítomnosti chirálneho rozpúšťadla. Je treba uviesť, že v prípade, že požadovaný enantiomér sa previedol niektorým z uvedených separačných stupňov na iné chemické indivíduum, potom j e treba použiť ešte dodatočný stupeň, v priebehu ktorého sa uvoľní uvedená požadovaná enantioméma forma. Alternatívne sa môžu špecifické enantioméry syntetizovať asymetrickou syntézou s použitím opticky aktívnych činidiel, substrátov, katalyzátorov alebo rozpúšťadiel alebo konverziou jedného enantioméru na iný enantiomér asymetrickou transformáciou.
Špecifickými enantiomemými formami zlúčenín všeobecného vzorca (I) sú:
(-)-6-chlór-7-hydroxy-2-metyl-l -(1 -fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, (+)-l-/l-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
SK 280318 Β6 (+)-1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-6-tluór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, (+)-1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hy drobromid, (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid, (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-2,6-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid, (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-heptanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín, (+)-1 -/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, (+)-1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dodekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hexadekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-oktadekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, (-)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, (+)-l -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
V prípade, že zlúčenina všeobecného vzorca (I), (H) alebo (ΙΠ) obsahuje viac ako jedno chirálne centrum, potom môže existovať v diastereoizomémych formách. Diastereoizoméme páry sa môžu rozdeliť známymi spôsobmi, napríklad chromatograficky alebo kryštalizáciou a individuálne enantioméry každého páru sa môžu rozdeliť opísaným spôsobom. Vynález zahrnuje tak každý diastereoizomér zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (H), ako aj ich zmesi.
Niektoré zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (Π) alebo (III) môžu existovať vo viac ako v jednej kryštalickej forme a vynález zahrnuje každú z týchto kryštalických foriem a ich zmesi.
Vynález tiež poskytuje farmaceutické kompozície, ktorých podstata spočíva v tom, že obsahujú terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (H) alebo (111) spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom. Takéto farmaceutické formulácie sa môžu použiť v analgézii a pri liečení psychóz (napríklad schizofrénie), Parkinsonovej nemoci, Lesch-Nyanovho syndrómu, zníženej schopnosti sústredenia alebo zhoršenej poznávacej schopnosti alebo pri liečení drogovej závislosti alebo pokročilej dyskinézie.
V rámci terapeutického použitia sa môže zlúčenina podľa vynálezu podať perorálne, rektálne, parenterálne alebo topicky, výhodne perorálne. Terapeutická kompozícia podľa vynálezu môže mať formu ľubovoľne známej farmaceutickej kompozície pre perorálne, rektálne, parenterálne alebo topické podania. Farmaceutický prijateľné nosiče, ktoré sú vhodné na použitie v takýchto kompozíciách, sú v oblasti farmácie veľmi dobre známe. Kompozícia podľa vynálezu môže obsahovať 0,1 až 90 % hmotnosti účinnej zlúčeniny. Kompozície podľa vynálezu sa obvykle pripravujú vo forme jednotkovej dávky.
Kompozície pre perorálne podanie sú výhodnými kompozíciami podľa vynálezu a tieto kompozície majú obvykle farmaceutickú formu vhodnú na toto podanie. Tieto kompozície majú napríklad formu tabletiek, želatínových kapsúl, granúl, sirupov, roztokov a vodných alebo olejových suspenzií. Pomocné látky, ktoré sa používajú pri príprave týchto kompozícií, sú v oblasti farmácie známe. Tabletky sa môžu pripraviť zo zmesi účinnej zlúčeniny s plnivami, napríklad s fosforečnanom vápenatým, dezintegračnými činidlami, napríklad s kukuričným škrobom, mazivami, napríklad so stearátom horečnatým, spojivami, napríklad s mikrokryštalickou celulózou alebo s polyvinylpyrrolido nom, a ďalšími prípadnými prísadami, ktoré sú v oblasti farmácie známe a ktoré umožňujú tabletizáciu uvedených zmesí známymi spôsobmi. Tabletky sa môžu prípadne ovrstviť s použitím známych postupov a pomocných látok, napríklad ovrstvené enterickým povlakom s použitím napríklad ftalátu hydroxypropylmetylcelulózy. Tieto tabletky sa môžu formulovať známym spôsobom tak, aby uvoľňovali plynulé účinnú látku podľa vynálezu. Takéto tabletky sa môžu prípadne opatriť enterickými povlakmi, napríklad s použitím acetát-ftalátu celulózy. Obdobne sa môžu známymi spôsobmi pripraviť želatínové kapsuly, napríklad tvrdé alebo mäkké želatínové kapsuly, obsahujúce látku s pridanými pomocnými látkami alebo bez týchto pomocných látok, pričom i tieto kapsuly sa môžu opatriť enterickými povlakmi známym spôsobom. Obsahy kapsúl sa môžu formulovať s použitím známych spôsobov tak, aby pri. nich dochádzalo k plynulému uvoľňovaniu účinnej zlúčeniny. Uvedené tabletky a kapsuly môžu obsahovať 1 až 500 mg účinnej zlúčeniny v každej kapsule alebo tabletke.
Ďalšie kompozície pre perorálne podanie zahrnujú napríklad vodné suspenzie obsahujúce účinnú zlúčeninu vo vodnom prostredí v prítomnosti netoxického suspendačného činidla, akým je nátriumkarboxymetylcelulóza, a olejové suspenzie obsahujúce zlúčeninu podľa vynálezu vo vhodnom rastlinnom oleji, napríklad v arašidovom oleji (olej z podzemnice olejnatej). Účinná zlúčenina sa môže formulovať do granúl s pomocnými látkami alebo bez týchto pomocných látok. Granuly môže pacient prehltnúť priamo alebo sa môžu pridať do vhodného kvapalného nosiča (napríklad vody) pred vlastným prehltnutím. Tieto granuly môžu obsahovať dezintegračné činidlá, napríklad šumivý systém tvorený kyselinou a uhličitanom alebo hydrogenuhličitanom, na účely uľahčenia dispergovania granúl v kvapalnom prostredí.
Kompozíciami podľa vynálezu vhodnými pre rektálne podania sú známe farmaceutické formy pre takéto podania, napríklad čapíky so základom tvoreným stuženým tukom alebo polyetylénglykolom.
Kompozíciami podľa vynálezu vhodnými pre parenterálne podania sú známe farmaceutické formy pre takéto podania, napríklad sterilné suspenzie alebo sterilné roztoky vo vhodnom rozpúšťadle.
Kompozície pre topické podania môžu obsahovať matricu, v ktorej sú farmakologicky účinné zlúčeniny podľa vynálezu dispergované tak, že tieto zlúčeniny sú udržiavané v styku s pokožkou na účely podania týchto zlúčenín transdermálnou aplikáciou. Alternatívne sa môžu účinné zlúčeniny dispergovať vo farmaceutický prijateľnom krémovom, masťovom alebo želeovom základe. Množstvo účinnej zlúčeniny obsiahnutej v topickej formulácii by malo byť také, aby prišlo v priebehu časového úseku, počas ktorého má byť topická formulácia v styku s pokožkou, k dodávke terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa vynálezu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sa môžu tiež podať plynulou infúziou buď z vonkajšieho zdroja, napríklad intravenóznou infúziou, alebo zo zdroja zlúčeniny podľa vynálezu umiestneného v tele. Uvedené vnútorné zdroje zahrnujú implantované zásobníky obsahujúce podávanú zlúčeninu a plynulé uvoľňujúce túto zlúčenúiu, napríklad pôsobením osmózy, a implantáty, ktoré môžu byť a) kvapalné, ako napríklad suspenzie alebo roztok vo farmaceutický prijateľnom oleji podávanej zlúčeniny, napríklad vo forme derivátu veľmi málo rozpustného vo vode, akým je dodekanoátová soľ alebo opísaná zlúčenina všeobecného vzorca (Hl), alebo v pevnej forme implantovaného nosiča, napríklad syntetickej živice alebo voskového materiálu, pre po
SK 280318 Β6 dávanú zlúčeninu. Tento nosič sa môže tvoriť jediným telesom obsahujúcim celé množstvo účinnej zlúčeniny alebo niekoľkými telesami, pričom každé z týchto telies obsahuje len časť podávanej účinnej zlúčeniny. Množstvo účinnej zlúčeniny prítomné vo vnútornom zdroji by malo byť také, aby k uvoľňovaniu terapeuticky účinného množstva účinnej zlúčeniny prišlo v priebehu dlhého časového úseku.
Pri niektorých formuláciách sa môžu výhodne použiť zlúčeniny podľa vynálezu vo forme častíc veľmi malej veľkosti, aké sa napríklad získajú vo fluidných mlecích zariadeniach.
V kompozíciách podľa vynálezu sa môže účinná zlúčenina podľa vynálezu prípadne združiť s ďalšími kompatibilnými farmakologickými účinnými prísadami.
Farmaceutické kompozície podľa vynálezu obsahujúce terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I), (II) alebo (III) sa môžu použiť v analgézii a pri liečení psychóz (napríklad schizofrénie), Parkinsonovej nemoci, Lesch-Nyanovho syndrómu, zníženej schopnosti sústredenia alebo zhoršenej poznávacej schopnosti alebo pri liečení drogovej závislosti alebo v pokročilej diskinézii. Pri takomto liečení bude množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (H) podané perorálne, rektálne alebo parenterálne v jedinom dni tvoriť 0,1 až 5000 mg, výhodne 5 až 500 mg, pričom toto množstvo sa podá v jedinej dávke naraz alebo v niekoľkých čiastkových dávkach podávaných v priebehu dňa.
V nasledujúcej časti opisu budú opísané spôsoby prípravy zlúčenín všeobecného vzorca (I). Tieto spôsoby tiež spadajú do rozsahu vynálezu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť štiepením zlúčenín všeobecného vzorca (IV)
v ktorom R3 je prípadne substituovaný alkylovou skupinou (napríklad metylovou skupinou alebo benzylovou skupinou) a R4 znamená skupinu R] alebo skupinu, ktorá sa môže konvertovať na skupúiu R>. Demelylácia sa môže uskutočniť reakciou s kyselinou bromovodíkovou prípadne v prítomnosti ľadovej kyseliny octovej, s bromidom boritým, s pyridínhydrochloridom, s metántiolátom sodným alebo s trimetyljódsilanom. Debenzylácia sa môže uskutočniť hydrolýzou, napríklad kyslou hydrolýzou, alebo hydrogenolýzou, napríklad s použitím katalyzátora tvoreného paládiom na uhli. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R! znamená hydroxyskupinu, sa môžu pripraviť štiepením zlúčenín všeobecného vzorca (IV), v ktorom skupiny OR3 sú rovnaké (napríklad znamenajú metoxy skupinu alebo benzyloxyskupmu). Štiepenie skupiny R4 sa uskutočňuje súčasne so štiepením skupiny OR3.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu pripraviť alkyláciou alebo alkenyládou zlúčenín všeobecného vzorca (V) Ri
HO __T (V), íΓ sy za podmienok, ktoré nevedú k alkylácii alebo alkenylácii hydroxyskupiny. Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom Ity znamená metylovú skupinu, sa môžu pripraviť metyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (V), napríklad s použitím formaldehydu a kyseliny mravčej alebo formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R] je iný ako atóm vodíka, sa môžu pripraviť známymi substitučnými reakciami. Tak napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom R| znamená nitro-skupinu, sa môžu pripraviť nitráciou zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R| znamená atóm vodíka, s použitím kyseliny dusičnej a zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R) znamená jeden alebo niekoľko atómov chlóru, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (I), v ktorom R3 znamená atóm vodíka, chloráciou, napríklad chlómanom sodným a kyselinou chlorovodíkovou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu pripraviť spôsobmi, ktoré sú analogické s opísanými spôsobmi na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca (I) s acylačným činidlom, akým je napríklad chlorid kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca R7C1 alebo anhydrid kyseliny karboxylovej všeobecného vzorca (Κ^Ο.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (TV) sa môžu pripraviť alkyláciou alebo alkenyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (VI)
napríklad reakciou s alkylhalogenidom (napríklad metyljodidom) alebo alkenylhalogenidom (napríklad allyljodidom alebo bromidom). Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripraviť redukčnou alkyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (VI), napríklad reakciou s aldehydom alebo ketónom a redukčným činidlom. Tak napríklad zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom R2 znamená metylovú skupinu, sa môžu pripraviť metyláciou zlúčenín všeobecného vzorca (VI), napríklad s použitím formaldehydu a kyseliny mravčej, formaldehydu a dihydrogénfosforitanu sodného alebo formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom R2 znamená metylovú skupinu, sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (VII)
v ktorom R5 znamená skupinu R3, za podmienok, ktoré vedú k redukcii a metylácii zlúčeniny všeobecného vzorca (VH), napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VH) s formaldehydom a redukčným činidlom, akým je kyanoborohydrid sodný.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripraviť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (VIII)
v ktorom R7 znamená skupinu R2, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX)
C H O v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu pripraviť redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (X)
v ktorom Q- znamená vhodný anión, napríklad j odidový anión alebo metylsulfátový anión, napríklad s použitím borohydridu sodného, kyanoborohydridu sodného, boranu, komplexu boran/dimetylsulfid, lítiumalumíniumhydridu, alebo katalytickou hydrogenáciou. Na získanie jedného z enantiomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sa môžu použiť chirálne redukčné činidlá, akými sú chirálne triacyloxyborohydridy sodné (napríklad príslušné enantioméry tris(N-benzyloxykarbonylpropyloxy)borohydridu alebo tris/N-(2-metylpropyloxykarbonyl)propyloxy/borohydridu), chirálne dialkyloxyborany alebo chirálne oxazaborolidiny. Jeden z enantiomérov zlúčenín všeobecného vzorca (IV) sa môže pripraviť katalytickou hydrogenáciou s použitím chirálneho katalyzátora. Vhodným katalyzátorom je komplex získaný reakciou chirálneho fosílnu (napríklad 2,3-0-izopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(difenylfosfmo)bután) s komplexom prechodového kovu (napríklad chlór(l,5-cyklooktadien)ródium(I) vo forme dimeru).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu pripraviť štiepením zlúčenín všeobecného vzorca (VI), v ktorom R4 znamená skupinu R] alebo skupinu, ktorá sa môže previesť na skupinu Rb s použitím postupu, ktorý je analogický s postupom, ktorý je opísaný v súvislosti so zlúčeninami všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu pripraviť redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (VII), v ktorom R5 znamená atóm vodíka, napríklad s použitím redukčných reakcií, ktoré sú analogické s redukčnými reakciami, ktoré sú opísané pre redukciu zlúčenín všeobecného vzorca (X). Na účely získania jedného z enantiomérov zlúčeniny všeobecného vzorca (V) sa môžu použiť chirálne redukčné činidlá spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom, ktorý je opísaný pre redukciu zlúčenín všeobecného vzorca (X).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu pripraviť redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (VII), v ktorom R5 znamená skupinu R3, prevedenú spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným na prípravu zlúčenín všeobecného vzorca (IV) a (V).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu pripraviť redukciou zlúčenín všeobecného vzorca (XI)
napríklad s použitím katalytickej hydrogenácie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VĽI), v ktorom R6 znamená atóm vodíka, so zlúčeninou všeobecného vzorca (IX) v prítomnosti kyseliny, napríklad kyseliny chlorovodíkovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VII) sa môžu pripraviť cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca (ΧΠ)
v ktorom R5 znamená atóm vodíka alebo R3. Cyklizácia sa môže uskutočniť v prítomnosti kondenzačného činidla, akým je oxychlorid fosforečný, oxid fosforečný, chlorid fosforečný, ester kyseliny polyfosforečnej, kyselina polyfosforečná, chlorid zinočnatý, kyselina chlorovodíková, tionylchlorid alebo kyselina sírová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (VH) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XTTT)
s halogénom substituovanou skupinou všeobecného vzorca (X)-G, v ktorom X znamená atóm halogénu (napríklad atóm fluóru) v prítomnosti zásady, akou je lítiumdiizopropylamid.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (IX) sa môžu pripraviť redukciou aryleykloalkánkarbonitrilov všeobecného vzorca (XIV) cs
s použitím di-terc.butylalumíniumhydridu alebo diizobutylalurmniumhydridu, alebo redukciou arylcykloalkánkarbonylchloridov všeobecného vzorca (XV)
CO XI
s použitím tri-terc.butoxyalumíniumhydridu.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (X) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (VU), v ktorom R5 znamená skupinu R3, s alkylačným činidlom všeobecného vzorca R2Q, akým je napríklad inetyljodid alebo dimetylsulfát.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) sa môžu pripraviť cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca (XVI)
Táto cyklizácia sa môže uskutočniť v prítomnosti kyseliny, akou je kyselina sírová.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (ΧΠ) sa môžu pripraviť reakciou fenetylamínu všeobecného vzorca (XVU)
v ktorom R5 znamená atóm vodíka alebo R3, s arylcykloalkánkarbonylchloridom všeobecného vzorca (XV), napríklad v prítomnosti organickej zásady, akou je napríklad trietylamín. Zlúčeniny všeobecného vzorca (ΧΠ) sa môžu pripraviť kondenzáciou fenetylamínu všeobecného vzorca (XVU) s aryleykloalkánkarboxylovou kyselinou všeobecného vzorca (XVUI)
SK 280318 Β6
COOa
(χνιχΐ) alebo s jej esterom, napríklad v tavenine alebo pôsobením kondenzačného činidla, akým je karbonyldiimidazol.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (ΧΠΙ) sa môžu pripraviť cyklizáciou zlúčenín všeobecného vzorca (XIX)
za podmienok, ktoré sú analogické s podmienkami opísanými pre cyklizáciu zlúčenín všeobecného vzorca (ΧΠ).
Arylcykloalkánkarbonitrily všeobecného vzorca (XTV) sa môžu pripraviť reakciou arylacetónnitrilu všeobecného vzorca (XX)
G - CH2 - CN (XX) s dihalogén-zlúčeninou všeobecného vzorca (XXI)
Z - E - Z' (XXI), v ktorom Z a Z', ktoré sú rovnaké alebo odlišné, znamenajú odštiepiteľné skupiny, ako atómy halogénu, napríklad atómy chlóru alebo brómu, v prítomnosti zásady, akou je hydrid sodný alebo hydroxid draselný.
Arylcykloalkánkarbonylchloridy všeobecného vzorca (XV) sa môžu pripraviť z arylcykloalkánkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (XVIII) známymi postupmi, napríklad reakciou s tienylchloridom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XVI) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII)
s halogénacetáldehyddimetylacetálom, napríklad s chlóracetáldehyddimetylacetálom.
Arylcykloalkánkarboxylové kyseliny všeobecného vzorca (XVIII) sa môžu pripraviť hydrolýzou (napríklad zásaditou hydrolýzou) aryleykloalkánkarbonitrilov všeobecného vzorca (XTV) alebo reakciou peroxidu vodíka s aryleykloalkánkarbonitrilmi všeobecného vzorca (XIV) v prítomnosti zásady a následnou reakciou s kyselinou dusitou za vzniku požadovanej kyseliny karboxylovej.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIX) sa môžu pripraviť reakciou fenyletylamínu všeobecného vzorca (XV) s cykloalkánkarbonylchloridom všeobecného vzorca (XXIII)
CO Cl
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXII) sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIV) (XXIV), v ktorom Y znamená atóm halogénu (napríklad atóm chlóru alebo atóm brómu), s aryleykloalkánkarbonitrilom všeobecného vzorca (XIV) a následnou redukciou, napríklad pôsobením borohydridu sodného.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XXIV) sa môžu pripraviť reakciou horčíka so zlúčeninou všeobecného vzorca (XXV)
RjO v ktorom Y znamená atóm halogénu (napríklad atóm brómu alebo atóm chlóru).
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (II) vstúpiť do interakcie s dopamínovými receptormi sa demonštrovala nasledujúcimi testami, ktoré vyhodnocujú schopnosť zlúčenín inhiboväzbu tritiovaného ligandu k dopamínovým receptorom in vitro a najmä k Dl- a D2-dopamínovým receptorom.
Pásikové vzorky mozgov samčekov potkanov Charles River CD, ktorí maj ú telesnú hmotnosť medzi 140 a 250 g, sa homogenizujú v ľadovo chladnom 50 mM Tris-HCl-pufre (pH 7,4 v prípade Dl-väzobného testu pri teplote 25 °C a pH 7,7 v prípade D2-väzobného testu pri teplote 25 °C) a odstred’ujú počas 10 minút (pri 21 000 g a v prípade Dl-väzobného testu a pri 40 000 g v prípade D2-väzobného testu). Získaná peleta sa resuspenduje v rovnakom pufre a získaná suspenzia sa znovu odstredí. Finálna peleta sa prechováva pri teplote - 80 °C. Pred každým testom sa peleta resuspenduje v 50 mM Tris-HCl-pufre obsahujúcom 120 mM chloridu sodného, 5 mM chloridu draselného, 2 mM chloridu vápenatého a lmM chloridu horečnatého pri pH 7,4, v prípade Dl-väzobného testu a pri pH 7,7 a s prídavkom 6 mM kyseliny askorbovej v prípade D2-väzobného testu. Alikvotné podiely tejto suspenzie sa potom pridajú do kyviet obsahujúcich ligand a buď testovanú zlúčeninu, alebo pufer. V prípade Dl-väzobného testuje ligandom tritiovaný SCH 23390 a zmes sa inkubuje pri teplote 37 °C počas 30 minút, následne sa inkubácia ukončí rýchlou filtráciou. V prípade väzobného testu D2 je ligandom tritiovaný sulpirid a zmes sa inkubuje pri teplote 4 °C počas 40 πύηύζ následne sa inkubácia ukončí rýchlou filtráciou. Nešpecifická väzba sa stanoví experimentálne pridaním saturujúcich koncentráciou chlórpromazínu resp. spiroperidolu pre Dl - a D2-receptory.
Filtre sa premyjú ľadovo chladeným Tris-HCl-pufŕom a vysušia. Z filtrov sa pripravili alikvotné kotúče zodpovedajúce veľkosťou nádobke s obsahom scintilačnej kvapaliny, ktoré sa ponechajú v usporiadaní s uvedenou nádobkou počas 20 hodín, následne sa zmerajú s použitím scintilačnej spektroskopie. V určitom rozmedzí koncentrácie testovanej zlúčeniny sa vypracujú vytesňovacie krivky, následne sa z týchto kriviek stanoví koncentrácia testovanej zlúčeniny poskytujúca 50 % inhibíciu uvedenej špecifickej väzby (IC50). Potom sa vypočíta inhibičný koeficient Ki s použitím vzorca
IC50 k, = -----------------------l+(/ligand/ /Kx>) ’ v ktorom /ligand/ znamená koncentráciu tritiovaného ligandu, ktorá sa použila, a KD znamená rovnovážnu disociačnú konštantu pre tento ligand.
Hodnoty Ki získané pri uvedených testoch pre Dl- a D2-väzbu a pre každý z finálnych produktov z príkladu 1 až 85 sú uvedené v ďalej zaradenej tabuľke I, v ktorej sú tiež uvedené pomery týchto hodnôt. V niektorých prípadoch sa stanovili hodnoty' Ki pre D2-väzbu z údajov získaných pre jednu koncentráciu s použitím Langmuirovej absorpčne-izotermnej rovnice. Tieto prípady sú v posledných dvoch stĺpcoch tabuľky I označené symbolom ,,Ε”. V iných prípadoch nebolo možné stanoviť alebo vyhodnotiť hodnotu Ki a v týchto prípadoch je hodnota Ki uvedená ako hodnota väčšia ako hodnota, ktorá by sa získala použitím
SK 280318 Β6 uvedeného vzorca pre najvyššiu koncentráciu, ktorá vytesňuje menej ako 50 % alebo 50 % ligandov.
Tabuľka I
Príklad 1 pr·* »fvazbil (nM) pie D2vázbti (nM) pr» D2 I
Kpre Dl
4.0 1000 250
2 7.2 12000 1700
3 22 6100000 280000
4 29 260000 9000
S 6.3 32000 3 900
6 3 41000 14000
7 21 2900 140
β 310 >5000 >16
9 1.9 1800 950
10 1.6 2500 1600
11 Í50 .0 3=00 23
12 1.4 710 510
13 44 2700 84
14 120 4800 40
15 200 >5000 >25
16 130 3200 18
17 3.9 8900 2300
13 83 4400 53
19 190 7000Ξ 37Ξ
20 31 >5000 >160
21 200 >5000 >25
22 2.3 1800 780
23 18 15000 830
24 1.9 1700 890
25 19 5400000 28CQOO
26 560 7000E 13Ξ
27 190 5700 30
23 11 3600 330
29 120 700CE 58Ξ
30 65 >5000 >76
31 540 11000E 20E
32 140 >5000 >36
33 65 23000 350
34 1.8 7800 4300
35 1.3 240000 180000
35 62 4400 71
37 0.6 5300 8800
38 4.1 3 400 830
39 23 1900 83
40 0.4 18000 45000
4 i 79 13OG0 160 j
42 170 2500 15 1
43 1.4 3Í0 610
44 130 4800 17
45 24 >500 >21
46 6.6 1200 130
47 9.1 19000 210 0
48 94 3000Ξ 32Ξ
49 8.4 >500 >60 j
50 25 1500 60 |
51 13 >500 >39 i
52 17 5400 320
53 24 7600 320 |
34 32 3000 94 j
55 41 >500 >12
56 2.3 520C0 23000
57 770 >5000 >«.5
58 740 360000 490
59 5.2 3200 620
Tabuľka I - pokračovanie
Príklad pra Di“ väzbu InM) Ki pre D2väzbu (nM) X^ pre D2
60 2.S 2000 710
61 Q . 18 450 2500
62 0.38 410 1100
63 2.0 1600 800
64 2.4 4800 2000
65 22 51000 2300
66 120 >500 >4.2
67 53 7000Ξ 130Ξ
68 2 1900 950
69 2.1 5800 2900
70 21 33COO 1700
71 1.5 18-00 120 0
72 47 9500 200
73 0.9 5000 5 500 I
74 1.5 1'00 730'
75 150.0 >5000 >33
76 60.0 >5000 >83
77 0.28 900 3200
78 94 550 5.9
79 1.2 940 780
80 0.67 370 550
81 1.9 330 17Q
92 1.8 4900 2700
93 21 5600Ξ 3L0E i
84 12 5100 430
85 0.28 900 3200 1
V nasledujúcej časti opisu bude vynález bližšie objasnený na príkladoch jeho konkrétnych uskutočnení, ktoré však majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý' je jednoznačne vymedzený formuláciou patentových nárokov. V týchto príkladoch sú všetky teploty uvedené v stupňoch Celzia. Finálne produkty každého z týchto príkladov sú charakterizované jednou z nasledujúcich metód: elementárna analýza, nukleárna magnetickorezonančná spektroskopia a infračervená spektroskopia.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklady 1 až 11
(IV) (Π)
Zlúčenina všeobecného vzorca (IV) (a gramov, pripravená postupom opísaným v príklade uvedenom v stĺpci SM), v ktorom R2 znamená metylovú skupinu, OR3 a R4 majú významy uvedené v tabuľke A a E znamená -(CH2)3-, sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom so 48 % roztokom kyseliny bromovodikovej (b ml) a ľadovou kyselinou octovou (c ml) počas d hodín za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (II), v ktorom R] má význam uvedený v tabuľke A, R2 znamená metylovú skupinu a E znamená skupinu -(CH2)3Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vysuší opakovanou azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Produkt sa izoluje vo forme hydrobromidovej soli (teplota topenia v stupňoch Celzia je uvedená v stĺpci „T. t“). Izolačný postup a všetky ostatné odchýlky od uvedeného postupu sú uvedené v stĺpci „Poznámka“.
Poznámky v tabuľke A
Al Produkt sa vyzráža z jeho koncentrovaného roztoku v 2-propanole.
A2 Zvyšok z azeotropnej destilácie sa vysuší vo vákuu pri teplote 100 °C počas 2 hodín a 30 minút, následne sa odfarbí aktívnym uhlím v 2-propanole, premyje éterom, 2-propanolom (1 až 2 ml) a éterom a vysuší vo vákuu.
A3 Zvyšok z azeotropnej destilácie sa rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa požadovaný produkt.
A4 Zvyšok z azeotropnej destilácie poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
A5 Reakcia sa uskutočňuje pod atmosférou dusíka. Zvyšok z azeotropnej destilácie sa rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Éterová vrstva sa vysuší a spracuje kyselinou oxalovou. Získaná oxalátová soľ sa izoluje filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C. Teplota topenia oxalátovej soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky A.
A6 Reakcia sa uskutočňuje pod atmosférou dusíka. Zvyšok po azeotropnej destilácii sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole a získaný produkt sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Získaný zvyšok sa odfarbí aktívnym uhlím v etanole. Z roztoku sa produkt získa odparením.
A7 Zvyšok po azeotropnej destilácii sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole. Zvyšok sa rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Éterová vrstva sa spracuje éterovým roztokom kyseliny oxalovej. Získaný pevný podiel sa premyje éterom a vysuší vo vákuu. Teplota topenia oxalátovej soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky A.
A8 Reakcia sa uskutočňuje pod atmosférou dusíka. Získaný zvyšok po odstránení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa rozpustí v priemyselnom alkohole denaturovanom metylalkoholom a získaný roztok sa odfarbí aktívnym uhlím. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa premyje éterom a rozpustí v etanole, následne sa získaný roztok odfarbí aktívnym uhlím. Po zahustení roztoku sa získa požadovaný produkt, ktorý sa premyje éterom.
A9 Reakcia sa uskutočňuje pod atmosférou dusíka. Rozpúšťadlo sa z reakčnej zmesi odstráni destiláciou a zvyšok sa rozpustí v metanole, následne sa získaný roztok odfarbí aktívnym uhlím. Po filtrácii a odparení filtrátu sa získa zvyšok, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Produkt sa rekryštalizuje z 2-propanolu, izoluje filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 80 °C.
Al 0 Zvyšok z azeotropnej destilácie sa rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Éterová vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom so 48 % vodným roztokom kyseliny bromovodíkovej (15 ml) a ľadovou kyselinou octovou (15 ml) počas 5 hodín. Reakčná zmes sa neutralizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje éterom. Eterový extrakt sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou. Premývacie podiely poskytnú pevný podiel, ktorý sa vysuší vo vákuu pri teplote 70 C, zalkalizuje a extrahuje éterom. Získaný extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v etanole a spracuje éterovým roztokom kyseliny oxalovej, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme jeho oxalátovej soli. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky A.
Al 1 Reakcia sa uskutočňuje pod atmosférou dusíka. Zvyšok po azeotropnej destilácii sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole a získaný produkt sa rozotrie s 2-propanolom. Pevný podiel sa nechá vykryštalizovať z éteru, kryštály sa izolujú filtráciou, premyjú éterom a vysušia vo vákuu pri teplote 50 °C.
Tabuľka A
er. *1 ď BN o».3 «4 • b d Puzn, T.t.(*C| 1
t b-OH 2-brmfar>yl HF1 7-OHft 6-OH<! 1 20 20 16 Al 199-232
2 6-OH 2-cblorfenyl MF2 7-OMe t-OHe 6 26 25 16 A2 192
3 í -OH 4-ŕ Luorfenyl MF3 7-OMe 6-OHe 5 9 30 30 15 AJ 134 (dec)
4 í-OH 2-inethylfenyl MF4 7-OMe É-OMe 4 5 26 25 36 A 4 (dec)
5 6-F 4-chloifanyl MI1 7-CMe 6-F 3 5 20 20 0 AS 197-20« (dec)
6 6-F 4-branfeayl MI2 7-OMe 6-F 2 7 20 20 4 A6 140-145
1 6-OH 2-tluartenyl MF5 7 -CMe í-OMe 1 4 25 25 4 A7 155-150 (dec)
6-OH 3-tciHuormet^/ fenyl ΜΪ3 7-CMo 8-OMe 8 β 30 20 2.5 A8 148-150
9 6-F 2,4-dichlorfenyl MI 4 7-OMe 6-F 2 7 20 20 4 Λ9 237-240
10 6-Me 2-chlorfenyl MF6 7-OMe 6-Me 3 3 13 13 5.5 Λ1Ο 203-205 (dec)
11 6-Pil 2-chloffenyl MI6 7-OMe 6-H> 4 3 20 20 ia Λ11 229-236
(dec) = (za rozkladu)
Príklad 12
1-/1 -(2-Chlórfenyl)cyklopropyl/-7-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín (0,25 g, pripravený postupom opísaným v príklade MF7) sa zohrieva nad parným kúpeľom na teplotu 100 °C v 48 % roztoku kyseliny bromovodíkovej (60 ml) a ľadovej kyseline octovej (60 ml) počas 16 hodín. Zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín, kedy je reakcia ukončená. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Suspendovaný podiel sa oddelí filtráciou a dvakrát kryštalizuje z etanolu, pričom sa získa l-(l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl)-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid, ktorý je charakterizovaný elementárnou analýzou.
Príklady 13 až 34
(VI) (IV) (I)
Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom OR3, R4, E a G majú významy uvedené v tabuľke AA, časť I (a gramov), bezvodného uhličitanu draselného (b gramov), metyljodidu (c gramov) a acetónu (d ml) sa mieša pn teplote okolia počas e hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a spracuje tak, ako je to uvedené v stĺpci „Poznámka” tabuľky AA, časť I, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (IV), v ktorom R2 znamená metylovú skupinu, OR3, R4, E a G majú významy uvedené v tabuľke AA, časť I, ktorá sa použije bez charakterizácie v nasledujúcom reakčnom stupni.
Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), pripravenej postupom opísaným v predchádzajúcom odseku (f gramov), 48 % kyseliny bromovodíkovej (g ml) a ľadovej kyseliny octovej (h ml) sa zohrieva pod atmosférou dusíka na teplotu varu pod spätným chladičom počas j hodín, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom Ri má význam uvedený v tabuľke AA, časť II, R2 znamená metylovú skupinu, poloha hydroxysubstituentov je uvedená v stĺpci tabuľky AA, časť II nadpísanom „POS” a E a G majú
SK 280318 Β6 významy uvedené v tabuľke AA, časť I. Požadovaný produkt sa izoluje postupom uvedeným v stĺpci tabuľky AA, časť II nadpísanom „Poznámka”.
Poznámky k tabuľke AA
V stĺpci E tabuľky AA W znamená skupinu -CH2-CMe2-CH2AA1 Po 3 hodinách sa pridá ďalší podiel metyljodidu (0,1 g). Reakčná zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa rozpustí v dichlórmetáne. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa pevný zvyšok, ktorý sa použije v nasledujúcom reakčnom stupni.
AA2 Rozpúšťadlo sa z reakčnej zmesi odstráni a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa potom odfarbí aktívnym uhlím v 2-propanole, pričom sa získa hydrobromidová soľ požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorá sa premyje 2-propanolom a potom éterom a vysuší vo vákuu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AA.
AA3 Požadovaný produkt sa získa filtráciou a odstránením rozpúšťadla z reakčnej zmesi.
AA4 Rozpúšťadlo sa z reakčnej zmesi odstráni. Roztok sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole, suspenzia sa prefiltruje a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa ponechá vykryštalizovať z 2-propanolu, pričom sa získa hydrobromidová soľ, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AA.
AA5 Z reakčnej zmesi sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi éter a vodu. Éterová vrstva poskytne požadovaný produkt.
AA6 Zvyšok získaný zahustením reakčnej zmesi sa rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Éterová vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa spracuje éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa hydrochloridová soľ, ktorá sa rekryštalizuje z 2-propanolu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.
AA7 Z reakčnej zmesi sa vyzráža hydrobromidová soľ. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.
AA8 Zvyšok z reakčnej zmesi sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole, vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom a rozotrie s 2-propanolom a éterom, pričom sa získa hydrobromidová soľ. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.
AA9 Zvyšok po odparení reakčnej zmesi sa odfarbí aktívnym uhlím v 2-propanole. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa premyje éterom a odfarbí aktívnym uhlím v acetóne. Rozpúšťadlo sa odstráni, pričom sa získa hydrobromidová soľ, ktorej teplota topenia nie je stanovená, lebo sa rozkladá pri teplote okolo 150 °C.
AA10 Východisková látka je zlúčenina všeobecného vzorca (VI), v ktorom G znamená 4-metoxyfenylovú skupinu. Metoxyskupina sa prevedie na požadovanú hydroxyskupinu v priebehu druhého stupňa reakcie. Zvyšok z reakčnej zmesi sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva poskytne požadovaný produkt.
AA11 Zvyšok po zahustení reakčnej zmesi sa rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Éterová vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa spracuje éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa hydrochloridová soľ, ktorá sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a ľahkého petroléteru (teplota varu: 60 až 80 °C) v pomere 10:1. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.
AA12 Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa ofarbí aktívnym uhlím v 2-propanole. Zvyšok sa premyje petroléterom (teplota topenia: 60 až 80 °C) a rozdeh medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická vrstva poskytne olej, ktorý sa spracuje éterom, pričom sa získa zrazenina, ktorá sa oddelí filtráciou. Filtrát sa spracuje s éterovým roztokom kyseliny oxalovej, pričom sa získa oxalátová soľ požadovaného produktu, ktorý sa rekryštalizuje z metanolu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.
AA13 Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa spracuje vodou a extrahuje etylacetátom. Organická vrstva poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
AA14 Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole, vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, pričom sa získa hydrobromidová soľ, ktorá sa rekryštalizuje z 2-propanolu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.
AA15 Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčného roztoku sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, odfarbí aktívnym uhlím v metanole a rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa hydrobromidová soľ, ktorej teplota topenia je uvedená v tabuľke AA.
AA16 Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva poskytne požadovaný produkt.
AA17 Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v zmesi éteru a 2-propanolu v pomere 10 :1 a spracuje éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Požadovaná zlúčenina sa po ochladení vylúči vo forme jej hydrochloridovej soli, následne sa rekryštalizuje zo zmesi 2-propanolu a metanolu v pomere 10 : 1. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.
AA18 Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa rozdelí medzi éter a vodu. Organická vrstva sa oddelí, odfarbí aktívnym uhlím, odparí na polovicu objemu a spracuje éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hydrochloridovej soli.
AA19 Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa rozdelí medzi etylacetát a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva sa odfarbí aktívnym uhlím, následne sa rozpúšťadlo odstráni, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa spracuje etanolickým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa požadovaný produkt, vo forme hydrochloridovej soli, ktorá sa rekryštalizuje z acetónu. Teplota topenia tejto solijeuvedená vtabuľkeAA.
AA20 Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa rozdelí medzi éter a vodu a vysušená éterová vrstva sa spracuje etanolovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa guma, ktorá sa spracuje metanolom, pričom sa áska požadovaný produkt vo forme jeho hydrochloridovej soli, ktorá sa použije než akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
AA21 Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, a odfarbí aktívnym uhlím v metanole. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa spracuje zmesou 2-propanolu a éteru, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi etanolu a éteru v pomere 1:1, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hydrobromidovej soli, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AA.
AA22 Zvyšok po odparení rozpúšťadla z reakčnej zmesi sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, pričom sa získa zvyšok, ktorý' sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu, pričom sa získa hydrobromidová soľ požadovanej zlúčeniny všeobecného vzorca (I), ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AA.
AA23 Východisková látka sa uvoľní pred reakciou z jej hydrochloridovej soli. Rozpúšťadlo sa odstráni z reakčnej
SK 280318 Β6 zmesi a zvyšok sa rozdelí medzi éter a vodu. Éterová vrstva poskytne požadovaný produkt.
AA24 Zvyšok z reakčnej zmesi sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole a rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného. Éterová vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa spracuje éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa hydrochloridová soľ. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.
AA25 Reakčná zmes sa ochladí a naleje do vody. Zmes sa extrahuje éterom. Požadovaný produkt sa získa z éterového extraktu.
AA26 Reakčná zmes sa naleje na ľad a zalkalizuje 5N vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Éterový extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpusti v éteri. Pôsobením éterového roztoku kyseliny oxalovej sa získa oxalová soľ požadovaného produktu, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AA.
AA27 Z reakčnej zmesi sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a éter. Zvyšok po odparení extraktov sa spracuje éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej a 2-propanolom. Po odstránení rozpúšťadiel sa získa hydrochloridová soľ požadovaného produktu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AA.
AA28 Zvyšok z reakčnej zmesi sa spracuje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom. Extrakty poskytnú zvyšok, ktorý sa spracuje zmesou 2-propanolu a éterového roztoku kyseliny chlorovodíkovej v pomere 1:10, pričom sa získa hydrochloridová soľ požadovaného produktu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.
AA29 Z reakčnej zmesi sa odstráni rozpúšťadlo a k zvyšku sa pridá voda. Získaná zmes sa extrahuje éterom. Na účely vyzrážania oxalátovej soli produktu sa pridá éterový roztok kyseliny oxalovej. Táto soľ sa rozpustí v IM vodnom roztoku hydroxidu sodného a roztok sa extrahuje éterom. Extrakt poskytne požadovaný produkt (vo forme voľnej zásady), ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
AA30 Z reakčnej zmesi sa odstráni rozpúšťadlo a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, odfarbí aktívnym uhlím v metanole a opätovne vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole, následne sa pridaním éteru vyzráža pevný podiel. Tento cyklus rozpúšťanie/vyzrážanie sa zopakuje a izolovaný pevný podiel sa premyje zmesou 2-propanolu a éteru v pomere 1 : 5, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme jeho hydrobromidovej soli, ktorej teplota tavenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AA.
AA31 Zvyšok z reakčnej zmesi sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole, pričom sa získa hydrobromidová soľ. Teplota topenia tejto soli je uvedená v tabuľke AA.
Tabuľka AA - Časť 1
Pr. on3 *4 o BM e b d |«
13 ·;-<»« É-OH· HCH2»2 4-chlocí«ňyl RD7 3.1 2. 5 1.4 100 4 AM
14 7-OHe 6-OHe ic»2i4 4-chlortenyl RU17 4.9 3.3 2 50 1 AA3
15 1-PWe í-OHe tc«2) < fenyl RB8 8 .1 6.5 3.7 103 1 AM
16 7-OMe 6-OHe (CH2)5 l-uhloiíony'. ΠΒ9 »1 6.5 3.7 202 e.75 AA5
17 í-OK· (-»« <ch?h enyl res 5 3.4 1.9 75 ΑΛ5
10 7-one ICK2) ) 3,4-dUhlcrre.iY) 3.5 2.5 1.4 50 ΛΑ3
16 7-OH· 6-OHe ια>2>* 4-hydcOxytenyl ROL 2 7 5.3 3 50 β.5 AA10
20 7-OHe í-Hr tenyl ΛΒ11 4.2 2.4 1.7 75 1.5 AX5
21 7-OH· 4-OH· w fenyl 10 1.9 4.2 100 1.5 AA13
22 7-ΟΜβ 6-Cl (CHj) j 2-chlorteriyl HC6 3.6 2.i 1.6 50 1.5 AAL3
23 7-OHe 4-CM· ICItjb 2-ti-if Inoruueylfcnyl RC7 5 3.5 2 100 2 AA13
24 7-OMe 6-r (cn;) j 2-vhlai fenyl RC8 5 4 2.d 75 16 ΛΑ13
3i 7-Ote S-P f«nyl Rt>14 7 4 100 15 AM 3
24 S-CM* 9 tciij) j 4-cf.loťfeilyl * 3.4 1.9 75 3.S j AM á
Tabuľka AA, časť I - pokračovanie
fr. OR, B4 1 0 SH • c - •
27 7-OHe 6-OHe l«Pl fenyl KU16 5 4.4 2.S 75 3 Ull
20 7-04. 6-Ct tcilj )j uni« 5.6 4.9 2.6 50 1 AA20
29 7-CHe 6-OMe (Clljls fenyl R019 U 8.1 4.5 100 1.5 AA13
30 7-CHe 6-Cl H fenyl RB21 2.1 1.6 0.9 30 1 U23
31 6-CM· 7-C1 fenyl RB23 16.2 13.1 2.4 80 4 AA25
32 7-OHe s-ei 6-OHe feoyj RB2I 7.1 5.4 3.1 O.5 AA27
33 1-OHu ť-ĎHe Wl 1-cbUrftnyl HC21 9.1 7.3 4.1 7$ 2 ΑΛ29
34 1-CM» 6-»· (P.ip7 2-Bronífenyt RCI 9 5.1 3.6 2.1 100 2.5 KALÍ
Tabulka AA, časť H
Príklad PO 9 1 t | g 0 j foawiaka teplota <°c) 227-229
13 7-OII ó-oil 2.25 30 b AA2
14 7-OII 6-OH 5 56 0 2 AA4 228-232
1* 7-011 6-011 5.9 3t) O 1 Mt 225-230 (dec)
16 1-011 6-011 7.5 30 n 1 .5 ΑΛ7 231-233 (dac)
17 7-OII 6-0fl 4.0 20 20 6 AAň 208-211 (dec)
] 8 7-on 6-011 3.9 30 D 0.5 ΑΛ9
19 20 7-OH 6-011 3 SO 0 0.5 AAll 194-196 Idec)
7-OH L-Br 3.6 20 20 ) ΑΛ12 205 (dec)
2) 7-DH 6- 011 10 25 25 5 AA4 200 (decl
22 7-OH 6-Cl 3.1 20 20 0 AA14 215-218
23 7-OH 7-OH ... 20 20 6 AA1S 195 (dec)
24 7-OII 6-F •J. 9 25 25 2 ÄA15 232-215 (decl
25 7-OH 6-r 6.5 25 2Í 4 ΛΑ15 212-224 (dec)
26 5-011 íl 3.0 20 20 3.5 ΑΛ17 165-167
ii i- au 6-Olt 2.5 30 0 1 ΑΛ19 190-192
2 íl 29 7-011 6-Cl 5.6 25 21 24 AA21 205-208
7-011 e-υιι 10.0 50 25 5 ΛΑ22 ,203 (dec)
30 7-011 6-Cl 2.0 10 10 3 ΛΑ24 >240 (dec)
31 6-011 7-C1 5.9 BO 0 5 ΑΛ26 105-309 (dec)
32 7-OH 5- C1 6- 011 7.1 30 30 5 ΛΛ28 214-216
33 7-OH 6-OH 7.8 30 30 5 ΑΛ30 225-230
J 4 7-OH 6-P 2.5 20 30 AA 31 248 (dec)
(dec) = (pri rozklade)
Príklady 35 až 39
(VI) (IV) (I)
Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom OR3, R4, E a G majú významy uvedené v tabuľke ABm časť I (a gramov), bezvodého uhličitanu draselného (b gramov), metyljodidu (c gramov) a acetónu (d ml) sa mieša pri teplote okolia počas e hodín. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa rozdelí medzi éter a vodu. Éterová vrstva poskytne zlúčeninu všeobecného vzorca (IV), v ktorom R2 znamená metylovú skupinu a OR3, R4, E a G majú významy uvedené v tabuľke AB, časť I. Táto zlúčenina všeobecného vzorca (IV) sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s rozpúšťadlom uvedeným v stĺpci f tabuľky AB, časť H (a = = metanol, b = etanol) (g ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (h ml) počas j dní, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (I), v ktorom je poloha hydroxyskupiny uvedená v stĺpci „POS” tabuľky AB, časť Π, Rj má význam uvedený v tabuľke AB, časť Π, R2 znamená metylovú skupinu a E a G majú významy uvedené v tabuľke AB, časť I. Postup použitý k získaniu produktu je uvedený v stĺpci tabuľky AB nadpísanom „Poznámka”.
Poznámky k tabuľke AB
Skratka „OBz” znamená benzyloxyskupinu.
AB1 Rozpúšťadlo sa odstráni z reakčnej zmesi a zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený vodný roztok hydrogénuhličitanu sodného a etylacetát. Organická vrstva poskytne zvyšok,
SK 280318 Β6 ktorý sa spracuje éterovým roztokom kyseliny oxalovej, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme oxalátovej soli, ktorá sa rekryštalizuje z acetonitrilu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AB.
AB2 Rozpúšťadlo sa odstráni z reakčnej zmesi a zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje éterom. Extrakty sa spracujú zmesou éterového roztoku chlorovodíka a propanolu v pomere 4 : 1. Po odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa izoluje filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 60 °C, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hydrochloridovcj soli, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AB.
AB3 Rozpúšťadlo sa odstráni z reakčnej zmesi. Zvyšok sa zalkalizuje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v éteri. Pridá sa éterový roztok kyseliny oxalovej pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa zohrieva do varu so zmesou éteru a acetónu v pomere 9:1, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme oxalátovej soli, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AB.
AB4 Rozpúšťadlo sa odstráni z reakčnej zmesi a zvyšok sa odfarbí aktívnym uhlím v etanole a vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa rozotrie s etylacetátom a rozpusti v etanole. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa premyje petroléterom (teplota topenia: 60 až 80 °C) a vysuší pri teplote 55 °C vo vákuu, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hydrochloridovej soli, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AB.
AB5 Pred zohrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) na teplotu varu pod spätným chladičom sa zlúčenina rozpustí v zmesi etylacetátu a petroléteru v pomere 1 : 1 (10 ml) a roztok sa okamihovo chromatografiije s použitím elučnej sústavy tvorenej uvedenou rozpúšťadlovou zmesou. Podiel s Rf = 0,33 sa zberá, následne sa z neho oddestiluje rozpúšťadlo, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa rozpustí v etylacetáte a nechá sa prejsť cez stĺpec produktu Florisil. Podiel s Rf = 0,33 sa zberá, následne sa z neho oddestiluje rozpúšťadlo, pričom sa získa gumovitý produkt. Tento produkt sa rozpusti v éteri (60 ml), prefiltruje a filtrátom sa potom prebubláva chlorovodík až do okamihu, keď ustane vylučovanie zrazeniny. Pevný podiel sa izoluje filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C počas 4 hodín (teplota topenia: 173 až 179 °C).
Po zohrievaní zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) na teplotu varu pod spätným chladičom sa rozpúšťadlo odstráni z reakčnej zmesi a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa rozotrie so zmesou 2-propanolu a éteru v pomere 1:3a vylúčený pevný podiel sa izoluje filtráciou, premyje v zmesi 2-propanolu a éteru v pomere 1:3a vysuší vo vákuu pri teplote 50 “C počas 4 hodín, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hydrochloridovej soli, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky AB.
Tabuľka AB, časť 1
*4 α M • 0 d *
75 7-OBx 6-CMe icnpj MIÍJ5 5 3 .3 J.« 50 2
56 7-06» 4-OM· (cn2is f unyt BO26 5.5 3.6 i 1V0 J
37 1-O»X 6-OHs tCHjlj 2,4-dlchloríenyl BC13 3.9 7.2 1.3 75 1
ra 7-Ol>« Í-OM* <0*2'3 J-Mlhnxyí.nyl HCU 5.6 3.6 3 40 0.5
1-Oh« 6-OM· ,O,2’3 l-Mthoxyŕanyl wr» 5.4 4.35 2.15 70 1
Tabuľka AB, časť Π
Príklad El • h j Poanáaiui T.t. <nc)
35 7-011 6-OMe 2’‘ 2 i 3 ΛΟ1 129-13'.
36 4-O4W (bi 3U 30 3 135-140
37 7-0)1 6-ONe <») 20 2.5 ΛΒ3 113-176
3B 7-0). 25 130*135
3» 7 on 25 6 140-194
Príklad 40
K zmesi l-/l-(2-bróinfenyl)cyklobutvl/-6-chlór-7-metoxy-3,4-dihydroizochinolínu (5,5 g, pripravený postupom opísaným v príklade CA20), borohydridu sodného (3,9 g) a tetrahydrofuránu (50 ml) sa pod atmosférou dusíka a pri teplote 0 °C po kvapkách pridá kyselina mravčia (39 ml). Reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín. Pridá sa ďalší podiel borohydridu sodného (1 g) a zmes sa zohrieva na teplotu 50 OC počas dvoch hodín. Pridá sa voda a zmes sa zalkalizuje pridaním 50 % vodného roztoku hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou. Zmes prečisteného zvyšku (0,7 g), ľadovej kyseliny octovej (10 ml), 48 % vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej (10 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas piatich hodín. Rozpúšťadlo sa potom odstráni a zvyšok sa spracuje 2-propanolom. Po odstránení rozpúšťadla sa získa l-/l-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6-chlór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrobromid, ktorý sa premyje éterom a vysuší vo vákuu. Teplota topenia: 165 až 170 °C (za rozkladu).
Príklad 41
K teplej zmesi 7-metoxy-l-(l-fenylcyklobutyl)-3,4-dihydroizochinolínu (15 g, pripravený postupom opísaným v príklade CTI 3) a technického alkoholu denaturovaného metylalkoholom (200 ml) sa v priebehu jednej hodiny pridá po častiach borohydrid sodný (celkom 8 g). Zmes sa zavedie do vody. Technický alkohol denaturovaný metylalkoholom sa odstráni odparením a zvyšok sa extrahuje éterom. Po odstránení rozpúšťadla sa získa olej, ktorý sa rozpustí v acetóne (250 ml), následne sa získaný roztok mieša s metyljodidom (7,57 g) a bezvodým uhličitanom draselným (13,4 g) počas jednej hodiny pri teplote 50 až 55 °C. Reakčná zmes sa spracuje aktívnym uhlím a prefiltruje. Po odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa digeruje éterom. Éterový roztok sa prefiltruje a z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo, pričom sa získa olej, ktorý sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (75 ml). Pridá sa 48 % kyselina bromovodíková (75 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Reakčná zmes sa pridá k zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku, pričom dôjde k sedimentácii polopevného podielu. Supematant sa odstráni dekantáciou a zvyšok sa premyje vodou a rozpustí v etanole. Pridá sa koncetrovaná kyselina chlorovodíková. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa 7-hydroxy-2-metyl-l -(l-fenyl-cyklobutyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrochlorid (teplota tavenia: 236 až 240 °C), ktorý sa ponechá vykryštalizovať z 2-propanolu.
Príklad 42
Zmes 6,7-dimetoxy-l -/1 -(2-naftyl)cyklobutyl/-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (4,74 g, pripravený postupom opísaným v príklade RB20), 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (5,1 ml), acetonitrilu (120 ml) a kyanoborohydridu sodného (1,3 g) sa mieša pri teplote okolia počas 15 minút. Zmes sa potom neutralizuje pridaním ľadovej kyseliny octovej, následne sa mieša počas 45 minút Zmes sa zahustí odparením a zalkalizuje 2N vodným roztokom hydroxidu draselného. Získaná zmes sa extrahuje éterom. Extrakty sa premyjú vodným roztokom hydroxidu draselného a extrahujú vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyslý extrakt sa zalkalizuje a extrahuje éterom. Éterový extrakt poskytne zvyšok, ktorého časť (3,86 g) sa zmieša so 48 % vodnou kyselinou bromovodíkovou (40 ml) a ľadovou kyselinou octovou (40 ml) a získaná zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas dvoch dní. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa premyje éterom a odfarbí aktívnym uhlím v 2-propanolu. Zmes sa prefiltruje, pričom sa získa 6,7-dihydroxy-2-metyl-1-/1 -(2-naftyl)cyklobuty 1/-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-l,l-hydrobromid.
Teplota topenia: 150 až 153 °C. Tento produkt sa vysuší vo vákuu.
Príklad 43
K miešanému roztoku 7-benzyloxy-6-metoxy-l-/1-(1-naftyl)-cyklopropyl/-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (9,3 g, pripravený postupom opísaným v príklade RC15) v technickom alkohole denaturovaného metylalkoholom (1 1) sa pridá IM hydrogenfosforitan sodný (179 ml), pripravený z kyseliny fosforitej (14,7 g), vody (180 ml) a hydrogenuhličitanu sodného (15 g) a potom ešte 37 až 40 % vodný roztok formaldehydu (94 ml). Zmes sa mieša počas 16 hodín, následne sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu. K zvyšku sa pridá voda a potom prebytok vodného roztoku amoniaku. Produkt sa extrahuje do éteru. Extrakty poskytnú zvyšok (9,1 g), ktorý sa extrahuje teplou zmesou petroléteru (teplota varu: 40 až 60 °C), éteru a trietylamínu v pomere 5:4:1. Rozpúšťadlá sa odstránia odparením a zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej uvedenou zmesou rozpúšťadiel, pričom sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-2-metyl-l-/l-(l-nattyl)cyklopropy 1/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolm vo forme gumovitého produktu.
Tento gumovitý produkt sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s etanolom (16 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (16 ml) počas 30 minút, následne sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa digeruje chladnou vodou, pričom sa získa 7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-1-/1 -(1 -naftyl)cyklopropyl/-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrochlorid (4,06 g).
Teplota topenia: 196 až 200 °C.
Príklad 44
Zmes 5-chlór-8-metoxy-2-metyl-l -(1 -fenylcyklobutyl)1,2,-3,4-tetrahydroizochinolínu (5,5 g, pripravený postupom opísaným v príklade MI5), 40 % vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej (50 ml) a ľadovej kyseliny octovej (50 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka počas 24 hodín. Rozpúšťadla sa odstránia odparením. Zvyšok sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni. Zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom a odfarbi aktívnym uhlím v metanole.
Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom a spracuje éterom, pričom sa získa 5-chlór-8-hydroxy-2-metyl-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrobromid.
Teplota topenia: 197 až 200 °C (za rozkladu).
Príklad 45
K zmesi 3,4-dimetoxyfenetylamínu (28 g), trietylamínu (25 ml) a éteru (200 ml) sa pridá roztok 1-fenylcyklobután karbonylchloridu (29 g) v éteri (100 ml). Zmes sa mieša počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa naleje do vody a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne pevný podiel (48,7 g), ktorý sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C počas 64 hodín s polyfosfátesterom (200 g). Zmes sa pridá ku zmesi ľadu a vody a získaná zmes sa premyje éterom, zalkalizuje prebytkom vodného roztoku amoniaku a extrahuje zmesou éteru a toluénu v pomere 1:1a potom etylacetátom. Po odstránení rozpúšťadiel z extraktov sa získa pevný podiel. Vzorka tohto pevného podielu (40 g) v metanole (500 ml) sa spracuje po častiach borohydridom sodným (celkom 25 g). Získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodin, následne sa okyslí 6N vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej, zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne zvyšok, k jeho časti (15 g) sa po kvapkách pridá kyselina mravčia (6,7 g), následne sa pridá ešte 37 až 40 % vodný roztok formaldehydu (11 ml). Získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6 hodín, následne sa ochladí a zalkalizuje 5N vodným roztokom hydroxidu sodného. Získaná zmes sa extrahuje vodou. Vysušený extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v éteri. Získaný roztok sa prefiltruje a filtrát sa spracuje éterovým roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Po odparení sa získa zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje z priemyselného alkoholu denaturovaného metanolom, pričom sa získa 6,7-dimetoxy-2-metyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolíiihydrochlorid. Teplota topenia: 130 až 132 °C.
Voľná zásada uvedeného produktu (9 g) sa zohrieva so 48 % vodným roztokom kyseliny bromovodíkokovej (200 ml) počas 16 hodín. Po ochladení sa vylúči pevný produkt, ktorý sa izoluje, premyje vodou a odfarbí aktívnym uhlím v priemyselnom alkohole denaturovanom metylalkoholom, následne sa prefiltruje. Čiastočným odparením filtrátu sa iniciuje kryštalizácia 6,7-dihydroxy-2-metyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l ,2,3,4-tetra-hydroizochinolín hydrobromidu. Teplota topenia: 95 až 100 ’C.
Príklad 46
K miešanej suspenzii l-/l-(2,4-dichlórfenyl)cyklobutyV-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (4 g, pripravený postupom opísaným v príklade RC9) a bezvodého uhličitanu draselného (3,1 g) v acetóne (70 ml) sa po kvapkách pridá roztok metyljodidu (1,9 g) v acetóne (20 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 90 minút, následne sa rozpúšťadlo odstráni odparením. Ku zvyšku sa pridá voda a získaná zmes sa extrahuje éterom. Eterová vrstva poskytne l-/l-(2,4-dichlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme oleja. Časť tohto oleja sa charakterizuje prevedením na jeho 1,5-oxalátovú soľ.
Teplota topenia: 125 až 132 °C.
Roztok oleja (3,2 g, získaný postupom podľa predchádzajúceho odseku) v dichlórmetáne (50 ml) sa ochladí pod dusíkom na teplotu -50 °C. K takto ochladenému roztoku sa po kvapkách pridá IM roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (24 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, následne sa ochladí na teplotu -50 ’C. Potom sa pomaly pridá metanol (20 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole a rozpustí v 2-propanole. Po pridaní éteru sa vyzráža 1-/1-(2,4-dichlórfenyl)cyklobutyl-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid. Teplota topenia: 205 až 210 °C.
SK 280318 Β6
Príklad 47
K miešanej suspenzii l-/l-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-metoxy-l,2,3,4-tetrahYdroizochinolín-oxalátu (1,4 g, pripraveného postupom opísaným v príklade RC11) a bezvodého uhličitanu draselného (3 g) v acetóne (80 ml) sa po kvapkách pridá roztok metyljodidu (0,5 g) v acetóne (10 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3,5 hodiny, následne sa rozpúšťadlo odstráni odparením. Ku zvyšku sa pridá voda a zmes sa extrahuje éterom. Éterová vrstva poskytne l-/l-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme oleja.
Roztok oleja (1,1 g získaný postupom podľa predchádzajúceho odseku) v dichlórmetáne (50 ml) sa ochladí pod atmosférou dusíka na teplotu -50 °C. K takto ochladenému roztoku sa po kvapkách pridá roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (10 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, následne sa ochladí na teplotu -50 ’C. K zmesi sa pomaly pridá metanol (20 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vysuší azcotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa odfarbi aktívnym uhlím v metanole, rozpustí v 2-propanole a získaný roztok sa zohreje na teplotu 35 až 40 °C. Po pridaní éteru sa vylúči pevný produkt, ktorý sa rozotrie s teplým 2-propanolom. Po pridaní éteru sa získa l-/l-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-netyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrobromid.
Teplota topenia: 216 až 218 °C.
Príklad 48
Jemne rozdružená zmes 4-hydroxy-3-mctoxyfenetylamínu (9,9 g) a 1-fenylcyklopentánkarboxylovej kyseliny (11,9 g) sa zohrieva na teplotu 200 °C pod atmosférou dusíka počas dvoch hodín. Získaná tavenina sa pozvoľne ochladí a potom pridá ku zmesi ľadovej kyseliny octovej a vody v pomere 1:1. Vykryštalizovaný pevný podiel sa odstráni filtráciou a premyje kyselinou octovou. Filtrát sa zalkalizuje prebytkom uhličitanu sodného a extrahuje éterom. Extrakt sa premyje 4N kyselinou chlorovodíkovou. Éterový extrakt poskytne zvyšok, ktorý' sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka a acetonitrilu (156 ml) a oxychloridom fosforečným (18,7 ml) počas jednej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni a k získanému zvyšku sa pridá voda. Zmes sa zohreje a k zohriatej zmesi sa pridá etanol. Získaný roztok sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C počas jednej hodiny, následne sa ochladí. Na účely rozpustenia celého pevného podielu sa pridá etanol a získaný roztok sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku. Potom sa po častiach pridá borohydrid sodný (celkom 2,5 g), následne sa rozpúšťadlá odstránia odparením. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa izoluje filtráciou, premyje vodou a vysuší na vzduchu. Pevný podiel sa rozpustí v zmesi 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (27 ml) a kyseliny mravčej (15 ml) a získaný roztok sa zohrieva na teplotu 60 °C počas dvoch hodín. K zmesi sa pridá ľad a zmes sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku. Získaná zmes sa extrahuje éterom. Extrakt sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa rozpustí v éteri. Extrakt sa prefiltruje, vysuší, následne sa k nemu pridá éterový roztok kyseliny oxalovej. Vylúči sa pevný podiel. Po jeho usadení sa éter odstráni dekantáciou a ku zvyšku sa pridá etylacetát, následne sa zmes zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Pevný produkt sa rozotrie s etylacetátom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa 7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-1 -(1 -fenylcyklopentyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínoxalát.
Teplota topenia: 172 °C (za rozkladu).
Príklad 49
Jemne rozdružená zmes 4-hydroxy-3-metoxy-fenetylamínu (10,45 g) a kyseliny l-(4-chlórfenyl)cyklobutanovej (12,17 g) sa zohrieva na teplotu 200 °C pod atmosférou dusíka počas dvoch hodín. Tavenina sa ochladí a pridá k zmesi ľadovej kyseliny octovej a vody v pomere 1 : 1. Po pridaní väčšieho množstva vody sa vylúči zrazenina, ktorá sa extrahuje éterom. Éterová vrstva sa premyje vodným roztokom uhličitanu sodného a potom 6N kyselinou chlorovodíkovou, následne sa po odstránení éteru získa zvyšok, ktorý' sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom pod atmosférou dusíka s acetonitrilom (227 ml) a oxychloridom fosforečným (27,2 ml) počas 16 hodín. Pridá sa voda (50 ml) a priemyselný alkohol denaturovaný metylalkoholom a zmes sa zohrieva počas 1 hodiny. Po 16 hodinách sa pridá prebytok vodného roztoku amoniaku a ľad a získaný pevný podiel sa izoluje a premyje vodou a éterom a vysuší pri teplote 60 °C vo vákuu. Zvyšok sa digeruje etanolom a nerozpustený podiel sa izoluje a rozpustí v metanole (250 ml) a vode (50 ml). Po častiach sa pridá borohydrid sodný (celkom 2,8 g). Zmes sa potom zohrieva počas 30 minút, následne sa pridá voda a prebytok zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Supcmafant sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a rezultujúca zrazenina sa extrahuje éterom. Po odstránení éteru sa získa zvyšok, ktorý sa zohrieva so zmesou 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (45 ml) a kyseliny mravčej (27 ml) počas jednej hodiny. Zmes sa potom nechá stáť počas 16 hodín, následne sa zohrieva počas ďalších 30 minút a ochladí. Pridá sa ľad a prebytok vodného roztoku amoniaku, následne sa rezultujúca zmes extrahuje éterom. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozpustí v éteri. Éterový roztok kyseliny oxalovej sa pridá k vysušenému roztoku, pričom sa získa polopevný produkt, ktorý sa rozotrie s vriacim éterom a digeruje etylacetátom. Získa sa gumovitý produkt, ktorý sa digeruje s 2-propanolom, pričom sa získa l-/l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-oxalát.
Teplota topenia: 202 °C (za rozkladu).
Príklad 50
K miešanej zmesi 3,4-dimetoxyfenetylamínu (18,1 g), trietylaminu (13,9 ml) a éteru (300 ml) sa pridá roztok l-(4-chlórfenyljcyklobutánkarbonylchloridu (22,9 g) v éteri (200 ml). Táto zmes sa mieša počas 1,5 hodiny, následne sa k nej pridá voda. Éterová vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v dichlórmetáne (100 ml) a získaný roztok sa pridá pod atmosférou dusíka k polyfosfátesteru (195 g). Zmes sa udržuje pri teplote 75 až 82 °C počas 16 hodín, následne sa zavedie do vody (1200 ml). Organická fáza sa premyje vodou a zalkalizuje prebytkom vodného roztoku amoniaku. Alkalický vodný roztok sa extrahuje éterom. Éterový extrakt poskytne olej, ktorý sa rozpustí v metanole (200 ml). V priebehu dvadsiatich minút sa pridá 12 porcií borohydridu sodného (celkom 12 g). Zmes sa potom mieša počas 16 hodín, následne sa okyslí opatrným pridaním 5N kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom nechá stáť počas 16 hodín a vylúčený pevný produkt sa oddelí filtráciou. K fíltrátu sa pridá voda a takto zriedený filtrát sa potom zalkalizuje a extrahuje etylacetátom. Z extraktu sa získa zvyšok, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, pričom sa získa 1-/1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-l, 2,3,4-tetrahydroizochinolín. Vzorka tohto produktu (8,8 g) sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C s kyselinou mravčou a 37 až 40 % vodným roztokom formaldehydu (6,2 ml) počas
SK 280318 Β6 hodín. Pridá sa voda a zmes sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Extrakt poskytne gumovitý produkt, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s 48 % vodným roztokom kyseliny bromovodíkovej (100 ml) počas 3 hodín a 30 minút. Pridá sa aktívne uhlie a priemyselný alkohol denaturovaný metylalkoholom (100 ml) a zmes sa potom prefiltruje. Po odparení rozpúšťadla z filtrátu sa získa zvyšok, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa vyberie zmesou 2-propanolu a etanolu v pomere 1:1a rozpúšťadlo sa odstráni odparení. Zvyšok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 minút, následne sa ochladí. Pevný podiel sa izoluje filtráciou a premyje malým množstvom chladného etanolu, pričom sa získa 1-/l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid.
Teplota topenia: 220 °C.
Príklad 51
K miešanému roztoku 4-metoxyfenetylamínu (20,2 g) a trietylamínu (20 ml) v éteri (200 ml) sa pridá roztok l-(4-chlórfenyl)cyklobutánkarbonylchloridu (30,7 g) v éteri (300 ml). Po jednej hodine sa pridá voda (200 ml) a éterová vrstva sa odstráni dekantáciou. Vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom. Zlúčené organické extrakty poskytnú zvyšok (46 g), ktorý sa zmieša s polyfosfátesterom (110 ml) a získaná zmes sa potom zohrieva na parnom kúpeli počas 65 hodín. Táto reakčná zmes sa potom pridá k zmesi ľadu a koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a extrahuje éterom a etylacetátom. Zlúčené organické extrakty poskytnú zvyšok, ktorý sa rozpustí v etanole (180 ml). Po častiach sa pridá borohydrid sodný (celkom 15,6 g). Zmes sa zohrieva počas jednej hodiny na teplotu 90 až 95 °C. K zmesi sa pridá voda a zriedená kyselina chlorovodíková a zmes sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Extrakt sa ochladí a prefiltruje, následne sa k nemu pndá éterov}' roztok kyseliny oxalovej, pričom sa získa gumovitý' produkt, ktorý sa rozotrie s éterom. Zvyšok sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa prečistí tlakovou chromatografiou. Časť získaného produktu (1,6 g) sa zohrieva pod atmosférou dusíka počas 19 hodín s ľadovou kyselinou octovou (35 ml) a 48 % kyselinou bromovodíkovou (35 ml). Táto zmes sa potom ochladí, následne sa pridá k zmesi ľadu a 10 % vodného roztoku uhličitanu sodného. Usadený nerozpustný podiel sa odfarbí v zmesi 6N kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny octovej a metanolu aktívnym uhlím. Z roztoku sa získa zvyšok, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom.
Zmes zvyšku získaného postupom podľa predchádzajúceho odseku (1 g), mravenčanu sodného (0,2 g), 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (10 ml) a kyseliny mravčej (10 ml) sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C počas 20 minút. Táto zmes sa ponechá stáť počas 16 hodín, následne sa naleje do zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku a táto zmes sa extrahuje éterom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou a prevedie na l-/l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahy droizochinolín-1,35 -oxalát. Teplota topenia: 192 až 194 °C (za rozkladu).
Príklad 52
K miešanej zmesi 3-chlór-4-metoxyfenetylamínu (19,1 g), trietylamínu (14 ml) a éteru (100 ml) sa pridá 1-fenylcyklobutánkarbonylchlorid (20 g) v éteri (100 ml) a získaná zmes sa mieša počas jednej hodiny. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne pevný podiel majúci teplotu tavenia 62 až 64 °C. Vzorka tohto pevného produktu (14,6 g) sa zohrieva na teplotu 90 °C s polyfosfátesterom (89 ml) počas 48 hodín. Táto zmes sa potom naleje do zmesi vody a ľadu, zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Časť (90 % z celkového množstva) extraktu sa pridá k zmesi borohydridu sodného (6 g) a etanolu (400 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 90 minút potom, keď prišlo k samovoľnému odpareniu éteru, následne sa odstráni rozpúšťadlo odparením, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa pridá k vode. Rezultujúca zmes sa extrahuje éterom. Éterový extrakt sa pridá k zmesi IM vodného roztoku fosforitanu sodného pripraveného z kyseliny fosforitej (20,5 g), hydrogenuhličitanu sodného (21,0 g) a vody (250 ml), 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (150 ml) a metanolu (400 ml). Získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 17 hodín, pričom sa éter ponechá odpariť. Metanol sa potom odstráni odparením a zvyšok sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou a potom tlakovou chromatografiou, pričom sa získa zlúčenina (4,1 g), ktorá sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín s ľadovou kyselinou octovou (45 ml) a 48 % kyselinou bromovodíkovou (45 ml). Ochladená reakčná zmes sa rozdelí medzi éter a 50 % vodný roztok uhličitanu draselného. Extrakt poskytne sklovitý produkt, kloň7 sa rozpustí v éteri a spracuje éterovým roztokom kyseliny oxalovej, pričom sa získa 6-chlór-7-hydroxy-2-metyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-oxalát.
Teplota topenia: 220 až 223 °C.
Príklad 53
K miešanej zmesi 3-chlór-4-metoxyfenetylamíiiu (16,2 g), trietylamínu (13 ml) a éteru (100 ml) sa pridá roztok l-(4-chlórfenyl)cyklobutánkarbonylchloridu (20 g) v éteri (50 ml). Po jednej hodine sa pridá voda (50 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje (dvakrát) z priemyselného alkoholu denaturovaného metylalkoholom. Časť produktu (12,6 g) sa zohrieva s polyfosfátesterom (70 ml). Rezultujúci roztok sa zohrieva na teplotu 90 °C počas 48 hodín a ochladí, následne sa takto ochladený roztok pridá k zmesi ľadu, koncentrovaného roztoku amoniaku a éteru. Éterová vrstva sa premyje, vysuší a pridá k borohydridu sodnému (5 g) v etanole (200 ml) a získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 90 minút. V priebehu tejto doby sa odparí éter a potom sa odstráni etanol. Pridá sa voda (200 ml) a rezultujúca zmes sa extrahuje éterom. Získaný extrakt sa pridá k zmesi IM vodného roztoku fosforitu sodného /pripraveného z kyseliny fosforitej (16,4 g), hydrogenuhličitanu sodného (16,8 g) a vody (200 ml)/, 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (130 ml) a metanolu (300 ml). Éter sa odstráni odparením a ku zvyšku sa pridá metanol (250 ml). Získaná zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín, následne sa metanol odstráni odparením. Zvyšok sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Rozpúšťadlo sa odstráni z extraktu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s priemyselným alkoholom denaturovaným metylalkoholom a potom s 2-propanolom. Vysušený zvyšok sa ponechá vykryštalizovať z 2-propanolu, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa ďalej prečistí tlakovou chromatografiou. Vzorka získaného produktu (1 g) sa zohrieva na teplotu 110 až 115 °C pod atmosférou dusíka s ľadovou kyselinou octovou (10 ml) a 48 % kyselinou bromovodíkovou (10 ml) počas 6 hodín. Reakčná zmes sa po16
SK 280318 Bň tom ochladí a rozdelí medzi éter a 50 % vodný roztok uhličitanu draselného. Éterová vrstva poskytne 6-chlór-l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin.
Teplota topenia: 168 až 171 °C.
Príklad 54
K roztoku 3,4-dibenzyloxyfenetylamm-hydrochloridu (9,6 g) v dichlórmetáne (100 ml) sa pridá roztok l-(4-metoxyfenyljcyklobutánkarbonylchloridu (5,83 g, pripravený postupom opísaným v príklade CL28) v dichlórmetáne (20 ml). K zmesi sa pridá trietylamín (20 ml). Po 16 hodinách sa zmes okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3 hodín s oxychloridom fosforečným (20 ml) a acetonitrilom (200 ml). Po odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa digerujc etylacetátom. Po ochladení sa vylúči dichlórfosfátová soľ. Vzorka tejto soli (11,6 g) sa po častiach pridá k miešanej zmesi borohydridu sodného (9,5 g) v priemyselnom etylalkohole denaturovanom metylalkoholom (250 ml). Reakčná zmes sa potom zohrieva počas 3 hodín na teplotu 90 až 95 °C. Pridá sa zmes borohydridu sodného (3 g) a priemyselný etylalkohol denaturovaný metylalkoholom (150 ml) a získaná zmes sa zohrieva na teplotu mierneho varu počas dvoch hodín. Objem reakčnej zmesi sa zníži, pridá sa voda a rczultujúca zmes sa extrahuje éterom. Eterový extrakt poskytne zvyšok, ktorý' sa rozpustí v zmesi metanolu (190 ml) a 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (65 ml). Rezultujúci roztok sa zmieša s IM vodným roztokom fosforitanu sodného /pripraveného z kyseliny fosforitej (9,9 g), hydrogenuhličitanu sodného (10,1 g) a vody (120 ml)/ a metanolom (300 ml). Zmes sa potom zohreje a nechá stáť počas 16 hodín. Supematant sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom.
Extrakt poskytne gumovitý produkt, ktorý sa rozpustí v zmesi metanolu (100 ml) a kyseliny mravčej (20 ml), následne sa získaný roztok mieša pod atmosférou dusíka s 5 % paládiom na uhlí (4 g, typ 38H ex Johnson Mattey) počas 3 hodín. Zmes sa potom prefiltruje a k filtrátu sa pridá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, zmesou 2-propanolu a toluénu a potom s 2-propanolom, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa rozotrie s etylacetátom, izoluje filtráciou, premyje etylacetátom a vysuší vo vákuu, pričom sa získa 6,7-dihydroxy-l-/(4-metoxyfenyl)cyklobutyl-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochlorid.
Teplota topenia: 85 až 90 °C.
Príklad 55
K roztoku produktu z príkladu CTI 5 (25 g) v priemyselnom etylalkohole denaturovanom metylalkoholom (300 ml), zohrievanom na teplotu varu pod spätným chladičom, sa pridá borohydrid sodný (celkom 7 g), pričom borohydrid sa pridáva po častiach v priebehu 2,5-hodiny. Pridá sa voda a zmes sa extrahuje éterom. Extrakt poskytne pevný podiel, ktorý sa zmieša so zmesou metanolu (400 ml) a 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (213 ml). Pridá sa IM roztok fosforitanu sodného /pripraveného z kyseliny fosforitej (33,6 g) a hydrogenuhličitanu sodného (34,4 g) a vody (410 ml)/ a zmes sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C počas 4 hodín. Objem reakčnej zmesi sa zmenší a zmes sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa rozpustí v etanole (270 ml), následne sa získaný roztok zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka po čas 30 minút s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (270 ml). Zmes sa ochladí a pridá k zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku, následne sa extrahuje éterom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa prečisti okamihovou chromatografiou na silikagéli s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou metanolu a dichlórmetánu v objemovom pomere 4 : 96. Frakcie obsahujúce požadovaný produkt sa spracujú éterovým roztokom kyseliny oxalovej, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa nechá vykryštalizovať zo zmesou metanolu a etylacetátu, pričom sa získa 7-hydroxy-6-mezoxy-2-metyl-l -(1 -fenylcyklobutyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolín-1,4 oxalát.
Teplota topenia: 132 až 133 °C.
Príklad 56
K miešanej zmesi práškového polohydrátu hydroxidu draselného (150 g) a 18-crown-6-u (2 g) v dimetylsuloxide (700 ml) sa pod atmosférou dusíka, pri teplote 24 až 25 °C v priebehu dvoch hodín po kvapkách pridá roztok 2'-bróm-4',5'-dimetoxyfenylacetonitrilu (136,8 g) a 1,3-dibrómpropánu (58,7 ml) v dimetylsulfoxide (300 ml). V miešaní sa pokračuje počas ďalších dvoch hodín, následne sa pridá zmes vody a ľadu. Získaná zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa nechá vykryštalizovať z éteru. Vzorka tohto kryštalického produktu (67,2 g) sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s roztokom polohydrátu hydroxidu draselného (32,5 g) v propanole (600 ml) počas 7 dní. Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Etylacetátová vrstva poskytne l-(2-bróm-4,5-dimetoxyfenyl)cyklobutánkarboxamid, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s hydroxidom draselným (30 g) a vodou (300 ml) počas 3 dní. Zmes sa potom premyje etylacetátom a vodná vrstva sa okyslí a extrahuje éterom. Rezultujúca kyselina sa rozpustí v etylacetáte (80 ml) a získaný roztok sa zmieša s roztokom 4-benzyloxy-3-metoxyfenetylamínu (10,8 g) v etylacetáte (320 ml). Vylúči sa soľ, ktorá sa zohrieva pod atmosférou dusíka na teplotu 195 °C počas 2 hodín a potom ešte na teplotu 205 °C počas 30 minút. Reakčná zmes sa ochladí a získaný sklovitý produkt sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a oxychloridom fosforečným (22 ml) a acetonitrilom (200 ml) počas 4 hodín. Reakčná zmes sa potom pridá k zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku. Zmes sa extrahuje vodou. Éterový extrakt poskytne zvyšok, ktorého vzorka (5,9 g) sa digeruje éterom. Po pridaní éterového roztoku kyseliny oxalovej sa získa pevný produkt, ktorý sa zalkalizuje metanolovým roztokom hydroxidu draselného a rozdelí medzi vodu a éter. Éterová vrstva poskytne zvyšok, ktorý' sa prečistí okamihovou chromatografiou, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý' sa mieša s ľadovou kyselinou octovou (20 ml) a metanolom (10 ml) pri teplote 0 °C pod atmosférou dusíka, pričom sa po častiach pridáva kyanoborohydrid sodný (celkom 0,8 g). Zmes sa potom mieša pri teplote 20 až 25 °C počas 16 hodín, následne sa pridá k vodnému roztoku hydroxidu draselného a extrahuje éterom. Extrakt poskytne zvyšok (3,1 g), ktorý sa zmieša s metanolom (300 ml), 37 až 40 % vodným roztokom formaldehydu (26 ml) a IM vodným roztokom fosforitanu sodného /pripraveného z kyseliny fosforitej (4,05 g), hydrogenuhličitanu sodného (4,1 g) a vody (50 ml)/ a zmes sa nechá stáť počas 3 dní. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením vo vákuu pri menej ako 50 °C a zvyšok sa pridá k zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku a extrahuje éterom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v etanole (35 ml), následne sa k získanému roztoku pridá pod atmosférou dusíka koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Reakčná zmes sa zohrieva do va ru počas 30 minút, ochladí a pridá k zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou, pričom sa získa l-/l-(2-bróm-4,5-dimetoxyfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Teplota topenia: 154 až 157 °C.
Príklad 57
Produkt z príkladu 41 (4 g) sa rozpustí vo vode teplej 80 °C. Získaný roztok sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v kyseline octovej (40 ml). Získaný roztok sa ochladí na teplotu 0 °C, následne sa k nemu pridá anhydrid kyseliny octovej (20 ml) a potom zmes 70 % kyseliny dusičnej (1,4 ml), kyseliny octovej (30 ml) a anhydridu kyseliny octovej (20 ml). Zmes sa udržuje na teplote 5 °C počas 40 minút, následne sa pridá k vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získaná zmes sa nechá stáť počas 16 hodín, následne sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa rozpustí v etylacetáte. Po pridaní éterového roztoku kyseliny oxalovej sa získa pevný produkt, ktorý sa rozotrie s horúcim etylacetátom, pričom sa získa 7-hydroxy-2-metyl-6-nitro-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínoxalát. Teplota topenia: 172 až 173 °C (za rozkladu).
Príklad 58
K zmesi produktu z príkladu 41 vo forme jeho voľnej zásady (2 g), ľadovej kyseliny octovej (25 ml), vody (20 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (20 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok chlómanu sodného (11 ml, 8 % dostupného chlóru). Potom sa pridá ľadová kyselina octová (25 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (20 ml) a potom ešte ďalšie množstvo (8 ml) uvedeného roztoku chlómanu sodného. Zmes sa mieša počas 20 minút, následne sa k nej pridá prebytok pevného pyrosiričitanu. Zmes sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v éteri. Po pridaní éterového roztoku kyseliny oxalovej sa získa 6,8-dichlór-7-hydroxy-2-metyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l ,2,3,4-tetrahy droizochinolin-1,5 -oxalát. Teplota topenia: 120 °C (za rozkladu).
Príklad 59
K roztoku 3-chlór-4-metoxyfenetylamínu (18,55 g) a trietylaminu (30 ml) v dichlórmetáne (300 ml) sa v priebehu 20 minút pridá roztok 1-fenylcyklobutánkarbonylchloridu (19,45 g) v dichlónnetáne (100 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote 20 až 25 °C počas 3 hodín následne sa nechá stáť počas 3 dní. Pridá sa voda a organická vrstva sa oddelí a premyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a potom IN vodným roztokom hydroxidu sodného. Organická vrstva poskytne gumovitý produkt (32,89 g), ktorý· sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s xylánom (390 ml) a oxychloridom fosforečným (76,8 ml) počas desiatich hodín. Reakčná zmes sa potom po častiach pridá k miešanej zmesi vodného roztoku hydroxidu draselného a ľadu. Teplota sa udržuje pod 85 °C. Na účely rozpustenia sedimentovaného oleja sa pridá pri teplote asi 80 °C toluén. Organická vrstva sa oddelí a poskytne olej, ktorý sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu. Vykryštalizovaný pevný podiel (10 g) sa rozpustí v etanole (200 ml), následne sa k získanému roztoku pridá borohydrid sodný (2 g), pričom tento prídavok sa prevádza pri zohrievaní. Po 40 minútach sa rozpúšťadlo odstráni a zvyšok sa spracuje vodou a extra huje éterom, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom s borohydridom sodným (celkom 8 g) a 2-propanolom (100 ml) počas celkom 7 hodín. Zmes sa potom ochladí, následne sa k nej pridá voda, zriedená kyselina chlorovodíková a potom vodný roztok hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje éterom. Éterový extrakt poskytne 6-chlór-7-metoxy-l-(l-fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetráhydroizochinolín, ktorého časť (8,78 g) sa rozpusti v metanole (100 ml) a k získanému roztoku sa pridá roztok kyseliny dibenzoyl-L-vínnej (10,08 g) v metanole (50 ml).
Rozpúšťadlo sa oddestiluje pri teplote 40 °C/5,12 kPa a zostane 70 ml zmesi. Pridá sa éter až do okamihu, keď sa dá pozorovať ľahkú zrazeninu, následne sa zmes zohrieva až do okamihu, keď sa získa číry roztok. Po ochladení sa vylúči zrazenina, ktorá sa oddelí filtráciou. Filtrát sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa v metanole spracuje kyselinou dibenzoyl-D-vínnou (7,12 g), následne sa pridaním éteru dosiahne vylúčenie pevného produktu. Vzorka tohto pevného produktu (2,9 g) a hydrogenuhličitan sodný (0,35 g) v metanole (50 ml) sa mieša, pričom sa pridá IM roztok fosforitanu sodného /pripraveného z kyseliny fosforitej (2,55 g), hydrogenuhličitanu sodného (2,61 g) a vody (31 ml)/ a 37 až 40 % vodný roztok formaldehydu (16 ml). Pridá sa metanol (50 ml) a zmes sa nechá stáť počas 16 hodín, následne sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (20 ml) a k získanému roztoku sa pridá 48 % kyselina bromovodíková (20 ml) pod atmosférou dusíka. Zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 16 hodín a potom ešte na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6,5-hodiny, následne sa ochladí a pridá k zmesi ľadu a vodného roztoku amoniaku. Táto zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou, pričom sa získa (-)-6-chlór-7-hydroxy-2-metyl-l -(1 -fenyleyklobutyl)-! ,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Teplota topenia: 73 až 75 °C, /alfa/D =-139,8°.
Príklad 60
K l-/l-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (15,7 g, pripravený spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade RB1) rozpustenému v éteri (1100 ml) sa pridá 0,4M roztok kyseliny dibenzoyl-L-vínnej v éteri (98 ml). Vylúči sa zrazenina, ktorá sa izoluje filtráciou a vysuší vo vákuu. Časť tohto pevného produktu (10,5 g) sa rozpustí vo vriacom metanole (350 ml). Získaný roztok sa nechá stáť počas dvoch dní, následne sa (-)-1-/1-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-dibenzoyl-L-tatrát izoluje filtráciou a rekryštalizuje z metanolu. Ďalšie podiely tejto soE sa získali z materského lúhu, z ktorého sa pevný produkt vylúčil odparením. Získaný zvyšok sa potom rekryštalizoval z metanolu.
Teplota topenia: 174 až 175 °C (za rozkladu), /alfa/D = -57,6° až -61,9°.
Zmes (-)-1 -/1 -(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-
1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (1,85 g) (uvoľnený z dibenzoyl-(L)-tetrátovej soli (3,7 g)), acetonitrilu (60 ml), 37 až 40 % vodného formaldehydového roztoku (1,8 ml) a kyanoborohydridu sodného (0,46 g) sa mieša počas 15 minút, následne sa neutralizuje ľadovou kyselinou octovou a mieša počas ďalších 45 minút Reakčná zmes sa potom zahustí odparením a zalkalizuje na pH 12 zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného. Zmes sa extrahuje etylacetátom.
SK 280318 Β6
Extrakt poskytne gumovitý produkt, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou etylacetátu a petroléteru v objemovom pomere 1 : 2, pričom sa získa (-)-l-/l-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-2-inetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín. Výťažok: 1,6 g, /alfa/D =-33,6°.
Zmes (-)-l-/l-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (1,46 g), 48% vodného roztoku kyseliny brómvodíkovej (20 ml) a ľadovej kyseliny octovej (20 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vysuší opakovanou azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa rozpustí v 2-propanole a vyzráža éterom. Rezultujúci pevný podiel sa vysuší vo vákuu pri teplote 45 °C, pričom sa získa (+)-1-/1-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid.
Teplota topenia: 207 až 209 °C (za rozkladu), /alfa/n = +38,2°.
Príklad 61
K intenzívne miešanej zmesi 2-(3-íluór-4-metoxyfenyl)etylamín-hydrochloridu (23,9 g), trietylamínu (70 ml) a dichlórmetánu (400 ml) sa po kvapkách pridá roztok l-(2-chlórfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu (25 g) v dichlórmetáne (100 ml). K zmesi sa potom pridá prebytok 6N kyseliny chlorovodíkovej. Získaný roztok sa premyje vodou, vysuší nad uhličitanom draselným a zbaví rozpúšťadla vo vákuu, pričom sa získa N-/2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)etyl/-l-(2-chlórfenyl)cyklopropánkarboxamid, ktorý sa v roztavenom stave pridá k polyfosfátesteru (365 g) pod atmosférou dusíka. Získaná zmes sa zohrieva na teplotu 100 °C počas 17 hodín následne sa pridá k vode (600 ml) a premyje éterom (600 ml). K vodnej fáze sa pridá 20 % vodný roztok amoniaku na účely nastopenia jej pH na 8 až 9. Vylúčená zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje vodou, vysuší na vzduchu a rekryštalizuje z vriaceho acetonitrilu, pričom sa získa l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-metoxy-3,4-dihydroizochinolín.
Teplota varu: 172 až 176 °C.
K zmesi 1 -/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-metoxy-3,4-dihydroizochinolinu (26,7 g, pripravenej spôsobom, ktorý je analogický s uvedeným spôsobom), kyseliny octovej (185 ml) a metanolu (95 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá pri teplote 0 °C kyanoborohydrid sodný (10,7 g). Zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 22 hodín. Reakčná zmes sa potom naleje do vody a k získanej zmesi sa pridá pevný hydroxid sodný (150 g) v zmesi ľadu a vody (500 ml). Produkt sa extrahuje do éteru, následne sa po odstránení rozpúšťadla vo vákuu získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-metoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme gumovitého produktu.
Zmes uvedeného gumovitého produktu, metanolu (2700 ml), IM hydrogenfosforitanu sodného /690 ml, pripravený z kyseliny fosforitej (56,6 g) a hydrogenuhličitanu sodného (57,9 g)/ a 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (360 ml) sa zohreje na teplotu 60 °C a potom sa mieša pri teplote okolia počas 64 hodín. Metanol sa odstráni vo vákuu a k získanej vodnej suspenzii sa pridá roztok hydroxidu draselného (50 g) vo vode (500 ml) a potom etylacetát (500 ml). Organická vrstva sa vysuší nad uhličitanom draselným, následne sa rozpúšťadlo odstrámi vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu, pričom sa získa l-/l-/2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Výťažok: 18,15 g.
Zmes 1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (18,0 g) v kyseline octovej (150 ml) a 48 % vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej (150 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod atmosférou argónu počas 220 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, pričom sa získa l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid.
Výťažok: 18,56 g, teplota topenia: 240 °C (za rozkladu).
Príklad 62 l-/l-(2-Chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid (18 g, pripravený postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 61) sa rozdelí medzi vodný roztok amoniaku a etylacetát. Etylacetát sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí na dve frakcie chirálnou preparatívnou tlakovou chromatografiou na stĺpci Chiralcel OD s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexánu a etanolu v objemovom pomere 97 : 3. Frakcia 1 sa rozpustí v 2-propanole a k získanému roztoku sa pridá mierny prebytok 48 % vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej. Rezultujúci pevný podiel sa izoluje filtráciou a vysuší, pričom sa získa (+)-l-/l-(2-chlórfcnyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metvl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid.
/alfa/D = +2,38° výťažok: 7,88 g, teplota topenia: 250 °C (za rozkladu).
Príklad 63
Roztok 1-/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hy drobromidu (1 g, pripravený spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 61) v etylacetáte (30 ml) sa zmieša s roztokom kyseliny maleínovej (0,24 g) v etylacetáte (8 ml) a zmes sa zohreje až do okamihu, keď sa vytvorí roztok. Tento roztok sa ochladí, pričom sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-maleát.
Teplota topenia: 183 až 184 °C, výťažok: 0,9 g.
l-/l-(2-Chlórfenyl)cyklobutyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (8,0 g, uvoľnený zo soli pripravenej postupom opísaným v príklade 24) sa rozštiepi chirálnou preparatívnou tlakovou kvapalinou chromatografiou na stĺpci Chiralcel OD s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou hexanolu a etanolu v objemovom pomere 80 :20. Vytvorený zvyšok po odstránení rozpúšťadla z frakcie 1 sa rozpusti v 2-propanole a k získanému roztoku sa pridá 48 % vodný roztok kyseliny bromovodikovej, pričom sa získa (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid.
/alfa/D = +9,64°, teplota topenia: 242 až 245 °C (za rozkladu), výtažok: 3,63 g.
Príklad 65
6-Chlór-7-metoxy-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolín (1,38 g, pripravený postupom, ktorý je analogický s postupom pripraveným v príklade 59) sa rozpustí v acetóne (50 ml) a získaný roztok sa mieša s bezvodým uhličitanom draselným (1,16 g) a allyjodidom (0,78) počas jednej hodiny. Zmes sa potom prefiltruje a filtrát sa
SK 280318 Β6 zahustí a rozdelí medzi vodu a éter. Éterová vrstva poskytne olej, ktorý sa vyberie dichlórmetánom (30 ml) a ochladí na teplotu -70 °C. Po kvapkách sa pridá IM roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (11 ml) a zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia. Po dvoch hodinách sa zmes ochladí na teplotu -60 °C, následne sa k nej opatrne pridá metanol (30 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni a zvyšok sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole. Po odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa rekryštalizuje zo zmesi 2-propanolu a éteru, pričom sa získa 2-allyl-6-chlór-7-hydroxy-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroiz.ochinolín-hydrobromid. Teplota topenia: 194 až 196 °C.
Príklad 66
Zmes l-/l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-1,2,3.4-tetrahydroizochinolínu (7,29 g, pripravená postupom opísaným v príklade 50), etyljodidu (1,76 ml), bezvodého uhličitanu draselného (5,52 g) a acetónu (100 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa digeruje zmesou petroléteru a trietylamínu v objemovom pomere 9:1. Roztok sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni, pričom sa získa zvyšok, ktorého vzorka (4 g) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka s ľadovou kyselinou octovou (40 ml) a 48 % kyselinou bromovodikovou (40 ml) počas 20 hodín. Po odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s priemyselným etylalkoholom denaturovaným metylalkoholom, potom s 2-propanolom a nakoniec so zmesou toluénu a 2-propanolu, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa premyje 2-propanolom a vysuší vo vákuu pri teplote 80 °C, pričom sa získa l-/l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-2-etyl-6,7-dihydroxy-l ,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrobromid.
Teplota topenia: 213 až 215 °C.
Príklad 67
Zmes 1 -/1 -(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (7,29 g, pripravená postupom opísaným v príklade 50), allylbromidu (2,66 g), bezvodého uhličitanu draselného (5,52 g) a acetónu (100 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Reakčná zmes sa prefiltruje a rozpúštadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa zvyšok, ktorý' sa digeruje zmesou petrolétaru a trietylamínu v pomere 9:1. Získaný roztok sa dekantuje od reziduálneho smolného produktu, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla za vzniku zvyšku, ktorého vzorka (3 g) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka s ľadovou kyselinou octovou (50 ml) a 48 % kyselinou bromovodikovou (50 ml) počas 7 hodín. Reakčná zmes sa potom zavedie do zmesi ľadu a vody a k získanej zmesi sa potom pozvoľna pridá pod atmosférou dusíka prebytok vodného roztoku amoniaku. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická vrstva sa odparí a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Po pridaní roztoku kyseliny oxalovej v etylacetáte sa získa 2-allyl-l -/l-(4-chlórfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-oxalát.
Teplota topenia: 85 °C (za rozkladu). Produkt sa vysušil na vzduchu.
Príklad 68
K roztoku 4-benzyloxy-3-metoxyfenetylamínu (8 g) a trietylamínu (3,15 g) v etylacetáte (50 ml) a tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridá l-(2-brómfenyl)cyklobutánkarbonylchlorid (9,4 g). Získaná zmes sa mieša počas dvoch dní, následne sa k nej pridá 2M vodný roztok hydroxidu draselného (50 ml) a zmes sa mieša počas 20 minút. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa premyje IM kyselinou chlorovodíkovou a potom soľankou. Extrakt poskytne olej, ktorý sa rozpustí v acetonitrile (180 ml). Pridá sa oxychlorid fosforečný (12 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2,5-hodiny. Zmes sa ochladí a pridá k zmesi koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (100 ml) a vody (100 ml) a získaná zmes sa mieša počas 10 minút, následne sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa rozotrie s éterom, následne sa získaný pevný produkt rekryštalizuje z cyklohexánu, pričom sa ziska 7-benzyloxy-l-/l-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-6-metoxy-3,4-dihydroizochinolín.
Teplota topenia: 115 až 116 °C.
K vzorke tohto produktu (3.1 g) v metanole (16 ml) a kyseliny octovej (35 ml) sa pridá kyanoborohydrid sodný (1 g). Získaná zmes sa mieša počas 16 hodín, zriedi vodou, zalkalizuje 50 % vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Získaný extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v acetonitrile (115 ml) a k získanému roztoku sa pridá 37 až 40 % vodný roztok formaldehydu (3,2 ml) a kyanoborohydrid sodný (0,83 g). Získaná zmes sa mieša počas 15 minút, následne sa neutralizuj e kyselinou octovou a znovu mieša počas 45 minút. Po zahustení sa pridá 2M vodný roztok hydroxidu sodného a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne 7-benzyloxy-l-/1-(2-brómfenyl)-cyklobutyl/-6-metoxY-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, ktorého vzorka (3 g) sa zmieša s etanolom (70 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (70 ml), následne sa získaná zmes zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 45 minút Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Vysušený zvyšok sa suspenduje v 2-propanole (20 ml) a zmes sa prefiltruje. Filtrát sa odfarbí aktívnym uhlím v metanole. Voľná zásada sa uvoľní zalkalizovaním a rozpustí vo vode. Po odstránení éteru sa získa l-/l-(2-brómfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, ktorý sa vysuší vo vákuu (13,3 Pa) počas štyroch hodín.
Príklad 69
Zmes hydrochloridovej soli 7-benzyloxy-l-/1-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (2,75 g, pripravená postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade RB25), metanolu (50 ml) a 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (3 ml) sa ochladí na teplotu 10 °C a k takto ochladenej zmesi sa pridá kyanoborohydrid sodný (1,52 g).
Zmes sa mieša počas 24 hodín a rozpúšťadlá sa odstránia odparením. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a zriedený vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva poskytne gumovitý produkt, ktorý sa rozpustí v metanole (25 ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (25 ml), následne sa získaný roztok zohrieva na teplotu varu pdo spätným chladičom počas jednej hodiny. Rozpúšťadlá sa odstránia odparením a zvyšok sa rozdelí medzi éter a nasýtený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Éterová vrstva poskytne zvyšok, ktorý sa rozpustí v 2-propanole (100 ml) a 48 % vodnom roztoku kyseliny bromovodíkovej (5 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa nechá vykryštalizovať z 2-propanolu, pričom sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid.
Teplota topenia: 148 až 150 “C.
Príklad 70
SK 280318 Β6
Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-/l-(2-chlórfenyl)-3,3-dimetylcyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (6,1 g, pripravená postupom v príklade RC23), metanolu (50 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (50 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 hodín. Zmes sa potom ochladí a jej objem sa zmenší o 25 %. Vykryštalizuje 7-hydroxy-6-metoxy/l-(2-chlórfenyl)-3,3-dimetylcyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, ktorý sa izoluje filtráciou.
Teplota topenia: 165 °C (za rozkladu).
Zmes 7-hydroxy-6-metoxy-/l -(2-chl órfenyl)-3,3-dimetylcyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (3,7 g), metanolu (50 ml) a 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu sa ochladí na teplotu 5 °C. Kyanoborohydrid sodný (1,4 g) sa pridá k uvedenej zmesi a zmes sa mieša počas jednej hodiny a tridsiatich minút. Rozpúšťadlá sa odstránia odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom amoniaku a potom soľankou, vysuší a zbaví rozpúšťadla, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa rozpustí v 2-propanole. Po pridaní 48 % vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej sa získa 7-hydroxy-6-metoxy-2-netyl-l-/l-(2-chlórfenyl)-3,3 -dimetylcyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid.
Teplota topenia: 202 až 204 °C (za rozkladu).
Príklad 71
Ku zmesi 7-benzyloxy-6-metoxy-/l-(2-metyltiofenyl)cyklobutyl/-3,4-dihydroizochinolínu (2,8 g, pripravená postupom opísaným v príklade CA32), kyseliny octovej (20 ml) a metanolu (10 ml) sa pri teplote 0 °C pridá kyanoborohydrid sodný (0,8 g) a získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 60 hodín. Zmes sa naleje do vody (300 ml) a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom amoniaku (100 ml) a potom soľankou, následne sa vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pritom sa získa gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt sa rozpustí v 2-propanole a k získanému roztoku sa pridá prebytok 48 % vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej. Po odparení rozpúšťadla sa získa pevný produkt, ktorý sa rozotrie s petroléterom (teplota varu: 60 až 80 °C) a izoluje filtráciou, pričom sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-l -/1 -(2-metyltiofenyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrhydroizochinolin.
Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-l -/1 -(2-metyltiofenyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (1,89 g), 37% vodného roztoku formaldehydu (3 ml), metanolu (30 ml) a kyanoborohydridu sodného (0,5 g) sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Táto zmes sa potom naleje do vody (100 ml) a extrahuje dichlórmetánom (300 ml). Získaný extrakt sa premyje zriedeným vodným roztokom amoniaku, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa rozpustí v 2-propanole a k získanému roztoku sa pridá 48 % vodný roztok kyseliny bromovodíkovej. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-2-metyl-l-/l-(2-metyltiofenyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, ktorý sa použije ďalej bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
7-Benzyloxy-6-metoxy-2-metyl-l -/1 -(2-metyltiofenyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (1,7 g) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín s 48 % vodným roztokom kyseliny bromovodíkovej (15 ml) a ľadovej kyseliny octovej (15 ml). Rozpúšťadlá sa odstránia odparením vo vákuu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa potom rozpustí v 2-propanole, odfarbí aktívnym uhlím, následne sa odparí rozpúšťadlo, pričom sa získa 6,7-dihydroxy-2-metyl-l-/l
-(2-metyltiofenyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid (1,1 g).
Príklad 72
Zmes 7-benzyloxy-6-metoxy-l-/l-(4-trifluórmetoxyfenyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (4,1 g, pripravená postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade RC18), 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (4,4 ml), acetonitrilu (90 ml) a kyanoborohydridu sodného (2,32 g) sa mieša pri teplote 5 °C počas 15 minút, následne sa neutralizuje ľadovou kyselinou octovou a mieša počas ďalších 16 hodín. Zmes sa naleje do zriedeného vodného roztoku hydroxidu sodného a získaná zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakty poskytnú gumovitý' produkt, ktorý sa rozpustí v éteri a k získanému roztoku sa zavádza chlorovodík, pričom sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-2-metyl-l-/l-(4-trifluórmetoxyfenyl)cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme hydrochloridovej soli.
Zmes 7-benzyl oxy-6-metoxy-2-metyl-l -/1 -(4-trifluórmetoxyfenyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroizochmolínhydrochloridu (2,94 g), priemyselného etylalkoholu denaturovaného metylalkoholom (65 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (65 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 45 minút. Zmes sa zahustí a vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Zvyšok sa rozpustí v éteri a k získanému roztoku sa pridá jeden ekvivalent kyseliny oxalovej, pričom sa získa 7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l-/l-(4-trifluónnetoxyfenyl)cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolin-oxalát, ktorý' sa nechá vykryštalizovať z acetonitrilu.
Príklad 73
K miešanej suspenzii práškového hydroxidu draselného (250 g) a 18-crown-6-u (5 g) v dimetylsulfoxide (1200 ml) sa pri teplote 25 °C pridá zmes (2-metoxyfenyl)acetonitrilu (147 g) a 1,2-dibrómmetánu (168 ml) v dimetylsulfoxide (250 ml), pričom tento prídavok sa prevádza v priebehu jednej hodiny. V miešaní zmesi sa potom pokračuje ešte počas 20 hodín. Pridá sa voda (1200 ml) a zmes sa extrahuje éterom, pričom sa získa surový' olej, ktorý sa prečistí destiláciou (teplota varu: 102 °C/33,25 Pa), pričom sa získa l-(2-metoxyfenyl)cyklopropánkarbonitril.
l-(2-Metoxyfenyl)cyklopropánkarbonitril (24 g) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 hodín s 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného (150 ml). Po ochladení roztoku sa roztok premyje toluénom a potom éterom. Vodná vrstva sa okyslí prebytkom kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa kyselina l-(2-metoxyfenyl)cyklopropánkarboxylová.
Kyselina 1 -(2-metoxyfenyl)cyklopropánkarboxylo vá (19 g) a tionylchlorid (30 ml) sa zohrievajú na teplotu mierneho varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odparí, pričom sa získa l-(2-metoxyfenyl)cyklopropánkarbonylchlorid.
K miešanému roztoku 4-benzyloxy-3-metoxyfenyletylamínhydrochloridu (22,3 g) v etylacetáte (250 ml) a trietylamínu (30 ml) sa pridá roztok l-(2-metoxyfenyl)cyklopropánkarbonylchloridu (16 g) v etylacetáte (50 ml). Získaná zmes sa potom mieša počas 3 dní, následne sa pridá voda. Organická vrstva sa premyje 5M kyselinou chlorovodíkovou a potom 2M vodným roztokom hydroxidu sodného, následne sa získa N-/2-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyljetyl/-1 -(2-metoxyfenyl)cyklopropánkarboxamid.
Zmes N-/2-(4-benzyloxy-3-metoxy)etyl/-l-(2-metoxyfenyljcyklopropánkarboxamidu (30,3 g) v acetonitrile (450 ml) a fosforylchloride (50 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 80 minút. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu pri teplote nižšej ako 50 °C a zvyšok sa premyje etylacetátom a potom mieša s etylacetátom (300 ml) a ľadovo chladným 5 % vodným roztokom amoniaku (200 ml) počas 10 minút. Organická vrstva sa vysuší nad uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-l-/l-(2-metoxyfenyl)cyklopropyl/-3,4-dihydroizochinolín.
K miešanej zmesi 7-benzyloxy-6-metoxy-l-/l-(2-metoxyfenyl)cyklopropyl/-3,4-dihydroizochinolínu (23,3 g), kyseliny octovej (125 ml) a metanolu (65 ml) chladenej na kúpeli ľadu a vody sa pridá kyanoborohydrid sodný. Po 16 hodinách pri teplote okolia sa reakčná zmes pridá k zmesi hydroxidu sodného (110 g) a ľadu. Produkt sa extrahuje do éteru a organická vrstva sa vysuší nad uhličitanom draselným, následne sa odparí rozpúšťadlo, pričom sa získa pevný produkt. Tento produkt (16,9 g) v priemyselnom etylalkohole denaturovanom metylalkoholom (1800 ml) sa mieša počas 3 dní s IM vodným roztokom hydrogenfosforitanu sodného /340 ml, pripravený z kyseliny fosforitej (27,9 g) a hydrogénuhličitanu sodného (28,5 g)/ a 37 až 40 % vodným roztokom formaldehydu (180 ml). Roztok sa zahustí vo vákuu na objem 200 ml a zalkalizuje uhličitanom draselným (40 g) vo vode (200 ml). Zmes sa potom extrahuje éterom a rozpúšťadlo sa z extraktu odstráni, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa prečistí azeotropnou destiláciou s priemyselným etylalkoholom denaturovaným metylalkoholom a potom s 2-propanolom, pričom sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-l -/1 -(2-metoxyfenyl)cyklopropyl/-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 minút s etanolom (200 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml). Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa rozpustí v acetonitrile (200 ml). Pridá sa etylacetát (450 ml) a zmes sa zohreje na teplotu varu. Supematant sa dekantuje a odparí vo vákuu, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa rozotrie s chladným etylacetátom. Filtrát poskytne ďalší kryštalický produkt, ktorý sa izoluje filtráciou, premyje etylacetátom a vysuší. Produkt poskytne 7-hydroxy-6-metoxy-l -/1-(2-metoxyfenyl)cyklopropyl/-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochlorid.
Teplota topenia: 118 °C.
Príklad 74
Zmes 7-benzyloxy-l -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromidu (5 g, pripravený postupom podľa príkladu RC14), metanolu (100 ml) a 37 % vodného roztoku formaldehydu (5 ml) sa ochladí na teplotu 10 °C.
Pridá sa borohydrid sodný (2,5 g) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Metanol sa odparí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí inedzi zriedený vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml) a éter (2 x 100 ml). Organická vrstva poskytne olej, ktorý sa rozpustí v metanole (25 ml) a koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (25 ml) a získaný roztok sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v horúcom etanole, odfarbí a prefiltruje a získaný filtrát sa odparí. Získaný podiel sa premyje éterom, vysuší a potom rozdelí medzi etylacetát a koncentrovaný vodný roztok amoniaku. Organická vrstva poskytne olej, ktorý sa rozpustí v metanole. Pridá sa 48 % vodný roztok kyseliny bromovodikovej a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Rozpúšťadlá sa odparia, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa rekryštali zuje z etanolu. Pevný zvyšok sa premyje éterom a vysuší vo vákuu pri teplote 50 °C, pričom sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tettahydroizochmolin-hydrobromid.
Teplota topenia: 150 až 153 °C, výťažok: 2,95 g.
Príklad 75
Zmes 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (2,1 g, voľná zásada uvoľnená z hydrobromidovej soli pripravenej postupom, ktorý je analogický s postupom, opísaným v príklade RC14), acetónu (30 ml), bezvodého uhličitanu draselného (1,6 g) a 2-metoxyetylbromidu (2,1 g) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Po ďalších 16 hodinách pri teplote okolia sa pridá uhličitan draselný (3 g) a 2-metoxyetylbromid (2,22 g) a v miešaní sa pokračuje počas 6 hodín. Zmes sa prefiltruje, zvyšok sa premyje acetónom a rozpúšťadlo sa odstráni z filtrátu vo vákuu, pričom sa získa 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-metoxy-2-(2-metoxyetyl)-l,2,3,-4-tetrahydroizochmolín vo forme oleja.
Zmes uvedeného oleja, etanolu (25 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (25 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 minút Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s etanolom. Získaný zvyšok sa rozotrie s etylacetátom, pričom sa získa pevný podiel, ktorý' sa izoluje filtráciou, premyje etylacetátom a vysuší vo vákuu pri teplote 40 °C, pričom sa získa l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-(2-metoxyetyl)-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Výťažok: 1,5 g, teplota topenia: 115 až 120 °C.
Príklad 76
Zmes 7-benzyloxy-l -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (2,83 g, uvoľnený z hydrobromidovej soli pripravenej spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade RC14), acetónu (40 ml), bezvodého uhličitanu draselného (5,5 g) a 2-brómetanolu (3,6 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 18 hodín. Zmes sa prefiltruje, pevný podiel sa premyje acetónom a filtrát sa zbaví rozpúšťadla vo vákuu, pričom sa získa 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-2-(2-hydroxyetyl)-7-metoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin vo forme oleja.
Zmes uvedeného oleja, etanolu (30 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (30 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 30 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou so zmesou etanolu a toluénom. Získaný gumovitý produkt sa digeruje vriacim etylacetátom a zvyšok sa vysuší vo vákuu pri teplote 45 °C, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa izoluje filtráciou a premyje etylacetátom. Získaný pevný produkt sa rozpustí v teplej vode a získaný roztok sa zalkalizuje pridaním mierneho prebytku vodného roztoku amoniaku, pričom sa získa produkt, ktorý· sa rozpustí v etylacetáte. Získaný roztok sa vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý po ochladení prechádza na sklovitý produkt. Získa sa l-/l-(2-chlórfenyl)-cyklopropyl/-7-hydroxy-2-(2-hydroxyetyl)-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin.
Výťažok: 0,76 g, teplota topenia: 65 až 70 °C.
SK 280318 Β6
Príklad 77 l-/l-(2-Chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l ,2,3,4-tetrahydroizochinoltn vo forme voľnej zásady (pripravený zo soli opísanej v príklade 74) sa rozotrie preparatívnou chirálnou tlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Chiracel AD s použitím zmesi hexánu a etanolu v objemovom pomere 9:1. Frakcia 1 eulátu sa zbaví rozpúšťadla vo vákuu a ku zvyšku sa pridá 48 % vodný roztok kyseliny bromovodíkovej. Voda sa odparí vo vákuu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Získaný pevný produkt sa premyje petroléterom (teplota varu: 60 až 80 °C), izoluje filtráciou a vysuší vo vákuu, pričom sa získa (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid.
/alfa/D = +14,6, teplota topenia: 154 až 157 °C.
Príklad 78
Zmes 6,7-dimetoxy-l-/l -(4-bifenylyl)cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochloridu (3,5 g, pripravený postupom opísaným v príklade RC20), metanolu (50 ml), 37 % vodného roztoku formaldehydu (5 ml) a kyanohydridu sodného (2,08 g) sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodný roztok hydroxidu sodného a éter. Eterové extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a roztok sa sfiotruje a zbaví rozpúšťadla vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v ľadovej kyseline octovej (30 ml). Pridá sa 48 % vodný roztok kyseliny bromovodíkovej (30 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom a pod atmosférou dusíka počas 6 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa rozdelí medzi koncentrovaný vodný roztok amoniaku a éter. Eterové extrakty sa premyjú soľankou, vysušia a prefiltrujú. Cez filtrát sa potom prebubláva bezvodý chlorovodík, pričom sa získa 6,7-dihydroxy-2-metyl-l -/1 -(4-bifenylyl)cyklobutyl/-l ,2,3,4-tetrahydroizochmolín-hydrochlorid.
Výťažok: 1,1 g, teplota topenia: 131 až 135 °C (za rozkladu).
Príklad 79
K suspenzii 2-(4-metoxy-3-metylfenyl)etylamínu (13 g, pripravený postupom, ktorý' je analogický s postupom opísaným v príklade 10) a trietylamínu (11,8 g) v tetrahydrofuráne (200 ml) sa pri teplote 0 °C a pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/karbonylchlorid (16,9 g). Získaná reakčná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, následne sa naleje do vodného roztoku hydroxidu sodného a mieša počas jednej hodiny. Produkt sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa vysušia nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa zahustí, pričom sa získa N-/2-(4-metoxy-3-metylfenyl)etyl/-l-(2-chlórfenyl)cyklopropánkarboxamid, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia.
Zmes uvedeného amidu a 82 % (hm./hm.) roztoku polyfosfátesteru v chloroforme (170 g) sa mierne zohrieva počas 16 hodín, následne sa naleje do vody (1200 ml) a získaná zmes sa premyje éterom. Vodná fáza sa zalkalizuje pridaním vodného roztoku amoniaku a produkt sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa vysušia a zahustia, pričom sa získa 1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-metoxy-6-metyl-3,4-dihydroizochinolín vo forme pevného produktu. Výťažok: 14,7 g.
K roztoku l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-metoxy-6-metyl-3,4-dihydroizochinolínu (14 g) v metanole (70 ml) a kyseliny octovej (140 ml). Zmes sa mieša počas jednej hodiny, zahustí a zvyšok sa spracuje vodným roztokom hydroxidu sodného. Získaná zmes sa extrahuje etylacetátom a extrakty sa premyjú soľankou a vysušia nad síranom horečnatým. Z extraktu sa získa kryštalizáciou 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-metoxy-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín a tento produkt sa izoluje filtráciou. Výťažok: 6,5 g.
Zmes 1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-metoxy-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochmolínu (6,2 g), metanolu (160 ml) a 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu sa mieša počas 15 minút. Pridá sa kyanobromid sodný (15,3 g) a zmes sa potom mieša ešte počas 10 minút. Reakčná zmes sa potom neutralizuje kyselinou octovou a mieša počas 45 minút. Metanol sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje vodným roztokom hydroxidu sodného. Produkt sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa premyjú vodným roztokom amoniaku, vodou a soľankou a potom sa vysušia nad síranom horečnatým. Po zahustení sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-metoxy-2,6-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme gumovitého produktu. Výťažok: 5,02 g.
Zmes uvedeného gumovitého produktu (5,02 g), 48 % vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej (120 ml) a ľadovej kyseliny octovej (120 ml) sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C počas 16 hodín. Reakčná zmes sa neutralizuje pridaním vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt sa extrahuje etylacetátom. Extrakty sa zahustia a zvyšok sa opätovne rozpustí v 2-propanole (150 ml) obsahujúcim koncetrovanou kyselinou chlorovodíkovou (2 ml). Roztok sa zahustí a vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, pričom sa získa pevný produkt. Tento produkt sa premyje etylacetátom a vysuší, pričom sa získa l-/l-<2-chlórfényl)cyklopropyl/-7-hydroxy-2,6-dimetyI-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrochlorid.
Výťažok: 4,5 g, teplota topenia: 159 až 161 °C (za rozkladu).
Príklad 80
-/l-(2-Chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-2,6-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín (2,0 g, uvoľnený zo sodnej soli pripravenej postupom opísaným v príklade 79) sa rozštiepi chirálnou tlakovou kvapalinovou chromatografiou na stĺpci Chiracel OD s použitím zmesi 2-propanolu a hexánu v objemovom pomere 1:19. Frakcia 1 eluátu sa prevedie po odstránení rozpúšťadiel na hydrochloridovú soľ s použitím 48 % vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej v 2-propanole, pričom sa získa (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-2,6-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolinhydrobromid.
/alfa/D = +5,6°, teplota topenia: 170 až 175 °C (za rozkladu), výťažok: 9,8 g.
Príklad 81
K zmesi 1-/1-(2,4-dichlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-metoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromidu (10 g, pripravený postupom opísaným v príklade RC4), metanolu (100 ml) a 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (7,2 ml) sa pri teplote 5 °C pridá kyanoborohydrid sodný (2,8 g). Zmes sa za miešania zohrieva na teplotu okolia počas 1,5 hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická fáza sa premyje koncentrovaným roztokom amoniaku a potom vodou, následne sa vysuší nad síranom horečnatým. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa 1-/1-(2,4-dichlórfenyl)cyklopropy1/-6-fluór-7-metoxy-2-metyl
SK 280318 Β6
-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme gumovitého produktu, ktorý v priebehu státia stuhne.
Zmes 1 -/1 -(2,4-dichlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolmu (8,5 g), 48 % vodného roztoku kyseliny bromovodíkovej (100 ml) a ľadovej kyseliny octovej (100 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom. Získaný pevný produkt sa rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa 1 -/1-(2,4-dichlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid.
Výťažok: 7,2 g, teplota topenia: 235 až 237 °C.
Príklad 82
K roztoku n-butyllítia (2,5M,800 ml) v hexáne (2,5 1) sa pri teplote okolia pridá Ν,Ν,Ν',Ν'-tetrametyletyldiamín (231,4 g), následne sa k roztoku pridá ešte roztok 2,3-dihydrobenzo/b/furánu (102 g) v hexáne (25 ml). Získaná zmes sa mieša pod atmosférou dusíka pri teplote okolia počas 5 hodín. Získaná suspenzia sa pomaly pridá k suchému ľadu (300 g) a hexánu a to pod atmosférou dusíka. Po 16 hodinovom miešaní pri teplote okolia sa zmes zriedi s vodou (2 1) a vrstvy sa rozdelia. Vodná vrstva sa premyje hexánom, okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, ochladí a vylúčená zrazenina sa izoluje filtráciou. Takto získaný pevný podiel sa premyje vodou a dichlórmetánom a vysuší pri teplote 80 °C vo vákuu, pričom sa získa 2,3-dihydrobenzo/b/furán-7-karboxylová kyselina (39,6 g).
Teplota topenia: 164 až 165 °C.
Hexánová vrstva sa prefiltruje, vysuší nad síranom sodným a zahustí. Po ochladení sa získa produkt. Výťažok: 32,7 g, teplota topenia: 170 °C.
K miešanému roztoku uvedenej kyseliny (70,2 g) a tetrahydrofuránu (500 ml) sa pridá komplex boran/diemetylsulfld (60 ml). Získaná zmes sa mieša počas 30 minút, následne sa k zmesi opatrne pridá voda (200 ml). Tetrahydrofurán sa odstráni vo vákuu. Ku zvyšku sa pridá voda (200 ml) a potom vodný roztok hydroxidu sodného. Produkt sa extrahuje do éteru a extrakty sa vysušia nad uhličitanom draselným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa 7-hydroxymetyl-2,3-dihydrobenzo/b/furán (50 g) vo forme oleja.
K roztoku uvedeného oleja (50 g) v dichlórmetáne (200 ml) sa pri teplote 20 °C v priebehu 10 minút po častiach pridá tionylchlorid (50 ml). Získaný roztok sa zohreje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa Ί-chlónnetyl-2,3-dihydrobenzo/b/furán vo forme oleja, ktorý sa použije bez akéhokoľvek ďalšieho čistenia
K zmesi uvedeného oleja v toluéne (200 ml) sa pridá roztok kyanidu sodného (45 g) vo vode (200 ml). K získanej zmesi sa potom pridá tetrabutylamóniumbromid (2 g). Zmes sa potom zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom za intenzívneho miešania počas 3 hodín. Po 16 hodinovom stání sa zmes odfarbí pridaním aktívneho uhlia. Zmes sa prefiltruje a rozdelí na vrstvy, pričom sa organická vrstva vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa olej (40 g), ktorý sa prečistí destiláciou pri teplote 144 až 160 °C/400 Pa a potom pri teplote 90 až 112 °C/40 Pa. Získaný destilát sa potom zohrieva s dimetylsulfoxidom (50 ml) a kyanidom sodným (6 g) pri teplote 90 až 95 °C počas 8 hodín s vylúčením vlhkosti. Rezultujúca zmes sa potom pridá k vode a produkt sa extrahuje do éteru. Extrakty sa vysušia nad uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa olej.
Zmes tohto oleja (60 ml), pyridínu (2,2 ml) a anhydridu kyseliny fialovej (4 g) sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C počas 4 hodín. Rezultujúci roztok sa ochladí a premyje 10 % vodným roztokom uhličitanu draselného a potom zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Roztok sa potom vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa olej. Tento olej sa destiluje (teplota varu: 120 °C/100 Pa), pričom sa získa 2,3-dihydrobenzo/b/furán-7-ylacetonitril, ktorý rýchlo stuhne. Výťažok: 16,97 g
Uvedený pevný produkt (16,97 g) sa roztaví a potom rozpusti v dimetylsulfoxide (100 ml). Pridá sa 1,2-dibrometán (18 ml) a získaná zmes sa pridáva rýchlosťou 1 kvapky za sekundu pri teplote 20 až 30 °C k miešanej zmesi pevného hydroxidu draselného (50 g), dimetylsulfoxidu (150 ml) a 18-crown-6-u (1,5 g). Získaná zmes sa mieša počas ďalších 16 hodín. Pridá sa 1,2-dibrometán (10 ml) a zmes sa mieša počas 8 hodín. Reakčná zmes sa potom ponechá stáť v kľude pri teplote okolia počas 16 hodín. Pridá sa 1,2-dibrometán (8 ml) a získaná zmes sa mieša počas 6 hodín, následne sa pridá ďalší podiel 1,2-dibrometánu (10 ml) a znes sa nechá stáť počas 3 dní. Táto zmes sa potom pridá k. vode a produkt sa extrahuje éterom. Extrakty sa vysušia nad uhličitanom draselným, rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa destiluje (teplota topenia: 120 °C/25 Pa), pričom sa získa l-/2,3-dihydrobenzo/b/-furán-7-yl/cyklopropánkarbonitril vo forme pevného produktu.
Výťažok: 11,2 g.
Zmes uvedeného pevného produktu (11,2 g), hydroxidu draselného (30 g) a vody (300 ml) sa mieša a zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Získaný roztok sa premyje éterom a vodná fáza sa okyslí pridaním prebytku kyseliny chlorovodíkovej, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa izoluje filtráciou, premyje vodou a vysuší na vzduchu, pričom sa získa 1-/2,3-dihydrobcnzo/b/furán-7-yl/cyklopropánkarboxylová kyselina.
Uvedená kyselina karboxylová (7,7 g) sa zohrieva s tionylchloridom (20 ml), následne sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 20 minút. Prebytok tionylchloridu sa odparí. Po destilácii sa získa olej (teplota varu: 70 °C/5 kPa), ktorý sa rozpustí v etylacetáte (50 ml). Získaný roztok sa pridá k miešanej zmesi 2-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)-etylaminhydrochloridu (15,7 g), etylacetátu (200 ml) a trietylamínu (30 ml), následne sa získaná zmes mieša počas 64 hodín. Pridá sa voda. Etylacetátová vrstva sa premyje vodou, zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného, zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a potom vysuší nad síranom sodným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa prečistí okamihovou chromatografiou s použitím elučného činidla tvoreného éterom, pričom sa získa N-/2-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)etyl/-l-/2,3-dihydrobenzo/b/furán-7-yl/cyklopropánkarboxamid, ktorý sa rozpusti v acetonitrile (200 ml). Pridá sa fosforylchlorid (20 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 80 minút. Rozpúšťadlo a prebytok fosforylchloridu sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Po pridaní éteru sa vylúči olej. Supematantová kvapalina sa oddelí dekantáciou, následne sa k nej pridáva éter až do okamihu, keď sa už nevylučuje žiadny olej. Tento olej sa rozotrie s éterom, následne sa pridá k zmesi zriedeného vodného roztoku amoniaku a éteru. Eterová vrstva sa vysuší nad uhličitanom draselným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa 7-benzyloxy-l-/l-(2,3-dihydrobenzo/b/furán-7-yl)cyklopropyl/-6-metoxy-3,4-dihydroizochinolín vo forme gumovitého produktu.
Výťažok: 11,1 g.
Zmes uvedeného gumovitého produktu (11,1 g), kyseliny octovej (60 ml) a metanolu (30 ml) sa mieša počas 2 hodín, následne sa ochladí na kúpeli ľadu a vody. Pridá sa kyanoborohydrid sodný v tetrahydrofuráne (IM roztok, 53 ml) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Pridá sa voda a potom prebytok vodného roztoku amoniaku a produkt sa extrahuje éterom. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
K zmesi uvedeného gumovitého produktu z priemyselného etylalkoholu denaturovaného metylalkoholom (1,15 1) sa pridá IM vodný roztok hydrogenfosforitanu sodného (218 ml), /pripravený z kyseliny fosforitej (17,9 g) vo vode a hydrogenuhličitanu sodného (18,4 g)/. Potom sa pridá 37 až 40 % vodný roztok formaldehydu (115 ml) a rezultujúci roztok sa ponechá stáť počas 64 hodín. Roztok sa zahusti vo vákuu na objem 200 ml, prefiltruje a dekantuje na účely odstránenia stopového množstva gumovitého podielu. Roztok sa zriedi vodou, zalkalizuje pridaním prebytku vodného roztoku amoniaku a takto zalkalizovaný roztok sa extrahuje éterom. Extrakty sa vysušia nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa olejovitý produkt. Tento olej ovitý produkt sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi éteru a trietylamínu v objemovom pomere 19:1 ako elučnej sústavy. Získané frakcie sa prečistia tlakovou kvapalinovou chromatografiou. Frakcie 1 a 2 (9,46 g) sa zlúčia.
Zmes uvedených frakcií 1 a 2 (9,46 g), 98 až 100 % kyseliny mravčej (25 ml) a metanolu (125 ml) sa po pridaní 10 % paládia na uhlí (3 g) prebubláva argónom počas 24 hodín. Pridá sa 48 % vodný roztok kyseliny bromovodíkovej (3,6 ml), následne sa zmes prefiltruje a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni vo vákuu Zvyšok sa vysuší azeotropnou destiláciou s etanolom (100 %), pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa premyje etylacetátom, vysuší na vzduchu a potom vo vákuu pri teplote 45 °C.
Uvedený pevný produkt sa rozpustí vo vode, roztok sa zalkalizuje pridaním vodného roztoku amoniaku a extrahuje etylacetátom. Extrakt sa vysuší nad síranom sodným a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa nechá len malý objem zmesi. Po pridaní sa vylúči 1-/1-(2,3-dihydrobenzo/b/fúrán-7-yl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, ktorý sa izoluje filtráciou a premyje éterom.
Výťažok: 5,18 g, teplota varu: 156 °C.
Príklad 83
Zmes N-/2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/cyklobutánkarboxamidu (44 g, pripravený postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade E46), oxychloridu fosforečného (150 ml) a acetonitrilu (900 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2,5-hodiny. Ochladený roztok sa naleje do zriedeného vodného roztoku amoniaku a produkt sa extrahuje do etylacetátu. Extrakty sa premyjú soľankou, vysušia a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Rezultujúci olej po 16 hodinovom státí stuhne. Tento pevný produkt sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota varu: 60 až 80 °C), pričom sa získa l-cyklobutyl-3,4-dihydro-6,7-dimetoxyizochinolín.
Výťažok: 20 g.
K roztoku diizopropylamínu (6m85 ml) v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pri teplote 0 °C pridá n-butyllítium (24,5 ml, 2M roztok v hexáne). Získaný roztok lítiumdii zopropylamidu sa mieša pri teplote 0 °C počas 20 minút. Potom sa pridá roztok l-cyklo-3,4-dihydro-6,7-dimetoxyizochinolínu (10 g) v tetrahydrofuráne (100 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote 0 °C počas jednej hodiny, následne sa ochladí na teplotu -70 °C a k takto ochladenému roztoku sa potom po kvapkách pridá 2-fluórbenzonitril (4,42 ml). Získaná zmes sa potom mieša pri teplote -70 °C počas 50 minút, následne sa nechá pozvoľne zohriať na teplotu okolia. Zmes sa potom naleje do kyseliny chlorovodíkovej a premyje éterom. Vodná fáza sa zalkalizuje roztokom amoniaku a produkt sa extrahuje etylacetátom. Získaný pevný produkt (0,6 g) sa izoluje filtráciou. Filtrát sa premyje soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla vo vákuu, pričom sa získa ďalší podiel pevného produktu. Zlúčené pevné podiely sa rekryštalizujú z acetonitrilu, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa vysuší vo vákuu. Získa sa 1-/1-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-3,4-dihydroizochinolín.
Výťažok: 5 g.
Zmes dihydroizochinolínu (5 g), acetonitrilu (150 ml) a metylj odídu (18 ml) sa zohrieva na teplotu mierneho varu pod spätným chladičom počas 64 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa premyje éterom. Pevný podiel sa izoluje filtráciou a vysuší vo vákuu, pričom sa získa l-/l-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydroizochinolíniumjodid.
Výťažok: 6,7 g
K zmesi l-/l-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-2-metyl-3,4-dihydroizochinolíniumjodidu (6 g) a metanolu (40 ml) sa po častiach pridá borohydrid sodný (0,465 g). Získaná zmes sa mieša počas 2 hodín, následne sa naleje do vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt sa extrahuje do éteru. Rozpúšťadlo sa odstráni z extraktov, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa rozpustí v etylacetáte a malom množstve 2-propanolu. Pridá sa 0,4 M roztok kyseliny (±)-dibenzoylvínnej v éteri (35 ml) a získaná suspenzia sa zahustí vo vákuu. Zvyšný pevný podiel sa premyje éterom, pričo sa získa l-/l-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-(±)-dibenzoyltartrát.
Výťažok: 7,2 g, teplota topenia: 109 až 112 °C (za rozkladu).
(±)-Dibenzoyltartrátová soľ (2 g) sa neutralizuje vodným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom. Extrakty sa vysušia a rozpúšťadlo sa odstráni, pričom sa získa l-/l-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dimetoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme voľnej zásady (1 g), ktorá sa rozpustí v dichlórmetáne (5 ml). Roztok sa ochladí na teplotu -70 C a k takto ochladenému roztoku sa po kvapkách pridá IM roztok bromidu boritého v dichlórmetáne (3 ml). Po 30 minútach sa reakčná zmes nechá zohriať na teplotu okolia, následne sa mieša počas 90 minút. Zmes sa potom ochladí na teplotu -70 °C, následne sa k nej pridá ďalší podiel dichlórmetánu (7 ml) a IM bromidu boritého v dichlórmetáne (3 ml). Zmes sa zohreje na teplotu okolia a mieša počas jednej hodiny, následne sa ochladí na teplotu -40 °C a k takto ochladenej zmesi sa pridá prebytok metanolu. Zmes sa zohreje na teplotu okolia a ku zmesi sa pridá metanol (100 ml). Rozpúšťadlo sa oddestiluje vo vákuu a trimetylborát sa odstráni azeotropnou destiláciou s metanolom.
Zvyšok sa neutralizuje vodným nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etylacetátom. K extraktom sa pridá prebytok éterového roztoku chlorovodíka. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa 1
-/l-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6)7-dihydroxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Výťažok: 0,4 g, teplota topenia: 206 až 208 °C (za rozkladu).
Príklad 84
K roztoku 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopentyl/-6-metoxy-3,4-dihydroizochinolínu (13 g, pripravený postupom opísaným v príklade CA34) v acetonitrile (100 ml) sa pridá metyljodid (15 ml). Získaná zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 24 hodín, následne sa ochladí a vylúčený pevný produkt sa izoluje filtráciou. Pevný produkt sa premyje éterom a vysuší na vzduchu, pričom sa získa 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopentyl/-6-metoxy-2-metyl-3,4-dihydroizochmoliumjodid.
Výťažok: 10 g.
K zmesi 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopentyl/-6-metoxy-2-metyl-3,4-dihydroizochinoliumjodidu (10 g) a metanolu (250 ml) sa po častiach pridá borohydrid sodný (2,6 g). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas jednej hodiny, zohreje na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny, následne sa ochladí na teplotu okolia. Pridá sa borohydrid sodný (5 g) a zmes sa mieša pri teplote okolia počas 30 minút. Rezultujúci pevný podiel sa izoluje filtráciou, premyje éterom a rozpustí v acetóne. Nerozpustené častice sa odstránia filtráciou a rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni vo vákuu, pričom sa získa 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopentán/-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Výťažok: 3,8 g.
Zmes uvedeného tetrahydroizochinolínu (3,8 g), metanolu (25 ml) a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (25 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3,5-hodiny. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rekryštalizuje z metanolu. Rezultujúci pevný podiel sa dvakrát premyje éterom a vysuší, pričom sa získa 1-/l-(2-chlórfenyl)-cyklopentyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínhydrochlorid. Výťažok: 2,8 g, teplota topenia: 119 až 121 °C (za rozkladu).
Príklad 85
K miešanému roztoku tris/N-(2-metylpropyloxykarbonyl)prolyloxy/borohydridu (2,43 g) v dichlórmetáne (10 ml) sa pri teplote -40 °C po kvapkách pridá roztok 7-benzyloxy-1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-metoxy-3,4-dihydroizochinolínu (0,5 g), pripravený spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade CA28 v dichlórmetáne (10 ml). Reakčná zmes sa nechá zohriať na teplotu okolia a mieša sa počas 49 hodín. Pridá sa zriedená kyselina sírová (10 ml, 10 % obj./obj.) a v miešaní sa pokračuje počas jednej hodiny. Zmes sa zalkalizuje pridaním nasýteného vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická vrstva sa premyje soľankou, vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa 7-benzyloxy-1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-metoxy-I,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme gumovitého produktu.
Výťažok: 0,42 g.
Tento produkt má 92 % enantiomémy prebytok jedného z enantiomérov.
Zmes uvedeného enantioméme obohateného 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-metoxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (0,41 g), bezvodého uhličitanu draselného (0,4 g), metyljodidu (0,152 g) a acetónu (25 ml) sa mieša pri teplote okolia počas dvoch hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí vo vode a extrahuje éterom. Extrakty sa koncentrujú vo vákuu. Zmes zvyšku koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej (5 ml) a metanolu (5 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín. Rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi nasýtený roztok hydrogenuhličitanu sodného a éter. Éterová vrstva sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 2-propanole, následne sa získaný roztok okyslí 48 % vodným roztokom kyseliny bromovodíkovej. Roztok sa zahustí vo vákuu, pričom sa získa (+)-1-/1 -(2-chlórfcnyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromid. Výťažok: 0,24 g.
Príklad 86
Ku zmesi (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochmolín-hydrobromidu (1 g, pripravený postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 77), trietylamínu (0,7 g) a éteru (30 ml) sa pridá dekanoylchlorid (0,45 g). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín, následne sa premyje vodou, 10 % vodným roztokom hydroxidu sodného a soľankou. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa prečistí chromatograficky na stĺpci silikagelu s použitím zmesi éteru a petroléteru v objemovom pomere 1 : 3 vo funkcii elučnej sústavy. Frakcie s obsahom požadovaného produktu sa zahustia vo vákuu, pričom sa získa (+)-1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín vo forme gumovitého produktu.
Výťažok: 0,95 g, /alfa/D = +21,47°.
Príklad 87
K miešanej zmesi (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínbromidu (1,5 g, pripravený postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 64), trietylamínu (1,06 g) a dichlórmetánu (25 ml) sa pridá dekanoylchlorid (0,66 g) v dichlórmetáne (5 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 20 minút, následne sa k zmesi pridá voda (20 ml) a v miešaní zmesi sa pokračuje počas jednej hodiny. Organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného, vodou a soľankou, následne sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí vo vákuu, pričom sa získa (-)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-nmetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Výťažok: 1,31 g, /alfa/D = -5,59°.
Príklad 88
K miešanej suspenzii (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fluór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromidu (1 g, pripravený spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 62) a dichlórmetánu (25 ml) sa pridá dekanoylchlorid (0,61 g). Pridá sa trietylamín (1,35 ml) a v miešaní zmesi sa pokračuje počas 1,5-hodiny. Potom sa pridá voda a organická vrstva sa premyje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného a potom vodou, následne sa vysuší nad uhličitanom draselným. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zostatkový olej sa prečistí kvapalinovou chromatografiou s použitím petroléteru (teplota varu: 40 až 60 °C) ako elučného činidla pre nečistoty a potom 5 % éteru v petroléteru (teplota varu: 40 až 60 °C) ako elučného činidla produktu. Rozpúšťadlo sa od stráni vo vákuu, pričom sa získa (+)-1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Výťažok: 0,85 g, /alfa/D =+10,6°.
Príklad 89
K miešanej zmesi (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-fhrór-7-hydroxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín-hydrobromidu (0,825 g, pripravený postupom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade 61) v dichlórmetáne (20 ml). Po jednohodinovom miešaní sa pridá voda a organická fáza sa premyje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného a potom vodou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-nretyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Výťažok: 0,85 g.
Príklad 90
K miešanému roztoku l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (1,04 g, pripravený z (+)-enantioméru hydrobromidovej soli, pripraveného postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade 77), trietylamínu (0,91 g) a dichlórmetánu (20 ml) sa po kvapkách pridá hexadekanoylchlorid (0,83 g) v dichlórmetáne (5 ml). Zmes sa mieša pn teplote okolia počas 2 hodín, následne sa premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného, vodou a soľankou. Organická fáza sa vysuší nad síranom horečnatým, prefrltruje a zahustí vo vákuu. Rezultujúci olej sa rozpustí v petroléteri (teplota varu: 60 až 80 °C) a roztok sa opakovane premyje vodou. Organická vrstva sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí vo vákuu, pričom sa získa (+)-1 -/1-/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hexadekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín. Výťažok: 1.45 g, /alfa/D = +21,18°.
Príklad 91
K miešanému roztoku 1 -/1-(2 -chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (1,16 g, voľná zásada uvoľnená z (+)-enantioméru hydrobromidovej soli, pripraveného postupom opísaným v príklade 77), trietylamínu (1,02 g) a dichlórmetánu (20 ml) sa pridá roztok dodekanoylchloridu (0,737 g) v dichlórmetáne (5 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Zmes sa premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného, vodou a potom soľankou. Organická vrstva sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi petroléter a vodu.
Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt sa rozpustí v petroléteri a prečistí okamihovou chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou éteru a petroléteru v objemovom pomere 1 : 4. Po odstránení rozpúšťadla z eluátu sa získa (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dodekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Výťažok: 0,81 g, /alfa/D = +25,05°.
Príklad 92
Roztok heptanoylchloridu (0,34 g) v dichlórmetáne (5 ml) sa po kvapkách pridá k miešanému roztoku 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl
-l,2,3,4-tetrahydroÍ7.ochinolínu (0,79 g, voľná zásada uvoľnená z (+)-enantioméru hydrobromidovej soli, pripraveného postupom opísaným v príklade 77), trietylamínu (0,69 g) a dichlórmetánu (20 ml).
Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas 2 hodín. Zmes sa premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného, vodou a potom soľankou. Organická vrstva sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi ľahký petroléter a vodu.
Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt sa rozpustí v petroléteri a prečistí okamihovou chromatografiou s použitím zmesi éteru a petroléteru v objemovom pomere 1 : 3 ako elučnej sústavy. Po odstránení rozpúšťadla z eulátu sa získa (+)-l-/l-(2-chIórfenyl)cyklopropyI/-7-heptanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín. Výťažok: 0,64 g.
Zalfa/D = +23,04°.
Príklad 93
K miešanému roztoku l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (0,69 g, voľná zásada uvoľnená z (+)-enantioméru hydrobromidovej soli pripraveného postupom opísaným v príklade 77), trietylamínu (0,61 g) a dichlórmetánu (20 ml) sa po kvapkách pridá roztok oktadekanoylchloridu (0,61 g) v dichlórmetáne (5 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas dvoch hodín. Zmes sa potom premyje zriedeným roztokom hydroxidu sodného, vodou a potom soľankou. Organická vrstva sa zahustí vo vákuu a zvyšok sa rozdelí medzi ľahký petroléter a vodu.
Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt sa rozpustí v petroléteri a prečistí okamihovou chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou éteru a petroléteru v objemovom pomere 1 : 3. Z príslušnej frakcie eluátu sa potom získa (+)-l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-6-metoxy-2-metyl-7-oktadekanoyloxy-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin.
Výťažok: 0,41 g, /alfa/D = +23,33°.
Príklad MI
a. .
(VI)
Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom OR3, R., a G majú významy uvedené v tabuľke MI a E znamená skupinu -(CH2)3-(a gramov), metylj odídu (b gramov), bezvodého uhličitanu draselného (c g) a acetónu (d ml) sa mieša pri teplote okolia počas e hodín. Zmes sa prefiltruje a rozpúšťadlo sa odstráni odparením. Zvyšok sa rozdelí medzi etylacetát a vodu. Etylacetátová vrstva poskytne zvyšok, ktorý' sa spracuje spôsobom uvedeným v stĺpci „Poznámka” tabuľky MI, pričom sa získa požadovaná zlúčenina všeobecného vzorca (IV), v ktorom OR3, R4 a G majú významy uvedené v tabuľke MI, R2 znamená metylovú skupinu a E znamená -(CH2)3-.
Poznámky k tabuľke MI
SK 280318 Β6
ND znamená, že teplota topenia sa nestanovila.
MI1 Finálny zvyšok sa rozotrie so zmesou ľahkého pctroléteru (teplota topenia: 60 až 80 °C) a éteru v objemovom pomere 5:1. Produkt sa charakterizuje rekryštalizáciou malej vzorky z ľahkého petrolétau. Teplota topenia uvedená v tabuľke MI je teplotou topenia tejto rekryštalizovanej vzorky.
MI2 Zvyšok z počiatočnej reakcie sa rozdelí medzi éter a vodu. Po odparení éterovej vrstvy sa získa produkt, ktorý sa charakterizuje rekryštalizáciou malej vzorky z ľahkého petroléteru. Teplota topenia uvedená v tabuľke MI je teplotou topenia tohto rekryštalizovaného produktu.
MI3 Produkt sa charakterizuje prevedením inalej vzorky na hydrochloridovú soľ. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky MI.
MI4 Produkt sa charakterizuje rekryštalizáciou malej vzorky z petroléteru (teplota topenia: 60 až 80 °C). Teplota tavenia uvedená v tabuľke MI je teplotou topenia tejto rekryštalizovanej vzorky.
MI5 Produkt sa charakterizuje prevedením malej vzorky na oxalátovú soľ. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky MI.
MI6 Zvyšok z počiatočnej reakcie sa rozdelí medzi éter a vodný roztok amoniaku. Po odparení éterovej vrstvy sa získa pevný podiel, ktorý sa rozpustí v 2-propanole (50 ml) a 48 % vodnom roztoku kyseliny bromovodíkovej (20 ml). Po odparení sa získa zvyšok, ktorý’ sa vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom, následne sa rozpustí v metanole, spracuje aktívnym uhlím a rezultujúci pevný podiel sa rozotrie s 2-propanolom a nechá vykryštalizovať z éteru. Tento produkt vo forme hydrobromidovej soli sa použije bez ďalšieho čistenia.
Tabuľka MI
Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (VI), v ktorom OR3, R4 a G majú významy uvedené v tabuľke MF a E znamená skupinu -(CH2)3-(a gramov), 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (b ml), kyanoborohydridu sodného (c g) a acetonitrilu (d ml) sa mieša počas 15 minút. Na účely neutralizácie roztoku sa pridá ľadová kyselina octová a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 45 minút. Zmes sa zahustí odparením a zalkalizuje 2N vodným roztokom hydroxidu sodného. Rezultujúca zmes sa extrahuje éterom a cterové extrakty sa premyjú vodným roztokom hydroxidu draselného. Produkt sa extrahuje do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkovej. Kyslý extrakt sa zalkalizuje a extrahuje do éteru. Éterový extrakt poskytne zvyšok, ktorý je tvorený zlúčeninou všeobecného vzorca (IV), v ktorom OR3, R4 a G majú významy uvedené v tabuľke MF, E znamená -(CH2)3- a R2 znamená metylovú skupinu.
Poznámky k tabuľke MF
MF1 Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia a spracovania.
Jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky MF.
MF2 Zvyšok sa charakterizuje prevedením inalej vzorky na hydrochloridovú soľ. Teplota topenia tejto hydrochloridovej soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky MF.
MF3 Zvyšok sa prevedie na hydrochloridovú soľ, ktorá sarekryštalizujez 2-propanolu. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky MF.
MF4 Produkt z príkladu RB5 sa prevedie na voľnú zásadu, ktorá sa použije ako východiskový· produkt. Získaný produkt vo forme voľnej zásady má formu gumovitej látky. Nukleárne magnetickorezonančné spektrum je konzistentné s predkladanou chemickou štruktúrou.
Tabuľka MF
on 3 • d roxn. Ť.t.ť’C)
MFl ?·0Ηβ 6-OMe J-bromtenyl tmi • 2.9 0.74 90 HF1 92-93
úOHe eun 1 .2 7.92 2 169 MF1 94-96
Hl’3 6 OHu 4-fluorťe<iy1 ,,rn 7 Λ 2 2.1 »66 MP2 189-190 ld«cl
MP4 7-CMJ 6-OHb 2-eerhy1 eny1 KU< a.) 9 * 2.4 190 MP3 194 (dec)
MF5 7· OHš 6-OMe i-fluorfenyL nns n.i U 1 120 ΗΓ4
(dec) = (pri rozklade)
Príklad MF6
Zmes oxalátovej soli l-/l-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-metoxy-6-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (4,42 g, pripravenej postupom opísaným v príklade RC12), metanolu (87 ml) a 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (5,1 ml) sa ochladí na teplotu 10 °C a k takto ochladenému roztoku sa pridá kyanoborohydrid sodný (2,64 g). Po 10 minútach sa zmes nechá zohriať na teplotu okolia, následne sa mieša počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa rozdelí medzi zriedený roztok hydroxidu sodného a etylacetát. Organická fáza sa premyje vodným roztokom amoniaku, následne sa vysuší a zahustí, pričom sa získa 1-/1-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-metoxy-2,6-dimetyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Výťažok: 3,3 g.
Príklad MF7
Zmes 1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-metoxy-1,2,3,4-tetrahydroizochinolínu (2,5 g, pripravený postupom opísaným v príklade RC10), 37 až 40 % vodného roztoku formaldehydu (2,9 ml), kyanoborohydridu sodného (0,75 g) a acetonitilu (100 ml) sa mieša počas 15 minút. Na účely neutralizácie roztoku sa pridá ľadová kyselina octová a v miešaní sa pokračuje počas ďalších 45 minút. Zmes sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného, následne sa extrahuje etylacetátom. Extrakty poskytnú l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-metoxy-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolín.
Príklady RB
(VII) (VI)
Zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom OR5 znamená skupinu OR3 uvedenú v tabuľke RB a R4, E a G majú významy uvedené v tabuľke RB (a gramov) v metanole (b ml) sa spracuje borohydridom sodným (c gramov), ktorý' sa pridá po častiach a za miešania. Keď chromatografia na tenkej vrstve ukazuje, že reakcia je v podstate ukončená, reakčná zmes sa zahustí, pridá sa voda a získaná zmes sa extrahuje rozpúšťadlom uvedeným v stĺpci d (a = = etylacetát, b = éter alebo c = dichlórmetán). Extrakty sa vysušia a rozpúšťadlo sa odstráni odparením, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa spracuje spôsobom uvedeným v stĺpci „Poznámka” tabuľky RB, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI), v ktorom OR3, R4, E a G majú významy uvedené v tabuľke RB,
Poznámky k tabuľke RB
Skratka „OBz” znamená benzyloxyskupinu. V stĺpci E tabuľky RB, W znamená skupinu -CH2-CMe2.CH2-. RB1 Zvyšok sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme voľnej zásady, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky RB.
RB2 Zvyšok sa charakterizuje prevedením jeho časti na oxalátovú soľ, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom odseku tabuľky RB.
RB3 Zvyšok sa prečistí prevedením na hydrochloridovú soľ. Teplota topenia tejto soli je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky RB.
RB4 Zvyšok sa použije ako východisková látka pre ďalší reakčný stupeň bez akéhokoľvek predchádzajúceho čistenia a charakterizácie.
RB5 Zvyšok sa charakterizuje prevedením jeho časti na hydrochloridovú soľ, ktorej teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky RB.
RB6 Reakčná zmes sa prefíltruje a objem filtrátu sa redukuje na polovicu. Požadovaný produkt sa vyzráža a izoluje filtráciou. Teplota topenia jc uvedená v poslednom stĺpci tabuľky RB.
RB7 Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšej chzarakterizácie.
RB8 Produkt sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota topenia: 60 až 80 °C).
RB9 Zvyšok z reakčnej zmesi sa zbaví trimetylborátu azeotropnou destiláciou s metanolom a rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Extrakt poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
RB10 Požadovaný produkt sa vyzráža z reakčnej zmesi po jej ochladení. Produkt sa premyje metanolom a vysuší na vzduchu. Jeho teplota topenia je uvedená v tabuľke RB. RB11 K reakčnej zmesi sa pridá voda a požadovaný produkt sa vyzráža po ochladení. Jeho teplota topenia je uvedená v tabuľke RB.
RB12 Reakčná zmes sa okyslí 5N kyselinou chlorovodíkovou a získaný pevný podiel sa izoluje filtráciou. Tento pevný podiel sa zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a rezultujúca zmes sa extrahuje éterom. Eterový extrakt poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Tabuľka RB
... u « • b • d íozn. T.t.{oC)
R£U 7-OM« 6-OHe {OltPi r.»n CAL 5.8 250 1.6 «I Het 112-11*
HR2 7-OMe 4-0Ha (CHjl, 2-chlorfenyl CA2 8,7 300 3.9 (a) RB2 191 (ďec
HB3 7-OMe (CH2)3 tenyl C.2 7,S 30 2 ( IM Hfi 2 191-194 <dac)
7-ôHa t· OHa temp. CA* 9.3 ,a° 3.3 na 5 227-228
kft5 7-OHa 6-OMa (oijia 2-íluort.nyl CA7 14 120 5.6 <b) H81 251 (ded
i<a6 7-OHe 6-C*ta '-•zh J-trltluorceiyl t.ayl CTI 14 100 1.5 (c) n tri 198-201
R87 7-OHa 6-OHe tCtlj) 5 fäuyl^' 10 200 l.H 112-133
7-OMe 4-0ΜΛ ((:·Ι21 „ <.T* >·- 75 0.0 ani 2311-240
KB9 7-ÚM* 6-OHu icii2>5 4-chloifenyl 10.5 250 5 |c|
«MC 7-OHe 6-OHe W fenyl CTI! 2(1 200 J 7 IM KbU 89-91
Hblt 7-OHu 6-Or 1(¾) j * 2 100 ä
RD12 7-OM* 6-UHa (Clljlj 4-ŕathoxyťenyl CT? 7.0 100 1 (c) RB1 208-212
RBU 7-OHe 6-OKe <c»2)3 3,4-diehlcr tenýl CCÍ 10 200 4.B RBiO 101-103
Hál* 4-1·· ICHjí-j fenyl tl.R 100 t.! lc' Hli*
«615 5-fMe (Ľ1l2>3 funyl 1 CT9 4.3 75 0.5 RB*
RBlí 7-OH* í-OMe 1Crt3) 2 ťenyl crifl 2.1 30 0 .35 PBi1 J7-J9
RB17 7-OHe >-«· <C!<2)4 *-chlorfenyl cr) ·’ 100 2.05 ΠΟ9
.... 4 Cl lCIIP j fenyl CA6 4.V 100 0.7
ňais 7-OHe ί·ΟΜ« 5 /enyl tľŕll 11 500 22.5 RĽ9
Rd20 7-OMe 6-OHe :ch2>} 2-naftyl CM 7 6.2 25 1.9 (b)
RB31 7-óMe 4-Cl fenyl CM B 100 2.0 <b| IIU5 2 40
n cha s-c. fanyl OALÚ 2« l«0 1.5 ΠΓ19
IIU21 6-ΟΗ» 7-C1 lObij fonyl CTI 2 Z3.4 400 2, «012
111124 7-OMe r>-OMe fenyl' 10.i 150 1.5 RB9
1(1125 7-Ofta 6-OMa 2-chlorfenyl CA27 30 1.8 lc| RB*
Rb26 7-Oht 6 -Ona ien,)s fanyl CA1J 5.5 50 4 RB9
(dec) = (pri rozklade)
Príklady RC S* J
(VII)
(VI)
Roztok zlúčeniny všeobecného vzorca (VH), v ktorom OR5 je skupinou OR3 uvedenú v tabuľke RC a R4, E a G majú významy uvedené v tabuľke RC (a gramov, pripravená postupom podľa príkladu uvedeného v stĺpci SM tabuľky RC), v ľadovej kyseline octovej (b ml) a metanolu (c ml) s teplotou 0 °C sa uvedie do reakcie s kyanoborohydridom sodným (d gramov). Získaná zmes sa mieša pri teplote okolia počas e hodín, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VI), v ktorom OR3, R., E aG majú významy uvedené v tabuľke RC. Reakčná zmes sa potom spracuje postupom uvedeným v stĺpci „Poznámka” tabuľky RC.
Poznámky k tabuľke RC
Skratka „OBz” znamená benzyloxyskupinu a W znamená skupinu -CH2CMe2CH2-.
RC1 Objem reakčnej zmesi sa redukuje odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a soľankou, následne sa vysuší. Po odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
RC2 Reakčná zmes sa naleje do vody a rezultujúca zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Extrakt sa premyje soľankou a vysuší. Po odstránení rozpúšťadla sa získa pevný produkt, ktorý sa rozotrie s petroléterom (teplota varu: 60 až 80 °C), rekryštalizuje z etanolu a potom rozpustí v dichlórmetáne. Roztok sa premyje koncentrovaným vodným roztokom a moniaku a vysuší. Po odstránení rozpúšťadla sa získa požadovaný produkt.
RC3 Objem reakčnej zmesi sa redukuje odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a soľankou a vysuší. Po odstránení rozpúšťadla sa získa zvyšok, ktorý sa rozotrie so zmesou ľahkého petroléteru a éteru, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota tavenia je 100 až 102 °C.
RC4 Objem reakčnej zmesi sa redukuje odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a soľankou, vysuší, odfarbí a potom sa rozpúšťadlo odstráni, pričom sa získa sirup, ktorý v priebehu státia vykryštalizuje. Tento produkt sa premyje éterom a vysuší. Jeho teplota topenia je 109 až 111 °C.
RC5 Reakčná zmes sa zriedi dichlórmetánom a získaná organická vrstva sa premyje koncentrovaným roztokom amoniaku a vysuší. Po odparení sa získa požadovaný produkt vo forme sirupu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom stupni.
RC6 Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje vodným roztokom amoniaku a soľankou, následne sa vysuší. Vysušená organická vrstva poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia v nasledujúcom reakčnom stupni. RC7 K reakčnej zmesi sa pridá voda a zmes sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Extrakt poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
RB8 Reakčná zmes sa pridá ku zmesi ľadu a vody, zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Pridá sa éterový roztok kyseliny oxalovej, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme oxalátovej soli, ktorá sa vysuší vo vákuu pri teplote 55 °C.
RC9 Po 24 hodinách sa zistil ešte nezreagovaný podiel východiskovej látky. Pridá sa ďalší podiel kyanoborohydridu sodného (0,2 g) a zmes sa mieša počas 2 hodín. Reakčná zmes sa potom rozdelí medzi dichlórmetán a vodu. Organická vrstva sa premyje koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
RC10 Po 24 hodinách sa zistil ešte nezreagovaný podiel východiskovej látky. Pridá sa ďalší podiel kyanoborohydridu sodného (0,2 g) a zmes sa mieša počas 24 hodín. Reakčná zmes sa rozdelí medzi dichlórmetán a koncentrovaný vodný roztok amoniaku. Organická vrstva poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
RC11 Reakčná zmes sa najskôr mieša pri teplote 5 °C počas dvoch hodín a potom sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody, zalkalizuje pridaním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a extrahuje dichlórmetánom. Extrakt poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
RC12 Reakčná zmes sa naleje do vody, zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne gumovitý produkt, ktorý sa rozpusti v éteri, následne sa k získanému roztoku pridá éterový roztok kyseliny oxalovej, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme oxalátovej soli, ktorá sa vysuší vo vákuu.
RC13 Reakčná zmes sa naleje do vodného roztoku amoniaku a extrahuje etylacetátom. Extrakty sa premyjú vodným roztokom amoniaku a soľankou, následne sa vysuší a zahustí, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
RC14 Objem reakčnej zmesi sa redukuje odparením a zvyšok sa rozdelí medzi dichlórmetán a koncentrovaný vodný roztok amoniaku. Organická vrstva sa vysuší, prefiltruje a odparí vo vákuu, pričom sa získa olej, ktorý sa rozpustí v 2-propanole a k získanému roztoku sa potom pridá 48 % vodný roztok kyseliny bromovodíkovej. Po odparení sa získa pevná hydrobromidová soľ, ktorá sa rekiyštalizuje z éteru.
RC15 Reakčná zmes sa najskôr mieša pri teplote 0 až 5 °C počas dvoch hodín a potom sa mieša pri teplote okolia počas 24 hodín. Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody, zalkalizuje pridaním koncentrovaného roztoku amoniaku a extrahuje dichlórmetánom. Extrakty poskytnú zvyšok, ktorý sa rozpustí v 2-propanole (50 ml). Pridá sa 48 % vodný roztok kyseliny bromovodíkovej (25 ml). Zmes sa potom vysuší azeotropnou destiláciou s 2-propanolom a kryštalizuje z éteru, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hydrobromidovej soli. Teplota topenia tejto soh je 227 až 233 °C.
RC16 Reakčná zmes sa spracuje spôsobom, ktorý je analogický' so spôsobom opísaným v Poznámke RC6 s tým rozdielo, že sa produkt potom rozpustí v 2-propanole a k získanému roztoku sa pridá 48 % vodný roztok kyseliny bromovodíkovej. Roztok sa potom ochladí a privedie ku kryštalizácii škrabaním o stenu nádobky, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa odfiltruje a vysuší, pričom sa získa hydrobromidová soľ.
RC17 Reakčná zmes sa naleje do vody a extrahuje dichlórmetánom. Organická vrstva sa premyje zriedeným vodným roztokom amoniaku a potom vodou, následne sa vysuší nad síranom horečnatým, prefiltruje a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v éteri a získaným roztokom sa prebubláva plynný chlorovodík. Vylúčená zrazenina sa izoluje filtráciou, premyje éterom a vysuší vo vákuu, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme hydrochloridovej soli.
Tabuľka RC
Pr. O«j .. • - ¢44 - • d • ťotn.
«C1 í-f (CH2)j CAS i '» 25 2.2 24 RC1
ť-f 4-úrq»- 0 onyí ĽA 6 1.3 so 25 i Ί 16 htCi
7-0«e 6-F toi213 2,4-diclilocrenyl ĽXh 4. A 40 20 l.í 24 RC)
RC4 Sr 4,4-dicli Joľ·fenyl CQ 9.7 l0í' 50 14 16 HClí
RC5 í-OHe (Clip3 4-kw CMO 13 100 $0 4.1 72 RC4
nci 6-CI (CHjlj 2-cblcríeuyl CM 3 4 .3 30 15 1.5 24 11C5
BC7 1-OHe «-0Η* 2-trlfluor.tyj t«nyl CM4 5 40 20 3.2 16 RC6
„ca 2-cl.ĽOLíanyL 9..1 SO 3 4 2» ac6
AC'I /-c*e (CIIJÍ3 2,4-41clilor(uyl ĽA21 4 2Π 2 2 RC7
iteio 7-014« ICIIj) 2 2-chlortenyl >. · 7“·· RC13
AC11 7-OHe H ÍCI,2*3 2-oiilr.rfmyl CA22. 3.2 11 2.4 =·
και 6-H. ΚαΪΓ“ 023 s.?í 5S 27.5 3.1 1 RC12
DC13 7-ODz 6-OHe 2,4-díh»?í CMO •1.4 20 10 1.2 24 RC9
IT.) ?-OH (CH2>2 2-cnJorfenyl CA2B 5.3 .0 20 15 24 K14
XCJ5 7-OB« 6-OHe IC11J,2 CA29 11 54 32 3.1 rzo RC7
acic i-OMe <c»2>3 ĽA25 6 .0 20 l.B 24 ttcio
RCl? 7-OBI |C1I>)3 l-metDiiy ť«oyl CMÍ i.SS $0 2$ 3.65 ÍC11
neta -OMe “•2'3 CML 4.1 10 15 1.1 1 RC13
0C19 7-OHň «-/ ÍCU1 2-brnm- “,s 5 10 ‘.5 1.7 16 RCb
ÍCJO ?-OHe íanylyt CAIL 4.7 -.o 15 24 nerz
ftC21 7-0«. 3-chlorí«nyl CA24 6 $0 25 15 4 ac7
ICIip j íenyl°C 7 .0 53 26 2.94 1 re-15
RC2J 6-CMe w 2-chlotfenyl CM6 9.2 100 50 2.6 16 RC6
Príklady CA
(XII) (VH)
Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (XH), v ktorom OR5, R4) E a G majú významy uvedené v tabuľke CA (a gramov, pripravená postupom opísaným v príklade uvedenom v stĺpci SM tabuľky CA), oxychloridu fosforečného (b ml) a acetomitrilu (c ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom. Po d hodinách sa zmes zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje rozpúšťadlom uvedeným v stĺpci f tabuľky CA (a = etylacetát, b = dichlórmetán, c = éter). Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa spracuje postupom v Poznámke tabuľky C A, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VII), v ktorom OR5, R4, E a G majú významy uvedené v tabuľke CA.
Poznámky k tabuľke CA
Skratka „OBz” znamená benzyloxyskupinu. V stĺpci E tabuľky CA znamená skupinu -CH2.CMe2.CH2-.
CA1 Zvyšok sa použije ako východisková látka pre nasledujúci reakčný stupeň bez ďalšieho čistenia. Teplota topenia tohto zvyšku je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.
CA2 Zvyšok sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota varu: 60 až 80 °C), pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA. CA3 Zvyšok sa rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.
CA4 Zvyšok sa použije bez toho, aby bol akokoľvek charakterizovaný.
CA5 Ku zvyšku sa pridá zmes 2-propanolu a éteru v objemovom pomere 2:1, pričom sa získa požadovaný produkt vo forme svetložltého pevného produktu, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.
CA6 Reakčná zmes sa naleje do zmesi ľadu a vody, zalkalizuje vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa vyberie horúcou zmesou éteru a cyklohexánu. Po ochladení sa vylúči pevný podiel, ktorý sa rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.
CA7 Zvyšok sa uvedie do reakcie s 2-propanolom. Požadovaný produkt sa izoluje filtráciou. Teplota topenia tohto produktu je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.
CA8 Zvyšok sa kryštalizuje z metanolu. Teplota topenia požadovaného produktu je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.
CA9 Zvyšok sa spracuje éterom a rezultujúca zmes sa prefiltruje. Z filtrátu sa získa požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
CA10 Zvyšok sa rozotrie s petroléterom (teplota varu: 40 až 60 ’C), pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom odseku tabuľky CA.
CA11 Zvyšok sa spracuje acetonitrilom. Pevný podiel sa oddelí filtráciou a filtrát sa zahustí, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý' sa prečistí okamihovou chromatogra fiou. Vzorka získaného produktu sa rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v tabuľke CA.
CA12 Zvyšok sa rozotrie s petroléterom (teplota varu: 60 až 80 °C), pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.
CA13 Zvyšok sa rozotrie s petroléterom (teplota topenia: 60 až 80 ’C) a rekryštalizuje z 2-propanolu.
CA14 Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou, pričom sa získa pevný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v tabuľke CA.
CA15 Zvyšok sa extrahuje vriacim petroléterom (teplota varu: 60 až 80 ’C). Extrakt poskytne zvyšok, ktorý· sa rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia j e uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.
CA16 Zvyšok sa spracuje zmesou éteru a 2-propanolu v objemovom pomere 1 :3, pričom sa získa požadovaný pevný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v tabuľke CA.
CA17 Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z etanolu. Vzorka tohto produktu (1 g) sa rekryštalizuje z etanolu, pričom sa získa pevný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CA.
CA18 Extrakt sa premyje zriedeným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Premývacie podiely sa zalkalizujú a extrahujú etylacetátom. Rxtrakt poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
CA19 Extrakt sa premyje soľankou, vysuší nad síranom horečnatým, odfarbí aktívnym uhlím, prefiltruje a zbaví rozpúšťadla odparením, pričom sa získa pevný podiel. Tento pevný podiel sa rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa 7-benzyloxy-6-metoxy-/l-(2-metyltiofenyl)-cyklobutyl/dihydroizochinolín.
CA20 Po 2 hodinovom zohrievaní sa reakčná zmes naleje do zmesi ľadu a vody, následne sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku. Alkalický roztok sa extrahuje etylacetátom a extrakty sa premyjú soľankou, vysušia nad síranom horečnatým a prefiltrujú. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
CA21 Po zohrievaní počas d hodín sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v etylacetáte. Pridá sa mierny prebytok vodného roztoku amoniaku. Organická vrstva poskytne gumovitý produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
CA22 Extrakt sa premyje zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného a soľankou. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Tabuľka CA
ŕr. - • • »·“ T.t.I°C|
CM <αι;ι, fenyl m 7.7 11.1 Bn 1.7 t.. H1 125-127
CA2 í-OHŕ. iClljlj e«>yj 01 12 2» a.5 IU> CM 115-11»
7-ΟΗβ 6-UMe ICH;)) fenyl m 12 21 „> 2.5 1*1 CAĽ 100-IM
CM 7-04« C-iXe <«'ih 2». Hlieny' O* 15.1 2ú. 5 1« 2.5 l*> CA2 105-106
ChS tCrtjlj frnyl’ RL 11 152 IM CAl
CAí 7-0« * É.ny‘l ci 6.5 1C0 40 ta) CA<
7 Ici^h fu'jr“ P. 7S 41.7 lub CAL .11 .04
c*« 7-CM. s-r κη2>, 4-d< - F5 n.1 40 la > «) 117-110
CAŠ 4-CJ (ČUj), íenyl Ľ6 U.l 100 *“ Ul ΓΑ5 97-99
CA10 7-04* 6-OMu (Clljl, ŕvnyl n.s y 160 20 o: CA4
SK 280318 Β6
Tabuľka CA - pokračovanie
Príklad CA37
Zmes N-/2-(2-metoxy-5-bifenylyl))etyl/-l-(2-chlórfenyl)cyklobutánkarboxamidu (12,5 g, pripravený postupom opísaným v príklade E30), oxychloridu fosforečného (25 ml) a acetonitrilu (150 ml) sa zohrieva na teplotu varu počas 6 hodín pod spätným chladičom. Rozpúšťadlo sa odstráni destiláciou a zvyšok sa pridá ku zmesi ľadu a vody. Zmes sa extrahuje dichlórmetánom, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa l-/l-(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-metoxy-6-fenyl-3,4-dihydroizochinolín.
Teplota topenia: 149 až 152 °C.
Príklad CP
Zmes N-/2-(4-metoxyfenyl)etyl/-l-(2-chlórfenyl)cyklopropánkarboxamidu (2 g pripravený spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade D8) a polyfosfátesteru (20 ml) sa mierne zohrieva počas 12 hodín. Zmes sa potom naleje do vody a premyje éterom a potom etylacetátom. Vodná fáza sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne pevný podiel, ktorý sa rekryštalizuje z cyklohexánu, pričom sa získa l-/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-mctoxy-3,4-dihydroizochinolín.
Príklad CO
Zmes N-/2-(3-fluór-4-metoxyfenyl)etyl/-l -(2,4-dichlórfenyl)cyklopropánkarboxamidu (19,7 g, pripravený postupom, ktorý je analogický s postupom opísaným v príklade E4), 52 % polyfosfátesteru v chloroforme (200 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 52 hodín, následne sa ochladí a nalej e na ľad. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje dichlórmetánom, následne sa zlúčené organické vrstvy zalkalizujú pridaním vodného roztoku amoniaku, premyjú soľankou, vysušia nad síranom horečnatým a prefiltrujú. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa pevný podiel, ktorý sa rozotrie s petroléterom (teplota topenia: 40 až 60 °C) a 2-propanolom. Pevný podiel sa izoluje filtráciou a vysuší, pričom sa získa 1-/1-(2,4-dichlórfenyl)cyklopropyl/-6-tluór-7-metoxy-3,4-dihydroizochinolín.
Výťažok: 10,3 g, teplota topenia: 151 až 154 °C.
Príklady CT
(XII) (VH)
Zmes zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), v ktorom OR5, R4, E a G majú významy uvedené v tabuľke CT (a gramov, pripravená postupom opísaným v príklade uvedenom v stĺpci SM tabuľky CT), oxychloridu fosforečného (b ml) a toluénu (c ml) sa zohrieva nad parným kúpeľom počas d hodín. Zmes sa naleje na zmes ľadu a vody, zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokom amoniaku a extrahuje rozpúšťadlom uvedeným v stĺpci e tabuľky CT (a = = etylacetát, b = éter). Extrakt poskytne zvyšok, ktorý’ sa spracuje postupom opísaným v Poznámke tabuľky CT, pričom sa získa zlúčenina všeobecného vzorca (VĽ), v ktorom OR5, R4, E a G majú významy uvedené v tabuľke CT.
Poznámky k tabuľke CT
Skratka „OBz” znamená benzyloxyskupinu. V stĺpci E tabuľky CT W znamená skupinu -CH2.CMe2.CH2-.
CTI Zvyšok sa spracuje zmesou éteru a petroléteru. Získaný pevný podiel sa izoluje filtráciou. Jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CT.
CT2 Zvyšok sa nechá vykryštalizovať zo zmesou éteru, etylacetátu a petroléteru, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CT.
CT3 Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia v ďalšom reakčnom stupni. Jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CT.
CT4 Z reakčnej zmesi sa odstráni toluén odparením a zvyšok sa naleje do zmesi ľadu a vody. Roztok sa zalkalizuje vodným roztokom amoniaku a extrahuje éterom. Extrakt poskytne požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CT.
CT5 Zvyšok sa nechá vykryštalizovať z éteru, pričom sa získa požadovaný produkt. Teplota topenia tohto produktu je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CT.
CT6 Zvyšok sa nechá vykryštalizovať so zmesou éteru a petroléteru. Získaný pevný produkt sa izoluje filtráciou. Teplota topenia tohto produktu je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CT.
CT7 Zvyšok sa použije v ďalšom stupni bez akéhokoľvek čistenia.
CT8 Zvyšok sa prečistí okamihovou chromatografiou, pričom sa získa požadovaný produkt. Teplota topenia tohto produktu je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CT.
CT9 Zvyšok sa spracuje zmesou éteru a petroléteru. Rezultujúci pevný podiel sa izoluje filtráciou. Tento produkt sa použije bez ďalšieho spracovania.
CT10 Zvyšok sa vyberie éterom a získaný roztok sa vysuší. Pridá sa éterový roztok kyseliny oxalovej, pričom sa získa oxalátová soľ, ktorá sa premyje éterom a rozdelí medzi
SK 280318 Β6 vodný roztok amoniaku a éteru. Éterová vrstva poskytne požadovaný produkt vo forme voľnej zásady majúcej formu oleja, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
CT11 Zvyšok sa vyberie z éteru, následne sa pridá éterový roztok kyseliny oxalovej za vzniku oxalátovej soli, ktorá sa premyje éterom, zalkalizuje 30 % vodným roztokom hydroxidu draselného a extrahuje éterom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Tabuľka CT
Pr. I !) b - il • Pozn.
‘•1'1 i-ONe s’“· ICJljlj ľJUOiBOtylf.nyl 112 23.0 200 16 (n> CTI Sf-ioo
6-OH. (Ľ,,2’2 t-eMorfenyl Ľ7 30 16.6 200 < r. i CTÍ 91-92
CT3 7-OHe 6-Oho <nip4 4-chloríunyl 23.n 200 C Ibl CTT 106-107
CTI 7-0« 6-OHa ten,it fenyl «> 36 27.9 200 1 CT4 ii2-m
(TS 7-0« 6-OHk tCH^s í-clilorfenyl 1' * 100 u (bl CTÍ 1)5-136
<71-6 7 -Orte 6-0MO ),4-61chlórfenyl mi VJ 26. k 200 B C3'6 111 112
ĽT7 ?-0M« 6-f)Mo <cil2! 4 xyfeo.yl G13 14 9.5 1Ú0 2 (b) CT5 ao-os
6-CMu fenyl E15 >« 14.9 200 6 tal CT?
ci? 5-OHe (CII213 4-chlr>r-. fenyl Í20 13 35 30 (e) CT. 111-112
Cl-JO 7-OHO TTľ tcilj) , fenyl 1 (o) C1-3 141-144
CT11 Ί OMrt 6 -OMe KíltJ 5 fenyl Π22 29 14.0 200 20 (ŕ· CT?
CTI 2 í-OHd 7-C1 (CN./l fooyl R25 25.7 207 30(1 5 íhl CT7
cm (Clljíj fenyl “·· 'Ά 22 200 72 ti·) CHO
5-C1 (Ľlljl-J fenyl f-26 <3.5 75 2.5 <») rrl
CT15 7-ÚUz ICírjJy 'r' f;32 32.9 22 200 3.5 (b) CT11
l-Arylcykloalkánkarbonylchlorid všeobecného vzorca (XV), v ktorom E a G majú významy uvedené v tabulke D (a gramov, pripravený postupom opísaným v príklade uvedenom v stĺpci SM tabuľky D), sa po kvapkách pridá pri teplote 0 °C k miešanému roztoku fenetylamínu všeobecného vzorca (XVH), v ktorom OR5 a R4 majú významy uvedené v tabuľke D (b gramov), a trietylaminu (c ml) v éteri (d ml) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (ΧΠ). Po 16 hodinách sa reakčná zmes naleje do vody a extrahuje rozpúšťadlom uvedeným v stĺpci e tabuľky D (a = etylacetát, b = éter, c = dichlórmetán). Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa spracuje postupom opísaným v stĺpci „Nb” tabuľky D.
Poznámky (Nb) k tabuľke D
Dl Zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia. Jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky D.
D2 Zvyšok sa premyje petroléterom (teplota varu: 60 až 80 °C). Jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky D.
D3 Zvyšok má formu sklovitého produktu, ktorého teplota topenia sa nestanovila.
D4 Éter v reakčnej zmesi sa nahradí dichlórmetánom a reakčná zmes sa naleje do vody a zmes sa okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po odparení dichlórinetánovej vrstvy sa získa zvyšok, ktorý sa premyje etanolom a vysuší vo vákuu. Tento produkt sa použije bez ďalšieho čistenia. Jeho teplota topenia je uvedená vtabuľke D.
D5 Reakčná zmes sa mieša počas dvoch dní, následne sa naleje do vody. Zmes sa zalkalizuje, mieša počas 30 minút, okyslí, premyje éterom, zalkalizuje a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Tabuľka D
ľt. ·. - • - d • »
Ol 4-CHe 3-OHe icnpj J;*;“-- 3.3 2.B 150 • O! m iii
D2 <·“· 3-CHe tcity) } 2-clJ<»rt-nyl C 1.2 9 6 .5 5.5 150 b Ql .19-120
4-O«e 0 CM» (Ctljlj 4-fl<iarfenyl CL4 11.6 160 b 02 43 04
D4 4-OM 3-Cf4e (City) j 2 raecylfenyl 11 7.4 150 * DO
05 r>6 4-3W· 4-CMe 3-CHe 3-Ci 2-fluorfenyl Cr.5 16 11.6 250 Dl 119-120
<ch2>3 fenyl CLl 11 7.2 S.6 120 D4 116-119
C7 4-tXe )-ke 2-ehlw-. fenyl cr.2 L2.4 á 45 10.96 RO 05 HD
re 2-ciilorfenyl clu 7.2 120 04-45
tcn2)j Metaný· fenyl 5 .24 5 .·>? 50
í + (XVII)
(XV) (ΧΠ)
Roztok 1-arylcykloalkánkarbonylchloridu všeobecného vzorca (XV), v ktorom E a G majú významy uvedené v tabuľke E (a gramov, pripravený postupom opísaným v príklade uvedenom v stĺpci SM tabuľky E), v éteri (b ml) sa po kvapkách pridá k miešanému roztoku fenyletylaminu všeobecného vzorca (XVII), v ktorom OR5 a R4 majú významy uvedené v tabuľke E (c gramov) trietylaminu (d ml) v éteri (e ml) za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca (ΧΠ). Keď je reakcia ukončená, pridá sa voda a produkt sa izoluje a spracuje spôsobom opísaným v stĺpci „Poznámka” tabuľky E.
Poznámky k tabulke E
Skratka „OBz” znamená benzyloxy-skupinu. V stĺpci E tabuľky E W znamená skupinu -CH2.CMe2.CH2-.
E1 Zvyšok získaný odparením organickej vrstvy reakčnej zmesi sa rozotrie s petroléterom a potom sa použije ako východisková látka pre ďalší stupeň bez ďalšieho čistenia.
E2 Zvyšok získaný odparením organickej vrstvy reakčnej zmesi sa použije bez ďalšieho čistenia
E3 Zvyšok získaný odparením organickej vrstvy reakčnej zmesi sa rekryštalizuje z 2-propanolu.
E4 Zvyšok získaný odparením organickej vrstvy reakčnej zmesi sa spracuje zmesou éteru a petroléteru a izoluje filtráciou. Teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky E.
E5 Roztok fenetylamínu sa pridá k roztoku karbonylchloridu.
Reakčná zmes poskytne zreazeninu, ktorá sa izoluje filtráciou, premyje éterom a vodou a vysuší vo vákuu, pričom sa získa požadovaný produkt.
E6 Roztok fenetylamínu sa pridá k roztoku karbonylchloridu.
Produkt sa izoluje z organickej fázy a použije sa bez ďalšieho čistenia.
E7 Teplota topenia produktu je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky E.
E8 Zvyšok získaný odparením organickej vrstvy reakčnej zmesi sa rozotrie s petroléterom, pričom sa získa požado vaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky E.
E9 Roztok fenetylamínu sa pridá k roztoku karbonylchloridu.
Produkt sa izoluje z organickej fázy a jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky E.
E10 Reakcia sa prevádza pod atmosférou dusíka. Pri pridaní vody sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom a požadovaný produkt sa izoluje z organickej vrstvy a rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru. Jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky E.
Ell Produkt sa vyzráža po pridaní vody a izoluje, premyje vodou a vysuší vo vákuu. Jeho teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky E.
E12 Príprava fenetylamínového východiskového produktu je uvedená v príklade P.
E13 Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom a požadovaný produkt sa izoluje z organickej vrstvy a použije bez ďalšieho čistenia.
E14 Príprava fenetylamínového východiskového produktu je uvedená v príklade Q. Vodná zmes sa extrahuje etylacetátom. Organická fáza sa premyje vodou, 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a 2N vodným roztokom hydroxidu sodného. Extrakt poskytne zvyšok, ktorý sa dvakrát rekryštalizuje z 2-propanolu, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorého teplota topenia je uvedená v poslednom odseku tabuľky E.
E15 Pridá sa etylacetát a potom voda a požadovaný produkt sa získa z organickej vrstvy a spracuje so zmesou éteru a petroléteru. Tento produkt sa použije bez ďalšieho čistenia.
E16 Po pridaní vody sa reakčná zmes extrahuje etylacetátom a organická fáza sa premyje IN kyselinou chlorovodíkovou, vodou a potom vodným roztokom hydroxidu sodného, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla, pričom sa získa požadovaný produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
E17 Po pridaní vody sa zmes mieša počas 30 minút, následne sa organická vrstva oddelí, premyje zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného, zriedeným vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej a potom soľankou, vysuší a prefiltruje. Filtrát poskytne gumovitý produkt, ktorý sa prečistí stĺpcovou chromatografiou s použitím zmesi etylacetátu a petroléteru v objemovom pomere 1 : 3 ako elučnej sústavy, pričom sa získa požadovaný produkt.
E18 Po pridaní vody sa zmes mieša počas jednej hodiny, následne sa organická vrstva oddelí a vodná vrstva sa extrahuje éterom. Zlúčené organické vrstvy sa premyjú zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, zriedeným hydroxidom sodným a soľankou, vysušia nad síranom horečnatým a prefiltrujú. Z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo, pričom sa získa pevný produkt, ktorý sa rozotrie s petroléterom (teplota varu: 60 až 80 °C) a izoluje filtráciou, pričom sa získa požadovaný produkt.
E19 Po pridaní vody sa organická vrstva oddelí a vodná vrstva sa extrahuje éterom. Zlúčené organické vrstvy sa premyjú zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, zriedeným hydroxidom sodným a soľankou, vysušia nad síranom horečnatým a prefiltrujú. Z filtrátu sa odstráni rozpúšťadlo vo vákuu, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Tabuľka E
Bl o»s 4 -CHe 3-P « - • b d • ei 8.8.1¾
(Clljlj 4-v4iloeí«iyl 15 156 12 10 500
£2 4-OM« 3-ŕ ídljlj CIS U i SO 10.3 10 590
KJ 4-OM· 3-OMe (CH2)j 3-trl- •etyl- CL1 22.6 200 15.7 15.7 300 82
4-0He 7-K ,Γ2>2 dX?-’ CLH U 100 17.0 ’5 400 E2 Í8- 90
ES 4-OMe 3-P 2,4-dl- 01.9 13.4 150 9 10 500 83
4 OMt. 1 Cl ,Cl,X>3 ŕoryl CL10 41.« mo «4.S 38 > OCO .. 73.5
4-OH· 3-CH. iciljíj íunyí0' cm 25 40 »0.9 18 75
4-OM. ,C2>4 cn 21.1 1011 ,7.0 17.5 100
89 <-«,· 3-OM4 teoyl ακ 25.1 300 21.7 21.8 100 £0
£10 4-0HC raij j -cňlaiÉ»nyl ĽL15 11 50 1.7 7.7 >0 85
SLl 4-ΟΜ» 3-OKe ícujíj fenyl CL6 15 lov 10 10 250 E4 Biet
£12 1-OHe >-0he (Cllj) j ),4-41chlcn. t'enyl CLU 30 2U0 20.5 20.« 100 K 6
m 3-OMB 4-me,ô»yíeeyl CL17 15 .3 200 11.5 U.S loo £5
4-OMU 3-Br ICHjíl Ľl.lO 25.4 100 33 21.4 400 E4 01- 82
R15 4 0Wo 3-OHO w fenyl CLi 11 20 150 IS 2 11.7 450 n
íeny ι-ηκ. 3-cl ICUjIj .......... C4.3 U.4 106 1» 9.7 150 E4
£17 4-DHe J-OHe <c«2l3 neryl fenyl CI.19 :u 100 10 10 ::»0 EA 102-
Bia * i-P '™2>1 2-chlorlenyl C 1.2 H.l 150 14 11.5 t2
m J-r ICIIjí j fenyl I.T.13 10 5 14 11.5 500 £2
ΜΛ 2-OH. H tcilj 1·, 4-Λ1ΟΓ- fenyl K n i 106 • ».5 50 £9 105
ai -“· J-Offe Cnyl CL2L 10 10V 15.9 50 80
B22 4-OH· 3 o«e >cl>5 fenyl CI.22 n 10« 15.7 10.2 200
εη 4-OMa (CHjjj 2-n»ftyl cm * l0« 4 3.5 00 £10 95- 9£
£24 4 CHe 1 C1 W íenyj CL1B 11 100 10. β 10.0 ύϋΟ El. 129- 131
4-01 fenyl cm 14.2 ' $0 ».0 150 £13
J-CH» tc,,2> 3 fenyl CC10 7,5 100 8.3 7 100 812
5-CMe 2-C1 ICIIjIj CI.10 14.2 150 14 11.5 500 El
Kle 4-OM· 3-CMe icilih chlór· CL7 9 15 '·· 9 75 El)
4-UM - tčllj >3 οηγΐ CL2 21 0C » 1 15 1U0 EU
Bil 4-OMi· 4-ĽMe 7-CMe «:ιι21, ÍCII2J J 2- cúlurfenyl 3- chlor•»..yl ci.as- b so so 10 5.7 50 K14 EJ 110 113
1-011» 3-ôM. 1-1^'3 fenyl C't.líl 15.2 250 2t 2« 500 E2
EU 4-om 3 -iHe CI.J6 »1.4 160 13.1 9.2 1UU BiS
4-OB. J-OH« (0.^3 1-B31OXYfenyl Ú.75 150 10.4 175 εκ
IC1I2I 2 2-5*ι1ώ[fenyl Cl.l 1 ““ 5« íl.a 30 100 £2
4-om 3-UM· 2-cnlorfenyl ei.i u 100 22 100 Ef
1J·» 4 Oňt i CH» 2,4-diclilur fenyl t-W 15 100 16.4 11.0 $00 £2
4-OU. I-OH. 2-»etyl fenyl 7.2 20 7.7 109 r)
4-OKn ÍCii^l j fenylyl CL19 11 9 100 9.1 9 400 Ria
E40 i-OLl J OHa (CHj) 5 fenyl Oľ22 114.5 100 K .4 12.9 400 £2
tcll2>4 fenyl ‘ 69 JOft 1V-a 13 £19
£4 2 l-OHa 3-ŕ fenyl Cbl 14 ioo 9 10 500 B) dľ
4-ODz J-OMe W 2-chlorfmyl <X30 12.9 400 8.7 20 100 £2
Príklad E44
K miešanej zmesi 4-metoxyfenetylamínu (99,5 g), dichlórmetánu (500 ml) sa trietylamínu (110 ml) sa pod atmosférou dusíka a v priebehu jednej hodiny a tridsiatich minútach pridá roztok 1-fenylcyklobutánkarbonylchloridu (129 g) v dichlórmetáne (500 ml). Získaná zmes sa mieša pri teplote 20 až 25 °C počas jednej hodiny, následne sa nechá stáť počas 16 hodín. Reakčná zmes sa premyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a 2N vodným roztokom hydroxidu sodného, vysuší a odaprí, pričom sa získa N-/2-(4-metoxyfenyl)etyl/-l-fenylcyklobutánkarboxamid.
Príklad E45
K miešanej zmesi 4-benzyloxy-3-metoxyfenetylamín-hydrochloridu (9,29 g) v etylacetáte (150 ml) sa pridá
SK 280318 Β6 roztok l-(l-naftyl)cyklopropánkarbonylchloridu (7,1 g, pripravený postupom opísaným v príklade CL32) v etylacetáte (50 ml). Pridá sa trietylamín (25 ml) a zmes sa mieša počas ďalších 64 hodín. Organická vrstva sa premyje zriedenou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší nad síranom sodným a zbaví rozpúšťadla vo vákuu, pričom sa získa N-/2-(4-benzyloxy-3-metoxyfenyl)etyl/-l -(1 -naftyl)cyklopropánkaboxamid.
Výťažok: 14,1 g.
Príklad E46
K miešanému roztoku 3,4-dimetoxyfenetylamínu (30,5 g) a trietylamínu (23,5 ml) v tetrahydrofuráne (1 liter) sa pri teplote okolia po kvapkách pridá cyklobutánkarbonylchlorid (19 g). Po jednej hodine a 30 minútach sa zmes naleje do zriedenej kyseliny chlorovodíkovej (1 I) a produkt sa extrahuje do etylacetátu. Extrakty poskytnú N-/2-(3,4-dimetoxyfenyl)etyl/cyklobutánkarboxamid, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklady CL
(xvm) (xv)
1-Arylcykloalkánkarbonylchloridy všeobecného vzorca (XV) sa pripravia zohrievaním 1-arylcykloalkánkarboxylových kyselín všeobecného vzorca (XVIII) (a gramov, pripravený postupom opísaným v príklade uvedenom v stĺpci SM tabuľky CL) a tionylchloridu (b gramov) na teplotu varu pod spätným chladičom počas c hodín. Požadovaný produkt sa získa destiláciou pri zníženom tlaku. Teplota topenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky CL. V prípadoch, keď je kyselina 1-arylcyklobutánkarboxylová známou alebo komerčne dostupnou zlúčeninou, je táto skutočnosť indikovaná v stĺpci SM písmenom K.
V tabuľke CL W znamená skupinu -CH2-CMe2.CH2-.
Tabuľka CL
Príklad CIA 1
Kyselina 1 -(2-metyltiofenyl)cyklobutánkarboxylo vá (12,1 g, pripravená postupom opísaným v príklade H15) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas jednej hodiny s tionylchloridom (12 ml). Prebytok tionylchloridu sa odstráni destiláciou a zvyšok sa použije bez ďalšieho čistenia
Príklad CL32
Kyselina l-(l-naftyl)cyklopropánkarboxylová (6,7 g, pripravená spôsobom, ktorý' je analogický so spôsobom opísaným v príklade H20) sa pridá k tionylchloridu (25 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu 90 až 95 °C počas jednej hodiny. Prebytok tionylchloridu sa odstráni vo vákuu, pričom sa získa l-(l-naflyl)cyklopropánkarbonylchlorid, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Výťažok: 7,1 g.
Príklady H cx coo S
(xrv) (xvm)
Zmes 1-arylcykloalkánkarbonitrilu všeobecného vzorca (XIV) (a gramov), pripravený postupom opísaným v príklade uvedenom v stĺpci SM tabuľky H, roztoku hydroxidu draselného (b gramov) vo vode (c ml) alebo etylénglykolu (d ml) sa zohrieva pod spätným chladičom až do okamihu, keď je reakcia ukončená. Po okyslení reakčnej zmesi sa získa požadovaná 1-arylcykloalkánkarboxylová kyselina všeobecného vzorca (XVHI), ktorej teplota tavenia je uvedená v poslednom stĺpci tabuľky H.
Poznámky k tabuľke H
V prípadoch, keď je východiskový karbonitril známou zlúčeninou, je táto skutočnosť indikovaná v stĺpci SM písmenom K.
W znamená skupinu -CH2.CMe2.CH2ND znamená, že sa nestanovila teplota topenia.
Hl Produkt sa rekryštalizuje zo zmesi etylacetátu a petroléteru (teplota varu: 60 až 80 °C).
H2 Chladený reakčný roztok sa premyje etylacetátom a prefiltruje. Filtrát sa okyslí a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne pevný produkt, ktorý sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota varu: 60 až 80 °C).
H3 Okyslená reakčná zmes sa extrahuje éterom, extrakty sa premyjú vodou a soľankou, vysušia nad síranom horečnatým a zahustia. Zvyšok sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota topenia: 60 až 80 °C).
H4 Reakčná zmes sa naleje do vody, okyslí a extrahuje etylacetátom, pričom sa získa požadovaný produkt.
H5 Reakčná zmes sa naleje do vody, okyslí a extrahuje etylacetátom, pričom sa získa gumovitý produkt, ktorý v priebehu státia stuhne. Tento pevný produkt sa rozpustí v 5N vodnom roztoku hydroxidu sodného, roztok sa mieša počas 30 minút a potom premyje etylacetátom. Vodná fáza sa opätovne okyslí a získaný pevný produkt sa izoluje filtráciou a vysuší na vzduchu.
Tabuľka H
Príklady N
M. « o BH n b 0 a
111 2-bronľAnyl K 70 40 500 122-124
112 2-chlcrfenyl N1 15 10.7 44 112-114
«3 tcnpj * 40 n 130 m 102-104
H 4 2-natylŕ<5nyl JU 30 125 7A-00
H6 (CHjIj 2-tluocfenyl K 30 80 500 1(2 na-89
II t ICI<i»3 4-bcuufenyl K 34 16 150 109-JL0
>17 ÍClIjl} 2,4-dlchlorfény1 N3 52 26 200 143-154
NA N fenyl NB 53 3 > 303 93-95
ICH213 2-lUfUaĽSwtylfanyl N4 J1 10 35» 125-127
mu (Clcjh 4-trlf luoc.eioxyíenyl MU 5 2.á 12 K3 55-58
Hli «*'2> 3 2-.<.<tlyl K 14 9.2 37 121 120
1112 IC»2)J J-uhiovt.nyl K «5 50 241 100-104
HU ICIfj) | 2-r.oioxyfenyl N-i 25 15 isti NQ
'”· (CHž13 K6 55 13 260 NO
H15 KK2h 2-«iB;yltiof enyl N7 13.6 9 1« 114 NO
Hli w 2-chloŕerYl Hli 11.6 5 50 KD
Hli <cil2)4 2-chloifenyl N12 Iii.7 10.6 50 H5 NO
Príklad Hl 8
Zmes l-(4-metoxyfenyl)cyklobutánkarbonitrilu (41 g), hydroxidu draselného (20 g) a dietylglykolu (160 ml) sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa potom pridá k vode, zmes sa okyslí zriedenou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje éterom. Extrakt poskytne kyselinu l-(4-metoxyfenyl)cyklobutánkarboxylovú.
Príklad H19
K miešanému roztoku l-(3-trifluórmetylfenyl)cyklobutánkarbonitrilu (50 g) v priemyselnom etylalkohole denaturovanom metylalkoholom (350 ml) sa pridá roztok hydroxidu sodného (2,8 g) vo vode (4 ml). K získanej zmesi sa pridá peroxid vodíka (105 ml), pričom tento prídavok sa prevádza po kvapkách, pri teplote asi 40 °Ca v priebehu jednej hodiny. Zmes sa potom zohrieva na teplotu 50 °C počas jednej hodiny, následne sa nechá vychladnúť, okysli s 5 % kyselinou sírovou (asi 40 ml) a zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozdelí medzi vodu a éter. Organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia nad síranom horečnatým, prefiltrujú a odparia vo vákuu, pričom sa získa bezfarebný olej (63 g), ktorý sa rozpustí v dioxáne (350 ml). Pridá sa koncentrovaná kyselina chlorovodíková (75 ml) a roztok sa ochladí na teplotu 5 °C. Pridá sa roztok dusitanu sodného (27 g) vo vode (60 ml) (po kvapkách a pri udržiavaní teploty asi 10 °C). Zmes sa potom cez noc zohrieva na teplotu 90 až 95 °C. Zmes sa ochladí a organická vrstva sa izoluje. Vodná vrška sa extrahuje éterom a zlúčené organické vrstvy sa vysušia, prefiltrujú a zahustia vo vákuu, pričom sa získa kyselina 1-(3-tritluórmetylfenyl)cyklobutánkarboxylová.
Príklad H20
Zmes 1-(1-naftyl)cyklopropánkarbonitrilu (60,7 g, pripravený spôsobom, ktorý je analogický so spôsobom opísaným v príklade N9) a 10 % vodného roztoku hydroxidu draselného sa mieša a zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 16 hodín. Pridá sa etylénglykol (250 ml) a zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Vždy, keď sa dosiahne číry roztok, pridá sa voda až do zakalenia. Pridá sa voda (500 ml) a zmes sa nechá stáť počas 16 hodín. Rezultujúci pevný podiel sa odstráni filtráciou. Filtrát sa zriedi vodou (800 ml), prefiltruje a nový filtrát sa okysli pridaním zriedenej kyseliny chlorovodíkovej. Rezultujúci pevný podiel sa izoluje filtráciou, premyje vodou a vysuší na vzduchu, pričom sa získa kyselina l-(l-naityl)cyklopropánkarboxylová. Výťažok; 25,9 g.
cx
(XX) (XIV)
Zmes arylacetonitrilu všeobecného vzorca (XX) (a gramov) a 1,3-dibrómpropánu (b gramov) a buď éteru (c ml) alebo dimetylsulfoxidu (d ml) sa po kvapkách pridá k miešanej suspenzii práškového hydroxidu draselného (e gramov) v dimetylsulfoxide (f ml). Reakčná zmes sa potom spracuje metódou A, B, C, D alebo E.
Metóda A
Zmes sa zohrieva na teplotu 30 až 35 °C počas 3 hodín (2 hodiny pre príklad N3) a potom sa naleje do zmesi ľadu , vody a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote nižšej ako 15 °C, následne sa prefiltruje. Filtrát sa extrahuje éterom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa destiluje, pričom sa získa požadovaný 1-arylcyklobutánkarbonitril všeobecného vzorca (XTV), ktorého teplota varuje uvedená v tabuľke N.
Metóda B
Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, následne sa naleje do vody. Zmes sa potom extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa destiluje, pričom sa získa požadovaný 1-arylcyklobutánkarbonitril všeobecného vzorca (XIV), ktorého teplota varuje uvedená v tabuľke N.
Metóda C
Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 16 hodín, následne sa naleje do vody. Získaná zrazenina sa izoluje filtráciou a rozpustí v éteri. Filtrát sa extrahuje éterom. Roztok a extrakty sa zlúčia a poskytnú olej, ktorý sa destiluje, pričom sa získa požadovaný 1-arylcyklobutánkarbonitril všeobecného vzorca (XľV), ktorého teplota varuje uvedená vtabuľke N.
Metóda D
Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 3 hodín a potom ešte pri teplote 30 až 35 °C, následne sa naleje do zmesi ľadu a vody a koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Zmes sa potom premyje éterom a organické extrakty sa premyjú vodou, vysušia, prefiltrujú a rozpúšťadlo sa odparí, pričom sa získa požadovaný 1-arylcyklobutánkarbonitril všeobecného vzorca (XIV), ktorého teplota varu jeuvedená v tabuľke N.
Metóda E
Východiskový nitril sa pripraví postupom opísaným v príklade R. Zmes sa mieša pri teplote okolia počas 1 hodiny, následne sa naleje do vody. Zmes sa extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne olej, ktorý sa destiluje. Frakcie s teplotou varu vyššou ako 160 °C sa prečistia okamihovou chromatografiou s použitím elučnej sústavy tvorenej zmesou petroléteru a etylacetátu v objemovom pomere 1 : 9. Rozpúšťadlo sa odparí, pričom sa získa požadovaný 1-arylcyklobutánkarbonitril všeobecného vzorca (XIV).
Tabuľka N
1 2-ohin’Í<>.rl íiirt'’“'''*’'1 t- ·’
>4 2 14.7 _ 14« u.« *
SK 280318 Β6
Príklad N8
K miešanému roztoku práškového hydroxidu draselného (90,7 g) v bezvodom dimctylsulfoxide (600 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá zmes fenylacetonitrilu (47,4 g) a l,3-dijód-2,2-dimetylpropánu (131,2 g). Zmes sa mieša cez noc, následne sa naleje do vody a extrahuje éterom (1000 ml). Extrakty sa odfarbia aktívnym uhlím, prefiltrujú a filtrát sa zahustí vo vákuu, pričom sa získa oranžovohnedý olej, ktorý sa destiluje vo vákuu, pričom sa získa 2,2-dimetyl-l-fenylcyklobutánkarbonitril vo forme svetložltého produktu.
Teplota varu: 101 až 106 °C/60 Pa.
Príklad N9
K intenzívne miešanej zmesi benzyltrietylamóniumchloridu (2 g) a 50 % (hm/.obj.) vodného roztoku hydroxidu sodného (190 ml) sa pri teplote približne 70 °C pridá roztok 1-naftylacetonitrilu (53 g) v l-bróm-2-chlóretáne (35,2 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu 75 až 80 °C počas dvoch hodín, následne sa pridá l-bróm-2-chlóretán (15 ml) a benzyltrietylamóniumchlorid (1 g) a v miešaní sa pokračuje počas 4,5-hodiny. Po 16 hodinovom státí sa pridá 1-bróm-2-chlóretán(10 ml), benzyltrietylamóniumchlorid (1 g) a pevný hydroxid sodný (20 g). Zmes sa mieša a zohrieva na teplotu 75 až 80 °C počas 6 hodin. Vodná vrstva sa premyje éterom a zlúčené organické vrstvy poskytnú olej, ktorý sa destiluje (135 °C/7 Pa), pričom sa získa destilát, ktorý po ochladení tuhne. Pevný l-(l-naftyl)cyklopropánkarbonitril sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad N10
K miešanému roztoku 50 % hydridu sodného (19,2 g) v tetrahydrofuráne (200 ml) a dimetylformamide (25 ml) sa pri teplote 25 až 30 °C a v priebehu jednej hodiny pridá roztok 4-trifluór (39,1 g) v tetrahydrofuráne (50 ml), pričom uvedený prídavok sa prevádza pod atmosférou argónu. Zmes sa mieša pri teplote 20 °C počas jednej hodiny a tridsiatich minútach a potom ešte počas jednej hodiny pri teplote 30 až 40 °C, následne sa ochladí a k takto ochladenej zmesi sa pridá voda. Zmes sa prefiltruje a premyje éterom. Organická vrstva sa premyje vodou, vysuší nad síranom horečnatým a zbaví rozpúšťadla odparením. Zvyšok sa destiluje (teplota varu: 111 až 117°C/1 kPa), pričom sa získa 1 -(4-trifluórmetoxyfenyl)cyklobutánkarbonitril. Teplota topenia: 30,98 g.
Príklad N11
K miešanej suspenzii práškového hydroxidu draselného (40 g) v bezvodom dimetylsulfoxide (300 ml) sa po kvapkách pridá zmes 2-chlórfenylacetonitrilu (26,5 g), 1,3-dijód-2,2-dimetylpropán (56 g) a dimetylsulfoxidu (300 ml). Zmes sa mieša počas jednej hodiny, následne sa naleje do zmesi ľadu a vody a extrahuje etylacetátom. Extrakty poskytnú olej, ktorý sa destiluje vo vákuu, pričom sa získa 2,2-dimetyl-l-(2-chlórfenyl)cyklobutánkarbonitril (teplota topenia: 116 až 120 °C/100 Pa), ktorý sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota varu: 60 až 80 °C).
Teplota topenia produktu: 65 až 69 °C.
Príklad N12
K miešanej suspenzii práškového hydroxidu draselného (26 g) v bezvodom dimetylsulfoxide (300 ml) sa po kvapkách pridá zmes 2-chlórfenylacetonitrilu (20 g), 1,4-dibrómbutánu (28,5 g) a dimetylsulfoxidu (100 ml). Zmes sa mieša počas jednej hodiny, následne sa naleje do zmesi ľadu a vody a extrahuje etylacetátom. Extrakty poskytnú olej, ktorý destiluje pri zníženom tlaku (teplota varu: 112 až
116°C/100 Pa), pričom sa získa l-(2-chlórfenyl)cyklopentánkarbonitril.
Výťažok: 16,7.
Príklad P
K miešanému roztoku 4-chlór-3-metylfenolu (100 g) a uhličitanu draselného (194 g) v acetóne (500 ml) sa po kvapkách pridá metyljodid (110 g). Získaná zmes sa mieša počas 1,5-hodiny. Pridá sa metyljodid a zmes sa mieša počas ďalšej hodiny. Rozpúšťadlo sa odstráni odparením a zvyšok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická vrstva poskytne olej, ktorý sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas dvoch hodín s N-brómsukcínimidom (119 g) a benzoylperoxidom (lg) v tetrachlórmetáne (250 ml). Zmes sa ochladí, prefiltruje a filtrát sa zahustí, pričom sa získa zvyšok, ktorý sa destiluje vo vysokom vákuu. Frakcia izolovanej zmesi 88 až 94 °C/40 Pa sa rekryštalizuje z petroléteru (teplota varu: 60 až 80 ’C), pričom sa získa 2-chlór-5-metoxybenzylbromid.
Teplota topenia: 51 až 52 °C.
K miešanému roztoku uvedeného benzylbromidu (25 g) v zmesi etanolu a vody (250 ml) sa po častiach pridá kyanid sodný (10,4 g). Zmes sa mieša počas jednej hodiny pri teplote 50 °C, následne sa naleje do vody a extrahuje éterom. Extrakt poskytne 2-chlór-5-metoxyfenylfenylacetonitril (teplota tavenia: 62 až 65 °C). K roztoku uvedeného fenylacetonitrilu (18,6 g) v tetrahydrofuráne (150 ml) zohrievanému na teplotu varu pod spätným chladičom sa pod atmosférou dusíka po kvapkách pridá 10M komplex boran/metylsulfid (11,3 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 2 hodín, následne sa po kvapkách pridá zriedená kyselina chlorovodíková a okyslená zmes sa zohrieva na teplotu 95 °C počas jednej hodiny. Ochladená zmes sa premyje éterom, zalkalizuje zriedeným vodným roztokom hydroxidu sodného a extrahuje éterom. Extrakt poskytne 2-chlór-5-metoxyfenetylamín vo forme žltého oleja.
Príklad Q
K miešanému 2M vodnému roztoku uhličitanu sodného (200 ml) sa pod atmosférou dusíka pridá zmes tetrakistrifenylfosfinpaládia (7 g), 3-bróm-4-metoxyfenetylamínhydrobromidu (62,2 g) a toluénu (400 ml), následne sa pridá roztok kyseliny fenylboritej (26,8 g) v etanole (100 ml). Zmes sa zohrieva na teplotu varu pod spätným chladičom počas 48 hodín, následne sa ochladí a k ochladenej zmesi sa pridá 30 % vodný roztok peroxidu vodíka (10 ml). Zmes sa mieša pri teplote okolia počas jednej hodiny. Vodná vrstva sa oddelí a extrahuje éterom. Éterové extrakty sa zlúčia s pôvodnou organickou fázou. Po destilácii sa získa 4-metoxy-3-fenylfenetylamín, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.
Príklad R
K miešanej zmesi 2-metyltiobenzylalkoholu (42,5 g) v toluéne (25 ml) sa v priebehu 10 minút pri teplote 5 °C pridá bromid fosforitý (75 g) v toluéne (50 ml). Zmes sa potom mieša pri teplote 40 “C počas 1 hodiny, následne sa pridá voda (100 ml) a v miešaní sa pokračuje pri teplote okolia počas jednej hodiny. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje etylacetátom. Zlúčené organické vrstvy poskytnú olej. Tento olej (58,6 g) sa rozpustí v zmesi vody a etanolu v pomere 1 : 2, následne sa k získanému roztoku pridá v priebehu 15 minút kyanid sodný (26,5 g). Zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 1,5 hodiny, následne
SK 280318 Β6 sa naleje do vody (500 ml) a extrahuje etylacetátom. Extrakt poskytne 2-metyltiofenylacetonitril.
Príklad 94
Použitie zlúčenín podľa vynálezu pri príprave farmaceutických kompozícii je ilustrované v nasledujúcej časti opisu. V tejto časti výraz „účinná zlúčenina” znamená ľubovoľnú zlúčeninu podľa vynálezu a najmä ľubovoľnú zlúčeninu, pripravenú v rámci niektorého z prechádzajúcich príkladov.
a) Kapsuly
Pri príprave kapsúl sa dezintegruje a premieša 10 hmotnostných dielov účinnej zlúčeniny a 240 hmotnostných dielov laktózy. Získaná zmes sa potom plní do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá z týchto kapsúl obsahuje jednotkovú dávku účinnej zlúčeniny.
b) Tabletky
Tabletky sa pripravia z nasledujúcich zložiek:
Zložka Hmotnostné diely
Účinná zlúčenina 10
Laktóza 190
Kukuričný škrob 22
Polyvinylpyrrolidón 10
Stearát horečnatý 3
Účinná zlúčenina, laktóza a určitý podiel škrobu sa dezintegruje a premieša a získaná zmes sa granuluje s roztokom polyvinylpyrrolidónu v etanole. Suchý granulát sa zmieša so stearátom horečnatým a zvyšným podielom škrobu. Zmes sa potom lisuje v tabletovacom stroji, pričom sa získajú tabletky a každá z týchto tabletiek obsahuje jednotkovú dávku alebo časť jednotkovej dávky účinnej zlúčeniny.
c) Enterický ovrstvené tabletky
Postupom opísaným v odseku b) sa pripravia tabletky. Tieto tabletky sa enterický ovrstvia konvenčným spôsobom s použitím roztoku 30 % acetát-ftalátu celulózy a 3 % dietylftalátu v zmesi etanolu a dichlórmetánu v pomere 1:1.
d) Čipky
Pri príprave čípkov sa 100 hmotnostných dielov účinnej zlúčeniny zabuduje do 1300 hmotnostných dielov triglycendového čipkového základu a získaná zmes sa formuje do tvarov čípkov, pričom každý z týchto čípkov obsahuje terapeuticky účinné množstvo účinnej zlúčeniny.

Claims (18)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom
    R1 znamená jeden alebo niekoľko substituentov zvolených z množiny zahŕňajúcej atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkyltio skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, nitroskupinu, kyano-skupinu, polyhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyhalogénalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je pripadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými zo skupiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alebo R1 znamená karbamoylovú skupinu, ktorá je prípadne alkylovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, pričom každá z týchto alkylových skupín nezávisle obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka,
    R' znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ktorá je pripadne substituovaná hydroxyskupinou alebo alkoxyskupinou obsahujúcou 1 až 3 atómy uhlíka, alebo alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 alebo 3 atómy uhlíka,
    E znamená alkylénový reťazec obsahujúci 2 až 5 atómov uhlíka, ktorý je prípadne substituovaný jednou alebo niekoľkými alkylovými skupinami obsahujúcimi 1 až 3 atómy uhlíka a
    G znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi, ktoré sú rovnaké alebo odlišné a ktoré sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, polyhalogénalkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyhalogénalkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, kyano-skupinu, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfinylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkylsulfonylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo niekoľkými substituentmi zvolenými z množiny zahŕňajúcej atóm halogénu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka a alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, karbamoylovú skupinu, ktorá je pripadne alkylovaná jednou alebo dvomi alkylovými skupinami, pričom každá z týchto alkylových skupín nezávisle obsahuje 1 až 3 atómy uhlíka, alebo G znamená naňylovú alebo dihydrobenzoíúrán-7-ylovú skupinu, a zlúčeniny všeobecného vzorca (I) O-acylované v polohe 5, 6,7 alebo 8 tetrahydroizochinolínového kruhu, majúce všeobecný vzorec (ΙΠ) v ktorom
    R1, R2, E a G majú uvedené významy a R7 znamená acylovú skupinu odvodenú od karboxylovej kyseliny, ktorá obsahuje 6 až 20 atómov uhlíka, a farmaceutický prijateľné soli uvedených zlúčenín.
  2. 2. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I) alebo (ΙΠ), v ktorom R1 znamená atóm vodíka, atóm halogénu, hydroxyskupinu, alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkyltio-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, nitro-skupinu, polyfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyfluóralkoxy-skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, metylovou skupinou alebo metoxy skupinou.
  3. 3. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 alebo 2 všeobecného vzorca (I) alebo
    SK 280318 Β6 (III), v ktorých R1 znamená atóm vodíka, atóm fluóru, atóm chlóru, atóm brómu, hydroxyskupinu, metylovú skupinu, metoxyskupinu, fenylovú skupinu alebo nitro-skupinu.
  4. 4. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3 všeobecného vzorca (I) alebo (Hl), v ktorých R2 znamená alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, ktorá je prípadne substituovaná hydroxyskupinou alebo metoxyskupinou, alebo R2 znamená alkenylovú skupinu obsahujúcu 2 až 3 atómy uhlíka.
  5. 5. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny podľa nároku 4 všeobecného vzorca (I) alebo (ΠΙ), v ktorých R2 znamená metylovú skupinu, etylovú skupinu, 2-hydroxvetylovú skupinu alebo 2-metoxyetylovú skupinu alebo R2 znamená allylovú skupinu.
  6. 6. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 5 všeobecného vzorca (I) alebo (III), v ktorých skupina E znamená skupinu -ÍCII2);-, skupinu -(CH2)3-, skupinu -(CH2)4-, skupinu -(CH2)5- alebo skupinu -CH2C(CH3)2CH2-.
  7. 7. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 6 všeobecného vzorca (I) alebo (ΙΠ), v ktorých G znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú jedným alebo niekoľkými substituentmi, ktoré sú nezávisle zvolené z množiny zahŕňajúcej alkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, alkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, atóm halogénu, hydroxy skupinu, polyfluóralkylovú skupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka, polyfluóralkoxyskupinu obsahujúcu 1 až 3 atómy uhlíka alebo fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, metylovou skupinou a metoxyskupinou alebo G znamená naftylovú skupinu.
  8. 8. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 7 všeobecného vzorca (I) alebo (Hl), v ktorých G znamená fenylovú skupinu alebo fenylovú skupinu substituovanú metylovou skupinou, hydroxyskupinou, metoxyskupinou, metyltioskupinou, atómom fluóru, atómom chlóru, atómom brómu, trifluórmetylovou skupinou, kyano-skupinou alebo trifluórmetoxyskupinou, alebo G znamená naftylovú skupinu alebo dihydrobenzo/b/furan-7-ylovú skupinu.
  9. 9. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 8 všeobecného vzorca (I) alebo (Hl), v ktorých G znamená fenylovú skupinu, 2-chlórfenylovú skupinu, 4-chlórfenylovú skupinu, 2,4-dichlórfenylovú skupinu, 3,4-dichlórfenylovú skupinu, 4-fluórfenylovú skupinu, 2-brómfenylovú skupinu, 2-metylfenylovú skupinu, 2-metyltiofenylovú skupinu, 2-metoxyfenylovú skupinu, 3-metoxyfenylovú skupinu, 4-metoxyfenylovú skupinu, 4-hydroxyfenylovú skupinu, 3-trifluórmetylfenylovú skupinu, 4-trifluórmetoxyfenylovú skupinu, 2-kyanofenylovú skupinu, 2-bróm-4,5-dimetoxyfenylovú skupinu, 1-naftylovú skupinu, 2-naftylovú skupinu alebo 2,3-dihydrobenzo/b/furan-7-ylovú skupinu.
  10. 10. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 9 všeobecného vzorca (I), v ktorom sa hydroxyskupina nachádza v polohe 7 tetrahydroizochinolínového kruhu.
  11. 11. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 9 všeobecného vzorca (ΙΠ), v ktorom R7 znamená heptanoylovú skupinu, dekanoylovú skupinu, dodekanoylovú skupinu, hexadekanoylovú skupinu alebo oktadekanoylovú skupinu.
  12. 12. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 9 alebo 11 všeobecného vzorca (Hl), v ktorom skupina OR7 sa nachádza v polohe 7 tetrahydroizochinolínového kruhu.
  13. 13. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny podľa nároku 1, všeobecného vzorca (I) alebo (Hl) z množiny zahŕňajúcej 1 -/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
    1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-íluór-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
    1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-2,6-dimetyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolm,
    1 -/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-heptanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
    1 -/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
    1 -/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dodekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolin,
    1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-hexadekanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
    1 -/l-(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-oktadckanoyloxy-6-metoxy-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín,
    1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-metyl-1,2,3,4-tetrahydroizochinolfn,
    1 -/1 -(2-chlórfenyl)cyklobutyl/-7-dekanoyloxy-6-fluór-2-metyl-l,2,3,4-tetrahydroizochinolín, a ich farmaceutický prijateľné soli vo forme individuálnych enantiomérov, racemátov alebo iných zmesi enantiomérov.
  14. 14. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje terapeuticky účinné množstvo tetrahydroizochinolínovej zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (ΙΠ), podľa nároku 1 až 13 spoločne s farmaceutický prijateľným riedidlom alebo nosičom.
  15. 15. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (Hl) podľa niektorého z nárokov 1 až 13 na použitie na liečenie psychóz, Parkinsonovej choroby, Lesch-Nyanovho syndrómu, zníženej schopnosti sústredenia sa alebo zhoršenej poznávacej schopnosti, alebo drogovej závislosti, alebo pokročilej dyskinézy.
  16. 16. Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo (ΠΙ) podľa niektorého z nárokov 1 až 13 na použitie na liečenie schizofrénie.
  17. 17. Použitie tetrahydroxyizochinolmových zlúčenín všeobecného vzorca (I) alebo (Hl) podľa niektorého z nárokov 1 až 13 na výrobu liečiva na analgéziu alebo na liečenie psychóz, Parkinsonovej choroby, Lesch-Nyanovho syndrómu, zníženej schopnosti sústredenia sa alebo zhoršenej poznávacej schopnosti, alebo drogovej závislosti alebo pokročilej dyskinézy.
  18. 18. Spôsob prípravy tetrahydroxyizochinolmových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa
    a) dealkyluje alebo debenzyluje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (IV) r’ , My v
    K. o (ιν) [ J G »
    E v ktorom R3 znamená prípadne substituovanú alkylovú skupinu a R4 znamená skupinu R1 alebo je rovnaký ako skupina OR3, pričom dealkylácia sa uskutočňuje zohrievaním zlúčeniny všeobecného vzorca (IV), v ktorom R3 znamená pripadne substituovanú alkylovú skupinu, na teplotu varu pod spätným chladičom s kyselinou bromovodíkovou prípadne v prítomnosti ľadovej kyseliny octovej, s bromidom boritým, s pyridínhydrochloridom, s metántiolátom sodným alebo s trimetyljódsilánom a debenzylácia sa uskutočňuje hydrolýzou alebo hydrogenolýzou zlúčeniny
    SK 280318 Β6 všeobecného vzorca (IV), v ktorom R3 znamená benzylovú skupinu, pričom vzniká zlúčenina všeobecného vzorca (I), alebo sa
    b) v prípade, že R2 znamená metylovú skupinu, metyluje zodpovedajúca zlúčenina všeobecného vzorca (V)
    K s použitím formaldehydu a kyseliny mravčej alebo formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.
SK751-94A 1991-12-23 1992-12-12 Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny, farmaceutická SK280318B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919127306A GB9127306D0 (en) 1991-12-23 1991-12-23 Therapeutic agents
PCT/EP1992/002900 WO1993013073A1 (en) 1991-12-23 1992-12-12 Substituted tetrahydroisoquinolines and their use as therapeutic agents
CN93109559A CN1045291C (zh) 1991-12-23 1993-06-26 制备被取代的四氢异喹啉化合物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK75194A3 SK75194A3 (en) 1995-08-09
SK280318B6 true SK280318B6 (sk) 1999-11-08

Family

ID=36822306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK751-94A SK280318B6 (sk) 1991-12-23 1992-12-12 Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny, farmaceutická

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5519034A (sk)
EP (1) EP0618900B1 (sk)
JP (1) JP2642244B2 (sk)
CN (1) CN1045291C (sk)
AT (1) ATE150015T1 (sk)
AU (1) AU662584B2 (sk)
BG (1) BG62326B1 (sk)
CA (1) CA2126308A1 (sk)
CZ (1) CZ282869B6 (sk)
DE (1) DE69218248T2 (sk)
DK (1) DK0618900T3 (sk)
ES (1) ES2098721T3 (sk)
FI (1) FI105401B (sk)
GB (1) GB9127306D0 (sk)
GR (1) GR3023568T3 (sk)
HR (1) HRP921458B1 (sk)
HU (2) HUT70495A (sk)
IL (1) IL104170A (sk)
IN (1) IN174437B (sk)
MX (1) MX9207495A (sk)
NO (1) NO301474B1 (sk)
NZ (1) NZ246155A (sk)
PL (1) PL173944B1 (sk)
RO (1) RO114790B1 (sk)
RU (1) RU2122999C1 (sk)
SI (1) SI9200410B (sk)
SK (1) SK280318B6 (sk)
WO (1) WO1993013073A1 (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ268587A (en) * 1993-06-22 1998-01-26 Knoll Ag 1-cycloalkyl substituted tetrahydroisoquinoline derivatives and pharmaceutical compositions
US5389638A (en) * 1993-09-10 1995-02-14 Abbott Laboratories Tetrahydroisoquinolines as alpha-2 antagonists and biogenic amine uptake inhibitors
ATE233734T1 (de) * 1995-06-07 2003-03-15 Pfizer Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydro-isochinolin-6 yl amid derivate, deren hestellung und deren verwendung als inhibitoren des mikrosomalen triglycerid-transfer-proteins und/oder der apolipoprotein b (apo b) sekretion
GB9524681D0 (en) * 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
WO1997036588A2 (en) * 1996-03-29 1997-10-09 Lederle (Japan), Ltd. Use of 1,1-dialkyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolines for the manufacture of a medicament for the treatment of psychosis and pain
AU9512298A (en) * 1997-09-30 1999-04-23 Molecular Design International, Inc. Beta3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of using
US6410527B1 (en) * 1998-03-02 2002-06-25 Schering Corporation Method of treating obsessive compulsive disorders, somatoform disorders, dissociative disorders, eating disorders, impulse control disorders, and autism
US5919794A (en) * 1998-05-11 1999-07-06 Virginia Commonwealth University Methods of using pharmaceutical tetrahydroisoquinolines
GB0012214D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
WO2003007959A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
DK1426049T3 (da) * 2002-12-02 2005-08-22 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Iontophoretisk tilförsel af rotigotin til behandling af Parkinsons sygdom
DE602005018092D1 (de) * 2004-11-04 2010-01-14 Mallinckrodt Inc Opiatzwischenprodukte und syntheseverfahren
US7622586B2 (en) * 2005-10-21 2009-11-24 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
US7511060B2 (en) 2005-10-21 2009-03-31 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
US8653100B2 (en) * 2008-04-01 2014-02-18 Abbvie Inc. Tetrahydroisoquinolines, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US20090312558A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Process for the preparation of arylcyclopropoane carboxylic carbonitriles, and compounds derived therefrom
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8853196B2 (en) 2011-08-05 2014-10-07 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CN104011028A (zh) 2011-11-18 2014-08-27 艾伯维德国有限责任两合公司 N-取代的氨基苯并环庚烯、氨基四氢化萘、氨基茚满和苯烷基胺衍生物、包含所述衍生物的药物组合物及其在治疗中的用途
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
HUE058696T2 (hu) 2012-07-12 2022-09-28 Emalex Biosciences Inc Fúzionált benzazepinek a turett-szindróma terápiájában
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
WO2014163622A1 (en) * 2013-04-02 2014-10-09 Annji Pharmaceutical Co., Ltd. Multifunctional quinoline derivatives as anti-neurodegenerative agents
CN103435545B (zh) * 2013-08-14 2015-10-07 中国药科大学 四氢异喹啉季铵盐类衍生物、其制备方法及其镇痛用途
JP2016533375A (ja) 2013-10-17 2016-10-27 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノテトラリン誘導体およびアミノインダン誘導体、これらを含有する医薬組成物、および治療におけるこれらの使用
CN105992764A (zh) 2013-10-17 2016-10-05 艾伯维德国有限责任两合公司 氨基色满、氨基硫代色满及氨基-1,2,3,4-四氢喹啉衍生物，包含其的药物组合物及其在治疗中的用途
SI3057595T1 (sl) 2013-10-18 2020-09-30 Emalex Biosciences, Inc. Spojeni benzazepini za zdravljenje jecljanja
US10647705B2 (en) 2017-11-14 2020-05-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors
US11498904B2 (en) 2017-11-14 2022-11-15 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) inhibitors

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR868733A (fr) * 1939-10-14 1942-01-14 Troponwerke Dinklage & Co Procédé pour la fabrication des composés d'isoquinoleine
US3717639A (en) * 1967-05-04 1973-02-20 Little Inc A Process for the preparation of 1-(2-nitro-3,4-di-lower-alkoxybenzyl)isoquinolines
US3755330A (en) * 1967-08-25 1973-08-28 Sandoz Ag 1-{60 -hydroxybenzyl 3-methyl, 1,2,3,4-tetrahydroiso quinolino-2-carbonitriles
JPS4933805B1 (sk) * 1969-01-31 1974-09-10
US3852448A (en) * 1971-02-04 1974-12-03 Sandoz Ag N-substituted amino-n-nitroso-aminoacetonitriles for treating hypertension
US3872130A (en) * 1971-09-27 1975-03-18 Mead Johnson & Co 1-hydroxyisoquinolones
US3777026A (en) * 1972-06-14 1973-12-04 Sandoz Ag N-substituted amino-n-nitroso-amino-acetonitriles as anti-anginal agents
US4013664A (en) * 1973-06-20 1977-03-22 Research Corporation Synthesis of hernandaline
US4018927A (en) * 1973-12-17 1977-04-19 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of proliferating skin diseases with papaverine alkaloids
US4126615A (en) * 1975-12-12 1978-11-21 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt Process for the manufacture of pure isoquinoline derivatives
US4194044A (en) * 1976-12-06 1980-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 3-phenoxy morphinans
US4115389A (en) * 1977-05-02 1978-09-19 Bristol-Myers Company Process of N-demethylating (-)-1-(p-methoxybenzyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline
US4235906A (en) * 1978-07-21 1980-11-25 Massachusetts General Hospital Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use
US4491665A (en) * 1979-10-19 1985-01-01 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds
US4514569A (en) * 1982-01-28 1985-04-30 Hendrickson James B Synthesis of 1-substituted isoquinolines
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
DK8386A (da) * 1986-01-15 1987-07-09 Tpo Pharmachim Nye n-substituerede 1-benzyl-2-carbamoyltetrahydroisoquinoliner og fremgangsmaade til fremstilling af samme
US4737504A (en) * 1986-07-25 1988-04-12 Ohio State University Research Foundation 5-fluoro-and 8-fluoro-trimetoquinol compounds and the processes for their preparation
US4915879A (en) * 1986-09-19 1990-04-10 Automatic Liquid Packaging, Inc. Signal coupling for humidifier container
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein

Also Published As

Publication number Publication date
AU3158693A (en) 1993-07-28
ES2098721T3 (es) 1997-05-01
CZ282869B6 (cs) 1997-11-12
HU211302A9 (en) 1995-11-28
MX9207495A (es) 1993-07-01
GR3023568T3 (en) 1997-08-29
DE69218248D1 (de) 1997-04-17
BG62326B1 (bg) 1999-08-31
GB9127306D0 (en) 1992-02-19
PL173944B1 (pl) 1998-05-29
IL104170A (en) 1999-04-11
WO1993013073A1 (en) 1993-07-08
JP2642244B2 (ja) 1997-08-20
NZ246155A (en) 1996-02-27
US5519034A (en) 1996-05-21
SI9200410B (sl) 2002-02-28
IN174437B (sk) 1994-12-03
NO942375L (no) 1994-06-22
RO114790B1 (ro) 1999-07-30
HRP921458A2 (en) 1995-06-30
CA2126308A1 (en) 1993-07-08
NO942375D0 (sk) 1994-06-22
BG98822A (bg) 1995-05-31
NO301474B1 (no) 1997-11-03
ATE150015T1 (de) 1997-03-15
CN1096780A (zh) 1994-12-28
SK75194A3 (en) 1995-08-09
HUT70495A (en) 1995-10-30
AU662584B2 (en) 1995-09-07
JPH07502279A (ja) 1995-03-09
RU94030499A (ru) 1996-04-20
DK0618900T3 (da) 1997-04-07
EP0618900B1 (en) 1997-03-12
EP0618900A1 (en) 1994-10-12
FI943018A0 (fi) 1994-06-22
CN1045291C (zh) 1999-09-29
IL104170A0 (en) 1993-05-13
SI9200410A (en) 1993-09-30
DE69218248T2 (de) 1997-06-19
CZ153494A3 (en) 1995-07-12
FI105401B (fi) 2000-08-15
FI943018A (fi) 1994-06-22
RU2122999C1 (ru) 1998-12-10
HRP921458B1 (en) 1999-02-28
HU9401878D0 (en) 1994-09-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK280318B6 (sk) Tetrahydroizochinolínové zlúčeniny, farmaceutická
US20060148815A1 (en) 4-Phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and-tetrahydropyridyl derivatives
IE861771L (en) Piperidine derivatives
EP1611129A1 (en) Cyclic sulfamides for inhibition of gamma-secretase
US20030083336A1 (en) Phenylpiperazinyl derivatives
TW314518B (sk)
US4806547A (en) Isoquinoline derivatives, analgesic compounds thereof and method of treating pain
PL141370B1 (en) Process for preparing novel derivatives of 2/1h,3h/-indolones
SK93198A3 (en) Quinoline-2-(1h)-one derivative, preparation method thereof and pharmaceutical composition containing the same
CZ411391A3 (en) Haloalkylphenyl alcohols, haloalkylphenyl ketones and hydrates thereof, process of their preparation and a pharmaceutical preparation containing them
EP0381235B1 (en) Pyrrolidine compound and pharmaceutical use
EP0707570B1 (en) Isoquinoline derivatives as therapeutic agents
IE922090A1 (en) 2-(1-piperidyl)ethanol derivatives, their preparation and¹their therapeutic application
ZA200600421B (en) Indol-4 sulfonamide derivatives, their preparation and their use as 5-HT-6 modulators
JPS6147463A (ja) 抗炎症作用を有する３−カルボニル−１−アミノアルキル−１ｈ−インドールおよびその製法
JPH04257579A (ja) ４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル基をもつエタノールおよびエタノン誘導体、その製造および治療的応用
TW589312B (en) Aryl-8-azabicyclo[3.2.1]octanes for the treatment of depression
CZ915486A3 (en) Benzazepine derivatives and process for preparing thereof
CN110172058B (zh) 7-氮杂螺[5.6]十二烷-10-酮类化合物及其制备方法与用途
KR100248558B1 (ko) 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
HU184957B (en) Process for preparing 3h-2-benzazepine derivatives