JP2642244B2 - 治療剤 - Google Patents

治療剤

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JP2642244B2
JP2642244B2 JP5511396A JP51139693A JP2642244B2 JP 2642244 B2 JP2642244 B2 JP 2642244B2 JP 5511396 A JP5511396 A JP 5511396A JP 51139693 A JP51139693 A JP 51139693A JP 2642244 B2 JP2642244 B2 JP 2642244B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、新規テトラヒドロイソキノリン化合物、こ
れらの化合物を含有する医薬組成物、これらの化合物の
製造方法、およびこれらの化合物を、鎮痛剤として、お
よびまた精神病（例えば分裂症）、パーキンソン病、リ
ーシュ−ナイハン症候群、注意不足障害または認識障害
の処置に、あるいは薬物依存症もしくは遅発性ジスキネ
ジアの回復に使用することに関するものである。
本発明は、下記式Ｉで表されるテトラヒドロイソキノ
リン化合物およびその医薬として許容される塩、ならび
にそのＯ−アシル化誘導体を提供する： 式中、R1は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、炭素原子１−３
個を有するアルキル（ヒドロキシにより置換されていて
もよい）、炭素原子１−３個を有するアルコキシ、炭素
原子１−３個を有するアルキルチオ、炭素原子１−３個
を有するアルキルスルフィニル、炭素原子１−３個を有
するアルキルスルホニル、ニトロ、シアノ、炭素原子１
−３個を有するポリハロアルキル、炭素原子１−３個を
有するポリハロアルコキシ、フェニル（１個または２個
以上のハロ、炭素原子１−３個を有するアルキルまたは
炭素原子１−３個を有するアルコキシにより置換されて
いてもよい）から選ばれる１個または２個以上の置換基
を表し、あるいはR1は、それぞれ独立して、炭素原子１
−３個を有するアルキル基の１個または２個によりアル
キル化されていてもよいカルバモイルであり； R2は、脂肪族基であり、この基は炭素原子１−３個を
有し、そしてヒドロキシまたは炭素原子１−３個を有す
るアルコキシにより置換されていてもよく； Ｅは、アルキレン鎖であり、この鎖は炭素原子２−５
個を有し、そして炭素原子１−３個を有するアルキル基
の１個または２個以上により置換されていてもよく；そ
して Ｇは、フェニルを表すか、あるいは同一または異なっ
ていてもよい１個または２個以上の置換基を有するフェ
ニルを表し、この置換基はそれぞれ独立して、炭素原子
１−３個を有するアルキル、炭素原子１−３個を有する
アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、炭素原子１−３個を有
するポリハロアルキル、炭素原子１−３個を有するポリ
ハロアルコキシ、シアノ、炭素原子１−３個を有するア
ルキルチオ、炭素原子１−３個を有するアルキルスルフ
ィニル、炭素原子１−３個を有するアルキルスルホニ
ル、フェニル（１個または２個以上のハロ、炭素原子１
−３個を有するアルキルまたは炭素原子１−３個を有す
るアルコキシにより置換されていてもよい）、それぞれ
独立して、炭素原子１−３個を有するアルキル基の１個
または２個によりアルキル化されていてもよいカルバモ
イルから選ばれ、あるいはＧはそこに縮合しているヘテ
ロ環または芳香族炭素環状環を有するフェニル環を表
す。
式Ｉで表される好適化合物において、ヒドロキシ基は
７−位置に存在する。従って、本発明の好適化合物の１
群は、下記式IIで表される化合物およびそのＯ−アシル
化誘導体である： 式中、R1、R2、ＥおよびＧは上記定義のとおりであ
る。
式Ｉで表される化合物のＯ−アシル化誘導体は下記式
IIIで表される化合物およびその医薬として許容される
塩である： 式中、R1、R2、ＥおよびＧは上記定義のとおりであ
り、そしてR7は、炭素原子６−20個、好ましくは炭素原
子７−18個を有するカルボン酸から誘導されるアシル基
を表す。
式IIIで表される化合物の好ましい化合物において、R
7は、ヘプタノイル、デカノイル、ドデカノイル、ヘキ
サデカノイルまたはオクタデカノイルを表す。式IIIで
表される化合物の最も好ましい化合物において、基OR7
は、７−位置に存在する。
式Ｉ、IIまたはIIIの好ましい化合物において、R
1は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、炭素原子１−３個を有す
るアルキル、炭素原子１−３個を有するアルコキシ、炭
素原子１−３個を有するアルキルチオ、ニトロ、炭素原
子１−３個を有するポリフルオロアルキル、炭素原子１
−３個を有するポリフルオロアルコキシまたは置換基と
してフルオロ、クロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシ
を有していてもよいフェニルを表す。式Ｉ、IIまたはII
Iのさらに好ましい化合物において、R1はＨ、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、メトキシ、
フェニルまたはニトロを表す。式IIで表される、特に好
ましい化合物において、R1は６−位置に存在する、Ｈ、
フルオロ、クロロ、ブロモ、ヒドロキシ、メチル、メト
キシ、またはフェニルを表す。
式Ｉ、IIまたはIIIの好ましい化合物において、R
2は、炭素原子１−３個を有するアルキル（例えばメチ
ルまたはエチル）を表し、この基はヒドロキシにより
（例えば２−ヒドロキシエチル）またはメトキシにより
（例えば２−メトキシエチル）置換されていてもよく、
あるいはR2は、炭素原子２個または３個を有するアルケ
ニル基（例えばアリル）を表す。
式Ｉ、IIまたはIIIの好ましい化合物において、基Ｅ
は、−（CH2）２−、−（CH2）３−、−（CH2）４−、
−（CH2）５−または−CH2CMe2CH2−を表す。式Ｉまた
はIIの特に好ましい化合物において、Ｅは、−（CH2）
２−、または−（CH2）３−を表す。
式Ｉ、IIまたはIIIの好ましい化合物において、Ｇ
は、フェニルを表すか、あるいは同一または異なってい
てもよい１個または２個以上の置換基を有するフェニル
を表し、この置換基はそれぞれ独立して、炭素原子１−
３個を有するアルキル、炭素原子１−３個を有するアル
コキシ、ハロ、ヒドロキシ、炭素原子１−３個を有する
ポリフルオロアルキル、炭素原子１−３個を有するポリ
フルオロアルコキシ、または置換基としてフルオロ、ク
ロロ、ブロモ、メチルまたはメトキシを有していてもよ
いフェニルから選ばれ、あるいはＧは、ナフチルまたは
ジヒドロベンゾフラン−７−イルを表す。
式Ｉ、IIまたはIIIのさらに好ましい化合物におい
て、Ｇは、フェニルを表すか、あるいは置換基として、
メチル、ヒドロキシ、メトキシ、メチルチオ、フルオ
ロ、クロロ、ブロモ、トリフルオロメチル、シアノまた
はトリフルオロメトキシを有するフェニルを表し、ある
いはＧは、ナフチルまたはジヒドロベンゾ［ｂ］フラン
−７−イル基を表す。式Ｉ、IIまたはIIIの特に好まし
い化合物において、Ｇは、フェニル、２−クロロフェニ
ル、４−クロロフェニル、2,4−ジクロロフェニル、3,4
−ジクロロフェニル、４−フルオロフェニル、２−ブロ
モフェニル、２−メチルフェニル、２−メチルチオフェ
ニル、２−メトキシフェニル、３−メトキシフェニル、
４−メトキシフェニル、４−ヒドロキシフェニル、３−
トリフルオロメチルフェニル、４−トリフルオロメトキ
シフェニル、２−シアノフェニル、２−ブロモ−4,5−
ジメトキシフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、ま
たは2,3−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イルを表
す。
式Ｉで表される特定の化合物には、各エナンチオマ
ー、ラセミ体またはエナンチオマーのその他の混合物の
形態である、下記の化合物およびその製薬上で許容され
る塩がある： 6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−１−（１−フェニ
ルシクロプロピル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン、 6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−１−（１−フェニ
ルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン、 6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−１−（3,3−ジメチ
ル−１−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン、 6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−１−（１−フェニ
ルシクロペンチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン、 6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−１−（１−フェニ
ルシクロヘキシル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン、 １−［１−（４−クロロフェニル）シクロプロピル］
−6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン、 １−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−
6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン、 １−［１−（４−クロロフェニル）シクロペンチル］
−6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン、 １−［１−（４−クロロフェニル）シクロヘキシル］
−6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン、 １−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−
２−エチル−6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン、 ２−アリル−１−［１−（４−クロロフェニル）シク
ロブチル］−6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−
6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン、 １−［１−（３−クロロフェニル）シクロブチル］−
6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン、 １−［１−（3,4−ジクロロフェニル）シクロブチ
ル］−6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン、 １−［１−（2,4−ジクロロフェニル）シクロブチ
ル］−6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン、 １−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−
6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン、 １−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブチル］−
6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン、 １−［１−（４−フルオロフェニル）シクロブチル］
−6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン、 １−［１−（２−フルオロフェニル）シクロブチル］
−6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン、 6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−１−［１−（２−
メチルチオフェニル）シクロブチル］−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン、 6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−１−［１−（２−
トリフルオロメチルフェニル）シクロブチル］−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン、 6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−１−［１−（３−
トリフルオロメチルフェニル）シクロブチル］−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン、 6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−１−［１−（ｏ−
トリル）シクロブチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン、 6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−１−［１−（４−
ビフェニル）シクロブチル］−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン、 6,7−ジヒドロキシ−１−［１−（４−メトキシフェ
ニル）シクロブチル］−２−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン、 6,7−ジヒドロキシ−１−［１−（４−ヒドロキシフ
ェニル）シクロペンチル］−２−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−シアノフェニル）シクロブチル］−
6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン、 6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−１−［１−（２−
ナフチル）シクロブチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン、 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−
（１−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン、 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−
（１−フェニルシクロペンチル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン、 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−
（１−フェニルシクロヘキシル）−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン、 １−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブチル］−
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）−3,3−ジメチル
シクロブチル］−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロペンチル］
−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（2,4−ジクロロフェニル）シクロブチ
ル］−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−［１−（２−メ
トキシフェニル）シクロプロピル］−２−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（２−ヒドロキ
シエチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−（２−メトキシ
エチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−［１−（２−ク
ロロフェニル）シクロブチル］−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン、 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−１−［１−（３−メ
トキシフェニル）シクロブチル］−２−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン、 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−
［１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）シクロブ
チル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（2,3−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７
−イル）シクロプロピル］−７−ヒドロキシ−６−メト
キシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン、 ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−
［１−（１−ナフチル）シクロプロピル］−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニ
ル）シクロブチル］−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−
２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−
７−ヒドロキシ−２−メチル−６−フェニル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン、 ６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−１−
（１−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン、 １−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−
６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフエニル）シクロブチル］−
６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（2,4−ジクロロフェニル）シクロブチ
ル］−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（2,4−ジクロロフェニル）シクロプロピ
ル］−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（４−ブロモフェニル）シクロブチル］−
６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブチル］−
６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン、 ６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１
−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン、 ２−アリル−６−クロロ−７−ヒドロキシ−１−（１
−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン、 ６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−１−（3,
3−ジメチル−１−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン、 ６−クロロ−１−［１−（４−クロロフェニル）シク
ロブチル］−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン、 ６−クロロ−１−［１−（２−クロロフェニル）シク
ロブチル］−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブチル］−
６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン、 ７−クロロ−６−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１
−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン、 ５−クロロ−８−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１
−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン、 ５−クロロ−6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−１−
（１−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン、 6,8−ジクロロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−１−
（１−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン、 ７−ヒドロキシ−２−メチル−６−ニトロ−１−（１
−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン、 ６−ブロモ−７−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１
−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン、 ７−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−フェニルシ
クロブチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−
７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−
７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−
７−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン、 １−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−
５−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン。
式Ｉ、IIおよびIIIで表される化合物は、医薬として
許容される酸による塩として存在することができる。こ
のような塩の例には、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水
素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、マレイン酸塩、酢酸塩、クエ
ン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香
酸塩、パモエ酸塩、メチルスルフエート、ドデカノエー
トおよび酸性アミノ酸、例えばグルタミン酸との塩が包
含される。式Ｉ、IIおよびIIIで表される化合物および
それらの塩は、溶媒和物（たとえば、水和物）の形態で
存在することもできる。
式IIIで表される化合物は、大きい脂質溶解性を有
し、したがっていわゆるデポー製剤として使用するのに
適している。この製剤は、身体内に位置する活性化合物
の供給源を提供する（例えば、筋肉内注射による）。こ
れらの化合物は、医薬として許容されるオイルに配合す
ることができる。
式IIIで表される特定の化合物には、それぞれエナン
チオマー、ラセミ体またはエナンチオマーのその他の混
合物の形態の下記の化合物およびその医薬として許容さ
れる塩がある： １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−ヘプタノイルオキシ−６−メトキシ−２−メチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−デカノイルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−ドデカノイルオキシ−６−メトキシ−２−メチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−ヘキサデカノイルオキシ−６−メトキシ−２−メ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−オクタデカノイルオキシ−６−メトキシ−２−メ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−デカノイルオキシ−６−フルオロ−２−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−
７−デカノイルオキシ−６−フルオロ−２−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン。
式Ｉ、IIおよびIIIで表される化合物がキラル中心を
有することは当業者に認識されることである。式Ｉ、II
およびIIIで表される化合物が１個のみのキラル中心を
有する場合には、この化合物は２種のエナンチオマー形
態で存在する。本発明は各エナンチオマーおよびこれら
のエナンチオマーの混合物を包含する。これらのエナン
チオマーは、当業者に公知の方法により得ることができ
る。このような方法には代表的に、例えば結晶化により
分離することができるジアステレオマー塩の形成を経る
分割；例えば結晶化、気体−液体または液体クロマトグ
ラフィにより分離することができるジアステレオマー誘
導体または錯塩の形成を経る分割；エナンチオマー特異
性試薬と１種のエナンチオマーとの選択的反応、例えば
酵素を用いるエステル化、酸化または還元；あるいはキ
ラル環境における、例えば結合しているキラルリガンド
を有するシリカのようなキラル支持体における、または
キラル溶媒の存在における、気体−液体または液状クロ
マトグラフィがある。所望のエナンチオマーは上記分離
方法の１つによってもう１つの化学的存在物質に変換さ
れることは当業者に認識されることである。この方法
は、さらに引き続いて所望のエナンチオマー形態を遊離
させる工程を必要とする。別法として、特定のエナンチ
オマーは、光学活性試薬、基質、触媒または溶剤を使用
する不斉合成により合成することもできる。
特定のエナンチオマー形態の式Ｉで表される化合物に
は、下記の化合物がある： （−）−６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−
１−（１−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン、 （＋）−１−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブ
チル］−6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩、 （＋）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロブ
チル］−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩、 （＋）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプ
ロピル］−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩、 （＋）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプ
ロピル］−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩、 （＋）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプ
ロピル］−７−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩、 （＋）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプ
ロピル］−７−ヘプタノイルオキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン、 （＋）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプ
ロピル］−７−デカノイルオキシ−６−メトキシ−２−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 （＋）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプ
ロピル］−７−ドデカノイルオキシ−６−メトキシ−２
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 （＋）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプ
ロピル］−７−ヘキサデカノイルオキシ−６−メトキシ
−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 （＋）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプ
ロピル］−７−オクタデカノイルオキシ−６−メトキシ
−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 （−）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロブ
チル］−７−デカノイルオキシ−６−フルオロ−２−メ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 （＋）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプ
ロピル］−７−デカノイルオキシ−６−フルオロ−２−
メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン。
式Ｉ、IIおよびIIIで表される化合物が１個以上のキ
ラル中心を有する場合には、この化合物はジアステレオ
マーの形態で存在することができる。これらのジアステ
レオマー対は、当業者に公知の方法により、例えばクロ
マトグラフィまたは結晶化により分離することができ、
これらの対のそれぞれの各エナンチオマーは、上記方法
により分離することができる。本発明は、式ＩまたはII
で表される化合物の各ジアステレオマーおよびその混合
物を包含する。
式Ｉ、IIおよびIIIで表される化合物の中の或る種の
化合物は、１種以上の結晶状態で存在することができ、
本発明はこれらの各結晶形態およびその混合物を包含す
る。
本発明はまた、治療有効量の式Ｉ、IIおよびIIIで表
される化合物を、製薬上で許容される稀釈剤または担体
とともに含有する医薬組成物を提供する。これらの医薬
組成物は、鎮痛剤として、およびまた精神病（例えば、
分裂症）、パーキンソン病、リーシュ−ナイハン症候
群、注意不足障害または認識障害の処置、あるいは薬物
依存症もしくは遅発性ジスキネジアの回復のために使用
することができる。
治療に使用する場合に、活性化合物は経口、直腸、非
経口または局所投与することができ、経口投与が好まし
い。従って、本発明の組成物は、経口、直腸、非経口ま
たは局所投与用の公知医薬組成物のいづれの形態もとる
ことができる。このような組成物に使用するのに適用す
る製薬上で許容される担体は、調剤技術で周知である。
本発明の組成物は、活性成分を0.1−90重量％の量で含
有することができる。本発明の組成物は一般に、単位投
与形態として調製される。
経口投与用の組成物は、本発明の好ましい組成物であ
り、これらの組成物はこのような投与に公知の製剤形
態、例えば錠剤、カプセル剤、顆粒、シロップ、溶液お
よび水性または油性懸濁液であることができる。これら
の組成物の調製に使用される賦形剤は、調剤技術で公知
の賦形剤である。錠剤は、活性成分と公知方法による混
合物の錠剤化を可能にする、当技術で公知の充填剤、例
えばリン酸カルシウム；崩壊剤、例えばトウモロコシデ
ンプン；滑剤、例えばステアリン酸マグネシウム；結合
剤、例えば微結晶セルロースまたはポリビニルピロリド
ン；およびその他の任意の成分との混合物から製造する
ことができる。所望により、錠剤には公知方法および賦
形剤を用いて、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースフタレートを使用する腸溶被膜を包含する被膜を施
すことができる。錠剤はまた、本発明の化合物の持続放
出が得られるように、当業者に公知の方法で調剤するこ
とができる。所望により、このような錠剤には、公知方
法により、例えばセルロースアセテートフタレートを使
用して腸溶被膜を施すことができる。同様に、活性化合
物を添加賦形剤とともに、または賦形剤を使用すること
なく、含有するカプセル剤、例えば硬質または軟質ゼラ
チンカプセルは、公知方法により製造することができ、
また所望により公知方法により腸溶被膜を施すことがで
きる。カプセルの内容物は、活性成分が持続放出される
ように、公知方法により調剤することもできる。これら
の錠剤およびカプセル剤はそれぞれ、好ましくは活性化
合物を１−500mgの量で含有することができる。
経口投与用のその他の組成物には、例えば活性成分を
水性媒質中に、無毒性懸濁剤、例えばナトリウムカルボ
キシメチルセルロースを存在させて含有する水性懸濁
液、および適当な植物油、例えばアラキス油中に本発明
の化合物を含有する油性懸濁液が包含される。活性化合
物は、追加の賦形剤を使用して、または使用することな
く、顆粒に調剤することができる。顆粒は、患者が直接
に摂取することができ、あるいは摂取の前に適当な液体
担体（例えば水）に添加することもできる。顆粒は、崩
壊剤、例えば液体中の分散を促進する炭酸塩または重炭
酸塩と酸から形成される泡起性カップルを含有すること
ができる。
直腸投与に適する本発明の組成物は、このような投与
に公知の調剤形態、例えば硬質脂肪またはポリエチレン
グリコール基剤を用いる座薬である。
非経口投与に適する本発明の組成物は、このような投
与に公知の調剤形態、例えば適当な溶剤中の無菌溶液ま
たは無菌懸濁液である。
局所投与に適する本発明の組成物は、本発明の薬理学
的活性化合物を経皮投与させるために、当該化合物が分
散されており、当該化合物と皮膚との接触を保持するマ
トリックスからなる。別の形態として、活性化合物は、
医薬として許容されるクリーム、ゲルまたは軟膏基剤中
に分散させることもできる。局所用製剤中に含有される
活性化合物の量は、当該局所用組成物が皮膚に施される
時間の間に、治療有効量の化合物が供給されるような量
であるべきである。
本発明の化合物はまた、例えば静脈潅流による外部供
給源から、または身体中に配置された化合物から、連続
注入により投与することもできる。内部供給源には、例
えば浸透圧により連続的に放出して、注入される化合物
を含有する移植レゾルバーおよび（ａ）注入される化合
物がほとんど水に不溶性の誘導体、例えば前記の式III
で表される化合物またはドデカノエート塩の形態である
場合の医薬として許容される油中の溶液または懸濁液な
どの液体、あるいは（ｂ）注入される化合物のための移
植支持体、例えば合成樹脂またはワックス状材料の支持
体の形態の固体、であることができるインプラントがあ
る。この支持体は、供給しようとする化合物の全部を含
有する、または供給しようとする化合物の一部をそれぞ
れ含有する一連の数個の本体を含有する、単一の本体か
らなることができる。内部供給源中に存在する活性化合
物の量は、治療有効量の化合物が長時間にわたって供給
されるような量であるべきである。
若干の組成物では、本発明の化合物を非常に小さいサ
イズの粒子の形態で、例えば液体エネルギーによる粉砕
によって得られるもののような粒子の形態で使用するこ
とが有利であることもある。
本発明の組成物において、所望により、本発明の活性
化合物をその他の適合する医薬として活性な化合物と組
み合わせることもできる。
治療有効量の式Ｉ、IIおよびIIIで表される化合物
は、鎮痛剤として、あるいは精神病（例えば、分裂
症）、パーキンソン病、リーシュ−ナイハン症候群、注
意不足障害または認識障害の処置、あるいは薬物依存症
もしくは遅発性ジスキネジアの回復のために使用するこ
とができる。このような処置において、経口、直腸また
は非経口投与する場合の式ＩまたはIIで表される化合物
の投与量は、単次投与でまたは一日一回またはそれ以上
の分割投与で、0.1−5000mg/日、好ましくは５−500mg/
日の範囲である。
以下に、式Ｉで表される化合物の製造方法を説明す
る。これらの方法はまた、本発明のもう一つの態様を構
成する。
式Ｉで表される化合物は、下記式IVの化合物の開裂に
より製造することができる： 式中、R3は置換されていてもよいアルキル基（例えば
メチルまたはエチル）であり、そしてR4は基R1または基
R1に変換できる基である。脱メチル化は、場合により氷
酢酸の存在の下に、臭化水素酸と、三臭化ホウ素と、ピ
リジン塩酸塩と、ナトリウムメタンチオレートと、また
はトリメチルヨウドシランと、反応させることによって
行うことができる。脱ベンジル化は、加水分解、例えば
酸加水分解により、あるいは例えばパラジウム／木炭触
媒を使用する、水素添加分解により行うことができる。
式Ｉにおいて、R1がヒドロキシである化合物は、式IVに
おいて、基OR3およびR4が同一（例えばメトキシまたは
ベンジルオキシ）である化合物を開裂させることによっ
て製造することができる。
基R4の開裂は基OR3の開裂と同様に生じる。
式Ｉで表される化合物は、下記式Ｖの化合物を、その
ヒドロキシ基のアルキル化またはアルケニル化をもたら
さない条件の下に、アルキル化またはアルケニル化する
ことにより製造することができる： 例えば、式Ｉにおいて、R2がメチルである化合物は、
式Ｖの化合物を、例えばホルムアルデヒドおよびギ酸
を、またはホルムアルデヒドおよび水素化シアノホウ素
ナトリウムを用いて、メチル化することによって製造す
ることができる。
式Ｉにおいて、R1がＨ以外の基である化合物は、当業
者に周知の置換反応により製造することができる。一例
として、式Ｉにおいて、R1がニトロである化合物は、式
Ｉにおいて、R1がＨである化合物を硝酸を用いてニトロ
化することによって製造することができ、およびまた式
Ｉにおいて、R1が１個または２個以上の塩素原子を表す
化合物は、式Ｉにおいて、R1がＨである化合物を、例え
ば次亜塩素酸ナトリウムおよび塩酸を用いて塩素化する
ことによって製造することができる。
式IIで表される化合物は、式Ｉで表される化合物の製
造に係わり上記した方法と同様の方法により製造するこ
とができる。
式IIIで表される化合物は、式Ｉで表される化合物か
ら、アシル化剤、例えば式R7Clで表されるカルボン酸ク
ロライドまたは式（R7）2Oで表される無水カルボン酸と
反応させることにより製造することができる。
式IVで表される化合物は、式VIで表される化合物を、
例えばアルキルハライド（例えばヨウ化メチル）との反
応により、またはアルケニルハライド（例えばヨウ化ア
リルまたは臭化アリル）との反応により、製造すること
ができる： 式IVで表される化合物は、式VIで表される化合物を、
例えばアルデヒドまたはケトンおよび還元剤との反応に
よる。還元的アルキル化により製造することができる。
一例として、式IVにおいて、R2がメチルである化合物
は、式VIで表される化合物を、例えばホルムアルデヒド
とギ酸、ホルムアルデヒドと亜リン酸二水素ナトリウム
またはホルムアルデヒドと水素化シアノホウ素ナトリウ
ムを用いて、メチル化することによって製造することが
できる。
式IVにおいて、R2がメチルである化合物は、式VII: 式中、R5は基R3である、 で表される化合物を、この式VIIの化合物の還元および
メチル化をもたらす条件の下に反応させることにより、
例えば式VIIの化合物をホルムアルデヒドおよび還元
剤、例えば水素化シアノホウ素ナトリウムと反応させる
ことにより製造することができる。
式IVで表される化合物は、式VIII: 式中R6は基R2である、 で表される化合物を、酸、例えば塩酸の存在の下に、式
IX で表される化合物と反応させることにより製造すること
ができる。
式IVで表される化合物は、式X: 式中Q-は適当なアニオン、例えばヨウダイドまたはメ
チルスルフェートである、 で表される化合物を、例えば水素化ホウ素ナトリウム、
水素化シアノホウ素ナトリウム、ボラン、ボラン−ジメ
チルスルフィッド錯体、水素化リチウムアルミニウムと
の反応により、あるいは接触水素添加により、還元する
ことにより製造することができる。キラル還元剤、例え
ばキラルトリアシルオキシ水素化ホウ素ナトリウム（例
えばトリス（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルプロリルオ
キシ）ボロハイドライドまたはトリス［Ｎ−（２−メチ
ルプロリルオキシカルボニル）プロリルオキシ］ボロハ
イドライド、キラル ジアルキルオキシボラン類、キラ
ル オキシアザボロリジン類を使用して、式IVで表され
る化合物のエナンチオマーの１種を生成させることがで
きる。式IVで表される化合物のエナンチオマーの１種
は、キラル触媒を使用する接触水素添加により製造する
ことができる。適当な触媒は、キラル ホスフィン［例
えば、2,3−Ｏ−イソプロピリデン−2,3−ジヒドロキシ
−1,4−ビス（ジフェニルホスフィノ）ブタン］と遷移
金属錯体［例えば、クロロ（1,5−シクロオクタジエ
ン）ロジウム（Ｉ）ダイマー］との反応により生成され
る錯体である。
式Ｖで表される化合物は、式VIにおいて、R4が基R1ま
たは基R1に変換できる基である化合物を、式Ｉで表され
る化合物に関して前記した方法と同様の方法で開裂させ
ることにより製造することができる。
式Ｖで表される化合物は、式VIIにおいて、R5がＨで
ある化合物を、例えば式Ｘで表される化合物の還元に関
して前記した方法と同様の還元反応を用いて還元するこ
とにより製造することができる。キラル還元剤を使用し
て、式Ｘで表される化合物の還元に関して前記した方法
と同様に、式Ｖで表される化合物のエナンチオマーの１
種を得ることもできる。
式VIで表される化合物は、式VIIにおいて、R5が基R3
である化合物を、式IVおよびＶで表される化合物の製造
に関して前記した方法と同様にして、還元することによ
り製造することができる。
式VIで表される化合物は、式XI: で表される化合物を、例えば接触水素添加を使用して、
還元することにより製造することができる。
式VIで表される化合物は、式VIIIにおいて、R6がＨで
ある化合物を塩酸などの酸の存在の下に、式IXの化合物
と反応させることにより製造することができる。
式VIIで表される化合物は、式XII: 式中、R5はＨまたはR3である、 で表される化合物の環化により製造することができる。
この環化は、縮合剤、例えばオキシ塩化リン、五酸化リ
ン、五塩化リン、ポリリン酸エステル、ポリリン酸、塩
化アエン、塩酸、塩化チオニルまたは硫酸の存在の下に
行うことができる。
式VIIで表される化合物は、式XIII: で表される化合物を、塩基、例えばリチウムジイソプロ
ピルアミドの存在の下に、式Ｘ−Ｇ（式中、Ｘはハロ、
例えばフルオロである）のハロ置換基と反応させること
により製造することができる。
式IXで表される化合物は、式XIV: で表されるアリールシクロアルカンカルボニトリル化合
物を、ジ−ｔ−ブチラルアルミニウム水素化物またはジ
−イソブチルアルミニウム水素化物により還元するか、
または式XV: で表されるアリールシクロアルカンカルボニルクロライ
ド化合物を、トリ−ｔ−ブトキシアルミノ水素化物によ
り還元することにより製造することができる。
式Ｘで表される化合物は、式VIIにおいて、R5が基R3
である化合物を式R2Qのアルキル化剤、例えばヨウ化メ
チルまたは硫酸ジメチルエステルと反応させることによ
り製造することができる。
式XIで表される化合物は、式XVI: で表される化合物の環化により製造することができる。
この環化は、硫酸などの酸の存在の下に行うことがで
きる。
式XIIで表される化合物は、式XVII: 式中、R5はＨまたはR3である、 で表されるフェネチルアミン化合物を、例えばトリエチ
ルアミンなどの有機塩基の存在の下に、式XVで表される
アリールシクロアルカンカルボニルクロライドと反応さ
せることにより製造することができる。式XIIで表され
る化合物は、式XVIIで表されるフェネチルアミン化合物
を、式XVIII: で表されるアリールシクロアルカンカルボン酸化合物あ
るいはそのエステルと、例えばカルボニルジイミダゾー
ルのような縮合剤の作用の下に、または融合により、縮
合させることによって製造することができる。
式XIIIで表される化合物は、式XIX: で表される化合物を、式XIIで表される化合物の環化に
関して前記した条件と同様の条件の下に、環化させるこ
とにより製造することができる。
式XIVで表されるアリールシクロアルカンカルボニト
リル化合物は、式XX: Ｇ−CH2−CN XX で表されるアリールアセトニトリル化合物を、塩基、例
えば水素化ナトリウムまたは水酸化カリウムの存在の下
に、式XXI: Ｚ−Ｅ−Ｚ′ XXI 式中、ＺおよびＺ′は、同一または異なっていてもよ
く、脱離性基、例えばクロロまたはブロモなどのハロを
表す、 で表されるジハロ化合物と反応させることにより製造す
ることができる。
式XVで表されるアリールシクロアルカンカルボニルク
ロライド化合物は、当該技術で周知の方法により、例え
ば塩化チオニルとの反応によって、式XVIIIで表される
アリールシクロアルカンカルボン酸化合物から製造する
ことができる。
式XVIで表される化合物は、式XXII: で表される化合物を、ハロアセトアルデヒド ジメチル
アセタール、例えばクロロアセトアルデヒド ジメチル
アセタールと反応させることにより製造することができ
る。
式XVIIIで表されるアリールシクロアルカンカルボン
酸化合物は、式XIVで表されるアリールシクロアルカン
カルボニトリル化合物の加水分解により（例えば塩基加
水分解）、あるいは式XIVで表されるアリールシクロア
ルカンカルボニトリル化合物と過酸化水素とを、塩基の
存在の下に反応させ、次いで亜硝酸と反応させて、所望
のカルボン酸化合物を生成させることにより製造するこ
とができる。
式XIXで表される化合物は、式XVで表されるフェニル
エチルアミン化合物と式XXIII: で表されるシクロアルカンカルボニルクロライド化合物
との反応により製造することができる。
式XXIIで表される化合物は、式XXIV: 式中、Ｙはハロ（例えばクロロまたはブロモ）であ
る、 で表される化合物を、式XIVで表されるアリールシクロ
アルカンカルボニトリル化合物と反応させ、次いで例え
ば水素化ホウ素ナトリウムによる還元により製造するこ
とができる。
式XXIVで表される化合物は、式XXV: 式中、Ｙはハロ（例えばクロロまたはブロモ）であ
る、 で表される化合物とマグネシウムとの反応により製造す
ることができる。
式Ｉまたは式IIで表される化合物のドーパミン レセ
プターとの相互反応能力は、下記の試験により証明され
た。この試験はインビトロにおける、化合物のトリチウ
ム化リガンドのドーパミン レセプター、特にD1および
D2ドーパミン レセプターに対する結合の抑制能力を測
定するものである。
体重140−250gの雄のチャールスリバー（Charles Riv
er）CD種ラットの脳から採取した脊髄試料を、氷冷した
50mMトリス（Tris）−HCl緩衝剤（D1結合試験に係わ
り、25℃で測定して、pH7.4およびD2結合試験に係わ
り、25℃で測定して、pH7.7）中でホモジネートを生成
させ、次いで10分間遠心処理した（D1結合試験では、2
1,000gを使用し、そしてD2結合試験では、40,000gを使
用する）。このペレット状物を同一緩衝剤中に再懸濁
し、再度遠心処理し、次いで最終ペレット状物を−80℃
で保存した。各試験の前に、このペレット状物を、120m
M NaCl、5mM KCl、2mM CaCl2および1mM MgCl2を含
有する50mMトリス−HCl緩衝剤中に、D1結合試験の場合
には、pH7.4で、そしてD2結合試験の場合には、6mMアス
コルビン酸の添加によりpH7.7で、再懸濁した。この懸
濁液の一定量を次いで、リガンドおよび被験化合物また
は緩衝剤のどちらかを含有する管に加えた。D1結合試験
の場合には、リガンドは、トリチウム化SCH23390であ
り、そしてこの混合物を37℃で30分間インキュベート
し、次いでこのインキュベーションは、急速濾過により
停止させた、D2結合試験の場合には、リガンドは、トリ
チウム化（Ｓ）−スルピリドであり、そしてこの混合物
を４℃で40分間インキュベートし、次いでこのインキュ
ベーションを、空側濾過により停止させた。非特異性結
合は、D1およびD2レセプターに関して、それぞれ飽和濃
度のクロロプロマジンまたはスピロペリドールを添加す
ることによって実験により決定した。
フィルターを氷冷したトリス−HCl緩衝液により洗浄
し、次いで乾燥させた。このフィルターに、シンチレー
ション液含有管上の場所で穴をあけ、次いで約20時間放
置した後に、シンチレーション分光光度測定により測定
を行った。被験化合物の種々の濃度範囲にわたる位置移
動曲線を作成し、この曲線から、特異結合を50％抑制す
る濃度（IC50）を得た。抑制係数Kiを次いで、下記式を
使用して計算した： この式において、［リガンド］は、使用したトリチウ
ム化リガンドの濃度であり、そしてKDは、このリガンド
に係わる平衡解離定数である。
下記の例１−85の最終生成物のそれぞれに係わり、上
記D1およびD2試験で得られたKi値を下記の表Ｉに示す。
この表Ｉにはまた、２種の有意の数値に対する、これら
２種の数値間の比を示す。若干の場合に、D2結合に係わ
るKi値は、ラングムアー（Langmuir）の吸着等温方程式
を適用することによって、１つの濃度のデータから推定
した。これらの場合は、表Ｉの最後の２欄に「Ｅ」で示
されている。その他のKi値の測定または推定が不可能で
ある場合には、そのKi値はリガンドの≦50％を置換する
最高濃度に対して上記方程式を適用することによって得
られる数値よりも大きい（＞）ものとして示されてい
る。
本発明を以下の例により説明する。これらの例は例示
の目的でのみ示すものである。これらの例において、温
度はいづれも、摂氏度で示す。これらの例の各最終生成
物の特徴は、次の方法の１種または２種以上により行っ
た：元素分析、核磁気共鳴スペクトロスコピイおよび赤
外部スペクトロスコピイ。
例１−11 式IVにおいて、R2がメチルであり、OR3およびR4が表
Ａに記載されているとおりであり、そしてＥが−（C
H2）３−である化合物（ａ ｇ、これらの化合物は、SM
の欄に指定されている例に記載のとおりにして製造され
る）を、48％水性臭化水素酸（ｂ ml）および氷酢酸
（ｃ ml）とともに、ｄ時間にわたり加熱還流させて、
式IIにおいて、R1が表Ａに記載のとおりであり、R2がメ
チルであり、そしてＥが−（CH2）３−である化合物を
生成させた。溶媒を蒸発により除去し、この残留物をプ
ロパン−２−オールとの反復共沸蒸留により乾燥させ
た。この生成物をその臭化水素酸塩として単離した（そ
の融点は、「mp」の欄に摂氏度で示す）。単離方法およ
び上記方法におけるその他の相違点はいづれも、「注」
の欄に示す。
表Ａに係わる注 A1:生成物は、プロパン−２−オール中のその濃縮溶液
から沈殿させた。
A2:共沸蒸留からの残留物を、100℃で2.5時間、減圧で
乾燥させ、次いでプロパン−２−オール中で木炭を用い
て脱色し、エーテル、プロパン−２−オール（１−2m
l）、次いでエーテルにより洗浄し、次いで減圧で乾燥
させた。
A3:共沸蒸留からの残留物を、プロパン−２−オールか
ら再結晶させて、所望の生成物を得た。
A4:共沸蒸留からの残留物は、さらに精製することなく
使用される所望の生成物をもたらした。
A5:反応は、窒素雰囲気の下に行った。共沸蒸留からの
残留物を、エーテルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに
分配させた。このエーテル層を乾燥させ、次いでシュウ
酸により処理した。生成するシュウ酸塩を濾過により採
取し、エーテルにより洗浄し、次いで50℃で減圧の下
に、乾燥させた。このシュウ酸塩の融点は、表Ａの最後
の欄に示されている。
A6:反応は、窒素雰囲気の下に行った。共沸蒸留からの
残留物を、メタノール中で木炭を用いて脱色させ、生成
する物質をプロパン−２−オールとともに共沸蒸留する
ことにより乾燥させた。生成する残留物を、エタノール
中の木炭により脱色させた。この溶液を蒸発させて、生
成物を得た。
A7:共沸蒸留からの残留物をメタノール中で木炭を用い
て脱色させた。この残留物をエーテルと重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液とに分配させた。このエーテル層を乾燥さ
せ、次いでシュウ酸のエーテル溶液により処理した。生
成する固形物をエーテルにより洗浄し、次いで減圧の下
に、乾燥させた。このシュウ酸塩の融点は、表Ａの最後
の欄に示されている。
A8:反応は、窒素雰囲気の下に行った。この反応混合物
から溶媒を除去し、得られた残留物を工業用エタノール
変性アルコールに溶解し、次いで木炭を用いて脱色させ
た。溶媒を除去し、この残留物をエーテルにより洗浄
し、エタノールに溶解し、次いで木炭により脱色させ
た。この溶液を濃縮し、得られた所望の生成物をエーテ
ルで洗浄した。
A9:反応は窒素雰囲気の下に行った。この反応混合物か
ら溶媒を蒸留により除去し、の残留物をメタノールに溶
解し、次いで木炭を用いて脱色させた。濾過し、次いで
蒸発させ、得られた残留物をプロパン−２−オールとと
もに共沸蒸留することにより乾燥させた。この生成物を
プロパン−２−オールから結晶化させ、濾過により採取
し、エーテルにより洗浄し、次いで80℃で減圧の下に、
乾燥させた。
A10:共沸蒸留からの残留物をエーテルと重炭酸ナトリウ
ム飽和水溶液とに分配させた。このエーテル層から得ら
れた残留物を48％水性臭化水素酸（15ml）および氷酢酸
（15ml）とともに、５時間加熱還流させた。この反応混
合物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液により中和し、次い
でエーテルにより抽出した。このエーテル抽出液を1M塩
酸により洗浄した。この洗浄液から得られた固形物を70
℃で減圧の下に、乾燥させ、塩基性にし、次いでエーテ
ルにより抽出した。この抽出液から得られた残留物をエ
タノールに溶解し、次いでエーテル性シュウ酸で処理し
て、所望の生成物をそのシュウ酸塩の形態で得た。得ら
れた塩の融点を表Ａの最後の欄に示す。
A11:反応は窒素雰囲気の下に行った。共沸蒸留からの残
留物をメタノール中で木炭により脱色させ、生成する物
質をプロパン−２−オールとすり混ぜた。この固形物を
エーテルから結晶化させ、濾過により採取し、エーテル
により洗浄し、次いで50℃で減圧の下に、乾燥させた。
例12 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン（0.25g、この化合物は例MF7に記載のとお
りにして製造される）を48％臭化水素酸溶液（60ml）お
よび氷酢酸（60ml）中で100℃において水蒸気浴上で、1
6時間加熱した。この混合物を、反応が完了するまで２
時間加熱還流させた。溶媒を減圧の下に除去し、残留物
をプロパン−２−オールとともに共沸蒸留することによ
り乾燥させた。生成する懸濁液を濾過により分離し、エ
タノールから２回結晶化させ、１−［１−（２−クロロ
フェニル）シクロプロピル］−７−ヒドロキシ−２−メ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸
塩を得た。この生成物の特徴は、元素分析により確認し
た。
例13−34 式VIにおいて、OR3、R4、ＥおよびＧが表AA第１部に
定義されているとおりである化合物（ａ ｇ）、無水炭
酸カリウム（ｂ ｇ）、ヨウ化メチル（ｃ ｇ）および
アセトン（ｄ ml）の混合物を室温で、ｅ時間撹拌し
た。この反応混合物を濾過し、次いで表AA第１部に係わ
る注に記載されているとおりに処理し、式VIにおいて、
R2がメチルであり、OR3、R4、ＥおよびＧが表AA第１部
に定義されているとおりである化合物を得た。この生成
物は、その特徴を確認することなく、引き続く工程で使
用した。
上記の製法により製造される式IVの化合物（ｆ
ｇ）、48％臭化水素酸（ｇ ml）および氷酢酸（ｈ m
l）の混合物を窒素雰囲気の下に、ｊ時間加熱還流させ
て、式Ｉにおいて、R1が表AA第２部に定義されていると
おりであり、R2がメチルであり、そのヒドロキシ置換基
の位置が表AA第２部のPOS欄に示されているとおりであ
り、そしてＥおよびＧが表AA第１部に定義されていると
おりである化合物を得た。所望の生成物は、下記の表AA
第２部に係わる注に記載されているとおりにして単離し
た。
表AAに係わる注： 表AAのＥ欄において、Ｗは、−CH2.CMe2.CH2−を表
す。
AA1:3時間後に、追加のヨウ化メチル（0.1g）を添加し
た。この反応混合物を濾過し、次いで溶媒を蒸発により
除去し、得られた残留物をジクロロメタンに溶解した。
この溶液を濾過し、溶剤を蒸発により除去し、固形の残
留物を得た。この生成物を、引き続く工程で使用した。
AA2:反応混合物から溶媒を除去し、残留物をプロパン−
２−オールとの共沸蒸留により乾燥させた。この残留物
を次いで、プロパン−２−オール中で木炭により脱色さ
せて、所望の式Ｉで表される化合物の臭化水素酸塩を得
た。この生成物をプロパン−２−オールで、次いでエー
テルで洗浄し、次いで減圧の下に乾燥させた。この塩の
融点を表AAの最後の欄に示す。
AA3:濾過し、反応混合物から溶媒を除去することによっ
て、所望の生成物を得た。
AA4:反応混合物から溶媒を除去した。この溶液をメタノ
ール中の木炭により脱色させ、濾過し、次いで溶剤を分
離し、得られた残留物をプロパン−２−オールから結晶
化させ、臭化水素酸塩を得た。この生成物の融点を表AA
の最後の欄に示す。
AA5:反応混合物から溶媒を除去し、残留物をエーテルと
水とに分配させた。このエーテル層から所望の生成物を
得た。
AA6:濃縮した反応混合物からの残留物をエーテルと重炭
酸ナトリウム飽和水溶液とに分配させた。このエーテル
層から得られた残留物をエーテル性HClにより処理し
て、塩酸塩を得た。この塩酸塩をプロパン−２−オール
から再結晶させた。この塩の融点を表AAに示す。
AA7:反応混合物から、塩酸塩を沈殿させた。この塩の融
点を表AAに示す。
AA8:反応混合物からの残留物をメタノール中で木炭によ
り脱色させ、プロパン−２−オールとともに共沸蒸留し
て乾燥させ、次いでプロパン−２−オールおよびエーテ
ルとすり混ぜて、臭化水素酸塩を得た。この塩の融点を
表AAに示す。
AA9:反応混合物の蒸発からの残留物をプロパン−２−オ
ール中で木炭により脱色させた。溶媒を除去し、残留物
をエーテルにより洗浄し、次いでアセトン中で木炭によ
り脱色させた。溶媒を除去し、臭化水素酸塩を得た。こ
の塩の融点は、この生成物が150℃付近で分解すること
から測定できなかった。
AA10:出発物質は、式VIにおいて、Ｇが４−メトキシフ
ェニルである化合物であった。このメトキシ基を、当該
反応の第２段階で所望のヒドロキシ基に変換した。この
反応混合物から残留物を水とジクロロメタンとに分配さ
せた。この有機層から所望の生成物を得た。
AA11:濃縮した反応混合物からの残留物をエーテルと重
炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配させた。このエーテ
ル層から得られた残留物をエーテル性HClで処理し、塩
酸塩を得た。この塩酸塩をエタノールと軽石油エーテル
（沸点:60−80℃）との10:1混合物から再結晶させた。
この塩の融点を表AAに示す。
AA12:反応混合物から溶媒の蒸発により得られた残留物
をプロパン−２−オール中で木炭により脱色させた。こ
の残留物を石油エーテル（沸点:60−80℃）で洗浄し、
次いで酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分
配させた。この有機層から得られた油状物をエーテルに
より処理し、得られた沈殿を濾過により採取した。この
濾液をエーテル性シュウ酸により処理して、所望の生成
物のシュウ酸塩を得た。この塩をメタノールから再結晶
させた。この塩の融点を表AAに示す。
AA13:反応混合物から溶媒の蒸発により得られた残留物
を水で処理次いで酢酸エチルにより抽出した。この有機
層から所望の生成物を得た。この生物は、さらに精製す
ることなく使用した。
AA14:反応混合物から溶媒の蒸発により得られた残留物
をメタノール中で木炭により脱色させ、プロパン−２−
オールとともに共沸蒸留して乾燥させ、臭化水素酸塩を
得た。この塩をプロパン−２−オールから再結晶させ
た。この塩の融点を表AAに示す。
AA15:反応混合物から溶媒の蒸発により得られた残留物
をプロパン−２−オールとともに共沸蒸留して乾燥さ
せ、メタノール中で木炭により脱色させ、次いでプロパ
ン−２−オールから再結晶させ、臭化水素酸塩を得た。
この塩の融点を表AAに示す。
AA16:反応混合物から溶媒の蒸発により得られた残留物
を、水とジクロロメタンとに分配させた。この有機層か
ら所望の生成物を得た。
AA17:反応混合物から溶媒の蒸発により得られた残留物
を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配
させた。この有機層から得られた残留物をエーテルとプ
ロパン−２−オールとの10:1混合物中に溶解し、次いで
エーテル性HClで処理した。冷却して、所望の化合物を
その塩酸塩の形態で沈殿させた。この沈殿をプロパン−
２−オールとメタノールとの10:1混合物から再結晶させ
た。この塩の融点を表AAに示す。
AA18:反応混合物から溶媒の蒸発により得られた残留物
を、エーテルと水とに分配させた。この有機層を分離
し、木炭により脱色させ、半分の量まで蒸発させ、次い
でエーテル性HClで処理し、所望の生成物を塩酸塩とし
て得た。
AA19:反応混合物から溶媒の蒸発により得られた残留物
を、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とに分配
させた。この有機層をメタノール中で木炭により脱色さ
せ、次いで溶媒を除去し、得られた残留物をエタノール
性HClで処理し、所望の生成物を塩酸塩として得た。こ
の生成物をアセトンから再結晶させた。この塩の融点を
表AAに示す。
AA20:反応混合物から溶媒の蒸発により得られた残留物
を、エーテルと水とに分配させ、このエーテル層を乾燥
させ、次いでエタノール性HClで処理し、得られたガム
状物をメタノールで処理し、所望の生成物を塩酸塩とし
て得た。この生成物は、さらに精製することなく使用し
た。
AA21:反応混合物から溶媒の蒸発により得られた残留物
をプロパン−２−オールとともに共沸蒸留して乾燥さ
せ、次いでメタノール中で木炭により脱色させた。溶媒
を除去し、残留物をプロパン−２−オールとエーテルと
の混合物で処理し、得られた固形物をエタノールとエー
テルとの1:1混合物から再結晶させ、所望の生成物を臭
化水素酸塩として得た。この塩の融点を表AAの最後の欄
に示す。
AA22:反応混合物から溶媒の蒸発により得られた残留物
をプロパン−２−オールとともに共沸蒸留して乾燥さ
せ、得られた残留物をプロパン−２−オールから結晶さ
せ、所望の式Ｉで表される化合物の臭化水素酸塩を得
た。この塩の融点を表AAの最後の欄に示す。
AA23:出発物質は、この反応の前に、その塩酸塩から遊
離させた。反応混合物から溶媒を除去し、この残留物
を、エーテルと水とに分配させた。このエーテル層から
所望の生成物を得た。
AA24:反応混合物からの残留物をメタノール中で木炭を
用いて脱色させ、次いでエーテルと重炭酸ナトリウム飽
和水溶液とに分配させた。このエーテル層から得られた
残留物をエーテル性HClで処理し、塩酸塩を得た。この
塩の融点を表AAに示す。
AA25:反応混合物を冷却させ、次いで水中にそそぎ入れ
た。この混合物をエーテルにより抽出した。このエーテ
ル抽出液から所望の生成物を得た。
AA26:反応混合物を氷上にそそぎ入れ、次いで5N水酸化
ナトリウム水溶液により塩基性にし、次いでエーテルに
より抽出した。このエーテル抽出液から得られた残留物
をエーテル中に溶解した。エーテル性シュウ酸により処
理し、所望の生成物のシュウ酸塩を得た。この塩の融点
を表AAの最後の欄に示す。
AA27:反応混合物から溶媒を除去し、この残留物を、エ
ーテルと水とに分配させた。この抽出液を蒸発させ、得
られた残留物をエーテル性HClおよびプロパン−２−オ
ールにより処理した。溶媒を除去し、所望の生成物の塩
酸塩を得た。この塩の融点を表AAの最後の欄に示す。
AA28:反応混合物からの残留物を重炭酸ナトリウム飽和
水溶液により処理し、次いで酢酸エチルにより抽出し
た。この抽出液から得られた残留物をプロパン−２−オ
ールとエーテル性HClとの1:10混合物により処理し、所
望の生成物の塩酸塩を得た。この塩の融点を表AAに示
す。
AA29:反応混合物から溶媒を除去し、この残留物に水を
添加した。生成する混合物をエーテルにより抽出した。
エーテル性シュウ酸を添加し、生成物のシュウ酸塩を沈
殿させた。この塩を1M水酸化ナトリウム水溶液中に溶解
し、次いでエーテルにより抽出した。この抽出液から所
望の生成物を得た（その遊離塩基として）。この生成物
は、さらに精製することなく使用した。
AA30:反応混合物から溶媒を除去し、この残留物をプロ
パン−２−オールとともに共沸蒸留して乾燥させ、メタ
ノール中で木炭により脱色させ、次いでプロパン−２−
オールとともに共沸蒸留して、再度乾燥させた。この残
留物をプロパン−２−オール中に溶解し、次いでエーテ
ルの添加により固形物を沈殿させた。この溶解／沈殿サ
イクルを反復し、固形物を採取し、次いでプロパン−２
−オールとエーテルとの1:5混合物で洗浄し、所望の生
成物を臭化水素酸塩として得た。この塩の融点を表AAの
最後の欄に示す。
AA31:反応混合物からの残留物をプロパン−２−オール
とともに共沸蒸留して乾燥させ、得られた残留物をメタ
ノール中で木炭により脱色させ、臭化水素酸塩を得た。
この塩の融点を表AAに示す。
例35−39 式VIにおいて、OR3、R4、ＥおよびＧが表AB第１部に
定義されているとおりである化合物（ａ ｇ）、無水炭
酸カリウム（ｂ ｇ）、ヨウ化メチル（ｃ ｇ）および
アセトン（ｄ ml）の混合物を室温で、ｅ時間撹拌し
た。この混合物を濾過し、次いで溶媒を除去し、得られ
た残留物をエーテルと水とに分配させた。このエーテル
層から、式VIにおいて、R2がメチルであり、OR3、R4、
ＥおよびＧが表AB第１部に定義されているとおりである
化合物を得た。この式VIの化合物を次いで、表AB第２部
のｆ欄に指定されている溶媒（ａ＝メタノール、ｂ＝エ
タノール）（ｇ ml）および濃塩酸（ｈ ml）ととも
に、ｊ時間加熱還流させて、式Ｉにおいて、そのヒドロ
キシ置換基の位置が表AB第２部の「POS」欄に指示され
ているとおりであり、R1は表AB第２部に指示されている
とおりであり、R2がメチルであり、そしてＥおよびＧが
表AB第１部に定義されているとおりである化合物を得
た。この生成物を得るために使用された方法は、下記の
表ABに係わる注に示されている。
表ABに係わる注 記号「OBz」は、ベンジルオキシを表す。
AB1:反応混合物から溶媒を除去し、この残留物を重炭酸
ナトリウム飽和水溶液と酢酸エチルとに分配させた。こ
の有機層から得られた残留物をエーテル性シュウ酸で処
理し、所望の生成物をそのシュウ酸塩として得た。この
生成物をアセトニトリルから再結晶させた。この塩の融
点を表ABの最後の欄に示す。
AB2:反応混合物から溶媒を除去し、この残留物を重炭酸
ナトリウム飽和水溶液により塩基性にし、次いでエーテ
ルにより抽出した。この抽出液をエーテル性塩酸とプロ
パン−２−オールとの4:1混合物で処理した。溶媒を除
去し、得られた残留物をプロパン−２−オールとともに
共沸蒸留して乾燥させた。この残留物を濾過により採取
し、エーテルにより洗浄し、次いで減圧の下に、60℃で
乾燥させ、所望の生成物を、その塩酸塩として得た。こ
の生成物の融点を表ABの最後の欄に示す。
AB3:反応混合物から溶媒を除去した。この残留物を重炭
酸ナトリウム飽和水溶液により塩基性にし、次いで酢酸
エチルにより抽出した。この抽出液から得られた残留物
をエーテルに溶解した。エーテル性シュウ酸を添加し、
得られた固形物をエーテルとアセトンの9:1混合物とと
もに沸騰させ、所望の生成物を、そのシュウ酸塩として
得た。この生成物の融点を表ABの最後の欄に示す。
AB4:反応混合物から溶媒を除去し、残留物をエタノール
中で木炭により脱色させ、次いでプロパン−２−オール
とともに共沸蒸留して乾燥させた。この残留物を酢酸エ
チルとすり混ぜ、次いでエタノールに溶解した。溶剤を
除去し、石油エーテル（沸点:60−80℃）で洗浄し、次
いで減圧の下に、55℃で乾燥させ、所望の生成物を、そ
の塩酸塩として得た。この生成物の融点を表ABの最後の
欄に示す。
AB5:式IVの化合物を加熱還流させる前に、この化合物を
酢酸エチルと石油エーテルとの1:1混合物（10ml）に溶
解し、次いで溶出剤として同一溶剤を使用するプラッシ
ュ クロマトグラフィ カラムに通して、溶出した。0.
33の保有係数（Rf）を有する物質を採取し、次いで溶剤
を留去し、固形物を得た。この固形物を酢酸エチルに溶
解し、次いでフロリシル（Florisil:登録商品名）カラ
ムに通した。0.33の保有係数（Rf）を有する物質を採取
し、次いで溶剤を留去し、ガム状物を得た。このガム状
物をエーテル（60ml）中に溶解し、濾過し、次いでこの
濾液に気体状塩化水素を泡立てて通し、沈殿を生成させ
た。この固形物を濾過により採取し、エーテルで洗浄
し、次いで減圧の下に、50℃で４時間、乾燥させた（融
点:173−179℃）。
この式IVで表される化合物を加熱還流させた後に、反
応混合物から溶媒を除去し、残留物をプロパン−２−オ
ールとの共沸蒸留により乾燥させた。この残留物をプロ
パン−２−オールとエーテルとの1:3混合物とすり混
ぜ、次いで固形物を濾過により採取し、プロパン−２−
オールとエーテルとの1:3混合物中で洗浄し、次いで減
圧の下に、50℃で４時間、乾燥させ、所望の生成物を、
その塩酸塩として得た。この生成物の融点を表ABの最後
の欄に示す。
例40 １−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブチル］−
６−クロロ−７−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリ
ン（5.5g、この化合物は例えばCA20に記載のとおりにし
て製造される）。水素化ホウ素ナトリウム（3.9g）およ
び８テトラヒドロフラン（50ml）の混合物に、窒素雰囲
気の下に０℃で、ギ酸（39ml）を滴下して添加した。こ
の反応混合物を周辺温度で16時間、撹拌した。追加の水
素化ホウ素ナトリウム（1g）を添加し、この混合物を50
℃で２時間加熱した。水を加え、混合物を50％水性水酸
化ナトリウムの添加により塩基性にした。この混合物を
酢酸エチルにより抽出した。この抽出液から得られた残
留物をフラッシュ クロマトグラフィにより精製した。
この精製した残留物（0.7g）、氷酢酸（10ml）、48％水
性臭化水素酸（10ml）の混合物を、５時間加熱還流させ
た。溶媒を除去し、残留物をプロパン−２−オールで処
理した。溶媒を除去し、１−［１−（２−ブロモフェニ
ル）シクロブチル］−６−クロロ−７−ヒドロキシ−２
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水
素酸塩を得た。この生成物をエーテルで洗浄し、次いで
減圧の下に乾燥させた、融点:165−170℃（分解）。
例41 ７−メトキシ−１−（１−フェニルシクロブチル）−
3,4−ジヒドロイソキノリン（15g、この化合物は例CT13
に記載のとおりにして製造される）および工業用メタノ
ール変性アルコール（200ml）の温かい混合物に、水素
化ホウ素ナトリウム（全量で8g）を、１時間にわたり少
しづつ添加した。この混合物を水に加えた。工業用メタ
ノール変性アルコールを蒸発により除去し、残留物をエ
ーテルにより抽出した。溶剤を除去し、得られた油状物
をアセトン（250ml）に溶解し、ヨウ化メチル（7.57g）
および無水炭酸カリウム（13.4g）とともに、50−55℃
で１時間、撹拌した。この反応混合物を木炭で処理し、
次いで濾過した。溶剤を除去し、得られた残留物をエー
テルとすり混ぜた。このエーテル溶液を濾過し、溶剤を
除去し、得られた油状物を氷酢酸（75ml）に溶解した。
48％臭化水素酸（75ml）を添加し、この混合物を４時間
加熱還流させた。この反応混合物を、氷と水性アンモニ
ア溶液との混合物に加えた。半固形物が沈降した。この
上澄液をデカンテーションにより分離し、残留物を水で
洗浄し、次いでエタノールに溶解した。濃塩酸を加え
た。溶剤を蒸発除去し、生成物をプロパン−２−オール
から結晶化させ、７−ヒドロキシ−２−メチル−１−
（１−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン塩酸塩（融点:236−240℃）を得た。
例42 6,7−ジメトキシ−１−［１−（２−ナフチル）シク
ロブチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（4.7
4g、この化合物は、例RB20に記載のとおりにして製造さ
れる）、37−40％ホルムアルデヒド水溶液（5.1ml）、
アセトニトリル（120ml）および水素化シアノホウ素ナ
トリウム（1.3g）の混合物を、周辺温度で15分間、撹拌
した。この混合物を氷酢酸の添加により中和し、次いで
45分間撹拌した。この混合物を蒸発により濃縮し、次い
で2N水酸化カリウム水溶液により塩基性にした。生成す
る混合物をエーテルにより抽出した。この抽出液を水酸
化カリウム水溶液で洗浄し、次いで塩酸水溶液により抽
出した。この酸抽出液を塩基性にし、次いでエーテルに
より抽出した。このエーテル抽出液から得られた残留物
の一部（3.86g）を48％水性臭化水素酸（40ml）および
氷酢酸（40ml）と混合し、100℃で２日間、加熱した。
溶剤を蒸発により除去し、残留物をプロパン−２−オー
ルとの共沸蒸留により乾燥させた。この残留物をエーテ
ルにより洗浄し、次いでプロパン−２−オール中で木炭
を用いて脱色させた。この混合物を濾過し、減圧の下に
乾燥させ、6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−１−［１
−（２−ナフチル）シクロブチル］−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン1:1臭化水素酸塩（融点:150−153
℃）を得た。
例43 工業用メタノール変性アルコール（1L）中の７−ベン
ジルオキシ−６−メトキシ−１−［１−（１−ナフチ
ル）シクロプロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン（9.3g、この化合物は、例RC15に記載のとおりに
して製造される）の撹拌溶液に、1M 亜リン酸水素ナト
リウム［179ml、これは、亜リン酸（14.7g）、水（180m
l）および炭酸水素ナトリウム（15g）から製造される］
を、次いで37−40％ホルムアルデヒド水溶液（94ml）を
添加した。この混合物を16時間撹拌し、次いで溶媒を減
圧の下に除去した。この残留物に水（300ml）を加え、
次いで過剰のアンモニア水溶液を加えた。生成物をエー
テルにより抽出した。この抽出液から得られた残留物
（9.1g）を石油エーテル（沸点:40−60℃）、エーテル
およびトリエチルアミンの温かい5:4:1混合物により抽
出した。この抽出液から溶剤を蒸発により除去し、残留
物を、溶出剤として上記と同一の混合物を使用するフラ
ッシュ クロマトグラフィにより精製し、７−ベンジル
オキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−［１−（１−
ナフチル）シクロプロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリンをガム状物として得た。
このガム状物をエタノール（16ml）および濃塩酸（16
ml）とともに30分間、加熱還流させ、溶媒を減圧の下に
除去し、残留物を冷水とすり混ぜ、７−ヒドロキシ−６
−メトキシ−２−メチル−１−［１−（１−ナフチル）
シクロプロピル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン塩酸塩（4.06g）を得た、融点:196−200℃。
例44 ５−クロロ−８−メトキシ−２−メチル−１−（１−
フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン（5.5g、この化合物は例MI5に記載のとおりに
して製造される）、48％水性臭化水素酸（50ml）および
氷酢酸（50ml）の混合物を窒素雰囲気の下に、24時間加
熱還流させた。溶媒を蒸発により除去した。この残留物
をメタノール中で木炭により脱色させた。この混合物を
濾過し、濾液から溶剤を除去した。この残留物をプロパ
ン−２−オールとの共沸蒸留により乾燥させ、次いでメ
タノール中で木炭により脱色させた。この混合物を濾過
し、次いで濾液から溶剤を除去した。この残留物をプロ
パン−２−オールとの共沸蒸留により乾燥させ、次いで
エーテルで処理し、５−クロロ−８−ヒドロキシ−２−
メチル−１−（１−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩を得た、融
点:197−200℃（分解）。
例45 エーテル（100ml）中の１−フェニルシクロブタンカ
ルボニルクロライド（29g）の溶液を、3,4−ジメトキシ
フェネチルアミン（28g）、トリエチルアミン（25ml）
およびエーテル（200ml）の混合物に添加した。この混
合物を１時間撹拌した。この反応混合物を水にそそぎ入
れ、この混合物を酢酸エチルにより抽出した。この抽出
液から得られた固形物（48.7g）をポリリン酸エステル
（200g）とともに、90−95％で64時間加熱した。この混
合物を氷／水に添加し、生成する混合物をエーテルによ
り洗浄し、過剰のアンモニア水溶液により塩基性にし、
次いでエーテルとトルエンとの1:1混合物により抽出
し、次いで酢酸エチルにより抽出した。この抽出液から
溶剤を除去し、固形物を得た。メタノール（500ml）中
のこの固形物の試料（40g）を、水素化ホウ素ナトリウ
ム（全量で25g）の部分的添加により処理した。この混
合物を16時間加熱還流させ、次いで6N水性塩酸により酸
性にし、水酸化ナトリウム水溶液により塩基性にし、次
いで酢酸エチルにより抽出した。この抽出液から得られ
た残留物の一部（15g）に、ギ酸（6.7g）を滴下添加し
て処理し、次いで37−40％ホルムアルデヒド水溶液（11
ml）を添加した。この混合物を６時間、加熱還流させ、
次いで冷却し、次いで5N水酸化ナトリウム水溶液により
塩基性にした。生成する混合物をエーテルにより抽出し
た。この抽出液を乾燥させ、得られた残留物をエーテル
に溶解し、濾過し、次いでエーテル性HClで処理した。
蒸発させて得られた残留物を、工業用メタノール変性ア
ルコールから再結晶させ、6,7−ジメトキシ−２−メチ
ル−１−（１−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン塩酸塩を得た、融点:130−132
℃。
上記生成物の遊離塩基（9g）を、48％水性臭化水素酸
（200ml）と16時間、加熱還流させた。冷却させ、沈殿
した固形物を採取し、水で洗浄し、次いで工業用メタノ
ール変性アルコール中で木炭を用いて脱色させ、次いで
濾過した。この濾液を部分的に蒸発させ、6,7−ジヒド
ロキシ−２−メチル−１−（１−フェニルシクロブチ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸
塩を結晶化させた、融点:95−100℃。
例46 アセトン（20ml）中のヨウ化メチル（1.9g）の溶液
を、アセトン（70ml）中の１−［１−（2,4−ジクロロ
フェニル）シクロブチル］−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン（4g、この化合物は例RC9
に記載のとおりにして製造される）および無水炭酸カリ
ウム（3.1g）の撹拌懸濁液に滴下添加した。この混合物
を周辺温度で90分間撹拌し、次いで溶媒を蒸発により除
去した。水を加え、混合物をエーテルにより抽出した。
このエーテル層から、１−［１−（2,4−ジクロロフェ
ニル）シクロブチル］−6,7−ジメトキシ−２−メチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを油状物として
得た。この油状物の一部をその1.5シュウ酸塩に変換す
ることによって、その特徴を確認した、融点:125−132
℃。
この油状物（3.2g、これは前記工程から得られる）の
ジクロロメタン（50ml）中の溶液を、窒素雰囲気の下
に、−50℃に冷却した。ジクロロメタン中の三臭化ホウ
素の1M溶液（24ml）を滴下して添加した。この混合物を
周辺温度で16時間撹拌し、次いで−50℃に冷却した。メ
タノール（20ml）をゆっくり添加した。溶媒を蒸発によ
り除去し、残留物をプロパン−２−オールとの共沸蒸留
により乾燥させた。この残留物をメタノール中で木炭に
脱色させ、次いでプロパン−２−オール中に溶解した。
エーテルを添加すると、１−［１−（2,4−ジクロロフ
ェニル）シクロブチル］−6,7−ジヒドロキシ−２−メ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸
塩が晶出した、融点:205−210℃。
例47 アセトン（10ml）中のヨウ化メチル（0.5g）の溶液
を、アセトン（80ml）中の１−［１−（２−クロロフェ
ニル）シクロブチル］−７−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリンシュウ酸塩（1.4g、この化合物は
例RC11に記載のとおりにして製造される）および無水炭
酸カリウム（3g）の撹拌懸濁液に滴下添加した。この混
合物を周辺温度で3.5時間撹拌し、次いで溶媒を蒸発除
去した。水を加え、混合物をエーテルにより抽出した。
このエーテル層から、１−［１−（２−クロロフェニ
ル）シクロブチル］−７−メトキシ−２−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンを油状物として得た。
この油状物（1.1g、これは前記工程から得られる）の
ジクロロメタン（50ml）中の溶液を、窒素雰囲気の下
に、−50℃に冷却した。ジクロロメタン中の三臭化ホウ
素の1M溶液（10ml）を滴下して添加した。この混合物を
周辺温度で16時間撹拌し、次いで−50℃に冷却した。メ
タノール（20ml）をゆっくり添加した。溶媒を蒸発によ
り除去し、残留物をプロパン−２−オールとの共沸蒸留
により乾燥させた。この残留物をメタノール中で木炭に
より脱色させ、次いでプロパン−２−オールに溶解し、
この溶液を35−40℃に温めた。エーテルを添加し、得ら
れた固形物を温いプロパン−２−オールとすり混ぜた。
エーテルを添加して、１−［１−（２−クロロフェニ
ル）シクロブチル］−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩を得
た、融点:216−218℃。
例48 ４−ヒドロキシ−３−メトキシフェネチルアミン（9.
9g）と１−フェニルシクロペンタンカルボン酸（11.9
g）との、微細に粉砕した混合物を、窒素雰囲気の下に2
00℃で２時間、加熱した。この融解物を僅かに冷却し、
次いで氷酢酸と水との1:1混合物に添加した。晶出した
固形物を濾過により分離し、次いで酢酸で洗浄した。こ
の濾液を、過剰の炭酸ナトリウムにより塩基性にし、エ
ーテルにより抽出した。この抽出液を4N塩酸で洗浄し
た。このエーテル抽出液から得られた残留物を窒素雰囲
気の下に、アセトニトリル（156ml）およびオキシ塩化
リン（18.7ml）とともに、１時間加熱還流させた。溶剤
を除去し、残留物に水を添加した。この混合物を温め、
エタノールを加えた。生成する溶液を、90−95℃で１時
間加熱し、次いで冷却した。エタノールを添加して、固
形物をいずれも溶解し、この溶液をアンモニア水溶液に
より塩基性にした。水素化ホウ素ナトリウム（全量で2.
5g）を少しづつ添加し、次いで溶剤を蒸発により除去し
た。この残留物を水と酢酸エチルとに分配させ、得られ
た固形物を濾過により採取し、水で洗浄し、次いで通気
乾燥させた。この固形物を、37−40％水性ホルムアルデ
ヒド溶液（27ml）とギ酸（15ml）との混合物中に溶解
し、この溶液を60℃で２時間温めた。氷を加え、この混
合物をアンモニア水溶液により塩基性にした。生成する
混合物をエーテルにより抽出した。この抽出液を乾燥さ
せ、溶剤を除去し、得られた残留物をエーテル中に溶解
した。この抽出液を濾過し、乾燥させ、次いでエーテル
性シュウ酸を添加した。固形物が沈殿した。エーテルを
デカンテーションにより除去し、次いで酢酸エチルを添
加し、この混合物を加熱還流させた。固形の生成物を酢
酸エチルとすり混ぜ、濾過により採取し、酢酸エチルで
洗浄し、次いで空気中で乾燥させ、７−ヒドロキシ−６
−メトキシ−２−メチル−１−（１−フェニルシクロペ
ンチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンシュウ
酸塩を得た、融点:172℃（分解）。
例49 ４−ヒドロキシ−３−メトキシフェネチルアミン（1
0.45g）と１−（４−クロロフェニル）シクロブタンカ
ルボン酸（12.17g）との、微細に粉砕した混合物を、窒
素雰囲気の下に200℃で２時間、加熱した。この融解物
を冷却し、次いで氷酢酸と水との1:1混合物に添加し
た。さらに水を添加して、沈殿を沈降させた。この沈殿
をエーテルにより抽出した。このエーテル層を水性炭酸
ナトリウムで、次いで6N塩酸で洗浄し、得られた残留物
を、窒素雰囲気の下に16時間、アセトニトリル（227m
l）およびオキシ塩化リン（27.2ml）とともに加熱還流
させた。水（50ml）および工業用メタノール変性アルコ
ールを添加し、この混合物を１時間加熱した。16時間後
に、過剰のアンモニア水溶液および氷を加え、生成する
固形物を採取し、水およびエーテルで洗浄し、次いで減
圧の下に60℃で乾燥させた。この残留物をエタノールと
すり混ぜ、不溶性固形物を採取し、次いでメタノール
（250ml）および水（50ml）に溶解した。水素化ホウ素
ナトリウム（全量で2.8g）を少しづつ加えた。この混合
物を30分間温め、次いで水および過剰の稀塩酸を添加し
た。この上澄液をアンモニア水溶液により塩基性にし、
生成する沈殿をエーテルにより抽出した。エーテルを除
去し、得られた残留物を、37−40％ホルムアルデヒド水
溶液（45ml）およびギ酸（27ml）とともに１時間温め
た。この混合物を16時間放置し、次いでさらに30分間放
置し、次いで冷却した。氷と過剰のアンモニア水溶液を
加え、生成する混合物をエーテルにより抽出した。溶剤
を除去し、残留物をエーテルに溶解した。この溶液を乾
燥させ、ここにエーテル性シュウ酸溶液を添加し、得ら
れた半固形物を沸騰エーテルとすり混ぜ、次いで酢酸エ
チルとすり混ぜ、ガム状物を得た。このガム状物をプロ
パン−２−オールとすり混ぜ、１−［１−（４−クロロ
フェニル）シクロブチル］−７−ヒドロキシ−６−メト
キシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ンシュウ酸塩を得た、融点:202℃（分解）。
例50 エーテル（200ml）中の１−（４−クロロフェニル）
シクロブタンカルボニルクロライド（22.9g）の溶液
を、3,4−ジメトキシフェネチルアミン（18.1g）、トリ
エチルアミン（13.9ml）およびエーテル（300ml）の撹
拌混合物に添加した。この混合物を1.5時間撹拌し、次
いで水を加えた。このエーテル層から得られた残留物を
ジクロロメタン（100ml）に溶解し、次いで窒素雰囲気
の下に、ポリリン酸エステル（195g）に添加した。この
混合物を75−82℃で16時間維持し、次いで水（1200ml）
を加えた。この有機層を水で洗浄し、次いで過剰のアン
モニア水溶液により塩基性にした。この塩基性水性溶液
をエーテルにより抽出した。このエーテル抽出液から得
られた油状物をメタノール（200ml）に溶解した。水素
化ホウ素ナトリウム（全量で12g）の12部を、20分間に
わたり添加した。この混合物を16時間撹拌し、次いで5N
塩酸を注意して添加することにより酸性にした。この混
合物を16時間放置し、生成する固形物を濾別した。この
濾液に水を添加し、次いで塩基性にし、次いで酢酸エチ
ルで抽出した。この抽出液から得られた残留物を、プロ
パン−２−オールとの共沸蒸留により乾燥させ、１−
［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−6,7−
ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得
た。この生成物の試料（8.8g）を、37−40％ホルムアル
デヒド水溶液（6.2ml）とギ酸（5ml）とともに、90−95
℃で16時間、加熱した。水を加え、この混合物を水酸化
ナトリウム水溶液により塩基性にし、次いでエーテルに
より抽出した。この抽出液から得られたガム状物を、48
％水性臭化水素酸溶液（100ml）とともに3.5時間、加熱
還流させた。木炭および工業用メタノール変性アルコー
ル（100ml）を添加し、次いでこの混合物を濾過した。
この濾液から溶剤を除去し、得られた残留物をプロパン
−２−オールとの共沸蒸留により乾燥させた。この残留
物を、プロパン−２−オールとエーテルとの1:1混合物
中に取り、次いで溶剤を蒸発により除去した。この残留
物をエタノールとともに30分間、加熱還流させ、次いで
冷却した。この固形物を濾別し、少量の冷いエタノール
で洗浄し、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロブ
チル］−6,7−ジメトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩を得た、融点:220
℃。
例51 エーテル（300ml）中の１−（４−クロロフェニル）
シクロブタンカルボニルクロライド（30.7g）の溶液
を、エーテル（200ml）中の４−メトキシフェネチルア
ミン（20.2g）とトリエチルアミン（20ml）との撹拌混
合物に添加した。１時間後に、水（200ml）を加え、こ
のエーテル層をデカンテーションにより分離した。この
水性層をジクロロメタンにより抽出した。この有機抽出
液を集め、得られた残留物（46g）をポリリン酸エステ
ル（110ml）と混合し、次いで水蒸気浴上で65時間加熱
した。この反応混合物を、氷と濃アンモニア水溶液との
混合物に加え、次いでエーテルおよび酢酸エチルにより
抽出した。集めた抽出液から得られた残留物をエタノー
ル（180ml）に溶解した。水素化ホウ素ナトリウム（全
量で15.6g）を少しづつ添加した。この混合物を90−95
℃で１時間、加熱した。水を、次いで稀塩酸を添加し、
この混合物を次いで水酸化ナトリウム水溶液により塩基
性にし、次いでエーテルにより抽出した。この抽出液を
冷却し、濾過し、次いでエーテル性シュウ酸を加え、得
られたガム状物をエーテルとすり混ぜた。この残留物を
水酸化カリウム水溶液により塩基性にし、得られた残留
物を高圧液体クロマトグラフィにより精製し、この生成
物の一部（1.6g）を窒素雰囲気の下に19時間、氷酢酸
（35ml）および48％臭化水素酸（35ml）とともに、加熱
した。この混合物を氷と10％炭酸ナトリウム水溶液とを
添加した。沈殿した不溶性の物質を、6N塩酸、酢酸およ
びメタノールの混合物中で木炭により脱色させた。この
溶液から得られた残留物をプロパン−２−オールとの共
沸蒸留により乾燥させた。
上記残留物（1g）、ギ酸ナトリウム（0.2g）、37−40
％ホルムアルデヒド水溶液（10ml）およびギ酸（10ml）
の混合物を、90−95℃で20分間、加熱した。この混合物
を16時間放置し、氷とアンモニア水溶液との混合物上に
そそぎ入れ、次いでエーテルにより抽出した。この抽出
液から得た残留物を、フラッシュ クロマトグラフィに
より精製し、１−［１−（４−クロロフェニル）シクロ
ブチル］−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン 1.35シュウ酸塩を得た、融
点:192−194℃（分解）。
例52 エーテル（100ml）中の１−フェニルシクロブタンカ
ルボニルクロライド（20g）を、３−クロロ−４−メト
キシフェネチルアミン（19.1g）、トリエチルアミン（1
4ml）およびエーテル（100ml）の撹拌混合物に添加し、
生成する混合物を１時間撹拌した。水を加え、この混合
物を酢酸エチルにより抽出した。この抽出液から固形物
を得た（融点:62−64℃）。この固形物の試料（14.6g）
を、90℃で48時間、ポリリン酸エステル（89ml）ととも
に加熱した。この混合物を氷／水中にそそぎ入れ、アン
モニア水溶液により塩基性にし、次いでエーテルにより
抽出した。この抽出液の一部分（全量の90％）を、水素
化ホウ素ナトリウム（6g）とエタノール（400ml）との
混合物に添加した。そのエーテルを除去した後に、この
混合物を、90分間加熱還流させ、次いで溶剤を蒸発によ
り除去し、得られた残留物を水に加えた。生成する混合
物を、エーテルにより抽出した。このエーテル抽出液
を、1M亜リン酸ナトリウム水溶液［この溶液は、亜リン
酸（20.5g）、重炭酸ナトリウム（21.0g）および水（25
0ml）から製造される］、37−40％ホルムアルデヒド水
溶液（150ml）およびメタノール（400ml）の混合物中に
添加した。この混合物を、17時間加熱還流させて、エー
テルを蒸発させた。次いでメタノールを蒸発により除去
し、残留物をアンモニア水溶液により塩基性にし、次い
でエーテルにより抽出した。この抽出液から得られた油
状物を、フラッシュクロマトグラフィにより、次いで高
圧液体クロマトグラフィにより精製し、得られた化合物
（4.1g）を、氷酢酸（45ml）および48％臭化水素酸（45
ml）とともに、５時間加熱還流させた。この着色した反
応混合物を、エーテルと50％炭酸カリウム水溶液とに分
配させた。この抽出液から得られたガラス状をエーテル
に溶解し、次いでエーテル性シュウ酸で処理して、６−
クロロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−１−（１−フェ
ニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン シュウ酸塩（融点:220−223℃）を得た。
例53 エーテル（50ml）中の１−（４−クロロフェニル）シ
クロブタンカルボニルクロライド（20g）の溶液を、３
−クロロ−４−メトキシフェネチルアミン（16.2g）、
トリエチルアミン（13ml）およびエーテル（100ml）の
撹拌混合物に添加した。１時間後に、水（50ml）を加
え、この混合物を酢酸エチルにより抽出した。この有機
層から得られた残留物を、工業用メタノール変性アルコ
ールから２回再結晶させた。この生成物の一部（12.6
g）を、ポリリン酸エステル（70ml）と一緒に温めた。
生成する溶液を、90℃で48時間加熱し、冷却し、次いで
氷と濃アンモニア溶液とエーテルとの混合物に加えた。
このエーテル層を洗浄し、乾燥させ、次いでエタノール
（200ml）中の水素化ホウ素ナトリウム（5g）に添加
し、この混合物を90分間、加熱還流させた。この時間の
間に、エーテルを蒸発させた。次いでエタノールを除去
した。水（200ml）を加え、生成する混合物をエーテル
により抽出した。この抽出液を、1M亜リン酸ナトリウム
水溶液［この溶液は、亜リン酸（16.4g）、重炭酸ナト
ヴム（16.8g）および水（200ml）から製造される］、37
−40％ホルムアルデヒド水溶液（130ml）およびメタノ
ール（300ml）の混合物に加えた。このエーテルを蒸発
により除去し、次いでメタノール（250ml）を添加し
た。この混合物を次いで、16時間加熱還流させ、次いで
メタノールを蒸発除去した。この残留物をアンモニア水
溶液により塩基性にし、次いでエーテルにより抽出し
た。この抽出液から溶剤を除去し、残留物を、工業用メ
タノール変性アルコールとの、次いでプロパン−２−オ
ールとの共沸蒸留により乾燥させた。この乾燥した残留
物をプロパン−２−オールから結晶化させ、得られた固
形物を高圧液体クロマトグラフィによりさらに精製し
た。この精製生成物の試料（1g）を、窒素雰囲気の下に
110−115℃で、氷酢酸（10ml）および48％臭化水素酸
（10ml）とともに６時間加熱した。この反応混合物を次
いで、冷却し、エーテルと50％炭酸カリウム水溶液とに
分配させた。このエーテル層から、６−クロロ−１−
［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−７−ヒ
ドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキ
ノリン（融点:168−171℃）を得た。
例54 ジクロロメタン（20ml）中の１−（４−メトキシフェ
ニル）シクロブタンカルボニルクロライド（5.83g、こ
の化合物は、例CL28に記載のとおりにして製造される）
の溶液を、ジクロロメタン（100ml）中の3,4−ジベンジ
ルオキシフェネチルアミン塩酸塩（9.61g）の溶液に添
加した。トリエチルアミン（20ml）を添加した。16時間
後に、この混合物を稀塩酸により酸性にした。この有機
層から得られた残留物を、オキシ塩化リン（20ml）およ
びアセトニトリル（200ml）とともに３時間、加熱還流
させた。溶媒を除去し、得られた残留物を、酢酸エチル
とすり混ぜた。冷却して、固形のジクロロホスフェート
塩を沈殿させた。この塩の試料（11.6g）を、工業用メ
タノール変性アルコール（250ml）中の水素化ホウ素ナ
トリウム（9.5g）の撹拌した混合物に、少しづつ加え
た。この反応混合物を、90−95℃で３時間、加熱した。
工業用メタノール変性アルコール（150ml）と水素化ホ
ウ素ナトリウム（3g）との混合物を加え、生成する混合
物を２時間穏やかに沸騰させた。この反応混合物の容積
を減少させ、次いで水を加え、生成する混合物をエーテ
ルにより抽出した。このエーテル抽出液から得られた残
留物を、メタノール（190ml）と37−40％ホルムアルデ
ヒド水溶液（65ml）との混合物中に溶解した。生成する
溶液を、1M亜リン酸ナトリウム溶液［この溶液は、亜リ
ン酸（9.9g）、重炭酸ナトリウム（10.1g）および水（1
20ml）から製造される］と混合し、次いでメタノール
（300ml）を添加した。この混合物を温め、次いで16時
間放置した。この上澄液を、アンモニア水溶液により塩
基性にし、次いでエーテルにより抽出した。この抽出液
から得られたガム状物を、メタノール（100ml）とギ酸
（20ml）との混合物に溶解し、次いで窒素雰囲気の下
に、木炭上の５％パラジウム（4g、タイプ38H ex Joh
nson Matthey）とともに、３時間撹拌した。この混合
物を濾過し、この濾液に濃塩酸（1.2ml）を加えた。溶
媒を蒸発により除去し、残留物をプロパン−２−オール
との、プロパン−２−オールとトルエンとの混合物と
の、次いでプロパン−２−オールとの、共沸蒸留により
乾燥させ、得られた固形物を酢酸エチルとすり混ぜ、濾
過により採取し、酢酸エチルで洗浄し、次いで減圧の下
に乾燥させ、6,7−ジヒドロキシ−１−［１−（４−メ
トキシフェニル）シクロブチル］−２−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩を得た、融点:85−
90℃。
例55 工業用メタノール変性アルコール（300ml）中の例CT1
5の生成物（25g）の溶液を加熱還流させ、ここに水素化
ホウ素ナトリウム（全量で7g）を、2.5時間にわたって
少しづつ添加した。水を加え、この混合物をエーテルに
より抽出した。この抽出液から得られた固形物を、メタ
ノール（400ml）と37−40％ホルムアルデヒド水溶液（2
13ml）との混合物を混合した。1M亜リン酸ナトリウム溶
液［この溶液は、亜リン酸（33.6g）、重炭酸ナトリウ
ム（34.4g）および水（410ml）から製造される］を添加
し、混合物を90−95℃で４時間、加熱した。この反応混
合物の容積を減少させ、この混合物をアンモニア水溶液
により塩基性にし、次いでエーテルにより抽出した。こ
のエーテル抽出液から得られた油状物を、エタノール
（270ml）中に溶解し、次いで窒素雰囲気の下に30分
間、濃塩酸（270ml）とともに加熱還流させた。この混
合物を冷却し、氷とアンモニア水溶液との混合物に加
え、次いでエーテルにより抽出した。この抽出液から得
られた残留物を、溶出剤としてメタノールとジクロロメ
タンとの4:96混合物を使用するシリカにおけるフラッシ
ュクロマトグラフィに付すことにより精製した。所望の
生成物を含有するフラクションをエーテル性シュウ酸溶
液で処理し、得られたガム状物をメタノールと酢酸エチ
ルとの混合物から結晶化させ、７−ヒドロキシ−６−メ
トキシ−２−メチル−１−（１−フェニルシクロブチ
ル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン1.4シュウ酸
塩を得た（融点:132−133℃）。
例56 ジメチルスルホキシド（300ml）中の２′−ブロモ−
４′,5′−ジメトキシフェニルアセトニトリル（136.8
g）および1,3−ジブロモプロパン（58.7ml）の溶液を、
窒素雰囲気の下に24−25℃で、ジメチルスルホキシド
（700ml）中の粉末状水酸化カリウム半水和物（150g）
および18−クラウン（Crown）−６（2g）の撹拌混合物
に、２時間にわたり滴下して添加した。撹拌をさらに２
時間継続し、次いで水と氷との混合物を添加した。生成
する混合物をジクロロメタンにより抽出した。この抽出
液から得た残留物をエーテルから結晶化させた。この結
晶物質の試料（67.2g）を、プロパノール（600ml）中の
水酸化カリウム半水和物（32.5g）の溶液とともに、７
日間加熱還流させた。溶媒を除去し、残留物を水と酢酸
エチルとに分配させた。この酢酸エチル層から得られ
た、１−（２−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル）シ
クロブタンカルボキシアミドを水酸化カリウム（30g）
および水（300ml）とともに、３日間加熱還流させた。
この混合物を、酢酸エチルで洗浄し、この水性層は酸性
にし、次いでエーテルにより抽出した。生成する酸化合
物を酢酸エチル（80ml）に溶解し、この溶液を、酢酸エ
チル（320ml）中の４−ベンジルオキシ−３−９メトキ
シフェネチルアミン（10.8g）の溶液と混合した。沈殿
した塩を窒素雰囲気の下に195℃で２時間、次いで205℃
で30分間、加熱した。この反応混合物を冷却し、生成す
るガラス状物をオキシ塩化リン（22ml）およびアセトニ
トリル（200ml）とともに、４時間加熱還流させた。こ
の反応混合物を、氷とアンモニア水溶液との混合物に添
加した。この混合物をエーテルにより抽出した。このエ
ーテル抽出液から得られた残留物の試料（5.9g）をエー
テルとすり混ぜた。エーテル性シュウ酸溶液を添加し、
得られた固形物を水酸化カリウムのメタノール溶液によ
り塩基性にし、次いで水とエーテルとに分配した。この
エーテル層から得た残留物を、フラッシュ クロマトグ
ラフィにより精製し、得られたガム状物を、窒素雰囲気
の下に０℃において、水素化シアノホウ素ナトリウム
（全量で0.8g）を少しづつ添加しながら、氷酢酸（20m
l）およびメタノール（10ml）とともに撹拌した。この
混合物を次いで、20−25℃において16時間撹拌し、水酸
化カリウム水溶液に添加し、次いでエーテルにより抽出
した。この抽出液から得た残留物（3.1g）をメタノール
（300ml）、37−40％ホルムアルデヒド水溶液（26ml）
および1M亜リン酸ナトリウム水溶液［この溶液は、亜リ
ン酸（4.05g）、重炭酸ナトリウム（4.1g）および水（5
0ml）から製造される］と混合し、この混合物を３日間
放置した。溶媒を減圧の下に50℃以下の温度で蒸発させ
ることにより除去し、残留物を、氷とアンモニア水溶液
との混合物に加え、次いでエーテルにより抽出した。こ
の抽出液から得られた残留物を、エタノール（35ml）中
に溶解し、次いで窒素雰囲気の下に、濃塩酸（35ml）で
処理した。この混合物を30分間沸騰させ、冷却し、氷と
アンモニア水溶液との混合物に加え、次いで酢酸エチル
により抽出した。この抽出液から得られた残留物を、フ
ラッシュ クロマトグラフィにより精製し、１−［１−
（２−ブロモ−4,5−ジメトキシフェニル）シクロブチ
ル］−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得た、融点:154−1
57℃。
例57 例41の生成物（4g）を、80℃で水に溶解した。この溶
液をアンモニア水溶液により塩基性にし、次いで酢酸エ
チルにより抽出した。この抽出液から得られた残留物を
酢酸（40ml）中に溶解した。この溶液を０℃に冷却し、
次いで無水酢酸（20ml）を、次いで70％硝酸（1.4m
l）、酢酸（30ml）および無水酢酸（20ml）の混合物を
添加した。この混合部を、５℃で40分間維持し、次いで
重炭酸ナトリウム水溶液に添加し、次いで16時間放置
し、その後、酢酸エチルにより抽出した。この抽出液か
ら得た残留物をフラッシュ クロマトグラフィにより精
製し、得られた固形物を酢酸エチルに溶解した。エーテ
ル性シュウ酸溶液を添加し、得られた固形物を、熱い酢
酸エチルとすり混ぜ、７−ヒドロキシ−２−メチル−６
−ニトロ−１−（１−フェニルシクロブチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリンシュウ酸塩を得た、融点:
172−173℃（分解）。
例58 その遊離塩基の形態の例41の生成物（2g）、氷酢酸
（25ml）、水（20ml）および濃塩酸（20ml）の混合物
に、０℃で、次亜塩素酸ナトリウム溶液（11ml、利用有
効塩素:8％）を添加し、次いで氷酢酸（25ml）および濃
塩酸（20ml）を加え、さらに追加の上記次亜塩素酸ナト
リウム溶液（8ml）を添加した。この混合物を20分間撹
拌し、次いで過剰の固形ピロ亜硫酸ナトリウムを添加し
た。この混合物を水酸化ナトリウム水溶液により塩基性
にし、次いでエーテルにより抽出した。この抽出液から
得られた残留物をエーテル中に溶解した。エーテル性シ
ュウ酸溶液を添加し、6,8−ジクロロ−７−ヒドロキシ
−２−メチル−１−（１−フェニルシクロブチル）−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン 1.5シュウ酸塩を得
た融点:120℃（分解）。
例59 ジクロロメタン（100ml）中の１−フェニルシクロブ
タンカルボニルクロライド（19.45g）の溶液を、10−13
℃で、シクロロメタン（300ml）中の３−クロロ−４−
メトキシフェネチルアミン（18.55g）およびトリエチル
アミン（30ml）の溶液に、20分間にわたって添加した。
この混合物を、20−25℃で３時間、撹拌し、次いで３日
間放置した。水を加え、その有機層を分離し、2N塩酸
で、次いで1N水酸化ナトリウム水溶液で、洗浄した。こ
の有機層から得られたガム状物（32.89g）を、キシレン
（390ml）およびオキシ塩化リン（76.8ml）とともに、1
0時間加熱還流させた。この反応混合物を、水酸化カリ
ウム水溶液と氷との撹拌混合物に添加した。温度は、85
℃以下に維持した。80℃付近の温度で、トルエンを加
え、沈降した油状物を溶解した。この有機層を分離し、
得られた油状物を、プロパン−２−オールから結晶化さ
せた。この結晶固形物（10g）を、エタノール（200ml）
に溶解し、次いで温めながら水素化ホウ素ナトリウム
（2g）を添加した。40分後に、溶剤を除去し、残留物を
水で処理し、次いでエーテルにより抽出し、得られた残
留物を水素化ホウ素ナトリウム（全量で8g）およびプロ
パン−２−オール（100ml）とともに、全体で７時間加
熱還流させた。この混合物を冷却し、水を、次いで稀塩
酸を、次いで水酸化ナトリウム水溶液を、添加した。こ
の混合物をエーテルにより抽出した。このエーテル抽出
液から、６−クロロ−７−メトキシ−１−（１−フェニ
ルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ンを得た。この生成物の一部（8.78g）をメタノール（1
00ml）に溶解し、次いでメタノール（50ml）中のジベン
ゾイル−Ｌ−酒石酸（10.08g）の溶液で処理した。溶剤
を40℃/40mmHgで除去し、70mlを残した。僅かな沈殿が
見られるまで、エーテルを添加し、この混合物を温め、
清明な溶液を得た。冷却し、沈殿した固形物を濾別し
た。この濾液を水酸化ナトリウム水溶液により塩基性に
し、次いでエーテルにより抽出した。この抽出液から得
られた油状物を、メタノール中でジベンゾイル−Ｄ−酒
石酸（7.12g）により処理し、次いでエーテルの添加に
より固形物を沈殿させた。メタノール（50ml）中の、こ
の固形物の試料（2.9g）および重炭酸ナトリウム（0.35
g）を撹拌し、次いで1M亜リン酸溶液［この溶液は、亜
リン酸（2.55g）、重炭酸ナトリウム（2.61g）および水
（31ml）から製造される］および37−40％ホルムアルデ
ヒド水溶液（16ml）を添加した。メタノール（50ml）を
加え、この混合物を16時間放置し、アンモニア水溶液に
より塩基性にし、次いでエーテルにより抽出した。この
抽出液から得られた残留物を氷酢酸（20ml）中に溶解
し、次いで窒素雰囲気の下に、48％臭化水素酸（20ml）
を添加した。この混合物を、100℃で16時間、次いで還
流の下に6.5時間、加熱し、冷却し、氷とアンモニア水
溶液との混合物に加え、次いで酢酸エチルにより抽出し
た。この抽出液から得られた残留物を、フラッシュクロ
マトグラフィにより精製し、−139.8゜の比施光度を有
する（−）−６−クロロ−７−ヒドロキシ−２−メチル
−１−（１−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン（融点:73−75℃）を得た。
例60 １−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブチル］−
6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（15.7g、この化合物は、例RB1に記載の方法と同様な方
法で製造される）を、エーテル（1100ml）に溶解し、次
いでエーテル中のジベンゾイル−Ｌ−酒石酸の0.4M溶液
（98ml）で処理した。沈殿した固形物を濾過により採取
し、次いで減圧で乾燥させた。この固形物の一部（10.5
g）を、沸騰しているメタノール（359ml）に溶解した。
この溶液を２日間放置し、（−）−１−［１−（２−ブ
ロモフェニル）シクロブチル］−6,7−ジメトキシ−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリンジベンゾイル−Ｌ−
酒石酸塩を濾過により採取し、次いでメタノールから再
結晶させた。この母液から溶剤を蒸発により除去するこ
とにより沈殿を生じさせ、この残留物をメタノールから
再結晶させることによって、この塩の追加の試料が得ら
れた。この塩［融点:174−175℃（分解）］は、−57.6
゜〜−61.9゜の比施光度αＤを有する。
（−）−１−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブ
チル］−6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン（1.85g）［この化合物は、そのジベンゾイル
−（Ｌ）−酒石酸塩（3.7g）から遊離される］、アセト
ニトリル（60ml）、37−40％ホルムアルデヒド水溶液
（1.8ml）および水素化シアノホウ素ナトリウム（0.46
g）の混合物を、15分間撹拌し、次いで氷酢酸により中
和し、次いでさらに45分間撹拌した。この混合物を蒸発
により濃縮し、次いで稀水酸化ナトリウム水溶液により
pH12に塩基性にした。この混合物を、酢酸エチルにより
抽出した。この抽出液から得られたガム状物を、溶出剤
として酢酸エチルと石油エーテルとの1:2混合物を使用
する、フラッシュ クロマトグラフィにより精製し、
（−）−１−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブチ
ル］−6,7−ジメトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリンを得た。この生成物は、−33.6゜の
比施光度αＤを有した。収量:1.6g。
（−）−１−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブ
チル］−6,7−ジメトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン（1.46g）、48％臭化水素酸水溶
液（20ml）および氷酢酸（20ml）の混合物を、５時間加
熱還流させた。溶媒を蒸発により除去し、残留物を、プ
ロパン−２−オールとの共沸蒸留を反復することにより
乾燥させた。この残留物をプロパン−２−オール中に溶
解し、次いでエーテルにより沈殿させた。生成する固形
物を減圧の下に45℃で乾燥させ、（＋）−１−［１−
（２−ブロモフェニル）シクロブチル］−6,7−ジメト
キシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリ
ン臭化水素酸塩［融点:207−209℃（分解）］を得た。
この生成物は、＋38.2゜の比施光度αＤを有した。
例61 ジクロロメタン（100ml）中の１−（２−クロロフェ
ニル）シクロプロパンカルボニルクロライド（25g）の
溶液を、２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
エチルアミン塩酸塩（23.9g）、トリエチルアミン（70m
l）およびジクロロメタン（400ml）の激しく撹拌されて
いる溶液に、滴下して添加し、この混合物を次いで、１
時間撹拌した。次いで過剰量の6N塩酸を添加した。生成
する溶液を水で洗浄し、炭酸カリウム上で乾燥させ、次
いで減圧の下に、溶媒を除去して、Ｎ−［２−（３−フ
ルオロ−４−メトキシフェニル）エチル］−１−（２−
クロロフェニル）シクロプロパンカルボキシアミドを得
た。この生成物を窒素雰囲気の下に、ポリリン酸エステ
ル（365g）に溶融添加した。この混合物を100℃で17時
間加熱し、水（600ml）に添加し、次いでエーテル（600
ml）により洗浄した。この水性相に20％アンモニア水溶
液を添加して、pHを８−９にした。生成する沈殿を濾過
により採取し、水で洗浄し、空気乾燥させ、次いで沸騰
アセトニトリルから再結晶させて、１−［１−（２−ク
ロロフェニル）シクロプロピル］−６−フルオロ−７−
メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリンを得た、融点:17
2−176℃。
１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−６−フルオロ−７−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキ
ノリン（26.7g、この化合物は、上記方法と同様の方法
で製造される）、酢酸（185ml）およびメタノール（95m
l）の混合物に、窒素雰囲気の下に０℃で、水素化シア
ノホウ素ナトリウム（10.7g）を添加した。この混合物
の温度を周辺温度に到達させ、次いで22時間撹拌した。
この混合物を水上にそそぎ入れ、次いで氷−水（500m
l）中の固形水酸化ナトリウム（150g）を添加した。こ
の生成物をエーテル中に抽出し、次いで溶剤を減圧の下
に除去して、１−［１−（２−クロロフェニル）シクロ
プロピル］−６−フルオロ−７−メトキシ−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリンをガム状物として得た。
このガム状物、メタノール（2700ml）、1M亜リン酸水
素ナナトリウム［690ml、これは亜リン酸（56.6g）およ
び炭酸水素ナトリウム（57.9g）から製造される］およ
び37−40％ホルムアルデヒド水溶液（360ml）の混合物
を、60℃に温め、次いで周辺温度で64時間撹拌した。メ
タノールを減圧の下に除去し、生成する水性懸濁液に、
水（500ml）中の水酸化カリウム（50g）の溶液を、次い
で酢酸エチル（500ml）を添加した。この有機層を炭酸
カリウム上で乾燥させ、次いで溶剤を減圧の下に除去
し、生成したガム状物をアセトニトリルから結晶化さ
せ、１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピ
ル］−６−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリンを得た。収量:18.15g。
酢酸（150ml）および48％臭化水素酸水溶液（150ml）
中の１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピ
ル］−６−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン（18.0g）の混合物を、
アルゴン雰囲気の下に220分間、加熱還流させた。溶媒
を減圧の下に除去し、残留物をプロパン−２−オールと
の共沸蒸留により乾燥させ、次いでプロパン−２−オー
ルから結晶化させて、１−［１−（２−クロロフェニ
ル）シクロプロピル］−６−フルオロ−７−ヒドロキシ
−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭
化水素酸塩（18.56g）を得た、融点:240℃（分解）。
例62 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（18g、この
化合物は、例61に記載の方法と同様の方法で製造され
る）を、アンモニア水溶液と酢酸エチルとに分配した。
この酢酸エチルを減圧の下に除去し、残留物を、キラル
セル（Chiralcel）ODカラムにおけるキラル調製用高圧
液体クロマトグラフィに付し、ヘキサンとエタノールと
の97:3混合物により溶出することにより、２つのフラク
ションに分離した。フラクション１を、プロパン−２−
オールに溶解し、次いで僅かに過剰の48％臭化水素酸水
溶液で処理した。生成する固形物を濾過により採取し、
次いで乾燥させ、（＋）−１−［１−（２−クロロフェ
ニル）シクロプロピル］−６−フルオロ−７−ヒドロキ
シ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
臭化水素酸塩を得た。この生成物は、＋2.38゜の比施光
度αＤを有した。収量:7.88g、融点250℃（分解）。
例63 酢酸エチル（30ml）中の１−［１−（２−クロロフェ
ニル）シクロプロピル］−６−フルオロ−７−ヒドロキ
シ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
臭化水素酸塩（1g、この化合物は、例61に記載の方法と
同様の方法で製造される）の溶液を、酢酸エチル（8m
l）中のマレイン酸（0.24g）の溶液と混合し、混合物を
温め、溶液を生成させた。この溶液を冷却し、１−［１
−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−６−フル
オロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン マレイン酸塩を得た、融点:183−
184℃。収量:0.9g。
例64 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−
６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン（8.0g、この化合物は、例
24に記載のとおりにして製造される塩から遊離される）
を、キラルセルODカラムにおけるキラル調製用高圧液体
クロマトグラフィに付し、ヘキサンとエタノールとの8
0:20混合物を用いて溶出することにより分割した。フラ
クション１から、溶剤の除去により生成される残留物を
プロパン−２−オールに溶解し、次いで48％臭化水素酸
水溶液で処理し、（＋）−１−［１−（２−クロロフェ
ニル）シクロブチル］−６−フルオロ−７−ヒドロキシ
−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭
化水素酸塩を得た。この生成物は、＋9.64゜の比施光度
αＤを有した。融点:242−245℃（分解）、収量:3.63
g。
例65 ６−クロロ−７−メトキシ−１−（１−フェニルシク
ロブチル）−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（1.3
8g、この化合物は、例59に記載の方法と同様の方法で製
造される）をアセトン（50ml）中に溶解し、次いで無水
炭酸カリウム（1.16g）およびヨウ化アリル（0.78g）と
ともに、１時間撹拌した。この混合物を濾過し、この濾
液を濃縮し、次いで水とエーテルとに分配した。このエ
ーテル層から得られた油状物をジクロロメタン（30ml）
中に取り、次いで−70℃に冷却した。ジクロロメタン中
の三臭化ホウ素の溶液（11ml）を滴下して添加し、混合
物を周辺温度にまで温めた。２時間後に、この混合物を
−60℃に冷却し、次いでメタノール（30ml）を注意して
添加した。溶媒を除去し、残留物をメタノール中で木炭
により脱色させた。溶剤を除去し、得られた残留物をプ
ロパン−２−オールとエーテルとの混合物から再結晶さ
せ、２−アリル−６−クロロ−７−ヒドロキシ−１−
（１−フェニルシクロブチル）−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン臭化水素酸塩を得た、融点:194−196
℃。
例66 １−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−
6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（7.29g、この化合物は、例50に記載の方法と同様の方
法で製造される）、ヨウ化エチル（1.76ml）、無水炭酸
カリウム（5.52g）およびアセトン（100ml）の混合物
を、16時間加熱還流させた。この反応混合物を、濾過
し、溶媒を蒸発により除去し、得られた残留物を石油エ
ーテルとトリエチルアミンとの9:1混合物とすり混ぜ
た。この溶液を濾過し、その溶剤を除去して、残留物を
得た。この残留物の試料（4g）を、窒素雰囲気の下に20
時間、氷酢酸（40ml）および48％臭化水素酸（40ml）と
ともに、加熱還流させた。溶剤を除去し、得られた残留
物を、工業用メタノール変性アルコールとの、次いでプ
ロパン−２−オールとの、さらにトルエンとプロパン−
２−オールとの混合物との、共沸蒸留により乾燥させ、
得られた固形物をプロパン−２−オールで洗浄し、次い
で80℃で減圧の下に乾燥させ、１−［１−（４−クロロ
フェニル）シクロブチル］−２−エチル−6,7−ジヒド
ロキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素
酸塩を得た、融点:213−215℃。
例67 １−［１−（４−クロロフェニル）シクロブチル］−
6,7−ジメトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（7.29g、この化合物は、例50に記載のとおりにして製
造される）、臭化アリル（2.66g）、無水炭酸カリウム
（5,52g）およびアセトン（100ml）の混合物を、２時間
加熱還流させた。この反応混合物を、濾過し、溶媒を蒸
発により除去し、得られた残留物を石油エーテルとトリ
エチルアミンとの9:1混合物とすり混ぜた。この溶液を
デカンテーションに付し、残留するタール状物を濾別
し、溶剤を除去して、残留物を得た。この残留物の試料
（3g）を、窒素雰囲気の下に７時間、氷酢酸（50ml）お
よび48％臭化水素酸（50ml）とともに、加熱還流させ
た。この反応混合物を氷／水に加え、次いで過剰のアン
モニア水溶液を窒素雰囲気の下に、ゆっくり添加した。
生成する混合物を酢酸エチルにより抽出した。この有機
層を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに溶解した。酢酸エ
チル中のシュウ酸の溶液を添加し、空気乾燥させた後
に、２−アリル−１−［１−（４−クロロフェニル）シ
クロブチル］−6,7−ジヒドロキシ−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン シュウ酸塩を得た［融点:85℃（分
解）］。
例68 １−（２−ブロモフェニル）シクロブタンカルボニル
クロライド（9.4g）を、酢酸エチル（50ml）およびテト
ラヒドロフラン（50ml）中の４−ベンジルオキシ−３−
メトキシフェネチルアミン（8g）およびトリエチルアミ
ン（3.15g）の溶液に添加した。この混合物を２日間撹
拌し、2M水酸化カリウム水溶液（50ml）を加え、この混
合物を20分間撹拌した。この水性層を分離し、酢酸エチ
ルにより抽出した。この抽出液を1M塩酸およびブライン
で洗浄し、得られた油状物をアセトニトリル（180ml）
中に溶解した。オキシ塩化リン（12ml）を添加し、この
混合物を2.5時間、加熱還流させた。この混合物を冷却
し、次いで濃アンモニア水溶液（100ml）と水（100ml）
との混合物に添加し、この混合物を10分間撹拌し、次い
で酢酸エチルにより抽出した。この抽出液から得られた
油状物をエーテルとすり混ぜ、生成する固形物をシクロ
ヘキサンから再結晶させ、７−ベンジルオキシ−１−
［１−（２−ブロモフェニル）シクロブチル］−６−メ
トキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン（融点:115−116
℃）を得た。この生成物の試料（3.1g）を、メタノール
（16ml）および酢酸（35ml）中で、水素化シアノホウ素
ナトリウム（1g）により処理した。この混合物を16時間
撹拌し、水で稀釈し、50％水酸化ナトリウム水溶液で塩
基性にし、次いでエーテルにより抽出した。この抽出液
から得た残留物をアセトニトリル（115ml）に溶解し、
次いで37−40％ホルムアルデヒド水溶液（3.2ml）およ
び水素化シアノホウ素ナトリウム（0.83g）を加えた。
この混合物を15分間撹拌し、次いで酢酸により中和し、
次いで45分間撹拌した。濃縮後に、2M水酸化ナトリウム
水溶液を加え、この混合物を酢酸エチルにより抽出し
た。この抽出液から、７−ベンジルオキシ−１−［１−
（２−ブロモフェニル）シクロブチル］−６−メトキシ
−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを
得た。この生成物の試料（3g）をエタノール（70ml）お
よび濃塩酸（70ml）と混合し、この混合物を45分間、加
熱還流させた。溶媒を蒸発により除去し、残留物をプロ
パン−２−オールとの共沸蒸留により乾燥させた。この
乾燥した残留物を、プロパン−２−オール（20ml）中に
懸濁し、この混合物を濾過した。この濾液をメタノール
中で木炭を用いて脱色させた。塩基性にすることによっ
て遊離した遊離塩基をエーテル中に溶解した。エーテル
を除去し、減圧（約0.1mmHg）の下に４時間乾燥させ、
１−［１−（２−ブロモフェニル）シクロブチル］−７
−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン（融点:48−51℃）を得た。
例69 ７−ベンジルオキシ−１−［１−（２−クロロフェニ
ル）シクロブチル］−６−メトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン（2.75g、この化合物は、例RB25に
記載の方法と同様の方法により製造される）、メタノー
ル（50ml）および37−40％ホルムアルデヒド水溶液（3m
l）の混合物を10℃で冷却し、次いで水素化シアノホウ
素ナトリウム（1.52g）を添加した。この混合物を、24
時間撹拌し、次いで溶媒を除去した。この残留物を、酢
酸エチルと稀水酸化ナトリウム水溶液とに分配させた。
この有機層から得られたガム状物をメタノール（25ml）
および濃塩酸（25ml）中に溶解し、１時間加熱還流し
た。溶媒を蒸発により除去し、残留物をエーテルと重炭
酸ナトリウム飽和水溶液とに分配させた。このエーテル
層から得られた残留物をプロパン−２−オール（100m
l）および48％臭化水素酸水溶液（5ml）に溶解した。溶
剤を蒸発により除去し、残留物を結晶化させ、次いでプ
ロパン−２−オールから再結晶させ、１−［１−（２−
クロロフェニル）シクロブチル］−７−ヒドロキシ−６
−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン臭化水素酸塩を得た、融点:148−150℃。
例70 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−［１−（２−ク
ロロフェニル）−3,3−ジメチルシクロブチル］−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン（6.1g、この化合物
は、例RC23に記載のとおりにして製造される）、メタノ
ール（50ml）および濃塩酸（50ml）の混合物を、20時間
加熱還流させた。この混合物を冷却し、次いでその容積
を25％まで減少させた。７−ヒドロキシ−６−メトキシ
−［１−（２−クロロフェニル）−3,3−ジメチルシク
ロブチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン［融
点:163−165℃（分解）］が晶出した。この結晶を濾過
により採取した。
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−［１−（２−クロロ
フェニル）−3,3−ジメチルシクロブチル］−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン（3.7g）、メタノール（50m
l）および37−40％ホルムアルデヒド水溶液の混合物を
５℃に冷却した。水素化シアノホウ素ナトリウム（1.4
g）を添加し、この混合物を、1.5時間撹拌した。溶媒を
蒸発により除去し、この残留物を、水とジクロロメタン
とに分配させた。この有機層を、アンモニア水溶液で、
次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで溶剤を蒸発
により除去し、得られたガム状物をプロパン−２−オー
ル中に溶解した。48％臭化水素酸水溶液を添加して、７
−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−［１−
（２−クロロフェニル）−3,3−ジメチルシクロブチ
ル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸
塩を得た、融点:202−204℃（分解）。
例71 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−［１−（２
−メチルチオフェニル）シクロブチル］−3,4−ジヒド
ロイソキノリン（2.8g、この化合物は、例CA32に記載の
とおりにして製造される）、酢酸（20ml）およびメタノ
ール（10ml）の混合物に、０℃で水素化シアノホウ素ナ
トリウム（0.8g）を添加し、次いで室温で60時間撹拌し
た。この混合物を、水（300ml）上にそそぎ入れ、ジク
ロロメタンにより抽出した。
この有機層をアンモニア水溶液（100ml）で、次いで
ブライン（100ml）で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム
上で乾燥させた。溶剤を蒸発により除去し、ガム状物を
得た。このガム状物をプロパン−２−オールに溶解し、
次いで過剰の48％臭化水素酸水溶液で処理した。溶剤を
蒸発させ、得られた固形物を石油エーテル（沸点:60−8
0℃）とすり混ぜ、次いで濾過により単離し、７−ベン
ジルオキシ−６−メトキシ−１−［１−（２−メチルチ
オフェニル）シクロブチル］−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリンを得た。
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−［１−（２
−メチルチオフェニル）シクロブチル］−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン（1.89g）、37％ホルムアルデ
ヒド水溶液（3ml）、メタノール（30ml）および水素化
シアノホウ素ナトリウム（0.5g）の混合物を、室温で24
時間撹拌した。この混合物を水（100ml）上にそそぎ入
れ、次いでジクロロメタン（300ml）により抽出した。
この抽出液を稀アンモニア水溶液により洗浄し、得られ
た残留物をプロパン−２−オールに溶解し、次いで48％
臭化水素酸水溶液で処理した。溶剤を蒸発により除去
し、７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−
１−［１−（２−メチルチオフェニル）シクロブチル］
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを得た。この生
成物はさらに精製することなく使用した。
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−１
−［１−（２−メチルチオフェニル）シクロブチル］−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（1.7g）を、48％
臭化水素酸水溶液（15ml）および氷酢酸（15ml）ととも
に、２時間加熱還流させた。溶媒を減圧で蒸発により除
去し、残留物をプロパン−２−オールとの共沸蒸留によ
り乾燥させた。この残留物をプロパン−２−オールに溶
解し、木炭を用いて脱色させ、次いで溶剤を除去し、6,
7−ジヒドロキシ−２−メチル−１−［１−（２−メチ
ルチオフェニル）シクロブチル］−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン臭化水素酸塩（1.1g）を得た。
例72 ７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−［１−（４
−トリフルオロメトキシフェニル）シクロブチル］−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（1.4g、この化合物
は、例RC18に記載の方法と同様の方法により製造され
る）、37−40％ホルムアルデヒド水溶液（4.4ml）、ア
セトニトリル（90ml）および水素化シアノホウ素ナトリ
ウム（2.32g）の混合物を、５℃で15分間撹拌し、次い
で氷酢酸で中和し、さらに16時間撹拌した。この混合物
を稀水酸化ナトリウム水溶液中にそそぎ入れ、次いで酢
酸エチルにより抽出した。この抽出液から得られたガム
状物をエーテルに溶解し、次いで塩化水素で処理し、７
−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−
［１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）シクロブ
チル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを塩酸塩
として得た。
７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−１
−［１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）シクロ
ブチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩
（2.94g）、工業用メタノール変性アルコール（65ml）
および濃塩酸（65ml）の混合物を、45分間加熱還流させ
た。この混合物を濃縮し、次いでプロパン−２−オール
との共沸蒸留により乾燥させた。この残留物をエーテル
に溶解し、次いで１当量のシュウ酸で処理し、７−ヒド
ロキシ−６−メトキシ−２−メチル−１−［１−（４−
トリフルオロメトキシフェニル）シクロブチル］−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン シュウ酸塩を得た。
この生成物は、アセトニトリルから再結晶させた。
例73 ジメチルスルホキシド（250ml）中の（２−メトキシ
フェニル）アセトニトリル（147g）および1,2−ジブロ
モメタン（168ml）の混合物を、25℃において、ジメチ
ルスルホキシド（1200ml）中の粉末状水酸化カリウム
（250g）および18−クラウン−６（5g）の撹拌懸濁液
に、１時間にわたって添加した。撹拌を20時間継続し
た。水（1200ml）を添加し、この混合物をエーテルによ
り抽出し、得られた粗製油状物を蒸留（沸点:102゜/0.2
5）により精製し、１−（２−メトキシフェニル）シク
ロプロパンカルボニトリルを得た。
１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボ
ニトリル（24g）を、10％水酸化カリウム水溶液（150m
l）とともに20時間、加熱還流させた。冷却後に、この
溶液をトルエンで、次いでエーテルで洗浄した。この水
性層を、過剰の塩酸で酸性にし、１−（２−メトキシフ
ェニル）シクロプロパンカルボン酸を得た。
１−（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボ
ン酸（19g）および塩化チオニル（30ml）を、２時間穏
やかな還流の下に、加熱した。溶媒を蒸発させ、１−
（２−メトキシフェニル）シクロプロパンカルボニルク
ロライドを得た。
酢酸エチル（50ml）中の１−（２−メトキシフェニ
ル）シクロプロパンカルボニルクロライド（16g）の溶
液を、酢酸エチル（250ml）およびトリエチルアミン（3
0ml）中の４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル
エチルアミン塩酸塩（22.3g）の撹拌溶液に添加した。
この混合物を３日間撹拌し、次いで水を加えた。この有
機層を5M−HC1で、次いで水で、次いで2M水酸化ナトリ
ウム水溶液で、洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥
させた。蒸発させ、Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−
３−メトキシフェニル）エチル］−１−（２−メトキシ
フェニル）シクロプロパンカルボキシアミドを得た。
アセトニトリル（450ml）およびホスホリルクロライ
ド（50ml）中のＮ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−
メトキシフェニル）エチル］−１−（２−メトキシフェ
ニル）シクロプロパンカルボキシアミド（30.3g）の混
合物を、80分間加熱還流させた。溶媒を、50℃以下で減
圧の下に蒸発させ、残留物を酢酸エチルで洗浄し、次い
で酢酸エチル（300ml）および氷冷５％アンモニア水溶
液（200ml）とともに10分間撹拌した。この有機層を炭
酸カリウム上で乾燥させ、溶剤を蒸発により除去し、７
−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−［１−（２−メ
トキシフェニル）シクロプロピル］−3,4−ジヒドロイ
ソキノリンを得た。
氷／水により冷却した、７−ベンジルオキシ−６−メ
トキシ−１−［１−（２−メトキシフェニル）シクロプ
ロピル］−3,4−ジヒドロイソキノリン（23.3g）、酢酸
（125ml）およびメタノール（65ml）の撹拌した混合物
に、水素化シアノホウ素ナトリウム（7.4g）を添加し
た。室温で16時間後に、この混合物を水酸化ナトリウム
（110g）および氷に加えた。生成物をエーテル中に抽出
し、この有機層を炭酸カリウム上で乾燥させ、次いで溶
剤を蒸発により除去し、固形物を得た。工業用メタノー
ル変性アルコール（1800ml）中に入れた、この固形物
（16.9g）を、1M水性亜リン酸水素ナトリウム［340ml、
亜リン酸（27.9g）および炭酸水素ナトリウム（28.5g）
から製造される］および37−40％ホルムアルデヒド水溶
液（180ml）とともに、３日間撹拌した。この溶液を200
mlまで減圧で濃縮し、次いで水（200ml）中の炭酸カリ
ウム（40g）により塩基性にした。この混合物をエーテ
ルにより抽出し、この抽出液から溶剤を除去し、得られ
たガム状物を工業用メタノール変性アルコールとの、次
いでプロパン−２−オールとの、共沸蒸留により乾燥さ
せ、得られた７−ベンジルオキシ−６−メトキシ−１−
［１−（２−メトキシフェニル）シクロプロピル］−２
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをエタ
ノール（200ml）および濃塩酸（200ml）とともに、30分
間加熱還流させた。溶剤を減圧で除去し、得られた固形
物をプロパン−２−オールとの共沸蒸留により乾燥さ
せ、得られた残留物をアセトニトリル（200ml）に溶解
した。酢酸エチル（450ml）を加え、この混合物を沸騰
させた。この溶液をデカンテーションに付し、減圧で蒸
発させ、得られた残留物を冷たい酢酸エチルとすり混ぜ
た。この濾液から結晶固形物がさらに沈殿した。この結
晶固形物を濾過により採取し、酢酸エチルにより洗浄
し、次いで乾燥させた。生成された生成物は、７−ヒド
ロキシ−６−メトキシ−１−［１−（２−メトキシフェ
ニル）シクロプロピル］−２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン塩酸塩であった、融点:118℃。
例74 ７−ベンジルオキシ−１−［１−（２−クロロフェニ
ル）シクロプロピル］−６−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（5g、この化合物
は、例RC14に記載のとおりにして製造される）、メタノ
ール（100ml）および37％ホルムアルデヒド水溶液（5m
l）の混合物を10℃に冷却させた。水素化ホウ素ナトリ
ウム（2.5g）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。
メタノールを減圧で蒸発させ、残留物を稀水酸化ナトリ
ウム水溶液（100ml）およびエーテル（２×100ml）とに
分配させた。この有機層から得られた油状物をメタノー
ル（25ml）および濃塩酸（25ml）中に溶解し、２時間加
熱還流させた。溶剤を減圧で除去し、残留物を熱いエタ
ノールに溶解し、脱色させ、濾過し、次いで溶剤を蒸発
させた。生成する固形物をエーテルで洗浄し、乾燥さ
せ、次いで酢酸エチルと濃アンモニア水溶液とに分配さ
せた。この有機層から得られた油状物をメタノールに溶
解した。48％臭化水素酸水溶液を加え、混合物を、２時
間加熱還流させた。溶剤を蒸発により除去し、生成する
固形物をエタノールから再結晶させた。この固形残留物
をエーテルで洗浄し、50℃において減圧で乾燥させ、１
−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−７
−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩を得た、融点:1
50−153℃、収量:2.95g。
例75 ７−ベンジルオキシ−１−［１−（２−クロロフェニ
ル）シクロプロピル］−６−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン（2.1g、この遊離塩基は、例RC14
に記載の方法と同様の方法により製造される臭化水素酸
塩から遊離される）、アセトン（30ml）、無水炭酸カリ
ウム（1.6g）および２−メトキシエチルブロマイド（2.
1g）の混合物を、６時間加熱還流させた。室温でさらに
16時間後に、炭酸カリウム（3g）および２−メトキシエ
チルブロマイド（2.22g）を加え、次いで６時間加熱を
継続した。この混合物を濾過し、残留物をアセトンで洗
浄し、次いで濾液から溶剤を減圧で除去し、７−ベンジ
ルオキシ−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプ
ロピル］−６−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンを油状物として
得た。
上記油状物、エタノール（25ml）および濃塩酸（25m
l）の混合物を、30分間加熱還流させた。溶剤を減圧で
除去し、残留物をエタノールとの共沸蒸留により乾燥さ
せた。生成する残留物を、酢酸エチルとすり混ぜ、得ら
れた固形物を濾過により採取し、酢酸エチルで洗浄し、
次いで減圧で40℃において乾燥させて、１−［１−（２
−クロロフェニル）シクロプロピル］−７−ヒドロキシ
−６−メトキシ−２−（２−メトキシエチル）−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン（1.5g）を得た、融点:11
5−120℃。
例76 ７−ベンジルオキシ−１−［１−（２−クロロフェニ
ル）シクロプロピル］−６−メトキシ−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン（2.83g、この混合物は、例RC14
に記載の方法と同様の方法により製造される臭化水素酸
塩から遊離される）、アセトン（40ml）、無水炭酸カリ
ウム（5.5g）および２−ブロモエタノール（3.6ml）の
混合物を、18時間加熱還流させた。この混合物を濾過
し、固形物をアセトンで洗浄し、次いで濾液から溶剤を
減圧で除去し、７−ベンジルオキシ−１−［１−（２−
クロロフェニル）シクロプロピル］−２−（２−ヒドロ
キシエチル）−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリンを油状物として得た。
上記油状物、エタノール（30ml）および濃塩酸（30m
l）の混合物を、30分間加熱還流させた。溶媒を減圧で
除去し、残留物をエタノールとトルエンとの混合物との
共沸蒸留により乾燥させた。生成するガム状物を、沸騰
酢酸エチルとすり混ぜ、得られた残留物を減圧で45℃に
おいて乾燥させ、得れらた固形物を濾過により採取し、
酢酸エチルで洗浄した。生成する固形物を、温かい水に
溶解し、生成する溶液を、僅かに過剰のアンモニア水溶
液の添加により塩基性にして、得られた固形物を酢酸エ
チルに溶解した。生成する溶液を、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、次いで溶剤を減圧で除去し、得られたガム
状物を冷却させ、ガラス状物を得た。この生成物は、１
−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−７
−ヒドロキシ−２−（２−ヒドロキシエチル）−６−メ
トキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（0.76g）
であった、融点:65−70℃。
例77 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,2,3,
4−テトラヒドロイソキノリン遊離塩基（この化合物
は、例74に記載の塩から製造される）を、キラセル（Ch
iracel）ADカラムにおける調製用キラル高圧液体クロマ
トグラフィに付し、ヘキサンとエタノールとの9:1混合
物により溶出することにより分割した。フラクション１
から溶剤を減圧で分離し、残留物を48％臭化水素酸水溶
液で処理した。水を減圧で蒸発させ、残留物をプロパン
−２−オールとの共沸蒸留により乾燥させた。生成する
固形物を、石油エーテル（沸点:60−80℃）で洗浄し、
濾過により採取し、次いで減圧で乾燥させて、（＋）−
１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−
７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩を得た。この
生成物は、＋14.6の比旋光度αＤを有する。融点:154−
157℃。
例78 6,7−ジメトキシ−１−［１−（４−ビフェニリル）
シクロブチル］−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
塩酸塩（3.5g、この化合物は、例RC20に記載のとおりに
して製造される）、メタノール（50ml）、37％ホルムア
ルデヒド水溶液（5ml）および水素化シアノホウ素ナト
リウム（2.08g）の混合物を、室温で24時間撹拌した。
溶媒を減圧で蒸発させ、残留物を水酸化ナトリウム水溶
液とエーテルとに分配させた。このエーテル抽出液を、
硫酸マグネシウム上で乾燥させ、この溶液を濾過し、次
いで溶剤を減圧で除去した。この残留物を氷酢酸（30m
l）に溶解した。48％臭化水素酸水溶液（30ml）を添加
し、この混合物を窒素雰囲気の下に、６時間加熱還流さ
せた。溶媒を減圧で除去し、残留物をメタノールから再
結晶させ、得られた固形物を濃アンモニア水溶液とエー
テルとに分配した。このエーテル抽出液を、ブラインで
洗浄し、乾燥させ、次いで濾過した。この濾液に、乾燥
塩化水素を泡立てて通し、6,7−ヒドロキシ−２−メチ
ル−１−［１−（４−ビフェニリル）シクロブチル］−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩酸塩（1.1g）を
得た、融点:131−135℃（分解）。
例79 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
カルボニルクロライド（16.9g）を、窒素雰囲気の下に
０℃で、テトラヒドロフラン（200ml）中の２−（４−
メトキシ−３−メチルフェニル）エチルアミン（13g、
この化合物は、例10に記載の方法と同様の方法により製
造される）およびトリエチルアミン（11.8ml）の懸濁液
に滴下して添加した。この反応混合物を室温で16時間撹
拌し、次いで水酸化ナトリウム水溶液上に注ぎ入れ、次
いで１時間撹拌した。この生成物を酢酸エチルにより抽
出した。この抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
次いで溶剤を濃縮し、Ｎ−［２−（４−メトキシ−３−
メチルフェニル）エチル］−１−（２−クロロフェニ
ル）シクロプロパンカルボキシアミドを生成させた。こ
の生成物は、さらに精製することなく使用した。
上記アミド化合物とクロロホルム中のポリリン酸エス
テルの82％重量／重量溶液（170g）との混合物を、16時
間穏やかに加熱し、次いで水（1200ml）中に注ぎ入れ、
この混合物をエーテルで洗浄した。この水性層をアンモ
ニア水溶液の添加により塩基性にし、生成物を酢酸エチ
ルにより抽出した。この抽出液を乾燥させ、次いで濃縮
して、１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピ
ル］−７−メトキシ−６−メチル−3,4−ジヒドロイソ
キノリンを固形物として得た。収量:14.7g。
メタノール（70ml）および酢酸（40ml）中の１−［１
−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−７−メト
キシ−６−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリン（14g）
の溶液に、水素化シアノホウ素ナトリウム（5.3g）を少
しづつ添加した。この混合物を１時間撹拌し、濃縮し、
次いでこの残留物を水酸化ナトリウム水溶液で処理し
た。生成する混合物を酢酸エチルにより抽出し、この抽
出液をブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で
乾燥させた。この抽出液から、１−［１−（２−クロロ
フェニル）シクロプロピル］−７−メトキシ−６−メチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンが晶出した。
この結晶を濾過により採取した（6.5g）。
１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−メトキシ−６−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ
イソキノリン（6.2g）、メタノール（160ml）および37
−40％ホルムアルデヒド水溶液の混合物を15分間撹拌し
た。水素化シアノホウ素ナトリウム（5.13g）を添加
し、この混合物をさらに10分間撹拌した。この反応混合
物を次いで、酢酸により中和し、45分間撹拌した。メタ
ノールを減圧で除去し、残留物を水酸化ナトリウム水溶
液で処理した。この生成物を酢酸エチルにより抽出し
た。この抽出液をアンモニア水溶液で、水で、次いでブ
ラインで、洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せた。濃縮して、１−［１−（２−クロロフェニル）シ
クロプロピル］−７−メトキシ−2,6−ジメチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン（5.02g）をガム状物と
して得た。
上記ガム状物（5.02g）、48％臭化水素酸水溶液（120
ml）および氷酢酸（120ml）の混合物を、90−95℃で16
時間加熱した。この反応混合物を水酸化ナトリウム水溶
液の添加により中和し、生成物を酢酸エチルにより抽出
した。この抽出液を濃縮し、残留物を濃塩酸水溶液（2m
l）含有プロパン−２−オール（150ml）に再溶解した。
この溶液を濃縮し、次いでプロパン−２−オールとの共
沸蒸留により乾燥させ、固形物を得た。この固形物を酢
酸エチルで洗浄し、次いで乾燥させ、１−［１−（２−
クロロフェニル）シクロプロピル］−７−ヒドロキシ−
2,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン塩
酸塩を得た。収量:4.5g、融点:159−161℃（分解）。
例80 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒ
ドロイソキノリン（2.0g、この化合物は、例79に記載の
とおりにして製造される塩から遊離される）を、キラセ
ルODカラムにおける調製用キラル高圧液体クロマトグラ
フィに付し、プロパン−２−オールとヘキサンとの1:19
混合物により溶出することにより分割した。フラクショ
ン１をプロパン−２−オール中の48％臭化水素酸水溶液
で処理して、その臭化水素酸塩に変換し、（＋）−１−
［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−７−
ヒドロキシ−2,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン臭化水素酸塩を得た。この塩は、＋5.6゜の
比旋光度αＤを有した。融点:170−175℃（分解）。収
量:0.8g。
例81 １−［１−（2,4−ジクロロフェニル）シクロプロピ
ル］−６−フルオロ−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラ
ヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（10g）、この化合物
は、例RC4に記載のとおりにして製造される）、メタノ
ール（100ml）および37−40％ホルムアムデヒド水溶液
（7.2ml）の混合物に、５℃で水素化シアノホウ素ナト
リウム（2.8g）を添加した。この混合物を室温まで温
め、次いで1.5時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残
留物を水とジクロロメタンとに分配した。この有機相を
濃アンモニア溶液により、次いで水により洗浄し、次い
で硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶剤を減圧で除去
し、１−［１−（2,4−ジクロロフェニル）シクロプロ
ピル］−６−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−1,
2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをガム状物として得
た。この生成物は、放置すると固化する。
１−［１−（2,4−ジクロロフェニル）シクロプロピ
ル］−６−フルオロ−７−メトキシ−２−メチル−1,2,
3,4−テトラヒドロイソキノリン（8.5g）、48％臭化水
素酸水溶液（100ml）および氷酢酸（100ml）の混合物
を、２時間加熱還流させた。溶媒を減圧で除去し、残留
物をプロパン−２−オールとの共沸蒸留により乾燥させ
た。生成する固形物をプロパン−２−オールから再結晶
させて、１−［１−（2,4−ジクロロフェニル）シクロ
プロピル］−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩
（7.2g）を得た、融点:235−237℃。
例82 N,N,N′,N′−テトラメチルエチレンジアミン（231.4
g）を、室温において、ヘキサン（2.5L）中のｎ−ブチ
ルリチウムの溶液（2.5M、800ml）に添加し、次いでヘ
キサン（25ml）中の2,3−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン
（102g）の溶液を添加した。この混合物を、窒素雰囲気
の下に室温で５時間、撹拌した。生成する懸濁液を窒素
雰囲気の下に、ドライアイス（300g）およびヘキサン
（500ml）中にゆっくり添加した。室温で16時間撹拌し
た後に、この混合物を水（2L）により希釈し、層を分離
させた。この水性層をヘキサンで洗浄し、濃塩酸により
pH1に酸性にし、冷却させ、次いで沈殿を濾過により採
取した。この生成物を水およびジクロロメタンで洗浄
し、次いで減圧の下に80℃で乾燥させ、2,3−ジヒドロ
ベンゾ［ｂ］フラン−７−カルボン酸（39.6g）を得
た、融点:164−165℃。上記ヘキサン層を濾別し、硫酸
ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮した。冷却して、
追加の生成物を得た（32.7g）、融点:170℃。
上記酸化合物（70.2g）およびテトラヒドロフラン（5
00ml）の撹拌溶液に、ボラン硫化ジメチル錯体（60ml）
を加えた。この混合物を30分間撹拌し、次いで水（200m
l）を注意して添加した。テトラヒドロフランを減圧の
下に除去した。水（200ml）を、次いで水酸化ナトリウ
ム水溶液を添加した。生成物をエーテルにより抽出し、
この抽出液を炭酸カリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧
の下に除去して、７−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒド
ロベンゾ［ｂ］フラン（50g）を油状物として得た。
ジクロロメタン（200ml）中の上記油状物（50g）の溶
液を、20℃において10分間にわたり少しづつ塩化チオニ
ル（50ml）を添加することにより処理した。この溶液を
温め、次いで溶剤を減圧の下に除去して、７−ジクロロ
メチル−2,3−ジヒドロベンゾ［ｂ］フランを油状物と
して得た。この生成物は、さらに精製することなく使用
した。
トルエン（200ml）中の上記油状物の混合物に、水（2
00ml）中のシアン化ナトリウム（45g）の溶液を添加し
た。テトラブチルアンモニウムブロマイド（2g）を添加
した。この混合物を、激しく撹拌しながら、３時間加熱
還流させた。16時間放置した後に、この混合物を木炭の
添加により脱色させた。この混合物を濾過し、分離し、
次いでその有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶
剤を減圧の下に除去し、得られた油状物（40g）を144−
160℃/4ミリバールにおける蒸留、次いで90−112℃/0.4
ミリバールにおける蒸留により精製した。留出液を、90
−95℃で８時間、水分を除去しながら、ジメチルスルホ
キシド（50ml）およびシアン化ナトリウム（6g）ととも
に加熱した。この混合物を次いで、水に加え、生成物を
エーテルにより抽出した。この抽出液を炭酸カリウム上
で乾燥させ、次いで溶剤を減圧の下に除去し、油状物を
得た。
上記油状物、トルエン（60ml）、ピリジン（2.2ml）
および無水フタル酸（4g）の混合物を、90−95℃で４時
間加熱した。生成する溶液を冷却し、10％炭酸カリウム
水溶液で、次いで稀塩酸で洗浄した。この溶液を次い
で、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶剤を減圧の
下に除去し、油状物を得た。この油状物を蒸留し（沸
点:120℃/1ミリバール）、2,3−ジヒドロベンゾ［ｂ］
フラン−７−イルアセトニトリル（16.97g）を得た。こ
の生成物は急速に固化する。
上記固形物（16.97g）を融解し、ジメチルスルホキシ
ド（100ml）に溶解した。1,2−ジブロモメタン（18ml）
を添加し、この混合物を、20−30℃において１滴／秒の
速度で、固形水酸化カリウム（50g）、ジメチルスルホ
キシド（150ml）および18−クラウン−６（1.5g）の撹
拌混合物に添加した。この混合物を、さらに16時間撹拌
した。1,2−ジブロモエタン（10ml）を加え、８時間撹
拌を続けた。この混合物を室温で16時間放置した。1,2
−ジブロモエタン（8ml）を加え、この混合物を、６時
間撹拌し、次いで1,2−ジブロモエタン（10ml）をさら
に加え、この混合物を３日間保存した。この混合物を水
中に添加し、生成物をエーテルにより抽出した。この抽
出液を炭酸カリウム上で乾燥させ、溶剤を減圧の下に除
去し、残留物を蒸留し（融点:120℃/0.25ミリバー
ル）、１−［2,3−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−
イル］シクロプロパンカルボニトリルを固形物として得
た（11.2g）。
上記固形物（11.2g）、水酸化カリウム（30g）および
水（300ml）の混合物を撹拌し、次いで６時間加熱還流
させた。生成する溶液をエーテルで洗浄し、水性相を過
剰の塩酸により酸性にし、得られた固形物を濾過により
採取し、水で洗浄し、次いで通気乾燥させて、１−［2,
3−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イル］シクロプ
ロパンカルボン酸を得た。
上記カルボン酸（7.7g）を塩化チオニル（20ml）とと
もに温め、次いで20分間加熱還流させた。過剰の塩化チ
オニルを沸騰により除去した。蒸留し（沸点:70℃/50ミ
リバール）、得られた油状物を酢酸エチル（50ml）に溶
解した。この溶液を、２−（４−ベンジルオキシ−３−
メトキシフェニル）エチルアミン塩酸塩（15.7g）、酢
酸エチル（200ml）およびトリエチルアミン（30ml）の
撹拌した混合物に添加し、この混合物を64時間撹拌し
た。水を添加した。この酢酸エチル層を水、稀水酸化ナ
トリウム水溶液で、稀塩酸で、次いで水で洗浄し、次い
で硫酸ナトリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧で除去
し、得られたガム状物を溶出剤としてエーテルを使用す
るフラッシュクロマトグラフィにより精製し、Ｎ−［２
−（４−ベンジルオキシ−３−メトキシフェニル）エチ
ル］−１−［2,3−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−
イル］シクロプロパンカルボキシアミドを得た。この生
成物をアセトニトリル（200ml）に溶解した。ホスホリ
ルクロライド（20ml）を加え、この混合物を80分間加熱
還流させた。溶剤および過剰のホスホリルクロライドを
減圧で除去し、残留物を酢酸エチルに溶解した。エーテ
ルを加え、油状物を分離させた。この上澄液をデカンテ
ーションにより分離し、次いで油状物がもはや分離しな
くなるまでエーテルを加えた。この油状物をエーテルと
すり混ぜ、次いで稀水性アンモニアとエーテルとの混合
物に添加した。このエーテル層を炭酸カリウム上で乾燥
させ、次いで溶剤を減圧で除去し、７−ベンジルオキシ
−１−［１−（2,3−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７
−イル）シクロプロピル］−６−メトキシ−3,4−ジヒ
ドロイソキノリンをガム状物として得た（11.1g）。
上記ガム状物（11.1g）、酢酸（60ml）およびメタノ
ール（30ml）の混合物を、２時間撹拌し、次いで氷／水
中で冷却させた。テトラヒドロフラン中の水素化シアノ
ホウ素ナトリウム（1M溶液、53ml）を添加し、この混合
物を２時間撹拌した。水を加え、次いで過剰のアンモニ
ア水溶液を加え、生成物をエーテルにより抽出した。溶
剤を減圧で除去し、得られたガム状物をさらに精製する
ことなく使用した。
上記ガム状物と工業用メタノール変性アルコール（1.
15L）の混合物に、1M水性亜リン酸水素ナトリウム（218
ml、この溶液は、水中で亜リン酸（17.9g）および重炭
酸ナトリウム（18.3g）から製造される）を添加した。3
7−40％ホルムアルデヒド水溶液（115ml）を添加し、生
成する溶液を64時間放置した。この溶液を減圧で200ml
に濃縮し、濾過し、次いでデカンテーションにより痕跡
量のガム状物を分離した。この溶液を水で稀釈し、過剰
のアンモニア水溶液により塩基性にし、次いで生成物を
エーテルにより抽出した。この抽出液を、硫酸ナトリウ
ム上で乾燥させ、次いで溶剤を減圧で除去し、油状物を
得た。この油状物を、溶出剤としてエーテルとトリエチ
ルアミンとの19:1混合物を使用するカラム クロマトグ
ラフィにより精製した。このフラクションを高圧液体ク
ロマトグラフィにより精製した。フラクション１および
２（9.46g）を集めた。
フラクション１および２（9.46g）、98−100％ギ酸
（25ml）およびメタノール（125ml）の混合物を、アル
ゴン雰囲気の下に、木炭上の10％パラジウム（3g）によ
り処理し、次いでアルゴンを24時間、泡立てて通した。
48％臭化水素酸水溶液（3.6ml）を添加し、この混合物
を濾過し、次いで溶剤を減圧で除去した。この残留物を
エタノール（100％）との共沸蒸留により乾燥させ、得
られた固形物を酢酸エチルで洗浄し、通気乾燥させ、次
いで45℃において減圧で乾燥させた。
この固形物を水中に溶解し、アンモニア水溶液の添加
により塩基性にし、次いで酢酸エチルにより抽出した。
この抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶剤
を少量まで、減圧で除去した。エーテルを添加し、１−
［１−（2,3−ジヒドロベンゾ［ｂ］フラン−７−イ
ル）シクロプロピル］−７−ヒドロキシ−６−メトキシ
−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（5.18g）を濾過により採取し、次いでエーテルで洗浄
した。融点:156℃。
例83 Ｎ−［２−（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］シ
クロブタンカルボキシアミド（44g、この混合物は、例E
46に記載の方法と同様の方法で製造される）、オキシ塩
化リン（150ml）およびアセトニトリル（900ml）の混合
物を、2.5時間加熱還流させた。この溶液を冷却し、次
いで稀アンモニア水溶液上にそそぎ入れ、生成物を酢酸
エチル中に抽出した。この抽出液をブラインで洗浄し、
乾燥させ、次いで溶剤を減圧で除去した。生成する油状
物は16時間放置すると固化した。この固形物を石油エー
テル（沸点:60−80℃）から再結晶させて、１−シクロ
ブチル−3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン
（20g）を得た。
テトラヒドロフラン（50ml）中のジイソプロピルアミ
ン（6.85ml）の溶液に、０℃でｎ−ブチルリチウム（2
4.5ml、ヘキサン中の2M溶液）を添加した。生成するリ
チウムジイソプロピルアミドの溶液を、０℃で20分間撹
拌した。テトラヒドロフラン（100ml）中の１−シクロ
ブチル−3,4−ジヒドロ−6,7−ジメトキシイソキノリン
（10g）の溶液を添加した。この混合物を０℃で１時間
撹拌し、−70℃に冷却し、次いで２−フルオロベンゾニ
トリル（4.42ml）を滴下添加して処理した。この混合物
を−70℃で50分間撹拌し、次いで室温までゆっくり温め
た。この混合物を、塩酸上にそそぎ入れ、次いでエーテ
ルで洗浄した。この水性相をアンモニア溶液により塩基
性にし、生成物を酢酸エチルにより抽出した。生成する
固形物（0.6g）を濾過により採取した。この濾液をブラ
インで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで
溶剤を減圧で除去し、固形物をさらに得た。これらの固
形物を集め、アセトニトリルから再結晶させ、得られた
固形物を減圧で乾燥させ、１−［１−（２−シアノフェ
ニル）シクロブチル］−6,7−ジメトキシ−3,4−ジヒド
ロイソキノリン（5g）を得た。
上記ジヒドロイソキノリン（5g）、アセトニトリル
（150ml）およびヨウ化メチル（18ml）の混合物を、お
だやかな還流の下に、64時間加熱した。溶媒を減圧で除
去し、残留物をエーテルで洗浄した。固形物を濾過によ
り採取し、次いで減圧で乾燥させ、１−［１−（２−シ
アノフェニル）シクロブチル］−6,7−ジメトキシ−２
−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリニウム ヨウダイ
ド（6.7g）を得た。
１−［１−（２−シアノフェニル）シクロブチル］−
6,7−ジメトキシ−２−メチル−3,4−ジヒドロイソキノ
リニウム ヨウダイド（6g）およびメタノール（40ml）
の混合物に、水素化ホウ素ナトリウム（0.465g）を少し
づつ加えた。この混合物を２時間撹拌し、水酸化ナトリ
ウム水溶液上にそそぎ入れ、生成物を次いで、エーテル
により抽出した。この抽出液から溶剤を減圧で除去し、
得られたガム状物を酢酸エチルおよび少量のプロパン−
２−オールに溶解した。（±）−ジベンゾイル酒石酸の
エーテル中の0.4M溶液（35ml）を加え、生成する懸濁液
を減圧で濃縮した。残留する固形物をエーテルで洗浄
し、１−［１−（２−シアノフェニル）シクロブチル］
−6,7−ジメトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン（±）−ジベンゾイル酒石酸塩（7.2g）
を得た、融点:109−112℃（分解）。
上記（±）ジベンゾイル酒石酸塩（2g）を、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液により中和し、次いで酢酸エチル
により抽出した。この抽出液を乾燥させ、溶剤を除去
し、１−［１−（２−シアノフェニル）シクロブチル］
−6,7−ジメトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒド
ロイソキノリン遊離塩基（1g）を得た。この遊離塩基
を、ジクロロメタン（5ml）に溶解した。この溶液を−7
0℃に冷却させ、次いでジクロロメタン中の三臭化ホウ
素の1M溶液（3ml）を滴下して添加することによって処
理した。30分後に、この混合物を室温で温め、次いで90
分間撹拌した。この混合物を−70℃に冷却させ、ジクロ
ロメタン（7ml）およびジクロロメタン中の三臭化ホウ
素の1M溶液（3ml）をさらに添加した。この混合物を室
温まで温め、次いで１時間撹拌し、−40℃に冷却させ、
次いで過剰のメタノールを添加した。この混合物を室温
まで温め、メタノール（100ml）を加えた。溶剤を減圧
の下に留去し、次いでホウ酸トリメチルをメタノールと
の共沸蒸留により分離した。
上記残留物を、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液により
中和し、次いで酢酸エチルにより抽出した。この抽出液
を、過剰のエーテル性塩化水素で処理した。溶剤を減圧
で除去し、１−［１−（２−シアノフェニル）シクロブ
チル］−6,7−ジヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン（0.4g）を得た、融点:206−20
8℃（分解）。
例84 ヨウ化メチル（15ml）を、アセトニトリル（100ml）
中の７−ベンジルオキシ−１−［１−（２−クロロフェ
ニル）シクロペンチル］−６−メトキシ−3,4−ジヒド
ロイソキノリン（13g、この化合物は、例CA34に記載の
とおりにして製造される）の溶液に添加した。この混合
物を24時間加熱還流させ、冷却させ、次いで生成する固
形物を濾過により採取した。この固形物をエーテルによ
り洗浄し、次いで通気乾燥させ、７−ベンジルオキシ−
１−［１−（２−クロロフェニル）シクロペンチル］−
６−メトキシ−２−メチル−3,4−ジヒドロイソキノリ
ニウム、ヨウダイド（10g）を得た。
７−ベンジルオキシ−１−［１−（２−クロロフェニ
ル）シクロペンチル］−６−メトキシ−２−メチル−3,
4−ジヒドロイソキノリニウム ヨウダイド（10g）およ
びメタノール（250ml）の混合物に、水素化ホウ素ナト
リウム（2.6g）を少しづつ添加した。この混合物を、室
温で１時間撹拌し、１時間加熱還流させ、次いで室温ま
で冷却させた。水素化ホウ素ナトリウム（5g）を添加
し、この混合物を室温で30分間撹拌した。生成する固形
物を濾過により採取し、エーテルで洗浄し、次いてアセ
トンに溶解した。不溶性粒子を濾過により除去し、次い
で濾液から溶剤を減圧で除去し、７−ベンジルオキシ−
１−［１−（２−クロロフェニル）シクロペンチル］−
６−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン（3.8g）を得た。
上記テトラヒドロイソキノリン（3.8g）、メタノール
（25ml）および濃塩酸（25ml）の混合物を、3.5時間加
熱還流させた。溶媒を減圧で除去し、残留物をメタノー
ルから再結晶させた。生成する固形物をエーテルで２回
洗浄し、次いで乾燥させ、１−［１−（２−クロロフェ
ニル）シクロペンチル］−７−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
塩酸塩（2.8g）を得た、融点:119−121℃（分解）。
例85 ジクロロメタン（10ml）中の７−ベンジルオキシ−１
−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−６
−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリン（0.5g、この
化合物は、例CA28に記載の方法と同様の方法により製造
される）を、−40℃でジクロロメタン（10ml）中のトリ
ス［Ｎ−（２−メチルプロピルオキシカルボニル）プロ
リルオキシ］水素化ホウ素ナトリウム（2.43g）の撹拌
溶液に滴下して添加した。この混合物を室温に到達さ
せ、次いで49時間撹拌した。稀硫酸（10ml、10v/v％）
を加え、撹拌を１時間継続した。この混合物を炭酸ナト
リウム飽和水溶液により塩基性にした。この有機層をブ
ラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次い
で溶剤を減圧で除去し、７−ベンジルオキシ−１−［１
−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−６−メト
キシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンをガム状物
として得た（0.42g）。この生成物は、１種のエナンチ
オマーを92％エナンチオマー過剰で含有することを示し
た。
このエナンチオマーに富む７−ベンジルオキシ−１−
［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−６−
メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（0.41
g）、無水炭酸カリウム（0.4g）、ヨウ化メチル（0.152
g）およびアセトン（25ml）の混合物を、室温で２時間
撹拌した。溶媒を減圧で除去し、残留物を水に溶解し、
次いでエーテルにより抽出した。この抽出液を減圧で濃
縮した。この残留物、濃塩酸（5ml）およびメタノール
（5ml）の混合物を、２時間加熱還流させた。溶剤を減
圧で除去し、残留物を重炭酸ナトリウム飽和水溶液とエ
ーテルとに分配させた。このエーテル層を減圧で濃縮
し、残留物をプロパン−２−オールに溶解し、次いで48
％臭化水素酸により酸性にした。この溶液を減圧で濃縮
し、（±）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロ
プロピル］−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩
（0.24g）を生成させた。
例86 （＋）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプ
ルピル］−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル
−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（1
g、この化合物は、例77に記載の方法と同様の方法によ
り製造される）、トリエチルアミン（0.7g）およびエー
テル（30ml）の混合物に、デカノイルクロライド（0.45
g）を添加した。この混合物を室温で24時間撹拌し、次
いで水、10％水酸化ナトリウム水溶液、次いでブライン
で洗浄した。この有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、濾過し、次いで濃縮して、ガム状物を得た。この生
成物を溶出剤としてエーテルと軽油との1:3混合物を使
用するシリカゲル カラムにおけるクロマトグラフィに
より精製した。相当するフラクションを減圧で濃縮し、
（＋）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロ
ピル］−７−デカノイルオキシ−６−メトキシ−２−メ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（0.95g）を
ガム状物として得た。この生成物は、＋21.47゜の比旋
光度αＤを有する。
例87 ジクロロメタン（5ml）中のデカノイルクロライド
（0.66g）を、（＋）−１−［１−（２−クロロフェニ
ル）シクロブチル］−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−
２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化
水素酸塩（1.5g、この化合物は、例64に記載の方法と同
様の方法により製造される）、トリエチルアミン（1.06
g）およびジクロロメタン（25ml）の撹拌した混合物に
添加した。この混合物を室温で20分間撹拌し、次いで水
（20ml）を加え、撹拌を１時間継続した。この有機層を
重炭酸ナトリウム飽和水溶液、水およびブラインで洗浄
し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次
いで減圧で濃縮し、（−）−１−［１−（２−クロロフ
ェニル）シクロブチル］−７−デカノイルオキシ−６−
フルオロ２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノ
リン（1.31g）を得た。この生成物は、−5.59゜の比旋
光度αＤを有した。
例88 デカノイルクロライド（0.61g）を、（＋）−１−
［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−６−
フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチル−1,2,3,4−テ
トラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩（1g、この化合物
は、例62に記載の方法と同様の方法により製造される）
およびジクロロメタン（25ml）の撹拌した懸濁液に添加
した。トリエチルアミン（1.35ml）を添加し、撹拌を1.
5時間維持した。次いで水を加え、この有機層を2N水酸
化ナトリウム水溶液で、次いで水で洗浄し、次いで炭酸
カリウム上で乾燥させた。溶剤を減圧で除去し、残留す
る油状物を不純物溶出剤として石油エーテル（沸点:40
−60℃）を使用し、次いで生成物溶出剤として石油エー
テル（沸点:40−60℃）中の５％エーテルを使用する液
体クロマトグラフィにより精製した。溶剤を減圧で除去
し、（＋）−１−［１−（２−クロロフェニル）シクロ
プルピル］−７−デカノイルオキシ−６−フルオロ−２
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（0.85
g）を得た。この生成物は、＋10.6゜の比旋光度αＤを
有した。
例89 ジクロロメタン中のゲカノイルクロライド（0.5g）
を、次いでトリエチルアミン（0.8g）をジクロロメタン
（20ml）中の１−［１−（２−クロロフェニル）シクロ
プロピル］−６−フルオロ−７−ヒドロキシ−２−メチ
ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン臭化水素酸塩
（0.825g、この化合物は、例61に記載の方法と同様の方
法により製造される）の撹拌した混合物に添加した。１
時間撹拌した後に、水を加え、この有機層を2N水酸化ナ
トリウム水溶液で、次いで水で洗浄した。この有機層を
次いで、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、溶剤を減圧で
除去し、１−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロ
ピル］−７−デカノイルオキシ−６−フルオロ−２−メ
チル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（0.85g）を
得た。
例90 ジクロロメタン（5ml）中のヘキサデカノイルクロラ
イド（0.83g）を、１−［１−（２−クロロフェニル）
シクロプロピル］−７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２
−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（1.04
g、この化合物は、例77に記載の方法と同様の方法によ
り製造される臭化水素酸塩の（＋）−エナンチオマーか
ら製造される）、トリエチルアミン（0.91g）およびジ
クロロメタン（20ml）の撹拌した溶液に滴下して添加し
た。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで稀水酸化
ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄した。この有
機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、次い
で減圧で濃縮した。生成する油状物を石油エーテル（沸
点:60−80℃）に溶解し、次いで水により繰り返し洗浄
した。この有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
濾過し、次いで減圧で濃縮し、（＋）−１−［１−（２
−クロロフェニル）シクロプロピル］−７−ヘキサデカ
ノイルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリン（1.45g）を得た。この生成
物は、＋21.18゜の比旋光度αＤを有した。
例91 ジクロロメタン（5ml）中のドデカノイルクロライド
（0.737g）の溶液を、１−［１−（２−クロロフェニ
ル）シクロプロピル］−７−ヒドロキシ−６−メトキシ
−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（1.16g、この化合物は、例77に記載の方法と同様の方
法により製造される臭化水素酸塩の（＋）−エナンチオ
マーから遊離される）、トリエチルアミン（1.02g）お
よびジクロロメタン（20ml）の撹拌した溶液に滴下して
添加した。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混
合物を稀水酸化ナトリウム溶液で、水で、次いでブライ
ンで洗浄した。この有機層を、減圧で濃縮し、残留物を
軽石油エーテルと水とに分配させた。
この有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、次いで溶剤を減圧で除去し、ガム状物を
得た。このガム状物を石油エーテルに溶解し、次いで溶
出剤としてエーテルと石油エーテルとの1:4混合物を使
用するフラッシュクロマトグラフィにより精製した。溶
出液から溶剤を減圧で除去し、（＋）−１−［１−（２
−クロロフェニル）シクロプルピル］−７−ドデカノイ
ルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−テト
ラヒドロイソキノリン（0.81g）を得た。この生成物
は、＋25.05゜の比旋光度αＤを有した。
例92 ジクロロメタン（5ml）中のヘプタノイルクロライド
（0.34g）の溶液を、１−［１−（２−クロロフェニ
ル）シクロプロピル］−７−ヒドロキシ−６−メトキシ
−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（0.79g）、この化合物は、例77に記載のとおりにして
製造される臭化水素酸塩の（＋）−エナンチオマーから
遊離される）、トリエチルアミン（0.69g）およびジク
ロロメタン（20ml）の撹拌した溶液に滴下して添加し
た。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を
稀水酸化ナトリウム溶液、水およびブラインで洗浄し
た。この有機層を、減圧で濃縮し、残留物を軽石油エー
テルと水とに分配させた。
この有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、次いで溶剤を減圧で除去し、ガム状物を
得た。このガム状物を、石油エーテルに溶解し、次いで
溶出剤としてエーテルと石油エーテルとの1:3混合物を
使用するフラッシュ クロマトグラフィにより精製し
た。溶出液から溶剤を減圧で除去し、（＋）−１−［１
−（２−クロロフェニル）シクロプルピル］−７−ヘプ
タノイルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4
−テトラヒドロイソキノリン（0.64g）を得た。この生
成物は、＋23.04゜の比旋光度αＤを有した。
例93 ジクロロメタン（5ml）中のオクタデカノイルクロラ
イド（0.61g）の溶液を、１−［１−（２−クロロフェ
ニル）シクロプロピル］−７−ヒドロキシ−６−メトキ
シ−２−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（0.69g、この化合物は、例77に記載のとおりにして製
造される臭化水素酸塩の（＋）−エナンチオマーから遊
離される）、トリエチルアミン（0.61g）およびジクロ
ロメタン（20ml）の撹拌した溶液に滴下して添加した。
この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を稀水
酸化ナトリウム溶液で、水で、次いでブラインで洗浄し
た。この有機層を、減圧で濃縮し、残留物を軽石油エー
テルと水とに分配させた。
この有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥
させ、濾過し、次いで溶剤を減圧で除去し、ガム状物を
得た。このガム状物を、石油エーテルに溶解し、次いで
溶出剤としてエーテルと石油エーテルとの1:3混合物を
使用するフラッシュ クロマトグラフィにより精製し
た。これから、（＋）−１−［１−（２−クロロフェニ
ル）シクロプロピル］−６−メトキシ−２−メチル−７
−オクタデカノイルオキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイ
ソキノリン（0.41g）が得られた。この生成物は、＋23.
33゜の比旋光度αＤを有した。
例MI 式VIにおいて、OR3、R4およびＧが表MIに記載のとお
りであり、そしてＥが−（CH2）３−である化合物（ａ
ｇ）が、ヨウ化メチル（ｂ ｇ）、無水炭酸カリウム
（ｃ ｇ）およびアセトン（ｄ ml）の混合物を、室温
でｅ時間撹拌した。この混合物を濾過し、次いで溶媒を
蒸発により除去した。この残留物を酢酸エチルと水とに
分配させた。この酢酸エチル層から得られた残留物を下
記の注に指定されているように処理し、式IVにおいて、
OR3、R4およびＧが表MIに記載のとおりであり、R2がメ
チルでありそしてＥが−（CH2）３−である化合物を生
成させた。
表MIに係わる注： NDは、融点が測定されなかったことを示す。
MI1:最終残留物を、軽石油エーテル（沸点:60−80℃）
とエーテルとの5:1混合物とすり混ぜた。その少量を軽
石油エーテルから再結晶させることにより、生成物の特
徴を確認した。この再結晶試料の融点の表MIに示す。
MI2:初めの反応から残留物をエーテルと水とに分配し
た。このエーテル層を蒸発させ、生成物を得た。この生
成物の少量の試料を軽石油エーテルから再結晶させるこ
とにより特徴確認した。この再結晶試料の融点を表MIに
示す。
MI3:生成物の特徴確認は、少量の試料をその塩酸塩に変
換することにより行った。この塩の融点を表MIの最後の
欄に示す。
MI4:生成物は、少量の試料を軽石油エーテル（沸点:60
−80℃）から再結晶させることにより特徴確認した。こ
の再結晶試料の融点を表MIに示す。
MI5:生成物は、少量の試料をそのシュウ酸塩に変換する
ことにより特徴確認した。この塩の融点を表MIの最後の
欄に示す。
MI6:初めの反応からの残留物をエーテルとアンモニア水
溶液とに分配した。このエーテル層を蒸発させ、得られ
た固形物を、プロパン−２−オール（50ml）および48％
臭化水素酸水溶液（20ml）に溶解した。蒸発させ、得ら
れた残留物をプロパン−２−オールとの共沸蒸留により
乾燥させ、次いでメタノールに溶解し、木炭で処理し、
生成する固形物をプロパン−２−オールとすり混ぜ、次
いでエーテルから結晶化させた。臭化水素酸塩の形態の
生成物は、さらに精製することなく使用した。
式VIにおいて、OR3、R4およびＧが表MFに記載のとお
りであり、そしてＥが−（CH2）３−である化合物（ａ
ｇ）、37−40％ホルムアルデヒド水溶液（ｂ ml）、
水素化シアノホウ素ナトリウム（ｃ ｇ）およびアセト
ニトリル（ｄ ml）の混合物を、15分間撹拌した。氷酢
酸を添加して、この溶液を中和し、さらに45分間撹拌を
継続した。この混合物を、蒸発により濃縮し、次いで2N
水酸化カリウム水溶液により塩基性にした。生成する混
合物をエーテルにより抽出し、このエーテル抽出液を水
酸化カリウム水溶液で洗浄した。生成物を塩酸水溶液中
に抽出した。この酸抽出液を塩基性にし、次いでエーテ
ルにより抽出した。このエーテル抽出液から得られた残
留物は、式IVにおいて、OR3、R4およびＧが表MFに記載
のとおりであり、Ｅが−（CH2）３−であり、そしてR2
がメチルである化合物である。
表MFに係わる注 MF1:残留物は、さらに精製することなく使用した。その
融点を表MFの最後の欄に示す。
MF2:生成物は、少量の試料をその塩酸塩に変換すること
により特徴確認した。この塩酸塩の融点を表MFの最後の
欄に示す。
MF3:残留物を、その塩酸塩に変換し、プロパン−２−オ
ールから再結晶させた。この塩の融点を表MFの最後の欄
に示す。
MF4:例RB5の生成物をその遊離塩基に変換し、この遊離
塩基を出発物質として使用した。生成物は、その遊離塩
基の形態でガム状物として得られた。そのnmrスペクト
ルは、要求構造と一致した。
例MF6 １［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−７
−メトキシ−６−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロイソ
キノリン（4.42g、この化合物は、例RC12に記載のとお
りにして製造される）、メタノール（87ml）および37−
40％ホルムアルデヒド水溶液（5.1ml）の混合物を、10
℃に冷却し、次いで水素化シアノホウ素ナトリウム（2.
64g）を添加した。10分後に、この混合物を室温まで温
め、次いで24時間撹拌した。この反応混合物を濃縮し、
残留物を酢酸エチルと稀水酸化ナトリウム水溶液とに分
配した。この有機層をアンモニア水溶液で洗浄し、次い
で乾燥させ、濃縮して、１−［１−（２−クロロフェニ
ル）シクロブチル］−７−メトキシ−2,6−ジメチル−
1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン（3.3g）を生成さ
せた。
例MF7 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］
−７−メトキシ−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン
（2.5g、この化合物は、例RC10に記載のとおりにして製
造される）、37−40％ホルムアルデヒド水溶液（2.9m
l）、水素化シアノホウ素ナトリウム（0.75g）およびア
セトニトリル（100ml）の混合物を、15分間撹拌した。
氷酢酸を添加して、この溶液を中和し、撹拌をさらに45
分間継続した。この混合物を、水酸化ナトリウム水溶液
により塩基性し、次いで酢酸エチルにより抽出した。こ
の抽出液から、１−［１−（２−クロロフェニル）シク
ロプロピル］−７−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4−
テトラヒドロイソキノリンを生成させた。
例RB メタノール（ｂ ml）中の式VIIにおいて、OR5が表RB
に指定されているとおりの基OR3であり、そしてR4、Ｅ
およびＧが表RBに指定されているとおりである化合物
（ａ ｇ）を、水素化ホウ素ナトリウム（ｃ ｇ）を撹
拌しながら少しづつ添加することによって処理した。薄
相クロマトグラフィが、還元の実質的な完了を示した時
点で、この反応混合物を濃縮し、水を添加し、生成する
混合物を、欄ｄに示されている溶剤（ａ＝酢酸エチル、
ｂ＝エーテル、またはｃ＝ジクロロメタン）により抽出
した。この抽出液を乾燥させ、次いで溶剤を蒸発により
除去し、得られた残留物を、表RBに係わる注に記載のと
おりに処理し、式VIにおいて、OR3、R4、ＥおよびＧが
表RBに指定されているとおりである化合物を生成させ
た。
表RBに係わる注 略語「OBz」は、ベンジルオキシを表す。表RBの欄Ｅ
において、Ｗは、−CH2.CMe2.CH2−を表す。
RB1:残留物を酢酸エチル／石油エーテル混合物から再結
晶させ、所望の生成物を遊離塩基として得た。この生成
物の融点を表RBの最後の欄に示す。
RB2:残留物は、その一部をそのシュウ酸塩に変換するこ
とにより特徴確認した。その融点を表RBの最後の欄に示
す。
RB3:残留物を、塩酸塩形成により精製した。この塩の融
点を表RBの最後の欄に示す。
RB4:残留物を、特徴確認を行わずに、次の工程用の出発
物質として使用した。
RB5:残留物は、その一部をその塩酸塩に変換することに
より特徴確認した。その融点を表RBの最後の欄に示す。
RB6:反応混合物を、濾別し、その容量を半分に減少させ
た。所望の生成物が沈殿した。この沈殿を濾過により採
取した。その融点を表RBの最後の欄に示す。
RB7:残留物は、フラッシュ クロマトグラフィにより精
製し、所望の生成物を得た。この生成物は、さらに特徴
確認することなく、使用した。
RB8:生成物は、石油エーテル（沸点:60−80℃）から再
結晶させた。
RB9:反応混合物からの残留物から、メタノールとの共沸
蒸留により、ホウ酸トリメチルを除去し、次いで水とジ
クロロメタンとに分配した。この抽出液から、所望の生
成物を得た。この生成物は、さらに精製することなく、
使用した。
RB10:所望の生成物を冷却により反応混合物から沈殿さ
せた。生成物をメタノールで洗浄し、次いで通気乾燥さ
せた。その融点を表RBに示す。
RB11:反応混合物を水に加え、冷却させ、所望の生成物
を沈殿させた。その融点を表RBに示す。
RB12:反応混合物を、5N塩酸により酸性にし、生成する
固形物を濾別した。この固形物を、水酸化ナトリウム水
溶液により塩基性にし、生成する混合物を、エーテルに
より抽出した。このエーテル抽出液から所望の生成物を
得た。この生成物は、さらに精製することなく、使用し
た。
例RC 氷酢酸（ｂ ml）およびメタノール（ｃ ml）中の式
VIIにおいて、OR5が表RCに指定されているとおりの基OR
3であり、そしてR4、ＥおよびＧが表RCに指定されてい
るとおりである化合物（ａ ｇ、この化合物は、表RCの
欄SMに記載の例に示されているとおりにして製造され
る）の溶液を、０℃で水素化シアノホウ素ナトリウム
（ｄ ｇ）により処理した。この混合物を、室温で、ｅ
時間撹拌して、式VIにおいて、OR3、R4、ＥおよびＧが
表RCに指定されているとおりである化合物を生成させ
た。この反応混合物を次いで、表RCに係わる注に記載の
とおりに処理した。
表RCに係わる注 略語「OBz」は、ベンジルオキシを表し、そしてＷ
は、−CH2.CMe2.CH2−を表す。
RC1:反応混合物の容量を、蒸発により減少させ、この残
留物を水とジクロロメタンとに分配した。この有機層を
濃アンモニア水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾
燥させた。溶剤を除去し、得られた残留物は、さらに精
製することなく使用した。
RC2:反応混合物を、水中にそそぎ入れ、生成する混合物
をジクロロメタンにより抽出した。この抽出液をブライ
ンで洗浄し、次いで乾燥させた。溶剤を除去し、得られ
た固形物を石油エーテル（沸点:60−80℃）とすり混
ぜ、エタノールから再結晶させ、次いでジクロロメタン
に溶解した。この溶液を濃アンモニア水溶液で洗浄し、
次いで乾燥させた。溶剤を除去し、所望の生成物を得
た。
RC3:反応混合物の容量を、蒸発により減少させ、この残
留物を水とジクロロメタンとに分配した。この有機層を
濃アンモニア水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾
燥させた。溶剤を除去し、得られた残留物を、軽石油エ
ーテルとエーテルとの混合物とすり混ぜ、所望の生成物
を得た。その融点は、100−102℃であった。
RC4:反応混合物の容量を、蒸発により減少させ、この残
留物を水とジクロロメタンとに分配した。この有機層を
濃アンモニア水溶液およびブラインで洗浄し、乾燥さ
せ、脱色させ、次いで溶剤を除去し、得られたシロップ
状物を放置して結晶化させた。この生成物をエーテルで
洗浄し、次いで乾燥させた（融点:109−111℃）。
RC5:反応混合物を、ジクロロメタンで稀釈し、生成する
有機層を濃アンモニア水溶液で洗浄し、次いで乾燥させ
た。蒸発させ、所望の生成物をシロップ状物として得
た。この生成物は、さらに精製することなく使用した。
RC6:反応混合物を、水中にそそぎ入れ、次いでジクロロ
メタンにより抽出した。この有機層を濃アンモニア水溶
液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥させた。乾燥さ
せた有機層を蒸発させ、所望の生成物を得た。この生成
物は、さらに精製することなく、引き続く工程で使用し
た。
RC7:反応混合物に、水を加え、次いでこの混合物をアン
モニア水溶液により塩基性にし、エーテルにより抽出し
た。この抽出液から所望の生成物が得られた。この生成
物は、さらに精製することなく使用した。
RC8:反応混合物を、氷／水に加え、アンモニア水溶液に
より塩基性にし、次いでエーテルにより抽出した。エー
テル性シュウ酸溶液を添加して、所望の生成物をシュウ
酸塩として得た。この塩を55℃で減圧の下に乾燥させ
た。
RC9:24時間後に、未反応出発物質が検出された。追加の
水素化シアノホウ素ナトリウム（0.2g）を加え、この混
合物を２時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロメ
タンと水とに分配した。この有機層を濃アンモニア水溶
液で洗浄し、所望の生成物を得た。この生成物は、さら
に精製することなく使用した。
RC10:24時間後に、未反応出発物質が検出された。追加
の水素化シアノホウ素ナトリウム（0.2g）を加え、この
混合物を24時間撹拌した。この反応混合物を、ジクロロ
メタンと濃アンモニア水溶液とに分配した。この有機層
から、所望の生成物が得られた。この生成物は、さらに
精製することなく使用した。
RC11:反応混合物を先ず、０−５℃で２時間撹拌し、次
いで室温で24時間撹拌した。この反応混合物を、氷と水
との混合物上にそそぎ入れ、濃アンモニア水溶液の添加
により塩基性にし、次いでジクロロメタンにより抽出し
た。この抽出液から所望の生成物が得られた。この生成
物は、さらに精製することなく使用した。
RC12:反応混合物を水中にそそぎ入れ、アンモニア水溶
液により塩基性にし、次いで酢酸エチルにより抽出し
た。この抽出液から得られたガム状物をエーテル中に溶
解し、次いでエーテル性シュウ酸により処理し、所望の
生成物をシュウ酸塩として得た。この生成物を減圧で乾
燥させた。
RC13:反応混合物をアンモニア水溶液中にそそぎ入れ、
次いで酢酸エチルにより抽出した。この抽出液を、アン
モニア水溶液およびブラインで洗浄し、次いで乾燥さ
せ、濃縮して、所望の生成物を得た。この生成物は、さ
らに精製することなく使用した。
RC14:反応混合物の容量を、蒸発により減少させ、この
残留物をジクロロメタンと濃アンモニア水溶液とに分配
した。この有機層を、乾燥させ、濾過し、次いで減圧で
蒸発させ、得られた油状物をプロパン−２−オールに溶
解し、次いで48％臭化水素酸水溶液で処理した。蒸発さ
せ、得られた固形の臭化水素酸塩を、エーテルから再結
晶させた。
RC15:反応混合物を先ず、０−５℃で２時間撹拌し、次
いで室温で24時間撹拌した。この反応混合物を、氷と水
との混合物上にそそぎ入れ、濃アンモニア水溶液の添加
により塩基性にし、次いでジクロロメタンにより抽出し
た。この抽出液から得られた残留物をプロパン−２−オ
ール（50ml）に溶解した。48％臭化水素酸水溶液（25m
l）を加えた。この混合物を、プロパン−２−オールと
の共沸蒸留により乾燥させ、次いでエーテルから結晶化
させ、所望の生成物を、臭化水素酸塩として得た（融
点:227−233℃）。
RC16:反応混合物を、注RC6に記載の方法と同様の方法で
処理するが、生成物は次いで、プロパン−２−オールに
溶解し、次いで48％臭化水素酸水溶液で処理した。この
溶液を冷却し、次いで引っ掻き、得られた固形物を濾別
し、次いで乾燥させ、臭化水素酸塩を得た。
RC17:反応混合物を、水上にそそぎ入れ、次いでジクロ
ロメタンにより抽出した。この有機層を稀アンモニア水
溶液で、次いで水で洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮した。この残留
物を、エーテルに溶解し、次いで塩化水素を泡立てて通
した。生成する沈殿を、濾過により採取し、エーテルで
洗浄し、次いで減圧で乾燥させ、所望の生成物を塩酸塩
として得た。
例CA 式XIIにおいて、OR5、R4、ＥおよびＧが表CAに指定さ
れているとおりである化合物（ａ ｇ、この化合物は、
表CAの欄SMに記載の例に示されているとおりにして製造
される）、オキシ塩化リン（ｂ ml）およびアセトニト
リル（ｃ ml）の混合物を、加熱還流させた。ｄ時間の
後に、この混合物をアンモニア水溶液で塩基性にし、次
いで表CAの欄ｆに指定されている溶剤（ａ＝酢酸エチ
ル、ｂ＝ジクロロメタン、ｃ＝エーテル）により抽出し
た。この抽出液から得られた残留物を、表CAに係わる注
に記載のとおりに処理し、式VIIにおいて、OR5、R4、Ｅ
およびＧが表CAに指定されているとおりである化合物を
生成させた。
表CAに係わる注 略語「OBz」は、ベンジルオキシを表す。表CAの欄Ｅ
において、Ｗは、−CH2.CMe2.CH2−を表す。
CA1:残留物は、さらに精製することなく引き続く工程の
出発物質として使用した。この残留物の融点は表CAの最
後の欄に示す。
CA2:残留物は、石油エーテル（沸点:60−80℃）から再
結晶させ、所望の生成物を得た。この融点は表CAの最後
の欄に示す。
CA3:残留物は、プロパン−２−オールから再結晶させ、
所望の生成物を得た。その融点は表CAの最後の欄に示
す。
CA4:残留物は、さらに特徴確認することなく使用した。
CA5:残留物は、プロパン−２−オールとエーテルとの2:
1混合物で処理し、生成物を淡黄色固形物として得た。
その融点は表CAの最後の欄に示す。
CA6:反応混合物を、氷／水上にそそぎ入れ、水酸化ナト
リウム水溶液により塩基性にし、次いでエーテルにより
抽出した。この抽出液から得られた残留物を、エーテル
とシクロヘキサンとの熱い混合物中に取り入れた。冷却
すると沈殿する固形物をプロパン−２−オールから再結
晶させ、所望の生成物を得た。この生成物の融点を表CA
の最後の欄に示す。
CA7:残留物を、冷たいプロパン−２−オールで処理し
た。所望の生成物を濾過により採取した。その融点は表
CAの最後の欄に示す。
CA8:残留物は、メタノールから結晶化させた。所望の生
成物の融点は表CAの最後の欄に示す。
CA9:残留物を、エーテルで処理し、生成する混合物を濾
過した。この濾液から所望の生成物が得られた。この生
成物は、さらに精製することなく使用した。
CA10:残留物を、石油エーテル（沸点:40−60℃）とすり
混ぜ、所望の生成物を得た。その融点は表CAの最後の欄
に示す。
CA11:残留物を、アセトニトリルで処理した。固形物を
濾過により分離し、濾液を濃縮し、得られたガム状物を
フラッシュ クロマトグラフィにより精製した。生成す
る生成物の試料をプロパン−２−オールから再結晶さ
せ、所望の生成物を得た。この生成物の融点は表CAに示
す。
CA12:残留物を、石油エーテル（沸点:60−80℃）とすり
混ぜ、所望の生成物を得た。その融点は表CAの最後の欄
に示す。
CA13:残留物を、石油エーテル（沸点:60−80℃）とすり
混ぜ、次いでプロパン−２−オールから再結晶させた。
CA14:残留物を、フラッシュ クロマトグラフィにより
精製し、固形の生成物を得た。この生成物の融点は表CA
に示す。
CA15:残留物を、沸騰している石油エーテル（沸点:60−
80℃）により抽出した。この抽出液から得られた残留物
を、プロパン−２−オールから再結晶させ、所望の生成
物を得た。この生成物の融点を表CAの最後の欄に示す。
CA16:残留物は、エーテルとプロパン−２−オールとの
1:3混合物で処理し、所望の生成物を固形物として得
た。その融点は表CAに示す。
CA17:残留物を、エタノールから再結晶させた。その試
料（1g）をエタノールから再結晶させ、固形物を得た。
この生成物の融点を表CAの最後の欄に示す。
CA18:抽出液を稀塩酸水溶液で洗浄した。この洗浄液を
塩基性にし、次いで酢酸エチルにより抽出した。この抽
出液から所望の生成物を得た。この生成物は、さらに精
製することなく使用した。
CA19:抽出液をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、木炭を用いて脱色させ、濾過し、次いで溶
剤を蒸発により除去し、固形物を得た。この固形物を、
プロパン−２−オールから再結晶させ、７−ベンジルオ
キシ−６−メトキシ−［１−（２−メチルチオフェニ
ル）シクロブチル］ジヒドロイソキノリンを得た。
CA20:2時間加熱した後に、反応混合物を、氷／水上にそ
そぎ入れ、濃アンモニア水溶液により塩基性にした。こ
の塩基性溶液を、酢酸エチルにより抽出し、この抽出液
をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
次いで濾過した。溶剤を減圧の下に除去し、ガム状物を
得た。この生成物は、さらに精製することなく使用し
た。
CA21:d時間加熱した後に、溶剤を減圧の下に除去し、残
留物を酢酸エチルに溶解した。僅かに過剰のアンモニア
水溶液を添加した。この有機層から得られたガム状物
を、さらに精製することなく使用した。
CA22:抽出液を稀水酸化ナトリウム水溶液およびブライ
ンで洗浄し、た。この抽出液から得られた残留物を、さ
らに精製することなく使用した。
例CA37 Ｎ−［２−（２−メトキシ−５−ビフェニリル）エチ
ル］−１−（２−クロロフェニル）シクロブタンカルボ
キシアミド（12.5g、この化合物は、例E30に記載のとお
りにして製造される）、オキシ塩化リン（25ml）および
アセトニトリル（150ml）の混合物を、６時間加熱還流
させた。溶媒を蒸留により除去し、残留物を氷と水との
混合物に添加した。この混合物をジクロロメタンにより
抽出し、得られた固形物をプロパン−２−オールから再
結晶させ、１−［１−（２−クロロフェニル）シクロブ
チル］−７−メトキシ−６−フェニル−3,4−ジヒドロ
イソキノリンを得た、融点:149−152℃。
例CP Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１−
（２−クロロフェニル）シクロプロパンカルボキシアミ
ド（2g、この化合物は、例D8に記載の方法と同様の方法
により製造される）およびポリリン酸エステル（20ml）
の混合物を、12時間穏やかに加熱した。この混合物を水
上にそそぎ入れ、エーテルで、次いで酢酸エチルで洗浄
した。この水性相をアンモニア水溶液により塩基性に
し、次いで酢酸エチルにより抽出した。この抽出液から
得られた固形物を、シクロヘキサンから再結晶させ、１
−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−７
−メトキシ−3,4−ジヒドロイソキノリンを得た。
例CO Ｎ−［２−（３−フルオロ−４−メトキシフェニル）
エチル］−１−（2,4−ジクロロフェニル）シクロプロ
パンカルボキシアミド（19.7g、この化合物は、例E4に
記載の方法と同様の方法により製造される）、クロロホ
ルム中の52％ポリリン酸エステル（200g）（20ml）の混
合物を、52時間加熱還流させ、冷却し、次いで氷上にそ
そぎ入れた。この有機層を、分離し、一方水性層はジク
ロロメタンにより抽出し、これらの有機層を集め、アン
モニア水溶液の添加により塩基性にし、ブラインで洗浄
し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、次いで濾過した。
溶剤を減圧の下に、除去し、生成した固形物を、石油エ
ーテル（沸点:40−60℃）およびプロパン−２−オール
とすり混ぜた。この固形物を濾過により採取し、次いで
乾燥させ、１−［１−（2,4−ジクロロフェニル）シク
ロプロピル］−６−フルオロ−７−メトキシ−3,4−ジ
ヒドロイソキノリン（10.3g）を得た、融点:151−154
℃。
例CT 式XIIにおいて、OR5、R4、ＥおよびＧが表CTに指定さ
れているとおりである化合物（ａ ｇ、この化合物は、
表CTの欄SMに指定の例に記載されているとおりにして製
造される）、オキシ塩化リン（ｂ ml）およびトルエン
（ｃ ml）の混合物を、水蒸気浴上でｄ時間、加熱し
た。この混合物を氷／水上にそそぎ入れ、濃アンモニア
水溶液で塩基性にし、次いで表CTの欄ｅに指定されてい
る溶剤（ａ＝酢酸エチル、ｂ＝エーテル）により抽出し
た。この抽出液から得られた残留物を、表CTに係わる注
に記載のとおりに処理し、式VIIにおいて、OR5、R4、Ｅ
およびＧが表CTに指定されているとおりである化合物を
生成させた。
表CTに係わる注 略語「OBz」は、ベンジルオキシを表す。表CTの欄Ｅ
において、Ｗは、−CH2.CMe2.CH2−を表す。
CT1:残留物を、エーテルと石油エーテルとの混合物で処
理した。生成する固形物を濾過により採取した。その融
点を表CTの最後の欄に示す。
CT2:残留物を、エーテルと酢酸エチルと石油エーテルと
の4:1:2混合物から結晶化させ、所望の生成物を得た。
その融点を表CTの最後の欄に示す。
CT3:残留物は、さらに精製することなく、引き続く工程
で使用した。その融点を表CTの最後の欄に示す。
CT4:トルエンを反応混合物から蒸発により除去し、残留
物を氷／水中にそそぎ入れた。この溶液を、アンモニア
水溶液により塩基性にし、次いでエーテルにより抽出し
た。この抽出液から所望の生成物を得た。その融点を表
CTの最後の欄に示す。
CT5:残留物を、エーテルから結晶化させ、所望の生成物
を得た。その融点を表CTの最後の欄に示す。
CT6:残留物を、エーテルと石油エーテルとの混合物から
結晶化させた。生成する固形物を濾過により採取した。
その融点を表CTの最後の欄に示す。
CT7:残留物は、さらに精製することなく、引き続く工程
で使用した。
CT8:残留物は、フラッシュ クロマトグラフイにより精
製し、所望の生成物を得た。その融点を表CTの最後の欄
に示す。
CT9:残留物を、エーテルと石油エーテルとの混合物で処
理した。生成する固形物を濾過により採取した。この生
成物は、さらに処理することなく、引き続く工程で使用
した。
CT10:残留物を、エーテル中に取り、この溶液を乾燥さ
せた。シュウ酸のエーテル性溶液を添加し、得られたシ
ュウ酸塩をエーテルで洗浄し、次いでアンモニア水溶液
とエーテルとに分配した。このエーテル層から所望の生
成物が、その遊離塩基の形態で油状物として得られた。
この生成物は、さらに精製することなく使用した。
CT11:残留物を、エーテル中に取り、シュウ酸のエーテ
ル性溶液を添加し、得られたシュウ酸塩をエーテルで洗
浄し、30％水酸化カリウム水溶液で塩基性にし、次いで
エーテルにより抽出した。この抽出液から得られた油状
物を、さらに精製することなく使用した。
例Ｄ 式XVにおいて、ＥおよびＧが表Ｄに指定されていると
おりである１−アリールシクロアルカンカルボニルクロ
ライド（ａ ｇ、この化合物は、表Ｄの欄SMに指定の例
に記載されているとおりにして製造される）を０℃で、
エーテル（ｄ ml）中の式XVIIにおいて、OR5およびR4
が表Ｄに指定されているとおりである化合物（ｂ ｇ）
およびトリエチルアミン（ｃ ml）の撹拌溶液に添加し
て、式XIIの化合物を生成させた。16時間後に、この反
応混合物を水中にそそぎ入れ、次いで表Ｄの欄ｅに指定
されている溶剤（ａ＝酢酸エチル、ｂ＝エーテル、ｃ＝
ジクロロメタン）により抽出した。この抽出液から得ら
れた残留物を、表Ｄに係わる注（Nb）に記載のとおりに
処理した。
表Ｄに係わる注（Nb） D1:残留物は、さらに精製することなく使用した。その
融点を表Ｄの最後の欄に示す。
D2:残留物を、石油エーテル（沸点:60−80℃）で洗浄し
た。その融点を表Ｄの最後の欄に示す。
D3:残留物はガラス状物であった。その融点は測定され
なかった。
D4:反応混合物中のエーテルをジクロロメタンと取換
え、この反応混合物を水中にそそぎ入れ、次いで濃塩酸
により酸性にした。ジクロロメタン層を蒸発させ、得ら
れた残留物をエタノールで洗浄し、次いで減圧で乾燥さ
せた。この生成物は、さらに精製することなく使用し
た。その融点を表Ｄに示す。
D5:反応混合物を、２日間撹拌し、次いで水中にそそぎ
入れた。この混合物を塩基性にし、30分間撹拌し、酸性
にし、エーテルで洗浄し、塩基性にし、次いで酢酸エチ
ルにより抽出した。この抽出液から所望の生成物を得
た。この生成物は、さらに精製することなく使用した。
例Ｅ エーテル（ｂ ml）中の式XVにおいて、ＥおよびＧが表
Ｅに指定されているとおりである１−アリールシクロア
ルカンカルボニルクロライド（ａ ｇ、この化合物は、
表Ｅの欄SMに指定の例に記載されているとおりにして製
造される）の溶液を、エーテル（ｅ ml）中の式XVIIに
おいて、OR5およびR4が表Ｅに指定されているとおりで
ある化合物（ｃ ｇ）およびトリエチルアミン（ｄ m
l）の撹拌溶液に滴下して添加して、式XIIの化合物を生
成させた。反応が完了した時点で、水を加え、生成物を
単離し、次いで表Ｅに係わる注に記載のとおりに処理し
た。
表Ｅに係わる注 略語「OBz」は、ベンジルオキシを表す。表Ｅの欄Ｅ
において、Ｗは、−CH2.CMe2.CH2−を表す。
E1:反応混合物の有機層の蒸発によって得られた残留物
を、石油エーテルとすり混ぜ、次いでさらに精製するこ
となく引き続く工程用の出発物質として使用した。
E2:反応混合物の有機層の蒸発によって得られた残留物
を、さらに精製することなく使用した。
E3:反応混合物の有機層の蒸発によって得られた残留物
を、プロパン−２−オールから再結晶させた。
E4:反応混合物の有機層の蒸発によって得られた残留物
を、エーテルと石油エーテルとの混合物で処理し、次い
で濾過により採取した。その融点を表Ｅの最後の欄に示
す。
E5:カルボニルクロライドの溶液にフェネチルアミンの
溶液を添加した。この反応混合物から得られた沈殿を濾
別し、エーテルおよび水で洗浄し、次いで減圧で乾燥さ
せ、所望の生成物を得た。
E6:カルボニルクロライドの溶液にフェネチルアミンの
溶液を添加した。この有機層から生成物を単離した。こ
の生成物は、さらに精製することなく使用した。
E7:生成物の融点を表Ｅの最後の欄に示す。
E8:反応混合物の有機層の蒸発によって得られた残留物
を、石油エーテルとすり混ぜ、所望の生成物を得た。そ
の融点を表Ｅの最後の欄に示す。
E9:カルボニルクロライドの溶液にフェネチルアミンの
溶液を添加した。この有機層から生成物を単離した。そ
の融点を表Ｅの最後の欄に示す。
E10:反応は、窒素雰囲気の下に行った。水の添加後に、
この反応混合物を酢酸エチルにより抽出し、この有機層
から所望の生成物を単離した。この生成物を酢酸エチル
と石油エーテルとの混合物から再結晶させた。その融点
を表Ｅの最後の欄に示す。
E11:生成物を、水の添加後に沈殿させた。この沈殿を採
取し、水で洗浄し、次いで減圧で乾燥させた。その融点
を表Ｅの最後の欄に示す。
E12:このフェネチルアミン出発物質の製造は、例Ｐに記
載されている。
E13:水の添加後に、反応混合物を酢酸エチルにより抽出
し、この有機層から所望の生成物を単離した。この生成
物は、さらに精製することなく使用した。
E14:このフェネチルアミン出発物質の製造は、例Ｑに記
載されている。水性混合物を酢酸エチルにより抽出し
た。この有機層を水、2N塩酸、水、次いで2N水酸化ナト
リウム水溶液で洗浄した。この抽出液から得られた残留
物を、プロパン−２−オールから２回再結晶させ、所望
の生成物を得た。その融点を表Ｅの最後の欄に示す。
E15:水の添加後に、酢酸エチルを添加し、この有機層か
ら得られた所望の生成物をエーテルと石油エーテルとの
混合物で処理した。この生成物は、さらに精製すること
なく使用した。
E16:水の添加後に、反応混合物を酢酸エチルにより抽出
し、この有機層を、1N塩酸、水、次いで1N水酸化ナトリ
ウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、
次いで溶剤を除去し、所望の生成物を得た。この生成物
は、さらに精製することなく使用した。
E17:水の添加後に、混合物を30分間撹拌し、次いで有機
層を分離し、稀水酸化ナトリウム水溶液で、稀塩酸水溶
液で、次いでブラインで洗浄し、乾燥させ、次いで濾過
した。この濾液から得られたガム状物を溶出剤として酢
酸エチルと石油エーテルとの1:3混合物を使用するカラ
ム クロマトグラフィにより精製し、所望の生成物を得
た。
E18:水の添加後に、混合物を１時間撹拌し、次いで有機
層を分離し、この水性層をエーテルにより抽出した。有
機層を集め、稀塩酸で、稀水酸化ナトリウムで、次いで
ブラインで洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥さ
せ、次いで濾過した。この濾液から溶剤を減圧で除去
し、得られた固形物を、石油エーテル（沸点:60−80
℃）とすり混ぜ、次いで濾過により採取して、所望の生
成物を得た。
E19:水の添加後に、有機層を分離し、水性層はエーテル
により抽出した。有機層を集め、稀塩酸で、稀水酸化ナ
トリウムで、次いでブラインで洗浄し、次いで硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、次いで濾過した。この濾液から
溶剤を減圧で除去し、得られたガム状物は、さらに精製
することなく使用した。
例E44 ジクロロメタン（500ml）中の１−フェニルシクロブ
タンカルボニルクロライド（129g）の溶液を、窒素雰囲
気の下に、４−メトキシフェネチルアミン（99.5g）、
ジクロロメタン（500ml）およびトリエチルアミン（110
ml）の撹拌混合物に、1.5時間にわたって添加した。こ
の混合物を、20−25℃で１時間撹拌し、次いで16時間放
置した。この反応混合物を、2N塩酸、水、次いで2N水酸
化ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥させ、次いで蒸発さ
せ、Ｎ−［２−（４−メトキシフェニル）エチル］−１
−フェニルシクロブタンカルボキシアミドを生成させ
た。
例E45 酢酸エチル（50ml）中の１−（１−ナフチル）シクロ
プロパンカルボニルクロライド（7.1g、この化合物は、
例CL32に記載のとおりにして製造される）の溶液を、酢
酸エチル（150ml）中の４−ベンジルオキシ−３−メト
キシフェネチルアミン塩酸塩（9.29g）の撹拌混合物に
添加した。トリエチルアミン（25ml）を加え、この混合
物をさらに64時間撹拌した。この有機層を稀塩酸で洗浄
し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶剤を
減圧で除去し、Ｎ−［２−（４−ベンジルオキシ−３−
メトキシフェニル）エチル］−１−（１−ナフチル）シ
クロプロパンカルボキシアミド（14.1g）を生成させ
た。
例E46 テトラヒドロフラン（1L）中の3,4−ジメトキシフェ
ネチルアミン（30.5g）およびトリエチルアミン（23.5m
l）の撹拌溶液に、室温において、シクロブタンカルボ
ニルクロライド（19g）を滴下して添加した。1.5時間後
に、この混合物を稀塩酸（1L）上にそそぎ入れ、生成物
を酢酸エチル中に抽出した。この抽出液からＮ−［２−
（3,4−ジメトキシフェニル）エチル］シクロブタンカ
ルボキシアミド（44g）を生成させた。この生成物は、
さらに精製することなく使用した。
例CL 式XVIIIで表される１−アリールシクロアルカンカル
ボン酸（ａ ｇ、この化合物は、表CLの欄SMに指定の例
に記載されているとおりにして製造される）および塩化
チオニル（ｂ ｇ）を、ｃ時間加熱還流させることによ
って、式XVで表される１−アリールシクロアルカンカル
ボニルクロライドを製造した。減圧の下に蒸留すること
により所望の生成物を得た。その沸点を表CLの最後の欄
に示す。１−アリールシクロアルカンカルボン酸化合物
が公知である場合、または市販されている場合には、こ
れらは欄SMにＫの記号で示す。
表CLにおいて、Ｗは、−CH2.CMe2.CH2−を表す。
例CL31 １−（２−メチルチオフェニル）シクロブタンカルボ
ン酸（12.1g、この化合物は、例H15に記載のとおりにし
て製造される）を、塩化チオニル（12ml）とともに１時
間加熱還流させた。過剰の塩化チオニルを蒸留により除
去し、残留物はさらに精製することなく使用した。
例CL32 １−（１−ナフチル）シクロプロパンカルボン酸（6.
7g、この化合物は、例H20に記載の方法と同様の方法に
より製造される）を、塩化チオニル（25ml）に添加し、
この混合物を、90−95℃で１時間加熱した。過剰の塩化
チオニルを減圧で除去し、１−（１−ナフチル）シクロ
プロパンカルボニルクロライド（7.1g）を得た。この生
成物は、さらに精製することなく使用した。
例Ｈ 式XIVで表される１−アリールシクロアルカンカルボ
ニトリル化合物（ａ ｇ、この化合物は、表Ｈの欄SMに
指定の例に記載されているとおりにして製造される）お
よび水（ｃ ml）またはエチレングリコール（ｄ ml）
中の水酸化カリウム（ｂ ｇ）溶液の混合物を、反応が
完了するまで加熱還流させた。この反応混合物を酸性に
して、所望の式XVIIIで表される１−アリールシクロア
ルカンカルボン酸化合物を生成させた。その融点を表Ｈ
の最後の欄に示す。
表Ｈに係わる注 原料のカルボニトリル化合物が公知である場合には、
これは欄SMにＫの記号で示す。
Ｗは、−CH2.CMe2.CH2−を表す。
NDの記号は、融点が測定されなかったことを示す。
H1:生成物は、酢酸エチルと石油エーテル（沸点:60−80
℃）との混合物から再結晶させた。
H2:冷却した反応溶液を酢酸エチルで洗浄し、次いで濾
過した。この濾液を酸性にし、次いで酢酸エチルにより
抽出した。この抽出液から得られた固形物を石油エーテ
ル（沸点:60−80℃）から再結晶させた。
H3:酸性にした反応混合物をエーテルにより抽出し、こ
の抽出液を水およびブラインで洗浄し、次いで硫酸マグ
ネシウム上で乾燥させ、次いで濃縮した。この残留物を
石油エーテル（沸点:60−80℃）から再結晶させた。
H4:反応混合物を水中にそそぎ入れ、酸性にし、次いで
酢酸エチルにより抽出し、所望の生成物を得た。
H5:反応混合物を水中にそそぎ入れ、酸性にし、次いで
酢酸エチルにより抽出し、得られたガム状物を放置して
固化させた。この固形物を5N水酸化ナトリウム水溶液に
溶解し、30分間撹拌し、次いで酢酸エチルで洗浄した。
この水性相は、再度酸性にし、生成する固形物を濾過に
より採取し、次いで通気乾燥させた。
例H18 １−（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボニ
トリル（41g）、水酸化カリウム（20g）およびジエチレ
ングリコール（160ml）の混合物を、3.5時間加熱還流さ
せた。この混合物を水に加え、稀塩酸により酸性にし、
次いでエーテルにより抽出した。この抽出液から、１−
（４−メトキシフェニル）シクロブタンカルボン酸を得
た。
例H19 水（4ml）中の水酸化ナトリウム（2.8g）の溶液を、
工業用メタノール変性アルコール（350ml）中の１−
（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロブタンカル
ボニトリル（50g）の撹拌溶液に添加した。ここに、〜4
0℃の温度において１時間にわたり、過酸化水素（100容
量、105ml）を滴下して添加した。この混合物を次い
で、50℃で１時間加熱し、冷却させ、５％硫酸（〜40m
l）により酸性にし、次いで減圧で濃縮した。この残留
物を水とエーテルとに分配した。この有機抽出液を水で
洗浄し、乾燥させ（MgSO4）、濾過し、次いで減圧の下
に蒸発させ、得られた無色の油状物（63g）をジオキサ
ン（350ml）に溶解した。濃塩酸（75ml）を加え、この
溶液を５℃に冷却させた。温度を〜10℃に維持しなが
ら、水（60ml）中の亜硝酸ナトリウム（27g）の溶液を
滴下して添加した。この混合物を、90−95℃で一夜にわ
たり加熱した。この混合物を冷却させ、その有機層を単
離した。水性層はエーテルで抽出した。これらの有機層
を集め、乾燥させ、濾過し、次いで減圧で濃縮して、１
−（３−トリフルオロメチルフェニル）シクロブタンカ
ルボン酸を得た。
例H20 １−（１−ナフチル）シクロプロパンカルボニトリル
（60.7g、この化合物は、例N9に記載の方法と同様の方
法によって製造される）および10％水酸化カリウム水溶
液の混合物を撹拌し、次いで16時間加熱還流させた。エ
チレングリコール（250ml）を添加し、この混合物を、
５時間加熱還流させた。溶解が完了する毎に、溶液が濁
る点まで、さらに水を添加した。水（500ml）を加え、
この混合物を16時間放置した。生成する固形物を濾別し
た。この濾液を水（800ml）により稀釈し、濾過し、次
いで濾液を稀塩酸の添加により酸性にした。生成する固
形物を濾過により採取し、水で洗浄し、次いで通気乾燥
させ、１−（１−ナフチル）シクロプロパンカルボン酸
（25.9g）を得た。
例Ｎ 式XXで表されるアリールアセトニトリル（ａ ｇ）お
よび1,3−ジブロモプロパン（ｂ ｇ）およびエーテル
（ｃ ml）またはジメチルスルホキシド（ｄ ml）の混
合物を、ジメチルスルホキシド（ｆ ml）中の粉末状水
酸化カリウム（ｅ ｇ）の撹拌した懸濁液に滴下して添
加した。この反応混合物を次いで、方法Ａ、Ｂ、Ｃ、Ｄ
またはＥによって処理した。
方法Ａ 混合物を30−35℃で３時間（例N3の場合は、２時
間）、加熱し、次いで15℃より低い温度において氷／水
と濃塩酸との混合物中にそそぎ入れ、次いで濾過した。
この濾液をエーテルにより抽出した。この抽出液から得
られた油状物を蒸留して、式XIVで表される所望の１−
アリールシクロブタンカルボニトリルを得た。この生成
物の沸点を表Ｎに示す。
方法Ｂ 混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水中にそそぎ入
れた。この混合物を酢酸エチルにより抽出した。この抽
出液から得られた油状物を蒸留して、式XIVで表される
所望の１−アリールシクロブタンカルボニトリルを得
た。この生成物の沸点を表Ｎに示す。
方法Ｃ 混合物を室温で16時間撹拌し、次いで水中にそそぎ入
れた。生成する沈殿を濾過により採取し、次いでエーテ
ル中に溶解した。この濾液をエーテルにより抽出した。
この溶液および抽出液を集め、得られた油状物を蒸留し
て、式XIVで表される所望の１−アリールシクロブタン
カルボニトリルを得た。この生成物の沸点を表Ｎに示
す。
方法Ｄ 混合物を室温で３時間、次いで30−35℃で３時間、撹
拌し、次いで氷／水と濃塩酸との混合物中にそそぎ入れ
た。この混合物を、エーテルで洗浄し、この有機抽出物
を水で洗浄し、乾燥させ、濾過し、次いで溶剤を蒸発さ
せ、式XIVで表される所望の１−アリールシクロブタン
カルボニトリルを得た。この生成物の沸点を表Ｎに示
す。
方法Ｅ 出発物質のニトリル化合物は、例Ｒに記載のとおりに
して製造した。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで水
中にそそぎ入れた。この混合物を酢酸エチルにより抽出
した。この抽出液から得られた油状物を蒸留した。160
℃よりも高い沸点を有するフラクションを、溶出剤とし
て石油エーテルと酢酸エチルとの1:9混合物を使用す
る、フラッシュクロマトグラフィにより精製した。溶剤
を蒸発させ、式XIVで表される所望の１−アリールシク
ロブタンカルボニトリルを得た。
例N8 フェニルアセトニトリル（47.4g）と1,3−ジヨウド−
2,2−ジメチルプロパン（131.2g）との混合物を、窒素
雰囲気の下に25℃で２時間にわたり、乾燥ジメチルスル
ホキシド（600ml）中の粉末状水酸化カリウム（90.7g）
の撹拌溶液に滴下して添加した。この混合物を一夜にわ
たり撹拌し、次いで水中にそそぎ入れ、次いでエーテル
（1000ml）により抽出した。この抽出液を木炭により脱
色させ、濾過し、次いで減圧で濃縮し、得られたオレン
ジ−褐色の油状物を減圧で蒸留し、2,2−ジメチル−１
−フェニルシクロブタンカルボニトリル（沸点:101−10
6℃/0.6ミリバール）を淡黄色油状物として得た。
例N9 １−ブロモ−２−クロロエタン（35.2ml）中の１−ナ
フチルアセトニトリル（53g）の溶液を、ほぼ70℃にお
いて、ベンジルトリエチルアンモニウムクロライド（2
g）と50％w/v水酸化ナトリウム水溶液（190ml）との激
しく撹拌した溶液に、35分間にわたって添加した。この
混合物を75−80℃で２時間加熱し、次いで１−ブロモ−
２−クロロエタン（15ml）およびベンジルトリエチルア
ンモニウムクロライド（1g）を添加し、撹拌を4.5時間
継続した。16時間放置した後に、１−ブロモ−２−クロ
ロエタン（10ml）ベンジルトリエチルアンモニウムクロ
ライド（1g）および固形水酸化ナトリウム（20g）を添
加した。この混合物を、75−80℃で６時間撹拌、加熱し
た。この水性層をエーテルで洗浄し、有機層を集め、得
られた油状物を蒸留した（沸点:135℃/0.07ミリバー
ル）。この留出液は冷却させると固化した。この固形
物、１−（１−ナフチル）シクロプロパンカルボニトリ
ルは、さらに精製することなく使用した。
例N10 テトラヒドロフラン（50ml）中の４−トリフルオロメ
トキシフェニルアセトニトリル（38.9g）けおよび1,3−
ジブロモプロパン（39.1g）の溶液を、アルゴン雰囲気
の下に25−30℃において、テトラヒドロフラン（200m
l）およびジメチルホルムアミド（25ml）中の50％水素
化ナトリウム（19.2g）の撹拌した溶液に、１時間にわ
たって添加した。この混合物を、20℃で1.5時間、次い
で30−40℃で１時間、撹拌し、次いで冷却し、次いで水
を加えた。この混合物を濾過し、次いでエーテルで洗浄
した。この有機層を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥させ、次いで溶剤を蒸発により除去した。この残留
物を蒸留し（沸点:111−117℃/10ミリバール）、１−
（４−トリフルオロメトキシフェニル）シクロブタンカ
ルボニトリル（30.98g）を得た。
例N11 ２−クロロフェニルアセトニトリル（26.5g）、1,3−
ジヨウド−2,2−ジメチルプロパン（56g）およびジメチ
ルスルホキシド（300ml）の混合物を、乾燥ジメチルス
ルホキシド（300ml）中の粉末状水酸化カリウム（40g）
の撹拌した懸濁液に滴下して添加した。この混合物を、
１時間撹拌し、次いで氷／水上にそそぎ入れ、次いで酢
酸エチルにより抽出した。この抽出液から得られた油状
物を減圧で蒸留し、2,2−ジメチル−１−（２−クロロ
フェニル）シクロブタンカルボニトリル（沸点:116−12
0℃/1ミリバール）を得た。この生成物を石油エーテル
（沸点:60−80℃）から再結晶させた、融点:65−69℃。
例N12 ２−クロロフェニルアセトニトリル（20g）、1,4−ジブ
ロモブタン（28.5g）およびジメチルスルホキシド（100
ml）の混合物を、乾燥ジメチルスルホキシド（300ml）
中の粉末状水酸化カリウム（26g）の撹拌した懸濁液に
滴下して添加した。この混合物を、１時間撹拌し、次い
で氷／水上にそそぎ入れ、次いで酢酸エチルにより抽出
した。この抽出液から得られた油状物を減圧で蒸留し
（沸点:112−116℃/1ミリバール）、１−（２−クロロ
フェニル）シクロペンタンカルボニトリル（16.7g）を
得た。
例Ｐ アセトン（500ml）中の４−クロロ−３−メチルフェ
ノール（100g）および炭酸カリウム（194g）の撹拌溶液
に、ヨウ化メチル（110g）を滴下して添加した。この混
合物を、1.5時間撹拌した。ヨウ化メチル（142g）を加
え、この混合物をさらに１時間撹拌した。溶媒を蒸発に
より除去し、残留物を、水と酢酸エチルとに分配させ
た。この有機層から得られた油状物を、四塩化炭素（25
0ml）中の過酸化ベンゾイル（1g）およびＮ−ブロモス
クシンイミド（119g）とともに、２時間加熱還流させ
た。この混合物を、冷却し、濾過し、次いでこの濾液を
濃縮し、得られた残留物を高減圧の下に、蒸留した。88
−94℃/0.4ミリバールで採取されたフラクションを、石
油エーテル（沸点:60−80℃）から再結晶させ、２−ク
ロロ−５−メトキシベンジルブロマイドを得た、融点:5
1−52℃。
エタノールと水との2:1混合物（250ml）中の上記ベン
ジルブロマイド（25g）の撹拌溶液に、シアン化ナトリ
ウム（10.4g）を少しづつ加えた。この混合物を50℃で
１時間撹拌し、水中にそそぎ入れ、次いでエーテルによ
り抽出した。この抽出液から２−クロロ−５−メトキシ
−フェニルアセトニトリル（融点:62−65℃）を得た。
テトラヒドロフラン（150ml）中の上記フェニルアセト
ニトリル（18.6g）の還流している溶液に、窒素雰囲気
の下に、10Mボラン硫化メチル錯体（11.3ml）を滴下し
て添加した。この混合物を、２時間加熱還流し、次いで
稀塩酸を滴下して添加し、この酸性混合物を、95℃で１
時間加熱した。この混合物を冷却し、エーテルにより洗
浄し、稀水酸化ナトリウム溶液により塩基性にし、次い
でエーテルにより抽出した。この抽出液から２−クロロ
−５−メトキシフェネチルアミンを黄色油状物として得
た。
例Ｑ テトラキス トリフェニルホスフィン パラジウム
（7g）、３−ブロモ−４−メトキシフェネチルアミン臭
化水素酸塩（62.2g）およびトルエン（400ml）の混合物
を、窒素雰囲気の下に、2M炭酸ナトリウム水溶液（200m
l）とともに撹拌し、次いでエタノール（100ml）中のホ
ウ酸フェニル（26.8g）の溶液を添加した。この混合物
を48時間加熱還流させ、次いで冷却し、次いで30％過酸
化水素溶液（10ml）で処理した。この混合物を室温で１
時間撹拌した。この水性層を分離し、次いでエーテルに
より抽出した。このエーテル抽出液を、上記の有機相と
一緒に合わせた。蒸留して、４−メトキシ−３−フェニ
ルフェネチルアミンを得た。この生成物は、さらに精製
することなく使用した。
例Ｒ トルエン（50ml）中の三臭化リン（75g）を、５℃
で、トルエン（25ml）中の２−メチルチオベンジルアル
コール（42.5g）の撹拌溶液に10分間にわたり添加し
た。この混合物を次いで、40℃で１時間撹拌し、水（10
0ml）を加え、室温で１時間撹拌を継続した。この有機
相を分離し、一方水性層は酢酸エチルにより抽出した。
有機層を集め、この有機層から得た油状物（58.6g）
を、水とエタノールとの1:2混合物に溶解し、シアン化
ナトリウム（26.5g）を、15分間にわたって添加した。
この混合物を、50℃で1.5時間撹拌し、水（500ml）上に
そそぎ入れ、次いで酢酸エチルにより抽出した。この抽
出液から、２−メチルチオフェニルアセトニトリルを生
成させた。
例94 以下の記載によって、医薬組成物における本発明の化
合物の使用を例示する。この記載において、「活性化合
物」の用語は、本発明の化合物のいづれかを表すが、特
に前記例の１つの最終生成物である化合物のいづれかを
表す。
ａ）カプセル剤 カプセル剤を製造するに際して、活性化合物10部およ
び乳糖240部を解凝集させ、配合する。この混合物を硬
質ゼラチンカプセル中に、それぞれ単位投与量または単
位投与量の一部の活性化合物を含有するように充填す
る。
ｂ）錠剤は下記の成分から製造される。
重量部 活性化合物 10 乳糖 190 トウモロコシ澱粉 22 ポリビニルピロリドン 10 ステアリン酸マグネシウム ３ 活性化合物、乳糖および澱粉の一部を解凝集させ、配
合し、生成する混合物を、エタノール中のポリビニルピ
ロリドンの溶液により顆粒にする。この顆粒を乾燥さ
せ、ステアリン酸マグネシウムおよび残りの澱粉と配合
する。この混合物を次いで、錠剤形成機で圧縮して、活
性化合物の単位投与量または単位投与量の一部をそれぞ
れ含有する錠剤を得る。
ｃ）腸溶性被覆を有する錠剤 上記（ｂ）に記載の方法により、錠剤を製造する。こ
の錠剤に慣用の方法で、エタノール：ジクロロメタン
（1:1）中の20％セルロースアセテートフタレートおよ
び３％ジエチルフタレートの溶液を用いて腸溶性被覆を
施す。
ｄ）座薬 座薬を製造する際には、活性化合物100重量部を、ト
リグリセライド座薬基剤1300重量部中に混合し、この混
合物を、それぞれ治療有効量の活性成分を含有する座薬
に成型する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 サージェント，ブルース ジェレミー イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １，ザ ブーツ カンパニー ピー エルシー 気付 (72)発明者 ニーダム，パトリシア レスリー イギリス国エヌジー２ ３エーエー ノ ッティンガム，セーン ロード ウエス ト １，ザ ブーツ カンパニー ピー エルシー 気付

Claims (6)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】下記式Ｉで表されるテトラヒドロイソキノ
    リン化合物およびその製薬上で許容される塩、ならびに
    そのＯ−アシル化誘導体： 式中、R1は、Ｈ、ハロ、ヒドロキシ、炭素原子１−３個
    を有するアルキル （ヒドロキシにより置換されていてもよい）、炭素原子
    １−３個を有するアルコキシ、ニトロ、炭素原子１−３
    個を有するポリハロアルキル、炭素原子１−３個を有す
    るポリハロアルコキシ、フェニル（１個または２個以上
    のハロ、炭素原子１−３個を有するアルキルまたは炭素
    原子１−３個を有するアルコキシにより置換されていて
    もよい）から選ばれる１個または２個以上の置換基を表
    し、あるいはR1は、それぞれ独立して、炭素原子１−３
    個を有するアルキル基の１個または２個によりアルキル
    化されていてもよいカルバモイルであり； R2は、脂肪族基であり、この基は炭素原子１−３個を有
    し、そしてヒドロキシまたは炭素原子１−３個を有する
    アルコキシにより置換されていてもよく： Ｅは、アルキレン鎖であり、この鎖は炭素原子２−５個
    を有し、そして炭素原子１−３個を有するアルキル基の
    １個または２個以上により置換されていてもよく；そし
    て Ｇは、フェニルを表すか、あるいは同一または異なって
    いてもよい１個または２個以上の置換基を有するフェニ
    ルを表し、この置換基はそれぞれ独立して、炭素原子１
    −３個を有するアルキル、炭素原子１−３個を有するア
    ルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、炭素原子１−３個を有す
    るポリハロアルキル、炭素原子１−３個を有するポリハ
    ロアルコキシ、炭素原子１−３個を有するアルキルチ
    オ、フェニル（１個または２個以上のハロ、炭素原子１
    −３個を有するアルキルまたは炭素原子１−３個を有す
    るアルコキシにより置換されていてもよい）、それぞれ
    独立して、炭素原子１−３個を有するアルキル基の１個
    または２個によりアルキル化されていてもよいカルバモ
    イルから選ばれ、あるいはＧはそこに縮合しているヘテ
    ロ環または芳香族炭素環状環を有するフェニル環を表
    す。
  2. 【請求項２】下記式IIで表される式Ｉの化合物および製
    薬上で許容される塩またはその０−アシル化誘導体： 式中、R1、R2、ＥおよびＧは請求項１に定義されている
    とおりである。
  3. 【請求項３】下記式IIIで表される式Ｉの化合物および
    製薬上で許容される塩： 式中、R1、R2、ＥおよびＧは請求項１に定義されている
    とおりであり、そしてR7は、炭素原子６−20個を有する
    カルボン酸から誘導されるアシル基を表す。
  4. 【請求項４】各エナンチオマー、ラセミ体またはエナン
    チオマーのその他の混合物の形態である、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−
    ７−ヒドロキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,2,3,4
    −テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−
    ７−ヒドロキシ−６−フルオロ−２−メチル−1,2,3,4
    −テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−
    ７−ヒドロキシ−2,6−ジメチル−1,2,3,4−テトラヒド
    ロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−
    ７−ヘプタノイルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−
    1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−
    ７−デカノイルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−1,
    2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−
    ７−ドデカノイルオキシ−６−メトキシ−２−メチル−
    1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−
    ７−ヘキサデカノイルオキシ−６−メトキシ−２−メチ
    ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−
    ７−オクタデカノイルオキシ−６−メトキシ−２−メチ
    ル−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロプロピル］−
    ７−デカノイルオキシ−６−フルオロ−２−メチル−1,
    2,3,4−テトラヒドロイソキノリン、 １−［１−（２−クロロフェニル）シクロブチル］−７
    −デカノイルオキシ−６−フルオロ−２−メチル−1,2,
    3,4−テトラヒドロイソキノリン、 およびそれらの製薬上で許容される塩からなる群より選
    ばれる請求項１に記載の式Ｉで表される化合物。
  5. 【請求項５】精神病、パーキンソン病、リーシュ−ナイ
    ハン症候群、注意不足障害または認識障害の処置、ある
    いは薬物依存症もしくは遅発性ジスキネジアの回復のた
    めの薬学的組成物であって、請求項１に記載の式Ｉで表
    される化合物の治療有効量を、医薬として許容される稀
    釈剤または担体とともに含有する薬学的組成物。
  6. 【請求項６】式Ｉで表される化合物の製造方法であっ
    て、 ａ）式IV: 式中、R3は、置換されていてもよいアルキル基であり、
    そしてR4は、基R1または基R1に変換できる基を表す、 で表される化合物を開裂させる；または ｂ）式V: で表される化合物を、そのヒドロキシ基をアルキル化ま
    たはアルケニル化させない条件の下に、アルキル化また
    はアルケニル化する； ことによる、式Ｉで表される化合物の製造方法。
JP5511396A 1991-12-23 1992-12-12 治療剤 Expired - Lifetime JP2642244B2 (ja)

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