JPS5989680A - １，３，４，６，７，１１ｂ−ヘキサヒドロ−７−アリ−ル−２Ｈ−ピラジノ〔２，１−ａ〕イソキノリン及びその製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、中間体及び薬剤として有用な１．３．４゜６
、７．１　ｌ　ｂ−へキサヒドロ−７−アリール−２Ｈ
−ピラジノ（２，１−ａ　）イソキノリン並びにその製
造法に関する。

発明の概要 本発明は、式Ｉ １ Ｒ。

〔上記式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、アルカノイル、アラルキル、アラルカッイル、アリ
ール又はアロイルであり、そしてＲ３及びＲ３は同じ又
は異なるものであって、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、
アシルオキシ、ニトロ、アミン、アミノアルキル、トリ
フルオルメチル、アルキル、アルコキシ、アシル、シア
ノ又はアルキルアミノである〕 の新規なｉ、ム４．ヘス１１ｂ−へキサヒドロ−７−ア
リール−２Ｈ−ピラジノ（２，１−８）イソキノリンに
関する。こ−で用いる用語「低級アルキル」とは、約７
個以下の炭素原子を含有する直鎖又は分枝鎖アルキル基
を意味する。この化合物及びその付加塩はシス形及びト
ランス形の両方とも、有用な薬理特性特に抗抑うつ性、
抗ヒスタミン性及びコリン作動性活性を有する。

ｔ２−エチレンジアミンからテトラヒドロピラジンを製
造する方法は周知であり、そしてこれは、式■の１．２
．３．４−テトラヒドロ−１−アミノメチル−４−アリ
ールイソキノリンを式■の対応する１、　３．４．　（
Ｓ、　７１　ｌ　ｂ−へキサヒトｑ−７−アリールー２
Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ　）イソキノリンに変換する
ために応用することができる。これを達成するための特
に有用な方法は、１ｉｅｂ＠ｏｍｅｒの方法である（　
Ｊ　、　Ｌ、　Ｒｌｅｂａｏｍｅｒ　、　Ｊ、　Ｏｒｇ
、　Ｃｈｅｍ、　。

１５．６８（１９５０））ｏこの方法では、エチレンジ
アミン誌導体のアミン官能基間に二炭素架橋を形成する
ためにしゆう酸又はそのエステルを使用している。他の
二次素形成体、例えば二臭化エチレン、エチレングリフ
ール、２−ハロエタノール及びエチレンオキシドを用い
ることもできる。、式■の化合物を製造するための好ま
しい具体例は、式■ （式中、Ｚは水素又は低級ア′ルキルである）の化合物
をしゆう酢又はその官能性誘導体特にしゅう酸のジメチ
ル又はジエチルエーテルの如きその低級アルキルエステ
ルと反応させて式Ｉ の化合物を生成することを包含する。

この反応は、溶剤の不在下に又はトルエン若しくはクロ
ロホルムの如き不活性溶剤の存在下に行なうことができ
る。式■の塩例えばジヒドロクロリドを用いる場合のこ
の方法の他の具体例では、反応に等モル量のトリエチル
アミン又はピリジンの如き塩基を加えることによって、
その塩基がその場所で脱離されそして反応が進行する。

しゆう酸エステルを用いる場合には、反応の完結には約
５０〜１２０℃の高められた温度が必要であるが、それ
よりも低い又は高い温度を用いるとともできる。式■の
化合物をエーテル、ナト２ヒドロフラン又はジオキサン
の如き溶剤中でボラン、ボランメチルスルフィド又は水
素化リチウムアルミニウムの如き錯体水素化物還元剤と
更に反応させることによって、式■の化合物が得られる
。

別法として、式■の化合物は、エチレン部分Ｘ−ＣＨ５
−ＣＨ雪−Ｙ（こ−で、Ｘ及びＹは同じ又は異なるハロ
ゲン又はヒドロキシルであり又は−緒になってエチレン
オキシドを形成し、そしてＸ又はＹがハロゲン好ましく
は両方とも臭素である場合ニハ、ヒリジン又はトリエチ
ルアミンの如き塩基を加えるのが有益である）と反応さ
せることができる。かくして、式■の化合物は直接製造
され、そして還元工程が省かれる。

式■においてＲ１が水素以外のものである化合物を製造
するのに有益な更に他の変形法でし、０）式■において
２が水素である化合物から、又は式ＩにおいてＲ，が低
級アルキルである化合物の脱アルキルによって、式Ｉに
おいてＲ１が水素である化合物が先ず製造される。脱ア
ルキルは、アルキル化誘導体をクロルぎ酸メチル又は臭
化シアノゲンの如き脱アルキル剤と反応させてＮ−低級
アルキル置換基を除くことによって達成される。好まし
い脱アルキル剤であるクロルぎ酸メチルを使用する場合
には、反応は、クロロホルムの如き不活性溶剤中におい
て炭酸ナトリウムの如き塩基の存在下に高められた温度
で約２〜４８時間の間実施される。かくして得たウレタ
ン誘導体は、次いで、塩基例えばヒドラジンで加水分解
されて式ＩにおいてＲ１が水素である化合物を生成する
。

式ＩにおいてＲ１が水素以外のものである化合物は、脱
アルキルした化合物をハロゲン化アシル又は同等の反応
剤ＲＣＯＸと反応させて式■ＯＲ 〔上記式中、ＲＣＯ基は錯体水素化物反応剤での還元時
に式■の化合物を生成する〕のアミド誘導体を得る。そ
れ故に、　ＲＣＯＸ　のＲは、水素、低級アルキル、シ
フ日アルキル、アリール又はアラルキルと規定される。

錯体水素化物は、例えば、ボラン、ボランメチルスルフ
ィド又は水素化リチウムアルミニウムであり、そして反
応Ｌ１テトラヒドロフラン、エーテル又はジオキサンの
如き溶剤中において約Ｄ〜１２０℃の温度で実施される
。

先に記載した方法の他に、式Ｉの芳香族置換誘導体即ち
Ｒ１及び（又は）Ｒ３が水素以外のものである誘導体は
、式Ｉの対応する非置換化合物の直接的な求電子芳香族
置換によってもｌ！８！造することができる。かくして
、式■においてＲ，及び（又は）Ｒ３が水素である化合
物は、酸即ち硫酸、トリフルオル酢醗、塩化アルミニウ
ム又は塩化第二すずの存在下に求電子反応剤例えば硝酸
又はアシル化剤と反応されて式Ｉの芳香族環置換化合物
Ｉを生成することができる。

特に有用な芳香族環置換化合物は、Ｒ２及び（又は）Ｒ
３がニトロであるようなものである。

ニトロ誘導体は対応するアミンに還元させることができ
、そして対応するアリールジアゾニウム塩は、通常の方
法に従って、更にＲ，及び（又は）Ｒ，がハロゲン（即
ち、弗素、臭素、塩素、沃素）、ヒドロキシ、アミノ、
アルキルアミノ、シアノ及びアルコキシであるｇ導体を
提供するように製造することができる。

式■の化合物を製造するための例示的な技術及び方法を
以下の特定の実施例に提供するが、本発明はこれらの実
施例に限定されるものではない。

温度は、特に記していなければ℃である。

各実施例に報告した如き抗ヒスタミン活性は、ＫＢｎｏ
ｆ及びＱｒｅｅｎｇＢｒｄが開発した方法（ＮＢｔｕｒ
ｅ　。

２７２、第３２９頁、１９７Ｂ）に従ってヒスタミン刺
激アデニル醐シクラーゼ（ａｄ、ｃｙｃ　　Ｈ）の試験
管内抑制によって、また’ｆｒａｎ他が記載した方法（
Ｐｒｏｃ、Ｎａｔ’１．ＡｃＢｄ、Ｓｃｉ、ＵＳ、ｋ。

７５、ｐａｇｅ　　６２９０．１９７Ｂ　）に従って脳
におけるトリチウム化メピラミン（（”Ｈ）−メビラミ
ン）の特異結合の試験管内抑制によって測定された。

コリン作動活性は、Ｙａｆｎａｍｕｒａ及び５ｎｙｄｅ
ｒが記載した方法（Ｐｒｏｃ、　Ｎａｔ　’　１．　Ａ
ｃａｄ、　８ｃ　ｔ、　ＵＳＡ、、　７１、ｐａｇｅ　
１７２５．１９７４）に従って脳におけるトリチウム化
ベンジル酬キヌクリジニル（（’Ｈ）−ＱＮＢ）の結合
の試験管内抑制によって測定された。抗抑うつ活性は、
上記の如くして測定されたコリン作動性及び抗ヒスタミ
ン活性をイミプラミン、アミトリブチリン及びドクセピ
ンの如き標準三票式抗抑うつ剤並びにミアンセリン及び
イブリンドールの如き異形性抗抑うつ剤標準物の活性と
比較することによって試験管内で測定された。更に、抗
抑うつ活性は、Ｊ、　　ＦｒＢｎｋｅｎｈｅｉｍ他が記
載した方法（ＰｈａｒｍＢｃｏｌｏｇｉｓｔ　２２、ｐ
ａｇｅ２９Ｂ、１９８０）に従って意識のあるビーグル
のＢＥＧのコンピューター分析によって生体内で測定さ
れた。これらの観察の各々は、以下の各側において、“
効力°として報告されている。こ−で、効力は、ヒスタ
ミンによる処理後に観察されたアデニル酔シクラーゼ（
ａｄ　ｃｙｃ　Ｈ）の刺激又は脳ホモジエネートを評価
するための〔１Ｈ〕メビラミン若しくは（”Ｈ）ＱＮＢ
の結合を５０％程抑制するのに要するモル濃度として表
わされている。数が小さい程、大きい効力を示す。

例　　１ −ｚ　ｙ＝ ２．２−ジフェニルエチルアミン（１００，ＯｆＩ。

０．５モル）及びトリエチルアミン（１２３，０，９゜
１、２　モル）　ヲクロロホルム（２））中に溶解させ
た溶液を攪拌しながら周囲温度で窒素下に維持し、これ
にクロルアセチルクロリド（１２４，２Ｉｌ。

１１モル）を滴下し、そして混合物を２時間攪拌した。

薄層クロマトグラフ（ＴＬＣ）分析によれば、反応は完
了していた。混合物を分液ｐ斗に移し、１０％ＨＣＩ（
！＋ｘ１ｚ）及び水（１））で洗浄し、そして有機相を
Ｍｇ８０．で脱水した。暗色油が得られるまで溶剤を蒸
発させ、これをシクロヘキサン（１））で処理し、そし
て放置すると、固体が結晶化した。この結晶をｒ過によ
って集め、シクロヘキサンで洗浄し、そして風乾すると
、１２．２０．ｆ１７）Ｎ−クロルアセチル−１１−ジ
フェニルエチルアミンが淡褐色固体として得られ九（ｍ
　ｐ　＝　７３〜７４℃）。

五酸比隣（５７５，Ｄｌｌ、　２．６モル）をキシレン
（８１）中に懸濁させた懸濁液を攪拌しながら窒素化に
維持し、これを温和な還流まで加熱しく約１４０℃）、
次いでＮ−クロルアセチル−１，１−ジフェニルエチル
アミン（９αＯｇ、０．３２８モル）で少しずつ処理し
、この混合物を還流に２時間維持し、次いで周囲温度に
一夜冷却させた。キシレンをデカ／チージョンし、反応
フラスコを水浴中で冷却し、そして固体残留物を水（１
０ｊ）で注意深く処理した。この混合物をα５時間撹拌
し、次いで５０％Ｎ＆ＯＨでｐＨ１１まで塩基性にし、
クロロホルム（３Ｘ３７）で抽出し、そして抽出物をＭ
　ｇ　Ｓ　０４で脱水した。暗色油が得られるまで溶剤
を蒸発させ、これを直ちにアセトン（５［１０−）とエ
ーテル（２０ｏａｔ）との混合物中に溶解させ、そして
ＨＣＩガスで酸性化した。放置すると、固体が結晶化し
た。この結晶をｐ過によって集めそして風乾すると、８
Ｂ、１．９の１−クロルメチル−５，４−ジヒドロ−４
−フェニルイソキノリンヒドロクロリドが得られた（ｍ
、ｐ、２（１６〜２０７℃）。

シス及びトランス−１，２，５，４−テトラヒドロ−１
メタノール（１））とモノメチルアミン（３００−）と
の溶液を攪拌しながら窒素下に維持しそして水浴中で冷
却し、これに１−クロルメチル−３゜４−ジに：）０−
４−フェニルイソキノリンヒドロクロリド（８＆Ｃ１，
α２８モル）を少しずつ添加し、そして混合物を還流（
約５０〜５５℃）に２時間加熱した。冷却後、溶液を耐
圧びんに入れ、そしてパー（Ｐ＠ｒｒ　）装置において
５％Ｐｄ／Ｃ触媒（ｓ、　ｏ　ｙ　）によって４０　ｐ
ｓＩで１６時間水素化した。触媒をｐ過によって除去し
、そしてガム状残留物が得られるまで溶剤を蒸発させた
。これをメタノール（２００ｄ）とイソプロパツール（
２００ｍｌ）との混合物中に溶解させ、そしてＨＣＩガ
スで酸性化した。冷却しそして放置すると、白色固体が
結晶化した。仁の結晶をｐ過によって集めそして乾燥す
ると、６４．０１１の多量異性体−と、＜−１，２゜３
．４−テトラヒドロ−１−メチルアミノメチル−４−フ
ェニルイソキノリンジヒドロクロ！Ｊ）’（ｍ。

９．２７６〜２７７℃）が得られた。結晶化から二回目
の固体（２６，１ｇ）を得ると、これは主として少量異
性体よりなっていた。この生成物を２回再結晶化すると
、純少量異性体トランス−１，２゜３．４−テトラヒド
ロ−１−メチルアミノメチル−４−フェニルイソキノリ
ン（ｍ、ｐ、＝２６９〜２７０℃）が得られた。

シス−１，２，５，４−テトラヒドロ−１−メチルアミ
ノメチル−４−フェニルイソキノリンジヒドロクロリド
（ｓ　０．６ｙ、　　０．ｏ　９４モル）をクロロホル
ム（５００ｍｇ）中に溶解させた溶液を攪拌しながら周
囲温良で窒素下に維持し、これにトリエチルアミン（４
２，６、！？、０．４２モル）を加え、次いでしゆう酸
ジエチル（３α１１１１０．２０６モル）を１回で加え
、そしてこの混合物を還流に４時間加熱した。混合物を
冷却し、１０％ＨＣＩ　（３ｘ１５０ｍｌ）及び水（１
ｓｏ＊）で洗浄し、次いでＭｇＳＯ４で脱水した。溶剤
を蒸発させると、２２．３ｇのシス−１，３，４，６，
７，１ｌ　ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−７−フェニ
ル−２■−ピラジノ〔２，１−ａ）イソキノリン−３，
４−ジオンが淡黄色固体として得られた。イソプロパツ
ールから再結晶化させた分析試料は、１９３〜１９４℃
のｍｍｐａ　　を有していた。

１．０モルのボランをテトラヒドロフラン（４５０−）
中に溶解させた溶液を攪拌しながら窒素下に周１１ｆ１
温反に維持し、これに、シス−１，３，４，６，７，１
１ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−７−フェニル−２Ｈ
−ピラジノ（２，１−ａ　）イソキノリン−３，４−ジ
オン（２２，３＃、　０．０７２８モル）をテトラヒド
ロフラン（１００ｍｇ）中に溶解させた溶液を加え、１
時間還流し、そして溶剤をアスピレータ−で除去すると
、固体残留物が残った。これを水（２５０ｒｎｌ）で処
理し、５０％ＮａＯＨでｐ　Ｈｌｌまで塩基性化し、そ
してクロロホルム（３Ｘ　２５０−）で抽出した。この
クロロホルム抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、そして溶剤
を蒸発させて淡黄色油を得た。これをメタノール（２０
６−）及びイソプロパツール（１００ｍ）中に溶解させ
、そしてＨＣＩガスで酸性化した。放置すると、白色固
体が結晶化した。この結晶を淀過によって集め、イソプ
ロ“パノール／エーテルで洗浄し、そして減圧乾燥させ
ると、１８．１１１の’ｉ７．−１．’５，４．へ７．
１　ｌ　ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−７−フェニル
−２Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ　）イソキノリンジヒド
ロクロリド（ｍ、ｐ。２７２−２７５℃）が得られた。

この生成物は、６．８Ｘ１０−６モルの（ａｄ　ｃｙｃ
　Ｈ）評点、２．０Ｘ１０−８モルの（１Ｈ）メピラミ
ン評点及び２．５Ｘ１０−７モルの（ＩＨ）ＱＮＢを有
していた。

例　　２ トランス−１，３，４，６，７，１ｌ　ｂ−へキサヒト
０−２例１に記載の技術を使用して、４．８＃のトラン
ス−１，２，３，４−テトラヒドロ−１−メチルアミノ
メチル−４−フェニルイソキノリンジヒドロクロリトヲ
トリエチルアミンの存在下に４．５ＮＯＬゆう酸エチル
と反応させて４．２１のトランス−１，３゜４．６，７
．１１ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−７−フェニル−
２Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ　）インキノリン−へ４−
ジオンを得た。

上記の例１に記載した如き操作を使用して、４．２ｇの
トランス−１，３Ｉ４，６．７：１１ｂ−へキサヒドロ
−２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２，１
−ａ　）イソキノリン−３，４−ジ著ンをテトラヒドロ
７ラン中において１５０−の１０モルボランで還元させ
、塩形成後に再結晶化しそして乾燥すると、１０Ｉの上
ｊ」仁と−１，３，４，へＺｌｌｂ−へキサヒドロ−２
−メチル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２，１７ａ
　）インキノリンジヒドロクロリド（ｍ、ｐ、２７９〜
２８０℃）が生成した。この生成物は、Ｉ　Ｘ’１０−
５モルよりも大きい（ａｄ　ｃｙｃ　Ｈ）　　評点、Ｉ
　Ｘ　１０−６モルよりも大きい（１Ｈ）メビラミン評
点及び３１Ｘ１０−’モルの（”Ｈ）ＱＮＢ評点を有し
ていた。

例　　３ シス−１，２，４４−テトラヒドロ−１−（エテルアミ
ノ）メチル−４−フェニルイソキノリンジヒドロクロリ
ド（１９５，９，０，０５７モル）をクロロホルム（２
５０ｍ）中に溶解させた溶液を攪拌しながら窒素下に周
囲温度に維持し、これにトリエチルアミン（２６，０，
＠、０．２５モル）を加え次いでしゆう酸ジエチル（３
６，４，９，０，２３モル）を１回で加え、そしてこの
混合物を還流で５時間加熱した。混合物を冷却し、１０
％１ｉｃｔ（ａｘｌｓｏ−）及び水（２０ｏｍ）で洗浄
し、そしてＭｇ８０．で脱水した。溶剤を蒸発させて黄
色前を得、これを２００−のエタノール中に溶解させ、
そしてノライ）　（Ｎｏｒｌｔｅ　）　　で脱色した。

冷却及び放置時に、白色固体が結晶化した。この結晶を
一過によって集めそして乾燥すると、１１２ＩＩのシス
−ｔ　３，４．４７．１　ｌ　ｂ−ヘキサヒドロ−２−
エチル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ　
）インキノリン−３，４−ジオキサンが得られた。

１０モルのボランをテトラヒドロ７ラン（２００−）中
に溶解させた溶液を窒素下に周囲温度に維持し、これに
シス−１へ４．６．７．１　ｌ　ｂ−へキサヒドロ−２
−エチル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ
　）イソキノリン−５，４−ジオン（９９ｇ１　α０３
モル）を加え、そしてこの混合物を還流に２時間加熱し
た。混合物を水浴中で冷却し、１０％ＨＣ鳳（１２５ゴ
）で注意深く処理し、１時間還流させそして溶剤をアス
ピレータ−で除去した。残留物を水（３ｏ　ｏｖ）で処
理し、５０％ＮａＯＨでｐＨ１１まで塩基性化し、そし
てクロロホルムで抽出した。この抽出物をＭｇＳＯ４″
″ｒ：脱水し、そして溶剤を蒸発させて淡黄色油を得た
。この油をメタノール（１００−）及びイソプロパツー
ル（１００ｍ）中に溶解させ、そしてＭＣＩガスで酸性
化した。冷却及び放置時に、白色固体が結晶化した。こ
の結晶を一過によって集めた。再結晶化そして減圧乾燥
すると、４．０．９のシス−１，４４，６゜４１１ｂ−
ヘキサヒドロ−２−エチル−７−フェニル−２Ｈ−ピラ
ジノ（２，１−ａ　）イソキノリンジヒドロクロリド（
ｍ、Ｉ）、　　２７６Ｓ２７７℃）が得られた。この生
成物は、１×１０　モルよりも大きい（Ｂｄ　ｃｙｃ　
Ｈ）　　評点、３．４Ｘ１０”７モルの（”Ｈ）メピラ
ミン評点及び１．ｌＸ１０−６モルの（”Ｈ）ＱＮＢ評
点を有していた。

例　　４ シス−１，５，４，、！Ｓ、乙１１ｂ−へキサヒドロ−
２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２，１−
ａ〕イソキノリン（１ｔＯＩｉ、０．０３９モル）をク
ロロホルム（Ｉｓｏｏｍ）中に溶解させた溶液を攪拌し
、これＫｊｍ炭酸ナトリウム（８５，１Ｎ。

０．９９モル）及びクロルぎ酸メチル（４５，５ＩＩ。

α４８モル）を加え、そしてこの混合物を還流で４８時
間加熱した。−過によって塩を除去し、そして有軸相を
５％ＭＣＩ　（５ｘ３００ｍｇ）及び水（３００ｍ）で
洗浄し、そしてＭ　ｇ　Ｓ　０４で脱水した。

溶剤を蒸発させ、油状残留物を９５％ヒドラジン（２ｓ
　ｏ＊）で処理し、そして２４時間還流した・水（ｓ　
ｏ　Ｏｓｇ）を加え、そして混合物を蒸発させて油状残
留物を得た、。こ些を水（５０ＯＮ）及び少量の５０％
ＮａＯＨで処理してｐＨ１１にし、そして混合物をクロ
ロホルム（３Ｘ　２５　ｏ−）で抽出した。この抽出物
をＭｇＳＯ４で脱水し、そして溶剤を蒸発させて黄色油
を得た。これをメタノール（５０ｍ）及びイソプロパツ
ール（ｓ　ｏ＊）中に溶解させ、そしてＨＣＩガスで酸
性化した。放置及び冷却すると、白色固体が結晶化した
。この結晶を一過によって集めた。メタノール／イソプ
ロパツール／水から再結晶化させそして減圧乾燥すると
、６．４１のヱ３ニー１．３．４．６．１１　ｌ　ｂ−
へキサヒドロ−７−フｘ　ニル−２Ｈ−ピラジノ（２，
１”　ａ　）インキノリンジヒドロクロリド（ｍ、ｐ、
’２７５〜２７７℃）が得られた。この生成物は、１×
１０−５モルよりも大きい（ａｄ　ｃｙｃ　Ｈ）評点、
Ｉ　Ｘ　１０−’モルよりも大きい（１Ｈ）メビラミン
評点及び９２×１０　モルの（”Ｈ）ＱＮＢを有してい
た。

例　　５ ユニルー２−グロピノイル−２Ｈ−ピラジノ〔２゜シス
−１，３，４，６，ス１１ｂ−へキサヒドロ−７−フェ
ニル−２ｌ−ｌ−ピラジノ（２，１−ａ）インキノリン
ジヒドロクロリド（７０１９，０，２０モル）及びトリ
エチルアミン（８，４Ｎ、０．０８モル）をクロロホル
ム（１００−）中に溶解させた溶液を攪拌しながら窒素
下に０℃に維持し、これに塩化プロピオニル（２，９Ｎ
、　　α０３１モル＞’？：、ｍ下り、ｆｔ。

この混合物を周囲温度に温ため、１６時間攪拌し、次い
で１０％ＭＣＩ（５０ｍ）で処理した。各層を分離シ、
有機相を１０％ＨＣ１（２×５０ｍ）及び水（５０ｍｇ
）で洗浄し、そしてＭｇ８０４で脱水した。

溶剤を蒸発させると、固体残留物が得られた。この残留
物をエーテルでスラリー化しそして一過すると、２．１
１１のシス−１，へ４，４７．１１ｂ−へキサヒドロ−
７−フェニル−２−プロピオニル−２Ｈ−ピラジノ（２
，１−ａ　）イソキノリン（ｍ、ｐ。

２５０〜２５１℃）が得られた。このエーテルから更に
３．２ｇの良純度生眉物を回収して合計５．３９（８２
％）を得た。

１０モルのボランをテトラヒドロフラン（５５−）中に
溶解させた溶液を攪拌しながら窒素下に０℃に維持し、
これに旦−１，３，４，６，７，１ｌ　ｂ　−ヘキサヒ
ドロ−７−フェニル−２−プロヒ゛オニルー２Ｈ−ピラ
ジノ（２，１−ａ　）イソキノリ７（５，３、ｐ、０．
０１６モル）を加え、そして混合物を還流に３時間加熱
し、次いで水浴中で冷却しそして１０％ＨＣＩ　（１０
０ｍｊ）で注意深く処理した。この混合物を還流で１時
間加熱し、次いで冷却し、そしてテトラヒドロフランを
アスピレータ−で除去した。残留する水溶液を５０　％
　ＮａＯＨでｐＨ１１に塩基性化し、そしてクロロホル
ムでＪｄ１出した。

この抽出物をＭ　ｇ　８０４で脱水し、そして溶剤を蒸
発させて固体残留物を得た（　６．０　Ｆ　）。これを
メタノール（ｓｏｓｇ）及びイソプロパツール（５０ｍ
）中に溶解させ、そしてＭＣＩガスで９性化した。冷却
しそして放置すると、白色固体が結晶化した。

この結晶を一過によって集め、そして８０℃で２４時間
減圧乾燥すると、４．６１１のシス−１，５，４゜４７
．１１ｂ−ヘキ？ヒＩ’ロー７−フェニル−２−プロピ
ル−２Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ）イソキノリンジヒド
ロクロリド（ｍ、ｐ、２７３〜２７４℃）が得られた。

例　　６ シス−Ｌ　４４．４７．１　ｌ　ｂ−へキサヒドロ−２
−ブイソキノリンジヒドロクロリドの合＆ シス−１，３，４，４７，１１ｂ−へキサヒドロ−２−
ブチリル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ
〕イソキノリン シス−１，４４，６，７，１ｌ　ｂ−ヘキサヒドロ−７
−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ　）インキノ
リンジヒドロクロリド（Ｚ８ＪＩ、０．０２５モル）及
びトリエチルア之７（９４１１，０，９５モル）をクロ
ロホルム（１ｏｏｍ）中に溶解させた溶液を攪拌しなが
ら窒素下に０℃に維持し、これに塩化ブチリル（３，８
，９，０，０３５６モル）を滴下した。

この混合物をＪＭ凹渇反まで温ため、そして３時間ノ謹
拌し、次いで１０％ＨＣＩ（５０ゴ）で処理した。

各層を分離し、有ｉ相を１０％ＭＣＩ　（２Ｘ　５０ｍ
）及び水（ｓｏｆｆｌｅ）で洗浄し、そしてＭｇ８０４
で脱水した。溶剤を蒸発させると、油状残留物が得られ
た。この残留物をテトラヒドロフラン（１００ｍｌ）中
に溶解させると、白色固体が結晶化した。この結晶をｐ
過によって集めて５．１１のシス−１，！ｔ、　４゜４
４１１ｂ−へキサヒドロ−２−ブチリル−７−フェニル
−２Ｈ−ピラジノ〔λ１−ａ）インキ／リン（ｍ、ｐ、
２１２〜２１３℃）を得た。このテトラヒドロフランか
ら更に３．５ｇの良純度生成物を回収して合計８．６　
ｇ（９３％）を得た。

１０モルのボランをテトラヒドロフラン（１００ゴ）中
に溶解させた溶液をｊ★拌しながら窒素下に周囲温度に
維持し、これに−）　７．−１．３．４．６．乙１１ｂ
−へキサヒドロ−２−ブチリル−７−フェニル−２Ｈ−
ピラジノ（２，１−ａ）イソキノリｙ（ａ、６．９，０
．０２１モル）を加え、この混合物を還流で３時間加熱
し、次いで水浴中において冷却し、そして２０％ＨＣＩ
　（１００ｍ）で注意深く処理した。

この混合物を還流で１時間加熱し、次いで冷却し、そし
てテトラヒドロフランをアスピレータ−で除去した。残
留する水溶液を５０％ＮａＯＨでｐＨ１１まで塩基性化
し、そしてクロロホルム（３ｘｓ。

ｆｎｌ）で抽出した。この抽出物をＭｇ８０４で脱水し
、そして溶剤を蒸発させて油状残留物を得た。これをメ
タノール（５０ｍｊ）及びイングロパノール（５０−ｇ
）中に溶解させ、そしてＭＣＩガスで酸性化した。直ち
に沈殿した白色固体をｐ過によって集め、メタノール／
エーテルから再結晶し、そして９０℃で２４時間減圧乾
燥して５．７．９のシス−１、１４，６，１１ｌ　ｂ−
ヘキｆヒＦｏ−２−”ｆｆｋ−７−フェニル−２Ｈ−ピ
ラジノ（２，１−ａ）イソキノリンジヒドロクロリＦ（
ｍ、ｐ、２４５１〜２６２℃）を得た。

例　　７ れＸ　−１，３，４，６，ス１１ｂ−へキサヒドロ−７
−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２，１−８）イソキノリ
ンジヒドロクロリド（７８，ｌｉｔ、Ｑ、０２３モル）
及びトリエチルアミン（９４ｇ、０．０９　！ｉモル）
をクロロホルム（１００ｍ）中に溶解させた溶液を攪拌
しながら窒素下に０　′ＣＫ維持し、これに塩化ヘキサ
ノイル（４，７９，９，０，０３５６モ＃）を滴下した
。この混合物を周囲温度に温ため、そして５時間攪拌し
、次いで１０％Ｈ，ＣＩ（２５ｔｄ）で処理した。各層
を分離し、有機相を１０％ＭＣＩ（２Ｘ　２５ｍ）及び
水で洗浄し、そしてＭ　ｇ　Ｓ　０４で脱水した。溶剤
を蒸発させて油状残留物を得た。

この残留物をテトラヒドロフラン中に１ｇ辞させると、
白色固体が結晶化した。この結晶をｐ過によって集める
と、６．４．９のシス−１，３，４，６，ス１１ｂ−へ
キサヒトロー２−ヘキサノイル−７−７二二ルー２Ｈ−
ピラジノ（２，ｊ　−ａ　）イソキノリン（ｍ、ｐ、１
６ｓ〜１６４．５℃）が得られた。このテトラヒドロ７
ランから更に３．１Ｊ＋の良純度生成物を回収して合計
９５．９を得た。

１０モルのボランをテトラヒドロフラン（１００ゴ）中
に溶解させた溶液を攪拌しながら窒素下に維持し、これ
にシス−１，３，４，４７１１ｂ−へキサヒトロー２−
ヘキサノイル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２，１
−ａ　）イソキノリｙ（ａ、ｘｙ。

０、０１９モル）を加え、この混合物を還流で３時間加
熱し、次いで水浴中において冷却しそして１０％ＨＣＩ
　（１００ｓｄ）で注意深く処理した。この混合物を還
流で１時間加熱し、次いで冷却し、そしてテトラヒドロ
フ２ンをアスピレーターテ除夫した。残留物を２０％Ｎ
ａ０Ｈ（３０ｏｎｔｌりで処理し、そしてクロロホルム
（３Ｘ　７５＊）で抽出した。

抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、そして溶剤を蒸発させて
油状残留物（１２，３，９）を得た。これをメタノール
（１ｏｏｍ）及びイソプロパツール（ｓ　ｏ−）中に溶
解させ、そしてＨＣＩガスで酸性化した。白色固体が結
晶化した。この結晶な濾過によって集め、メタノール／
水から再結晶しそして１１０℃で２４時間減圧乾燥する
と、ＺｌｌＩのシス−１３゜４、へ７．１　ｌ　ｂ−へ
キサヒドロ−２−へキシル−７−フェニル−２Ｈ−ピラ
ジノ（２，１−ａ　）インキノリンジヒドロクロリド（
ｍ、ｐ。２２１〜２２２℃）が得られた。

例　　８ シス−１，３，４，６，７，１ｌ　ｂ−ヘキサヒドロ−
２−ベンジル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２，１
−シス−１，５，４，６，７，１ｌ　ｂ−ヘキサヒドロ
−２−ベンゾイル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２
，１シス−１，３，４，６，７，１ｌ　ｂ−ヘキサヒド
ロ−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ　）イ
ソキノリンジヒドロクロリド（９，２ｇ、０．０２７モ
ル）及びトリエチルアミン（１０，９，９，０，１０８
モル）をクロロホルム（１２５ｍｇ）中に溶解させた溶
液を攪拌しなから望素下に０℃に紐持し、これに塩化ベ
ンゾイル（５，８，９，０，０４１モル）を加えた。

この混合物を周囲温度に温ため、そして３時間攪拌し、
次いで１０％ＨＣＩ（５０ｍ）で処理した。

各層を分離し、そして有機相を１０％ＨＣＩ　（２Ｘ５
０ｒｎｔ）及び水で洗浄し、次いでＭｇ８０４で脱水し
た。溶剤を蒸発させると、油状残留物（９！２１が得ら
れた。残留物をエーテル（１ｏｏｋ）で処理し、そして
得られた白色固体沈殿物を濾過によって集めて６．８２
のシス−１，３，４，６，７，１ｌ　ｂ−ヘキサヒドロ
−２−ベンゾイル−７−７エニルー２Ｈ−ピラジノ（２
，１−ａ）イソキノリ／（”　ｅ　ｐａ２７９〜２８０
°Ｃ）を得た。

ａ）イソキノリンジヒドロクロリド １０モルのボランをテトラヒドロフラン（７〇−）中に
溶解させた溶液を撹拌しながら窒素下に０℃に維持し、
これにシス−１，３，４，６，７，１ｌ　ｂ　−ヘキサ
ヒドロ−２−ベンゾイル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジ
ノ（２，１−ａ　）イソキノリ７（６，８、ｐ、０．０
１８４モル）を加え、そしてこの混合物を還流で３時間
加熱し、次いで水浴中で冷却し、そして１０％ＭＣＩ（
５０ｍｇ）で注意深く処理した。

この混合物を還流で１時間加熱し、次し：で冷却しそし
てテトラヒドロフランをアスピレータ−で除去した。残
留物を１［１％ＮａＯＨでｐＨ１１に塩基性化し、そし
てクロロホルム（３Ｘ１００ｍｇ）で抽出した。抽出物
をＭｇ８０４で脱水し、そして黄色油（７，８１）が得
られるまで溶剤を蒸発させた。

この粗生成物をＰｒｅｐ　５００　ＨＰＬＣにおいてシ
リカゲルによってクロマトグラフにかけて！１製した。

溶離側は１：１のエーテル：シクロヘキサン（１％ジエ
チルアミン）であった。純留分を一緒に集め、そして溶
剤を蒸ｉさせて油を得た。この油をメタノール（ｓ　ｏ
−ｇ）及びイソプロパツール（２５−）中に溶解させ、
そしてＭＣＩガスで酸性化した。

結晶化した白色固体を濾過によって集め、そして８０℃
で２４時間減圧乾燥させて３．９．９’のト源−１、３
，４，６，７：　１　ｌ　ｂ−ヘキサヒドロ−２−ベン
ジル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ　）
イソキノリンジヒドロクロリド（ｍ、ｐ、２ｏ３〜２０
４℃）を得た。

例　　９ シ：Ｘ、−ｔ　？ｘ４，６，７．１１　ｂ−、ヘキサヒ
ドロ−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ　）
イソキノリンジヒドロクロリド（７，８ｇ、０．０２３
モル）及びトリエチルアミン（９４１１，０，０９５モ
ル）をクロロホルム（１００−）中に溶解させた溶液を
撹拌しながら窒素下に０℃に維持し、これにフェニルア
セチルクロリド（５，６，９，０，０３５６モル）を加
えた。この混合物を周囲温良に温ため、そして３時間攪
拌し、次いで１０％ＭＣＩ　（１００−）で処理した。

各層を分離し、有似相を１０％ＨｃＩ　（ｓ　ｘ　１ｏ
　ｏづ）及び水で洗浄し、そしてＭｇ８０４で脱水した
。溶剤を蒸発させると、油状残留物（１２，０ｇ）が生
じた。この残留物をテトラヒドロフラン（５０ｍ）で処
理し、得られた白色固体沈殿物を一過によって集め、そ
して風乾して６．２ｇの￥−るニー１．５．４．４７．
１　ｌ　ｂ−ヘギザヒドロー２−フェニルアセチル−７
−フェニル−２■（−ピラジノ（２，１−ａ　）インキ
ノリン（ｎｌ、ｌ’１．１６９〜１７０℃）を得た。

１０モルのポランをテトラヒドロフラン（１００ｔｎｔ
　）中に溶解させた溶液を攪拌しながら窒素下に周囲温
度に維持し、これに−ＬＬ−１，３，４，６，７，１１
ｂ−へキサヒドロ−２−フェニルアセテルー７−フェニ
ル−２Ｈ−ヒ°ラジノ（２，１−ａ　）インキノリン（
６，２，９，０，０１６モル）を加え、得られた混合物
を還流で３時間加熱し、次いで水浴中で冷却しそして１
０％ＨＣＩ　（１００ｍｌ　）で注意深く処理した。こ
の混合物を還流で１時間加熱し、次いで冷却しそしてテ
トラヒドロフランをアスピレータ−で除去した。残留す
る水性残留物を５０％ＮａＯＨでｐ　Ｈ１１まで塩基性
化し、そしてクロロホルム（３Ｘ　７　ｓ＊）で抽出し
た。抽出物をＭｇ８０４で脱水し、そして溶剤を蒸発さ
せて油状残留物を得た。これをメタノール（５０ｍ）及
びインプロパツール（５ｏ−＝ｇ）中に溶解させ、そし
てＨＣＩガスで酸性化した。白色固体が結晶化した。こ
の結晶を一過によって集めた（　５６ｔｔ　）。この固
体をメタノール（１００ｄ）及び水（１−）から再結晶
化させ、そして９０℃で２４時間減圧乾燥させて６゜９
ｇのシス−１，３，４，４７１ｌ　ｂ−へキサヒドロ−
２−７エネチルー７−フエニルー２Ｈ−ピラジノ（２，
１−ａ　）イソキノリンジヒドロクロリド（ｍ、ｐ、２
６５〜２６６℃）を得た。

本発明の化合物は非対称中心を有するので、光学異性体
も可能である。かくして、非対称合成又は光学的分割の
どちらかによって、別個の光学異性体を得ることができ
る。次の２つの例（１０及び１１）は、式ＩにおいてＲ
１がＣ１ｂ　　でＲ２及びＲ３が両方ともＨである化合
物の光学面分割並びに（ト）及び（−）光学対掌体の製
造を示すものである。

例　　１０ （ト）−シス−１，’１４．６．１１　ｌ　ｂ−へキサ
ヒドロ−２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ〔
２゜１−ａ〕イソキノリン（２１，８Ｆ、０．０７８４
モル）を９５％エタノール（ｓ　ｏ　ｏｇ）中に溶解さ
せた溶液を攪拌下に還流まで加熱し、次いで、（ハ）−
ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸−水和物（１４，３２，９，
０，０４モル）を熱い９５％エタノール（１００ゴ）中
に溶解させた溶液で処理した。白色固体が直ちに結晶化
した。この懸濁液を攪拌下に５時間還流し、次いで周囲
温度に冷却させ、固形物を濾過によって集めそして乾燥
させて１７．５１１１の塩を得た。〔α）”−−１３５
，５°（Ｃ−０，２、ＣＨｎＯＨ）。

この固形物を９５％エタノール中に書懸濁させ、還流で
１時間攪拌加熱し、次いで冷却させ、そして白色固体な
一過によって集め、減圧乾燥して１１５．９５１１の完
全分割（へ）−シス−１，５，４，６，７，１ｌｂ−へ
キサヒドロ−２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジ
ノ〔２，１−ａ〕イソキノリン・（へ）−ジベンゾイル
−Ｌ−タートレート（２：１）（亀ｐ、２０３〜２０４
℃）を得た。　（（ＩＩ）”・−−１５６’（Ｃ冨α２
、ＣＨ，ＯＨ）。

（へ）−シス−１，３，４，へ７，１１ｂ−へキサヒド
ロ−２（へ）−シス−１，５，４，６，４１１ｂ−へキ
サヒドロ−２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−ヒ°ラジ
ノ〔２゜１−ａ）インキノリン・（へ）−ジベンゾイル
−Ｌ−タートレート（２：　１　）　（１６，９ｇ、０
．０１８８６モル）をクロロホルム（５００ｍ）中に溶
解させ、水（６ｏ　ｏｒＩｌｔ）で処理し、次いで２８
％水性アンモニアでｐ　Ｈ１１まで塩基性化した。各層
を激しく振とうし、分離し、そして水性相をクロロホル
ム（２Ｘ　２５０　ｍ　）で抽出した。−緒にしたクロ
ロホルム抽出物を水（２ｘ１ｏｏ＊）で洗浄し、そして
Ｍ　ｇ　８０ａで脱水した。溶剤を蒸発させると、１０
、１　ｇ（９６％収率）の白色固体塩基が得られた。こ
れをメタノール（２ｏｏｍ）中に溶解させ、熱間一過し
、そして溶液を）１０１ガスで酸性化した。

白色固体塩が直ちに結晶化した。この混合物を還流で１
０分子ｔ！１ｍ拌加熱し、次いで冷却させた。固形物を
一過によって集め、メタノールで洗浄し、そして８５℃
で２４時間減圧乾燥させて１２．７．９の（へ）−と源
−１，３，４，４１１ｌ　ｂ−ヘキサヒドロ−２−メチ
ル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ〔２゜１−ａ〕イン
キノリンジヒドロクロリド（ｍ、ｐ。

２７４〜２７６°Ｃ）を得た。〔α）＊＠＝　　（３０
，５’（Ｃ＝１．９５％エタノール）。

例　　１１ ←）−シス−１，３，４，６，７，１ｌ　ｂ−ヘキサヒ
ドロ−２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ〔２
，１−ａ〕イソキノリン・（ト）−ジベンゾイル−Ｄ−
タートレート（２：１） 例１０（Ｈ−ジベンゾイル−Ｌ−酒石酸塩の製造）から
の最初のｐ液を起泡性残留物が得られるまで蒸発乾固さ
せ、この残留物をクロロホルム（４００ｍ）中に溶解さ
せ、水（５００ｔＲＩＶ）で処理し、そして混合物を２
８％水性アンモニアでｐＨ１１まで塩基性化した。各層
を激しく振とうじ、分離し、そして水性相をクロロホル
ム（２Ｘ　２００ｆｎｔ）で抽出した。−緒に集めたク
ロロホルム抽出物を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、
そして溶剤を蒸発させて白色固体（１０，９７７）を得
た。固形物を９５％エタノール（５００ｍ）中に溶解さ
せ、そして溶液を攪拌しながら還流まで加熱し、次いで
、（→−ジベンゾイルーＤ−酒石醜（ＺＩＳ＃。

０．０２モル）を熱い９５％エタノール（１ｏ　ｏｍｇ
）中に溶解させた溶液で処理した。白色固体が直ちに結
晶化した。懸濁液を還流で５分間攪拌加熱し、次いで冷
却させた。白色固形物を一過によって集め、そして減圧
乾燥させて１７．０．９の←）一旦一１、　！ｌ、　４
．６．ス１１ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−７−７ｚ
ニル−２Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ　）インキノリン・
（→−ジベンゾイルーＤ−タートレート（２：１）を得
た。ｍ、ｐ、２０５〜２０６℃、（ａ）ｌ＠ｓ＋ｔ＋１
５６．５°（Ｃ−０，２、ＣＨｓＯＨ）。

（ト）−シス−１，４４，６，７，１ｌ　ｂ−へキサヒ
ドロ−２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ〔２
，１←〕−シス−ｔ　４４．４４１１ｂ−ヘキサヒドロ
−２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ〔λ１−
ａ）イソキノリン・（→−ジベンゾイルーＤ−タートレ
ー）　（２：　１　　）　（１６，９１，０，０１８８
６モル）をクロロホルム（ｓ　ｏ　ｏｖ）中に溶解させ
、水（６００ｍｊ）で処理し、次いで２８％水性アンモ
ニアでｐＨ１１まで塩基性化した。各層を激しく振とう
し、分離し、そして水性相をクロロホルム（２ｘ２ｓｏ
ｍ）で抽出した。−緒に集めたクロロホルム抽出物を水
（２ｘ１ｏｏ−）で洗浄し、そしてＭ　ｇ　８０４で脱
水した。溶剤を蒸発させると、１０．２９の白色固体塩
基が生成した。これをメタノール（２００ｓｔｇ）中に
溶解させ、熱間一過し、そしてｐ液をＨＳ１ガスで酸性
化した。白色固体塩が急速に結晶化した。混合物を攪拌
し、還流で１０分間加熱し、次いで冷却させた。固形物
を一過によって集め、メタノールで洗浄し、そして８５
℃で２４時間減圧乾燥させて１０．８．９の←）−シス
−１，！Ｉ、　４．６．７．１　ｌ　ｂ−ヘキサヒドロ
−２−メチに−７−フェニに一２Ｈ−ピラジノ（２，１
−ａ　）インキノリンジヒドロクロリド（ｍ、ｐ、２７
４〜２７６℃）を得た。〔α）！　＠　−＋８　”°（
Ｃ＝１．９５％エタノール）０ 式■の化合物の特定の芳香族置換誘導体は、芳香族置換
反応特に芳香族ニトロ化によって製造することができる
。これらのニトロ化反応は、７−フェニル環の特定のニ
トロ化（例１３）又は７−フェニル及びインキノリン環
の両方のニトロ化（例１２）のどちらかを提供するよう
に制御することができる。か−るニトロ化誘導体は、周
知の方法によって更に種々の置換誘導体にすることがで
きる。かくして、例１５のニトロ誘導体は、対応するア
ミンに容易に接触還元される（例１４）。

アミノ官能基は酸性媒体中において亜硝酸ナトリウムで
処理することによって選択的にジアゾ化され、そして得
られたジアゾニウム塩はサントメイヤー型八ロゲン化反
応（例１５）又はフェノール誘導体を得るための熱分解
（例１６）を施こすことができる。フェノール性誘導体
をジアゾメタンで処理すると、アルキル化メトキシ化合
物が生成する（例１７）。

例　　１２ シス−１，３，４，６，７，１ｌ　ｂ−へキサヒドロ−
２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ（２１−ａ
）イソキノリンジヒドロクロリド（５，２ｇ、０．０１
５％ル）を９８％硫ｒＭ（５ＯＮ）中に溶解させた溶液
を攪拌しながら窒素下に維持し、氷−塩浴中において約
−５℃に冷却させ、これに、９０％硝酸（５−）を９８
％Ｈ茸８０４（２ｏ＊）中に溶解させた溶液を３０分間
にわたって滴下した。

混合物を３０分間攪拌し、次いで氷（２５０ｍ＋／）上
に注ぎ、そして得られた溶液をクロロホルム（３Ｘ１５
０ｔｎりで抽出した。抽出物をＭ　ｇ　８０４で脱水し
、そして溶剤を蒸発させて白っぽい固体残留物（４，４
，９）を得た。この残留物を水（２００ｄ）とクロロホ
ルム（２０ｏ−）との混合物中に溶解させ、５０％Ｎａ
ＯＨでｐＨ１１まで塩基性化し、そしてクロロホルムで
抽出し７た。脱水した抽出物を固体残留物が得られるま
で蒸発させ、この残留物をメタノール（５０ｍ）中に溶
解させ、ＨＣＩガスで酸性化し、そしてｐ過後に３．６
６１１の塩を得た。メタノール／水／エーテルから再結
晶化し、そして１００℃で４０分間減圧乾燥すると、ｔ
５６１１のシス−１１４，４７１１ｂ−へキサヒドロ−
２−メチル−１０−二トロー７−（４−ニトロフェニル
）−２Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ　）イソキノリンジヒ
ドロクロリＦ（ｍ、ｐ、２４４〜２４５℃）が得られた
。

例　　１３ の合成 シス−１，３，４，６，７；　１　ｌ　ｂ−ヘキサヒド
ロ−２−メチル−７−フェニル−２Ｈ−ピラジノ〔λ１
−ａ）イソキノリンジヒドロクロリド（１０，０！１１
０、０２８５モル）をトリフルオル酢酸（ｔｏｏｔｎｔ
）中に溶解させた溶液を攪拌しながら窒素下に０℃に維
持し、これに９０％硝酸（２５ｔｎｔ）を３０分間にわ
たって滴下した。混合物を２時間攪拌し、次いで氷（１
，０００ｍ）上に注いだ。クロロホルム（２０ｏｔｎｔ
）を加え、そして混合物を５０％ＮａＯＨでｐＨ１１ま
で塩基性化した。各層を分離し、そして水性相をり四ロ
ホルム（２ｘ　２　ｏ　ｏｗｔ）で抽出した。−緒に集
めたクロロホルム抽出物を水（５ｏ　ｏ＊）で洗浄し、
ＭｆｌＳＯａで脱水し、そして黄色油（９，８ｇ）が得
られるまで溶剤を蒸発させた。これをメタノール（２０
０ｄ）中に溶解させ、沖過し、そしてｐ液をＨＣ１ガス
で酸性化した。

放置すると、白色固形物が結晶化した。この結晶をｐ過
によって集めた。この固形物をメタノール（２００ｍ）
及び水（１ｏｔＲ１）から二度再結晶化し、そして９５
℃で２４時間減圧乾燥して４．０４Ｉｆ）、Ｖ７．−−
１．３，４，６，７．１　ｌ　ｂ−ヘ−’ｆ−？ヒＦ　
Ｏ−２−メチル−７−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−
ピラジノ（２，１−ａ　）イソキノリンジヒドロクロリ
ド（ｍ、ｐ。２５１〜２５２℃）を得た。

例　　１４ の合成 シス−１３，４，４７，１ｌ　ｂ−へキサヒドロ−２−
メチル−７−（４−ニトロフェニル）−２Ｈ−ピラジノ
（２，１−ａ　）インキノリン（５，２，９１０，０１
４モル）をメタノール（５００ｍ）、水（１００ｍｇ）
及び濃Ｈｃｔ（５ｍ）中に溶解させた溶液をパー装置に
おいて２．０９の炭素担持パラジウム触媒によって４０
ｐ１で１時間水素化した。触媒を一過によって除去し、
そして溶剤を蒸発させて固体残留物を得た。これを水（
５００ｍ）中に溶解させ、５０％ＮａＯＨでＰＨ１１ま
で塩基性化し、そしてエーテル（３ｘ２ｏｏｖ）で抽出
した。抽出物をＭｇＳＯ４で脱水し、そして溶剤を蒸発
させて油（４，０４１）を得た。この粗生成物をＰｒｅ
ｐ　５００　ＨＰＬＣにおいてシリカゲルでクロマトグ
ラフにかけることによって精製した。溶離剤は、２％ア
ンモニア化メタノール／クロロホルムであった。純留分
ヲ−Ｍに集め、そして溶剤を蒸発させて油（１，１２＃
　）を得た。これをメタノール（Ｓ　０−ｔ）中に溶解
させ、そしてＨＣＩガスで酸性化した。放置すると、白
色固形物が結晶化した。この結晶を濾過によって集め、
そして９５℃で２４時間減圧乾燥して１、　ｏ　ｓ　ｇ
のシス−１，５，４，６，乙１１ｂ−へキサヒドロ−２
−メチル−７−（４−アミノフェニル）−２Ｈ−ピラジ
ノ（２，１−ａ　）イソキノリンジヒドロクロリド（ｍ
、ｐ、　　２７４〜２７６６Ｃ）を得た。

例　　１５ の合成 シス−１へ４，４７１１ｂ−へキサヒドロ−２−メチル
−７−（４−アミノフェニル）−２■−ピラジノ（２，
１−ａ　）インキノリン（４０ｇ　、０．０２０５モル
）を濃ＨＣＩ（４０ｔＲｔ）中に溶解させた溶液を攪拌
しながら窒素下に０℃に維持し、これに、硝酸ナトリウ
ム（１，５５１９，０，０２２５モル）を水（１０−）
中に溶解させた溶液を３０分間にわたって滴下した。こ
の混合物を更に１５分間攪拌し、次いで、塩化第一銅（
４，０１，（Ｊ、０４モル）を濃Ｉ（Ｃ１（２０ｍ）中
に溶解させた溶液を０℃に維持したものに滴下した。添
加が完了した後、水浴を取り除き、混合物を周囲温度Ｋ
ｍめて３時間攪拌すると、その間に窒素の発生が認めら
れた。混合物をは鵞６０℃に３分間加熱し、次いで冷却
し、１０００ｃｃの氷／水に注ぎ入れ、そしてクロロホ
ルム（ｓ　ｏ　ｏｖ）で処理し、次いで５０％ＮａＯＨ
でｐＨ１１に塩基性化した。混合物を１５分間攪拌し、
次いでゼリー状沈殿物をガラスウールによる一過によっ
て除去した。Ｐ液を分液ｐ斗に移し、各層を分離し、水
性相をクロロホルム（２Ｘ　１００−）で抽出し、−緒
にしで集めたクロロホルム捕出物を脱水し、そして溶剤
を蒸発させて黄色前（５，８４，９）を得た。この物質
をＰｒｅｐ　５００Ｉ（ＰＬＯにおいてシリカゲルでク
ロマトグラフにかけそして１５％アンモニア化メタノー
ル／クロロホルムで溶離することによって精製した。純
留分を一緒に集め、そして蒸発させて油（２，８２ｔｔ
　）を得た。これをメタノール（３０ｍ）中に溶解させ
、そしてＨＣｊガスで酸性化した。放置すると、固形物
が結晶化したので、この結晶を一過によって集め、そし
て９０℃で２４時間減圧乾燥させて２、３１．９の上玉
−１へ４．６．７１　ｌ　ｂ−へキサヒドロ−２−メチ
ル−７−（４−クロルフェニル）−２Ｈ−ピラジノ（２
，１−ａ）イソキノリンジヒドロクロリド（ｍ、ｐ、２
７４〜２７６℃）を得た。

例　　１６ シスー１，３．←質１１ｂ−へキサヒドロ−２−メリド
の合成 シス−１，５，４，４乙ｔ１ｂ−へキサヒトｇ−２−メ
チル−７−（４−アミノフェニル）−２Ｈ−ピラジノ（
２，１−ａ　）イソキノリン（６，１４ｙ１Ｇ、０２０
９％ル）を水（１ｏｏｋ）と９８％硫酸（ｉｏｏｖ）と
の混合物中に溶解させた溶液を攪拌しながら窒素下に０
　’Ｃに維持し、これに、亜硝酸ナトリウム（ｔ４４ｓ
Ｎ、　　α０２１７％ル）を水（２０ｍｊ）中に溶解さ
せた溶液を滴下した。混合物を０℃で３０分間、２０℃
で３０分間攪拌し、次イで８０〜９０℃に１時間加熱す
ると、その後にすべての窒素発生は止んだ。混合物を冷
却し、１．０ＯＯＣＣの氷上に注ぎ、次いでＮａＯＨで
ｐＨ７に注意深く塩基性化し、そしてクロロホルム（３
×３ｎｏｕｔ）で抽出した。抽出物を脱色用炭素含有Ｍ
ｇ８０ａで脱水し、−過し、そして蒸発させて淡黄色固
体残留物（ｓ、　２０　ｇ　）を得た。これをｐｒｏｐ
５００　ＨＰＬＣにおいてシリカゲルでりｐマドグラフ
にかけそして１．５％アンモニア化メタノール／クロ四
ホルムで溶離することによって精製した。純留分を一緒
に集め、そして蒸発させて２゜１４Ｉｉの白色固体を得
た。これをメタノール（１５Ｑｔｎｅ）中に溶解させ、
そしてＨＣＩガスで酸性化した。白色固体が結晶化した
ので、この結晶をｐ過によって集め、そして減圧乾燥さ
せて２．２　、ｐのシス−１３，４，＜Ｓ、７．１１ｂ
−ヘキサヒトｏ−２−メチル−７−（４−ヒドロキシフ
ェニル）−２Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ）イソキノリン
ジヒドロクロリド（ｍ。

ｐ、２８４〜２８８℃）を得た。

例　　１７ ドの合成 シス−ｆ、　３．４．６．乙１１ｂ−ヘキサヒドロー２
−メチル−７−（４−ヒドロキシフェニル）−２Ｈ−ピ
ラジノ（２，１−ａ）イソキノリｙ（２，ｏｙ。

α００６８モル）をメタノール（２００ば）中に溶解さ
せた溶液を５℃に維持し、仁れをジアゾメタンのエーテ
ル（１００ｍｇ）溶液で処理した。この溶液は、Ｎ−＝
トロツメチル尿素（１ｏ、ｏｙ）を４０％水酸化カリウ
ム（ｓ　ａｍ）で□℃にて処理しそして得られたジアゾ
メタンをエーテル中ニ抽出させることによって調製され
た。混合物を周囲温度に温ため、そして６時間手で時々
がきまぜた。酢酔（５滴）を加えてすべての残留ジアゾ
メタンを分解し、そして溶剤を蒸発させて油状残留物を
得た。これをエーテル（２０ｏ＊）及び５％Ｎａ０Ｈ（
２Ｄ　Ｏｍ）で処理し、すべての残留物が溶解されるま
で攪拌し、そして各層を分離した。

水性相をエーテル（２ｘ１０ｏ＊）で抽出し、−緒にし
たエーテル抽出物を５％Ｎａ０Ｈ（３Ｘ　１００ｍ）で
洗浄し、そしてＭ　ｇ　８０４で脱水した。溶剤を蒸発
させると、油状残留物（ｔ９１１）を得た。この残留物
をメタノール（ｓｏ−ｇ）中に溶解させ、渥過し、そし
てＨＣｊガスで酸性化した。放置すると、白っぽい色の
固形物が結晶化した。この結晶をｐ過によって集め、メ
タノール／エーテルで洗浄シ、そして９５℃で２４時間
減圧乾燥させて２．０５　ｇのとＸ　−１３，４，へ乙
１１ｂ−へキサヒドロ−２−メチル−７−（４−メトキ
シフェニル）−２Ｈ−ピラジノ（２，１−ａ　）イソキ
ノリンジヒドロクロリド（ｍ、ｐ、２７２〜２７４℃）
を得た。

式■の化合物は、それを相容性調剤キャリアと一緒に含
有する製剤の形態で用いることができる。

この製剤は、腸管内用（例えば経口）又は腸管外用に調
製することができる。投与形態は、溶液、懸濁液、錠剤
、カプセル、粉末若しくは顆粒製品又は他の適当な処方
物であってよい。

以上本発明を具体的に例示記載したけれども、本発明の
範囲及び精神から逸脱せずに多くの変更修正をなし得る
ことが当業者には明らかであろう。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （υ　　式 〔上記式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、シクロアルキ
   ル、アルカノイル、アラルキル、アラルカメイル、アリ
   ール又はア胃イルであり、そしてＲｓ及びＲ，は同じ又
   は異なるものであって、水素、へ四ゲン、ヒドロキシ、
   アシルオキシ、ニド四、アミノ、アミノアルキル、トリ
   フルオルメチル、アルキル、アルコキシ、アシル、シア
   ノ又はアルキルアミノである〕 の化合物。 （２）Ｒ１、Ｒ鵞及びＲ３が水素である特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 （３）　　シス形である特許請求の範囲第２項記載の化
   合物◇ （４）醗付加塩である特許請求の範囲第３項記載の化合
   物。 （５）Ｒ１が低級アルキルである特許請求の範囲第１項
   記載の化合物。 （６）　　シス形である特許請求の範囲第５項記載の化
   合物。 （７）Ｒ１がメチルであり、そしてＲ，及びＲ。 が水素である特許請求の範囲第５項記載の化合物。 （８）　　シス形である特許請求の範囲第７項記載の化
   合物。 （９）　　ｉｉ！付加塩である特許請求の範囲第８項記
   載の化合物。 （１０）　（＋）光学異性体である特許請求の範囲第９
   項記載の化合物。 （１１）　（−）光学異性体である特許請求の範囲第９
   項記載の化合物。 （１２）　　）ランス形である特許請求の範囲第７項記
   載の化合物。 （１３）酸付加塩である特許請求の範囲第１２項記載の
   化合物。 （１４）　　Ｒ，が低級アルキルであり、そしてＲ２及
   びＲｓが水素、低級アルキル、へロゲン、アルコキシ、
   ヒドロキシ、ニトロ及びアミノの群から選定される特許
   請求の範囲第５項記載の化合物。 （１５）　　Ｒ１がメチルであり、そしてＲ３が水素で
   ある特許請求の範囲第１４項記載の化合物。 （１６）Ｒ１がアラルキルであり、そしてＲ２及びＲ３
   が水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物。 （１７）　　Ｒ１がアロイル又はアラルカッイルであり
   、そしてＲ３及びＲ３が水素である特ｆｌ−請求の範囲
   第１項記載の化合物。 （１ａ）　（ａ）式 〔上記式中、Ｚは水素又は低級アルキルである〕の化合
   物をしゆう酸又はその低級アルキルエステルと反応させ
   てジアミドを生成し、しかる後該ジアミドを錯体水素化
   物還元剤と反応させてＲ１が水素又は低級アルキルであ
   る特許請求の範囲第１項記載の化合物を生成し、しかる
   後（ｂ）工程（ａ）又は（ｄ）の生成物（こ＼で、’Ｒ
   １ｔｉ低級アルキルである）を脱アルキル剤と反応させ
   てＲ１が水素である特許請求の範囲第１項記載の化合物
   を生成し、（ｅ）Ｌかる後、工程（ａ）又は（ｂ）の生
   成物（こ＼で、Ｒ１は水素であ葛）をアシル、アロイル
   又はアラルカッイルハライドと反応させてアミドを形成
   し、これをアルキル、シクロアルキル又はアラルキルに
   還元し、そして更に、もしＲ２及びＲ３において水素以
   外の置換基を望りならば、（ｄ）工程（ａ）又は（Ｃ）
   の生成物の直接求電子置換を実施することからなる特許
   請求の範囲第１項記載の化合物の製造法。 （１９）プロセスを工程（ａ）で停止させて、Ｒ２及び
   Ｒ３が水素でＲ１が水素又は低級アルキルである特許請
   求の範囲第１項記載の化合物を生成することからなる特
   許請求の範囲第１８項記載の方法。 （２０）　　Ｚがメチルである特許請求の範囲第１９項
   記載の方法。゛ （２１）求電子置換が、硝酸との反応によってＲ２及び
   Ｒｓのどちらか又は両方がニトロである特許請求の範囲
   第１項記載の化合物を生成することによって達成される
   特許請求の範り第２０項記載の方゛法。　　　　　　　
   □ （２２）°・特許請求の範囲第１項記載の化合物がその
   ジアステレオマー塩の分別結晶化によって□その光゛学
   異性体に゛分割される特許請求の範囲第１８項記載の方
   法。 （２、特許請求の範囲第８項記載の化合物が（−）ジベ
   ンゾイル−Ｌ−酒石酸で分割される特許請求の範囲第２
   ２項記載の方法。 （２、特許請求の範囲第８項記載の化合物が（ト）ジベ
   ンゾイル−Ｄ−酒石酸で分割される特許請求の範囲第２
   ２項記載の方法。 （２、特許請求の範囲第１項記載の化合物め有効凰と不
   活性キャリアとを含も抗抑うつ剤。