BG98822A - Тетрахидроизохинолинови съединения и употребата им като терапевтични вещества - Google Patents

Тетрахидроизохинолинови съединения и употребата им като терапевтични вещества Download PDF

Info

Publication number
BG98822A
BG98822A BG98822A BG9882294A BG98822A BG 98822 A BG98822 A BG 98822A BG 98822 A BG98822 A BG 98822A BG 9882294 A BG9882294 A BG 9882294A BG 98822 A BG98822 A BG 98822A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
formula
mixture
carbon atoms
methyl
tetrahydroisoquinoline
Prior art date
Application number
BG98822A
Other languages
English (en)
Other versions
BG62326B1 (bg
Inventor
Antonin Kozlik
Bruce Sargent
Patricia Needham
Original Assignee
The Boots Company Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by The Boots Company Plc filed Critical The Boots Company Plc
Publication of BG98822A publication Critical patent/BG98822A/bg
Publication of BG62326B1 publication Critical patent/BG62326B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Съединенията имат формула, в която r1 означава един или повече заместители от групата н, халогено, хидрокси, алкил, евентуално заместен с хидрокси, алкокси, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, нитро, циано, полихалогеноалкил, полихалогеноалкокси, фенил, евентуално заместен с един или повече заместители от групата халогено, алкил или алкокси или карбамоил, евентуално алкилиран; r2 е алифатна група, евентуално заместена с хидрокси или алкокси;е е алкиленова верига, евентуално заместена с една или повече алкилови групи; g е фенил или фенил, заместен с един или повече от заместителите алкил,алкокси, халогено, хидрокси, полихалогеноалкил, полихалогеноалкокси, циано, алкилтио, алкилсулфинил, алкилсулфонил, фенил, евентуално заместен с единили повече заместители от групата халогено, алкил, алкокси, карбамоил, евентуално алкилиран, или фенилов пръстен с присъединен хетероцикличен или ароматен карбоцикличен пръстен. Изобретението се отнася и до техни фармацевтично приемливи соли и 0-ацилирани производни на съединенията, които осигуряват липофилни естери, с приложение при аналгезия илипри лечение на психози, например шизофрения, болестта на раrкinsоn, синдрома на lеsсн-nyаn, нарушение на вниманието или когнитивно разстройство, за освобождаване от лекарствена зависимост или при късна дискинезия.

Description

Настоящото изобретение се отнася до нови тетрахидроизохинолинови съединения, до фармацевтични състави, съдържащи съединенията, методи за получаване на съединенията и използването на съединенията при аналгезия и при лечение на психози (напр. шизофрения), болестта на Parkinson, синдрома на Lesch-Nyan, нарушение на вниманието или когнитивно разстройство, или за освобождаване от лекарствена зависимост, или при късна дискинезия.
Настоящото изобретение осигурява тетрахидроизохинолинови съединения с формула I
I υ техни фармацевтично приемливи соли, където:
Rj предстаВлява един или повече заместители от групата Н, халогено, хидрокси, алкил с 1 до 3 Въглеродни атоми (евентуално заместен с хидрокси), алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атоми, нитро, циано, полихалогеноалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полихалогеноалкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, фенил (евентуално заместен с един или повече заместители от групата халогено, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми), или Rj е карбамоил евентуално алкилиран с една или две алкилови групи, всяка независимо една от друга, с по 1 до 3 въглеродни атоми;
R2 представлява алифатна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, евентуално заместена с хидрокси или алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми;
Е представлява алкиленова верига, съдържаща 2 до 5 въглеродни атоми, евентуално заместена с една или повече алкилови групи, съдържащи 1 до 3 въглеродни атоми, и G представлява фенил или фенил, заместен с един или повече заместители, които могат да бъдат еднакви или различни и които Q независимо един от друг са алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, халогено, хидрокси, полихалогеноалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полихалогеноалкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, циано, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми, фенил (евентуално заместен с един или повече заместители от групата халогено, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми), карбамоил евентуално алкилиран с една или две алкилни групи, всяка, независимо една от друга съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, или
G представлява фенилов пръстен с присъединен хетероцикличен или ароматен карбоцикличен пръстен;
и техни О-ацилирани производни.
В предпочитаните съединения с формула I хидроксилната група е в 7-ма позиция. Съобразно с това една група от предпочитани съединения от изобретението се представя с формула II
II както и техните фармацевтично приемливи соли, където Rp R2, Е и G имат значенията, дефинирани горе, и техните О-ацилирани производни.
Предпочитана група на О-ацилирани производни на съединения с формула I се представя със съединения с формула III
III както и техните фармацевтично приемливи соли, където Rp R2, Е и G имат значенията, дефинирани горе, a R7 представлява ацилова група, произхождаща от карбоксилна киселина с 6 до 20 въглеродни атоми, предимно 7 до 18 въглеродни атоми. В по-предпочитаните съединения с формула III, R7 представлява хептаноил, деканоил, додеканоил, хексадеканоил или октадеканоил. В найпредпочитаните съединения с формула III, групата OR7 е в 7-ма позиция.
В предпочитани съединения с формула I, II или III, 1Ц представлява Н, халогено, хидрокси, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, нитро, полифлуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полифлуороалкокси с 1 до 3 въглеродни атоми или фенил евентуално заместен с флуоро, хлоро, бромо, метил или метокси. В по-предпочитани съединения с формула I, II или III, Rj представлява Н, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, метил, метокси, фенил или нитро. В особено предпочитани съединения с формула II, R] представлява един заместител в 6-та позиция, който е Н, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, метил, метокси или фенил.
В предпочитани съединения с формула I, II или III, R2 представлява алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми (напр. метилова или етилова), евентуално заместена с хидрокси (напр. R2 е 2-хидроксиетил) или с метокси (напр. R2 е 2метоксиетил) или R2 представлява алкенилова група с 2 до 3 въглеродни атоми (напр. алил).
В предпочитани съединения с формула I, II или III, Е представлява -(СН2)2-, -(СН2)3-, -(СН2)4-, -(СН2)5_ или -СН2СМе2СН2-. В особено предпочитани съединения с формула I или II, Е представлява -(СН2)2- или -(СН2)3-.
В предпочитани съединения с формула I, II или III, G представлява фенил или фенил, заместен с един или повече заместители, които независимо един от друг са алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, халогено, хидрокси, полифлуоро алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полифлуороалкокси с 1 до 3 въглеродни атоми или фенил, евентуално заместен с флуоро, хлоро, бромо, метил или метокси, или G представлява нафтил или дихидробензофуран-7-ил.
В по-предпочитани съединения с формула I, II или III, G представлява фенил или фенил, евентуално заместен с метил, хидрокси, метокси, метилтио, флуоро, хлоро, бромо, трифлуорометил, циано или трифлуорометокси, или G представлява нафтилова или дихидробензо[Ь]фуран-7-илова група. В особено предпочитани съединения с формула I, II или III, G представлява фенил, 2-хлорофенил, 4-хлорофенил, 2,4-дихлорофенил,
3,4-дихлорофенил, 4-флуорофенил, 2-бромофенил, 2-метилфенил, 2метилтиофенил, 2-метоксифенил, 3-метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-хидроксифенил, 3-трифлуорометилфенил, 4-трифлуорометоксифенил, 2-цианофенил, 2-бромо-4,5-диметоксифенил, 1нафтил, 2-нафтил или 2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7-ил.
Специфични съединения с формула I са:-
6.7- дихидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклопропил)-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
6.7- дихидрокси-2-метил-1-( 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
6.7- дихидрокси-2-метил- 1-(3,3-диметил- 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
6.7- дихидрокси-2-метил-1-( 1-фенилциклопентил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
6.7- дихидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклохексил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
1-[1-(4-хлорофенил)циклопропил]-6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин
1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин
1-[1-(4-хлорофенил)циклопентил]-6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин
1-[1-(4-хлорофенил)циклохексил]-6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин
1- [1-(4-хлорофенил)циклобутил]-2-етил-6,7-дихидрокси-1,2,3,4тетрахидроизохинолин
2- алил-1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин
1-[1-(2-хлорофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин
1-[1-(3-хлорофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин
1-[ 1-(3,4-дихлорофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин
1- [ 1- (2,4-дихлорофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин
1-[1-(4-бромофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин
1-[ 1-(2-бромофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин
1-[1-(4-флуорофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин
1-[ 1-(2-флуорофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил- 1,2,3,4тетрахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-2-метил-1-[ 1-(2-метилтиофенил)циклобутил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-2-метил-1-[1-(2-трифлуорометилфенил)циклобутил]-
1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-2-метил-1-[ 1-(3-трифлуорометилфенил)циклобутил]-
1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-2-метил- 1-[1-(о-толил)циклобутил]-1,2,3,4- тетрахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-2-метил-1-[1-(4-бифенил)циклобутил]-1,2,3,4- тетрахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-1-[ 1-(4-метоксифенил)ццклобутил]-2-метил-1,2,3,4- тетрахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-1-(1-(4-хидроксифенил)циклопентил]-2-метил-1,2,3,4- тетр ахидроизохинолин
1-[1-(2-цианофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил- 1,2,3,4тетр ахидроизохинолин
6.7- дихидрокси-2-метил-1-( 1-(2-нафтил)циклобутил]- 1,2,3,4- тетр ахидроизохинолин
7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1-( 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1- (1-фенилциклопентил)-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
7-хидрокси-6-метокси-2 -метил-1-(1-фенилциклохексил)-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
1-[1-(2-бромофенил)циклобутил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1-[ 1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метилч»»
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин.
1-(1-(2 -хлорофенил)циклобутил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-
1.2.3.4- тетр ахидроизохинолин.
1- [ 1- (2-хлорофенил)-3,3-диметилциклобутил]-7 -хидрокси-6-метокси-
2- метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1-[1-(2-хлорофенил)циклопентил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин.
1-(1-(2,4-дихлорофенил)циклобутил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-
1.2.3.4- тетр ахидроизохинолин.
7-хидрокси-6-метокси-1-[1-(2-метоксифенил)циклопропил]-2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин,
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2-(2хидроксиетил) -1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2-(2метоксиетил) -1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин.
7-хидрокси-6-метокси-1-[1-(2-метоксифенил)циклобутил]-2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин.
7-хидрокси-6-метокси- 1-[1-(3-метоксифенил)циклобутил]-2-метил-
1.2.3.4- тетр ахидроизохинолин.
7-хидрокси-6-метокси-2-метил1-[1-(4-трифлуорометоксифенил)циклобутил]-1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин.
1-[1-(2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7-ил)циклопропил]-7-хидрокси-6метокси-2-метил-1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин, 7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1-[ 1-( 1-нафтил)циклопропил] 1,2,3,4тетрахидроизохинолин,
1-[1-(2-бромо-4,5-диметоксифенил)циклобутил]-7-хидрокси-6метокси-2-метил-1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин.
1-[1-(2-хлорофенил)циклобутил]-7-хидрокси-2-метил-6-фенил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин,
1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин.
1-[1-(2-хлорофенил)циклобутил]-6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин.
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-
1.2.3.4- тетр ахидроизохинолин.
1-[1-(2,4-дихлорофенил)циклобутил]-6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин.
1-(1-(2,4-дихлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин,
1-[1-(4-бромофенил)циклобутил]-6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин.
1- [1-(2-бромофенил)циклобутил]-6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин.
6-хлоро-7-хидрокси-2-метил-1-( 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин,
2- алил-6-хлоро-7-хидрокси-1-( 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
6-хлоро-7-хидрокси-2-метил- 1-(3,3-диметил- 1-фенилциклобутил)-
1.2.3.4- тетр ахидроизохинолин.
6-хлоро-1-[ 1-(4-хлорофенил)циклобутил]-7-хидрокси-2-метил- 1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
6- хлоро-1-[ 1-(2-хлорофенил)циклобутил]-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
1-[1-(2-бромофенил)циклобутил]-6-хлоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
7- хлоро-6-хидрокси-2 -метил-1-( 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4- тетр ахидроизохинолин,
5-хлоро-8-хидрокси-2-метил-1-( 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
5- хлоро-6,7-дихидрокси-2-метил-1-( 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин,
6,8-дихлоро-7-хидрокси-2-метил-1-( 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин,
7-хидрокси-2-метил-6-нитро-1-(1-фенилциклобутил)-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин,
6- бромо-7-хидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
1-[ 1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
7-хидрокси-2 -метил-1-( 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4- тетр ахидроизохинолин.
1-[ 1-(4-хлорофенил)циклобутил]-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
1-[ 1-(2-хлорофенил)циклобутил]-7-хидрокси-2 -метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин.
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
ζ* 1-[ 1-(2-хлорофенил)циклобутил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-5-хидрокси-2-метил-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
и техни фармацевтично приемливи соли под формата на отделни енантиомери, рацемати или други смеси от енантиомери.
Съединенията с формула I, II или III могат да съществуват като соли с фармацевтично приемливи киселини. Примери за такива соли включват хидрохлориди, хидробромиди, хидройодиди, сулфати, нитрати, малеати, ацетати, цитрати, фумарати, V тартрати, сукцинати, бензоати, памоати, метилсулфати, додеканоати и соли с аминокиселини, като глутаминова киселина. Съединенията с формула I, II и III и техните соли могат да съществуват под формата на солвати (напр. хидрати).
Съединенията с формула III имат висока липидна разтворимост и затова са подходящи за приложение в така наречените депо лекарствени форми, които осигуряват източник на активно вещество, което се намира в тялото (напр. чрез интрамускулна инжекция). Тези съединения могат да се приготвят във фармацевтично приемливо масло.
Специфични съединения с формула III са:
1-[ 1- (2-хлорофенил)циклопропил] -7-хептаноилокси-6-метокси-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-деканоилокси-6-метокси-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-додеканоилокси-6-метокси-2метил-1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин.
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хексадеканоилокси-6-метокси-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-октадеканоилокси-6-метокси-2метил-1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин,
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-деканоилокси-6-флуоро-2-метил-
1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин.
1-(1-(2-хлорофенил)циклобутил]-7-деканоилокси-6-флуоро-2-метил-
1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин.
и техни фармацевтично приемливи соли под формата на отделни енантиомери, рацемати или други енантиомерни смеси.
За специалистите в тази област ще бъде ясно, че съединенията с формула I, II и III съдържат хирален атом. Когато съединение с формула I, II и III съдържа единичен хирален център, то съществува в две енантиомерни форми. Настоящото изобретение включва отделни енантиомери и смеси от тези енантиомери. Енантиомерите могат да се получат по известни за специалистите 6 тази област методи. Такива методи включват обикновено разделяне посредством образуване на диастереоизомерни соли, които могат да бъдат разделени напр. чрез кристализация; посредством образуване на диастереоизомерни производни или комплекси, които могат да се разделят напр. чрез кристализация, газово-течна или течна хроматография; селективна реакция на един енантиомер със специфичен за енантиомера реактив, напр. ензимна естерификация, оксид ация или редукция; или газово-течна или течна хроматография в хирална среда, напр. върху хирален носител като силициев двуоксид, свързан с хирален лиганд или 6 присъствието на хирален разтворител. Ясно е, че когато желаният енантиомер се превърне в друга форма, посредством един от методите на разделяне, е необходимо след това желаната енантиомерна форма да се освободи. По друг начин специфични енантиомери могат да се синтезират като се използват оптично активни вещества, носители, катализатори или разтворители, или чрез превръщане на един енантиомер в друг посредством асиметрично превръщане.
СТ Специфични енантиомерни форми на съединения с формула I са:
(-)-6-хлоро-6-хидрокси-2-метил-1-( 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
(+)-1-[ 1-(2-бромофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил- 1,2,3,4тетр ахидроизохинолинхидробромид.
(+)-1-[1-(2-хлорофенил)циклобутил]-6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолинхидробромид.
(+)- 1-( l-(2-xлoρoφeнuл)цukлonponuл]-6-φлyopo-7-xugpokcu-2-мemuл-
1.2.3.4- memρaxugpouзoxuнoлuнxugpoбpoмug.
(+)-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2-
V метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид.
(+)-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4тетрахидроизохинолинхидробромид.
(+)-1-(1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хептаноилокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
(+)-1-( 1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-деканоилокси-6-метокси-2метил-1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин.
(+)-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-додеканоилокси-6-метокси-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
(+)-1-( 1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хексадеканоилокси-6метокси-2-метил-1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин.
(+)- 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-октадеканоилокси-6метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
(-)-1-( 1-(2-хлорофенил)циклобутил]-7-деканоилокси-6-флуоро-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
(+)-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-деканоилокси-6-флуоро-2метил-1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин.
Когато съединение с формула I, II или III съдържа повече от един хирален център, то може да съществува в диастереоизомерни форми. Диастереоизомерните двойки могат да се разделят чрез методи, известни на специалистите в тази област, напр. чрез хроматография или кристализация и отделните енантиомери във всяка двойка могат да се разделят, както е описано горе. Настоящото изобретение включва всеки диастереоизомер на съединение с формула I или II и техни смеси.
Някои съединения с формула I, II или III могат да съществуват в повече от една кристална форма и настоящото изобретение включва всяка кристална форма и техни смеси.
Настоящото изобретение осигурява също получаването на фармацевтични композиции, съдържащи терапевтично ефективно количество съединение с формула I, II или III заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител. Такива фармацевтични композиции могат да се използват при аналгезия и при лечение на психози (напр. шизофрения), болест на Parkinson, синдром на Lesch-Nyan, нарушение на вниманието или когнитивно разстройство или за освобождаване от лекарствена зависимост или при късна дискинезия.
При терапевтичната употреба активното съединение може да се дава орално, ректално, парентерално или локално, предимно орално. Терапевтичните композиции на настоящото изобретение могат да бъдат под форма на която и да е от известните фармацевтични композиции за орално, ректално, парентерално или локално приложение, фармацевтично приемливи носители, подходящи за тези композиции са добре известни в областта на фармацията. Композициите, съгласно изобретението могат да съдържат 0.1 до 90 т.% активно вещество. Композициите, съгласно изобретението се приготвят обикновено под формата на единична доза.
Композиции за орално приложение са предпочитаните композиции съгласно изобретението и те са известните фармацевтични форми за това приложение, напр. таблетки, капсули, гранули, сиропи, разтвори и водни или маслени суспензии. Ексципиентите, използвани при приготвянето на тези композиции, са известните във фармацията ексципиенти. Таблетки могат да се приготвят от смес на активно вещество с пълнители, напр. калциев фосфат, дезинтегратори, напр. царевично нишесте; лубриканти, напр. магнезиев стеарат; свързващи вещества, напр. микрокристална целулоза или поливинилпиролидон и други евентуални съставни части, известни в тази област за да се осъществи таблетиране на сместа по известни методи. Таблетките могат да бъдат покрити по желание, като се използват познати методи и ексципиенти, което може да включва ентеросолвентно покритие като се използва напр. хидроксипропил-метилцелулозен фталат. Таблетките могат да се приготвят по познат за специалистите в тази област начин, така че да се освободят съединенията, съгласно изобретението. Такива таблетки могат да се снабдят по желание с ентеросолвентно покритие по познат начин, напр. чрез използване на целулозен ацетатфталат. Подобно могат да се получат капсули напр. твърди или еластични желатинови капсули, съдържащи активното вещество с или без помощни средства и ако е желателно могат да се снабдят с ентеросолвентно покритие по познат начин. Съдържанието на капсулата може да се приготви като се използват познати методи, така че да се освободи активното вещество. Таблетките и капсулите могат да съдържат стандартно по 1 до 500 mg активно вещество.
Други композиции за орално приложение включват напр, водни суспензии, съдържащи активно вещество във водна среда в присъствие на нетоксично суспендиращо вещество като натриева карбоксиметилцелулоза и маслени суспензии, съдържащи съединение от настоящото изобретение в подходящо растително масло напр. фъстъчено масло. Активното вещество може да се преработи в гранули с или без допълнителни ексципиенти, Q Гранулите могат да се погълнат директно от пациента или те могат да се добавят към подходящ воден носител (напр. вода) преди поемане.
Гранулите могат да съдържат дезинтегратори, т.е. пенлива двойка, състояща се от киселина и карбонатна или бикарбонатна сол за да се ускори диспергирането в течната среда.
Композициите от изобретението, подходящи за ректално приложение са известните фармацевтични форми за такова приложение, напр. свещички с твърда мазнина или с полиетиленгликолова основа.
Композиции от изобретението, подходящи за парентерално приложение, са известните фармацевтични форми, напр. стерилни суспензии или стерилни разтвори в подходящ разтворител.
Композиции за локално приложение може да съдържат матрица, в която са диспергирани фармакологично активните съединения от изобретението, така, че съединенията са в контакт с кожата и да се осъществи трансдермално приложение. Алтернативно активните вещества могат да се диспергират във фармацевтично приемлив крем, гел или мехлем. Количеството на активното съединение, което се съдържа в локална композиция, трябва да е такова, че терапевтично количество от съединението да се разпределя през времето, за което лекарствената форма се предвижда да бъде върху кожата.
Съединенията, съгласно настоящото изобретение могат да се прилагат посредством непрекъсната инфузия или от Външен източник, напр. чрез интравенозна инфузия или от източник на съединението, разположено в тялото. Интерналните източници включват имплантирани резервоари, съдържащи съединението, което ще се инфузира, което се освобождава непрекъснато напр. посредством осмоза и имплантат, които може да бъде а) течен, напр. като суспензия или разтвор на съединението за инфузиране във фармацевтично приемливо масло, напр. под формата на слабо водоразтворимо съединение, като додеканоатна сол или съединение с формула III, както е описано по-горе или б) твърд под формата на имплантиран носител на съединението, което ще се инфузира, напр. синтетична смола или восъчен материал. Носителят може да представлява едно тяло, съдържащо цялото съединение или серия от няколко тела, всяко от които съдържа част от съединението, което трябва да се освободи. Количеството на активното съединение, намиращо се в един интернален източник трябва да е такова, че терапевтично ефективно количество от съединението да се освобождава в продължение на дълъг период от време.
Благоприятно е използването, в някои композиции, на съединенията, съгласно настоящото изобретение, под формата на много малки частици, каквито напр. се получават чрез флуидно смилане.
В композициите на настоящото изобретение , активното вещество може да бъде свързано по желание с други фармацевтично съвместими активни съставни части.
фармацевтични композиции, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, II или III могат да се използват при аналгезия или при лечение на психози (напр. шизофрения), болестта на Parkinson, синдрома на Lesch-Nyan, нарушение на вниманието или когнитивно разстройство или за освобождаване от лекарствена зависимост или при късна дискинезия. При такова лечение, количеството от съединение с формула I или II, което се прилага орално, ректално или парентерално дневно е в областта от 0,1 до 5000 mg, предимно от 5 до 500 mg и се дава като единична доза еднократно или като разделени дози - няколко пъти през деня.
Сега ще бъдат описани методите за получаване на съединенията с формула I. Тези методи са друг обект на настоящото изобретение.
Съединенията с формула I могат да се получат чрез разцепване на съединения с формула IV
IV в която, R3 е евентуално заместена алкилова група (напр. метилова или бензилова), a R4 е групата R^ или група, която може да се превърне в групата Rj. Деметилацията може да се извърши чрез реакция с бромоводородна киселина, евентуално в присъствие на ледена оцетна киселина, с бортрибромид, с пиридинхидрохлорид, с натриев метанетиолат или с триметилйодосилан. Дебензилацията може да се извърши чрез хидролиза, напр. кисела хидролиза, или чрез хидрогенолиза, като напр. се използва катализатор паладий/въглен. Съединенията с формула I, в които R-^ е хидроксилна група могат да се получат при разцепване на съединения с формула IV, 6 които групата OR2 и R4 са еднакви (напр. метокси или бензилокси). Отцепването на групата R4 ще се извърши едновременно с отцепването на групата OR3.
Съединения с формула I могат да се получат чрез алкилиране или алкенилиране на съединения с формула V
V при условия, които не водят до алкилиране или до алкенилиране на хидроксилната група. Напр. съединения с формула I, в която R2 е метил, могат да се получат чрез метилиране на съединения с формула V, напр. като се използва формалдехид и мравчена киселина или формалдехид и натриев цианоборохидрид.
Съединения с формула I, в която R^ е различено от Н могат да се получат чрез реакции на заместване, които са добре известни на специалистите в тази област. Напр. съединения с формула I, 6 която Rj е нитро, могат да се получат чрез нитриране на съединения с формула I, в която R^ е Н, като се използва азотна киселина, а съединения с формула , 6 която Rj представлява един или повече хлорни атоми, могат да се получат от съединения с формула I, в която Rj е Н, чрез хлориране като се използва напр. натриев хипохлорит и солна киселина.
Съединения с формула II могат да се получат по методи, подобни на описаните горе за получаване на съединения с формула I.
Съединения с формула III могат да се получат от съединения с формула I чрез реакция с ацилиращо вещество., напр. хлорид на карбоксилна киселина с формула R7C1 или анхидрид на карбоксилна киселина с формула (R7)2O.
Съединения с формула IV могат да се получат чрез алкилиране или алкенилиране на съединения с формула VI
VI напр. чрез реакция с алкилхалогенид (напр. метилйодид) или с алкенилхалогенид (напр. алилйодид или бромид). Съединения с формула IV могат да се получат чрез редуктивно алкилиране на съединения с формула VI, напр. чрез взаимодействие с алдехид или кетон и редуциращо Вещество. Напр. , съединения с формула IV, в която R2 е метил, могат да се получат чрез метилиране на съединения с формула VI, напр. като се използва формалдехид и мравчена киселина, формалдехид и натриев дихидрогенфосфит или формалдехид и натриев цианоборохидрид.
Съединения с формула IV, в която R2 е метил, може да се получи чрез взаимодействие на съединения с формула VII
VII в която R^ е групата R3 при условия, които водят до редукция и метилиране на съединение с формула VII, напр. чрез взаимодействие на съединение с формула VII с формалдехид и редуциращо Вещество като натриев цианоборохидрид.
Съединения с формула IV могат да се получат чрез взаимодействие на съединения с формула VIII
VIII в която R6 е групата R2 със съединение с формула IX
СНО
IX в присъствието на киселина, напр. солна киселина.
Съединения с формула IV могат да се получат чрез редукция на съединения с формула X
R.
в която Q‘ е подходящ анион като йодид или метилсулфат с, напр. натриев борохидрид, натриев цианоборохидрид, боран, борандиметилсулфиден комплекс, литиевоалуминиев хидрид или чрез каталитично хидриране. Хирални редуктори като хирален натриев триацилоксиборохидриди (напр. съответен енантиомер на mpuc(Nбензилоксикарбонилпролилокси)борохидрид или mpuc[N-(2-MemuAпропилоксикарбонил)пролилокси]борохидрид, хирални диалкилокси21 борани, хирални оксазаборолидини, могат да се използват за да се получи един от енантиомерите на съединение с формула IV. Един от енантиомерите на съединение с формула IV може да се получи чрез каталитично хидриране, като се използва хирален катализатор. Подходящ катализатор представлява комплексът образуван при взаимодействие на хирален фосфин [напр. 2,3-О-изопропилиден-2,3-дихидрокси-1,4-бис(дифенилфосфино)бутан] с комплекс на преходен метал [напр. родиев(1)димер на хлоро(1,5-циклооктадиен)].
Съединения с формула V могат да се получат при разцепване на съединения с формула VI, в която R4 е групата Rj или група, която може да се превърне в групата Rj по подобен на гореописания начин във връзка със съединения с формула I.
Чий'
Съединения с формула V могат да се получат чрез редукция на съединения с формула VII, в която Rj е Н, напр. като се провежда редукция, подобна на описаната по-горе за редукция на съединения с формула X. Хирален редуктор може да се използва за получаване на един от енантиомерите на съединение с формула V по начин, подобен на описания по-горе за редукцията на съединения с формула X.
Съединенията с формула VI могат да се получат чрез редукция на съединенията с формула VII, в която R5 представлява групата R3, по подобен на описания горе начин за получаване на Q съединения с формула IV и V.
Съединения с формула VI могат да се получат чрез редукция на съединения с формула XI
XI напр. като се използва каталитично хидриране.
Съединения с формула VI могат да се получат чрез реакция на съединение с формула VIII, в която R6 е Н, със съединение с формула IX в присъствието на киселина, напр. солна киселина.
Съединения с формула VII могат да се получат чрез циклизиране на съединения с формула XII
в която R5 е Н или R;, Циклизацията може да се осъществи в присъствие на кондензиращо вещество, като фосфорен оксихлорид, фосфорен пентоксид, фосфорен пентахлорид, естер на полифосфорна киселина, полифосфорна киселина, цинков хлорид, солна киселина, тионилхлорид или сярна киселина.
Съединения с формула VII могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула VIII
с халогенозаместена група с формула Х-G, в която X е халогено (напр, флуоро) в присъствието на основа като литиев диизопропиламид.
VIII
Съединения с формула IX могат да се получат чрез редукция на арилциклоалканкарбонитрили с формула XIV
CN
XIV с ди-трет-бутилалуминиев хидрид или ди-изобутилалуминиев хидрид или редукция на арилциклоалканкарбонилхлорид с формула XV
СО.С1
XV с три-трет-бутоксиалуминохидрид.
Съединения с формула X могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула VII, в която R5 е групата R3, с алкилиращо вещество с формула R2Q, напр. метилйодид или диметилсулф ат.
Съединения с формула XI могат да се получат чрез циклизация на съединения с формула XVI
XVI
Циклизацията може да се осъществи в присъствието на киселина като сярна киселина.
Съединения с формула XII могат да се получат чрез реакция на фенетиламин с формула XVII
R5O
XVII в която R5 е Н или Rj, с арилциклоалканкарбонилхлорид с формула XV, напр, 6 присъствие на органична основа като триетиламин. Съединения с формула XII могат да се получат чрез кондензация на фенилетиламин с формула XVII с арилциклоалканкарбоксилна киселина с формула XVIII
СООН
XVIII или неин естер, напр. чрез присъединяване или чрез действието на кондензиращо вещество като карбонилдиимидазол.
Съединения с формула XIII могат да се получат чрез циклизация на съединения с формула XIX
XIX при условия, подобни на описаните по-горе за циклизация на съединения с формула XII,
Арилциклоалканкарбонитрили с формула XIV могат да се получат чрез взаимодействие на арилацетонитрил с формула XX
G-CH2-CN XX с дихалогеносъединение с формула XXI
Z-E-Z’ XXI в koHmoZ и Z’, които могат да са еднакви или различни представляват отцепващи се групи като халогено, напр. хлоро или бромо, в присъствие на основа като натриев хидрид или калиев хидроксид.
Ж Арилциклоалканкарбонилхлориди с формула XV, могат да се получат от арилциклоалканкарбоксилни киселини с формула XVIII по известни методи, напр. чрез взаимодействие с тионилхлорид.
Съединения с формула XVI могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула XXII
XXII с халогеноацеталдехиддиметилацетал, напр. хлороацеталдехиддиметилацетал.
Арилциклоалканкарбоксилни киселини с формула XVIII могат да се получат чрез хидролиза (напр. основна хидролиза) на арилциклоалканкарбонитрили с формула XIV или чрез взаимнодеиствие на водороден прекис с арилциклоалканкарбонитрили с формула XIV в присъствие на основа, последвано от реакция с азотиста киселина, за да се получи желаната карбоксилна киселина.
Съединения с формула XIX могат да се получат чрез взаимодействие на фенилетиламин с формула XV с циклоалканкарбонилхлорид с формула XXIII
СО.С1
XXIII
Съединения с формула XXII могат да се получат чрез взаимодействие на съединение с формула XXIV
XXIV в която Y е халогено (напр, хлоро или бромо), с арилциклоалканкарбонитрил с формула XIV, след което се провежда редукция с, напр, натриев борохидрид.
Съединения с формула XXIV могат да се получат чрез реакция на магнезий със съединение с формула XXV
XXV в която Y е халогено (напр. бромо или хлоро).
Способността на съединенията с формула I или II да взаимодействат с допаминовите рецептори беше показана със следващия тест, който определя способността на съединенията да инхибират свързването на тритиран лиганд (маркиран с mpumuu лиганд) c допаминовите рецептори in vitro и особено с DI и D2 допаминови рецептори.
Образци от мозък на мъжки плъхове от Charles River, с тегло между 140-250 g се хомогенизират в леденостуден 50 тМ mpuc-HCL буфер (pH 7.4, измерен при 25 °C за анализа на свързване с DI и pH 7.7, измерен при 25 °C за анализа на свързване с D2) и се центрофугират 10 минути (при 21,000 g за анализа на свързване с D1 и при 40,000 g за анализа на свързване с D2). Материалът се суспендира отново в същия буфер, центрофугира се отново и последният центрофугиран материал се съхранява при -80 °C. Преди всеки тест материалът се суспендира отново в 50 тМ трис-HCl буфер, съдържащ 120 тМ Nad, 5 тМ КС1, 2 тМ Cad2 и ImM Mgd2 при pH 7.4 за анализа на свързване с D1 и при pH 7.7 с добавяне на 6 тМ аскорбинова киселина за анализа на свързване с D2. Съизмерими части от тази суспензия се поставят в епруветки, съдържащи лиганда и тестваното съединение, или лиганда и буфера. За анализа на свързване с D1 се използва тритиран лиганд SCH 23390. Сместа се инкубира при 37 °C в продължение на 30 минути преди инкубацията да се прекъсне с бърза филтрация. За анализа на свързване с D2 се използва тритиран лиганд (S)сулпирид. Сместа се инкубира при 4 °C в продължение на 40 минути преди инкубацията да се прекъсне с бърза филтрация. Експериментално беше установено неспецифично свързване чрез добавяне на наситени концентрации от хлоропромазин или спироперидол за DI и D2 рецепторите съответно.
филтрите се измиват с леденостуден mpuc-HCl буфер и се изсушават, филтрите се поставят в малки шишенца, съдържащи сцинтилационена течност, където се оставят за около 20 часа, преди отчитането с помощта на сцинтилационна спектрофотометрия. Направени са криви за широка концентрационна област на тестваното съединение и от кривата се получава концентрацията, която дава 50 %-но инхибиране на специфично свързване (IC50). Коефициентът на инхибиране Ki се изчислява с формулата
IC50
К, = + ([лиганд]/Кр)) в която [лиганд] представлява концентрацията на използвания тритиран лиганд, a Κθ представлява равновесната константа на дисоциация за лиганда.
Стойностите Kj, получени в горните тестове за свързването на Dj и D2 за всяко от крайните съединения на примерите 1 до 85, са дадени по-долу в таблица I, която показва съотношението между тези две стойности. В някои случаи стойностите Kj за свързването на D2 бяха оценени от единични данни за концентрация чрез прилагане на уравнението за адсорбционната изотерма на Langmuir. Тези случаи са обозначени с Έ в последните две колони на таблица I. В други случаи не бе възможно да се определи или изчисли стойността Kj. В тези случаи Kj стойността е дадена като по-голяма от (>) тази, която би се получила при използването на горната формула с най-високата концентрация, която измества <50 % от лиганда.
ТАБЛИЦА I
Пример Kj за Dl свързване (пМ Kj за D2 свързване (пМ' Κι за D2 Ki3aDl
1 4.0 1000 250
2 7.2 12000 1700
3 22 6100000 280000
4 29 260000 9000
5 8.3 32000 3900
6 3 41000 14000
7 21 2900 140
8 310 >5000 >16
9 1.9 1800 950
10 1.6 2500 1600
11 150.0 3500 23
12 1.4 710 510
13 44 3700 84
14 120 4800 40
15 200 >5000 >25
16 180 3200 18
17 3.9 8900 2300
18 83 4400 53
19 190 7000Е 37Е
20 31 >5000 >160
21 200 >5000 >25
22 2.3 1800 780
23 18 15000 830
24 1.9 1700 890
25 19 5400000 280000
26 560 7000Е 13Е
27 190 5700 30
28 11 3600 330
29 120 7000Е 58Е
Пример Ki за DI свързване (нМ Kj за D2 свързване (пМ/ KpaDl KpaDl
30 66 >5000 >Ί6
31 540 11000Е 20Е
32 140 >5000 >36
33 65 23000 350
34 1.8 7800 4300
35 1.3 240000 180000
36 62 4400 71
37 0.6 5300 8800
38 4.1 3400 830
39 23 1900 83
40 0.4 18000 45000
41 79 13000 160
42 170 2500 15
43 1.4 860 610
44 130 4800 37
45 24 >500 >21
46 6.6 1200 180
47 9.1 19000 2100
48 94 3000E 32Е
49 8.4 >500 >60
50 25 1500 60
51 13 >500 >38
52 17 5400 320
53 24 7600 320
54 32 3000 94
55 41 >500 >12
56 2.3 52000 23000
57 770 >5000 >6.5
58 740 360000 490
59 5.2 3200 620
Пример К| за D1 свързване (пМ Kj за D2 свързване (пМ К;заВ2 K^aDl
60 2.8 2000 710
61 0.18 450 2500
62 0.38 410 1100
63 2.0 1600 800
64 2.4 4800 2000
65 22 51000 2300
66 120 >500 >4.2
67 53 7000Е 130Е
68 2 1900 950
69 2.1 5800 2800
70 21 35000 1700
71 1.5 1800 1200
72 47 9500 200
73 0.9 5000 5500
74 1.5 1100 730
75 150.0 >5000 >33
76 60.0 >5000 >83
77 0.28 900 3200
78 94 550 5.9
79 1.2 940 780
80 0.67 370 550
81 1.9 330 170
82 1.8 4900 2700
83 21 6600Е 310Е
84 12 5100 430
85 0.28 900 3200
Изобретението се илюстрира със следните примери, които са дадени само като примерни. В тези примери всички температури са дадени в градуси целзиеви. Крайните вещества от тези примери се изследва с един от следните методи: елементен анализ, ядрен магнитен резонанс и инфрачервена спектроскопия.
ПРИМЕРИ 1 до 11
Съединение с формула IV (a g получено, както е описано в примера, даден в колона Об.), в която R2 е метил, OR3 и R4 имат значенията, дадени в таблица А, а Е представлява -(СН2)з-> се загрява под обратен хладник с 48 %-ен воден разтвор на бромоводородна киселина (b ml) и ледена оцетна киселина (с ml) в продължение на d часа, за да се получи съединение с формула II, в която Rj има значението, дадено в таблица A, R2 е метил, а Е е означава -(СН2)3-. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суши чрез многократна азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Съединението се изолира като хидробромид (т.т. е дадена в °C в колона, обозначена с път.). Начинът на отделяне и други отклонения от горния начин на работа са отбелязани 6 колоната Заб.
Забележки към таблица А
А1 Материалът се утаява от неговия концентриран разтвор 6 пропан-2-ол.
А2 Остатъкът от азеотропната дестилация се суши под вакуум при 100 °C в продължение на 2.5 часа, след това се обезцветява с въглен в пропан-2-ол, измива се с етер, пропан-2-ол (1-2 ml) и етер и се изсушава nog вакуум .
АЗ Остатъкът от азеотропната дестилация се прекристализира от пропан-2-ол за да се получи желаното съединение.
А4 Остатъкът от азеотропната дестилация представлява желаното съединение, което се използва без следващо пречистване.
А5 Реакцията се провежда под азот. Остатъкът от азеотропната дестилация се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Етерната фаза се суши и обработва с оксалова киселина. Получената оксалатна сол се изолира чрез филтруване, измива се с етер и се суши при 50 °C под вакуум. Точката на топене на оксалатната сол е дадена в последната колона на таблица А.
А6 Реакцията се провежда под азот. Остатъкът от азеотропната дестилация се обезцветява с въглен в метанол и полученият материал се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Полученият остатък се обезцветява с въглен в етанол. Съединението се получава след изпаряване на разтвора.
А7 Остатъкът от азеотропната дестилация се обезцветява с въглен в метанол. Остатъкът се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Етерната фаза се обработва с етерен разтвор на оксалова киселина. Получената твърда фаза се измива с етер и суши под вакуум. Точката на топене на оксалатната сол е дадена в последната колона на таблица А.
А8 Реакцията се провежда под азот. Остатъкът, получен вследствие на отделяне на разтворителя от реакционната смес се разтваря в индустриален метилиран спирт и се обезцветява с въглен. Разтворителят се отстранява и остатъкът се измива с етер, разтваря се в етанол и се обезцветява с въглен. При концентриране на разтвора се получава желаното съединение, което се измива с етер,
А9 Реакцията се провежда под азот. Разтворителят се отделя от реакционната смес чрез дестилация в метанол и се обезцветява с въглен. Чрез филтруване и изпаряване се получава остатък, който се изсушава чрез азеотропна дестилация в пропан-2-ол. Материалът кристализира от пропан-2-ол, изолира се чрез филтруване, измива се с етер и се суши под вакуум при 80 °C,
А10 Остатъкът от азеотропната дестилация се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. От етерната фаза се получава остатък, който се загрява под обратен хладник с 48 %-ен воден разтвор на бромоводородна киселина (15 ml) и ледена оцетна киселина (15 ml) в продължение на 5 часа. Реакционната смес се неутрализира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етер. Етерният екстракт се измива с 1М солна киселина. Получава се твърда фаза, която се суши под вакуум при 70 °C, алкализира и екстрахира с етер. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в етанол и обработва с етерна оксалова киселина, за да се получи желаният материал като оксалатна сол. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица А, р All Реакцията се провежда под азот. Остатъкът от азеотропната дестилация се обезцветява с въглен в метанол и полученият материал се суспендира в пропан-2-ол, изолира се с филтруване, измива се с етер и суши под вакуум при 50 °C.
ТАБЛИЦА A
Ο ο S β 199-202 192 134 (разл.) 145 (разл.) 197-200 (разл.) 1 140-145 155-158 (разл.) 148-150 237-240
ιό Λ co Α1 (Ν < m < 4» in to < < A8 σ>
Ό 16 16 16 16 co O' 4* 2.5
ϋ 20 25 30 25 20 20 25 20 20
<0 20 25 30 25 20 20 25 30 20
2.1 4.6 5.9 4.5 3.5 2.7 1.4 co co 2.7
Λ 6-OMe 6-OMe 6-OMe 6-OMe 6-F 6-F 6-OMe 6-OMe Сь ιο
η 04 Ο 7-OMe 7-OMe 7-OMe 7-OMe 7-OMe 7-OMe 7-OMe 7-OMe 7-OMe
Ο6ρ. ♦· MFI MF2 MF3 Я Mil MI2 MF5 MI3 MI 4
ο S Я υ Φ ο 2 ο Он Ю 1 СЧ 2-хлорофенил 4-флуорофенил 2-метилфенил i υ ο Он ο £ 1 4-бромофенил 2-флуорофенил 3-трифлуорометилфенил 1 1 & 0 h σ 5 1 Я ТГ Й
Η £ 6-ΟΗ ar ο 1 to 6-OH 6-OH 6-F 6-F 6-OH 6-он 6-F
Οι С γΗ C4 co •4· in Ю co ot
Ο ο 6 a 203-205 (разл.) 229-236
Заб. o гЧ
t—1 < гЧ <
in
1 • αο
Ό in гЧ
co ο
и r4 IN
m Ο
A t—1 CN
co co
<S co •Ν'
Ф A
X Си
Pi 1 40 40
Ф φ
co Σ Σ
a O Ο
o 1 Г- 1
d 40 40
<D Lu Η
O Σ Σ
0 2-хлорофенил 2-хлорофенил
φ A
r4 Σ си
ой 1 40 1 чо
d o гЧ
C r4 <—4
Пример 12
1-[ 1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (0.25 g , получен, както е описано в пример MF7) се загрява на парна баня при 100 °C в 48 % разтвор на бромоводородна киселина (60 ml) и ледена оцетна киселина (60 ml) в продължение на 16 часа. Сместа се загрява под обратен хладник за 2 часа до приключване на реакцията. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Получената суспензия се филтрува и прекристализира 2 пъти от етанол за да се получи 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро-изохинолинхидробромид, който се изследва с елементен анализ.
ПРИМЕРИ 13 ДО 34
VI IV I
Смес от съединение с формула VI, в която OR3, R4, Е и G имат значенията от таблица АА част I (a g), безводен калиев карбонат (b g), метилйодид (с g) и ацетон (d ml) се бърка при стайна температура в продължение на 1 час. Реакционната смес се филтрува и се обработва, както е посочено в забележките към таблица АА, част I за да се получи съединение с формула IV, в която R2 е метил, OR, R4, Е и G имат значенията, дадени в таблица АА, част I, което се използва без да се изследва в следващите етапи на реакция.
Смес от съединение с формула IV, получено по горния метод (f g), 48 % бромоводородна киселина (g ml) и ледена оцетна киселина (h ml) се загрява под азот и под обратен хладник в продължение на j часа, за да се получи съединение с формула I, в която Rj е дефинирано в таблица АА, част II, R2 е метил, позицията на хидроксилния заместител е показана в колоната, озаглавена Поз. в табл. АА, част II, а Е и G имат значенията, дадени в таблица АА, част I. Желаното съединение се изолира, както е описано в забележки към табл. АА, част II.
Забележки към таблица АА
В колона Е от таблица АА, W представлява -СН2.СМе2.СН2АА1 След 3 часа се добавя следваща порция метилйодид (0.1 g). Реакционната смес се филтрува и разтворителят отстранява чрез изпаряване, за да се получи остатък, който се разтваря в дихлорометан. Разтворът се филтрува и разтворителят се отстранява чрез изпаряване за да се получи твърд остатък, които се използва в следващия етап.
АА2 Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. След това остатъкът се обезцветява с въглен в пропан-2-ол за да се получи хидробромид от желаното съединение с формула I. Съединението се измива с пропан-2-ол, след това с етер и се суши под вакуум. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица АА.
ААЗ Желаното съединение се получава чрез филтруване и отстраняване на разтворителя от реакционната смес.
АА4 Разтворителят се отстранява от реакционната смес. Разтворът се обезцветява с Въглен В метанол, филтруВа се и разтворителят се отстранява за да се получи остатък, който се кристализира от пропан-2-ол. Получава се хидробромид, чиято точка на топене е дадена В последната колона на таблица АА.
АА5 Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се разпределя между етер и вода. От етерната фаза се получава желаното вещество.
АА6 Остатъкът от концентрираната реакционна смес се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. От етерната фаза се получава остатък, който се обработва с етерна НС1. Получава се хидрохлорид, които се прекристализира от пропанол-2-ол. Точката на топене на тази сол е дадена в табл. АА.
АА7 Хидробромид, утаен от реакционната смес. Точката на топене на тази сол е дадена в табл. АА.
АА8 Остатъкът от реакционната смес се обезцветява с въглен в метанол, суши се чрез азеотропна дестилация с пропанол2-ол и се суспендира в пропанол2-ол и етер. Получава се хидробромид. Точката на топене на тази сол е дадена в табл. АА.
АА9 Остатъкът след изпаряване на реакционната смес се обезцветява с въглен в пропан-2-ол. Разтворителят се отстранява и остатъкът се измива с етер и се обезцветява с въглен в ацетон. Разтворителят се отстранява за да се получи хидробромид. Точката на топене на тази сол не може да се определи, защото съединението се разлага при около 150 °C .
АА10 Изходното вещество е съединение с формула VI, в която g представлява 4-метоксифенил. Метокси-групата се превръща в желаната хидроксилна група през втория етап на реакцията. Остатъкът от реакционната смес се разпределя между вода и дихлорометан. От органичната фаза се получава желаното съединение.
АА11 Остатъкът от концентрираната реакционна смес се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. От етерната фаза се получава остатък, който се обработва с етерна НС1 за да се получи хидрохлорид, който се прекристализира от смес 10:1 етанол и лек петролееб етер (т.к.
60-80 °C). Точката на топене на тази сол е дадена в табл. АА.
АА12 Остатъкът, след изпаряването на разтворителя от реакционната смес, се обезцветява с въглен в пропан-2-ол.
Остатъкът се измива с петролеев етер (т.к. 60-80 °C) и се разпределя между етилацетат и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. От органичната фаза се получава масло, което се обработва с етер за да се получи утайка, която се отделя с филтруване, филтратът се обработва с етерна оксалова киселина. Получава се оксалат на желания материал, които се прекристализира от метанол. Точката на топене на тази сол е Ч» дадена в табл. АА.
АА13 Остатъкът, след изпаряването на разтворителя от реакционната смес се обработва с вода и екстрахира с етилацетат. От органичната фаза се получава желаното вещество, което се използва без следващо пречистване.
АА14 Остатъкът, след изпаряването на разтворителя от реакционната смес се обезцветява с въглен в метанол, суши се чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол за да се получи сол хидробромид, която се прекристализира от пропан-2-ол. Точката на топене на тази сол е дадена в табл. АА.
/”·
АА15 Остатъкът, след изпаряването на разтворителя от реакционната смес, се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2ол, обезцветява се с въглен в метанол и се прекристализира от пропан-2-ол за да се получи сол - хидробромид. Точката на топене на тази сол е дадена в табл. АА.
АА16 Остатъкът след изпаряването на разтворителя от реакционната смес се разпределя между вода и дихлорометан. От органичната фаза се получава желаното съединение.
АА17 Остатъкът, след изпаряването на разтворителя от реакционната смес, се разпределя между етилацетат и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. От органичната фаза се получава остатък, който се разтваря в смес 10:1 от етер и пропан-2-ол и се обработва с етерна НС1. Желаното съединение под формата на хидрохлорид се утаява при охлаждане и се прекристализира от смес 10:1 от пропан-2-ол и метанол. Точката на топене на тази сол е дадена в табл. АА.
АА18 Остатъкът, след изпаряване на разтворителя от реакционната смес, се разпределя между етер и вода. Органичната фаза се отделя, обезцветява с въглен, изпарява се до половината обем и се обработва с етерна НС1, за да се получи желаният материал като хидрохлорид.
АА19 Остатъкът, след изпаряване на разтворителя от реакционната смес, се разпределя между етилацетат и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза се обезцветява с въглен и разтворителят се отстранява за да се получи остатък, който се обработва с етанолна солна киселина за да се получи желания материал под формата на хидрохлорид, които се прекристализира от ацетон. Точката на топене на тази сол е дадена в таблица АА.
АА20 Остатъкът, след изпаряване на разтворителя от реакционната смес, се разпределя между етер и вода. Изсушената /* w органична фаза се обработва с етанолна НС1, за да се получи смолисто вещество, което се обработва с метанол за да се получи желаният материал като хидрохлорид, който се използва без следващо пречистване.
АА21 След изпаряване на разтворителя от реакционната смес, остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол и се обезцветява с въглен в метанол. Разтворителят се отстранява и остатъкът се обработва със смес от пропан-2-ол и етер за да се получи твърдо вещество, което се прекристализира от смес 1:1 на етанол и етер, за да се получи желаното съединение под формата на хидробромид. Точката на топене на солта е дадена в таблица АА.
АА22 След изпаряване на разтворителя от реакционната смес, остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол за да се получи остатък, които се кристализира от пропан-2-ол за да се получи хидробромид от желаното съединение с формула I, Точката на топене на солта е дадена в таблица АА.
АА23 Преди реакцията, изходното съединение се превръща от хидрохлорид в свободно съединение. Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се разпределя между етер и вода. От етерната фаза се получава желаното съединение.
АА24 Остатъкът от реакционната смес се обезцветява с въглен в метанол и се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. От етерната фаза се получаВа остатък, който се обработва с етерна НС1 за да се получи хидрохлорид. Точката на топене на тази сол е дадена в таблица АА.
АА25 Реакционната смес се охлажда и излива във вода. Сместа се екстрахира с етер. Желаното вещество се получава от етерния екстракт.
АА26 Реакционната смес се излива върху лед и се алкализира с 5 N воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава остатък, който се разтваря в етер. При обработка с етерна оксалова киселина се получава оксалат на желаното вещество. Точката на топене на солта е дадена в таблица АА.
АА27 Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се разпределя между вода и етер. След изпаряване на екстрактите, остатъкът се обработва с етерна НС1 и пропан-2ол. След отстраняване на разтворителите се получава хидрохлорид на желаното вещество. Точката на топене на солта е дадена в таблица АА.
АА28 Остатъкът от реакционната смес се обработва с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. От екстрактите се получава остатък, който се обработва със смес 1:10 от пропан-2-ол и етерна НС1 за да се получи хидрохлорид на желаното вещество. Точката на топене на тази сол е дадена в таблица АА.
АА29 Разтворителят се отстранява от реакционната смес и към остатъка се добавя вода. Получената смес се екстрахира с етер. Добавя се етерна оксалова киселина за да се утаи оксалат на веществото. Солта се разтваря в 1М воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. От екстракта се получава желаното вещество (като свободна основа), което се използва без следващо пречистване.
ААЗО Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол, обезцветява се с въглен в метанол и отново се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се разтваря в пропан-2-ол и при добавяне на етер се утаява твърда фаза. Този цикъл на разтваряне/утаяване се повтаря и твърдото вещество се обединява и измива със смес 1:5 от пропан-2-ол и етер, за да се получи желаното вещество под форма на хидробромид. Точката на w топене на солта е дадена в последната колона на таблица АА.
АА31 Остатъкът от реакционната смес се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол за да се получи остатък, който се обезцветява с въглен в метанол за да се получи хидробромид. Точката на топене на солта е дадена в таблица АА.
ТАБЛИЦА АА - ЧАСТ 1
Заб. АА1 ГО 5 1Л S 1 sw АА5 AA3 AA10 tn 5 ГО гЧ 3 АА13 | АА13 го гЧ ί co гЧ i 40 гЧ s
ф гЧ гЧ in г~ о СЧ tn o in r4 in гЧ ш гЧ СЧ V© гЧ in r4 in co
ό о о гЧ О Ш О О гЧ о о ГЧ ю ο in o in tn C' о о гЧ о ш о о гЧ tn r- o o r4 in r-
о г—1 сч Γη • го σ> • гЧ гЧ ГО • гЧ СЧ • Ч1 co • гЧ СЧ го СЧ •4· σ\ гЧ
а ш сч ГО го ш co ш co го in СЧ co in ** СЧ ОС г· 00 СЧ in го Ί· Tjt го
<j г-Ч го СП гЧ CO гЧ СП in in m t СЧ •ч· о гЧ 40 ГО ш in 00
Обр. Г' X X гЧ X X co CQ X сл X X in U X го гЧ CQ Ct СЧ rH CQ X т-Ч гЧ X X о гЧ X X co и X и X co % 4· rH X X in гЧ X X
0 х о о Он 0 а 1 Tf < <υ & 0 сч о S 4- S X <υ Φ1 < § <υ -θ* о Он о $ 1 < □ X υ t s 0 СЧ Ю 1 1 1 o СЧ o 5 σ> p 4· Λ co t □ o o σ> < ’θ’ X <и & < X X υ & -л 3 S ф 0 СЧ ό < S 2 X < х •Θ-Τ X X 1 ® СЧ § r~l i <u -θ< 0 r 1 <N < X X <υ < § ο -е ο 1 1 тГ
Н сч сч X и сч X О СЧ X и Ш СЧ X О m СЧ X O m СЧ X <_) СЧ X O m СЧ X О ж го СЧ X и п СЧ X и co СЧ X U η СЧ X и co СЧ X Ο
X Ф В 1 4© Ф § 1 чо ф X о co Ф X о 1 co Φ X o 1 co Φ 1 CO Φ § 1 40 >4 X co ф В 1 40 «~ч и 1 co Ф В 1 40 [14 1 40 Ь 1 co X
СП X о ф S о 1 С ф S о 1 Ф г* Ф § 1 Φ g 1 Φ § 1 > Φ § 1 ф δ 1 t ф δ 1 г- Ф δ 1 ф в 1 г- Ф δ 1 r* Φ δ 1 г- φ δ 1 in
а ГО гЧ гЧ Ш гЧ 40 гЧ r* r4 co r4 CH r4 ο СЧ гЧ СЧ СЧ СЧ го СЧ 4· СЧ in СЧ 10 СЧ
<б ¢0 CO ΑΑ18 Ο CM Й ΑΆ13 J CO (N i in Γ4 s AA27 AA29 AA13
1Л tn tn
Φ го rd rd rd o CM CM
Ο o o
ΙΌ ο ο o o o ΙΌ o
ΰ > ΙΌ rd co co rd C- rd
tn CO 1Л σ rd rd rd
υ см CM o cm CO Ч1 CM
rd
<Λ to • co 40
« • • « CO • • «
Д 41 <t co ri rd in > cn
CM
40 rd • rd rd rd
• rd • o • • •
Ш ΙΌ rd CM rd Ό- Ch in
Оч tO CO σ rd CO Ч1 rd σ>
Ю rd rd rd CM CM CM CM rd
ο и й m ® X ffi U u
cc сс X cc CC CC oi cc
< < < < vn vn < § Q cu o омофенил
π s 2 Д Д CU
Д <υ Д <u Д υ Д <υ <u €< & 1 Ю I
ο Φ φ СЧ
(Ν co LT) CO co co co
CM CM CM CM CM CM CM
X X X X X X X
Ο Ο o O O U O
Η 2
φ Φ Ф Ф
rd x rd rd Ή S X
ο υ o u u o o o fc<
Μ* to 40 to to in to to 40
Φ φ Φ Φ Φ Φ Ф Ф
<*> X X X X X X X X
OR Ο Ο o ? o o o o
> Γ~ to
04 Γ- co σ o rd CM co 4·
CM CM CM co CO CO co co
ТАБЛИЦА AA - ЧАСТ II
s s 227-229 228-232 < сс «3 3? о п 04 1 ш οι 04 231-233 (разл.) | 208-211 (разл.) 194-196 (разл.) II < Λ Λ in ο 04 < w a ο* ο ο 04 CO rH 04 1 in r-t 04 195 (разл.)
ю 04 90 O' co 04 11 CN rd «# 14 15
00 2 % 2 2 $ £ % % 3
ΤΊ ιη гч rd ш rd 90 0.5 0.5 CO in CO 40
Λ ο Ο О О 20 Ο ο 20 25 20 20
ο ο о о о ο ο ο in o o
ο m in ш η 04 90 04 04 04 C4
44 2.25 in 5.9 7.5 4.0 3.9 CO 3.6 10 3.1 4.4
a a а а а a a i-4 a »-d a
ο ο о о о ο ο Α o o o
Η 1 1 1 1 1 I I 1 1 1 1
Λ 90 90 90 90 90 90 90 90 90 90 Г-
m a a а а а a a a a a a
Ο Ο ο о о о ο ο ο o o o
C Γ г~ Г' г- г- г~ r-
ά
Ε ΓΌ ш 40 O' co σ> ο rd 04 CO
r-H rd rd rd rd rd rd rd 04 04 04 04
г-
s s < Λ Λ Оч in гЧ CM 1 CM r4 CM 222-224 (разл.) || 40 r4 1 in 40 r-4 190-192 205-208 >200 (разл.) ζ—\ < « Ο 4· 04 Λ 105-109 (разл.) II 214-216 225-230 248 (разл.)
io in in σ> гЧ 04 Ч1 40 co o гЧ
r4 t4 t-4 гЧ 04 04 04 04 04 CO ГО
0? 3 % 2 § 2 2 Ζ % s 2 2
in
• Μ<
T> OJ co гЧ 04 ιη ΓΟ tn in m 00
in in o 04 ιη ο o o ο
X CM CM CM ο CM CM гЧ ο co co CM
m in o ο ιη ο ο ο o o ο
c* CM CM OJ co 04 ιη гЧ co co co 04
00
CT\ in 00 in 40 • ο σ> r4 oo in
ο
co xo co 04 ιη гЧ CM ιη CM
X гЧ X гЧ гЧ >—I X X
— Ci-t th Ο υ ο ο ο O O O Ch
r4 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
10 10 X <0 40 10 40 Γ* in 40 40 40
oo X X X X X X X X X X X
o o o ο Ο ο Ο Ο O o O
r· in 0- Γ~ θ' ο> <0 o- O'
d.
Й <5? in 40 Ο- 00 σι ο гЧ 04 co •Ч1
l-H. 04 O1 04 04 04 OJ m CO CO co co
«
ПРИМЕРИ 35-39
VI IV I
Смес от съединение с формула VI, в която OR3, R4> Е и G имат значенията от таблица АВ част I (a g), безводен калиев карбонат (b g), метилйодид (с g) и ацетон (d ml) се бърка при стайна температура в продължение на е часа. Реакционната смес се филтрува и разтворителят отстранява за да се получи остатък, който се разпределя между етер и вода. От етерната фаза се получава съединение с формула IV, в която R2 е метил и OR3, R4, Е и G имат значенията, дадени в таблица АВ, част I. Съединението с формула IV се загрява под обратен хладник с разтворител, даден в колона f на таблица АВ, част II (а = метанол, b = етанол) (g ml) и концентрирана солна киселина (h ml) в продължение на j часа, за да се получи желаното съединение с формула I, в което позицията на хидроксилния заместител е дадена в колоната, озаглавена ’'Поз, в таблица АВ, част II, Rj има значението, дадено в таблица АВ, част II, R2 е метил, а Е и G имат значенията, дадени в таблица АВ, част I, Методът, използван за получаване на веществото се определя в следващите забележки към таблица АВ.
Забележки към таблица АВ
Съкращението OBz означава бензилокси.
АВ1 Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се разпределя между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и етилацетат. От органичната фаза се получава остатък, който се обработва с етерна оксалова киселина за да се получи желаното вещество под форма на оксалат, който се прекристализира от ацетонитрил. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица АВ.
АВ2 Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се алкализира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етер. Екстрактите се обработват със смес 4:1 от етерна солна киселина и пропан-2-ол.След отстраняване на разтворителя се получава остатък, който се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се събира чрез филтруване, измива се с вода и се суши под вакуум при 60 °C за да се получи желаното вещество като хидрохлорид. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица АВ.
АВЗ Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се алкализира с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в етер. Добавя се етерна оксалова киселина за да се получи твърда фаза, която се вари със смес 9:1 от етер и ацетон за да се получи желаното вещество под формата на оксалат. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица АВ.
АВ4 Разтворителят се отстранява от реакционната смес и остатъкът се обезцветява с въглен в етанол и се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се суспендира в етилацетат и разтваря в етанол. Разтворителят се отстранява и остатъкът се измива с петролеев етер (т.к. 60-80 °C) и се суши при 55 °C под вакуум за да се получи желаното вещество под форма на хидрохлорид. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица АВ.
АВ5 Преди загряване под обратен хладник на съединението с формула IV, съединението се разтваря в смес 1:1 от етилацетат и петролеев етер (10 ml) и се елуира през бърза колонна хроматография. Като елуент се използва същата смес от разтворители. Веществото с фактор на задържане (Rf) 0.33 се събира и разтворителят се дестилира за да се получи твърда фаза, която се разтваря в етилацетат и се пропуска през колона на Florisil®. Веществото с фактор на задържане (Rf) 0.33 се събира и разтворителят се дестилира, при което се получава смолно вещество. То се разтваря в етер (60 ml), филтрува се и през филтрата се пропуска газ - хлороводород до получаване на утайка. Утайката се филтрува, измива се с етер и се суши под вакуум при 50 °C в продължение на 4 часа (т.т. 173-179 °C).
След загряване на съединение с формула IV под обратен хладник, разтворителят се отделя от реакционната смес и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се суспендира в смес 1:3 от пропан-2-ол и етер и твърдата фаза се филтрува, измива със смес 1:3 от пропан-2-ол и етер и се суши под вакуум при 50 °C в продължение на 4 часа. Получава се хидрохлорид на желаното съединение. Точката на топене на тази сол е дадена в последната колона на таблица АВ.
ТАБЛИЦА AB - ЧАСТ I
0 СЧ co гЧ 0.5 CO
ο
ο ο ιη o o
Ό ιη τ-4 co Γ-
in
40 ΓΟ r4
• • •
Ο τ-4 η гЧ <N CS
in
(Ν 40 CS 40 co
A m co CS n 5*
ιη co 40
« ιη ιη co in in
СА Ю 40 co 40 r-
ю (Ν CJ гЧ гЧ r4
Ο Д ffi ο u o
CA СС СА a Di
енил < o -Θ- HUA
< ρ е ο фе
Д υ Φ 0 £ ' < 3 Q. Ο s P σ J B <υ emokcu
Д 4 S
ο * СЯ υ Ό- r ся ся 1
co ιη co CO CO
(Ν η (N <N ГЯ
Κ Κ X X X
Ο U u u O
Η **'
φ φ Ф Ф Ф
£ S s s s
Ο ο o o o
1 1 1 1 1
Λ чо 40 40 40 40
Ν Ν N N N
CQ CQ CQ CQ CQ
co Ο Ο O O O
§ · t- 1 1 1 Γ' 1 r*
СА
С ιη 40 t- co 04
co ΓΟ co m CO
гч
LT)
- ЧАСТ II
гЧ о чо ιη 40
• ГО > co co
s гЧ гЧ гЧ гЧ гЧ
d <л Ш ГО ο o
Μ п го о- co co
гЧ гЧ т—1 гЧ r4
ю
Λ гН сч η in
co CQ m Д ffl CQ
< с <
in
•η ГО ГО 05 in 40
Ш о Ο in in
A сч го 05 CN 05
1Л о Ο in in
d 05 го ΟΙ 05 05
*4
<0 л <ϋ <e Λ
Ф ф φ Ф Φ
S X X X X
о о ο o o
гЧ 1 1 1 1 I
fit 40 40 40 40 40
Λ Ο Д д Д Д Д
е О о Ο O o
г- θ'
0ч
G Ш кО co σ>
го го ΓΟ co cn
Пример 40
Към смес от 1-[1-(2-бромофенил)циклобутил]-6-хлоро-7метокси-3,4-дихидроизохинолин (5.5 g, получен, както е описано в пример СА20), натриев борохидрид (3.9 g) и тетрахидрофуран (50 ml) се добавя на капки, при 0 °C и в азотна среда мравчена киселина (39 ml). Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 16 часа. Добавя се допълнително количество натриев борохидрид (1 g) и сместа се загрява при 50 °C за 2 часа. Добавя се вода и сместа се алкализира чрез добавяне на 50 %-ен воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се екстрахира е етилацетат. От екстракта се получава остатък, които се ** пречиства посредством бърза колонна хроматография. Смес от пречистения остатък (0.7 g), ледена оцетна киселина (10 ml), 48 %на бромоводородна киселина (10 ml) се загрява под обратен хладник в продължение на 5 часа. След това разтворителят се отстранява и остатъкът се обработва с пропан-2-ол. След отстраняване на разтворителя се получава 1-[1-(2-бромофенил)циклобутил]-6-хлоро7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид, който се измива с етер и суши под вакуум, т.т. 165-170 °C (разл.) Пример 41
Натриев борхидрид (общо 8 g) се добавя на порции, в продължение на един час, към топла смес от 7-метокси-1-(1фенилциклобутил)-3,4-дихидроизохинолин (15 g, получен, както е описано в пример СТ13) и индустриален метилиран спирт (200 ml). Сместа се добавя към вода. Индустриалният метилиран спирт се отстранява чрез изпаряване и остатъкът се екстрахира с етер. След отстраняване на разтворителя се получава масло, което се разтваря в ацетон (250 ml) и се бърка с метилйодид (7,57 g) и безводен калиев карбонат (13.4 g) в продължение на 1 час при 50-55 °C. Реакционната смес се третира с въглен и се филтрува. След отстраняването на разтворителя се получава остатък, който се разтваря с етер. Етерният разтвор се филтрува и разтворителят отстранява, при което се получава масло, което се разтваря в ледена оцетна киселина (75 ml). Добавя се 48 %-на бромоводородна киселина (75 ml) и сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 4 часа. Реакционната смес се добавя към смес от лед и амонячна вода. Пада полутвърда утайка. Течната фаза се отделя чрез отдекантиране и остатъкът се мие с вода и разтваря в етанол. Добавя се концентрирана солна киселина. Разтворителят се изпарява и се получава 7-хидрокси-2-метил-1-(1фенилциклобутил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид (т.т. 236-240 °C), който се прекристализира от пропан-2-ол.
Пример 42
Смес от 6,7-диметокси-1-[1-(2-нафтил)циклобутил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (4.74 g, получен, както е описано в пример RB20), 37-40 %-ен воден разтвор на формалдехид (5.1 ml), ацетонитрил (120 ml) и натриев цианоборохидрид (1.3 g) се бърка 15 минути при стайна температура. Сместа се неутрализира чрез добавяне на ледена оцетна киселина и бърка 45 минути. Сместа се концентрира чрез изпаряване и алкализира с 2N разтвор на калиев хидроксид. Получената смес се екстрахира с етер. Екстрактите се измиват с воден разтвор на калиев хидроксид и се екстрахират с воден разтвор на солна киселина. Киселият екстракт се алкализира и се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава остатък, от който една част (3.86 g) се смесва с 48 %-ен воден разтвор на бромоводородна киселина (40 ml) и ледена оцетна киселина (40 ml) и се загрява при 100 °C в продължение на 2 дни. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол.. Остатъкът се мие с етер и се обезцветява с въглен в пропан-2-ол. Сместа се филтрува и се получава 6,7-дихидрокси-2-метокси-1-[ 1-(2-нафтил)циклобутил]55
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин 1.1 хидробромид (m.m. 150-153 °C), който се суши под вакуум.
Пример 43
1М натриев хидрогенфосфит [179 ml, получен от фосфорна киселина (14.7 g), вода (180 ml) и натриев хидрогенкарбонат (15 g)], след това 37-40 %-ен воден разтвор на формалдехид (94 ml) се добавят при разбъркване към разтвор на 7-бензилокси-6-метокси-1[1-(1-нафтил)циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (9.3 g, получен съгласно пример RC15) в индустриален метилиран спирт (1 L), Сместа се бърка в продължение на 16 часа и разтворителят се отстранява под вакуум. Към остатъка се добавя вода (300 ml), след което се добавя излишък от амонячна вода. Веществото се екстрахира с етер. От екстрактите се получава остатък (9.1 g), който се екстрахира с топла смес 5:4:1 от петролеев етер (т.к. 40-60 °C), етер и триетиламин. Разтворителите се изпаряват и остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография. Като елуент се използва горната смес от разтворители. Получава се смолистото вещество 7-бензилокси-6метокси-2-метил-1-[1-(1-нафтил)циклопропил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
Смолистото вещество се загрява под обратен хладник с етанол (16 ml) и концентрирана солна киселина (16 ml) в продължение на 30 минути, разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря със студена вода. Получава се 7хидрокси-6-метокси-2-метил-1[1-(1-нафтил)циклопропил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолинхидрохлорид (4.06 g), т.т. 196-200 °C, Пример 44
Смес от 5-хлоро-8-метокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (5.5 g, получен, съгласно пример MI5), 48%-ен воден разтвор на бромоводородна киселина (50 ml) и ледена оцетна киселина (50 ml) се загрява под обратен хладник в азотна атмосфера в продължение на 24 часа. Разтворителите се изпаряват. Остатъкът се обезцветява с въглен в метанол, Сместа се филтрува и разтворителят се отстранява от филтрата. Остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация В пропан-2-ол и се обезцбетява с Въглен В метанол. Сместа се филтруВа и разтВорителят се отстранява от филтрата. Остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол и се обработва с етер. Получава се 5-хлоро-8-хидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид, Точка на топене: 197200 °C (разл.).
Пример 45
Разтвор от 1-фенилциклобутанкарбонилхлорид (29 g) в етер (100 ml) се добавя към смес от 3,4-диметоксифенетиламин (28 g), триетиламин (25 ml) и етер (200 ml). Сместа се разбърква 1 час. Реакционната смес се изсипва във вода и сместа се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава твърда фаза (48.7g), която се загрява при 90-95 °C в продължение на 64 часа с полифосфатен естер (200 g). Сместа се добавя към лед/вода и получената смес се мие с етер, алкализира се с излишък от амонячна вода и се екстрахира със смес 1:1 от етер и толуен и след това с етилацетат. След отстраняване на разтворителите от екстрактите се получава твърдо вещество. Проба от веществото (40 g) в метанол (500 ml) се обработва на порции с натриев борохидрид (общо 25 g). Сместа се загрява под обратен хладник 16 часа и след това се подкислява с 6 N воден разтвор на солна киселина, алкализира се с воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава остатък, една част (15 g) от които се обработва с мравчена киселина (6.7 g) (на капки) и след това се добавя 37-40 %-ен воден разтвор на формалдехид (11 ml). Сместа се загрява под обратен хладник в продължение на 6 часа и след това се охлажда и алкализира с 5N воден разтвор на натриев хидроксид. Получената смес се екстрахира с етер. От изсушения екстракт се получава остатък, който се разтваря в етер, филтрува се и се обработва с етерна НС1. След изпарение се получава остатък, който се прекристализира от индустриален метилиран спирт. Получава се 6,7-диметокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид. Точка на топене: 130-132 °C.
Свободната основа на горното съединение (9 g) се загрява под обратен хладник с 48 %-ен воден разтвор на бромоводородна киселина (200 ml) в продължение на 16 часа. При охлаждане се получава твърда утайка, която се изолира, мие с вода и обезцветява с въглен в индустриален метилиран спирт и се филтрува. При частично изпарение на филтрата се образуват кристали от 6,7-дихидрокси-2-метил-1-( 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 95-100 °C. Пример 46
Разтвор от метилйодид (1.9 g) в ацетон (20 ml) се добавя на капки, при разбъркване към суспензия от 1-[1-(2,4-дихлорофенил)~ циклобутил]-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (4 g, получен, съгласно пример RC9) и безводен калиев карбонат (3.1 g) в ацетон (70 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 90 минути и разтворителят се отстранява чрез изпарявяне. Добавя се вода и сместа се екстрахира с етер. От етерната фаза се получава 1-[1-(2,4-дихлорофенил)циклобутил]-6,7диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин под формата на масло. Проба от това масло се анализира като се превръща в негова 1.5 оксалатна сол. Точка на топене: 125-132 °C.
Разтвор от маслото (3.2 g, получен по метод от предишния параграф) в дихлорметан (50 ml) се охлажда до -50 °C под азот. На капки се добавя 1 М разтвор на бортрибромид в дихлорметан (24 ml). Сместа се бърка 16 часа при стайна температура и се охлажда go -50 °C. Добавя се бавно метанол (20 ml). Разтворителите се изпаряват и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация в пропан-2-ол. Остатъкът се обезцветява с въглен в метанол и се разтваря в пропан-2-ол. При добавяне на етер се утаява 1-(1-(2,4дихлорофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил-1,2 3,4-тетр ахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 205-210 °C.
Пример 47
Разтвор от метилйодид (0.5 g) в ацетон (10 ml) се добавя на капки, при разбъркване към суспензия от 1-[1-(2-хлорофенил)циклобутил]-7-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолиноксалат (1.4 g, получен, съгласно пример RC11) и безводен калиев карбонат (3 g) в ацетон (80 ml). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на 3.5 часа и разтворителят се отстранява чрез изпарение. Добавя се вода и сместа се екстрахира с етер. От етерната фаза се получава 1-[1-(2-хлорофенил)циклобутил]-7метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин под формата на масло.
Разтвор от маслото (1.1 g, получен по метод от предишния параграф) в дихлорметан (50 ml) се охлажда до -50 °C под азот. На капки се добавя 1 М разтвор на бортрибромид в дихлорметан (10 ml). Сместа се бърка 16 часа при стайна температура и се охлажда до -50 °C. Добавя се бавно метанол (20 ml). Разтворителите се изпаряват и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация в пропан-2-ол. Остатъкът се обезцветява с въглен в метанол и се разтваря в пропан-2-ол и разтворът се загрява до 35-40 °C. При добавяне на етер се утаява твърда фаза, която се суспендира в топъл пропан-2-ол. Етерът се добавя, за да се получи 1-[1-(2-хлорофенил)циклобутил]-7-хидрокси-2-метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид, Точка на топене: 216218 °C.
Пример 48
Добре хомогенизирана смес от 4-хидрокси-З-метоксифенетиламин (9.9 g) и 1-фенилциклопентанкарбоксилна киселина (11.9 g) се загрява 2 часа при 200 °C под азот, Стопилката се охлажда слабо и се добавя към смес 1:1 от ледена оцетна киселина и вода. Кристализира твърда фаза, която се филтрува и мие с оцетна киселина, филтратът се алкализира с излишък от натриев карбонат и се екстрахира е етер. Екстрактът се мие с 4 N солна киселина. От етерния екстракт се получава остатък, който се загрява под обратен хладник в азотна атмосфера с ацетонитрил (156 ml) и фосфорен оксихлорид (18.7 ml) в продължение на 1 час. Разтворителят се отстранява и към остатъка се добавя вода. Сместа се затопля и към нея се добавя етанол. Полученият разтвор се загрява при 90-95 °C 1 час и се охлажда. Добавя се етанол за да се разтвори твърдата фаза и разтворът се алкализира с амонячна вода. На порции се добавя натриев борохидрид (2.5 g общо) и разтворителите се изпаряват. Остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. Получава се твърда фаза, която се филтрува, мие с вода и суши на въздух. Твърдото вещество се разтваря в смес от 37-40 %-ен воден разтвор на формалдехид (27 ml) и мравчена киселина (15 ml) и разтворът се загрява до 60 °C 2 часа. Добавя се лед и разтворът се алкализира с амонячна вода. Получената смес се екстрахира с етер. Екстрактът се суши и разтворителят се отстранява. Получава се остатък, който се разтваря в етер. Екстрактът се филтрува, суши се и към него се добавя оксалова киселина. Получава се твърда фаза. Етерът се отстранява с отдекантиране, след което се добавя етилацетат и сместа се загрява под обратен хладник. Твърдото вещество се суспендира в етилацетат, филтрува се, измива се с етилацетат и се суши на въздух. Получава се 760 хидрокси-6-метокси-2-метил-1-(1-фенилщ1клопентил)-1,2,3,4тетрахидроизохинолин-оксалат. Точка на топене: 172 °C (разл.). Пример 49
Добре хомогенизирана смес от 4-хидрокси-З-метоксифенетиламин (10.45 g) и 1-(4-хлорофенил)циклобутанкарбоксилна киселина (12.17 g) се загрява 2 часа при 200 °C под азот. Стопилката се охлажда и се добавя към смес 1:1 от ледена оцетна киселина и вода. При добавяне на повече вода се получава утайка, която се екстрахира с етер. Етерната фаза се измива с воден разтвор на натриев карбонат и след това с 6 N солна киселина. Получава се утайка, която се загрява под обратен хладник в азотна атмосфера с ацетонитрил (227 ml) и фосфорен оксихлорид (27,2 ml) в продължение на 16 часа. Добавят се вода (50 ml) и индустриален метилиран спирт и сместа се загрява 1 час. След 16 часа се добавя в излишък амонячна вода и лед и получената твърда фаза се изолира, мие с вода и етер и суши при 60 °C под вакуум. Остатъкът се разтваря в етанол, а неразтворимите частици се изолират и разтварят в метанол (250 ml) и вода (50 ml). На порции се добавя натриев борохидрид (общо количество 2.8 g). Сместа се загрява за 30 минути и след това към нея се добавят вода и в излишък разредена солна киселина. Течната фаза се алкализира с амонячна вода и получената утайка се екстрахира с етер. Етерът се отстранява. Получава се остатък, който се загрява със смес от 37-40 %-ен воден разтвор на формалдехид (45 ml) и мравчена киселина (27 ml) 1 час. Сместа се оставя да престои 16 часа и след това се загрява още 30 минути и се охлажда. Добавят се лед и 6 излишък амонячна вода и получената смес се екстрахира с етер. Разтворителят се отстранява и остатъкът се разтваря в етер. Към изсушения разтвор се добавя етерна оксалова киселина. Получава се полутвърда фаза, която се суспендира в кипящ етер и се разтваря в етилацетат. Получава се смолисто вещество, което се разтваря в пропан-2-ол. Получава се 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолиноксалат. Точка на топене: 202 °C (разл.).
Пример 50
Разтвор от 1-(4-хлорофенил)циклобутанкарбонилхлорид (22.9 g) в етер (200 ml) се добавя, при разбъркване към смес от 3,4диметоксифенетиламин (18.1 g), триетиламин (13.9 ml) и етер (300 ml). Сместа се бърка 1.5 часа и след това се добавя вода. От етерната фаза се получава остатък, които се разтваря в дихлорометан (100 ml) и се добавя към полифосфатен естер (195 g) под азот. Сместа се държи при 75-82 °C 16 часа и след това се добавя към вода (1,200 ml). Органичната фаза се мие с вода и се алкализира с излишък от амонячна вода. Алкалният воден разтвор се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава масло, което се разтваря в метанол (200 ml). Дванадесет порции натриев борохидрид (общо 12 g) се подават за 20 минути. Сместа се бърка 16 часа и се подкислява при внимателно добавяне на 5 N солна киселина. Сместа се оставя да престои 16 часа и получената твърда фаза се филтрува. Към филтрата се добавя вода и след това се алкализира и екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава остатък, които се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Получава се 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-6,7диметокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Проба (8.8 g) от него се загрява при 90-95 °C с мравчена киселина (5 ml) и 37-40 %-ен воден разтвор на формалдехид (6.2 ml) в продължение на 16 часа. Добавя се вода и сместа се алкализира с воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. От екстракта се получава смолисто вещество, което се загрява под обратен хладник с 48 %ен воден разтвор на бромоводородна киселина (100 ml) 3.5 часа. Добавят се въглен и индустриален метилиран спирт (100 ml) и сместа се филтрува. След отделяне на разтворителя от филтрата, се получава остатък, който се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се разтваря в смес 1:1 от пропан-2-ол и етанол и разтворителят се изпарява. Остатъкът се загрява с етанол под обратен хладник 30 минути и след това се охлажда. Твърдата фаза се филтрува и мие с малко количество студен етанол. Получава се 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-6,7дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 220 °C.
Пример 51
Разтвор от 1-(4-хлорофенил)циклобутанкарбонилхлорид (30.7 g) в етер (300 ml) се добавя при разбъркване към разтвор от 4метоксифенетиламин (20.2 g), триетиламин (20 ml) в етер (200 ml). След 1 час се добавя вода (200 ml) и етерният слой се отстранява чрез отдекантиране. Водният слой се екстрахира с дихлорометан. От комбинираните органични екстракти се получава остатък (46 g), който се смесва с полифосфатен естер (110 ml) и се загрява на парна баня 65 часа. Реакционната смес се добавя към смес от лед и концентриран воден разтвор на амоняк и се екстрахира с етер и етилацетат. От комбинираните органични екстракти се получава остатък, който се разтваря в етанол (180 ml). На порции се добавя натриев борохидрид (15.6 g общо). Сместа се загрява 1 час при 9095 °C Добавя се вода и след това разредена солна киселина и сместа се алкализира с воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. Екстрактът се охлажда, филтрува се и се добавя етерна оксалова киселина. Получава се смолисто вещество, което се суспендира в етер. Остатъкът се алкализира с воден разтвор на калиев хидроксид. Получава се остатък, който се пречиства с високоефективна течна хроматография. Част от веществото (1.6 g) се загрява под азот 19 часа с ледена оцетна киселина (35 ml) и 48 %-на бромоводородна киселина (35 ml). Сместа се охлажда и добавя към смес от лед и 10%-ен воден разтвор на натриев карбонат. Неразтворимото, утаено вещество се обезцветява с въглен в смес от 6N солна киселина, оцетна киселина и метанол. От разтвора се получава остатък, който се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол.
Смес от остатъка (1 g), натриев формиат (0.2 g), 37-40 % воден разтвор на формалдехид (10 ml) и мравчена киселина (10 ml) се загрява при 90-95 °C за 20 минути. Сместа се оставя да престои 16 часа и се изсипва върху смес от лед и амонячна вода. Екстрахира се с етер. От екстракта се получава остатък, който се пречиства чрез бърза колонна хроматография и се превръща в 1-(1-(4хлорофенил)циклобутил]-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизо-хинолин 1.35 оксалат. Точка на топене: 192-194 °C (разл.).
Пример 52
1-фенилциклобутанкарбонилхлорид (20 g) в етер (100 ml) се добавя при разбъркване към смес от З-хлоро-4метоксифенетиламин (19.1 g), триетиламин (14 ml) и етер (100 ml) и получената смес се бърка1 час. Добавя се вода и сместа се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава твърдо вещество (т.т 62-64 °C). Проба от това вещество (14.6 g) се загрява при 90 °C с полифосфатен естер (89 ml) в продължение на 48 часа. Сместа се изсипва в лед/вода, алкализира се с амонячна вода и се екстрахира с етер. Част от екстракта (90 % общо) се добавя към смес от натриев борохидрид (6 g) и етанол (400 ml). Сместа се загрява под обратен хладник 90 минути. След като етерът се остави да излети и разтворителят се изпари, се получава остатък, който се добавя към вода. Получената смес се екстрахира с етер. Етерният екстракт се добавя към смес от 1М воден разтвор на натриев фосфит (получен от фосфориста киселина (20.5 g), натриев бикарбонат (21.0 g) и вода (250 ml), 37-40 %-ен воден разтвор на формалдехид (150 ml) и метанол (400 ml).
Сместа се загрява nog обратен хладник 17 часа, като се остави етерът да се изпари. След това метанолът се изпарява и остатъкът се алкализира с амонячна вода и се екстрахира с етер. От екстрактите се получава масло, което се пречиства с помощта на бърза колонна хроматография и след това с високоефективна течна хроматография. Получава се съединение (4.1 g), което се загрява под обратен хладник в продължение на 5 часа с ледена оцетна киселина (45 ml) υ 48%-на бромоводородна киселина (45 ml). Охладената реакционна смес се разпределя между етер и 50%-ен воден разтвор на калиев карбонат. От екстракта се получава стъклоподобно вещество, което се разтваря в етер и се обработва с етерна оксалова киселина. Получава се 6-хлоро-7хидрокси-2-метил-1-(1-фенилциклобутил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолиноксалат. Точка на топене: 220-223 °C,
Пример 53
Разтвор от 1-(4-хлорофенил)циклобутанкарбонилхлорид (20 g) в етер (50 ml) се добавя при разбъркване, към разтвор от З-хлоро-4метоксифенетиламин (16.2 g), триетиламин (13 ml) и етер (100 ml). След 1 час се добавя вода (50 ml) и сместа се екстрахира с етилацетат. От органичната фаза се получава остатък, които се прекристализира двукратно от индустриален метилиран спирт. Част от веществото (12,6 g) се загрява с полифосфатен естер (70 ml). Полученият разтвор се загрява при 90 °C в продължение на 48 часа, охлажда се и се добавя към смес от лед, концентриран амонячен разтвор и етер. Етерната фаза се измива, суши и добавя към натриев борохидрид (5 g) в етанол (200 ml) и сместа се загрява под обратен хладник за 90 минути. През това време етерът се изпарява, след което се отделя етанолът. Добавя се вода (200 ml) и получената смес се екстрахира с етер. Екстрактът се добавя към смес от 1М воден разтвор на натриев фосфит [получен от фосфориста киселина (16.4 g), натриев бикарбонат (16.8 g) и вода (200 ml)], 37-40% Воден разтвор на формалдехид (130 ml) и метанол (300 ml). Етерът се изпарява и се добавя метанол (250 ml). След това сместа се загрява под обратен хладник 16 часа и след това метанолът се изпарява. Остатъкът се алкализира с амонячна вода и се екстрахира с етер. Разтворителят се отделя от екстракта и остатъкът се суши с помощта на азеотропна дестилация с индустриален метилиран спирт и след това с пропан-2-ол. Изсушеният остатък кристализира от пропан-2-ол. Получава се твърдо вещество, което се пречиства и с високоефективна течна хроматография. Проба от пречистеното вещество (1 g) се загрява при 110-115 °C под азот с ледена оцетна киселина (10 ml) и 48 %-на бромоводородна киселина (10 ml) в продължение на 6 часа. След тоВа реакционната смес се охлажда и се разпределя между етер и 50 % воден разтвор на калиев карбонат. От етерната фаза се получава 6-хлоро- 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-7-хидрокси-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Точка на топене: 168-171 °C. Пример 54
Разтвор от 1-(4-метоксифенил)циклобутанкарбонилхлорид (5.83 g, получен, съгласно примерСЬ28) в дихлорометан (20 ml) се добавя към разтвор от 3,4-дибензилоксифенетиламинхидрохлорид (9.61 g) 6 дихлорометан (100 ml). Добавя се триетиламин (20 ml). След 16 часа сместа се подкислява с разредена солна киселина. От органичната фаза се получава остатък, който се загрява под обратен хладник 3 часа с фосфорен оксихлорид (20 ml) и ацетонитрил (200 ml). След отделянето на разтворителя се получава остатък,който се разтваря с етилацетат. При охлаждане се получава твърда сол под формата на дихлорофосфат. Проба (11.6 g) от тази сол се добавя на порции, при разбъркване към смес от натриев борохидрид (9.5 g) в индустриален метилиран спирт (250 ml). Реакционната смес се загрява 3 часа при 90-95 °C. Смес от натриев борохидрид (3 g) и индустриален метилиран спирт (150 ml) се добавя и получената смес се вари внимателно 2 часа. Обемът на реакционната смес се намалява, добавя се вода и получената смес се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава остатък, който се разтваря в смес от метанол (190 ml) и 37-40% воден разтвор на формалдехид (65 ml). Полученият разтвор се смесва с 1М воден разтвор на натриев фосфит [получен от фосфориста киселина (9.9 g), натриев бикарбонат (10.1 g) и вода (120 ml)], след това се добавя метанол (300 ml). Сместа се загрява и се оставя да престои 16 часа. Течната фаза се алкализира с амонячна вода и се екстрахира с етер. От екстракта се получава смолно вещество, което се разтваря в смес от метанол (100 ml) и мравчена киселина (20 ml) и се бърка под азот с 5 % паладий/въглен (4 g, тип 38Н ex Johnson Matthey) в продължение на 3 часа. Сместа се филтрува и към филтрата се добавя концентрирана солна киселина (1.2 ml). Разтворителят се изпарява и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол, смес от пропан-2-ол и толуен и след това с пропан-2-ол за да се получи твърдо вещество, което се суспендира в етилацетат, филтрува се, мие се с етилацетат и се суши под вакуум. Получава се 6,7-дихидрокси-1-[1(4-метоксифенил)циклобутил]-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид. Точка на топене: 85-90 °C.
Пример 55
Натриев борохидрид (общо 7 g) се добавя на порции в продължение на 2.5 часа към разтвор на веществото от пример СТ15 (25 g) в индустриален метилиран спирт (300 ml), който е загряван под обратен хладник. Добавя се вода и сместа се екстрахира с етер. От екстракта се получава твърдо вещество, което се смесва със смес от метанол (400 ml) и 37-40% воден разтвор на формалдехид (213 ml). Добавя се 1М разтвор на натриев фосфит [получен от фосфориста киселина (33.6 g) и натриев бикарбонат (34.4 g) и вода (410 ml)] и сместа се загрява при 90-95 °C часа. Намалява се обемът на реакционната смес и сместа се алкализира с амонячна вода и се екстрахира с етер. От екстракта се получава масло, което се разтваря в етанол (270 ml) и се загрява под обратен хладник в азотна атмосфера 30 минути с концентрирана солна киселина (270 ml). Сместа се охлажда и добавя към смес от лед и амонячна вода, след което се екстрахира с етер. От екстракта се получава остатък, които се пречиства чрез бърза колонна хроматография през силициев диоксид. Като елуент се използва смес 4:96 от метанол и дихлорометан. фракцията, която съдържа желаното вещество се обработва с разтвор на етерна оксалова киселина. Получава се смолисто вещество, което се прекристализира от смес метанол/етилацетат. Получава се 7хидрокси-6-метокси-2-метил-1- (1-фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин1.4оксалат. Точка на топене: 132-133 °C.
Пример 56
Разтвор от 2'-бромо-4',5'-диметоксифенилацетонитрил (136.8 g) и 1,3-дибромопропан (58.7 ml) в диметилсулфоксид (300 ml) се добавя на капки в продължение на 2 часа, при разбъркване към смес от прахообразен калиев хидроксид полухидрат (150 g) и 18-Crown-6 (18-коронен-6) (2 g) в диметилсулфоксид (700 ml) под азот при 24-25 °C. Разбъркването продължава още два часа, след което се добавя смес от вода и лед. Получената смес се екстрахира с дихлорометан. От екстракта се получава остатък, който се кристализира от етер. Проба от кристализиралия материал (67.2 g) се загрява под обратен хладник с разтвор на калиев хидроксид полухидрат (32.5 g) в пропанол (600 ml) в продължение на 7 дни. Разтворителят се отделя и остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. От етилацетатната фаза се получава 1-(2-бромо4,5-диметоксифенил)циклобутанкарбоксамид, които се загрява под обратен хладник с калиев хидроксид (30 g) и вода (300 ml) в продължение на 3 дни. Сместа се измива с етилацетат и водният
слой се подкислява и екстрахира с етер. Получената киселина се разтваря в етилацетат (80 ml) и разтворът се смесва с разтвор на 4-бензилокси-З-метоксифенетиламин (10.8 g) в етилацетат (320 ml). УтаяВа се сол, която се загрява под азот при 195 °C 2 часа и прш 205 °C - 30 минути. Реакционната смес се охлажда и полученото стъкловидно вещество се загрява под обратен хладник с фосфорен оксихлорид (22 ml) и ацетонитрил (200 ml) в продължение на 4 часа. Реакционната смес се подава към смес от лед и амонячна вода. Сместа се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава остатък. Една проба от него (5,9 g) се разтваря с етер. При добавяне на етерна оксалова киселина се получава твърда фаза, която се алкализира с метанолов разтвор на калиев хидроксид и се разпределя между вода и етер. От етерния слой се получава остатък, който се пречиства чрез бърза колонна хроматография. Получава се смолисто вещество, което се суспендира в ледена оцетна киселина (20 ml) и метанол (10 ml) при 0 °C под азот, като през това време се подава на порции натриев цианоборохидрид (0.8 g общо). След това сместа се бърка при 20-25 °C 16 часа, добавя се към воден разтвор на калиев хидроксид и се екстрахира с етер. От екстракта се получава остатък (3,1 g), който се смесва с метанол (300 ml), 37-40% воден разтвор на формалдехид (26 ml) и 1М воден разтвор на натриев фосфит [получен от фосфориста киселина (4,05 g), натриев бикарбонат (4.1 g) и вода (50 ml)] и сместа се оставя да престои 3 дни. Разтворителят се изпарява под вакуум при по-малко от 50 °C и остатъкът се добавя към смес от лед и амонячна вода и се екстрахира с етер. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в етанол (35 ml) и се обработва под азот с концентрирана солна киселина (35 ml). Сместа се вари 30 минути, охлажда се , добавя се към смес от лед и амонячна вода и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава остатък, който се пречиства чрез бърза колонна хроматография. Получава се 1-[ 1-(2-бромо-4,5-диметоксифенил)циклобутил]-7-хидрокси-6метокси-2-метил-1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин. Точка на топене: 154-157 °C.
Пример 57
Съединението от пример 41 (4 g) се разтваря във вода при 80 0 С. Разтворът се алкализира с амонячна вода и екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в оцетна киселина (40 ml). Разтворът се охлажда до 0 °C и към него се добавят оцетен анхидрид (20 ml) и след това смес от 70 % азотна киселина (1.4 ml), оцетна киселина (30 ml) и оцетен анхидрид (20 ml). Сместа се оставя да престои 40 минути при 5°C, след което се добавя към воден разтвор на натриев бикарбонат и се оставя да престои 16 часа преди да се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава остатък, който се пречистВа с колонна хроматография. Получава се твърдо вещество, което се разтваря в етилацетат. При добавяне на етерна оксалова киселина се получаВа твърдо вещество, което се суспендира в горещ етилацетат. Получава се 7-хидрокси-2-метил-6-нитро-1-(1фенилциклобутил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолиноксалат. Точка на топене: 172-173 °C (разл.).
Пример 58
Разтвор на натриев хипохлорит (11 ml - 8% свободен хлор) се добавя при 0 °C към смес от веществото от пример 41 под формата на свободна основа (2 g), ледена оцетна киселина (25 ml), вода (20 ml) и концентрирана солна киселина (20 ml). Добавят се ледена оцетна киселина (25 ml) и концентрирана солна киселина (20 ml), след което се добавя допълнително количество (8 ml) от горния разтвор на натриев хипохлорит. Сместа се бърка 20 минути и към нея се добавя в излишък твърд натриев метабисулфит. Сместа се алкализира с воден разтвор на натриев xugpokcug u се екстрахира c етер. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в етер. След добавяне на етерна оксалова киселина се получава 6,8-дихлоро-7-хидрокси-2-метил-1-(1фенилциклобутил) -1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин 1.5. оксалат. Точк а на топене: 120 °C (разл.).
Пример 59
Разтвор от 1-фенилциклобутанкарбонилхлорид (19.45 g) в дихлорометан (100 ml) се добавя при 10-13 °C за 20 минути към разтвор от З-хлоро-4-метоксифенетиламин (118.55 g) и триетиламин (30 ml) в дихлорометан (300 ml). Сместа се бърка 3 часа при 20-25 °C и се оставя да престои 3 дни. Добавя се вода и органичната фаза се отделя и измива с 2N солна киселина и след това с 1 N воден разтвор на натриев хидроксид. От органичната фаза се получава смолисто вещество (32.89 g), което се загрява под обратен хладник с ксилен (390 ml) и фосфорен оксихлорид (76.8 ml) в продължение на 10 часа. Реакционната смес се подава на порции, при разбъркване към смес от воден разтвор на калиев хидроксид и лед. Температурата се поддържа под 85 °C. Добавя се толуен с температура около 80 °C за да се разтвори отложеното масло. Органичната фаза се изолира и от нея се получава масло, което кристализира от пропан-2-ол. Кристализиралото вещество (10 g) се разтваря в етанол (200 ml) и се добавя натриев борохидрид (2 g) при затопляне. След 40 минути разтворителят се отделя и остатъкът се обработва с вода и се екстрахира с етер, получава се остатък, който се загрява под обратен хладник с натриев борохидрид (общо 8 g) и пропан-2-ол (100 ml) за общо 7 часа. Сместа се охлажда и последователно се прибавят вода, разредена солна киселина и воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава 6-хлоро-7метокси-1-( 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин.
Една част от него (8.78 g) се разтваря в метанол (100 ml) и се обработва с разтвор от дибензоил-Е-винена киселина (10.08 g) в метанол (50 ml). Разтворителят се отделя при 40 °С/40 тт Hg, така че да останат 70 ml. Добавя се етер до забелязване на слаба утайка и сместа се затопля, за да се получи прозрачен разтвор. При охлаждане се получава твърда утайка, която се изолира чрез филтруване, филтратът се алкализира с воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. От екстракта се получава масло, което се третира в метанол с дибензоил-О-винена киселина (7.12 g) и при добавяне на етер се получава утайка от твърдо вещество. Проба от това вещество (2.9 g) и натриев бикарбонат (0.35 g) в метанол (50 ml) се разбъркват. Добавят се 1М разтвор от натриев фосфит [получен от фосфориста киселина (2.55 g), натриев бикарбонат (2.61 g) и вода (31 ml)] и 37-40 % воден разтвор на формалдехид (16 ml). Добавя се метанол(50 ml) и сместа се оставя да престои 16 часа, алкализира се с амонячна вода и се екстрахира с етер. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в ледена оцетна киселина (20 ml) и под азот се добавя 48% бромоводородна киселина (20 ml). Сместа се загрява при 100 °C 16 часа и след това под обратен хладник - 6.5 часа, охлажда се и се добавя към смес от лед и амонячна вода. Екстрахира се с етилацетат. От екстракта се получава остатък, които се пречиства чрез бърза колонна хроматография. Получава се (-)-6хлоро-7-хидрокси-2-метил-1-( 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, точка на топене: 73-75 °C и специфично оптично въртене aD -139.8°.
Пример 60 1-[1-(2-бромофенил)циклобутил]-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидрохинолин (15.7 g, получен по начин, подобен на пример RB1) се разтваря в етер (1100 ml) и се обработва с 0.4М разтвор от дибензоил-Е-винена киселина в етер (98 ml). Получената утайка се изолира чрез филтруване и суши под вакуум. Една част от това вещество (10.5 g) се разтваря в кипящ метанол (350 ml). Разтворът се оставя да престои два дни. След филтруване и прекристализация от метанол се получава (-)-1-[1-(2-бромофенил)циклобутил]-6,7-диметокси-1,2,3,4-тетрахидрохинолиндибензоил-Ьтартрат. Други проби от тази сол се получават от матерната луга, като при изпаряване на разтворителя се утаява твърда фаза, която се прекристализира от метанол. Солта с точка на топене: 174-175°С (разл.) има специфично оптично въртене aD от -57.6° до 61.9 °.
Смес от (-)-1-[1-(2-бромофенил)циклобутил]-6,7-диметокси-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1.85 g) [получен от солта дибензоилL-mapmpam (3.7 g)], ацетонитрил (60 ml), 37-40% воден разтвор на формалдехид (1.8 ml) и натриев цианоборохидрид (0.46 g) се бърка 15 минути, след това се неутрализира с ледена оцетна киселина и се бърка още 45 минути. Сместа се концентрира чрез изпаряване и се алкализира до pH 12 с разреден воден разтвор на натриев хидроксид. Сместа се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава смолисто вещество, което се пречиства чрез бърза колонна хроматография с елуент смес 1:2 от етилацетат и петролеев етер. Получава се (-)-1-[1-(2-бромофенил)циклобутил]6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, със специфично оптично въртене aD от -33.6°. Добив 1.6 g.
Смес от (-)-1-[1-(2-бромофенил)циклобутил]-6,7-диметокси-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1.46 g), 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина (20 ml) и ледена оцетна киселина (20 ml) се загрява 5 часа под обратен хладник. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суши чрез многократна азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се разтваря в пропан-2-ол и се утаява с етер. Полученото твърдо вещество се суши под вакуум при 45 °C. Получава се (+)-1-[1-(2-бромофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид с точка на топене: 207-209 °C (разл.), със специфично оптично въртене ар +38.2°.
Пример 61
Разтвор от 1-(2-хлорофенил)циклопропанкарбонилхлорид (25 g) в дихлорометан (100 ml) се добавя на капки, при интензивно разбъркване към смес от 2-(3-флуоро-4-метоксифенил)етиламинхидрохлорид (23.9 g), триетиламин (70 ml) и дихлорометан (400 ml), след което сместа се бърка 1 час. Добавя се излишък на 6N солна киселина. Полученият разтвор се мие с вода, суши се над калиев карбонат и разтворителят се отделя под вакуум. Получава се N[2-(3-флуоро-4-метоксифенил)етил]-1-(2-хлорофенил)циклопропанкарбоксамид, който стопен се добавя към полифосфатен естер (365 g) под азот. Сместа се загрява 17 часа при 100 °C, след това се добавя към вода (600 ml) и измива с етер (600 ml). 20 % воден разтвор на амоняк се добавя към водната фаза за да се достигне pH 8-9. Получената утайка се изолира чрез филтруване, измива с вода, суши се на въздух и се прекристализира от кипящ ацетонитрил. Получава се 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7метокси-3,4-дихидроизохинолин. Точка на топене: 172-176 °C
Натриев цианоборохидрид (10.7 g) се добавя при 0 °C към смес от 1-[ 1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-метокси-3,4-дихидроизохинолин (26.7 g, получен по метод, подобен на описания погоре), оцетна киселина (185 ml) и метанол (95 ml) под азот. Оставя се сместа да достигне стайна температура и се бърка 22 часа. Сместа се излива във вода и се добавя твърд натриев хидроксид (150 g) в смес вода-лед (500 ml). Веществото се екстрахира с етер и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се 1-(1-(2хлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-меток си-1,2,3,4тетрахидроизохинолин под формата на смолисто вещество.
Смес от смолистото вещество, метанол (2700 ml), 1М натриев хидрогенфосфит [690 ml, получен от фосфориста киселина (56.6 g) u натриев хидрогенкарбонат (57.9 g)] и 37-40 % воден разтвор на формалдехид (360 ml) се загрява до 60 °C и след това се бърка 64 часа, при стайна температура. Метанолът се отделя под вакуум, след което се добавя разтвор на калиев хидроксид (50 g) във вода (500 ml) и към получената водна суспензия се добавя етилацетат (500 ml). Органичната фаза се суши над калиев карбонат. Разтворителят се отделя под вакуум. Получава се смолисто вещество, което се кристализира от ацетонитрил. Получава се 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-метокси-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Добив 18,15 g.
Смес от 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-метоксц2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (18.0 g) в оцетна киселина (150 ml) и 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина (150 ml) се загрява под обратен хладник, под аргон в продължение на 220 минути. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се суши чрез азеотропна дестилация с пропан-2-ол и се кристализира от пропан-2-ол. Получава се 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (18.56 g). Точка на топене: 240 °C (разл.).
Пример 62
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (18 g, получен по подобен метод на описания в пример 61) се разпределя между амонячна вода и етилацетат, Етилацетатът се отстранява под вакуум и остатъкът се разделя на две фракции чрез хирална препаративна високоефективна течна хроматография през колона Chiralcel OD с елуент смес 97:3 хексан/етанол. фракция 1 се разтваря в пропан-2ол и се обработва с малък излишък от 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина. Полученото твърдо вещество се филтрува и се суши. Получава се (+)-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидро- изохинолинхидробромид със специфично оптично въртене +2.38° Добив 7.88 g. Точка на топене: 250 °C (разл.).
Пример 63
Разтвор от 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (1 g, получен по подобен метод на описания в пример 61) в етилацетат (30 ml) се смесва с разтвор на малеинова киселина (0.24 g) в етилацетат (8 ml) и сместа се затопля, за да се получи разтвор. Разтворът се охлажда и се получава 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинмалеат. Точка на топене: 183-184 °C. Добив 0.9 g.
С* Пример 64 ι·ιι.^—i —III I ft-ιι II— I.·
1-(1-(2 -хлорофенил)циклобутил]-6-флуоро-7-хидрокси-2 -метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (8.0 g, получен от солта в пример 24) се разделя на фракции посредством хирална препаративна високоефективна течна хроматография през колона Chiralcel OD с елуент - смес 80:20 от хексан/етанол. След отделяне на разтворителя от фракция 1, се образува остатък, който се разтваря в пропан-2-ол и се обработва с 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина. Получава се (+)-1-[1-(2-хлорофенил)циклобутил]-6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизо-
С, хинолинхидробромид със специфично оптично въртене +9.64°, Точка на топене: 242-245 °C (разл.). Добив 3.63 g.
Пример 65
6-хлоро-7-метокси-1-( 1-фенилциклобутил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1.38 g, получен по начин, подобен на описания в пример 59), се разтваря в ацетон (50 ml) и се бърка 1 час с безводен калиев карбонат (1.16 g) и алилйодид (0.78 g). Сместа се филтрува и филтратът се концентрира и се разпределя между вода и етер.От етерната фаза се получава масло, което се разтваря в дихлорометан (30 ml) и се охлажда до -70 °C На капки се добавя 1М разтвор на бортрибромид в дихлорометан (11 ml) и сместа се оставя да се затопли до стайна температура. След 2 часа, сместа се охлажда до -60 °C и внимателно се добавя метанол (30 ml). Разтворителите се отстраняват и остатъкът се обезцветява в метанол с въглен. След отстраняване на разтворителя се получава остатък, който се прекристализира от смес от пропан-2-ол и етер. Получава се 2-алил-6-хлоро-7-хидрокси-1-(1-фенилциклобутил)-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 194196 °C.
Пример 66
Смес от 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-6,7-диметокси-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (7.29 g, получен, съгласно описанието в пример 50), етилйодид (1.76 ml), безводен калиев карбонат (5.52 g) и ацетон (100 ml) се загрява 16 часа под обратен хладник. Реакционната смес се филтрува и разтворителят се изпарява. Получава се остатък, който се разтваря в смес 9:1 петролеев етер/триетиламин. Разтворът се филтрува и разтворителят се отделя. Получава се остатък, една част (4 g) от който се загрява 20 часа под обратен хладник, в азотна атмосфера с ледена оцетна киселина (40 ml) и 48 % бромоводородна киселина (40 ml). След отстраняване на разтворителя се получава остатък, които се суши посредством азеотропна дестилация с индустриален метилиран спирт, след това с пропан-2-ол и накрая със смес от толуен и пропан-2-ол. Получава се твърд остатък, който се измива с пропан-2-ол и се суши под вакуум при 80 °C. Получава се 1-(1-(4хлорофенил)циклобутил]-2-етил-6,7-дихидро-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 213-215 °C,
Пример 67
Смес от 1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-6,7-диметокси-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (7.29 g, получен, съгласно описанието в пример 50), алилбромид (2.66 g), безводен калиев карбонат (5.52 g) и ацетон (100 ml) се загрява 2 часа nog обратен хладник. Реакционната смес се филтрува и разтворителят се изпарява. Получава се остатък, който се разтваря в смес 9:1 петролеев етер/триетиламин. Разтворът се отдекантира от останалия катран, филтрува и разтворителят се отделя. Получава се остатък, част от който (3 g) се загрява под обратен хладник 7 часа, в азотна атмосфера с ледена оцетна киселина (50 ml) и 48 % бромоводородна киселина (50 ml). Реакционната смес се добавя към лед/вода и към сместа бавно, под азот се долива излишък от амонячна вода. Получената смес се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се изпарява и остатъкът се разтваря в етилацетат. При добавяне на разтвор на оксалова киселина в етилацетат се получава 2-алил-1-[1-(4-хлорофенил)циклобутил]-6,7дихидрокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолиноксалат с точка на топене: 85 °C (разл.), който се суши на въздух.
Пример 68
1-(2-бромофенил)циклобутанкарбонилхлорид (9.4 g) се добавя към разтвор от 4-бензилокси-З-метоксифенетиламин (8 g) и триетиламин (3,15 g) в етилацетат (50 ml) и тетрахидрофуран (50 ml). Сместа се бърка два дни, добавя се 2М воден разтвор на калиев хидроксид (50 ml) и сместа се бърка 20 минути. Водната фаза се отделя и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се измива с 1М солна киселина и солен разтвор. Получава се масло, което се разтваря в в ацетонитрил (180 ml). Добавя се фосфорен оксихлорид (12 ml) и сместа се загрява под обратен хладник 2.5 часа. Сместа се охлажда и се добавя към смес от концентриран воден разтвор на амоняк (100 ml) и вода (100 ml). Сместа се бърка 10 минути и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава масло, което се суспендира в етер и полученото твърдо вещество се прекристализира от циклохексан. Получава се 7бензилокси-1-[1-(2-бромофенил)циклобутил]-6-метокси-3,4-дихидро78 изохинолин. Точка на топене: 115-116 °C. Проба (3.1 g) от това вещество в метанол (16 ml) и оцетна киселина (35 ml) се обработва с натриев цианоборохидрид (1 g). Сместа се бърка 16 часа, разрежда се с вода, алкализира се с 50 % Воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. . От екстракта се получава остатък, който се разтваря в ацетонитрил (115 ml), след което се добавят 37-40 % воден разтвор на формалдехид (3.2 ml) и натриев цианоборохидрид (0.83 g). Сместа се бърка 15 минути и след това се неутрализира с оцетна киселина. Разбърква се 45 минути. След като се концентрира, се добавя 2М воден разтвор на натриев хидроксид и сместа се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава 7-бензилокси-1-[1-(2-бромофенил)-циклобутил]-6-метокси2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Проба от това съединение (3 g) се смесва с етанол (70 ml) и концентрирана солна киселина (70 ml) и сместа се загрява 45 минути под обратен хладник. Разтворителят се изпарява и остатъкът се суши посредством азеотропна дестилация в пропан-2-ол. Изсушеният остатък се суспендира в пропан-2-ол (20 ml) и сместа се филтрува. филтратът се обезцветява с въглен в метанол. Чрез алкализиране се освобождава свободната основа, която се разтваря в етер. След отделяне на етера се получава 1-[1-(2-бромофенил)циклобутил]-7хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Точка на топене: 48-51 °C. Суши се под вакуум (около -0.1 mmHg) за 4 часа. Пример 69
Смес от хидрохлорид на 7-бензилокси-1-[1-(2-хлорофенил)циклобутил]-6-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (2.75 g, получена подобно на метода, описан в пример RB25), метанол (50 ml) и 37-40 % воден разтвор на формалдехид (3 ml) се охлажда до 10 °C и към сместа се добавя натриев цианоборохидрид (1.52 g). Сместа се бърка 24 часа и разтворителят се изпарява. Остатъкът се разпределя между етилацетат и разреден воден разтвор на
натриева основа. От органичната фаза се получава смола, която се разтваря в метанол (25 ml) и концентрирана солна киселина (25 ml) и се загрява 1 час под обратен хладник. Разтворителят се изпарява и остатъкът се разпределя между етер и наситен воден разтвор на натриев бикарбонат. От етерната фаза се получава остатък, който се разтваря в пропан-2-ол (100 ml) и 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина (5 ml). Разтворителят се изпарява и остатъкът кристализира и се прекристализира от пропан-2-ол. Получава се 1-[1-(2-хлорофенил)циклобутил]-7хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 148-150 °C.
Пример 70
Смес от 7-бензилокси-6-метокси-[1-(2-хлорофенил)-3,3диметилциклобутил]-1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин (6.1 g, получен съгласно описанието в пример RC23), метанол (50 ml) и концентрирана солна киселина (50 ml) се загрява 20 часа под обратен хладник. Сместа се охлажда и обемът се намалява с 25 %. Кристализира 7-хидрокси-6-метокси-[1-(2-хлорофенил)-3,3-диметилциклобутил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин. Точка на топене: 163165 °C (разл.), който се изолира чрез филтруване.
Смес от 7-хидрокси-6-метокси-[1-(2-хлорофенил)-3,3-диметилциклобутил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (3.7 g), метанол (50 ml) и 37-40 % воден разтвор на формалдехид се охлажда до 5 °C и към сместа се добавя натриев цианоборохидрид (1.4 g). Сместа се бърка 1.5 часа и разтворителите се изпаряват. Остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. Органичната фаза се измива с амонячна вода и след това със солен разтвор, суши се и разтворителят се отделя. Получава се смолисто вещество, което се разтваря в пропан-21-ол. При добавяне на 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина се получава 7-хидрокси-6-метокси-280 метил-1-[1-(2-хлорофенил)-3,3-диметилциклобутил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид.
Пример 71
Натриев цианоборохидрид (0.8 g) се добавя към смес от 7бензилокси-6-метокси-1-[ 1-(2-метилтиофенил)циклобутил]-3,4дихидроизохинолин (2.8 g, получен, съгласно описанието в пример СА32), оцетна киселина (20 ml) и метанол (10 ml) при 0°С и се бърка 60 часа при стайна температура. Сместа се изсипва върху вода (300 ml) и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се измива с амонячна вода (100 ml), след това със солен разтвор (100 ml) и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се изпарява и се получава смолисто вещество. То се разтваря в пропан-2-ол и се обработва с излишък от 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина. След изпаряване на разтворителя се получава твърда фаза, която се суспендира в петролеев етер (т.к. 60-80 °C), след това се изолира посредством филтруване. Получава се 7-бензилокси-6-метокси-1-[ 1-(2-метилтиофенил)-циклобутил]-1,2,3,4тетр ахидроизохинолин.
Смес от 7-бензилокси-6-метокси-1-[1-(2-метилтиофенил)циклобутил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1.89 g), 37 % воден разтвор на формалдехид (3 ml), метанол (30 ml) и натриев цианоборохидрид (0.5 g) се бърка 24 часа при стайна температура. Сместа се изсипва върху вода (100 ml) и се екстрахира с дихлорометан (300 ml). Екстрактът се измива с разреден воден разтвор на амоняк. Получава се остатък, който се разтваря в пропан-2-ол и се обработва с 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина. Разтворителят се изпарява. Получава се
7-бензилокси-6-метокси-2-метил- 1-[1-(2-метилтиофенил)-циклобутил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, който се използва по нататък без допълнително пречистване.
7-бензилокси-6-метокси-2-метил-1-[ 1-(2-метилтиофенил)циклобутил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1.7 g) се загрява 2 часа под обратен хладник с 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина (15 ml) и ледена оцетна киселина (15 ml). Разтворителите се изпаряват под вакуум и остатъкът се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се разтваря след това в пропан-2-ол, обезцветява се с въглен и разтворителят се изпарява. Получава се 6,7-дихидрокси-2-метил-1-[1-(2-метилтиофенил)циклобутил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (l.lg).
Пример 72
Смес от 7-бензилокси-6-метокси-1-[1-(4-трифлуорометоксифенил)циклобутил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (4.1 g, получен по метод, подобен на описания в пример RC18), 37-40 % воден разтвор на формалдехид (4,4 ml), ацетонитрил (90 ml) и натриев цианоборохидрид (2.32 g) се бърка 15 минути при 5 °C, след това се неутрализира с ледена оцетна киселина и се бърка още 16 часа. Сместа се изсипва в разреден воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава смолисто вещество, което се разтваря в етер и обработва с хлороводород. Получава се 7-бензилокси-6-метокси-2-метил-1-[1-(4трифлуорометоксифенил)циклобутил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид.
Смес от 7-бензилокси-6-метокси-2-метил-1-[1-(4-трифлуорометоксифенил)циклобутил]-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид (2.94 g), индустриален метилиран спирт (65 ml) и концентрирана солна киселина (65 ml) се загрява 45 минути под обратен хладник. Сместа се концентрира и се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Остатъкът се разтваря в етер и се обработва с една еквивалентна част оксалова киселина.
Получава се 7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1-[1-(4-трифлуорометоксифенил)циклобутил]4,2,3,4-тетрахидроизохинолиноксалат. Пример 73
Смес от (2-метоксифенил) ацетонитрил (147 g) и 1,2-дибромометан (168 ml) в диметилсулфоксид (250 ml) се добавя за 1 час, при разбъркване към суспензия от прахообразен калиев хидроксид (250 g) и 18-Crown-6 (5 g) в диметилсулфоксид (1200 ml) при 25 °C. Разбъркването продължава 20 часа. Добавя се вода (1200 ml) и сместа се екстрахира с етер. Получава се сурово масло, което се пречиства чрез дестилация (т.к. 102 °С/0.25). Получава се 1-(2метоксифенил)циклопропанкарбонитрил.
1-(2-метоксифенил)циклопропанкарбонитрил (24 g) се загрява под обратен хладник 20 часа с 10 % воден разтвор на калиев хидроксид (150 ml). След охлаждане, разтворът се мие с толуен и след това етер. Водната фаза се подкислява с излишък от солна киселина. Получава се 1-(2-метоксифенил)циклопропанкарбоксилна киселина.
1-(2-метоксифенил)циклопропанкарбоксилна киселина (19 g) и тионилхлорид (30 ml) се загряват внимателно под обратен хладник 2 часа. Разтворителят се изпарява, получава се 1-(2метоксифенил)циклопропанк арбонилхлорид.
Разтвор от 1-(2-метоксифенил)циклопропанкарбонилхлорид (16 g) в етилацетат (50 ml) се добавя при разбъркване към разтвор от 4-бензилокси-З-метоксифенилетиламинхидрохлорид (22.3 g) в етилацетат (250 ml) и триетиламин (30 ml). Сместа се бърка 3 дни, след което се добавя вода. Органичната фаза се мие с 5М-НС1, след това с 2М воден разтвор на натриев хидроксид и се суши над натриев сулфат. След изпаряване се получава ЬЦ2-(4-бензилокси-3метоксифенил)етил]-1-(2-метоксифенил)циклопропанкарбоксамид.
Смес от К-[2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)етил]-1-(2метоксифенил)циклопропанкарбоксамид (30.3 g) в ацетонитрил (450 ml) u фосфорилхлорид (50 ml) се загрява 80 минути nog обратен хладник. Разтворителят се изпарява под вакуум под 50 °C и остатъкът се мие с етилацетат и след това се разбърква с етилацетат (300 ml) и леден 5% воден амонячен разтвор (200 ml) за 10 минути. Органичната фаза се суши над калиев карбонат и разтворителят се изпарява. Получава се 7-бензилокси-6-метокси-1[1-(2-метоксифенил)циклопропил]-3,4-дихидроизохинолин.
Натриев цианоборохидрид (7.4 g) се добавя при разбъркване към смес от 7-бензилокси-6-метокси-1-[1-(2-метоксифенил)циклопропил]-3,4-дихидроизохинолин (23.3 g), оцетна киселина (125 ml) и метанол (65 ml), охладена с лед/вода. След 16 часа при стайна g·**1 w температура, сместа се добавя към към натриев хидроксид (110 g) и лед. Веществото се екстрахира с етер и органичната фаза се суши над калиев карбонат, разтворителят се изпарява. Получава се твърдо вещество. Твърдото вещество (16.9 g) в индустриален метилиран спирт (1800 ml) се бърка 3 дни с 1М воден разтвор на натриев хидрогенфосфит [340 ml, получен от фосфориста киселина (27.9 g) и натриев хидроген карбонат (28,5 g)] и 37-40 % воден разтвор на формалдехид (180 ml). Разтворът се концентрира под вакуум до обем от 200 ml и се алкализира с калиев карбонат (40 g) във вода (200 ml). Сместа се екстрахира с етер и разтворителят се отстранява от екстракта. Получава се смолисто вещество, което се пречиства посредством азеотропна дестилация с индустриален метилиран спирт, после с пропан-2-ол. Получава се 7бензилокси-6-метокси-1-[1-(2-метоксифенил)циклопропил]-2-метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, които се загрява 30 минути под обратен хладник с етанол (200 ml) и концентрирана солна киселина (200 ml). Разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се твърдо вещество, което се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Получава се остатък, който се разтваря в ацетонитрил (200 ml). Добавя се етилацетат (450 ml) и сместа се вари. Разтворът се отдекантира и изпарява под вакуум, получава се остатък, който се суспендира В студен етилацетат. От филтрата се получава допълнително кристално вещество, което се филтрува, мие с етилацетат и суши. Получава се 7хидрокси-6-метокси-1-[ 1-(2-метоксифенил)циклопропил]-2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолинхидрохлорид. Точка на топене: 118 °C. Пример 74
Смес от 7-бензилокси-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (5 g, получен, съгласно описанието в пример RC14), метанол (100 ml) и 37 % воден разтвор на формалдехид (5 ml) се охлажда до 10 °C. Добавя се натриев борохидрид (2.5 g) и сместа се бърка 2 часа при стайна температура. Метанолът се изпарява под вакуум и остатъкът се разпределя между разреден воден разтвор на натриев хидроксид (100 ml) и етер (2 х 100 ml). От органичната фаза се получава масло, което се разтваря в метанол (25 ml) и концентрирана солна киселина (25 ml) и се загрява 2 часа под обратен хладник. Разтворителят се отстранява под вакуум и остатъкът се разтваря в горещ етанол, обезцветява се, филтрува се и разтворителят се изпарява. Полученото твърдо вещество се мие с етер, суши се и тогава се разпределя между етилацетат и концентриран воден амонячен разтвор. От органичната фаза се получава масло, което се разтваря в метанол. Добавя се 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина и сместа се загрява под обратен хладник 2 часа. Разтворителите се изпаряват. Получава се твърдо вещество, което се прекристализира от етанол. Твърдият остатък се мие с етер и се суши под вакуум при 50 °C. Получава се 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолинхидробромид. Точка на топене: 150153 °C. Добив 2.95g.
Пример 75
Смес от 7-бензилокси-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (2.1 g, основа, получена от хидробромидната сол, синтезирана по начин, подобен на описания в пример RC14), ацетон (30 ml), безводен калиев карбонат (1.6 g) и 2метоксиетилбромид (2,1 g) се загрява 6 часа под обратен хладник. След допълнителни 16 часа при стайна температура се добавят калиев карбонат (3 g) и 2-метоксиетилбромид (2.22 g) и загряването продължава 6 часа. Сместа се филтрува, остатъкът се мие с ацетон и разтворителят се отделя от филтрата под вакуум. Получава се 7-бензилокси-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6метокси-2-(2-метоксиетил)-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин под формата на масло.
Смес от маслото, етанол (25 ml) и концентрирана солна киселина (25 ml) се загрява под обратен хладник 30 минути. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се суши посредством азеотропна дестилация с етанол. Полученият остатък се суспендира в етилацетат. Получава се твърдо вещество, което се филтрува, мие с етилацетат и се суши при 40 0 С под вакуум. Получава се 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7хидрокси-6-метокси-2-(2-метоксиетил)-1,2,3,4-тетрахидроизоСг хинолин (1,5 g). Точка на топене: 115-120 °C.
Пример 76
Смес от 7-бензилокси-1-(1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (2.83 g, получен от хидробромидната сол, синтезирана по начин, подобен на описания в пример RC14), ацетон (40 ml), безводен калиев карбонат (5.5 g) и 2бромоетанол (3.6 ml) се загрява 18 часа под обратен хладник. Сместа се филтрува, твърдата фаза се мие с ацетон и разтворителят от филтрата се отделя под вакуум. Получава се 7-бензил86 окси-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-2-(2-хидроксиетил)-7метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин под формата на масло.
Смес от маслото, етанол (30 ml) и концентрирана солна киселина (30 ml) се загрява под обратен хладник 30 минути. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се суши посредством азеотропна дестилация със смес от етанол и толуен. Полученото смолисто вещество се разтваря с кипящ етилацетат и остатъкът се суши при 45 °C под вакуум. Получава се твърда фаза, която се филтрува и се мие с етилацетат. Полученото твърдо вещество се разтваря в топла вода и полученият разтвор се алкализира чрез добавяне на слаб излишък на амонячна вода. Получава се твърдо вещество, което се разтваря в етилацетат. Полученият разтвор се суши над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се смолисто вещество, което при охлаждане става стъкловидно и представлява 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-2-(2-хидроксиетил)-6метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0.76 g). Точка на топене: 65-70 °C.
Пример 77
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, свободна основа (получена от солта, описана в пример 74) се разделя посредством препаративна хирална високоефективна течна хроматография през хирална колона Chiracel AD с елуент смес 9:1 от хексан и етанол. Разтворителят се отстранява от фракция 1 под вакуум и остатъкът се обработва с 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина. Водата се изпарява под вакуум и остатъкът се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Полученото твърдо вещество се мие с петролеев етер (т.к. 60-80 °C), филтрува се и се суши под вакуум. Получава се (+)-1-[1-(2хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,487 тетрахидроизохинолинхидробромид, със специфично оптично въртене ар +14.6°. Точка на топене: 154-157 °C.
Пример 78
Смес от 6,7-диметокси-1-[1-(4-бифенил)циклобутил]-1,2,3,4тетрахидроизохинолинхидрохлорид (3.5 g, получен, съгласно пример RC20), метанол (50 ml), 37 % воден разтвор на формалдехид (5 ml) и натриев цианоборохидрид (2.08 g) се бърка 24 часа при стайна температура. Разтворителите се отстраняват под вакуум и остатъкът се разпределя между воден разтвор на натриев хидроксид и етер. Етерният екстракт се суши над магнезиев сулфат, разтворът се филтрува и разтворителят се отделя под вакуум. Остатъкът се разтваря в ледена оцетна киселина (30 ml). Добавя се 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина (30 ml) и сместа се загрява 6 часа под обратен хладник под азот. Разтворителите се отделят под вакуум и остатъкът се прекристализира от метанол. Получава се твърда фаза, която се разпределя между концентриран воден амонячен разтвор и етер. Етерните екстракти се измиват с солен разтвор, сушат се и се филтруват. През филтрата се пропуска сух хлороводород. Получава се 6,7-дихидрокси-2-метил-1-[1-(4-бифенилил)циклобутил]-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид (1.1 g). Точка на топене: 131-135 °C (разл.).
Пример 79
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]карбонилхлорид (16.9 g) се добавя на капки при 0 °C под азот към суспензия от 2-(4-метокси-3метилфенил)етиламин (13 g, получен по метод, подобен на описания в примерЮ) и триетиламин (11.8 ml) в тетрахидрофуран (200 ml). Реакционната смес се бърка 16 часа при стайна температура, след това се изсипва върху воден разтвор от натриева основа и се разбърква 1 час. Екстрахира се с етилацетат и екстрактите се сушат над магнезиев сулфат и разтворителят се концентрира. Получава се К-[2-(4-метокси-3-метилфенил)етил]1-(2-хлорофенил)циклопропанкарбоксамид, който се използва без допълнително пречистване.
Смес от амида и 82 т.% разтвор от полифосфатен естер в хлороформ (170 g) се загрява внимателно 16 часа, след което се излива във вода (1200 ml) и сместа се мие с етер. Водната фаза се алкализира чрез добавяне на амонячна вода и веществото се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се сушат и се концентрират. Получава се 1-(1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7метокси-6-метил-3,4-дихидроизохинолин под формата на твърдо вещество. Добив 14.7 g.
Натриев цианоборохидрид (5.3 g) се добавя на порции към разтвор от 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-метокси-6-метил-
3.4- дихидроизохинолин (14 g) в метанол (70 ml) и оцетна киселина (140 ml). Сместа се бърка 1 час, концентрира се и остатъкът се обработва с воден разтвор на натриев хидроксид. Получената смес се екстрахира с етилацетат и екстрактите се мият със солен разтвор и се сушат над магнезиев сулфат. От екстракта кристализира 1-( 1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-метокси-6-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин, които се филтрува (6,5 g).
Смес от 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-метокси-6-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин (6.2 g), метанол (160 ml) и 37-40 % воден разтвор на формалдехид се бърка 15 минути. Добавя се натриев цианоборохидрид (5.13 g) и сместа се бърка още 10 минути. Реакционната смес се неутрализира с оцетна киселина и се бърка 45 минути. Метанолът се отстранява под вакуум и остатъкът се обработва с воден разтвор на натриев хидроксид. Материалът се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се измиват с амонячна вода, вода и солен разтвор, след което се сушат над магнезиев сулфат. След концентриране се получава 1-(1-(2-хлорофенил)- циклопропил]-7-метокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин, като смолисто вещество (5.2 g)
Смес от смолистото вещество (5.02 g), 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина (120 ml) и ледена оцетна киселина (120 ml) се загрява при 90-95 °C 16 часа. Реакционната смес се неутрализира с амонячна вода и полученото вещество се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се концентрират и остатъкът се разтваря отново в пропан-2-ол (150 ml), съдържащ концентриран воден разтвор на солна киселина (2 ml). Разтворът се концентрира и се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Получава се твърдо вещество, което се измива с етилацетат и се изсушава. Получава се 1-[1-(2хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид. Добив 4.5 g. Точка на топене: 159-161 °C (разл.).
Пример 80
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-2,6-диметил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (2.0 g, получен от съответната сол от пример 79) се разделя посредством хирална препаративна високоефективна течна хроматография през колона Chiralcel OD, с елуент смес 1:19 от пропан-2-ол и хексан. фракция 1 се превръща в хидробромид като се използва 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина в пропан-2-ол. Получава се (+)-1-(1-(2хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид. Солта има специфично оптично въртене aD +5.6°. Точка на топене: 170-175 °C (разл.). Добив 0.8 g. Пример 81
Натриев цианоборохидрид (2.8 g) се добавя при 5 °C към смес от 1-(1-(2,4-дихлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-метокси-1,2,3,4тетрахидроизохинолинхидробромид (10,0 g, получен, съгласно описанието в пример RC4), метанол (100 ml) и 37-40 % воден разтвор на формалдехид (7.2 ml). Сместа се загрява до стайна температура и се бърка 1.5 часа. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. Органичната фаза се мие с концентриран амонячен разтвор, след това с вода и се суши над магнезиев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум. Получава се 1-[1-(2,4-дихлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин като смолисто вещество, което се втвърдява при стоене.
Смес от 1-[1-(2,4-дихлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (8.5 g), 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина (100 ml) и ледена оцетна киселина (100 ml) се загрява 2 часа под обратен хладник. Разтворителите се отделят под вакуум и остатъкът се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол. Полученото твърдо вещество се прекристализира от пропан-2-ол. Получава се 1-[1-(2,4-дихлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (7.2 g). Точка на топене: 235-237 °C.
Пример 82
Ν,Ν,Ν’,Ν’,-тетраметилетилендиамин (231.4 g) се добавя при стайна температура към разтвор на п-бутиллитий (2.5 М, 800 ml) в хексан (2,5 1), след което се добавя разтвор от 2,3дихидробензо[Ь]фуран (102 g) в хексан (25 ml). Сместа се бърка под азот, при стайна температура в продължение на 5 часа. Получената суспензия се добавя бавно под азот към сух лед (300 g) и хексан (500 ml). След бъркане при стайна температура в продължение на 16 часа, сместа се разрежда с вода (2 1) и фазите се разделят. Водната фаза се мие с хексан, подкислява се до pH 1 с концентрирана солна киселина, охлажда се и утайката се филтрува. Измива се с вода и дихлорометан. Суши се при 80 °C под вакуум. Получава се 2,3-дихлоробензо[Ь]фуран-7-карбоксилна киселина (39.6 .
Точка на топене: 164-165 °C.g). фазата с хексан се филтрува, суши се над натриев сулфат и се концентрира. При охлаждане се получава допълнителен материал (32.7 g). Точка на топене: 170 °C.
Борандиметилсулфиден комплекс (60 ml) се добавя, при разбъркване към разтвор на горната киселина (70.2 g) и тетрахидрофуран (500 ml). Сместа се бърка 30 минути, след което се добавя внимателно вода (200 ml). Тетрахидрофуранът се отделя под вакуум. Добавят се вода (200 ml) и след това воден разтвор на натриев хидроксид. Веществото се екстрахира с етер и екстрактите се сушат над калиев карбонат. Разтворителят се отделя под вакуум. Получава се 7-хидроксиметил-2,3дихидробензо[Ь]фуран (50 g) под формата на масло.
Разтвор от горното масло (50 g) в дихлорометан (200 ml) се обработва на порции при 20 °C с тионилхлорид (50 ml) за 10 минути. Разтворът се затопля и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се 7-хлорометил-2,3-дихидробензо[Ь]фуран под формата на масло, което се използва без допълнително пречистване.
Разтвор от натриев цианид (45 g) във вода (200 ml) се добавя към смес от горното масло в толуен (200 ml). Добавя се тетрабутиламониев бромид (2 g). Сместа се загрява под обратен халдник 3 часа при интензивно разбъркване. След престой от 16 часа, сместа се обезцветява чрез добавяне на въглен. Сместа се филтрува, фазите се разделят и органичната фаза се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се масло (40 g), което се пречиства посредством дестилация при 144-160 °С/4 mbar и след това при 90-112 °С/0.4 mbar. Дестилатът се загрява с диметилсулфоксид (50 ml) и натриев цианид (6 g) 8 часа при 90-95 °C в отсъствие на влага. След това сместа се добавя към овда и веществото се екстрахира с етер.
Екстрактите се сушат над калиев карбонат и разтворителят се отделя под вакуум. Получава се масло.
Смес от маслото, толуен (60 ml), пиридин (2.2. ml) и фталов анхидрид (4 g) се загрява 4 часа при 90-95 °C. Полученият разтвор се охлажда, мие се с 10 % воден разтвор на калиев карбонат, след това с разредена солна киселина. След това разтворът се суши над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се масло. Маслото се дестилира (т.к. 120 °С/1 mbar). Получава се 2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7-илацетонитрил, който се втвърдява бързо (16.97 g).
Твърдото вещество (16.97 g) се стапя и разтваря в диметилсулфоксид (100 ml). Добавя се 1,2-дибромоетан (18 ml) и сместа се добавя при скорост 1 капка/секунда, при 20-30 °C, при разбъркване към смес от твърд калиев хидроксид (50 g), диметилсулфоксид (150 ml) и 18-Crown-6 (1.5 g). Сместа се бърка още 16 часа. Добавя се 1,2-дибромоетан (10 ml) и разбъркването продължава 8 часа. Сместа се оставя да престои 16 часа при стайна температура. Добавя се 1,2-дибромоетан (8 ml). Сместа се бърка 6 часа, след което се добавя допълнително 1,2-дибромоетан (TO ml) и сместа се оставя да престои 3 дни. Сместа се добавя към вода и веществото се екстрахира с етер. Екстрактите се сушат на калиев карбонат, разтворителят се отстранява под вакуум. Остатъкът се дестилира (т.к. 120 °С/0.25 mbar). Получава се 1-[2,3дихидробензо[Ь]фуран-7-ил]циклопропанкарбонитрил под формата на твърдо вещество (11.2 g).
Смес от горното твърдо вещество (11.2 g), калиев хидроксид (30 g) и вода (300 ml) се бърка и загрява под обратен хладник 6 часа. Полученият разтвор се мие с етер и водната фаза се подкислява чрез добавяне на излишък солна киселина. Получава се твърдо вещество, което се филтрува, мие с вода и се суши на въздух.
Получава се 1-[2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7-ил]циклопропанкарбоксилна киселина.
Горната карбоксилна киселина (7.7. g) се затопля с тионилхлорид (20 ml), след това се загрява 20 минути под обратен хладник. Излишният тионилхлорид се изпарява. Чрез дестилация се получава масло (т.к. 70 °С/50 mbar) което се разтваря в етилацетат (50 ml). Разтворът се добавя при разбъркване към смес от 2-(4-бензилокси-3-метоксифенил)етиламинхидрохлорид (15.7 g), етилацетат (200 ml) и триетиламин (30 ml) и сместа се бърка 64 часа. Добавя се вода. Етилацетатната фаза се мие с вода, разреден воден разтвор на натриев хидроксид, разредена солна киселина и вода и след това се суши над натриев сулфат. Разтворителят се отделя под вакуум. Получава се смолисто вещество, което се пречиства чрез бърза колонна хроматография с елуент етер. Получава се ГЧ-[2-(4-бензилокси-3метоксифенил)етил]-1-[2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7-ил]циклопропанкарбоксамид, които се разтваря в ацетонитрил (200 ml). Добавя се фосфорилхлорид (20 ml) и сместа се загрява под обратен хладник за 80 минути. Разтворителят и излишният фосфорилхлорид се отделят под вакуум и остатъкът се разтваря в етилацетат. Добавя се етер, които предизвиква отделяне на масло. Матерната луга се отдекантира. Добавя се етер докато се преустанови отделянето на масло. Маслото се суспендира с етер, след това се добавя към смес от амонячна вода и етер. Етерната фаза се суши над калиев карбонат и разтворителят се отделя под вакуум. Получава се 7-бензилокси-1-[1-(2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7ил)циклопропил]-6-метокси-3,4-дихидроизохинолин под формата на смолисто вещество (11.1 g).
Смес от горното смолисто вещество (11.1 g), оцетна киселина (60 ml) и метанол (30 ml) се бърка 2 часа, след това се охлажда в лед/вода. Добавя се цианоборохидрид в тетрахидрофуран (1М разтвор, 53 ml) u сместа се бърка 2 часа. Добавят се вода, след това излишък от воден амонячен разтвор и веществото се екстрахира с етер. Разтворителят се отделя под вакуум. Получава се смолисто вещество, което се използва по-нататък без допълнително пречистване.
1М воден разтвор на натриев хидрогенфосфит [218 ml, получен от фосфориста киселина (17.9 g) във вода и натриев бикарбонат (18.3 g)J се добавя към смес от смолистото вещество и индустриален метилиран спирт (1.15 1). Добавя се 37-40 % воден разтвор на формалдехид (115 ml) и получената смес се оставя да престои 64 часа. Разтворът се концентрира под вакуум до 200 ml, филтрува се и се отдекантира, за да се отстранят следи от смолистото вещество. Разтворът се разрежда с етер, алкализира са чрез добавяне на излишък от воден амонячен разтвор и веществото се екстрахира с етер. Екстрактите се сушат над натриев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се масло. Маслото се пречиства чрез бърза колонна хроматография, като се използва смес 19:1 от етер и триетиламин като елуент. фракциите се пречистват посредством високоефективна течна хроматография , Фракциите 1 и 2 се обединяват (9.46 g).
Смес от фракциите 1 и 2 (9.46 g), 98-100 % мравчена киселина (25 ml) и метанол (125 ml) се обработва под аргон с 10 % паладий върху въглен (3 g). Аргонът се пропуска в продължение на 24 часа. Добавя се 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина (3.6 ml) и сместа се филтрува. Разтворителят се отстранява от филтрата под вакуум. Остатъкът се суши посредством азеотропна дестилация с етанол (100%). Получава се твърдо вещество, което се мие с етилацетат, суши се на въздух и след това под вакуум при 45 °C.
ТВърдото вещество се разтваря във вода, алкализира се чрез добавяне на воден амонячен разтвор и се екстрахира с етилацетат. Екстрактът се суши над натриев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум за да се намали обемът. Добавя се етер. Получава се 1-(1-(2,3-дихидробензо[Ь]фуран-7ил)циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (5.18 g), които се филтрува и мие с етер. Точка на топене: 156 °C.
Пример 83
Смес от Щ2-(3,4-диметоксифенил)етил]циклобутанкарбоксамид (44 g, получен по подобен метод на описания в пример Е46), фосфорен оксихлорид (150 ml) и ацетонитрил (900 ml) се загрява под обратен хладник 2.5 часа. Охладеният разтвор се изсипва върху воден амонячен разтвор и полученото вещество се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се мият със солен разтвор, сушат се и разтворителят се отделя под вакуум. Полученото масло се втвърдява при престои от 16 часа. Твърдото вещество се прекристализира от петролеев етер (т.к. 60-80 °C). Получава се 1-циклобутил-3,4-дихидро-6,7-диметоксиизохинолин (20 g).
п-бутиллитий (24.5 ml, 2М разтвор в хексен) се добавя към разтвор от диизопропиламин (6.85 ml) в тетрахидрофуран (50 ml) при 0°С, Полученият разтвор от литиев диизопропиламид се бърка 20 минути при 0 °C. Добавя се разтвор на 1-циклобутил-3,4дихидро-6,7-диметоксиизохинолин (10 g) в тетрахидрофуран (100 ml). Сместа се бърка 1 час при 0 °C, след това се охлажда до -70 °C и се обработва с 2-флуоробензонитрил (4.42 ml), които се подава на капки. Сместа се бърка 50 минути при -70 °C, след това се оставя да се затопли бавно до стайна температура. Сместа се изсипва в солна киселина и се мие с етер. Водната фаза се алкализира с амонячен разтвор и полученото вещество се екстрахира с етилацетат. Полученото твърдо вещество (0.6 g) се филтрува.
филтратът се мие със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се допълнително количество твърдо вещество. Обединените количества от твърдо вещество се прекристализират от ацетонитрил. Получава се твърдо вещество, което се суши под вакуум, получава се 1-[1-(2-цианофенил)циклобутил]-6,7-диметокси-
3,4-дихидроизохинолин (5 g).
Смес от дихидроизохинолин (5 g), ацетонитрил (150 ml) и метилйодид (18 ml) се загрява внимателно 64 часа под обратен хладник. Разтворителят се отделя под вакуум и остатъкът се мие с етер. Твърдата фаза се филтрува и се суши под вакуум. Получава се 1-[1-(2-цианофенил)циклобутил]-6,7-диметокси-2метил-3,4-дихидроизохинолиниодид (6.7 g).
Натриев борохидрид (0.465 g) се добавя на порции към смес от 1-(1-(2-цианофенил)циклобутил]-6,7-диметокси-2-метил-3,4-дихидроизохинолинйодид (6.0 g) и метанол (40 ml). Сместа се бърка 2 часа, след това се изсипва във воден разтвор от натриев хидроксид и полученото вещество се екстрахира с етер. Разтворителят се отделя от екстрактите. Получава се смолисто вещество, което се разтваря в етилацетат и малко пропан-2-ол. Добавя се 0.4М разтвор от (±)-дибензоилвинена киселина в етер (35 ml) и получената суспензия се концентрира под вакуум. Полученото твърдо вещество се мие с етер. Получава се (±)дибензоилтартрат на 1-[1-(2-цианофенил)циклобутил]-6,7диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетра-хидроизохинолин (7.2 g). Точка на топене: 109-112 °C (разл.).
(+)-дибензоилтартратната сол (2 g) се неутрализира с наситен воден разтвор от натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се сушат и разтворителите се отделят. Получава се свободна основа 1-(1-(2цианофенил)циклобутил]-6,7-диметокси-2-метил-1,2,3,4-тетра97 хидроизохинолин (1 g), която се разтваря в дихлорометан (5 ml). Разтворът се охлажда до -70 °C и се обработва с 1М разтвор от бортрибромид в дихлорометан (3 ml), който се подава на капки. След 30 минути сместа се оставя да се затопли до стайна температура и след това се бърка 90 минути. Сместа се охлажда до - 70 °C и към нея се добавят още дихлорометан (7 ml) и 1М разтвор на бортрибромид в дихлорометан (3 ml). Сместа се загрява до стайна температура и се бърка 1 час. След това се охлажда до -40 °C и се добавя излишък на метанол. Сместа се загрява до стайна температура и се добавя метанол (100 ml). Разтворителите се дестилират под вакуум, а триметилборатите се отстраняват посредством азеотропна дестилация с метанол.
Остатъкът се неутрализира с наситен воден разтвор от натриев хидрогенкарбонат и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се обработват с излишък от етер наситен с хлороводород. Разтворителят се отделя под вакуум. Получава се 1[ 1-(2-цианофенил)циклобутил]-6,7-дихидрокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (0.4 g). Точка на топене: 206-208 °C (разл.). Пример 84
Метилйодид (15 ml) се добавя към разтвор от 7-бензилокси-1[1-(2-хлорофенил)циклопентил]-6-метокси-3,4-дихидроизохинолин (13 g, получен, съгласно пример СА34) в ацетонитрил (100 ml). Сместа се загрява под обратен хладник 24 часа, охлажда се и полученото твърдо вещество се филтрува. Твърдото вещество се мие с етер и се суши на въздух. Получава се 7-бензилокси-1-[1-(2хлорофенил)-циклопентил]-6-метокси-3,4-дихидроизохинолинйодид (10 g)·
Натриев борохидрид (2.6 g) се добавя на порции към смес от 7-бензилокси-1-[ 1-(2-хлорофенил)циклопентил]-6-метокси-2-метил-
3,4-дихидроизохинолинйодид (10 g) и метанол (250 ml). Сместа се бърка 1 час при стайна температура, загрява се под обратен хладник 1 час, след това се охлажда до стайна температура. Добавя се натриев борохидрид (5 g) и сместа се бърка 30 минути при стайна температура. Полученото твърдо вещество се филтрува, мие с етер и се разтваря в ацетон. Неразтворимите частици се от-страняват чрез филтрация. Разтворителят се отстранява от филтрата под вакуум. Получава се 7-бензилокси-1[1-(2-хлорофенил)циклопентан]-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (3.8 g).
Смес от горния тетрахидроизохинолин (3.8 g), метанол (25 ml) и концентрирана солна киселина (25 ml) се загрява 3,5 под обратен хладник. Разтворителите се отделят под вакуум и остатъкът се прекристализира от метанол. Полученото твърдо вещество се мие с етер. Получава се 1-[1-(2-хлорофенил)циклопентил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидрохлорид (2.8 gJ.Tonka на топене 119-121 °C (разл.). Пример 85
Разтвор от 7-бензилокси-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6метокси-3,4-дихидроизохинолин (0.5 g, получен по метод, подобен на описания в пример СА28) в дихлорометан (10 ml) се добавя на капки, при разбъркване и температура - 40 °C към разтвор от натриев трис-[Ь[-(2-метилпропилоксикарбонил)пролилокси]боро-хидрид (2.43 в дихлорометан (10 ml)g). Оставя се сместа да достигне стайна температура и се разбърква 49 часа. Добавя се разредена сярна киселина (10 ml, 10 об. %) и разбъркването продължава 1 час. Сместа се алкализира чрез добавяне на наситен воден разтвор на натриев карбонат. Органичната фаза сее мие със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се 7-бензилокси-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин като смолисто вещество (0.42 g). Това съединение съдържа 92 % излишък от един от енантиомерите.
Смес от енантиомерно обогатен 7-бензилокси-1-[1-(2хлорофенил)циклопропил]-6-метокси-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0.41 g), безводен калиев карбонат (0.4 g), метилиодид (0.152 g) и ацетон (25 ml) се разбърква 2 часа при стайна температура. Разтворителят се разбърква под вакуум и остатъкът се разтваря във вода и екстрахира с етер. Екстрактите се концентрират под вакуум. Смес от остатъка, концентрирана солна киселина (5 ml) и метанол (5 ml) се загрява 5 часа под обратен хладник. Разтворителите се отделят под вакуум и остатъкът се разпределя между наситен воден разтвор на натриев бикарбонат и етер. Етерната фаза се концентрира под вакуум и остатъкът се разтваря в пропан-2-ол и се подкислява с 48 % воден разтВор на бромоВодородна киселина. Разтворът се концентрира под Вакуум. Получава се (+)-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (0.24 g).
Пример 86
Деканоилхлорид (0.45 g) се добаВя към смес от (+)-1-(1-(2хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолинхидробромид (1 g, получен по начин, подобен на описания В пример 77), триетиламин (0.7 g) и етер (30 ml). Сместа се бърка 24 часа при стайна температура, след това се мие с Вода, 10% Воден разтВор на натриев хидроксид и солен разтВор. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира. Получава се смолисто Вещество, което се пречиства посредством бърза колонна хроматография през силикагел с елуент смес 1:3 етер и лек бензин. Съответните фракции се концентрират под вакуум. Получава се (+)-1-(1-(2хлорофенил)циклопропил]-7-деканоилокси-6-метокси-2-метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0.95 g) под формата на смолисто Вещество със специфично оптично Въртене aD + 21.47°.
100
Пример 87
Деканоилхлорид (0.66 g) в дихлорометан (5 ml) се добавя при разбъркване към смес от (+)-1-(1-(2-хлорофенил)циклобутил]-6флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (1.5 g, получен по начин, подобен на описания в пример 64), триетиламин (1.06 g) и дихлоромешан (25 ml). Сместа се бърка 20 минути при стайна температура, след това се добавя вода (20 ml) и бъркането продължава 1 час. Органичната фаза се мие с наситен воден разтвор на натриев бикарбонат, вода и солен разтвор, след което се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Получава се (-)-1-(1-(2-хлорофенил)циклобутил]-7деканоилокси-6-флуоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1.31 g) със специфично оптично въртене aD - 5.59°.
Пример 88
Деканоилхлорид (0.61 g) се добавя при разбъркване към суспензия от (+)-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7хидрокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолинхидробромид (1.0 g, получен по начин, подобен на описания в пример 62) и дихлоромешан (25 ml). Добавя се триетиламин (1.35 ml) и бъркането продължава 1.5 часа. След това се добавя вода и органичната фаза се мие с 2N разтвор на натриев хидроксид, след това с вода и се суши над калиев карбонат. Разтворителят се отстранява под вакуум и полученото масло се пречиства посредством течна хроматография, като се използва петролеев етер (т.к, 40-60 °C) като елуент на онечиствания, след това 5 % етер в петролеев етер (т.к. 40-60 °C) като елуент на полученото вещество. Разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се (4-)-1-(1-(2хлорофенил)циклопропил]-7-деканоилокси-6-флуоро-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (0.85 g) със специфично оптично въртене a D + 10.6°.
101
Пример 89
Деканоилхлорид (0.5 g) в дихлорометан, след това триетиламин (0.8 g) се добавя при разбъркване към смес от 1-(1-(2хлорофенил)циклопропил]-6-флуоро-7-хидрокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолинхидробромид (0.825 g, получен по начин, подобен на описания в пример 61) в дихлорометан (20 ml). След 1 час бъркане добавя вода и органичната фаза се мие с 2N воден разтвор на натриев хидроксид, след това с вода. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат и разтворът се отстранява под вакуум. Получава се 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-деканоилокси-6-флуоро-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0.85 g). Пример 90
Хексадеканоилхлорид (0.83 g) в дихлорометан (5 ml) се добавя на капки, при разбъркване към разтвор от 1-(1-(2хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (1.04 g, получен от (+)-енантиомера на хидробромида, получен по метод, подобен на описания в пример 77), триетиламин (0.91 g) и дихлорометан (20 ml). Сместа се бърка 2 часа при стайната температура, след това се мие с разреден воден разтвор на натриев хидроксид, вода и солен разтвор. Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Полученото масло се разтваря в петролеев етер (т.к. 60-80 °C) и се мие многократно с вода.Органичната фаза се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Получава се (+)-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хексадеканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (1.45 g) със специфично оптично въртене aD + 21.18°.
Пример 91
Разтвор от додеканоилхлорид (0.737 g) в дихлорометан (5 ml) се добавя на капки, при разбъркване към разтвор на 1-(1-(2хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4z*·'
102 тешрахидроизохинолин (1.16 g, получен om (+/енантиомера на хидробромида, получен по метод, описан в пример 77), триетиламин (1.02 g) и дихлорометан (20 ml). Сместа се бърка 2 часа при стайната температура, след тоВа се мие с разреден Воден разтвор на натриев хидроксид, Вода и солен разтвор. Органичната фаза се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между лека фракция петролеев етер и вода.
Органичната фаза се мие с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се смолисто вещество, което се разтваря в петролеев етер и се пречиства посредством бърза колонна хроматография с елуент смес 1:4 от етер и петролеев етер. След отстраняване на разтворителя се получава (+)-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7додеканоилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0.81 g) със специфично оптично въртене ар + 25.05°.
Пример 92
Разтвор от хептаноилхлорид (0.34 g) в дихлорометан (5 ml) се добавя на капки, при разбъркване към разтвор на 1-[1-(2хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (0.79 g, получен от (+)-енантиомера на хидробромида, получен по метод, описан в пример 77), триетиламин (0.69 g) и дихлорометан (20 ml). Сместа се бърка 2 часа при стайната температура, след това се мие с разреден воден разтвор на натриев хидроксид, вода и солен разтвор. Органичната фаза се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между лека фракция петролеев етер и вода.
Органичната фаза се мие с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се смолисто вещество, което се разтваря в петролеев етер и се пречиства посредством бърза колонна хроматография с елуент смес 1:3 от етер и петролеев етер. След отстраняване на
103 разтворителя се получава (+)-1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7хепт аноилокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0,64 g) със специфично оптично въртене aD + 23,04°.
Пример 93
Разтвор от октадеканоилхлорид (0.61 g) в дихлорометан (5 ml) се добавя на капки, при разбъркване към разтвор на 1-[1-(2хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (0.69 g, получен от (-Ь)-енантиомера на хидробромида, получен по метод, описан в пример 77), триетиламин (0.61 g) и дихлорометан (20 ml). Сместа се бърка 2 часа при стайната температура, след това се мие с разреден воден разтвор на натриев хидроксид, вода и солен разтвор. Органичната фаза се концентрира под вакуум и остатъкът се разпределя между лека фракция петролеев етер и вода.
Органичната фаза се мие с вода, суши се над магнезиев сулфат, филтрува се и разтворителят се отстранява под вакуум. Получава се смолисто вещество, което се разтваря в петролеев етер и се пречиства посредством бърза колонна хроматография с елуент смес 1:3 от етер и петролеев етер. Получава се (+)-1-(1-(2хлорофенил)циклопропил]-6-метокси-2-метил-7-октадеканоилокси-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (0.41 g) със специфично оптично въртене + 23.33°.
VI
IV
104
Смес от съединение с формула VI, в която OR3, R4 и G имат значенията, дефинирани 8 таблица MI, а Е означава -(СН2)3- (a g), метилйодид (b g), безводен калиев карбонат (с g) и ацетон (d ml) се бърка е часа при стайна температура. Сместа се филтрува и разтворителят се отделя чрез изпаряване. Остатъкът се разпределя между етилацетат и вода. От етилацетатната фаза се получава остатък, които се обработва както е дадено по-долу в забележките, за да се получи желаното съединение с формула IV, в която OR3, R4 и G имат значенията, дефинирани в таблица MI, R? означава метил, а Е е -(СН2)з-.
Забележки към таблица MI
ND означава, че точката на топене не е определена.
МИ Крайният остатък се суспендира със смес 5:1 от лек петролеев етер (т.к. 60-80 °C) и етер. Анализира се след прекристализация на малка проба от лек петролеев етер. В таблица MI е дадена тази точка на топене.
MI2 Остатъкът от началната реакция се разпределя между етер и вода. След изпаряване на етерната фаза се получава вещество, което се анализира след прекристализация на малка проба от лек петролеев етер. В таблица MI е дадена тази точка на топене.
MI3 Веществото се анализира след превръщането на малка проба в съответната хидрохлоридна сол. Точката на топене на тази сол е дадена в последната колона на таблица MI.
MI4 Веществото се анализира след прекристализация на малка проба от петролеев етер (т.к. 60-80 °C). В таблица MI е дадена точката на топене на тази прекристализирана проба.
MI5 Веществото се анализира след превръщането на малка проба в съответната оксалатна сол. Точката на топене на тази сол е дадена в последната колона на таблица MI,
105
MI6 Остатъкът от началната реакция се разпределя между етер и боден разтвор на амоняк. След изпаряване на етерната фаза се получава вещество, което се разтваря в пропан-2-ол (50 ml) и 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина (20 ml). След изпаряване се получава остатък, който се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол, след това се разтваря в метанол, обработва се е въглен и полученият остатък се суспендира с пропан-2-ол и кристализира от етер. Под формата на хидробромидна сол се използва по-нататък без допълнително пречистване.
107
ПРИМЕРИ MF
Смес om съединение c формула VI, 6 която OR3, R4 и G имат значенията, дадени В таблица MF, а Е означава -(СН2)3- (a g), 37-40 % воден разтвор на формалдехид (b ml), натриев цианоборохидрид (с g) и ацетонитрил (d ml) се бърка 15 минути. Добавя се ледена оцетна киселина за да неутрализира разтвора и бъркането продължава още 45 минути. Сместа се концентрира чрез изпарение и се алкализира с 2 N воден разтвор на калиев карбонат. Получената смес се екстрахира с етер и етерните екстракти се мият с воден разтвор на калиев хидроксид. Веществото се екстрахира с воден разтвор на солна киселина. Киселият екстракт се алкализира и се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава остатък, които представлява съединение с формула IV, в която OR3, R4 и G имат значенията, дадени в таблица MF, Е означава -(СН2)3-, а Е е метил.
Забележки към таблица MF
MF1 Остатъкът се използва без допълнителна обработка. Неговата точка на топене е дадена в последната колона на таблица MF.
MF2 Остатъкът се анализира, след превръщане на малка проба в съответната хидрохлоридна сол. Точката на топене на тази хидрохлоридна сол е дадена в последната колона на таблица MF.
vC
Q>
w-
a a 96-97 97-98 || 156-158 125-127 132-135 ND
vo d CO Mil MI 2 MI3 MI4 MIS MI6
« CN xH 16 CN r4 N*
0 50 100 100 50 100 215
0 4.6 СП 7.1 2.2 8.9 5.1
A 2.6 1.9 •Ν' 1.2 in 2.3
9 5.8 4.2 11 co 10.5 7.5
Обр. RC1 RC2 RB6 RC3 RB22 RC22
Ό 4-хлорофенил 4-бромофенил o < 9 3 o Д > (ϋ 4 t a £ y <u co S 2,4-дихлоро- ·- фенил фенил- 2-хлорофенил l
ч» Λ 1 Ό ь I CO 6-OMe йи I 5-Cl 6-Ph
m s 7-OMe 7-OMe 7-OMe 7-OMe 8-OMe 7-OMe
d C Mil || MI 2 MI3 MI 4 MI 5 VO H Σ
108
MF3 Остатъкът се превръща в неговата хидрохлоридна сол, която се прекристализира от пропан-2-ол. Точката на топене на тази сол е дадена в последната колона на таблица MF.
MF4 Веществото от пример RB5 се превръща в неговата свободна основа, която се използва като изходно вещество. Свободната основа се получава под формата на смолисто вещество. Спектърът от ядрения магнитен резонанс съответства на желаната структура.
ТАБЛИЦА MF
m.m 92-93 94-96 189-190 (разл.) d W in Λ σν гЧ
ю Λ rd rd (Ν CO Μ·
ео fa X δ δ
ο in ο ο
ο ю ΙΟ <л 04
Ό rd rd rd CO
> <—1
0 ο 04 04 04 co
04
σι σι 04
• • « • ю
A 04 > 00 σ» νI
г-
04 CO •
• • co
<β co Ο- > co rd
Cu ю r~1 rq го LO
CQ CQ m CQ CQ
Ο Ш Ш cn Ш tn
’ < <
офенил < § <υ Ό* Γ> рофени < s <D t S <u 5 рофени
бром -ΧΛθρ< -флуо -флуо
ο I <Ν СЧ <<Ν сч
φ φ φ Φ φ
S Я s . я Я
ο ο ο ο o
I 1 I 1 1
Λ ю ΙΟ ю ю Ю
Φ φ Φ Φ Ф
. Я Я S Я Я
т Ο Ο Ο Ο o
Ρί 1 , I 1 ι 1
ο ο- Γ- θ' O'
φ rd (Μ го in
Q- fa ь fa fe
Κ Я Я я Я
110
Пример MF6
Смес от оксалат на 1-[1-(2-хлорофенил)циклобутил]-7метокси-6-метил-1,2,3,4-тетр ахидроизохинолин (4.42 g, получен съгласно описанието в пример RC12), метанол (87 ml) и 37-40 % воден разтвор на формалдехид (5.1 ml) се охлажда до 10 °C и към нея се добавя натриев цианоборохидрид (2.64 g). След 10 минути сместа се оставя да се затопли до стайна температура и се бърка 24 часа. Реакционната смес се концентрира и остатъкът се разпределя между етилацетат и разреден воден разтвор на натриев хидроксид. Органичната фаза се мие с амонячна вода, след това се суши и се концентрира. Получава се 1-[1-(2-хлорофенил)циклобутил]-7-метокси-2,6-диметил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин (3.3 g). Пример MF7
Смес от 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-меток си-1,2,3,4тетрахидроизохинолин (2.5 g, получен съгласно описанието в пример RC10), 37-40 % воден разтвор на формалдехид (2.9 ml), натриев цианоборохидрид (0.75 g) и ацетонитрил (100 ml) се бърка 15 минути. Добавя се ледена оцетна киселина за да се неутрализира разтворът и бъркането продължава още 45 минути. Сместа се алкализира с воден разтвор на натриев хидроксид, след това се екстрахира с етилацетат. От екстрактите се получава 1-(1-(2хлорофенил)циклопропил]-7-метокси-2-метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
VII
VI
Ill
Съединение c формула VII, в която OR^ представлява групата OR3, определена в таблица RB, a R4, Е и G имат значенията, определени в таблица RB (a g) в метанол (b ml) се обработва с натриев борохидрид (с g), които се добавя на порции, при разбъркване. Когато чрез тънкослойна хроматография се докаже, че редукцията е почти завършена, реакционната смес се концентрира, добавя се вода и получената смес се екстрахира с разтворител, показан в колона d (а = етилацетат, b = етер или с = дихлорометан). Екстрактите се сушат и разтворителят се отделя чрез изпаряване. Получава се остатък, които се обработва както е показано в забележките към таблица RB. Получава се Q съединение с формула VI, в която OR3, R4, Е и G имат значенията, дадени в таблица RB.
Забележки към таблица RB
Съкращението ΌΒζ означава бензилокси. В колона Е на таблица RB, W представлява -СН^СМе^С^-.
RB1 Остатъкът се прекристализира от смес от етилацетат/петролеев етер, за да се получи желаното вещестВо под формата на свободна основа. Точката на топене на основата е дадена в последната колона на таблица RB.
RB2 Остатъкът се анализира след превръщане на малка част Ό в съответния оксалат. Точката на топене на солта е дадена в последната колона на таблица RB.
RB3 Остатъкът се пречиства посредством получаване на хидрохлорида. Точката на топене на тази сол е дадена в последната колона на таблица RB.
RB4 Остатъкът се използва като изходно вещество за следващите етапи, без да се анализира.
RB5 Остатъкът се анализира чрез превръщане на малка част в съответната хидрохлоридна сол. Точката на топене на тази сол е дадена в последната колона на таблица RB.
112
RB6 Реакционната смес се филтрува и обемът се намалява до половината. Желаното вещество се утаява и се филтрува. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица RB.
RB7 Остатъкът се пречиства чрез бърза колонна хроматография, за да се получи желаното вещество, който се използва без да се анализира.
RB8 Веществото се прекристализира от петролеев етер (т.к. 60-80 °C).
RB9 От остатъка на реакционната смес се отстранява триметилборатът посредством азеотропна дестилация с метанол. Остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. От екстракта се получава желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
RB10 Желаното вещество се утаява от реакционната смес при охлаждане. Веществото се мие с етанол и се суши на въздух. Точката на топене е дадена в таблица RB.
RB11 Към реакционната смес се добавя вода и желаното вещество се утаява при охлаждане. Точката на топене е дадена в таблица RB.
RB12 Реакционната смес се подкислява с 5N солна киселина и получената твърда фаза се филтрува. Твърдата фаза се алкализира в воден разтвор на натриев хидроксид и получената смес се екстрахира с етер. От етерния екстракт се получава желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
ТАБЛИЦА RB
a a 112-114 sg, 193-194 (разл.) 227-228 251 (разл.) 198-201 132-133 238-240 г—1 1 co
Ю aS £T) RBI RB2 RB2 RB5 RB3 RB5 RB6 RB3 RB7 RB8
<0 «J (a) <0 2 (Ο (с) о (с)
u to <4 2.9 2.6 3.2 5.6 1.5 1.8 co • о ю 3.7
A 250 300 o m 180 128 100 200 т г* 250 200
4 5.8 8.7 7.9 9.3 VD !—1 in rd о г-Ч 3.4 10.5 co CM
Обр. CAI CA2 co < CA4 CA7 CTl СТ2 СТ4 СТ5 CT8
o 2-бромофенил 2-хлорофенил 4-флуоро- фенил 2-метилфенил 2-флуоро- фенил 3-mpuфлуорометилфенил 4-хлоро- фенил фенил 1 ί*\ 1 0 0 5 55 4 -Θ- фенил
M co CM X O co CM X o co CM X u η CM X ο co см X Ο co см X и СМ X о СМ X 2 in СМ X о 2
Λ 6-OMe 6-OMe 6-OMe 6-OMe 6-OMe 6-ОМе 6-ОМе i _____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________1 6-ОМе 6-ОМе 6-ОМе
m fi O 7-OMe 7-OMe 7-OMe 7-OMe 7-OMe 7-ОМе 7-оме 7-ОМе 7-ОМе 7-OMe
cX K RBI RB2 RB3 RB4 RB5 RB6 RB7 RB8 RB9 о f—1 X X
а a. 208-212 101-103 97-99 240 (разл.)
Заб. RB4 RB3 o r4 X X RB4 RB4 RB11 RB9 RB9 RB9 RB4 RB5
чз υ (C) υ (a) 3
ο 04 гЧ co 1.1 in o 0.35 2.85 0.7 22.5 1.9 2.0
Λ 100 100 200 100 75 30 100 100 500 25 100
4 4.2 7.0 10 8.6 4.3 2.1 4.2 5.8 11 6.2 co
Обр. СА12 СТ7 CT6 CA16 CT9 CT10 CT3 CA9 CT11 CAI 7 CAI 8
0 < <υ Ό* 4-метокси- фенил χ ό < 4 § δ 4x4 фенил 4-хлоро-. фенил фенил 4-хлоро-,- .фенил фенил фенил нафтил. < §
CO η CO m 04 co in CO
Μ 04 X Ο 04 X ο 04 X ο 04 X ο 04 X O O) X u 04 X o 04 X u 04 X o 04 X o 2
Λ 6-ВГ 6-OMe 6-OMe 6-F X 6-OMe 6-OMe 6-Cl 6-OMe 6-OMe ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------1 6-C1
<η -OMe -OMe -OMe -OMe -OMe -OMe -OMe -OMe -OMe -OMe -OMe
§ θ' ο- in r- O' O' O' r~
ά RB11 RBI 2 RB13 RBI 4 RBI 5 RBI 6 RBI 7 RBI 8 RBI 9 RB20 RB21
>*'·
a s •
νό σι СЧ rd O' •Ч1 σ>
И и m CQ CQ
co α; ай Ой Ой
7)
93
ιη in co
• > • •
Ο <—1 rd rd rd
ο ο o
ο ο in o o
A rd Μ1 rd co in
<ο in
• • in
ο co o •
4 rd OJ rd in in
d σ> eq C co
ю rd rd rd eq co
< ?· <
ο ο ο u U u
£ 1 o
ο фенил фенил фенил 2-хлор фенил S’ a υ ’Θί
CO CO co CO in
04 eq eq eq cc
κ K K ® K
Μ ο Q u U u
Ф Ф Φ
rd rd <4 a a a
ο u u o o o
4» I 1 1 1 1 1
Λ ιη in 40 ю VO
Φ φ Ф N N
S a a CQ CQ
co Ο o . o O O
Λ I 1 1 1 1
ο co 40 e- Г
04 co in 40
d <Ν 04 eq eq (N
CQ CQ CQ CQ CQ
ай Ой ой Λ
NH
116
ПРИМЕРИ RC
R3O
VII
Г“ w
VI
VII, която ORa,
Разтвор от съединение с формула представлява групата OR3, определена в таблица RC, a R4, Е и G имат значенията, определени в таблица RC (a g, получено съгласно пример от колона Об.’1 на таблица RC) в ледена оцетна киселина (Ь ml) и метанол (с ml) при 0 °C, се обработва с натриев цианоборохидрид (d g). Сместа се бърка при стайна температура в продължение на час, за да се получи съединение с формула VI, в която OR3, R4, Е и G имат значенията, дадени в таблица RC След това реакционната смес се обработва съгласно описанието в забележките към таблица RC.
Забележки към таблица RC
Съкращението OBz означава бензилокси, a W представлява -СШ.СМе7.СЩ-.
RC1 Обемът на реакционната смес се намалява посредством изпаряване и остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. Органичната фаза се суши с концентриран воден амонячен разтвор и солен разтвор и след това се суши. При отделяне на разтворителя се получава остатък, които се използва без допълнително пречистване.
RC2 Реакционната смес се изсипва във вода и получената смес се екстрахира с дихлорометан. Екстрактът се мие със солен разтвор. След отстраняване на разтворителя се получава твърдо
117 вещество, което се суспендира в петролеев етер (т.к. 60-80 °C), прекристализира се от етанол и след това се разтваря в дихлорометан. Разтворът се мие с концентриран воден амонячен разтвор и се суши. След отделяне на разтворителя се получава желаното вещество.
RC3 Обемът на реакционната смес се намалява посредством изпаряване и остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. Органичната фаза се мие с концентриран воден амонячен разтвор и солен разтвор и след това се суши. След отделяне на разтворителя се получава остатък, които се суспендира в смес от лек петролеев етер и етер за да се получи желаното вещество. Точка на топене: 100-102 °C.
RC4 Обемът на реакционната смес се намалява посредством изпаряване и остатъкът се разпределя между вода и дихлорометан. Органичната фаза се мие с концентриран воден амонячен разтвор и солен разтвор и след това се суши, обезцветява се и след това разтворителят се отстранява. Получава се сироп, който кристализира при стоене. Веществото се мие с етер и се суши. Точка на топене: 109-111 °C.
RC5 Реакционната смес се разрежда с дихлорометан и получената органична фаза се мие с концентриран воден амонячен разтвор, след което се суши. След изпаряване се получава желаното вещество като сироп, който се използва в следващия етап без допълнително пречистване,
RC6 Реакционната смес се изсипва във вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с концентриран воден амонячен разтвор и солен разтвор, след което се суши. От сухата органична фаза, след изпаряване, се получава желаното вещество, което се използва в следващия етап без допълнително пречистване. RC7 Към реакционната смес се добавя вода и сместа се алкализира с воден амонячен разтвор и се екстрахира с етер. От
118 екстракта се получава желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
RC8 Реакционната смес се добавя към лед/вода, алкализира се с воден амонячен разтвор и се екстрахира с етер. За получаване на желаното вещество се добавя етерна оксалова киселина. Получава се оксалат, който се суши при 55 °C под вакуум.
RC9 След 24 часа се открива нереагирало изходно вещество.
Добавя се допълнително количество натриев цианоборохидрид (0.2 g) и сместа се бърка 2 часа. Реакционната смес се разпределя между дихлорометан и вода. Органичната фаза се мие с концентриран воден амонячен разтвор. Получава се желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
RC10 След 24 часа се открива нереагирало изходно вещество. Добавя се допълнително количество натриев цианоборохидрид (0.2 g) и сместа се бърка 24 часа. Реакционната смес се разпределя между дихлорометан и концентриран воден амонячен разтвор. От органичната фаза се получава желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
RC11 Реакционната смес се бърка първоначално 2 часа при 0 - 5 °C, след което се бърка при стайна температура 24 часа. Реакционната смес се изсипва върху смес от лед и вода, алкализира се чрез добавяне на воден амонячен разтвор и се екстрахира с дихлорометан. От екстракта се получава желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
RC12 Реакционната смес се изсипва във вода, алкализира се с воден амонячен разтвор и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава смолисто вещество, което се разтваря в етер и се обработва с етерна оксалова киселина, за да се получи желаното вещество под формата на оксалат, който се суши под
119
RC13 Реакционната смес се изсипва във воден амонячен разтвор и се екстрахира с етилацетат. Екстрактите се мият с воден амонячен разтвор и солен разтвор, след това се сушат и се концентрират, за да се получи желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
RC14 Обемът на реакционната смес се намалява посредством изпаряване и остатъкът се разпределя между дихлорометан и концентриран воден амонячен разтвор. Органичната фаза се суши, филтрува се и се изпарява под вакуум. Получава се масло, което се разтваря в пропан-2ол и се обработва с 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина. След изпаряване се получава хидробромид, който се прекристализира от етер,
RC15 Реакционната смес се бърка първоначално 2 часа при 0 - 5 °C и след това - при стайна температура 24 часа. Реакционната смес се изсипва върху смес лед/вода, алкализира се чрез добавяне на концентриран воден амонячен разтвор и се екстрахира с дихлорометан. От екстрактите се получава остатък, който се разтваря в пропан-2-ол (50 ml). Добавя се 48 % воден разтвор на бромоводородна киселина (25 ml). Сместа се суши посредством азеотропна дестилация с пропан-2-ол и се кристализира от етер, за да се получи желаното вещество под формата на хидробромид. Точка на топене: 227-233 °C
RC16 Реакционната смес се обработва по начин, подобен на описания в забележка RC6, но след това веществото се разтваря в пропан-2-ол и се обработва с 48 % разтвор на бромоводородна киселина. Разтворът се охлажда, драска се по съда, за да падне твърда фаза, която се филтрува и суши. Получава се хидробромид, RC17 Реакционната смес се изсипва във вода и се екстрахира с дихлорометан. Органичната фаза се мие с разреден воден амонячен разтвор, след това с вода и се суши над магнезиев сулфат, филтрува се и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разтваря
120 етер и през разтвора се пропуска хлороводород. Получената утайка се филтрува, мие с етер и се суши под вакуум. Получава се желаното вещество под форма на хидрохлорид.
Заб. гЧ RC2 co % RC16 RC4 RC5 RC6 RC6 RC7
® м· см KO гЧ CM r4 CM см ко гЧ ο см CM
45 см см г- CM VO • r4 M· co гЧ • tn • гЧ см • го CO CM
о in см in CM o CM o tn o tn 7 in гЧ о см tn CM r4
Д о ш o tn o 4» o o v4 o o r4 ο го о o in co CM
4 VO co co CO « •O’ Γ~ • σ> CO гЧ CO я# ш •O' σι M1
Обр. in < и vo o co C o Ο и o r4 υ CO гЧ и о· гЧ << и m r4 O r4 <N o
0 4-хлорофенил o % < 2 s СА Д Ю 0 4 θ’ 2,4-gu- ’ XAOpoфенил з 0 ·< ί Ο Д 4-бромофенил 2-хлорофенил 2-трифлуорометилфенил 0 zs s δ ΓΜ Ό4 2,4-guхлорофенил
М ГО см к υ co CM fa O го CM fa O CM CM fa U co см fa υ го см fa и co см fa О co CM fa O го CM fa U
л ь I vo ίκ 1 kO ft 1 KO fa 1 KO φ δ Ό |“Ч и 1 40 Ф δ 40 fa 1 40 Ф δ 1 KO
т X о φ δ 1 r* Φ δ 1 t~~ Ф δ 1 r- Φ δ 1 Γ* Φ δ 1 Γ- ф δ 1 г- ф δ Φ δ 1 r- Φ δ t r*
CU к гЧ ο fa CM o fa co U fa fa ιη и fa Ю и fa > и fa co Q fa σι o fa
122'
¢3 CO RC13 RC8 RC12 RC9 RC14 RC7 RC10 RC11 RC13 RC6 RC17
с 40 гЧ m гЧ че ся 4f СЯ о ся гЧ ч* СЯ гЧ 40 гЧ ч!· СЯ
ЯЗ <л • о Ч? СЯ гЧ • сч сч гЧ 04 • гЧ ся • co 00 • гЧ ш; 40 « ся гЧ • гЧ • гЧ 04 41· • гЧ
О о гЧ гЧ сч ш • С ся О гЧ о ся ся co о ся ю ся 1Л гЧ 1Л гЧ 1Л гЧ
Д о СЯ ся 4ί 1Л ш о ся о «* 40 о 41· о 1Л О ГО О CO о co
4 ч? СЯ СЯ 1Л 00 г* ш ч? • чГ co 40 гЧ гЧ 40 Ш 40 • 40 гЧ 1Л Ч*
СА Ю 0 X и ся ся < и co ся < О О co и 00 ся и 04 СЯ О ш ся << и 40 СЯ < о гЧ CO < и 1Л co < и гЧ < и
о 1 о £ < 3 я 7 <υ ся-9 1 о Q < О 3 ся Ό ό Q < О 3 5 $ А·® 3 0 < ? § § 5 <υ ся So 1 о £ < g р, 3 S я ·θ < Ό 1 S г-н Л 1< й з ι <υ ся-θ 3 О 5 < 6 S § й 7 <υ co *θ . έ g £о <: 1 о 7 к§ § 1 <Ц ся .е < < А 2 ’.ο S
м ся СЯ X и co ся X и co ся X и co ся X и ся ся X О ся ся X и co ся X и co ся X О CO СЯ X о co ся X и co ся X О
ч» X X X ф £ 1 40 ф δ 1 40 Ф § 1 40 ф § 1 40 Ф § 1 40 Ф S 1 40 ф δ 1 40 X 1 40 Ф δ 1 40
<·» § ф § 1 с* ф § 1 г* Ф § 1 г* N X о 1 S N (П о 1 С N X о 1 с* N X о 1 с- N X о 1 г- N ffl Ο г» Ф δ 1 ф δ 1
Пр. о гЧ и X гЧ гЧ и X ся гЧ О X co гЧ и X чг гЧ X 1Л гЧ X 40 гЧ Рй г* гЧ ω X co гЧ ο X 04 гЧ о X о ся и X
Заб. RC7 RC15 RC6
90
ф ш сч rd
ч·
1Л сп 90
Ό m сч СЧ
in 90 О
и СЧ сч Ш
о
о m о
Л Ш in rd
90 co сч
в co г- σ>
Он ю е- 90
сч ГО m
о < <
о и и
1 о 1 0 1 о
Q < о < Q <
О 2 5'
3 л 3 3 Й
X и X (L>
о гА (Ν θ ό-θ
го m
сч сч
X X
и и
м
Ф ф
S л £
о Он О
1 1 1
л 90 90 90
Ф Ф N :
S X Д
т О О о
л 1 1
о г~ г*
Оч rd сч m
П сч сч сч
и и и
01 04 04
124
Смес от съединение с формула XII, в която OR-, R4, Е и G имат значенията, определени в таблица СА (a g, получено както е описано в пример, от колона Об. на таблица СА), фосфорен оксихлорид (b ml) и ацетонитрил (с ml) се загрява под обратен хладник. След загряване в продължение на d часа, сместа се алкализира с воден амонячен разтвор и се екстрахира с разтворител, определен в колона f на таблица СА (а = етилацетат, b = дихлорометан, с = етер).От екстракта се получава остатък, който се обработва, съгласно описанието в забележките към таблица СА, за да се получи съединение с формула VII, в която OR5, R4, Е и G имат значенията, определени в таблица СА.
Забележки към таблица СА
Съкращението OBz означава бензилокси. В колона Е на таблица СА, W представлява -CH2.CMe2.CH2-.
СА1 Остатъкът се използва като изходно вещество в следващите етапи, без допълнително пречистване. Точката на топене на остатъка е дадена в последната колона на таблица СА.
СА2 Остатъкът се прекристализира от петролеев етер (т.к. 60-80 °C) за да се получи желаното вещество. Точката на топене на това вещество е дадена в последната колона на таблица СА.
125
САЗ Остатъкът се прекристализира от пропан-2-ол, за да се получи желаното вещество, чиято точка на топене дадена в последната колона на таблица СА.
СА4 Остатъкът се използва без да е анализиран.
СА5 Остатъкът се обработва с 2:1 смес от пропан-2-ол и етер. Получава се бледожълто твърдо вещество, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СА.
СА6 Реакционната смес се изсипва върху смес лед/вода, алкализира се с воден разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с етер. От екстракта се получава остатък, който се разтваря в гореща смес от етер и циклохексан. При охлаждане се утаява твърдо вещество, което се прекристализира от пропан-2-ол за да се получи желаното съединение, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СА.
СА7 Остатъкът се обработва със студен пропан-2-ол. Желаното съединение се филтрува. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица СА.
СА8 Остатъкът кристализира от метанол. Точката на топене на желаното съединение е дадена в последната колона на таблица СА.
СА9 Остатъкът се обработва с етер и получената смес се филтрува. Желаното вещество се получава от филтрата и се използва без допълнително пречистване.
СА 10 Остатъкът се суспендира в петролеев етер (т.к. 40-60 0 С), за да се получи желаното вещество, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СА.
СА 11 Остатъкът се суспендира с ацетонитрил. Твърдата фаза се отделя чрез филтруване, а филтратът се концентрира и от него се получава смолисто вещество, което се пречиства посредством бърза колонна хроматография. Проба от полученото
126 вещество се прекристализира от пропан-2-ол, за да се получи желаното съединение, чиято точка на топене е дадена в таблица СА.
СА 12 Остатъкът се суспендира в петролеев етер (т.к. 60-80 0 С) за да се получи желаното вещество, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СА.
СА13 Остатъкът се суспендира в петролеев етер (т.к.60-80 0 С) и се прекристализира от пропан-2-ол.
СА 14 Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография, за да се получи твърдо вещество, чиято точка на топене е дадена в таблица СА.
СА 15 Остатъкът се екстрахира с кипящ петролеев етер (т.к.
60-80 °C). От екстракта се получава остатък, който се прекристализира от пропан-2-ол, за да се получи желаното вещество., чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СА.
СА16 Остатъкът се обработва със смес 1:3 от етер и пропан2-ол, за да се получи желаното вещество, чиято точка на топене е дадена в таблица СА.
СА 17 Остатъкът кристализира от етанол. Една проба от него се прекристализира от етанол, за да се получи твърдо вещество, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СА.
СА18 Екстрактът се мие с разреден воден разтвор на солна киселина. Промивките се алкализират и екстрахират с етилацетат. От екстракта се получава желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
СА 19 Екстракта се мие със солен разтвор, суши се над магнезиев сулфат, обезцветява се с въглен, филтрува се и разтворителят се изпарява. Получава се твърдо вещество, което се прекристализира от пропан-2-ол, за да се получи 7-бензилокси-6метокси- [ 1-( 2-метилтиофенил)циклобутил]дихидроизохинолин.
127
СА20 След 2 часа загряване, реакционната смес се изсипва върху лед/вода и се алкализира с концентриран воден амонячен разтвор. Алкалният разтвор се екстрахира с етилацетат и екстрактите се мият със солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се филтруват. Разтворителят се отделя под вакуум, за да се получи смолисто вещество, което се използва без допълнително пречистване.
СА21 След загряване в продължение на d часа, разтворителят се отделя под вакуум остатъкът се разтваря в етилацетат. Добавя се слаб излишък от воден разтвор на амоняк. От органичната фаза се получава смолисто вещество, което се използва без допълнително пречистване.
СА22 Екстрактът се мие с разреден воден разтвор на натриев хидроксид и солен разтвор. От екстракта се получава остатък, който се използва без допълнително пречистване.
***“
Ч1Г
'w
й a 125-127 135-138 100-101 105-106 84-86 104-106 117-119 97-99
Заб. гЧ υ гЧ б гЧ < и 04 б со и Ч· < и гЧ 6 · co < υ in и < и
*4 <0 л <0 <0 «3 <0 ' 7 φ «5 <0 (0
Ό ιη • 04 1Л • 04 Ш • 04 Ш 04 о СО •4« ιη 04 ο co 4« о 04
Ο ο co о о 04 1Л гЧ 1П 00 v1 о Ш гЧ о о гЧ Ο ο co ιη ο ο co о о т-Ч
A m гЧ гЧ о 04 гЧ оз Ш • 40 04 го гЧ 1П 40 го 40 04 in со
4 t 03 ι-Ч 03 гЧ гЧ in гЧ ко гЧ Ш * 04 ιη 04 Γθ CO co •4» 40 ш Г* гЧ
Обр. Т—1 Q 04 Q го Q •Ч< Q гЧ ω 04 ω ιη Q ιη ω 40 ω т-Ч т-Ч ω
ο 1 0 0 < ю § ι υ сч -θ ό R < $1 <4-е 1 0 Q > < •е х ! <□ 1 < а < <υ ® 1 0 О < ό s < о з ко υ 4Ό I ο Q < 3 ’β Й ι Ο <Ν-θ 2.4-auΧΛΟΡΟфенил фенил ό 2 < О з е я να δ 4-е
Μ со 04 X о со 04 Ж и со 04 Ж и ГО 04 Ж и со 04 Ж О co 04 Ж U co 04 Ж υ co 04 X и го 04 ж и го 03 к и
Λ (1) 8 1 40 Ф 8 1 40 ф § 1 UD ф 8 1 VO ь» 1 40 Ь ι 40 φ 8 40 ь» 40 гЧ о 1 40 ф 8 1 <0
1Л 8 ф 8 1 > ф 8 1 ф 8 1 г- ф 8 1 Ф 8 1 > Φ 8 1 Ο· Φ 8 1 Φ 8 1 > Ф S О 1 г~ ф 8 С·
ά Ε гЧ < и 04 < и го и «ч» < О 1П < О 40 δ Γ< υ co ο 04 < и о «—1 < о
β β 119-120 141-143 141-143 125-127 128-129 129-132 115-117
Ю Λ ео ο 04 C υ νο < и Ο- 6 co и m 6 и co δ σ> o o r-4 O гЧ гЧ δ 04 г—1 и
<Μ <0 φ Ф RJ ф RJ Ф Φ ф
Ό 00 гЧ СЧ 00 τί о VO CO чо го in сч xf 04 in co 00
Ο ο ο гЧ Ο Ο r-1 Ο Ο гЧ о ш г-1 o in r4 о in гЧ in VO o o ν-1 o in r-4 ο in СЧ о ш
Λ in co Ο in m гЧ ш о гЧ in 00 r4 ш in гЧ in σ σ» co • K£> t-4 т—1 in гЧ τΗ гЧ
Φ in 04 гЧ ο t—1 CO гЧ ш гЧ M1 04 00 гЧ VO in r4 M0 • o 04 in Ο гЧ о- СЧ гЧ
ώ, <Ο Ο σ го W t—1 м из r-Ч и гЧ ω co r4 ω σι т-Ч И CO 04 И СЧ ω O' ОЧ w <£> Q 00 04 ω
ο 4-6u фенилил фенил 4-хлоро-. фенил Р 8 < <. β % β S 2-хлоро- _ фенил фенил < , 4 1 Λ <N Д фенил фенил 2-бромофенил 5 ό ? β з * 2 я
Μ m сч X o co η X и го СЧ х и co сч X O co 04 x ο co оч X О co 04 X u . co ГЧ X U co СЧ X и го 04 X и
Ρί Ф § 1 VO Μ CQ I из г-1 и 1 νο i Φ δ 1 VO ki Чо ь 1 из Φ δ 1 κχ> гЧ u 1 vo <4 o 1 in «Ч и 1 из из
Ю X ο Ф δ 1 r- Φ δ 1 , > ' ф . δ 1 Г' Φ δ 1 Φ δ 1 Ф δ 1 Φ δ I Ф δ 1 c- Ф δ 1 co ф δ 1 ф δ 1
Он Κ гЧ гЧ и 04 гЧ υ co т—1 и τ—1 o in гЧ Ο V0 гЧ О rr4 u co r4 U σ> r-4 и о 04 и гН 04 и
ϊ f*a* ’W’1
s s 126-128 103-104 107-108 107-109 112-114 121-123 ND 118-119
Заб. < и г«ч < и CO r4 δ гЧ о in гЧ δ i4 6 r~ гЧ u гЧ 04 ο 40 τ-4 υ
<м и <ΰ CJ <0 £ £ (0 <ο ίο
43 co СМ in >sf CM см in 40 co r4 in • гЧ Μ·
1 ° о о см in co r-1 o in о о гЧ ο in гЧ O in t—1 in ο ο CM ο ιη гЧ
д σ см co o co гЧ гЧ о г*Ч Ο CM in CM o r4 in CM ιη • co гЧ
« см м· го 04 r4 σ> см «ч см 43 гЧ ΓгЧ гЧ 04 Ш in r4 гЧ тН CO 04
сФ о о σ» см ω r* Q гЧ ГО И го го ω м< го W 40 CO ω in co И in Μ1 И rco ω
о ό Q <? 1 § Ί <υ 2-хлорофенил И сп Ό 1 3- метокси- Фенил___ 2-хлорофенил 2-хлоро- Фенил < ! i Ί 1 Λ Я 1 1 3 0 σ q < ·. o □ Ч < д (N
м cn CM K υ CO 04 K O СП см к О cn CM « и сп см К О cn CM K O см CM « υ <Μ CM . Κ Ο co см Д и
Ч* л κ Ф S 1 40 Ф § 1 40 Φ В 1 из Ф δ , 1 43 . Ф B 1 40 40 Φ Β 1 40 ф в 1 40
1Л л о φ δ 1 > Ф B t t- 1 1 > N ω ο 1 с* N ω ο t > N CQ O 1 r- Ν £0 Ο I Γ' Ν И Ο I N т о 1 Г-
CM CM < и cn CM < u м· см б tn CM б 40 CM < U ГCM 6 co CM υ σ» CM 6 о го б
a a 158-161 ND 96-98 ND 129-130 ND
Заб. rd и 04 rd < o -Μ» rd 6 Xi < O co δ 05 05 6
<н х«ч <ϋ (6 <6 <6 4 3
• tn co tn • 05 40 rd CO xi o 05
ο in in o co O O rd o o rd o o rd O O rd
д 05 04 co Γ* rd O- O' O' in CO
4 04 O' t xi Γ 40 05 O' 05 rd o rd 40 xf rd
X co 04 Q 00 CO W O xi w rd xf И 05 χί ω m Xi w
Ο έ 3 S 0 ?Jss 2-метилmuo(Ьенил <1 υ 1 o o < H ό Ю I 8< 0 1
Η ro 05 K u co 05 Д O IT Oi K U xf 05 K O co 05 « u 5
xf X Φ δ 40 Ф δ 1 40 Φ δ 1 40 Ф δ 1 40 '40 · Φ δ 1 40
tn § N Λ o 1 o· N m o 1 ; o- N m o 1 0- N CQ ο I O' Φ δ 1 O' N CQ O O'
ά. C rd CO o 05 co < O co co O Xi co U in co o 40 CO u
132
Пример СА37
Смес от М-[2-(2-метокси-5-бифенилил)етил]-1-(2-хлорофенил)циклобутанкарбоксамид (12.5 g, получен, съгласно пример ЕЗО), фосфорен оксихлорид (25 ml) и ацетонитрил (150 ml) се загрява под обратен хладник 6 часа. Разтворителят се отстранява чрез дестилация и остатъкът се добавя към смес от лед и вода. Сместа се екстрахира с дихлорометан, за да се получи твърдо вещество, което се прекристализира от пропан-2-ол. Получава се 1-(1-(2хлорофенил)циклобутил]-7-метокси-6-фенил-3,4-дихидроизохинолин. Точка на топене: 149-152 °C.
Пример СР —---Смес от Ь1-[2-(4-метоксифенил)етил]-1-(2-хлорофенил)циклопропанкарбоксамид (2 g, получен по подобен начин на описания в пример D8) и полифосфатен естер (20 ml) се загрява внимателно 12 часа. Сместа се изсипва във вода и се мие с етер, след това с етилацетат. Водната фаза се алкализира с воден амонячен разтвор и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава твърдо вещество, което се прекристализира от циклохексан. Получава се 1[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-метокси-3,4-дихидроизохинолин. Пример CO
Смес от М-[2-(3-флуоро-4-метоксифенил)етил]-1-(2,4дихлорофенил)циклопропанкарбоксамид (19.7 g, получен по подобен начин на описания в пример Е4), 52 % полифосфатен естер в хлороформ (200 g) се загрява 52 часа под обратен хладник, след това се охлажда и се изсипва върху лед. Органичната фаза се отделя, водната фаза се екстрахира с дихлорометан и обединените органични фази се алкализират чрез добавяне на воден амонячен разтвор, мият се със солен разтвор, сушат се над магнезиев сулфат и се филтруват. Разтворителят се отделя под вакуум, за да се получи твърдо вещество, което се суспендира с петролеев етер (т.к. 40-60 °C) и пропан-2-ол. Твърдата фаза се филтрува и се суши.
133
Получава се 1-[ 1-(2,4-дихлорофенил)-циклопропил]-6-флуоро-7метокси-3,4-дихидроизохинолин (10.3 g). Точка на топене; 151-154 ° С.
Смес от съединение с формула XII, в която ORS, R4, Е и G имат значенията, определени в таблица CT (a g, получено, съгласно примера в колона Об. на таблица СТ), фосфорен оксихлорид (b ml) и толуен (с ml) се загрява на парна баня в продължение на d часа. Сместа се изсипва върху лед/вода, алкализира се с концентриран воден амонячен разтвор и се екстрахира с разтворител, определен в колона е на таблица СТ (а = етилацетат, b = етер). От екстракта се получава остатък, който се обработва, както е описано в забележките към таблица СТ, за да се получи съединение с формула VII, в която OR5, R4, Е и G имат значенията, определени в таблица СТ.
Забележки към таблица СТ
Съкращението ΌΒζ означава бензилокси. В колона Е на таблица СТ, W представлява -CH2.CMe2.CH2-.
СТ1 Остатъкът се обработва със смес от етер и петролеев етер. Полученото твърдо вещество се филтрува. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица СТ.
СТ2 Остатъкът кристализира от смес 4:1:2 от етер, етилацетат и петролеев етер, за да се получи желаното вещество,
134 чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица СТ.
СТЗ Остатъкът се използва в следващия етап без допълнителна пречистване. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица СТ.
СТ4 От реакционната смес се изпарява толуенът и остатъкът се изсипва върху лед/вода. Разтворът се алкализира с амонячна вода и се екстрахира с етер. От екстракта се получава желаното вещество, чиято точка на топен е дадена в последната колона на таблица.
СТ5 Остатъкът кристализира от етер, за да се получи желаното вещество. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица СТ.
СТ6 Остатъкът кристализира от смес от етер и петролеев етер. Получената твърда фаза се филтрува. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица СТ.
СТ7 Остатъкът се използва в следващия етап без допълнително пречистване.
СТ8 Остатъкът се пречиства посредством бърза колонна хроматография, за да се получи желаното вещество. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица СТ.
СТ9 Остатъкът беше обработен със смес от етер и петролеев етер. Получената твърдо вещество се използва без допълнително пречистване.
СТ10 Остатъкът се разтваря в етер и разтворът се суши. Добавя се етерен разтвор на оксалова киселина, за да се получи оксалат, който се мие с етер и се разпределя между воден амонячен разтвор и етер. От етерната фаза се получава желаното вещество като свободна основа под формата на масло, което се използва без допълнително пречистване.
135
CT 11 Остатъкът се разтваря в етер. Добавя се етерен разтвор на оксалова киселина, за да се получи оксалат, които се мие с етер, алкализира се с 30 % разтвор на калиев хидроксид и се екстрахира с етер. От екстракта се получава масло, което се използва без допълнително пречистване.
ТАБЛИЦА CT
β б 98-100 91-92 106-107 112-114 135-136 111-112 σ> 00 1 00 00 111-112
Заб. CT1 СТ2 СТЗ СТ4 СТ5 СТ6 СТ5 СТ7 СТ8
е (a) § 2 § (Ь) 1 £ £ (а)
Ό V£> гЧ co 00 гЧ co 00 сч \о о СП
0 200 200 200 200 100 200 100 200 100
л 23.8 16.6 23.8 27.9 11.3 26.1 9.5 14.9 ш СП
4 in го о го м* го 4£> ГО > гЧ СП го М1 гЧ о го го г-Ч
ci ΙΟ Ο го ω w 00 w СП И Е10 Е12 Е13 Е15 Е20
ο 3-mpuфлуоромешилфенил 4-хлорофенил 4-хлорофенил фенил 4-хлорофенил X О < σ> сх х ! О Д δ 2 < 42 | фенил 4-хлорофенил
Μ ГО сч К и сч сч X и ч сч X и ч< сч X и ш сч X О СП сч X и Ч’ сч X и СП сч X и
(4 ф § 1 ю 6-ОМе 6-оме 6-ОМе 6-ОМе б-ОМе б-ОМе 6-ОМе X
in X Ο 7-ОМе 7-ОМе 7-ОМе 7-ОМе 7-ОМе 7-ОМе 7-ОМе 7-ОМе 5-ОМе
ci СТ1 СТ2 СТЗ СТ4 СТ5 СТб СТ7 СТ8 СТ9
& 141-144
« о 1Ч
го σ> r- гЧ г~ гН
ο Η Eh Eh Ен Ен н
й ο O D О и и
<β <6 Д Д <в д
« *и<* ·*-*
ш in
o CN •
Ό гЧ CN in CN co
ο O o О ο
ο O o О 1Л ο
ο гЧ CN co CN CN
00 r~ VO
CN o CN • CN
д CN r4 CN CN σ CN
ш σ
<ο σι in CN CN
е CN CN CN CN гЧ co
гЧ CN in ю CN
я CN CN CN CN co
И ω ω ω ω ω И
< < < фенил < g
о фени 3 Д <L> -e* § <υ Φ фени X <υ 1
CN in CO co ГО co
«<—»
CN СЧ (Ν CN CN CN
ST X χ X X X
o O и и и o
М ”***
Ф Φ ф Φ
Я s »-ч HS Я
o o и и о o
1 1 1 1 1 ' 1
Pt VO VO > - х . in VO VO
ω Φ 0) ф ф N
Я Я S S S X
1Л O O о о О o
δ > r- vo г- r>
o r4 CN co vj* in
r4 гЧ гЧ гЧ гЧ rH
X Η Ен Ен F· Ен Eh
Μ O U О и О U
138
ПРИМЕРИ D
1-арилциклоалканкарбонилхлорид с формула XV, в която Е и G имат значенията, дадени в таблица D, (a g, получен, съгласно примера в колона Об. на таблица D) се добавя при 0 °C на капки, при разбъркване към разтвор на фенетиламин с формула XVII, в която OR$ и R4 имат значенията, дадени в таблица D, (b g) и триетиламин (с ml) в етер (d ml) за да се образува съединение с формула XII. След 16 часа, реакционната смес се изсипва във вода и се екстрахира с разтворител, определен в колона е на таблица D (а = етилацетат, b = етер, с = дихлорометан). От екстракта се получава остатък, който се обработва, съгласно забележките (Nb) към таблица D.
Забележки (Nb) към таблица D
D1 Остатъкът се използва без допълнително пречистване. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица D.
D2 Остатъкът се мие с петролеев етер (т.к. 60-80 °C) Точката на топене е дадена в последната колона на таблица D.
D3 Остатъкът е стъклообразен. Точката на топене не е определена.
D4 Етерът в реакционната смес се замества с дихлорометан и реакционната смес се изсипва във вода и се подкислява с концентрирана солна киселина. След изпаряване на дихлорометановата фаза се получава остатък, които се мие с етанол и суши под вакуум. Използва се без допълнително пречистване. Точката на топене е дадена в таблица D.
139
D5 Реакционната смес се бърка 2 дни и след това се изсипва във вода. Сместа се алкализира и бърка 30 минути, подкислява се, мие се с етер, алкализира се и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава желаното вещество, което се използва без допълнително пречистване.
ТАБЛИЦА D и»-
• m.m 111-112 119-120 83-84 119-120 116-119 ND 84-85 ND
§ rd Ω rd □ см Ω co Ω гЧ Q •ч· Q in Ω CM Ω rd Ω
Ф <0 Д Д 4 <0 О <0 Д Λ
Ό 150 150 150 150 250 120 140 130 o in
O 2.8 5.5 9.8 7.4 11.6 5.6 10.96 7.2 5.8
A 3.3 6.5 11.6 8.7 ю rd 7.2 9.45 5.55
4 5.5 σι LD rd rd rd 40 rd rd rd 12.4 o rd 5.26
Обр. CL1 CL2 CL3 CL4 CL5 CL1 CL2 CLll CL20
o 2-бромофснил 2-хлорофенил 4-флуоро- фенил 2-мешилфенил 2-флуоро- фенил ό o d a. s » Ό- Z-хлорофенил 2-хлорофенил 4-mpuфлуорометоксифенил
M co CM X (J го см X Ο co см X и CO см X О co см X и co CM X и CO CM X o см CM X и ··»* co см χ· и
0> 3-OMe 3-ОМе 3-ОМе 3-ОМе 3-ОМе rd и 1 CO 3-Me X 3-ОМе
in § 4-OMe 4-ОМе 4-ОМе 4-ОМе 4-ОМе 4-ОМе 4-OMe 4-OMe 4-ΟΒζ
£ rd Ω см Ω ГО Q Q in Ω ιο Ω Q co Ω σι Ω
f
141
ПРИМЕРИ Е
Разтвор от 1-арилциклоалканкарбонилхлорид с формула XV, в която Е и G имат значенията, дадени в таблица Е, (a g, получен, съгласно примера в колона Об. на таблица Е) в етер (b ml) се добавя на капки, при разбъркване към разтвор на фенетиламин с формула XVII, в която ORS и R4 имат значенията, дадени в таблица Е, (с g) и триетиламин (d ml) в етер (е ml) за да се образува съединение с формула XII. След приключване на реакцията, се добавя вода и веществото се изолира и обработва, съгласно забележките към таблица Е.
Забележки към таблица Е
Съкращението OBz означава бензилокси. В колона Е на таблица Е, W представлява -CH9.CMe2.CH2~.
Е1 Остатъкът, получен след изпаряване на органичната фаза от реакционната смес се суспендира в петролеев етер и след това се използва като изходно вещество за следващия етап, без допълнително пречистване.
Е2 Остатъкът, получен след изпаряване на органичната фаза от реакционната смес се използва без допълнително пречистване.
ЕЗ Остатъкът, получен след изпаряване на органичната фаза от реакционната смес се прекристализира от пропан-2-ол.
Е4 Остатъкът, получен след изпаряване на органичната фаза от реакционната смес се обработва със смес от етер и петролеев етер и се филтрува. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица Е.
142
Е5 фенетиламиновият разтвор се добавя към разтвора на карбонилхлорида. Получава се утайка, която се филтрува, мие с етер и вода и се суши под вакуум за да се получи желаното вещество.
Е6 фенетиламиновият разтвор се добавя към разтвора на карбонилхлорида. От органичната фаза се изолира вещество, което се използва без допълнително пречистване.
Е7 Точката на топене на веществото е дадена в последната колона на таблица Е.
Е8 Остатъкът, получен след изпаряване на органичната фаза от реакционната смес се суспендира в петролеев етер, за да се получи желаното вещество, чиято точка на топене е дадена в последната колона на таблица Е.
Е9 фенетиламиновият разтвор се добавя към разтвора на карбонилхлорида. От органичната фаза се изолира вещество, което се използва без допълнително пречистване. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица Е.
Е10 Реакцията се провежда под азот. След добавянето на вода, реакционната смес се екстрахира с етилацетат и желаното вещество се изолира от органичната фаза и се прекристализира от смес от етилацетат и петролеев етер. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица Е.
Е11 Утаеното, след добавянето на вода вещество, се филтрува, мие с вода и се суши под вакуум. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица Е
Е12 Получаването на изходното фенетиламиново съединение е дадено в пример Р.
Е13 След добавянето на вода, реакционната смес се екстрахира с етилацетат и желаното вещество се изолира от органичната фаза. Използва се без допълнително пречистване.
143
Е14 Получаването на изходното фенетиламиново съединение е дадено в пример Q. Водната смес се екстрахира с етилацетат. Органичната фаза се мие с вода, 2N солна киселина, вода и 2N воден разтвор на натриев хидроксид. От екстракта се получава остатък, който се прекристализира два пъти от пропан-2-ол, за да се получи желаното вещество. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица Е.
Е15 След водата, се добавя етилацетат и желаното вещество се получава от органичната фаза. Обработва се със смес от етер и петролеев етер. Използва се без допълнително пречистване.
Е16 След добавяне на водата, реакционната смес се екстрахира с етилацетат и органичната фаза се мие с 1N солна киселина, вода и след това с 1 N воден разтвор на натриев хидроксид, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се отделя. Получава се желаното вещество, което се използва без допълнителна пречистване.
Е17 След добавянето на водата, сместа се бърка 30 минути, след това органичната фаза се отделя, мие се с разреден воден разтвор на натриев хидроксид, разреден воден разтвор на солна киселина и след това със солен разтвор, суши се и се филтрува. От филтрата се получава смолисто вещество, което се пречиства с колонна хроматография, като елуент се използва смес 1:3 от етилацетат и петролеев етер, за да се получи желаното вещество.
Е18 След добавяне на вода, сместа се бърка 1 час, след това се отделя органичната фаза и водната фаза се екстрахира с етер. Обединените органични фази се мият с разредена солна киселина, разреден разтвор на натриева основа и солен разтвор и след това се сушат над магнезиев сулфат и се филтруват. От филтрата се отстранява разтворителя под вакуум, за да се получи твърдо вещество, което се суспендира в петролеев етер (т.к. 60-80 °C) и се филтрува, за да се получи желаното вещество.
144
Е19 След добавянето на вода, органичната фаза се отделя и водната фаза се екстрахира с етер. Обединените органични фази се мият с разредена солна киселина, разреден разтвор на натриев хидроксид и солен разтвор и след това се сушат над магнезиев сулфат и се филтруват. Разтворителят се отстранява от филтрата под вакуум. Получава се смолисто вещество, което се използва без допълнително пречистване.
ТАБЛИЦА Е
: а а 1 co o x σ> 72.5 73.5
Заб. г-1 и OJ ω OJ И OJ ω CO W TJ* ω in ω Ю ω VO ω
© о о ш ο ο ιη ο ο <η o o χ» o o in ο ο ο гЧ т OJ o o rH o o ν—1
о гЧ Ο гЧ • ιη <-4 in 04 o <-4 00 co co гЧ in r4 00 « гЧ 04
0 (N гЧ CO • Ο гЧ θ' • ιη гЧ vo O' r4 σ» VO xi η· σ» • ο OJ Ю > гЧ t гЧ OJ
л о ш гЧ ο ιη гЧ ο ο OJ o o r4 o in r4 ο ο <η ο in Ο Ο гЧ o o OJ
4 ш гЧ <0 гЧ 00 OJ CJ VO rH xf tn r4 οο гЧ xi in OJ Οm 04 OJ in 04
Обр. ю л и Γ Л υ 00 Л O σι Л υ ο гЧ л ο OJ r4 Л u m r4 Л u xi r4 Л o
0 4-хлоро- _ фенил 4-бромофенил 3-mpuфлуорометилфенил 2,4-guхлорофенил 3 6 < 70.3 4 9 5 оч S Ό фенил 4-хлоро- . фенил фенил
4-хлорофенил
М m OJ X и m OJ X Ο tn OJ X Ο OJ OJ X u tn OJ X o tn οι X и ,OJ OJ X o xi OJ X u xi OJ X U
а Ch 1 m X I tn ч tn fa 1 m fa 1 cn гЧ и 1 т Ф δ 1 co Ф δ 1 m Ф δ 1 co
ю § Φ δ 1 xi 1 Xi ф s 1 xi Ф § 1 Φ δ 1 X* Ф δ 1 ΧΪ Φ δ 1 Xi Φ δ 1 xi Φ δ 1 xi
Оч К гЧ ω OJ ω tn ω χ» ω ιη ω νο ω l> M co ω σι ω
a a 1 co co οο 1 <H 04 00 00 117- 119 1 04 CO σι σι 102- 104
KO Λ co 40 ω ’ί ω 40 ω in ω 4» X O' X 41· X 00 X 04 X
φ ο ιη ο ιη гч ο ο гЧ ο ο t—1 o o o in Ί· o in rd o o in ο ο т
s Γ* • ο rd 40 • ο 04 in • rd rd- 41« • co 04 • 41· rd r • σι o rd in rd rd
0 > > Ο rd ιη • ο 04 in rd rd o co 04 40 t—1 o rd O rd rd
A ο ιη ο ο гЧ ο ο 04 o o 04 o o <—1 o in rd o o r4 o o v4 o in <4
Φ rd rd ιη rd Ο CO CO in rd 4f in 04 o 04 4j 04 rH M* rd 04 σι гЧ
Обр. in Ϊ—1 J Ο 40 J U 40 гЧ >4 Ο C r4 >4 O O r4 J U 00 r4 ►4 U 04 >4 O σι гЧ ►4 υ 04 >4 Ο
ο 4-хлорофенил 4-бромофенил χ ό < ex ο. 2 4 2 S т*йе g 0 a § ζ υ фенил фенил 2-хлоро- фенил 2-mpuфлуорометил(Ъенил 2-хлорофенил
Μ in 04 X и co оч X Ο co 04 X и 4|· 04 X o co 04 X O 2 co 04 X o , ГО 04 X о co 04 X Ο
Φ § 1 m Φ § 1 co φ § J co Φ § 1 co M X 1 co φ § 1 co rd u 1 co ф δ 1 CO X I co
1Л § φ δ 1 41· φ §; 1 4ί φ δ 1 м< Φ δ 1 4]· i 1 4i Ф § 1 41· Ф δ 1 δ 1 4* Φ δ 1 41·
Πρ. ο гЧ χ rd rd ω 04 гЧ ω CO гЧ X 4}· гЧ X in r4 X 40 г“1 X гЧ X 00 t—I X
г-
а а 103- 105 1 tn to σι σ 129- 131
ю л со см ω σ ω ю ω CM ω Ο гЧ ω гЧ гЧ ω CM «-Ч ω CM СМ гЧ ω ω гЧ ω CO гЧ ω
е о о in ο in о ш o o CM ο to ο ο ιη ο ιη ι—1 ο ο гЧ ο ο ιη in г-
45 in • ιΗ гЧ in σ> σ • in t-Ч CM co t“4 in co ιο • ο гЧ ιη CM Γ- ιη • гЧ <“4 σι
о X* гЧ co V0 гЧ c·* tn «—1 M1 co ο гЧ νο co гЧ CO • co гЧ CO
А о in гЧ ο ο гЧ ο ο гЧ o o t—1 o o r4 Ο ο гЧ ο ιη ο ο гЧ ο ιη гЧ in r*
0 Ш to гЧ гЧ CN гЧ VD r-Ч o CM VO CO гЧ CM • ^3» г-Ч ιη Γ' CM r-Ч σι
0, ю О о гЧ 1-1 и Т—I CM Cl O CM CM d o CM d U co гЧ d Ο ο гЧ d Ο ο гЧ d Ο Ο гЧ d Q σ d Ο
0 υ -е- 4-хлорофенил < 0 X υ -Θ- < § <υ e- 2- нафтил ί 1 <υ -θ- < X X <ϋ -θ’ < § <υ Ό- < X X υ ’θ4 3 ό < σ: ο. 5 ο X > ο CN χ Ό
м m см X и m см X и CM CM X O in CM X u cn CM X U 2 co см X υ co CM X Ο cn см X и co CM X и
л ь 1 co X Φ δ Icn Φ δ CO Ф δ 1 cn »-4 Ο co гЧ и I м* 2- C1 3- OMe гЧ и 1 см φ δ 1 CO
1Л § Ф δ 1 •ч· ф δ ·. 1 см Φ δ 1 4? Φ δ 1 •3· Φ δ Φ δ 1 φ δ 1 CO φ δ 1 Ф δ 1 in Φ δ 1
Он К σ\ гЧ ω о см и «—1 CM ω CM CM ω cn CM ω Ί· CM ω ιη CM ω to CM ω F· CM ω co см ω
a a 110- 113
Заб. CO rd ω Mi гЧ К co rd И сч ω in t—1 ω \D rd ω сч ω сч w сч ω Г<4 ω 00 гЧ ω
« ο ο гЧ о ггЧ Ο in Ο ο in o o СЧ in C r4 ο ο гЧ о о co Ο ο ιη ο ο гЧ ο ο
ιη rd 09 90 ΙΟ сч СЧ 09 09 Ο co го 00 00 rd rd CO 09
υ rd • in rd о rd гin ο сч СЧ co r4 o гЧ co rd rd сч сч CO 90 гЧ. • rd σ\
л Ο 00 О in Ο in ο in сч o o rd o in rd o in о о гЧ Ο Ο гЧ ο (Ν ο ο rd
е co <Ν rd σ» 90 сч in i—1 rd rd in Г' co 90 CO ш rd in rd сч Γ 09 CO
Обр. сч д О сч д и in СЧ ►J O ο rd J o 90 СЧ J O > СЧ д u rd rd J υ сч Л О 09 J o гЧ CO л и 09 СЧ Л Ο
ο ' 2-хлорофенил 2-хлорофенил I 3-хлоро- 1 фенил фенил 2-метокси фенил X 1 a < <u A CO © 2-хлорофенил 2-хлорофенил 2,4-guхлорофенил < | < pg ? з ® co а ό < X. < 1 X а д
Η го сч X и го сч X и co сч X Ο co СЧ X O co СЧ X O co СЧ X U сч сч X и го * сч X и co сч X и co сч X и го сч X О
X X л д 1 го Φ . В 1 го Ф § 1 co Ф s 1 co Φ § 1 co ф §. 1 co Ф δ 1 го Φ § 1 co Ф δ CO Ф δ 1 го
Ю Ο ф δ 1 Ф § 1 Φ в 1 N X o N X o 1 M· N X o 1 N X о 1 ’З' N О 1 Ν X ο I Ν X Ο I ’Φ ф δ 1
Πρ- 09 СЧ ω о го ω rd CO ω СЧ co ω co co M co ω ш го ω ID co ω co ω 00 го ω 09 ГО М
s й 112- 114
ю Λ en CN Щ σι rd И го ω <Ν ω
• O O Ν' ο ο Ν' ο ο ιη ο ο rd
σ> CN rd CO гЧ ο гЧ Ο CN
υ Ν' • αο гЧ co ο rd σ Γ- • 00
A ο ο rd Ο ο rd ο ο rd ο ο Ν'
<j in № rd σ ιο SJ* гЧ σ • CN гЧ
d O CN CN A U CO CN Α Ο гЧ J ο ο CO Ο
0 < 3 X <u Ό· 2-хлорофенил 2-бромофенил 2-хлорофе нил
M in CN X o Ν' CN X ο co CN X Ο 3
n 0< <u δ 1 co φ § 1 co ь . ι · co φ § 1 co
in Oi O N Д O 1 Ν' N Μ , Ο Ν' Φ § 1 Ν' N CQ Ο Ν'
d C O Ν' ω rd Ν* ω CN Ν' ω CO Ν' ω
150
Пример Е44
Разтвор от 1-фенилциклобутанкарбонилхлорид (129 g) в дихлорометан (500 ml) се добавя под азот за 1.5 часа, при разбъркване към смес от 4-метоксифенетиламин (99.5 g), дихлорометан (500 ml) и триетиламин (110 ml). Сместа се бърка 1 час при 20-25 °C и се оставя да престои 16 часа. Реакционната смес се мие с 2N солна киселина, вода и 2N воден разтвор на натриев хидроксид, суши се и се изпарява, за да се получи N-[2-(4метоксифенил)етил]-1-фенилциклобутанкарбоксамид.
Пример 45
Разтвор от 1-(1-нафтил)циклопропанкарбонилхлорид (7.1 g, получен съгласно пример CL32) в етилацетат (50 ml) се добавя при разбъркване към смес от 4-бензилокси-З-метоксифенетиламинхидрохлорид (9.29 g) в етилацетат (150 ml). Добавя се триетиламин (25 ml) и сместа се бърка още 64 часа. Органичната фаза се мие с разредена солна киселина, суши се над натриев сулфат и разтворителят се отделя под вакуум. Получава се №[4-бензилокси3-метоксифенил)етил]-1-( 1-нафтил)циклопропан-карбоксамид (14.1 g)
Пример Е46
Циклобутанкарбонилхлорид (19 g) се добавя при стайна температура, на капки, при разбъркване към разтвор от 3,4диметоксифенетиламин (30.5 g) и триетиламин (23.5 ml) в тетрахидрофуран (11). След 1.5 часа, сместа се изсипва в разредена солна киселина (11) и веществото се екстрахира с етилацетат. От екстрактите се получава М-[2-(3,4-диметоксифенил)етил]циклобутанкарбоксамид (44 g), който се използва без допълнително пречистване.
151
ПРИМЕРИ CL
COOH CO.C1
XVIII
XV
1-арилциклоалканкарбонилхлорид c формула XV се получава чрез загряване на 1-арилциклоалканкарбоксилна киселина е формула XVIII (a g, получена, съгласно примера в колона Об. на таблица CL) и тионилхлорид (b g) под обратен хладник в продължение на с часа. Желаното вещество се получава чрез дестилация при намалено налягане. Точката на топене е дадена в последната колона на таблица CL. В колона Об., където 1арилциклобутанкарбоксилната киселина е известна или се намира в търговската мрежа, има обозначение К.
В таблица CL, W представлява -CH2.CMe2.CH2co in
Л*·
Й <0 i о CN Μ <0 ο CN ar lOmbar Id Ю i co id <6 ί ΙΟ lmbar 1.5mbar arar id <0
гч 1 <d / о 0 i / Ο / o ο / ο / o ii i
9’ IN ΙΟ o ο CN ο CN гЧ r4 in
ГО Г- co CN CN 0 co CO » · •
·*χ гЧ гЧ X. гЧ гЧ σ гЧ гЧ o o o
ο 1 I 0 I 1 σι ι 1 \ \ \
ο о rd o in o ι αο Ю 0 o o
Ν’ Ν' αο гЧ CN ιη CN CN Ν' O co
гЧ гЧ гЧ r4 гЧ r4 σ гЧ гЧ Ю CO σ
in CO
ο CN CN CN CN CN Ν' CN CN co CN CO
co
Ν' CO in
• гЧ co Ν' гЧ σ CN Ο 00 N·
A co гЧ CN гЧ Ν' Ν' гЧ CO in CN гЧ
in
Ю
CN СП Ш in in Ν' in Ο in in Ν'
4 !—1 гЧ CN гЧ CN CO CN CN in гЧ
0-4
ю σ
ο гЧ CN CO Ν' in Ό гЧ
Ч·/ X X X X X X X X X
<
X
ο < < vn < < β <υ енил енил i
-бромофени -хлорофени -флуорофен X δ < <υ -2 -флуорофен X <υ t S ο α ΙΟ a ο ,1 Ιί ' 0 ι X cn : ι Μ· 4-дихлороф енил хлорофени/
CO co M· CO co 4- CN «ι co *©* co
CO co co co co co co CN CO CO CN
χ-s Л—Ч ч И-Ч <•»“4 >4 ЛЧ
Η CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN CN
X X X X X X X X X X X
и и o ο и ο и u o o (J
***
• o r4
С гЧ CN co Ν' in ιο с* co σ r4 гЧ
А A A A •J A 4 •J 4 2) >4
и υ o и U Ο и O O u и
т in
J* lmbar lmbar 30mbar bar id 3mbar id <0 xf <0 A id <0 id <0 i ο η id <0 т 2mbar ar
<0 • ε 40 rd A
d o 0 o in A o o rd OJ о \ o
c 00 Xf 05 • ε 40 \ *4. • 40 O OJ o
o 05 00 o 05 O o 0 o т 05 05 co
rd rd rd \ OJ «f 05 \ rd O rd
1 1 1 0 o 1 CO 1 o 1 rd | 0
40 04 o 05 Xf Xf 1 1 o in xf 1 o o
o 05 co rd m o o co OJ 05 in co 05 co
rd rd rd rd rd O1 t r rd rd rd σ> rd OJ
in in in
o rd rd 05 rd 05 OJ 05 rd m 05 OJ 05 05
tn in in
• σι * • in
40 o xf Xf 05 o xf OJ • Ο in rd •
A Ю co CO rd 40 cn r in m 05 40 rd σι
40 co
O in in m 00 in σ» 40 • Ο • OJ
4 in 05 04 rd in 05 Xf m 40 OJ Xf 40 rd
cL
o O' rd
o co σ» rd rd rd
W Д Д Д ЬЙ ЬЙ Д Д
1 P
o
— - < P · Λί 2
o < Й» Й
< <υ -Θ4 ;J5 фенил X 0 i СЧ 2 <υ & g <4 s 2 0 Cij s· луороме! фенил . vni
4-хлоро 4-хлорс фенил 4-хлоро ; P σ> 1 ♦4 4-мепк фенил ZJ h' a 5 04^, 4-триф фенил фенил фенил 2-хлоро 8 a X 1
oj' X* Xf in co xf cn т 05 tr xi CO
*-4 ^—4 >—«>
M 04 05 05 05 05 05 05 OJ OJ o o; 05
Д д Д Д Д д Д Д Д Д Д Д
o u o u o o o и и U U o
*“* *·* 3 *** W* *“*
04 cn / Xf in 40 r CO σι о rd 04 cn Xf
rd rd rd rd rd rd rd rd OJ 05 05 05 05
>4 A »4 >4 A A A A А A A A A
U u O o u u U O О Ο U U U
Пример CL31
1-(2-метилтиофенил)циклобутанкарбоксилна киселина (12.1 g, получена, съгласно пример Н15) се загрява 1 час под обратен хладник с тионилхлорид (12 ml). Излишният тионилхлорид се отстранява чрез дестилация и остатъкът се използва без допълнително пречистване.
Пример CL32
1-(1-нафтил)циклопропанкарбоксилна киселина (6.7 g, получена по подобен начин на описания в пример Н20) се добавя към тионилхлорид (25 ml) и сместа се загрява 1 час при 90-95 °C. Излишният тионилхлорид се отстранява под вакуум, за да получи 1-(1-нафтил)циклопропанкарбонилхлорид (7.1 g), който използва без допълнително пречистване.
се се
ПРИМЕРИ Н соон >
XVIII
Смес от 1-арилциклоалканкарбонитрил с формула XIV (а получен съгласно пример в колона Об. на таблица Н), разтвор от калиев хидроксид (b g) във вода (с ml) или етиленгликол (d ml) се загрява под обратен хладник до приключване на реакцията. След подкисляване на реакционната смес се получава желаната 1арилциклоалканкарбоксилна киселина с формула XVIII. Точката на топене на тази киселина е дадена в последната колона на табл. Н. Забележки към таблица Н
Там, където изходният карбонитрил е известен има обозначение К в колона Об. W представлява -СН9.СМеп.СН0-. ND означава, че точката на топене не е определена.
156
Hl Съединението се прекристализира от смес от етилацетат и петролеев етер (т.к. 60-80 °C).
Н2 Охладената реакционна смес се мие с етилацетат и се филтрува. филтратът се подкислява и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава твърдо вещество, което се прекристализира от петролеев етер (т.к. 60-80 °C).
НЗ Подкислената реакционна смес се екстрахира с етер, екстрактите се мият с вода и солен разтвор, след това се сушат над магнезиев сулфат и се концентрират, остатъкът се прекристализира от петролеев етер (т.к. 60-80 °C).
Н4 Реакционната смес се изсипва във вода, подкислява се и се екстрахира с етилацетат. Получава се желаното вещество.
Н5 Реакционната смес се изсипва във вода, подкислява се и се екстрахира с етилацетат. Получава се смолисто вещество, което се втвърдява при стоене. Твърдото вещество се разтваря в 5N воден разтвор на натриев хидроксид, бърка се 30 минути и след това се мие с етилацетат. Водната фаза се подкислява отново и получената твърда фаза се филтрува и суши на въздух.
ТАБЛИЦА Η
a a 122-124 112-114 o t—1 1 04 o Т-Ч o co 1 00 C 88-89 j o гЧ rd CO o rd 149-154 in Ch 1 m σι 125-127 55-58 127-129 100-104 ND
io <s <r> rd X 04 X CO И
X? X» o co rd in 04 r4 o tn гЧ o o 04 o o m o in r4 (Ν rd co т 04 о т г-1
0 o o in o o in
Д o r O r4 ГЧ co o co o co rd 10 04 CO co co rd σ> 04 04 σι О т т rd
o 04 in rd o co co o cn xi n 04 in co in co in rd т 00 т 04
O X rd z X 04 'Z 54 X CO z co Z χί Z ο гЧ Ζ X X т Z
0 2-бромофенил A §1 <u . -e 0 Оч o ί 1 CS < j s’ υ ; o ex 0 < 1 't 2-метилфенил 2-флуорофенил 4-бромофенил ! < X X υ -Ф 0 ex 0 £ σ> I r C4 < § <υ 2-трифлуорометил- фенид 4-трифлуорометокси фенил 2-нафтил 3-хлорофенил ί < § D g -X Ο a <υ ГЧ
M cn 04 X o m 04 X U t m 04 X u <n 04 X o <*> 04 X o m 04 X O co 04 X u 2 <*> 04 X ο сп 04 X и т 04 X о т 04 X и <η 04 X Ο
cl rd X 04 X t co X x* X in X 10 X cX co X tn X о гЧ X н τ—1 X 04 гЧ X co rd K
<Z~; т~Ч
—
S
s ND ND ND ND
3a H4 Н5
o
in o ο о
53 m r4 in ш
O
ю
co о
Л m σι ΙΓ> гЧ
ю
• ιο •
in co • ю
4 in гЧ co гЧ
d. гЧ OJ
Ю гЧ гЧ
O 2 2 2 2
енил фенил < <
J опшл фени <и
§ g о си 0 си
c υ § о << о
2 2 я Й |
o cA 1 (Ν ГЧ ГЧ
(П m х»
n 04 04
X X X
o и •2 и
M
CU X* in ю г*
r4 гЧ гЧ <Ч
X X X X
t
159
Пример Н18
Смес от 1-(4-метоксифенил)циклобутанкарбонитрил (41 g), калиев хидроксид (20 g) и диетиленгликол (160 ml) се загрява 3.5 часа под обратен хладник. Сместа се добавя към вода, подкислява се с разредена солна киселина и се екстрахира с етер. От екстракта се получава 1-(4-метоксифенил)циклобутанкарбоксилна киселина. Пример Н19
Разтвор от натриев хидроксид (2.8 g) във вода (4 ml) се добавя при разбъркване, към разтвор от 1-(3-трифлуорометилфенил)циклобутанкарбонитрил (50 g) в индустриален метилиран спирт (350 ml). Към тях се добавя на капки водороден прекис (100 об. 105 ml) в продължение на 1 час при температура —40 °C. След това сместа се загрява 1 час при 50 °C, оставя се да се охлади, подкислява се с 5 % сярна киселина (—40 ml) и се концентрира под вакуум. Остатъкът се разпределя между вода и етер. Органичните екстракти се мият с вода, сушат се (MgSO4), филтруват се под вакуум, за да се получи безцветно масло (63 g) което се разтваря в диоксан (350т1). Добавя се концентрирана солна киселина (75 ml) и разтворът се охлажда до 5 °C. Добавя се на капки разтвор на натриев нитрит (27 g) във вода (60 ml), като температурата се поддържа при —10 °C. След това сместа се загрява през цялата нощ при 90-95 °C. Сместа се охлажда и органичната фаза се изолира. Водната фаза се екстрахира с етер и обединените органични фази се сушат, филтруват и концентрират под вакуум. Получава се 1-(3-трифлуорометилфенил)циклобутанкарбоксилна киселина.
Пример Н20
Смес от 1-( 1-нафтил)циклопропанкарбонитрил (60.7 g, получен по метод, подобен на описания в пример N9) и 10 % воден разтвор на калиев хидроксид се бърка и загрява под обратен хладник 16 часа. Добавя се етиленгликол (250 ml) и сместа се загрява 5 часа под
160 обратен хладник. Всеки път, когато се достигне пълно разтваряне, се добавя допълнително количество вода до точката на помътняване. Добавя се вода (500 ml) и сместа се оставя да престои 16 часа. Получената твърда фаза се филтрува. филтратът се разрежда с вода (800 ml), филтрува се и филтратът се подкислява чрез добавяне на разредена солна киселина.
Получената твърда фаза се филтрува, мие се с вода и се суши на въздух. Получава се 1-(1-нафтил)циклопропанкарбоксилна киселина (25.9 g).
ПРИМЕРИ N
XIV
XX
Смес от арилацетонитрил с формула XX (a g) и 1,3дибромопропан (b g) и или етер (с ml), или диметилсулфоксид (d ml) се добавя на капки, при разбъркване към суспензия от прахообразен калиев хидроксид (е g) в диметилсулфоксид (f ml). След това реакционната смес се обработва по метод А, В, С, D или Е.
Метод А
Сместа се загрява 3 часа (2 часа за пример N3) при 30-35 °C и след това се изсипва в смес от лед/вода и концентрирана солна киселина при температура под 15 °C и се филтрува. филтратът се екстрахира с етер. От екстракта се получава масло, което се дестилира, за да се получи желания 1-арилциклобутанкарбонитрил с формула XIV, с точка на кипене, която е дадена в таблица N. Метод В
Сместа се бърка при стайна температура 16 часа и се изсипва във вода. Сместа се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава масло, което се дестилира, за да се получи желаният 1161 арилциклобутанкарбонитрил с формула XIV. Точката на топене е дадена 6 таблица N.
Метод С Сместа се бърка 16 часа при стайна температура и се изсипва във вода. Получената утайка се филтрува и се разтваря в етер. Разтворът и екстрактите се обединяват. Получава се масло, което се дестилира за да се получи желаният 1арилциклобутанкарбонитрил с формула XIV. Точката на топене е дадена в таблица N.
Метод D
Сместа се бърка 3 часа при стайна температура, след това 3 часа при 30-35 °C, след което се изсипва в смес от лед/вода и концентрирана солна киселина. Сместа се мие с етер и органичните екстракти се мият с вода, сушат се, филтруват се и разтворителят се изпарява, за да се получи желаният 1арилциклобутанкарбонитрил с формула XIV. Точката на топене е дадена в таблица N.
Метод Е
Изходният нитрил се получава, съгласно пример R. Сместа се бърка 1 час при стайна температура и се изсипва във вода. Сместа се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава масло, което се дестилира, фракцията с т.к. по-висока от 160 °C се пречиства с помощта на бърза колонна хроматография. За елуент се използва смес 1:9 от петролеев етер и етилацетат. След изпаряване на разтворителя се получава 1-арилциклобутанкарбонитрил с формула XIV.
ТАБЛИЦА Ν
£ 108-112°/lmbar π <0 g ο CM \ Ο ιη ΓгЧ ιη νο гЧ 128-134°/0.7mbar и <0 f гЧ о 00 <л 1 см σι 142-148°/!.Ombar ц <β O' • <n o co гЧ гЧ 1 гЧ ND
σ> ο J CQ 0Q Ο 0 ω
<Μ 300 500 500 500 1400 375 200
0 σι Γ- co 132 г-1 Ό 269 181.5 42.4
Ό 115 100 200 100
0 150 250 200
Λ гЧ ε-* г- 120 гЧ 222 165 35.7
4 Ο ιη Ο in 100 ο in 150 100 26.2
0 2-метилфенил 2-метилфенил 1 ο Сц Ο £ . 2 < 0> 5 “ и Ч ф 2-трифлуорометилфенил 2-метоксифенил 3-метоксифенил 2-метилтио- фенил
ά. Κ N1 см 2 N3 N4 in 2 ю 2 N7
163
Пример N8
Смес от фенилацетонитрил (47.4 g) и 1,3-дийодо-2,2диметилпропан (131.2 g) се добавя на капки за 2 часа, при 25 °C към разтвор на прахообразен калиев хидроксид (90.7 g) в сух диметилсулфоксид (600 ml) под азотна атмосфера. Сместа се бърка цяла нощ, след това се изсипва във вода и се екстрахира с етер (1000 ml). Екстрактите се обезцветяват с въглен, филтруват и се концентрират под вакуум. Получава се оранжево-кафяво масло, което се дестилира под вакуум, за да се получи 2,2-диметил-1фенилциклобутанкарбонитрил под формата на бледожълто масло. Точка на кипене: 101-106 °С/0.6 mbar.
Пример N9
Разтвор от 1-нафтилацетонитрил (53 g) в 1-бромо-2хлороетан (35.2 ml) се добавя за 35 минути към смес, която се бърка интензивно, от бензилтриетиламониев хлорид (2 g) и 50 % (тегл./об.) воден разтвор на натриев хидроксид (190 ml) при приблизително 70 °C. Сместа се загрява 2 часа при 75-80 °C, след което се добавят 1-бромо-2-хлороетан (15 ml) и бензилтриетиламониев хлорид (1 g) и загряването продължава 4.5 часа. След престой от 16 часа, се добавят 1-бромо-2-хлороетан (10 ml), бензилтриетиламониев хлорид (1 g) и твърд натриев хидроксид (20 g). Сместа се бърка и загрява при 75-80 °C - 6 часа. Водната фаза се име с етер и от обединените органични фази се получава масло, което се дестилира (т.к. 135 °С/0.07 mbar). Получава се дестилат, който се втвърдява при охлаждане. Твърдото вещество 1-(1нафтил)циклопропанкарбонитрил се използва без допълнително пречистване.
Пример N10
Разтвор от 4-трифлуорометоксифенилацетонитрил (38.9 g) и 1,3-дибромопропан (39.1 g) в тетрахидрофуран (50 ml) се добавя под аргон при разбъркване към 50 % разтвор на натриев хидрид (19.2 g)
164 в тетрахидрофуран (200 ml) и диметилформамид (25 ml) за 1 час при 25-30 °C. Сместа се бърка 1.5 часа при 20 °C, след това 1 час при 3040 °C, след това се охлажда и се добавя вода. Сместа се филтрува и се мие с етер. Органичната фаза се мие с вода, суши се над магнезиев сулфат и разтворителят се изпарява.Остатъкът се дестилира (т.к. 111-117 °С/10 mbar) за да се получи 1-(4трифлуорометоксифенил)циклобутанкарбонитрил (30.98 g).
Пример N11
Смес от 2-хлорофенилацетонитрил (26.5 g), 1,3-дийодо-2,2диметилпропан (56 g) и диметилсулфоксид (300 ml) се добавя на капки, при разбъркване към суспензия от прахообразен калиев хидроксид (40 g) в сух диметилсулфоксид (300 ml). Сместа се бърка 1 час, след това се изсипва върху лед/вода и се екстрахира с етилацетат. От екстрактите се получава масло, което се дестилира под вакуум. получава се 2,2-диметил-1-(2хлорофенил)циклобутанкарбонитрил, (точка на кипене: 116-120 0 C/lmbar), който се прекристализира от петролеев етер (т.к. 60-80 0 С). Точка на топене: 65-69 °C.
Смес от 2-хлорофенилацетонитрил (20 g), 1,4-дибромобутан (28.5 g) и диметилсулфоксид (100 ml) се добавя на капки, при разбъркване към суспензия от прахообразен калиев хидроксид (26 g) в сух диметилсулфоксид (300 ml). Сместа се бърка 1 час, след това ее изсипва върху лед/вода и се екстрахира с етилацетат. От екстрактите се получава масло, което се дестилира под вакуум (т.к. 112-116 °C/lmbar), за да се получи 1-(2хлорофенил)циклопентанкарбонитрил (16.7 g).
Пример Р
Метилйодид (110 g) се добавя на капки, при разбъркване към разтвор от 4-хлоро-З-метилфенол (100 g) и калиев карбонат (194 g) в ацетон (500 ml). Сместа се бърка 1.5 часа. Добавя се метилйодид (142 g) и сместа се бърка още 1 час. Разтворителят се изпарява и
165 остатъкът се разпределя между вода и етилацетат. От органичната фаза се получава масло, което се загрява под обратен хладник 2 часа с N-бромосукцинимид (119 g) и бензилпероксид (1 g) в тетрахлорметан (250 ml). Сместа се охлажда, филтрува и филтратът се концентрира. Получава се остатък, който се дестилира под висок вакуум. Фракциите между 88 и 94 °С/0.4 mbar се събират и прекристализират от петролеев етер (т.к. 60-80 °C), за да се получи 2-хлоро-5-метоксибензилбромид. Точката на топене 5152 °C.
Натриев цианид (10.4 g) се добавя на порции, при разбъркване към суспензия от горния бензилбромид (25 g) в смес 2:1 от етанол и Ь» вода (250 ml). Сместа се бърка 1 час при 50 °C, изсипва се във вода и се екстрахира с етер. От екстракта се получава 2-хлоро-5метоксифенилацетонитрил (т.т. 62-65 °C). 10М боранметилсулфиден комплекс (11.3 ml) се добавя на капки под азот към разтвор от горния фенилацетонитрил (18.6 g) в тетрахидрофуран (150 ml) , който се нагрява под обратен хладник. Сместа се загрява под обратен хладник 2 часа, след това се добавя на капки разредена солна киселина и подкислената смес се загрява 1 час при 95 °C. Охладената смес се мие с етер, алкализира се с разреден разтвор на натриева основа и се екстрахира с етер. От екстракта се получава 2-хлоро-5-метоксифенетиламин под формата на жълто масло. Пример О
Смес от тетракистрифенилфосфинпаладий (7 g), З-бромо-4метоксифенетиламинхидробромид (62.2 g) и толуен (400 ml) се бърка под азот с 2М воден разтвор на натриев карбонат (200 ml) и след това се добавя разтвор на фенилборна киселина (26.8 g) в етанол (100 ml). Сместа се загрява под обратен хладник 48 часа, след това се охлажда и се обработва с 30 % воден разтвор на водороден прекис (10 ml). Сместа се бърка при стайна температура 1 час. Водната фаза се отделя и се екстрахира с етер. Етерните
166 екстракти се обединяват с органичната фаза. След дестилация се получава 4-метокси-З-фенилфенетиламин, който се използва без допълнително пречистване.
Пример R фосфорен трибромид (75 g) в толуен (50 ml) се добавя при разбъркване към смес от 2-метилтиобензилов алкохол (42.5 g) в толуен (25 ml) за 10 минути при 5 °C.След това сместа се бърка 1 час при 40 °C, добавя се вода (100 ml) и бъркането продължава 1 час при стайна температура. Органичната фаза се отделя, а водната фаза се екстрахира с етилацетат. От обединените органични фази се получава масло. Маслото (58.6 g) се разтваря в смес 1:2 от вода и ζ, етанол и за 15 минути се добавя натриев цианид (26.5 g). Сместа се бърка 1.5 часа при 50 °C, след това се изсипва във вода (500 ml) и се екстрахира с етилацетат. От екстракта се получава 2метилтиофенилацетонитрил.
Пример 94
Използването на съединенията от настоящото изобретение в производството на фармацевтични композиции е показано със следното описание. В това описание понятието активно съединение означава което и да е съединение от изобретението, но особено всяко съединение, което представлява крайно вещество в ***· един от публикуваните примери.
а) Капсули
За приготвянето на капсули се взимат 10 тегловни части активно съединение и 240 тегловни части лактоза, които се дезагрегират и смесват. Със сместа се пълнят твърди желатинови капсули. Всяка капсула съдържа единична доза или част от единична доза активно вещество.
б) Таблетки
Таблетките се приготвят от следните съставни части
167
Тегловни части
Активно съединение 10
Лактоза 190
Нишесте от царевица 22
Поливинилпиролидон 10
Магнезиев стеарат 3
Активното съединение, лактозата и малко нишесте се дезагрегират, смесват се и получената смес се гранулира с помощта на разтвор от поливинилпиролидон в етанол. Сухият гранулат се смесва с магнезиевия стеарат и остатъка от нишестето. След това сместа се пресова на машина за таблетиране, за да се получат таблетки, които съдържат единична доза или част от единична доза активно вещество.
в) Таблетки с ентеросолвентно покритие
Таблетките се получават по метода, описан в б) по-горе. Таблетките се покриват с ентеросолвентно покритие по известен начин, като се използва разтвор от 20 % целулозен ацетатфталат и 3 % диетилфталат в етанол:дихлорометан (1:1).
г) Свещички
За приготвянето на свещичките 100 тегловни части активно съединение се вграждат в 1300 тегловни части триглицеридна супозиторийна основа и сместа се оформя като свещички, всяка съдържаща терапевтично ефективно количество от активна съставка.

Claims (21)

1. Тетрахидроизохинолинови съединения с формула I и техни фармацевтично приемливи соли, където:
Rj представлява един или повече заместители от групата Н, халогено, хидрокси, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми (евентуално заместен с хидрокси), алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атоми, нитро, циано, полихалогеноалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полихалогеноалкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, фенил (евентуално заместен с един или повече заместители от групата халогено, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми), или R^ е карбамоил евентуално алкилиран с една или две алкилови групи, всяка независимо една от друга, с по 1 до 3 въглеродни атоми;
R2 представлява алифатна група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, евентуално заместена с хидрокси или алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми;
Е представлява алкиленова верига, съдържаща 2 до 5 въглеродни атоми, евентуално заместена с една или повече алкилови групи, съдържащи 1 до 3 въглеродни атоми, и G представлява фенил или фенил, заместен с един или повече заместители, които могат да бъдат еднакви или различни и които независимо един от друг са алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси с 1 go 3 Въглеродни атоми, халогено, хидрокси, полихалогеноалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полихалогеноалкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, циано, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфинил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилсулфонил с 1 до 3 въглеродни атоми, фенил (евентуално заместен с един или повече заместители от групата халогено, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми или алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми), карбамоил евентуално алкилиран с една или две алкилови групи, всяка, независимо една от друга съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, или G представлява фенилов пръстен с присъединен хетероцикличен или ароматен карбоцикличен пръстен; и техни О-ацилирани производни.
2. Съединения с формула I, съгласно ' .. ι претенция 1, където 1Ц представлява Н, халогено, хидрокси, алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, алкилтио с 1 до 3 въглеродни атоми, нитро, полифлуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полифлуороалкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, или фенил евентуално заместен с флуоро, хлоро, бромо, метил или метокси.
3. Съединения с формула 1, съгласно някоя от предходните претенции, където представлява Н, флуоро, хлоро, бромо, хидрокси, метил, метокси, фенил или нитро.
4. Съединения с формула I, съгласно някоя от предходните претенции, където R2 представлява алкилова група, съдържаща 1 до 3 въглеродни атоми, евентуално заместена с хидрокси или метокси или R2 представлява алкенилова група с 2 до 3 въглеродни атоми.
5. Съединения с формула I, съгласно претенция 4, където R2 представлява метил, етил, 2-хидроксиетил или 2-метоксиетил или R2 представлява алил.
6. Съединения с формула I, съгласно някоя от предходните претенции, където групата Е представлява -(СН2)2-, -(СН2)2-, (СН2)4-, -(СН2)5- или -СН2СМе2СН2-.
7. Съединения с формула I, съгласно някоя от предходните претенции, където G представлява фенил или фенил, заместен с един или повече заместители, които независимо един от друг са алкил с 1 до 3 въглеродни атоми, алкокси с 1 до 3 въглеродни атоми, халогено, хидрокси, полифлуороалкил с 1 до 3 въглеродни атоми, полифлуороалкокси с 1 до 3 въглеродни атоми или фенил, евентуално заместен с флуоро, хлоро, бромо, метил или метокси, или G представлява нафтил или дихидробензофуран-7-ил.
8. Съединения с формула I, съгласно някоя от предходните претенции, където G представлява фенил или фенил, заместен с метил, хидрокси, метокси, метилтио, флуоро, хлоро, бромо, трифлуорометил, циано или трифлуорометокси или G представлява нафтилова или дихидробензо[Ь]фуран-7-илова група.
9. Съединения с формула I, съгласно някоя от предишните претенции, където G представлява фенил, 2-хлорофенил, 4хлорофенил, 2,4-дихлорофенил, 3,4-дихлорофенил, 4-флуорофенил, 2бромофенил, 2-метилфенил, 2-метилтиофенил, 2-метоксифенил, 3метоксифенил, 4-метоксифенил, 4-хидроксифенил, 3трифлуорометилфенил, 4-трифлуорометоксифенил, 2-цианофенил, 2-бромо-4,5-диметоксифенил, 1-нафтил, 2-нафтил или 2,3дихидробензо[Ь]фуран-7-ил.
10. Съединения с формула I, представени с формула П както и техните фармацевтично приемливи соли, където Rp R2, Е и G имат значенията, дефинирани в някоя от предходните претенции, или техните О-ацилирани производни.
11. Съединения с формула I, представени от съединения с формула Ш както и техните фармацевтично приемливи соли, където Rp Ro, Е и G имат значенията, дефинирани в някоя от предходните претенции от 1 до 9, a Ry представлява ацилова група, произхождаща от карбоксилна киселина с 6 до 20 въглеродни.
12. Съединения с формула Ш, съгласно претенция 11, където Ry представлява хептаноил, деканоил, додеканоил, хексадеканоил или октадеканоил.
13. Съединения с формула Ш, съгласно претенция 11 или 12, където групата ORy е в 7-ма позиция.
14. Съединения с формула I, съгласно претенция 1, които са: 1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-6-метокси-2-метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-6-флуоро-2-метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин
1-[ 1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хидрокси-2,6-диметил-1,2,3,4тетрахидроизохинолин
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хептаноилокси-6-метокси-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-деканоилокси-6-метокси-2-метил-
1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-додеканоилокси-6-метокси-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-хексадеканоилокси-6-метокси-2метил- 1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1-[1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-октадеканоилокси-6-метокси-2метил-1,2,3,4-тетрахидроизохинолин.
1-[ 1-(2-хлорофенил)циклопропил]-7-деканоилокси-6-флуоро- 2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин.
1-[ 1-(2-хлорофенил)циклобутил]-7-деканоилокси-6-флуоро-2-метил-
1.2.3.4- тетрахидроизохинолин и техни фармацевтично приемливи соли под формата на отделни енантиомери, рацемати или други енантиомерни смеси.
15. фармацевтични композиции, съдържащи терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител.
16. Метод, при аналгезия или при лечение на психози (напр. шизофрения), болестта на Parkinson, синдрома на Lesch-Nyan, нарушение на вниманието или когнитивно разстройство или за освобождаване от лекарствена зависимост или при късна ;У‘·· *** дискинезия, характеризиращ се с това, че включва лечение с терапевтично ефективно количество от съединение с формула I, съгласно някоя от предходните претенции 1 до 14, на пациент, който се нуждае от него.
17. Метод, съгласно претенция 16, характеризиращ се с това, че се използва за лечение на шизофрения.
18. Използване на съединение с формула I, съгласно претенции 1 до
14 като лекарство.
19. Използване на съединение с формула I, съгласно претенции 1 до
14 като лекарство за аналгезия или за лечение на психози (напр.
шизофрения), болестта на Parkinson, синдрома на Lesch-Nyan, нарушение на вниманието или когнитивно разстройство или за освобождаване от лекарствена зависимост или при късна дискинезия.
20. Използване на съединение с формула I, съгласно претенции 1 до 14 в производството на лекарство за аналгезия или за лечение на психози (напр. шизофрения), болестта на Parkinson, синдрома на Lesch-Nyan, нарушение на вниманието или когнитивно разстройство или за освобождаване от лекарствена зависимост или при късна дискинезия.
21. Метод за получаване на съединения с формула I,
Ч· характеризиращ се с това, че те се получават:
а) чрез разцепване на съединения с формула IV
IV в която, R; е евентуално заместена алкилова група, a R4 е групата Rj или група, която може да се превърне в групата R^; или
б) чрез алкенилиране на съединения с формула V
V при условия, които не водят до алкилиране или до алкенилиране на хидроксилната група.
BG98822A 1991-12-23 1994-05-31 Тетрахидроизохинолинови съединения и употребата им катотерапевтични вещества BG62326B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919127306A GB9127306D0 (en) 1991-12-23 1991-12-23 Therapeutic agents
PCT/EP1992/002900 WO1993013073A1 (en) 1991-12-23 1992-12-12 Substituted tetrahydroisoquinolines and their use as therapeutic agents
CN93109559A CN1045291C (zh) 1991-12-23 1993-06-26 制备被取代的四氢异喹啉化合物的方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG98822A true BG98822A (bg) 1995-05-31
BG62326B1 BG62326B1 (bg) 1999-08-31

Family

ID=36822306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG98822A BG62326B1 (bg) 1991-12-23 1994-05-31 Тетрахидроизохинолинови съединения и употребата им катотерапевтични вещества

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5519034A (bg)
EP (1) EP0618900B1 (bg)
JP (1) JP2642244B2 (bg)
CN (1) CN1045291C (bg)
AT (1) ATE150015T1 (bg)
AU (1) AU662584B2 (bg)
BG (1) BG62326B1 (bg)
CA (1) CA2126308A1 (bg)
CZ (1) CZ282869B6 (bg)
DE (1) DE69218248T2 (bg)
DK (1) DK0618900T3 (bg)
ES (1) ES2098721T3 (bg)
FI (1) FI105401B (bg)
GB (1) GB9127306D0 (bg)
GR (1) GR3023568T3 (bg)
HR (1) HRP921458B1 (bg)
HU (2) HUT70495A (bg)
IL (1) IL104170A (bg)
IN (1) IN174437B (bg)
MX (1) MX9207495A (bg)
NO (1) NO301474B1 (bg)
NZ (1) NZ246155A (bg)
PL (1) PL173944B1 (bg)
RO (1) RO114790B1 (bg)
RU (1) RU2122999C1 (bg)
SI (1) SI9200410B (bg)
SK (1) SK280318B6 (bg)
WO (1) WO1993013073A1 (bg)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ290661B6 (cs) * 1993-06-22 2002-09-11 Knoll Aktiengesellschaft Tetrahydroisochinolinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a použití
US5389638A (en) * 1993-09-10 1995-02-14 Abbott Laboratories Tetrahydroisoquinolines as alpha-2 antagonists and biogenic amine uptake inhibitors
MX9709914A (es) * 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de acido bifenil-2-carboxilico-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, su preparacion y el uso de los mismos.
GB9524681D0 (en) * 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
JP2000507569A (ja) * 1996-03-29 2000-06-20 日本ワイスレダリー株式会社 抗精神病薬ならびに鎮痛薬を製造するための、１，１―ジアルキル―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンの使用
EP1023269A4 (en) * 1997-09-30 2001-06-27 Molecular Design Int BETA3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US6410527B1 (en) * 1998-03-02 2002-06-25 Schering Corporation Method of treating obsessive compulsive disorders, somatoform disorders, dissociative disorders, eating disorders, impulse control disorders, and autism
US5919794A (en) * 1998-05-11 1999-07-06 Virginia Commonwealth University Methods of using pharmaceutical tetrahydroisoquinolines
GB0012214D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
WO2003007959A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
ES2239196T3 (es) * 2002-12-02 2005-09-16 Schwarz Pharma Ag Suministro iontoforetico de rotigotina para el tratamiento de la enfermedad de parkinson.
ATE450513T1 (de) * 2004-11-04 2009-12-15 Mallinckrodt Inc Opiatzwischenprodukte und syntheseverfahren
US7511060B2 (en) 2005-10-21 2009-03-31 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
US7622586B2 (en) * 2005-10-21 2009-11-24 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
CN102083797B (zh) * 2008-04-01 2014-06-04 Abbvie公司 四氢异喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途
US20090312558A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Process for the preparation of arylcyclopropoane carboxylic carbonitriles, and compounds derived therefrom
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2014521682A (ja) 2011-08-05 2014-08-28 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用
WO2013072520A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
LT2872145T (lt) 2012-07-12 2022-06-27 Emalex Biosciences, Inc. Sujungti benzazepinai tureto sindromui gydyti
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
KR101802048B1 (ko) * 2013-04-02 2017-12-28 안지 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 항신경퇴행성제로서의 다작용성 퀴놀린 유도체
CN103435545B (zh) * 2013-08-14 2015-10-07 中国药科大学 四氢异喹啉季铵盐类衍生物、其制备方法及其镇痛用途
EP3057958B1 (en) 2013-10-17 2019-05-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2924689A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
PL3057595T3 (pl) 2013-10-18 2021-03-08 Emalex Biosciences, Inc. Skondensowane benzazepiny do leczenia jąkania
WO2019099294A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
AR113878A1 (es) 2017-11-14 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Compuestos de biarilo sustituido como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido)

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR868733A (fr) * 1939-10-14 1942-01-14 Troponwerke Dinklage & Co Procédé pour la fabrication des composés d'isoquinoleine
US3717639A (en) * 1967-05-04 1973-02-20 Little Inc A Process for the preparation of 1-(2-nitro-3,4-di-lower-alkoxybenzyl)isoquinolines
US3755330A (en) * 1967-08-25 1973-08-28 Sandoz Ag 1-{60 -hydroxybenzyl 3-methyl, 1,2,3,4-tetrahydroiso quinolino-2-carbonitriles
JPS4933805B1 (bg) * 1969-01-31 1974-09-10
US3852448A (en) * 1971-02-04 1974-12-03 Sandoz Ag N-substituted amino-n-nitroso-aminoacetonitriles for treating hypertension
US3872130A (en) * 1971-09-27 1975-03-18 Mead Johnson & Co 1-hydroxyisoquinolones
US3777026A (en) * 1972-06-14 1973-12-04 Sandoz Ag N-substituted amino-n-nitroso-amino-acetonitriles as anti-anginal agents
US4013664A (en) * 1973-06-20 1977-03-22 Research Corporation Synthesis of hernandaline
US4018927A (en) * 1973-12-17 1977-04-19 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of proliferating skin diseases with papaverine alkaloids
US4126615A (en) * 1975-12-12 1978-11-21 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt Process for the manufacture of pure isoquinoline derivatives
US4194044A (en) * 1976-12-06 1980-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 3-phenoxy morphinans
US4115389A (en) * 1977-05-02 1978-09-19 Bristol-Myers Company Process of N-demethylating (-)-1-(p-methoxybenzyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline
US4235906A (en) * 1978-07-21 1980-11-25 Massachusetts General Hospital Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use
US4491665A (en) * 1979-10-19 1985-01-01 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds
US4514569A (en) * 1982-01-28 1985-04-30 Hendrickson James B Synthesis of 1-substituted isoquinolines
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
DK8386A (da) * 1986-01-15 1987-07-09 Tpo Pharmachim Nye n-substituerede 1-benzyl-2-carbamoyltetrahydroisoquinoliner og fremgangsmaade til fremstilling af samme
US4737504A (en) * 1986-07-25 1988-04-12 Ohio State University Research Foundation 5-fluoro-and 8-fluoro-trimetoquinol compounds and the processes for their preparation
US4915879A (en) * 1986-09-19 1990-04-10 Automatic Liquid Packaging, Inc. Signal coupling for humidifier container
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein

Also Published As

Publication number Publication date
AU3158693A (en) 1993-07-28
HRP921458A2 (en) 1995-06-30
DE69218248T2 (de) 1997-06-19
GR3023568T3 (en) 1997-08-29
HRP921458B1 (en) 1999-02-28
JPH07502279A (ja) 1995-03-09
RU2122999C1 (ru) 1998-12-10
NZ246155A (en) 1996-02-27
SI9200410A (en) 1993-09-30
NO301474B1 (no) 1997-11-03
DE69218248D1 (de) 1997-04-17
GB9127306D0 (en) 1992-02-19
ES2098721T3 (es) 1997-05-01
SI9200410B (sl) 2002-02-28
CZ282869B6 (cs) 1997-11-12
SK75194A3 (en) 1995-08-09
CN1045291C (zh) 1999-09-29
WO1993013073A1 (en) 1993-07-08
SK280318B6 (sk) 1999-11-08
DK0618900T3 (da) 1997-04-07
IL104170A (en) 1999-04-11
MX9207495A (es) 1993-07-01
EP0618900B1 (en) 1997-03-12
IL104170A0 (en) 1993-05-13
BG62326B1 (bg) 1999-08-31
US5519034A (en) 1996-05-21
IN174437B (bg) 1994-12-03
HUT70495A (en) 1995-10-30
JP2642244B2 (ja) 1997-08-20
AU662584B2 (en) 1995-09-07
RU94030499A (ru) 1996-04-20
NO942375L (no) 1994-06-22
FI943018A (fi) 1994-06-22
FI943018A0 (fi) 1994-06-22
HU9401878D0 (en) 1994-09-28
CA2126308A1 (en) 1993-07-08
HU211302A9 (en) 1995-11-28
CZ153494A3 (en) 1995-07-12
ATE150015T1 (de) 1997-03-15
PL173944B1 (pl) 1998-05-29
RO114790B1 (ro) 1999-07-30
CN1096780A (zh) 1994-12-28
NO942375D0 (bg) 1994-06-22
EP0618900A1 (en) 1994-10-12
FI105401B (fi) 2000-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG98822A (bg) Тетрахидроизохинолинови съединения и употребата им като терапевтични вещества
US20060148815A1 (en) 4-Phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and-tetrahydropyridyl derivatives
CN109503572A (zh) 一种合成吲哚喹啉类化合物的方法
KR20070046879A (ko) 5-ｈｔ7 수용체 안타고니스트
JPH04257579A (ja) ４−（２−フェニルエチル）ピペリジン−１−イル基をもつエタノールおよびエタノン誘導体、その製造および治療的応用
EP0381235A2 (en) Pyrrolidine compound and pharmaceutical use
JP2007145862A (ja) 置換イソキノリン誘導体および抗痙攣剤としてのその使用
IE58270B1 (en) Substituted dihydroquinolone carboxylic acids, anti-bacterial compostitions containing them
KR100248558B1 (ko) 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP0925300A1 (en) Pharmaceutically active compounds and methods of use
GB2126230A (en) Substituted 1-pyridyloxy-3- indolylakylamino-2-propanols, preparation, and use thereof
CN107400088A (zh) 1,3‑二取代吡唑类衍生物及其制备方法与应用
CA1300632C (en) Acetylene amines and their use as vasodilators and antihypertensives
JPS60109567A (ja) ビス（置換メチル）―メチル―イソキノリン誘導体
JPS5927339B2 (ja) ３，４−ジヒドロカルボスチリル誘導体
JPS63115858A (ja) 医薬組成物
CS244675B2 (cs) Způsob výroby (1 -arylcyklobutyllalkylaminů