CZ282869B6

CZ282869B6 - Tetrahydroisochinolinové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich použití jako léčiva a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující

Info

Publication number: CZ282869B6
Application number: CZ941534A
Authority: CZ
Inventors: Antonin Kozlik; Bruce Jeremy Sargent; Patricia Lesley Needham
Original assignee: The Boots Company Plc
Priority date: 1991-12-23
Filing date: 1992-12-12
Publication date: 1997-11-12
Also published as: IL104170A0; DE69218248T2; FI105401B; PL173944B1; DE69218248D1; IL104170A; HRP921458A2; GR3023568T3; BG98822A; FI943018A0; NO942375D0; SK280318B6; FI943018A7; CN1045291C; RU2122999C1; RU94030499A; ES2098721T3; HRP921458B1; GB9127306D0; JP2642244B2

Abstract

Popisují se sloučeniny obecného vzorce I, kde R.sub.1.n. je jeden nebo několik substituentů ze skupiny zahrnující vodík, halogeny, hydroxyl, popřípadě hydroxysubstituovaný alkyl, alkoxyl, alkylthioskupinu, alkylsulfinyl, alkylsulfonyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, polyhalogenalkyl, polyhalogenalkoxyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě alkylovaný karbamoyl, R.sub.2.n. je popřípadě hydroxy- nebo alkoxysubstituovaný alifatický zbytek, E je popřípadě alkylsubstituovaný alkylen a G je popřípadě substituovaný fenylový zbytek nebo fenylový kruh s nakondenzovaným heterocyklickým nebo aromatickým karbocyklickým kruhem, jejich O-acylované deriváty a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek, způsob přípravy těchto látek a jejich použití k přípavě farmaceutik pro analgesii a léčení pxych'oz, jako schizofrenie, Parkinsonovy choroby, Lesch-Nyan'ova syndromu, snížené schopnosti soustředění, zhoršené poznávací schopnosti, drogové závislosti nebo pokročilé dyskineze.ŕ

Description

(57) Anotace:

Popisují se sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je Jeden nebo několik substituentů ze skupiny zahrnující vodík, halogeny, hydroxyl, popřípadě hydroxysubstituovaný alkyl, alkoxyl, alkyl thioskupinu, alkylsulflnyl, alkylsulfonyl, nitroskupinu, kyanoskupinu, polyhalogenalkyl, polyhalogenalkoxyl, popřípadě substituovaný fenyl nebo popřípadě alkylovaný karbamoyl, R₂ je popřípadě hydroxy- nebo alkoxysubstituovaný alifatický zbytek, E Je popřípadě alkylsubstituovaný alkylen a G je popřípadě substituovaný fenylový zbytek nebo fenylový kruh s nakondenzovaným heterocyklickým nebo aromatickým karbocyklickým kruhem, jejich O-acylované deriváty obecného vzorce III, ve kterém R7 znamená acylovou skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny mající 6 až 20 uhlíkových atomů, a farmaceuticky přijatelné soli těchto látek. Dále se popisuje způsob přípravy těchto látek a jejich použití jako farmaceutik při analgesii a léčení psychóz, jako schizofrenie, Parkinsonovy choroby, Lesch-Nyanova syndromu, snížené schopnosti soustředění, zhoršené poznávací schopnosti, drogové závislosti nebo pokročilé dyskineze.

s

(I)

(III)

Tetrahydroisochinolinové deriváty, způsob jejich přípravy, jejich použití při výrobě léčiv a farmaceutické kompozice tyto deriváty obsahující

Oblast techniky

Vynález se týká nových tetrahydroisochinolinových sloučenin, farmaceutických kompozic obsahujících tyto sloučeniny, způsobů přípravy těchto sloučenin a použití těchto sloučenin v analgesii a při léčení psychóz (například schizofrenie), Parkinsonovy nemoci, Lesch-Nyanova syndromu, snížené schopnosti soustředění nebo zhoršené poznávací schopnosti nebo při léčení závislosti na drogách nebo pokročilé dyskineze.

Dosavadní stav techniky

Ve francouzském patentu FR 868733 jsou popsány betafenylethyltetrahydroisochinolinové sloučeniny mající emetické a analgetické vlastnosti.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I

H

ve kterém

Ri znamená jeden nebo několik substituentů zvolených z množiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxyskupinou, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkyithio-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitro-skupinu, kyano-skupinu, polyhalogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, polyhalogenalkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo Ri znamená karbamoylovou skupinu, která je případně alkylována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, přičemž každá z těchto alkylových skupin nezávisle obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy,

R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxyskupinou nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy,

- 1 CZ 282869 B6

E znamená alkylenový řetězec obsahující 2 až 5 uhlíkových atomů, který je případně substituován jednou nebo několika alkylovými skupinami obsahujícími 1 až 3 uhlíkové atomy a

G znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné a které jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, atom halogenu, hydroxy-skupinu, polyhalogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, polyhalogenalkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, karbamoylovou skupinu, která je případně alkylována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, přičemž každá z těchto alkylových skupin nezávisle obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo G znamená naftylovou nebo dihydrobenzofuran-7-ylovou skupinu, uhlíkové atomy, nebo G znamená fenylový kruh, ke kterému je nakondenzován heterocyklický nebo aromatický karbocyklický kruh, a sloučeniny obecného vzorce I O-acylované v poloze 5,6,7 nebo 8 tetrahydroisochinolinového kruhu, mající obecný vzorec III

(ΙΠ), ve kterém Ri, R₂, E a G mají výše uvedené významy a R₇ znamená acylovou skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny mající 6 až 20 uhlíkových atomů, a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.

Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I se hydroxyskupina nachází v poloze 7. V souladu s tím zahrnuje jedna skupina výhodných sloučenin podle vynálezu sloučeniny obecného vzorce II

(ID, ve kterém R_b R₂, E aG mají výše uvedené významy, jejich O-acylované deriváty a farmaceuticky přijatelné soli těchto sloučenin.

Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce III R₇ znamená acylovou skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny obsahující 7 až 18 uhlíkových atomů. Ve výhodnějších sloučeninách obecného vzorce III R₇ znamená heptanoylovou skupinu, dekanoylovou skupinu, dodekanoylovou skupinu, hexadekanoylovou skupinu nebo oktadekanoylovou skupinu. V nej výhodnějších sloučeninách obecného vzorce III se skupina OR₇ nachází v poloze 7.

Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, II nebo III, Ri znamená atom vodíku, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitro-skupinu, polyfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, polyfluoralkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupina, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, methylovou skupinou nebo methoxy-skupinou. Ve výhodnějších sloučeninách obecného vzorce I, II nebo III Ri znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxy-skupinu, methylovou skupinu, methoxy-skupinu, fenylovou skupinu nebo nitro-skupinu. V obzvláště výhodných sloučeninách obecného vzorce II, R] znamená jeden substituent v poloze 6, kterým je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, methoxy-skupinu nebo fenylovou skupinu.

Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, II nebo III R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, například methylovou skupinu nebo ethylovou skupinu, která je případně substituována hydroxy-skupinou (R₂ například znamená 2-hydroxyethylovou skupinu) nebo methoxy-skupinou (R₂ například znamená 2-methoxyethylovou skupinu) nebo R₂znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy (například allylovou skupinu).

Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, II nebo III skupina E znamená skupinu -(CH₂)₂-, skupinu -(CH₂)₃-, skupinu -(CH₂)₄-, skupinu -(CH₂)5- nebo skupinu -CH₂CMe₂CH2-. V obzvláště výhodných sloučeninách obecného vzorce I nebo II E znamená skupinu -(CH₂)₂- nebo skupinu -(CH₂)₃.

Ve výhodných sloučeninách obecného vzorce I, II nebo III G znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxyskupinu obsahuj ící 1 až 3 uhlíkové atomy, atom halogenu, hydroxy-skupinu, polyfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, polyfluoralkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a fenylovou skupinu případně substituovanou atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, methylovou skupinou nebo methoxy-skupinou, nebo G znamená nafitylovou skupinu nebo dihydrobenzofuran-7-ylovou skupinu.

Ve výhodnějších sloučeninách obecného vzorce I, II nebo III G znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována methylovou skupinou, hydroxyskupinou, methoxy-skupinou, methylthio-skupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, trifluormethylovou skupinou, kyano-skupinou nebo trifluormethoxy-skupinou nebo G znamená nafitylovou skupinu nebo dihydrobenzo/b/furan-7-ylovou skupinu. V obzvláště výhodných sloučeninách obecného vzorce I, II nebo III G znamená fenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 3,4-dichlorfenylovou skupinu,

4-fluorfenylovou skupinu, 2-bromfenylovou skupinu, 2-methylfenylovou skupinu, 2-methylthiofenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 3-trifluormethylfenylovou skupinu, 4-trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 2-brom-4,5-dimethoxyfenylovou

-3CZ 282869 B6 skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo 2,3-dihydrobenzo/b/furan-7-ylovou skupinu.

Specifickými sloučeninami obecného vzorce I jsou:

6.7- dihydroxy-2-methyl-l-(l-fenylcyklopropyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6.7- dihydroxy-2-methy 1-1 -(1 -fenylcyklobuty 1)-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in,

6.7- dihydroxy-2-methyl-l-(3,3-dimethyl-l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6.7- dihydroxy-2-methyl-l-(l-fenylcyklopentyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6.7- dihydroxy-2-methyl-1 -(1 -fenylcyklohexyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(4-chlorfenyl)cyklopropyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinoIin, l-/l-(4-chlorfenyl)cyklopentyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(4-chlorfenyl)cyklohexyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

1- /l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-2-ethyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

2- allyl-l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(3-chlorfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(3,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2,4-dichlorfenyl)cyklobutyI/-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(4-bromfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-bromfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(4-fluorfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-fluorfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6.7- dihydroxy-2-methyl-l-/l-(2-methylthiofenyl/cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6.7- dihydroxy-2-methyl-l-/l-(2-trifluormethylfenyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6.7- dihydroxy-2-methyl-l-/l-(3-trifluormethylfenyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6.7- dihydroxy-2-methyl-l-/l-o-tolyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6.7- dihydroxy-2-methyl-l-/l-(4-bifenylyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6.7- dihydroxy-1 -/1 -(4-methoxyfenyl)cyklobutyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

-4CZ 282869 B6

6,7-dihydroxy-1-/1 -(4-hydroxyfenyl)cyklopentyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6,7-dihydroxy-2-methy 1-1 71 -(2-nafty l)cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l -(1 -fenylcyklopentyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1 -(1 -fenylcyklohexyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

-/1 -(2-bromfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

1-/1 -(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methy 1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin,

-/l-(2-chlorfenyl)-3,3-dimethylcyklobutyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyI-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin,

-/1 -(2-chlorfenyl)cyklopentyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

1-/1 -(2,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-6-methoxy-1 71 -(2-methoxyfenyl)cyklopropyl/-2-methy 1-1,2,3,4tetrahydroisochinolin,

-/1 -(2-chlorfeny l)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-(2-hydroxyethyl)-1,2,3,4tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-(2-methoxyethyl)-l,2,3,435 tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-6-methoxy-l -/1 -(2-methoxyfenyl)cyklobutyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, 7-hydroxy-6-methoxy-l-/l-(3-methoxyfenyl)cyklobutyl/-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1 -/1 -(4-trifluormethoxyfeny l)-cyklobuty 1-1,2,3,4tetrahydroisochinolin,

171 -(2,3-dihydrobenzo/b/furan-7-ýl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l ,2,3,445 tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l 71 -(1-nafty l)cyklopropyl/-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin,

171 -(2-brom-4,5-dimethoxyfenyl)cyklobuty l/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l, 2,3,450 tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-methyl-6-fenyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

-5CZ 282869 B6 l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

-/1 -(2,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

1-/1-(2,4-dichlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

-/1 -(4-bromfenyl)cyklobutyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

1- /l-(2-bromfenyl)cyklobutyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6-chlor-7-hydroxy-2-methyl-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

2- ally l-6-chlor-7-hydroxy-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6-chlor-7-hydroxy-2-methyl-l-(3,3-dimethyl-l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6-chlor-1-/1-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6- chlor-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-bromfenyl)cyklobutyl/-6-chlor-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-bromfenyl)cyklobutyl/-6-chlor-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7- chlor-6-hydroxy-2-methyl-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

-chlor-8-hydroxy-2-methyl-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

5- chlor-6,7-dihydroxy-2-methyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

6,8-dichlor-7-hydroxy-2-methyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7-hydroxy-2-methy 1-6-nitro-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in,

6- brom-7-hydroxy-2-methyl-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

1-/1-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

7- hydroxy-2-methyl-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-5-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

-6CZ 282869 B6 a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě individuálních enantiomerů, racemátů nebo ostatních směsí enantiomerů.

Sloučeniny obecného vzorce I, II a III existují jako soli s farmaceuticky přijatelnými kyselinami. Příklady takových solí zahrnují hydrochloridy, hydrobromidy, hydrojodidy, sulfáty, nitráty, maleáty, acetáty, citráty, fumaráty, tartráty, sukcináty, benzoáty, pamoáty, methylsulfáty, dodekanoáty a soli s acidickými aminokyselinami, například s kyselinou glutamovou. Sloučeniny obecného vzorce I, II a III a jejich soli mohou existovat ve formě solvátů (například hydrátů).

Sloučeniny obecného vzorce III mají vysokou rozpustnost v lipidech ajsou proto vhodné pro použití v tak zvaných depotních formulacích, které poskytují zdroj účinné látky a které jsou umístěny do těla, například intramuskulámí injekcí. Tyto sloučeniny mohou být formulovány ve farmaceuticky přijatelném oleji.

Specifickými sloučeninami obecného vzorce III jsou:

-/1 -(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-heptanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4tetrahydroisochinolin,

-/1 -(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4tetrahydroisochinolin,

1-/1-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-dodekanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin,

-/1 -(2-chlorfeny l)cyklopropyl/-7-hexadekanoy loxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4tetrahydroisochinolin,

-/1 -(2-chlorfenyl)cyklopropy 1/-7 -oktadekanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-fluor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

-/1 -(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-dekanoyloxy-6-fluor-2-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolin a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě individuálních enantiomerů, racemátů nebo ostatních směsí enantiomerů.

Je patrné, že sloučeniny obecného vzorce I, II a III obsahují chirální centrum. V případě, že sloučenina obecného vzorce I, II a III obsahuje jediné chirální centrum, potom existuje ve dvou enantiomemích formách. Vynález zahrnuje jak individuální enantiomery, tak i směsi těchto enantiomerů. Tyto enantiomery mohou být získány o sobě známými způsoby. Takové způsoby obvykle zahrnují štěpení za použití mechanismu tvorby diastereoisomemích solí nebo komplexů, které mohou byl rozděleny, například krystalizaci, štěpení za použití mechanismu tvorby diastereoisomemích derivátů nebo komplexů, které mohou být separovány, například krystalizací, chromatograflí plyn-kapalina nebo kapalinovou chromatograflí, štěpení za použití selektivní reakce jednoho enantiomerů reakcí s činidlem specifickým pro tento enantiomer, například za použití enzymatické esterifikace, oxidace nebo redukce, a následné separace modifikovaného a nemodifikovaného enantiomerů, nebo štěpení za použití chromatografie plyn-kapalina nebo kapalinové chromatografie v chirálním prostředí, například na chirálním nosiči, jakým je silikagel s vázaným chirálním ligandem, nebo v přítomnosti chirálního rozpouštědla. Je třeba uvést, že v případě, že požadovaný enantiomer byl některým z výše uvedených separačních stupňů převeden na jiné chemické individuum, potom je třeba použít ještě dodatečný stupeň, v průběhu kterého se uvolní uvedená požadovaná enantiomemí forma. Alternativně mohou být

-7CZ 282869 B6 specifické enantiomery syntetizovány asymetrickou syntézou za použití opticky aktivních činidel, substrátů, katalyzátorů nebo rozpouštědel nebo konverzí jednoho enantiomeru na jiný enantiomer asymetrickou transformací.

Specifickými enantiomemími formami sloučenin obecného vzorce I jsou:

(-)-6-chlor-7-hydroxy-2-methyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, (+)-l-/l-(2-bromfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, (+)-1 -/1 -(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, (+)-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid, (+)-l -/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin-hydrobromid, (+)-1 -/1 -(2-chlorfenyl)cyklopropy l/-7-hydroxy-2,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid, (+)-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-heptanoyloxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, (+)-1 -/1 -(2-chlorfeny l)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-methoxy-2-methy 1-1,2,3,4tetrahydroisochinolin, (+)-1 -/1 -(2-chlorfeny l)cyklopropyl/-7-dodekanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4tetrahy droisoc hinol in, (+)-1 -/1 -(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hexadekanoy loxy-6-methoxy-2-methy 1-1,2,3,4tetrahydro i soch ino 1 in, (+)-1 -/1 -(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-oktadekanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4tetrahydroisochinolin, (-)-1 -/1 -(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-dekanoyloxy-6-fluor-2-methy 1-1,2,3,4-tetrahydroisochinol in, (+)-1 -/1 -(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoy loxy-6-fluor-2-methyl-1,2,3,4tetrahydro isochino 1 in.

V případě, že sloučenina obecného vzorce I, II nebo III obsahuje více než jedno chirální centrum, potom může existovat v diastereoisomemích formách. Diastereoisomemi páry mohou být rozděleny o sobě známými způsoby, například chromatograficky nebo krystalizaci a individuální enantiomery každého páru mohou být rozděleny výše popsaným způsobem. Vynález zahrnuje jak každý diastereoisomer sloučenin obecného vzorce I nebo II, tak i jejich směsi.

Některé sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III mohou existovat ve více než jedné krystalické formě a vynález zahrnuje každou z těchto krystalických forem i jejich směsi.

Vynález rovněž poskytuje farmaceutické kompozice, jejichž podstata spočívá v tom, že obsahují terapeuticky účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem. Takové farmaceutické formulace mohou být použity v analgesii a při léčení psychóz (například schizofrenie), Parkinsonovy nemoci, Lesch-Nyanova syndromu, snížené schopnosti soustředění nebo zhoršené poznávací schopnosti nebo při léčení

-8CZ 282869 B6 závislosti na drogách nebo pokročilé dyskineze.

V rámci terapeutického použití může být sloučenina podle vynálezu podána perorálně, rektálně, parenterálně nebo topicky, výhodně perorálně. Terapeutická kompozice podle vynálezu může mít takto formu libovolné známé farmaceutické kompozice pro perorální, rektální, parenterální nebo topické podání. Farmaceuticky přijatelné nosiče, které jsou vhodné pro použití v takových kompozicích, jsou v oblasti farmacie velmi dobře známé. Kompozice podle vynálezu mohou obsahovat 0,1 až 90 % hmotnosti účinné sloučeniny. Kompozice podle vynálezu se obvykle připravují ve formě jednotkové dávky.

Kompozice pro perorální podání jsou výhodnými kompozicemi podle vynálezu a tyto kompozice mají obvyklou farmaceutickou formu vhodnou pro toto podání. Tyto kompozice mají například formu tablet želatinových tobolek, granulí, syrupů, roztoků a vodných nebo olejových suspenzí. Pomocné látky, které se používají při přípravě těchto kompozic, jsou v oblasti farmacie známé. Tablety mohou být připraveny ze směsi účinné sloučeniny s plnivy, například s fosforečnanem vápenatým, desintegračními činidly, například s kukuřičným škrobem, mazivy, například se stearátem hořečnatým, pojivý, například s mikrokrystalickou celulózou nebo s polyvinylpyrrolidonem, a dalšími případnými přísadami, které jsou v oblasti farmacie známé a které umožňují tabletizaci uvedených směsí známými způsoby. Tablety mohou být případně ovrstveny za použití známým postupů a pomocných látek, například ovrstveny enterickým povlakem za použití například ftalátu hydroxypropylmethylcelulózy. Tyto tablety mohou být formulovány o sobě známým způsobem tak, aby uvolňovaly plynule účinnou sloučeninu podle vynálezu. Takové tablety mohou být případně opatřeny enterickými povlaky, například za použití acetátftalátu celulózy. Obdobně mohou být známými způsoby připraveny želatinové tobolky, například tvrdé nebo měkké želatinové tobolky, obsahující účinnou látku s přidanými pomocnými látkami nebo bez těchto pomocných látek, přičemž i tyto tobolky mohou být opatřeny enterickými povlaky o sobě známým způsobem. Obsahy tobolek mohou být formulovány za použití známých způsobů tak, aby u nich docházelo k plynulému uvolňování účinné sloučeniny. Uvedené tablety a tobolky mohou obsahovat 1 až 500 mg účinné sloučeniny v každé tobolce nebo tabletě.

Další kompozice pro perorální podání zahrnují například vodné suspenze obsahující účinnou sloučeninu ve vodném prostředí v přítomnosti netoxického suspendačního činidla, jakým je natriumkarboxymethylcelulóza, a olejové suspenze obsahující sloučeninu podle vynálezu ve vhodném rostlinném oleji, například v arašídovém oleji (olej zpodzemnice olejně). Účinná sloučenina může být formulována do granulí s pomocnými látkami nebo bez těchto pomocných látek. Granule mohou být pacientem pozřeny přímo nebo mohou být přidány do vhodného kapalného nosiče (například do vody) před vlastním pozřením. Tyto granule mohou obsahovat desintegrační činidla, například šumivý systém tvořený kyselinou a uhličitanem nebo hydrogenuhličitanem, za účelem usnadnění dispergování granulí v kapalném prostředí.

Kompozicemi podle vynálezu vhodnými pro rektální podání jsou známé farmaceutické formy pro takové podání, například čípky se základem tvořeným ztuženým tukem nebo polyethylenglykolem.

Kompozicemi podle vynálezu vhodnými pro parenterální podání jsou známé farmaceutické formy pro takové podání, například sterilní suspenze nebo sterilní roztoky ve vhodném rozpouštědle.

Kompozice pro topické podání mohou obsahovat matrici, ve které jsou farmakologicky účinné sloučeniny podle vynálezu dispergovány tak že tyto sloučeny jsou udržovány ve styku s pokožkou za účelem podání těchto sloučenin transdermální aplikací. Alternativně mohou být účinné sloučeniny dispergovány ve farmaceuticky přijatelném krémovém, masťovém nebo želeovém základu. Množství účinné sloučeniny obsažené v topické formulaci by mělo být takové, aby došlo v průběhu časového úseku, po který má být topická formulace ve styku

-9CZ 282869 B6 s pokožkou, k dodávce terapeuticky účinného množství sloučeniny podle vynálezu.

Sloučeniny podle vynálezu mohou být rovněž podány plynulou infuzí buď z vnějšího zdroje, například intravenózní infuzí, nebo ze zdroje sloučeniny podle vynálezu umístěného v těle. Uvedené vnitřní zdroje zahrnují implantované zásobníky obsahující podávanou sloučeninu a plynule uvolňující tuto sloučeninu, například působením osmózy, a implantáty, které mohou být a) kapalné, jako například suspenze nebo roztok ve farmaceuticky přijatelném oleji podávané sloučeniny, například ve formě derivátu velmi málo rozpustného ve vodě, jakým je dodekanoátová sůl nebo výše popsaná sloučenina obecného vzorce III, nebo pevné ve formě implantovaného nosiče, například synthetické pryskyřice nebo voskového materiálu, pro podávanou sloučeninu. Tento nosič může být tvořen jediným tělesem obsahujícím veškeré množství účinné sloučeniny nebo několika tělesy, přičemž každé z těchto těles obsahuje pouze část podávané účinné sloučeniny. Množství účinné sloučeniny přítomné ve vnitřním zdroji by mělo být takové, aby k uvolňování terapeuticky účinného množství účinné sloučeniny došlo v průběhu dlouhého časového úseku.

U některých formulací může být výhodné použít sloučeniny podle vynálezu ve formě částic velmi malé velikosti, jaké se například získají ve fluidních mlecích zařízeních.

V kompozicích podle vynálezu může být účinná sloučenina podle vynálezu případně sdružena s dalšími kompatibilními farmakologicky účinnými přísadami.

Farmaceutické kompozice podle vynálezu obsahující terapeuticky účinné množství množství sloučeniny obecného vzorce I, II nebo III mohou být použity v analgesii a při léčení psychóz (například schizofrenie), Parkinsonovy nemoci, Lesch-Nyanova syndromu, snížené schopnosti soustředění nebo zhoršené poznávací schopnosti nebo při léčení závislosti na drogách nebo pokročilé dyskineze. Při takovém léčení bude množství sloučeniny obecného vzorce I nebo II podané perorálně, rektálně nebo parenterálně v jediném dnu činit 0,1 až 5000 mg, výhodně 5 až 500 mg, přičemž toto množství se podá v jediné dávce najednou nebo v několika dílčích dávkách podávaných v průběhu dne.

V následující části popisu budou popsány způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce I. Tyto způsoby rovněž spadají do rozsahu vynálezu.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny štěpením sloučenin obecného vzorce IV

(IV), ve kterém R₃ je případně substituován alkylovou skupinou (například methylovou skupinou nebo benzylovou skupinou) a R4 znamená skupinu Ri nebo skupinu, která může být konvertována na skupinu R|. Demethylace může být provedena reakcí s kyselinou bromovodíkovou případně v přítomnosti ledové kyseliny octové, s bromidem boritým, s pyridinhydrochloridem, s methanthiolátem sodným nebo s trimethyljodsilanem. Debenzylace může být provedena hydrolýzou, například kyselou hydrolýzou, nebo hydrogenolýzou, například za použití katalyzátoru tvořeného paladiem na uhlí. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R_t znamená hydroxy-skupinu, mohou

- 10CZ 282869 B6 být připraveny štěpením sloučenin obecného vzorce IV, ve kterém skupiny OR₃ a R, jsou stejné (například znamenají methoxy-skupinu nebo benzyloxy-skupinu). Štěpení skupiny R4 se provádí současně se štěpením skupiny OR₃.

Sloučeniny obecného vzorce I mohou být připraveny alkylaci nebo alkenylací sloučenin obecného vzorce V

(V) za podmínek, které nevedou k alkylaci nebo alkenylaci hydroxy-skupiny. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R₂ znamená methylovou skupinu, mohou být připraveny methylací sloučenin obecného vzorce V, například za použití formaldehydu a kyseliny mravenčí nebo formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.

Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri je jiný než atom vodíku, mohou být připraveny o sobě známými substitučními reakcemi. Tak například sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená nitro-skupinu, mohou být připraveny nitrací sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku, za použití kyseliny dusičné a sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená jeden nebo několik atomů chloru, mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I, ve kterém Ri znamená atom vodíku, chlorací, například chlornanem sodným a kyselinou chlorovodíkovou.

Sloučeniny obecného vzorce II mohou být připraveny způsoby, které jsou analogické s výše popsanými způsoby pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce III mohou být připraveny ze sloučenin obecného vzorce I reakcí s acylačním činidlem, jakým je například chlorid karboxylové kyseliny obecného vzorce R₇C1 nebo anhydrid karboxylové kyseliny obecného vzorce (R₇)₂O.

Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny alkylaci nebo alkenylací sloučenin obecného vzorce VI

(VI)

- 11 CZ 282869 B6 například reakcí s alkylhalogenidem (například methyljodidem) nebo alkenylhalogenidem (například allyljodidem nebo bromidem). Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny redukční alkylací sloučenin obecného vzorce VI, například reakcí s aldehydem nebo ketonem a redukčním činidlem. Tak například sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R₂ znamená methylovou skupinu, mohou být připraveny methylací sloučenin obecného vzorce VI, například za použití formaldehydu a kyseliny mravenčí, formaldehydu a dihydrogenfosforitanu sodného nebo formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.

Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R₂ znamená methylovou skupinu, mohou být připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce VII

(VII) ve kterém R₅ znamená skupinu R₃, za podmínek, které vedou k redukci a methylaci sloučeniny obecného vzorce VII, například reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s formaldehydem a redukčním činidlem, jakým je kyanoborohydrid sodný.

Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny reakcí sloučenin obecného vzorce VIII

(VIII) ve kterém R^ znamená skupinu R₂, se sloučeninou obecného vzorce IX

(IX) v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.

Sloučeniny obecného vzorce IV mohou být připraveny redukcí sloučenin obecného vzorce X

- 12CZ 282869 B6

(X) ve kterém Q‘ znamená vhodný anion, například jodidový anion nebo methylsulfátový anion, například za použití borohydridu sodného, kyanoborohydridu sodného, boranu, komplexu boran/dimethylsulfid, lithiumaluminiumhydridu, nebo katalytickou hydrogenací. K získání jednoho zenantiomerů sloučeniny obecného vzorce IV mohou být použita chirální redukční činidla, jakými jsou chirální triacyloxyborohydridy sodné (například příslušné enantiomery tris(N-benzyloxykarbonylpropyloxy)borohydridu nebo tris/N-(2-methylpropyloxykarbonyl)prolyloxy/borohydridu), chirální dialkyloxyborany nebo chirální oxazaborolidiny. Jeden z enantiomerů sloučenin obecného vzorce IV může být připraven katalytickou hydrogenací za použití chirálního katalyzátoru. Vhodným katalyzátorem je komplex získaný reakcí chirálního fosfinu (například 2,3-O-isopropyliden-2,3-dihydroxy-l,4-bis(difenylfosfino)butan) s komplexem přechodového kovu (například chlor(l,5-cyklooktadien)rhodium(I) ve formě dimeru).

Sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny štěpením sloučenin obecného vzorce VI, ve kterém R4 znamená skupinu Ri nebo skupinu, která může být převedena na skupinu R_b za použití postupu, který je analogický s postupem, který byl popsán výše v souvislosti se sloučeninami obecného vzorce I.

Sloučeniny obecného vzorce V mohou být připraveny redukcí sloučenin obecného vzorce VII, ve kterém R5 znamená atom vodíku, například za použití redukčních reakcí, které jsou analogické s redukčními reakcemi, které jsou popsané výše pro redukci sloučenin obecného vzorce X. Za účelem získání jednoho z enantiomerů sloučeniny obecného vzorce V mohou být použita chirální redukční činidla způsobem, který je analogický se způsobem, který byl popsán výše pro redukci sloučenin obecného vzorce X.

Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny redukcí sloučenin obecného vzorce VII, ve kterém R5 znamená skupinu R₃, provedenou způsobem, který je analogický se způsobem popsaným výše pro přípravu sloučenin obecného vzorce IV a V.

Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny redukcí sloučenin obecného vzorce XI

(XI)

- 13 CZ 282869 B6 například za použití katalytické hydrogenace.

Sloučeniny obecného vzorce VI mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VHI, ve kterém znamená atom vodíku, se sloučeninou obecného vzorce IX v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové.

Sloučeniny obecného vzorce VII mohou být připraveny cyklizací sloučenin obecného vzorce ΧΠ

(ΧΠ) ve kterém R₅ znamená atom vodíku nebo R3. Cyklizace může být provedena v přítomnosti kondenzačního činidla, jakým je oxychlorid fosforečný, oxid fosforečný, chlorid fosforečný, ester kyseliny polyfosforečné, kyselina polyfosforečná, chlorid zinečnatý, kyselina chlorovodíková, thionylchlorid nebo kyselina sírová.

Sloučeniny obecného vzorce VII mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce ΧΠΙ

(ΧΠΙ) s halogenem substituovanou skupinou obecného vzorce X-G, ve kterém X znamená atom halogenu (například atom fluoru) v přítomnosti báze, jakou je lithiumdiisopropylamid.

Sloučeniny obecného vzorce IX mohou být připraveny redukcí arylcykloalkankarbonitrilů obecného vzorce XIV

(XIV)

- 14CZ 282869 B6 za použití di-terc.butylaluminiumhydridu nebo diisobutylaluminiumhydridu, nebo redukcí arylcykloalkankarbonylchloridů obecného vzorce XV

(XV) za použití tri-terc.butoxyaluminiumhydridu.

Sloučeniny obecného vzorce X mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém R5 znamená skupinu R₃, s alkylačním činidlem obecného vzorce R₂Q, jakým je například methyljodid nebo dimethylsulfát.

Sloučeniny obecného vzorce XI mohou být připraveny cyklizací sloučenin obecného vzorce XVI

(xvi)

Tato cyklizace může být provedena v přítomnosti kyseliny, jakou je kyselina sírová.

Sloučeniny obecného vzorce XII mohou být připraveny reakcí fenethylaminu obecného vzorce XVII

(XVII) ve kterém R₅ znamená atom vodíku nebo R₃, s arylcykloalkankarbonylchloridem obecného vzorce XV, například v přítomnosti organické báze, jakou je například triethylamin. Sloučeniny obecného vzorce XII mohou být připraveny kondenzací fenethylaminu obecného vzorce XVII s arylcykloalkankarboxylovou kyselinou obecného vzorce XVIII

- 15CZ 282869 B6

(XVm) nebo s jejím esterem, například v tavenině nebo působením kondenzačního činidla, jakým je karbonyldiimidazol.

Sloučeniny obecného vzorce XIII mohou být připraveny cyklizací sloučenin obecného vzorce XIX

(XIX) za podmínek, které jsou analogické s podmínkami popsanými výše pro cyklizaci sloučenin obecného vzorce XII.

Arylcykloalkankarbonitrily obecného vzorce XIV mohou být připraveny reakcí arylacetonitrilu obecného vzorce XX

G - CH₂ - CN (XX) s dihalogen-sloučeninou obecného vzorce XXI

Z - E - Z' (XXI) ve kterém Z a Z', které mohou být stejné nebo odlišné, znamenají odštěpitelné skupiny, jako atomy halogenu, například atomy chloru nebo bromu, v přítomnosti báze, jakou je hydrid sodný nebo hydroxid draselný.

Arylcykloalkankarbonylchloridy obecného vzorce XV mohou být připraveny z arylcykloalkankarboxylových kyselin obecného vzorce XVIII o sobě známými postupy, například reakcí s thionylchloridem.

Sloučeniny obecného vzorce XVI mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXII

- 16CZ 282869 B6 (XXII)

s halogenacetaldehyddimethylacetalem, například s chloracetaldehyddimethylacetalem.

Arylcykloalkankarboxylové kyseliny obecného vzorce XVIII mohou být připraveny hydrolýzou (například zásaditou hydrolýzou) arylcykloalkankarbonitrilů obecného vzorce XIV nebo reakcí peroxidu vodíku s arylcykloalkankarbonitrily obecného vzorce XIV v přítomnosti báze a následnou reakcí s kyselinou dusitou za vzniku požadované karboxylové kyseliny.

Sloučeniny obecného vzorce XIX mohou být připraveny reakcí fenylethylaminu obecného vzorce XVII s cykloalkankarbonylchloridem obecného vzorce XXIII

(XXIII)

Sloučeniny obecného vzorce XXII mohou být připraveny reakcí sloučeniny obecného vzorce XXIV

(XXIV) ve kterém Y znamená atom halogenu (například atom chloru nebo atom bromu), s arylcykloalkankarbonitrilem obecného vzorce XIV a následnou redukcí, například působením borohydridu sodného.

Sloučeniny obecného vzorce XXIV mohou být připraveny reakcí hořčíku se sloučeninou obecného vzorce XXV

- 17CZ 282869 B6

r₃0 (XXV) ve kterém Y znamená atom halogenu (například atom bromu nebo atom chloru).

Schopnost sloučenin obecného vzorce I nebo II vstoupit v interakci s dopaminovými receptory byla demonstrována následujícími testy, které vyhodnocují schopnost sloučenin inhibovat vazbu tritiovaného ligandu kdopaminovým receptorům in vitro a zejména kDl- a D2-dopaminovým receptorům.

Proužkové vzorky mozků krysích samečků Charles River CD, majících tělesnou hmotnost mezi 140 a 250 g, se homogenizují v ledově chladném 50 mM Tris-HCl-pufru (pH 7,4 v případě Dlvazebného testu při teplotě 25 °C a pH 7,7 v případě D2-vazebného testu při teplotě 25 °C) aodstřeďují po dobu 10 minut (při 21 000 g v případě Dl-vazebného testu a při 40 000 g v případě D2-vazebného testu). Získaná peleta se resuspenduje ve stejném pufru a získaná suspenze se znovu odstředí. Finální peleta se přechovává při teplotě -80 °C. Před každým testem se peleta resuspenduje v 50 mM Tris-HCl-pufru obsahujícím 120 mM chloridu sodného, 5 mM chloridu draselného, 2 mM chloridu vápenatého a 1 mM chloridu hořečnatého při ph 7,4 v případě Dl-vazebného testu a při pH 7,7 a za přídavku 6 mM kyseliny askorbové v případě D2vazebného testu. Alikvoty této suspenze se potom přidají do kyvet obsahujících ligand a buď testovanou sloučeninu, nebo pufr. V případě Dl-vazebného testu je ligandem tritiovaný SCH 23390 a směs se inkubuje při teplotě 37 °C po dobu 30 minut, načež se inkubace ukončí rychlou filtrací. V případě vazebného testu D2 je ligandem tritiovaný sulpirid a směs se inkubuje při teplotě 4 °C po dobu 40 minut, načež se inkubace ukončí rychlou filtrací. Nespecifická vazba se stanoví experimentálně přidáním saturujících koncentrací chlorpromazinu resp. spiroperidolu pro D1 - a D2-receptory.

Filtry se promyjí ledově chladným Tris-HCl-pufrem a vysuší. Z filtrů byly připraveny alikvotní kotouče odpovídající velikostí nádobce s obsahem scintilační kapaliny, které se ponechají v uspořádání s uvedenou nádobkou po dobu 20 hodin, načež se změří za použití scintilační spektroskopie. V určitém rozmezí koncentrací testované sloučeniny se vypracují vytěsňovací křivky, načež se z těchto křivek stanoví koncentrace testované sloučeniny poskytující 50% inhibici výše uvedené specifické vazby (IC50). Potom se vypočte inhibiční koeficient Ki za použití vzorce

IC50

Ki =------------------ , l+(/ligand//K_D) ve kterém /ligand/ znamená koncentraci tritiovaného ligandu, která byla použita, a K_D znamená rovnovážnou disociační konstantu pro tento ligand.

Hodnoty K, získané při výše uvedených testech pro Dl a D2-vazbu a pro každý z finálních produktů z příkladů 1 až 85 jsou uvedeny v dále zařazené tabulce I, ve které jsou rovněž uvedeny poměry těchto hodnot. V některých případech byly hodnoty K, pro D2-vazbu stanoveny z údajů získaných pro jedinou koncentraci za použití Langmuirovy absorpčně-isotermní rovnice. Tyto případy jsou v posledních dvou sloupcích tabulky I označeny symbolem E. V jiných případech nebylo možné stanovit nebo vyhodnotit K, a v těchto případech je hodnota Kj uvedena jako hodnota větší než hodnota, která by se získala použitím výše uvedeného vzorce pro nejvyšší koncentraci, která vytěsňuje méně než 50 % nebo 50 % ligandu.

- 18CZ 282869 B6

Tabulka I

Příklad	Kj pro Dl-vazbu (nM)	Kj pro D2-vazbu (nM)	Kj pro D2 K., pro D1
1	4.0	1000	250
2	7.2	12000	1700
3	22	6100000	280000
4	29	260000	9000
5	8.3	32000	3900
6	3	41000	14000
7	21	2900	140
8	310	> 5000	> 16
9	1.9	1800	950
10	1.6	2500	1600
11	150.0	3500	23
12	1.4	710	510
13	44	3700	84
14	120	4800	40
15	200	>5000	>25
16	180	3200	18
17	3.9	8900	2300
18	83	4400	53
19	190	7000 E	37 E
20	31	> 5000	> 160
21	200	> 5000	>25
22	2.3	1800	780
23	18	15000	830
24	1.9	1700	890
25	19	5400000	280000
26	560	7000 E	13E
27	190	5700	30
28	11	3600	330
29	120	7000 E	58 E
30	66	>5000	>76
31	540	11000E	20 E
32	140	>5000	>36
33	65	23000	350
34	1.8	7800	4300
35	1.3	240000	180000
36	62	4400	71
37	0.6	5300	8800
38	4.1	3400	830
39	23	1900	83
40	0.4	18000	45000
41	79	13000	160
42	170	2500	15
43	1.4	860	610

- 19CZ 282869 B6

Tabulka I (pokračování)

Příklad	Kj pro Dl-vazbu (nM)	K, pro D2-vazbu (nM)	Kj pro D2 K pro Dl
44	130	4800	37
45	24	>500	>21
46	6.6	1200	180
47	9.1	19000	2100
48	94	3000 E	32 E
49	8.4	>500	>60
50	25	1500	60
51	13	>500	>38
52	17	5400	320
53	24	7600	320
54	32	3000	94
55	41	>500	> 12
56	2.3	52000	23000
57	770	> 5000	>6.5
58	740	360000	490
59	5.2	3200	620
60	2.8	2000	710
61	0.18	450	2500
62	0.38	410	1100
63	2.0	1600	800
64	2.4	4800	2000
65	22	51000	2300
66	120	>500	>4.2
67	53	7000 E	130 E
68	2	1900	950
69	2.1	5800	2800
70	21	35000	1700
71	1.5	1800	1200
72	47	9500	200
73	0.9	5000	5500
74	1.5	1100	730
75	150.0	>5000	>33
76	60.0	>5000	>83
77	0.28	900	3200
78	94	550	5.9
79	1.2	940	780
80	0.67	370	550
81	1.9	330	170
82	1.8	4900	2700
83	21	6600 E	310 E
84	12	5100	430
85	0.28	900	3200

-20CZ 282869 B6

V následující části popisu bude vynález blíže objasněn na příkladech jeho konkrétních provedení, které však mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen formulací patentových nároků. V těchto příkladech jsou všechny teploty uvedeny ve stupních Celsia. Finální produkty každého z těchto příkladů jsou charakterizovány jednou z následujících metod: elementární analýza, nukleární magnetickorezonanční spektroskopie a infračervená spektroskopie.

Příklady provedení vynálezu
Příklady 1 až 11
*4 5		*1 5	0
		HO a
R-jO ³	γ~·(3	---z	G
E -		E
(IV)			(II)

Sloučenina obecného vzorce IV (a gramů, připravená postupem popsaným v příkladu uvedeném ve sloupci SM), ve kterém R₂ znamená methylovou skupinu, OR₃ a R4 mají významy uvedené v tabulce A a E znamená -(CH₂)₃-, se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem s 48% vodným roztokem kyseliny bromovodíkové (b ml) a ledovou kyselinou octovou (c ml) po dobu d hodin za vzniku sloučeniny obecného vzorce II, ve kterém Ri má význam uvedený v tabulce A, R₂ znamená methylovou skupinu a E znamená skupinu -(CH₂)₃-. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se vysuší opakovanou azeotropní destilací s 2-propanolem. Produkt se izoluje ve formě hydrobromidové soli (teplota tání ve stupních Celsia je uvedena ve sloupci T.t.). Izolační postup a všechny ostatní odchylky od výše uvedeného postupu jsou uvedeny ve sloupci nadepsaném Poznámka.

Poznámky v tabulce A

AI Produkt se vy sráží z jeho koncentrovaného roztoku ve 2-propanolu.

A2 Zbytek z azeotropní destilace se vysuší za vakua při teplotě 100 °C po dobu 2 hodin a 30 minut, načež se odbarví aktivním uhlím ve 2-propanolu, promyje etherem, 2-propanolem (1 až 2 ml) a etherem a vysuší za vakua.

A3 Zbytek z azeotropní destilace se rekrystalizuje ze 2-propanolu, přičemž se získá požadovaný produkt.

A4 Zbytek z azeotropní destilace poskytne požadovaný produkt, který se použije bez jakéhokoliv dalšího čištění.

-21 CZ 282869 B6

A5 Reakce se provádí pod dusíkovou atmosférou. Zbytek z azeotropní destilace se rozdělí mezi ether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva se vysuší a zpracuje kyselinou oxalovou. Získaná oxalátová sůl se izoluje filtrací, promyje etherem a vysuší za vakua při teplotě 50 °C. Teplota tání oxalátové soli je uvedena v posledním sloupci tabulky A.

A6 Reakce se provádí pod dusíkovou atmosférou. Zbytek po azeotropní destilaci se odbarví aktivním uhlím v methanolu a získaný produkt se vysuší azeotropní destilací se 2propanolem. Získaný zbytek se odbarví aktivním uhlím v ethanolu. Z roztoku se produkt získá odpařením.

A7 Zbytek po azeotropní destilaci se odbarví aktivním uhlím v methanolu. Zbytek se rozdělí mezi ether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva se zpracuje etherovým roztokem kyseliny oxalové. Získaný pevný podíl se promyje etherem a vysuší za vakua. Teplota tání oxalátové soli je uvedena v posledním sloupci tabulky A.

A8 Reakce se provádí pod dusíkovou atmosférou. Získaný zbytek po odstranění rozpouštědla z reakční směsi se rozpustí v průmyslovém alkoholu denaturovaném methylalkoholem a získaný roztok se odbarví aktivním uhlím. Rozpouštědlo se odežene a zbytek se promyje etherem a rozpustí v ethanolu, načež se získaný roztok odbarví aktivním uhlím. Po zahuštění roztoku se získá požadovaný produkt, který se promyje etherem.

A9 Reakce se provádí pod dusíkovou atmosférou. Rozpouštědlo se z reakční směsi odstraní destilací a zbytek se rozpustí v methanolu, načež se získaný roztok odbarví aktivním uhlím. Po filtraci a odpaření filtrátu se získá zbytek, který se vysuší azeotropní destilací se 2-propanolem. Produkt se rekrystalizuje ze 2-propanolu, izoluje filtrací, promyje etherem a vysuší za vakua při teplotě 80 °C.

A10 Zbytek z azeotropní destilace se rozdělí mezi ether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva poskytne zbytek, který se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem se 48% vodným roztokem kyseliny bromovodíkové (15 ml) a ledovou kyselinou octovou (15 ml) po dobu 5 hodin. Reakční směs se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etherem. Etherový extrakt se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou. Promývací podíly poskytnou pevný podíl, který se vysuší za vakua při teplotě 70 °C, zalkalizuje a extrahuje etherem. Získaný extrakt poskytne zbytek, který se rozpustí v ethanolu a zpracuje etherovým roztokem kyseliny oxalové, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě jeho oxalátové soli. Teplota tání této soli je uvedena v posledním sloupci tabulky A.

All Reakce se provádí pod dusíkovou atmosférou. Zbytek po azeotropní destilaci se odbarví aktivním uhlím v methanolu a získaný produkt se rozetře se 2-propanolem. Pevný podíl se ponechá vykrystalizovat z etheru, krystaly se izolují filtrací, promyjí etherem a vysuší za vakua při teplotě 50 °C.

-22CZ 282869 B6

Tabulka A

ty ° ř-	199-202	192	134 (dec)	145 (dec)	197-200 (dec)	140-145	155-158 (dec)	148-150	237-240
Pozn.	<	A2	<	A4	A5	A6	1 A7	A8	A9
T5	XD	MB	SO	O	00			2.5
O	-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------! 20	25	30	25	20	20	25	1 20	20
-O	20	25	30	25	20	20	25	30	20
cd	CM	4.6	5.9	4.5	3.5	2.7		8.8	CM
’Τ Bí	6-OMe	6-OMe	6-OMe	6-OMe	6-F	1 6-F	6-OMe	6-OMe	6-F
r-k oí O	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe
SM	MF1	MF2	MF3	MF4	Mil	MI2	MF5	MI3	'S- s
O	2-bromfenyl	2-chlorfenyl	4-fluorfenyl	2-methylfenyl	4-chlorfenyl	4-bromfenyl	2-fluorfenyl	>> c E u, O Ξ 1	2,4-dichlorfenyl
0?	6-OH	6-OH	6-OH	6-OH	6-F	i 6-F	X O 1 X©	6-OH	6-F
P-	—	CM	cn			XD	r-	oo	σχ

_r*í o Η ζ_.	203-205 (dec)	229-236
Pozn.	OIV	<
Ό	5.5	OO
O		20
	o	20
c<3	3.3	1 4.3
c?	6-Me	6-Ph
<*> Oá O	7-OMe	1 7-OMe
SM	Um s	MI6
C	2-chlorfenyl	2-chlorfenyl
¢7	6-Me	6-Ph
>U cu	O	-

-24CZ 282869 B6

Příklad 12

1- /l-(2-Chlorfenyl)cyklopropyl/-7-methoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (0,25 g, připravený postupem popsaným v příkladu MF7) se zahřívá na parní lázni na teplotu 100 °C ve 48% roztoku kyseliny bromovodíkové (60 ml) a ledové kyselině octové (60 ml) po dobu 16 hodin. Směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin, kdy je reakce ukončena. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se vysuší azeotropní destilací se

2- propanolem. Suspendovaný podíl se oddělí filtrací a dvakrát krystalizuje z ethanolu, přičemž se získá 1 -(1 -(2-chlorfenyl)cyklopropyl)-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid, který je charakterizován elementární analýzou.

Příklady 13 až 34

Směs sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém OR₃, R4, E a G maj í významy uvedené v tabulce AA, část I (a gramů), bezvodého uhličitanu draselného (b gramů), methyljodidu (c gramů) a acetonu (d ml) se míchá při okolní teplotě po dobu e hodin. Reakční směs se zfiltruje a zpracuje tak, jak je to uvedeno ve sloupci Poznámka tabulky AA, část I, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém R₂ znamená methylovou skupinu, OR₃, R4, E a G mají významy uvedené v tabulce AA, část I, která se použije bez charakterizace v následujícím reakčním stupni.

Směs sloučeniny obecného vzorce IV, připravené postupem popsaným v předcházejícím odstavci (f gramů), 48% kyseliny bromovodíkové (g ml) a ledové kyseliny octové (h ml) se zahřívá pod dusíkovou atmosférou na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu j hodin, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R₄ má význam uvedený v tabulce AA, část II, R₂znamená methylovou skupinu, poloha hydroxy-substituentu je uvedena ve sloupci tabulky AA, část II nadepsaném POS aE aG mají významy uvedené v tabulce AA, část I. Požadovaný produkt se izoluje postupem uvedeným ve sloupci tabulky AA, část II nadepsaném Poznámka.

Poznámky k tabulce AA

Ve sloupci E tabulky AA W znamená skupinu -CH₂-CMe₂.CH₂-.

AAI Po 3 hodinách se přidá další podíl methyljodidu (0,1 g). Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odežene odpařením, přičemž se získá zbytek, který se rozpustí v dichlormethanu. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní odpařením, přičemž se získá pevný zbytek, který se použije v následujícím reakčním stupni.

-25 CZ 282869 B6

AA2 Rozpouštědlo se z reakční směsi odstraní a zbytek se vysuší azeotropní destilací se 2propanolem. Zbytek se potom odbarví aktivním uhlím ve 2-propanolu, přičemž se získá hydrobromidová sůl požadované sloučeniny obecného vzorce I, která se promyje 2propanolem a potom etherem a vysuší za vakua. Teplota tání této soli je uvedena v posledním sloupci tabulky AA.

AA3 Požadovaný produkt se získá filtrací a odstraněním rozpouštědla z reakční směsi.

AA4 Rozpouštědlo se z reakční směsi odstraní. Roztok se odbarví aktivním uhlím v methanolu, suspenze se zfiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo, přičemž se získá zbytek, který se ponechá vykrystalizovat ze 2-propanolu, přičemž se získá hydrobromidová sůl, jejíž teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky AA.

AA5 Z reakční směsi se odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Etherová vrstva poskytne požadovaný produkt.

AA6 Zbytek získaný zahuštěním reakční směsi se rozdělí mezi ether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva poskytne zbytek, který se zpracuje etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové, přičemž se získá hydrochloridová sůl, která se rekrystalizuje ze 2-propanolu. Teplota tání této soli je uvedena v tabulce AA.

AA7 Z reakční směsi se vysráží hydrobromidová sůl. Teplota tání této soli je uvedena v tabulce AA.

AA8 Zbytek z reakční směsi se odbarví aktivním uhlím v methanolu, vysuší azeotropní destilací se 2-propanolem a rozetře se 2-propanolem a etherem, přičemž se získá hydrobromidová sůl. Teplota tání této soli je uvedena v tabulce AA.

AA9 Zbytek po odpaření reakční směsi se odbarví aktivním uhlím ve 2-propanolu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se promyje etherem a odbarví aktivním uhlím v acetonu. Rozpouštědlo se odežene, přičemž se získá hydrobromidová sůl, jejíž teplota tání nebyla stanovena, neboť se rozkládá při teplotě okolo 150 °C.

AA10 Výchozí látkou je sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém G znamená 4-methoxyfenylovou skupinu. Methoxy-skupina se převede na požadovanou hydroxy-skupinu v průběhu druhého stupně reakce. Zbytek z reakční směsi se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva poskytne požadovaný produkt.

AA11 Zbytek po zahuštění reakční směsi se rozdělí mezi ether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva poskytne zbytek, který se zpracuje etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové, přičemž se získá hydrochloridová sůl, která se rekrystalizuje ze směsi ethanolu a lehkého petroletheru (teplota varu: 60-80 °C) v poměru 10:1. Teplota tání této soli je uvedena v tabulce AA.

AA12 Zbytek po odpaření rozpouštědla z reakční směsi se odbarví aktivním uhlím ve 2propanolu. Zbytek se promyje petroletherem (teplota tání: 60-80 °C) a rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva poskytne olej, který se zpracuje etherem, přičemž se získá sraženina, která se oddělí filtrací. Filtrát se zpracuje s etherovým roztokem kyseliny oxalové, přičemž se získá oxalátová sůl požadovaného produktu, který se rekrystalizuje z methanolu. Teplota tání této soli je uvedena v tabulce AA.

-26CZ 282869 B6

AA13 Zbytek po odpaření rozpouštědla z reakční směsi se zpracuje vodou a extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva poskytne požadovaný produkt, který se použije bez jakéhokoliv dalšího čištění.

AA14 Zbytek po odpaření rozpouštědla z reakční směsi se odbarví aktivním uhlím v methanolu, vysuší azeotropní destilací se 2-propanolem, přičemž se získá hydrobromidová sůl, která se rekrystalizuje ze 2-propanolu. Teplota tání této soli je uvedena v tabulce AA.

AA15 Zbytek po odpaření rozpouštědla z reakčního roztoku se vysuší azeotropní destilací se 2propanolem, odbarví aktivním uhlím v methanolu a rekrystalizuje ze 2-propanolu, přičemž se získá hydrobromidová sůl, jejíž teplota tání je uvedena v tabulce AA.

AA16 Zbytek po odpaření rozpouštědla z reakční směsi se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva poskytne požadovaný produkt.

AA17 Zbytek po odpaření rozpouštědla z reakční směsi se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická vrstva poskytne zbytek, který se rozpustí ve směsi etheru a 2-propanolu v poměru 10 : 1 a zpracuje etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové. Požadovaná sloučenina se po ochlazení vyloučí ve formě její hydrochloridové soli, načež se rekrystalizuje ze směsi 2-propanolu a methanolu v poměru 10:1. Teplota tání této soli je uvedena v tabulce AA.

AA18 Zbytek po odpaření rozpouštědla z reakční směsi se rozdělí mezi ether a vodu. Organická vrstva se oddělí, odbarví aktivním uhlím, odpaří na polovinu objemu a zpracuje etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě hydrochloridové soli.

AA19 Zbytek po odpaření rozpouštědla z reakční směsi se rozdělí mezi ethylacetát a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Organická fáze se odbarví aktivním uhlím, načež se rozpouštědlo odstraní, přičemž se získá zbytek, který se zpracuje ethanolickým roztokem kyseliny chlorovodíkové, přičemž se získá požadovaný produkt, ve formě hydrochloridové soli, která se rekrystalizuje z acetonu. Teplota tání této soli je uvedena v tabulce AA.

AA20 Zbytek po odpaření rozpouštědla z reakční směsi se rozdělí mezi ether a vodu a vysušená etherová vrstva se zpracuje ethanolovým roztokem kyseliny chlorovodíkové, přičemž se získá guma, která se zpracuje methanolem, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě jeho hydrochloridové soli, která se použije bez jakéhokoliv dalšího čištění.

AA21 Zbytek po odpaření rozpouštědla z reakční směsi se vysuší azeotropní destilací se 2propanolem, a odbarví aktivním uhlím v methanolu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se zpracuje směsí 2-propanolu a etheru, přičemž se získá pevný produkt, který se rekrystalizuje ze směsi ethanolu a etheru v poměru 1:1, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě hydrobromidové soli, jejíž teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky AA.

AA22 Zbytek po odstranění rozpouštědla z reakční směsi se vysuší azeotropní destilací se 2propanolem, přičemž se získá zbytek, který se ponechá vykrystalizovat ze 2 propanolu, přičemž se získá hydrobromidová sůl požadované sloučeniny obecného vzorce I, jejíž teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky AA.

AA23 Výchozí látka se uvolní před reakcí z její hydrochloridové soli. Rozpouštědlo se odstraní z reakční směsi a zbytek se rozdělí mezi ether a vodu. Etherová vrstva poskytne požadovaný produkt.

-27CZ 282869 B6

AA24 Zbytek z reakční směsi se odbarví aktivním uhlím v methanolu a rozdělí mezi ether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva poskytne zbytek, který se zpracuje etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové, přičemž se získá hydrochloridová sůl. Teplota tání této soli je uvedena v tabulce AA.

AA25 Reakční směs se ochladí a nalije do vody. Směs se extrahuje etherem. Požadovaný produkt se získá z etherového extraktu.

AA26 Reakční směs se nalije na led azalkalizuje 5N vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Etherový extrakt poskytne zbytek, který se rozpustí v etheru. Působením etherového roztoku kyseliny oxalové se získá oxalová sůl požadovaného produktu, jejíž teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky AA.

AA27 Z reakční směsi se odstraní rozpouštědlo a zbytek se rozdělí mezi vodu a ether. Zbytek po odpaření extraktů se zpracuje etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a 2propanolem. Po odstranění rozpouštědel se získá hydrochloridová sůl požadovaného produktu. Teplota tání této soli je uvedena v posledním sloupci tabulky AA.

AA28 Zbytek z reakční směsi se zpracuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Extrakty poskytnou zbytek, který se zpracuje směsí 2propanolu a etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové v poměru 1 : 10, přičemž se získá hydrochloridová sůl požadovaného produktu. Teplota tání této soli je uvedena v tabulce AA.

AA29 Z reakční směsi se odstraní rozpouštědlo a ke zbytku se přidá voda. Získaná směs se extrahuje etherem. Za účelem vysrážení oxalátové soli produktu se přidá etherový roztok kyseliny oxalové. Tato sůl se rozpustí v 1M vodném roztoku hydroxidu sodného a roztok se extrahuje etherem. Extrakt poskytne požadovaný produkt (ve formě volné báze), který se použije bez dalšího čištění.

AA30 Z reakční směsi se odstraní rozpouštědlo a zbytek se vysuší azeotropní destilací se 2propanolem, odbarví aktivním uhlím v methanolu a opětovně vysuší azeotropní destilací se 2-propanolem. Zbytek se rozpustí ve 2 propanolu, načež se přidáním etheru vysráží pevný podíl. Tento cyklus rozpuštění/vysrážení se zopakuje a izolovaný pevný podíl se promyje směsí 2-propanolu a etheru v poměru 1 : 5, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě jeho hydrobromidové soli, jejíž teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky AA.

AA31 Zbytek z reakční směsi se vysuší azeotropní destilací se 2-propanolem, přičemž se získá zbytek, který se odbarví aktivním uhlím v methanolu, přičemž se získá hydrobromidová sůl. Teplota tání této soli je uvedena v tabulce AA.

-28CZ 282869 B6

Tabulka AA - Část 1

Pozn.

AA1

AA3

AA5

AA3

OIVV

AA5

AA13

m < <

AA13

91VV

O

MO

oř

-

O O

OF

CM

0.5

1.5

mo

CM

ko

ΜΊ

3.5

o

ΜΊ

o

MO

o

O

MO

o

MO

o

ΙΖΊ

o

Γ-

MO

r-

o

MO

O

r-

o

c-

cm

o

oF

r-

os

OF

r-

CM

\o

co

O

cm

CC

co

CO

of

““

CM

oF

—

mo

cn

ΜΗ

mo

’φ

co

or

o

OO

mo

CM

cn

NO

\o

co

CM

mo

CM

co

OF

Γ

oF

Γ*Ί

<5\

MO

CM

Ό

c<>

oF

od

c?í

MO

co

o

OF

o

CO

mo

oo

ς

oo

σ\

co

CM

o

ΜΊ

MO

·—

»—·

T—<

t-M

NO

Γ-

oo

03

X

CQ

X

o

x

X

CQ

X

u

o

X

aí

cd

aí

Cd

aí

od

oí

aí

s.

r“

OJ

N-

3\ c

3o c

hyl-

>>

<2

ju

i>

c

C

c

o

G

P

c

.4) G— U- jo

hlorfe

>>

hlorfe

£ E 2

-dichli

ydrox

~i>>

_tV Μι. _O -G

ifluor

hlorfe:

lilorfei

o

O

c

Q

JD

Of

-C

G

O

w

O

G

O

Tf

OF

ot

CO

4

.V

<2

CM

<2

x

CM z—s CM

CM

ΓΜ

<ΖΊ /—S CM

CM

rr CM

ΓΛ

m

rn

z-~S

c-1

I

X

o

u

o

u

o

£

u

o

u

{£

o

<υ

0>

v

<υ

O

a>

Σ

s

Σ

s

Σ

2

O

o

CQ

o

6-C!

o 1 O

U-

o.

Ό

o

\o

si

'si

NO

<i

si

<Í

r-i Bž o

o

<υ

υ

o

OJ

<υ

4)

o

O

Σ

s

Σ

s

Σ

σ

s

Σ

o

O

Γ-

r^·

(>

l>-

Γ-

r-

Γ-

MO

'T

υη

NO

r-

oo

o\

o

CM

CO

of

MO

so

CM

-29CZ 282869 B6

Pozn.	AA18	AA20	AA13	AA23	AA25	AA27	AA29	AA13
			on			un		un
	cn		“			o	Ol	oi
-o	Un	o	o	o	o	o	ΜΊ	o
			o	cn	00	o		o

o	vn	oo	un	o
	rí	oi		o	oi	cn	’ΤΓ	oi
JD		Os	o·	so			cn	SO
	Tt*		od		cn	wn		cn
C3		SO			Ol	—M
un	un		oi	o			A
Σ	so	00	o		cn			c
CO	·—·	’“**·	—·	04	Ol	Ol	Ol
	CQ	CQ	CQ	co	QQ	OQ	o	o
	2	ad	2	od	2	2		Qá
Ό							Ί7.	>>
							c	c
							<D	,<L>
								<4-·
							L. O	E
	>>	>>		>>	>>	>>	JS	2
	a	c	c	c	c	c	o	-O
	<4—1	,<D <4-m	£	£	&	<+-í	t cn	1 04
	Γ4	<n
LU
X	X	X		X	X¹	X	X
	o	o	ω	>	o	o	o	o

2?	1)		<D			<D	<υ
s					_ s
	o	o	o	u	u	o o	6-0	o.
	\O	SO	o	SO	o-	A si	SO
c>	u	o	<υ	<D		O	OJ	o
o	s	s			Σ	s	s	s
	o	o	o	o	O	o	o 1 O-	o
		o-	o-	O-	si	ό	o-
>1—’		00	o	o		Ol	cn	Tř
0-	Ol	Ol	O)	cn	cn	cn	cn	cn

Tabulka AA, část II

Teplota tání (°C)	227-229	228-232	225-230 (dec)	231-233 (dec)	208-211 (dec)		194-196 (dec)	205 (dec)	200 (dec)	215-218	195 (dec)
03

E	CN		'sO		00	Os		CN
ozná	vv	vv	vv	vv	vv	< <	AA1	IVV	< <	AA1	AA1
C-
				un		tn	<ΖΊ
	un	(N				o	O	m		00	\o
	o	O	o	o	o	o	O	o	in	o	o
					CN			CN	CN	CN	CN
50	o	o	o	o	O	o	o	O	kH	o	O
	vn	VÝ	m	CN	C*1		CN	CN	CN	CN
	un
<4-	CN		Os		o	©s		so			Tf
	CN		wS	r<		en	ΠΊ		O	cn

	X	X	X	X	X	X	X	U	X		X
Ďí	o	o	o	o 1 'O	o	o	o	m	6-0	o	o 1
				'Ó	<)		Ό	S©
□0	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	T
o	o	o	o	o	o i r-	7-0	o	o	o	o	o
o_	r-				1 r-	1	l r-	1 r-	1 r-

c3
	Γ*Ί		υη		o	00	OS	O		CN	en
			*—¹			—¹	—	CN	CN	CN	CN
cu

-31CZ 282869 B6

Tabulka AA, část 11 (pokračování)

Teplota tání (°C)	212-215 (dec)	222-224 (dec)	165-167	190-192	205-208	> 200 (dec)	> 240 (dec) i	105-109 (dec)	214-216	225-230	248 (dec)
Λ

g	on			θ'	»—<	CM		X©	OO	O
				·“	CM	CM	CM	CM	CM	cn
c	<	<	<	<	<	<	<	<	<	<	<
N o	<	<	<	<	<	<	<	<	<	<	<
CL
			un		Tf·
	CM		cn		CM	kn	Γ*Ί	IT)	kn	kn	oo
	ι/Ί	kD	O	o	CM	«ΖΊ	O	O	o	o	o
	CM	CM	CM		03	Ol			C*1		CM
CD	kn	ι/Ί	O	o	kn	o	O	o	O	O	o
	CM	CM	CM	m	Ol	kn		00	cn	Γ*Ί	Ol
	Ox	kT>	oo	10	x©	oo	O	©x		OO	kCj
	cc		cc	oi	<τϊ	o	CM	krl			CM

až				X		X			__rr	X
	o.	tx-		O	o	O	o	o	o o	o	tL
	XO	X©	X	<ó	xó	X©	X©		kD ©	\o	XO
&	X	X	X	X	X	X	X	X	*r	X	X
o	o	o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
CL	r-	C*	kT)	r-	1 r*.	1 r-	l>	X©	1 C	1	1
-o

		un	x©	r-	00	Os	o	r—·	CM	m
	CM	CM	CM	CM	CM	CM		m	m	rc	rc
0-

(dec) = (za rozkladu)

32Příklady 35 až 39

(VI) (IV) (I)

Směs sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém OR3, R4, E a G mají významy uvedené v tabulce AB, část I (a gramů), bezvodého uhličitanu draselného (b gramů, methyljodidu (c gramů) a acetonu (d ml) se míchá při okolní teplotě po dobu e hodin. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní, přičemž se získá zbytek, který se rozdělí mezi ether a vodu. Etherová vrstva poskytne sloučeninu obecného vzorce IV, ve kterém R₂ znamená methylovou skupinu a OR3, R4, E a G mají významy uvedené v tabulce AB, část I. Tato sloučenina obecného vzorce IV se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem s rozpouštědlem uvedeným ve sloupci f tabulky AB, část II (a = methanol, b = ethanol) (g ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (h ml) po dobu j dnů, přičemž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce I, ve kterém je poloha hydroxy-skupiny uvedena ve sloupci POS tabulky AB, část II, R] má význam uvedený v tabulce AB, část II, R₂ znamená methylovou skupinu a E a G mají významy uvedené v tabulce AB, část I. Postup použitý k získání produktu je uveden ve sloupci tabulky AB nadepsaném Poznámka.

Poznámky k tabulce AB

Zkratka OBz znamená benzyloxy-skupinu.

AB1 Rozpouštědlo se odstraní z reakční směsi a zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ethylacetát. Organická vrstva poskytne zbytek, který se zpracuje etherovým roztokem kyseliny oxalové, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě oxalátové soli, která se rekrystalizuje z acetonitrilu. Teplota tání této soli je uvedena v posledním sloupci tabulky AB.

AB2 Rozpouštědlo se odstraní z reakční směsi a zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje etherem. Extrakty se zpracují směsí etherového roztoku chlorovodíku a propanolu v poměru 4 : 1. Po odstranění rozpouštědla se získá zbytek, který se vysuší azeotropní destilací se 2-propanolem. Zbytek se izoluje filtrací, promyje etherem a vysuší za vakua při teplotě 60 °C, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě hydrochloridové soli, jejíž teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky AB.

AB3 Rozpouštědlo se odstraní z reakční směsi. Zbytek se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne zbytek, který se rozpustí v etheru. Přidá se etherový roztok kyseliny oxalové, přičemž se získá pevný podíl, který se zahřívá k varu se směsí etheru a acetonu v poměru 9:1, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě oxalátové soli, jejíž teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky AB.

-33 AB4 Rozpouštědlo se odstraní z reakční směsi a zbytek se odbarví aktivním uhlím v ethanolu a vysuší azeotropní destilací se 2-propanolem. Zbytek se rozetře s ethylacetátem a rozpustí v ethanolu. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se promyje petroletherem (teplota tání: 6080 °C) a vysuší při teplotě 55 °C za vakua, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě hydrochloridové soli, jejíž teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky AB.

AB5 Před zahříváním sloučeniny obecného vzorce IV na teplotu varu pod zpětným chladičem se sloučenina rozpustí ve směsi ethylacetátu a petroletheru v poměru 1 : 1(10 ml) a roztok se mžikově chromatografuje za použití eluční soustavy tvořené výše uvedenou rozpouštědlovou směsí. Podíl sRf = 0,33 se jímá, načež se z něho oddestiluje rozpouštědlo, přičemž se získá pevný produkt, který se rozpustí v ethylacetátu a nechá projít přes sloupec produktu Florisil. Podíl sRf = 0,33 se jímá, načež se z něho oddestiluje rozpouštědlo, přičemž se získá gumovitý produkt. Tento produkt se rozpustí v etheru (60 ml), zfiltruje a filtrátem se potom probublává chlorovodík až do okamžiku, kdy ustane vylučování sraženiny. Pevný podíl se izoluje filtrací, promyje etherem a vysuší za vakua při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin (teplota tání: 173-179 °C).

Po zahřívání sloučeniny obecného vzorce IV na teplotu varu pod zpětným chladičem se rozpouštědlo odstraní z reakční směsi a zbytek se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem. Zbytek se rozetře se směsí 2-propanolu a etheru v poměru 1:3a vyloučený pevný podíl se izoluje filtrací, promyje ve směsi 2-propanolu a etheru v poměru 1:3a vysuší za vakua při teplotě 50 °C po dobu 4 hodin, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě hydrochloridové soli, jejíž teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky AB.

-34CZ 282869 B6

Tabulka AB, část I

	CN	Γ*Ί		V*l O	CD
	O	O O		O	o
Ό	in	1—>		OO	Γ-
Q	so	CM	cq	CM	2.15
		<O	m	X)
	CM	CM	.-M
s	ca	ca	o	o	o
	OC	aí	Qí	Pí	ΓοΖ
	CM	\o	CM	Ό	OD cn
-O	ΠΊ	ΓΩ	CM*	en
C3		5.5	1 3.8	\q un	5.4
	>» c Λ u O J= O	c	4-dichlorfenyl	methoxy fenyl	>> a £ X o « E
O	CM	_řa>	CM	1 CM	1 Γ*Ί
		<n
			z—s
			CN	ΓΊ
			X	X	X
ω	o	u	o	u	o
		^s—
	o	<D	Q	o	<u
			s		s
	o	o	o	6-0	o
Qí	x>		X)	mS
	N	N	N	N	N
	ca	ca	ca	ca	ca
OC	o	o 1	o	O	O 1
O		r-	Γ-
-S >c		x>	r·“	00	σ\
cu	Γ*Ί	CO	Γ*Ί	m	Γ*Ί

-35CZ 282869 B6

Tabulka AB, část II

T.t. (°C)	129-131	o 1 on m	173-176	130-135	so 00 1 o 00

ε		CM	Γ*Ί		ΤΊ
'03	co	co	ca	co	co
C N	<	<	<	<	<
O CU
	m	m	2.5	kTj	GO
		o	O	IT)	IT)
	CM	m	CM	CM	CM
60	ir>	o	O	*/“>
CM	Γ*Ί	cm	CM	CM
	z—\		z-“*x
*+-	Λ	-O	c3	03	-O

	O	4)	<υ	<D	D
	s	s			s
cd	o	o	O	o	o
		NO			^6
CZ)	X	X	X	X	X
o	o 1 Γ-	o	o	o 1 r-	o
cu	1 r-		1 r-'
Ό 03
		MD		oo	o>
	m	m	m	m	m
£

36CZ 282869 B6

Příklad 40

Ke směsi l-/l-(2-bromfenyl)cyk!obutyl/-6-chlor-7-methoxy-3,4-dihydroisochinoIinu (5,5 g, připraven postupem popsaným v příkladu CA20), borohydridu sodného (3,9 g) a tetrahydrofuranu (50 ml) se pod dusíkovou atmosférou a při teplotě 0 °C po kapkách přidá kyselina mravenčí (39 ml). Reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Přidá se další podíl borohydridu sodného (1 g) a směs se zahřívá na teplotu 50 °C po dobu dvou hodin. Přidá se voda a směs se zalkalizuje přidáním 50% vodného roztoku hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografií. Směs přečištěného zbytku (0,7 g), ledové kyseliny octové (10 ml), 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové (10 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu pěti hodin. Rozpouštědlo se potom odstraní a zbytek se zpracuje 2-propanolem. Po odstranění rozpouštědla se získá 1 -/1 -(2-bromfenyl)cyklobutyl/-6-chlor-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid, který se promyje etherem a vysuší za vakua.

Teplota tání: 165-170 °C (za rozkladu).

Příklad 41

K teplé směsi 7-methoxy-l-(l-fenylcyklobutyl)-3,4-dihydroisochinolinu (15 g, připraven postupem popsaným v příkladu CT13) a technického alkoholu denaturovaného methylalkoholem (200 ml) se v průběhu jedné hodiny přidá po částech borohydrid sodný (celkem 8 g). Směs se zavede do vody. Technický alkohol denaturovaný methylalkoholem se odstraní odpařením a zbytek se extrahuje etherem. Po odstranění rozpouštědla se získá olej, který se rozpustí v acetonu (250 ml), načež se získaný roztok míchá s methyljodidem (7,57 g) a bezvodým uhličitanem draselným (13,4 g) po dobu jedné hodiny při teplotě 50 až 55 °C. Reakční směs se zpracuje aktivním uhlím a zfiltruje. Po odstranění rozpouštědla se získá zbytek, který se digeruje etherem. Etherový roztok se zfiltruje a z filtrátu se odstraní rozpouštědlo, přičemž se získá olej, který se rozpustí v ledové kyselině octové (75 ml). Přidá se 48% kyselina bromovodíková (75 ml) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 4 hodin. Reakční směs se přidá ke směsi ledu a vodného roztoku amoniaku, přičemž dojde k sedimentaci polopevného podílu. Supematant se odstraní dekantací a zbytek se promyje vodou a rozpustí v ethanolu. Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, přičemž se získá 7-hydroxy-2-methyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid (teplota tání: 236 až 240 °C), který se ponechá vykrystalizovat z 2-propanolu.

Příklad 42

Směs 6,7-dimethoxy-l-/l-(2-naftyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (4,74 g, připraven postupem popsaným v příkladu RB20), 37-40% vodného roztoku formaldehydu (5,1 ml), acetonitrilu (120 ml) a kyanoborohydridu sodného (1,3 g) se míchá při okolní teplotě po dobu 15 minut. Směs se potom neutralizuje přidáním ledové kyseliny octové, načež se míchá po dobu 45 minut. Směs se zahustí odpařením a zalkalizuje 2N vodným roztokem hydroxidu draselného. Získaná směs se extrahuje etherem. Extrakty se promyjí vodným roztokem hydroxidu draselného a extrahují vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Kyselý extrakt se zalkalizuje a extrahuje etherem. Etherový extrakt poskytne zbytek, jehož část (3,86 g) se smísí s 48% vodnou kyselinou bromovodíkovou (40 ml) a ledovou kyselinou octovou (40 ml) a získaná směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu dvou dnů. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem. Zbytek se promyje etherem a odbarví aktivním uhlím ve 2propanolu. Směs se zfiltruje, přičemž se získá 6,7-dihydroxy-2-methyl-l-/l-(2-naftyl)cyklobuty 1/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-l,l-hydrobromid.

Teplota tání: 150 až 153 °C.

Tento produkt se vysuší za vakua.

-37CZ 282869 B6

Příklad 43

K míchanému roztoku 7-benzyloxy-6-methoxy-1-/1-( 1 -naftyl)cyklopropyl/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (9,3 g, připraven postupem popsaným v příkladu RC15) v technickém alkoholu denaturovaném methylalkoholem (1 1) se přidá 1M hydrogenfosforitan sodný (179 ml, připraven z kyseliny fosforité (14,7 g), vody (180 ml) a hydrogenuhličitanu sodného (15 g)/ a potom ještě 37-40% vodný roztok formaldehydu (94 ml). Směs se míchá po dobu 16 hodin, načež se rozpouštědlo odstraní za vakua. Ke zbytku se přidá voda a potom přebytek vodného roztoku amoniaku. Produkt se extrahuje do etheru. Extrakty poskytnou zbytek (9,1 g), který se extrahuje teplou směsí petroletheru (teplota varu: 40-60 °C), etheru a triethyiaminu v poměru 5:4: 1. Rozpouštědla se odstraní odpařením a zbytek se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené výše uvedenou směsí rozpouštědel, přičemž se získá 7-benzyloxy-6methoxy-2-methyl-l-/l-(l-naftyl)cyklopropyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin ve formě gumovitého produktu.

Tento gumovitý produkt se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem s ethanolem (16 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (16 ml) po dobu 30 minut, načež se rozpouštědlo odstraní za vakua a zbytek se digeruje chladnou vodou, přičemž se získá 7-hydroxy-6-methoxy2-methyl-1-/1-(1 -naftyl)cyklopropyl/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid (4,06 g). Teplota tání: 196-200 °C.

Příklad 44

Směs 5-chlor-8-methoxy-2-methyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (5,5 g, připraven postupem popsaným v příkladu MI5), 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové (50 ml) a ledové kyseliny octové (50 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku po dobu 24 hodin. Rozpouštědla se odstraní odpařením. Zbytek se odbarví aktivním uhlím v methanolu. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní. Zbytek se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem a odbarví aktivním uhlím v methanolu. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za vakua. Zbytek se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem a zpracuje etherem, přičemž se získá 5-chlor-8-hydroxy-2-methyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid.

Teplota tání: 197-200 °C (za rozkladu).

Příklad 45

Ke směsi 3,4-dimethoxyfenethylaminu (28 g), triethyiaminu (25 ml) a etheru (200 ml) se přidá roztok 1-fenylcyklobutankarbonylchloridu (29 g) v etheru (100 ml). Směs se míchá po dobu jedné hodiny. Reakční směs se nalije do vody a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne pevný podíl (48,7 g), který se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu 64 hodin s polyfosfátesterem (200 g). Směs se přidá ke směsi ledu a vody a získaná směs se promyje etherem, zalkalizuje přebytkem vodného roztoku amoniaku a extrahuje směsí etheru a toluenu v poměru 1 : 1 a potom ethylacetátem. Po odstranění rozpouštědel z extraktů se získá pevný podíl. Vzorek tohoto pevného podílu (40 g) v methanolu (500 ml) se zpracuje po částech borohydridem sodným (celkem 25 g). Získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, načež se okyselí 6N vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové, zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne zbytek, k jehož části (15 g) se po kapkách přidá kyselina mravenčí (6,7 g), načež se přidá ještě 37-40% vodný roztok formaldehydu (11 ml). Získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin, načež se ochladí a zalkalizuje 5N vodným roztokem hydroxidu sodného. Získaná směs se extrahuje vodou. Vysušený extrakt poskytne zbytek, který se rozpustí v etheru. Získaný roztok se zfiltruje a filtrát se zpracuje etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové.

-38CZ 282869 B6

Po odpaření se získá zbytek, který se rekrystalizuje z průmyslového alkoholu denaturovaného methanolem, přičemž se získá 6,7-dimethoxy-2-methyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid.

Teplota tání 130-132 °C.

Volná báze výše uvedeného produktu (9 g) se zahřívá se 48% vodným roztokem kyseliny bromovodíkové (200 ml) po dobu 16 hodin. Po ochlazení se vyloučí pevný produkt, který se izoluje, promyje vodou a odbarví aktivním uhlím v průmyslovém alkoholu denaturovaném methylalkoholem, načež se zfiltruje. Částečným odpařením filtrátu se iniciuje krystalizace 6,7dihydroxy-2-methyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromidu.

Teplota tání: 95-100 °C.

Příklad 46

K míchané suspenzi 1-/1-(2,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (4 g, připraven postupem popsaným v příkladu RC9) a bezvodého uhličitanu draselného (3,1 g) v acetonu (70 ml) se po kapkách přidá roztok methyljodidu (1,9 g) v acetonu (20 ml). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 90 minut, načež se rozpouštědlo odstraní odpařením. Ke zbytku se přidá voda a získaná směs se extrahuje etherem. Etherová vrstva poskytne 1-/1-(2,4-dichlorfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin ve formě oleje. Část tohoto oleje se charakterizuje převedením na jeho 1,5oxalátovou sůl.

Teplota tání: 125-132 °C.

Roztok oleje (3,2 g, získán postupem podle předcházejícího odstavce) v dichlormethanu (50 ml) se ochladí pod dusíkem na teplotu -50 °C. K takto ochlazenému roztoku se po kapkách přidá 1M roztok bromidu boritého v dichlormethanu (24 ml). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se ochladí na teplotu -50 °C. Potom se pomalu přidá methanol (20 ml). Rozpouštědla se odstraní odpařením a zbytek se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem. Zbytek se odbarví aktivním uhlím v methanolu a rozpustí v 2-propanolu. Po přidání etheru se vysráží 1-/1-(2,4-dichlorfenyl)cyklobutyl-6,7-dihydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid.

Teplota tání: 205-210 °C.

Příklad 47

K míchané suspenzi l-/l-(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinoxalátu (1,4 g, připraven postupem popsaným v příkladu RC11) a bezvodého uhličitanu draselného (3 g) v acetonu (80 ml) se po kapkách přidá roztok methyljodidu (0,5 g) v acetonu (10 ml). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3,5 hodiny, načež se rozpouštědlo odstraní odpařením. Ke zbytku se přidá voda a směs se extrahuje etherem. Etherová vrstva poskytne l-/l-(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-methoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin ve formě oleje.

Roztok oleje (1,1 g, získán postupem podle předcházejícího odstavce) v dichlormethanu (50 ml) se ochladí pod dusíkovou atmosférou na teplotu -50 °C. K takto ochlazenému roztoku se po kapkách přidá roztok bromidu boritého v dichlormethanu (10 ml). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se ochladí na teplotu -50 °C. Ke směsi se pomalu přidá methanol (20 ml). Rozpouštědla se odstraní odpařením a zbytek se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem. Zbytek se odbarví aktivním uhlím v methanolu, rozpustí v 2-propanolu a získaný roztok se ohřeje na teplotu 35 až 40 °C. Po přidání etheru se vyloučí pevný produkt, který se rozetře s teplým 2-propanolem. Po přidání etheru se získá l-/l-(2-chlorfenyl)

-39CZ 282869 B6 cyklobutyl/-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid.

Teplota tání: 216-218 °C.

Příklad 48

Jemně rozdružená směs 4-hydroxy-3-methoxyfenethylaminu (9,9 g) a 1-fenylcyklopentankarboxylové kyseliny (11,9 g) se zahřívá na teplotu 200 °C pod atmosférou dusíku po dobu dvou hodin. Získaná tavenina se pozvolna ochladí a potom přidá ke směsi ledové kyseliny octové a vody v poměru 1:1. Vykrystalizovaný pevný podíl se odstraní filtrací a promyje kyselinou octovou. Filtrát se zalkalizuje přebytkem uhličitanu sodného a extrahuje etherem. Extrakt se promyje 4N kyselinou chlorovodíkovou. Etherový extrakt poskytne zbytek, který se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem pod atmosférou dusíku a acetonitrilem (156 ml) a oxychloridem fosforečným (18,7 ml) po dobu jedné hodiny. Rozpouštědlo se odstraní a k získanému zbytku se přidá voda. Směs se ohřeje a k ohřáté směsi se přidá ethanol. Získaný roztok se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu jedné hodiny, načež se ochladí. Za účelem rozpuštění veškerého pevného podílu se přidá ethanol a získaný roztok se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku. Potom se po částech přidá borohydrid sodný (celkem 2,5 g), načež se rozpouštědla odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát, přičemž se získá pevný podíl, který se izoluje filtrací, promyje vodou a vysuší na vzduchu. Pevný podíl se rozpustí ve směsi 37-40% vodného roztoku formaldehydu (27 ml) a kyseliny mravenčí (15 ml) a získaný roztok se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu dvou hodin. Ke směsi se přidá led a směs se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku. Získaná směs se extrahuje etherem. Extrakt se vysuší a rozpouštědlo se odstraní, přičemž se získá zbytek, který se rozpustí v etheru. Extrakt se zfiltruje, vysuší, načež se k němu přidá etherový roztok kyseliny oxalové. Vyloučí se pevný podíl. Po jeho usazení se ether odstraní dekantací a ke zbytku se přidá ethylacetát, načež se směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pevný produkt se rozetře s ethylacetátem a izoluje filtrací, načež se promyje ethylacetátem a vysuší na vzduchu, přičemž se získá 7hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1 -(1 -feny Icyklopentyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoxalát.

Teplota tání: 172 °C (za rozkladu).

Příklad 49

Jemně rozdružená směs 4-hydroxy-3-methoxyfenethylaminu (10,45 g) a kyseliny l-(4chlorfenyl)cyklobutanové (12,17 g) se zahřívá na teplotu 200 °C pod dusíkovou atmosférou po dobu dvou hodin. Tavenina se ochladí a přidá ke směsi ledové kyseliny octové a vody v poměru 1 : 1. Po přidání většího množství vody se vyloučí sraženina, která se extrahuje etherem. Etherová vrstva se promyje vodným roztokem uhličitanu sodného a potom 6N kyselinou chlorovodíkovou, načež se po odstranění etheru získá zbytek, který se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem pod dusíkovou atmosférou s acetonitrilem (227 ml) a oxychloridem fosforečným (27,2 ml) po dobu 16 hodin. Přidá se voda (50 ml) a průmyslový alkohol denaturovaný methylalkoholem a směs se zahřívá po dobu 1 hodiny. Po 16 hodinách se přidá přebytek vodného roztoku amoniaku a led a získaný pevný podíl se izoluje a promyje vodou a etherem a vysuší při teplotě 60 °C za vakua. Zbytek se digeruje ethanolem a nerozpuštěný podíl se izoluje a rozpustí v methanolu (250 ml) a vodě (50 ml). Po částech se přidá borohydrid sodný (celkem 2,8 g). Směs se potom zahřívá po dobu 30 minut, načež se přidá voda a přebytek zředěné kyseliny chlorovodíkové. Supematan se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku arezultující sraženina se extrahuje etherem. Po odstranění etheru se získá zbytek, který se zahřívá se směsí 37-40% vodného roztoku formaldehydu (45 ml) a kyseliny mravenčí (27 ml) po dobu jedné hodiny. Směs se potom ponechá stát po dobu 16 hodin, načež se zahřívá po dobu dalších 30 minut a ochladí. Přidá se led a přebytek vodného roztoku amoniaku, načež se rezultující směs extrahuje etherem. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozpustí v etheru. Etherový roztok kyseliny oxalové se přidá k vysušenému roztoku, přičemž se získá polopevný produkt, který se

-40CZ 282869 B6 rozetře s vroucím etherem a digeruje ethylacetátem. Získá se gumovitý produkt, který se digeruje s 2-propanolem, přičemž se získá l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-oxalát.

Teplota tání: 202 °C (za rozkladu).

Příklad 50

K míchané směsi 3,4-dimethoxyfenethylaminu (18,1 g), triethylaminu (13,9 ml) a etheru (300 ml) se přidá roztok l-(4-chlorfenyl)cyklobutankarbonylchloridu (22,9 g) v etheru (200 ml). Tato směs se míchá po dobu 1,5 hodiny, načež se kní přidá voda. Etherová vrstva poskytne zbytek, který se rozpustí v dichlormethanu (100 ml) a získaný roztok se přidá k pod atmosférou dusíku k polyfosfátesteru (195 g). Směs se udržuje při teplotě 75-82 °C po dobu 16 hodin, načež se zavede do vody (1200 ml). Organická fáze se promyje vodou a zalkalizuje přebytkem vodného roztoku amoniaku. Alkalický vodný roztok se extrahuje etherem. Etherový extrakt poskytne olej, který se rozpustí v methanolu (200 ml). V průběhu dvaceti minut se přidá 12 porcí borohydridu sodného (celkem 12 g). Směs se potom míchá po dobu 16 hodin, načež se okyselí opatrným přidáním 5N kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom ponechá stát po dobu 16 hodin a vyloučený pevný podíl se oddělí filtrací. K filtrátu se přidá voda a takto zředěný filtrát se potom zalkalizuje a extrahuje ethylacetátem. Z extraktu se získá zbytek, který se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem, přičemž se získá l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-6,7dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Vzorek tohoto produktu (8,8 g) se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C s kyselinou mravenčí a 37-40% vodným roztokem formaldehydu (6,2 ml) po dobu 16 hodin. Přidá se voda a směs se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Extrakt poskytne gumovitý produkt, který se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem s 48% vodným roztokem kyseliny bromovodíkové (100 ml) po dobu 3 hodin a 30 minut. Přidá se aktivní uhlí a průmyslový alkohol denaturovaný methylalkoholem (100 ml) a směs se potom zfiltruje. Po odpaření rozpouštědla z filtrátu se získá zbytek, který se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem. Zbytek se vyjme směsí 2-propanolu a ethanolu v poměru 1:1a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut, načež se ochladí. Pevný podíl se izoluje filtrací a promyje malým množstvím chladného ethanolu, přičemž se získá l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid.

Teplota tání: 220 °C.

Příklad 51

K míchanému roztoku 4-methoxyfenethylaminu (20,2 g) a triethylaminu (20 ml) v etheru (200 ml) se přidá roztok l-(4-chlorfenyl)cyklobutankarbonylchloridu (30,7 g) v etheru (300 ml). Po jedné hodině se přidá voda (200 ml) a etherová vrstva se odstraní dekantací. Vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem. Sloučené organické extrakty poskytnou zbytek (46 g), který se smísí s polyfosfátesterem (110 ml) a získaná směs se potom zahřívá na parní lázni po dobu 65 hodin. Tato reakční směs se potom přidá ke směsi ledu a koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a extrahuje etherem a ethylacetátem. Sloučené organické extrakty poskytnou zbytek, který se rozpustí v ethanolu (180 ml). Po částech se přidá borohydrid sodný (celkem 15,6 g). Směs se zahřívá po dobu jedné hodiny na teplotu 90 až 95 °C. Ke směsi se přidá voda a zředěná kyselina chlorovodíková a směs se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Extrakt se ochladí a zfiltruje, načež se k němu přidá etherový roztok kyseliny oxalové, přičemž se získá gumovitý produkt, který se rozetře s etherem. Zbytek se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného, přičemž se získá zbytek, který se přečistí tlakovou chromatografii. Část získaného produktu (1,6 g) se zahřívá pod dusíkovou atmosférou po dobu 19 hodin s ledovou kyselinou octovou (35 ml) a 48% kyselinou bromovodíkovou (35 ml). Tato směs se potom ochladí, načež se přidá ke směsi ledu a 10% vodného roztoku uhličitanu sodného. Usazený

-41 CZ 282869 B6 nerozpuštěný podíl se odbarví ve směsi 6N kyseliny chlorovodíkové, kyseliny octové a methanolu aktivním uhlím. Z roztoku se získá zbytek, který se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem.

Směs zbytku získaného postupem podle předcházejícího odstavce (1 g), mravenčanu sodného (0,2 g), 37-40% vodného roztoku formaldehydu (10 ml) a kyseliny mravenčí (10 ml) se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu 20 minut. Tato směs se ponechá stát po dobu 16 hodin, načež se nalije do směsi ledu a vodného roztoku amoniaku a tato směs se extrahuje etherem. Extrakt poskytne zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografií a převede na l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1,3 5-oxalát.

Teplota tání: 192-194 °C (za rozkladu).

Příklad 52

K. míchané směsi 3-chlor-4-methoxyfenethylaminu (19,1 g) triethylaminu (14 ml) a etheru (100 ml) se přidá 1-fenylcyklobutankarbonylchlorid (20 g) v etheru (100 ml) a získaná směs se míchá po dobu jedné hodiny. Přidá se voda a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne pevný podíl mající teplotu tání 62-64 °C. Vzorek tohoto pevného produktu (14,6 g) se zahřívá na teplotu 90 °C s polyfosfátesterem (89 ml) po dobu 48 hodin. Tato směs se potom nalije do směsi vody a ledu, zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje etherem. Část (90 % z celkového množství) extraktu se přidá ke směsi borohydridu sodného (6 g) a ethanolu (400 ml). Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut potom, když došlo k samovolnému odpaření etheru, načež se odežene rozpouštědlo odpařením, přičemž se získá zbytek, který se přidá k vodě. Rezultující směs se extrahuje etherem. Etherový extrakt se přidá ke směsi 1M vodného roztoku fosforitanu sodného (připraveného z kyseliny fosforité (20,5 g, hydrogenuhličitanu sodného (21,0 g) a vody (250 ml)), 37-40% vodného roztoku formaldehydu (150 ml) a methanolu (400 ml). Získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 17 hodin, přičemž se ether ponechá odpařit. Methanol se potom odstraní odpařením a zbytek se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje etherem. Extrakt poskytne olej, který se přečistí mžikovou chromatografií a potom tlakovou chromatografií, přičemž se získá sloučenina (4,1 g), která se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin s ledovou kyselinou octovou (45 ml) a 48% kyselinou bromovodíkovou (45 ml). Ochlazená reakční směs se rozdělí mezi ether a 50% vodný roztok uhličitanu draselného. Extrakt poskytne sklovitý produkt, který se rozpustí v etheru a zpracuje etherovým roztokem kyseliny oxalové, přičemž se získá 6-chlor-7-hydroxy-2-methyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetraisochinolinoxalát.

Teplota tání: 220-223 °C.

Příklad 53

K míchané směsi 3-chlor-4-methoxyfenethylaminu (16,2 g) triethylaminu (13 ml) a etheru (100 ml) se přidá roztok l-(4-chlorfenyl)cyklobutankarbonylchloridu (20 g) v etheru (50 ml). Po jedné hodině se přidá voda (50 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva poskytne zbytek, který se rekrystalizuje (dvakrát) z průmyslového alkoholu denaturovaného methylalkoholem. Část produktu (12,6 g) se zahřívá s polyfosfátesterem (70 ml). Rezultující roztok se zahřívá na teplotu 90 °C po dobu 48 hodin a ochladí, načež se takto ochlazený roztok přidá ke směsi ledu, koncentrovaného roztoku amoniaku a etheru. Etherová vrstva se promyje, vysuší a přidá k borohydridu sodnému (5 g) v ethanolu (200 ml) a získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 90 minut. V průběhu této doby se odpaří ether a potom se odstraní ethanol. Přidá se voda (200 ml) a rezultující směs se extrahuje etherem. Získaný extrakt se přidá ke směsi 1M vodného roztoku fosforitanu sodného /připraveného z kyseliny fosforité (16,4 g), hydrogenuhličitanu sodného (16,8 g) a vody (200 ml)/, 37-40%

-42CZ 282869 B6 vodného roztoku formaldehydu (130 ml) a methanolu (300 ml). Ether se odstraní odpařením a ke zbytku se přidá methanol (250 ml). Získaná směs se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin, načež se methanol odstraní odpařením. Zbytek se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje etherem. Rozpouštědlo se odstraní z extraktu a zbytek se vysuší azeotropní destilací s průmyslovým alkoholem denaturovaným methylalkoholem a potom s 2-propanolem. Vysušený zbytek se ponechá vykrystalizovat z 2-propanolu, přičemž se získá pevný podíl, který se dále přečistí tlakovou chromatografii. Vzorek získaného produktu (1 g) se zahřívá na teplotu 110 až 115 °C pod dusíkovou atmosférou s ledovou kyselinou octovou (10 ml) a 48% kyselinou bromovodíkovou (10 ml) po dobu 6 hodin. Reakční směs se potom ochladí a rozdělí mezi ether a 50% vodný roztok uhličitanu draselného. Etherová vrstva poskytne 6-chlor-l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Teplota tání: 168-171 °C.

Příklad 54

K roztoku 3,4-dibenzyloxyfenethylamín-hydrochloridu (9,61 g) v dichlormethanu (100 ml) se přidá roztok l-(4-methoxyfenyl)cyklobutankarbonylchloridu (5,83 g, připraven postupem popsaným v příkladu CL28) v dichlormethanu (20 ml). Ke směsi se přidá triethylamin (20 ml). Po 16 hodinách se směs okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Organická vrstva poskytne zbytek, který se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin s oxychloridem fosforečným (20 ml) a acetonitrilem (200 ml). Po odstranění rozpouštědla se získá zbytek, který se digeruje ethylacetátem, Po ochlazení se vyloučí dichlorfosfátová sůl. Vzorek této soli (11,6 g) této soli se po částech přidá k míchané směsi borohydridu sodného (9,5 g) v průmyslovém ethylalkoholu denaturovaném methylalkoholem (250 ml). Reakční směs se potom zahřívá po dobu 3 hodin na teplotu 90-95 °C. Přidá se směs borohydridu sodného (3 g) a průmyslový ethylalkohol denaturovaný methylalkoholem (150 ml) a získaná směs se zahřívá na teplotu mírného varu po dobu dvou hodin. Objem reakční směsi se sníží, přidá se voda a rezultující směs se extrahuje etherem. Etherový extrakt poskytne zbytek, který se rozpustí ve směsi methanolu (190 ml) a 37-40% vodného roztoku formaldehydu (65 ml). Rezultující roztok se smísí s IM vodným roztokem fosforitanu sodného /připraveného z kyseliny fosforité (9,9 g), hydrogenuhličitanu sodného (10,1 g) a vody (120 ml)/ amethanolem (300 ml). Směs se potom zahřeje a ponechá stát po dobu 16 hodin. Supematant se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje etherem. Extrakt poskytne gumovitý produkt, který se rozpustí ve směsi methanolu (100 ml) a kyseliny mravenčí (20 ml), načež se získaný roztok míchá pod atmosférou dusíku s 5% paladiem na uhlí (4 g, typ 38H ex Johnson Matthey) po dobu 3 hodin. Směs se potom zfiltruje a k filtrátu se přidá koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem, směsí 2-propanolu a toluenu a potom s 2-propanolem, přičemž se získá pevný podíl, který se rozetře s ethylacetátem, izoluje filtrací, promyje ethylacetátem a vysuší za vakua, přičemž se získá 6,7-dihydroxy-l-/1-(4methoxyfenyl)cyklobutyl-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid.

teplota tání: 85-90 °C.

Příklad 55

K roztoku produktu z příkladu CTI 5 (25 g) v průmyslovém ethylalkoholu denaturovaném methylalkoholem (300 ml), zahřívanému na teplotu varu pod zpětným chladičem, se přidá borohydrid sodný (celkem 7 g), přičemž borohydrid se přidává po částech v průběhu 2,5 hodiny. Přidá se voda a směs se extrahuje etherem. Extrakt poskytne pevný podíl, který se smísí se směsí methanolu (400 ml) a37-40% vodného roztoku formaldehydu (213 ml). Přidá se IM roztok fosforitanu sodného /připraveného z kyseliny fosforité (33,6 g) a hydrogenuhličitanu sodného (34,4 g) a vody (410 ml)/ a směs se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu 4 hodin. Objem reakční směsi se zmenší a směs se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje etherem.

-43 CZ 282869 B6

Extrakt poskytne olej, který se rozpustí v ethanolu (270 ml) načež se získaný roztok zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou po dobu 30 minut s koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (270 ml). Směs se ochladí a přidá ke směsi ledu a vodného roztoku amoniaku, načež se extrahuje etherem. Extrakt poskytne zbytek, který se přečistí mžikovou chromatograflí na silikagelu za použití eluční soustavy tvořené směsí methanolu a dichlormethanu v objemovém poměru 4 : 96. Frakce obsahující požadovaný produkt se zpracuje etherovým roztokem kyseliny oxalové, přičemž se získá gumovitý produkt, který se ponechá vykrystalizovat ze směsi methanolu a ethylacetátu, přičemž se získá 7-hydroxy-6methoxy-2-methyl-1 -(1 -fenylcyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-1,4-oxalát.

Teplota tání: 132-133 °C.

Příklad 56

K. míchané směsi práškového polohydrátu hydroxidu draselného (150 g) a 18-crown-6-u (2 g) v dimethylsulfoxidu (700 ml) se pod atmosférou dusíku, při teplotě 24 až 25 °C a v průběhu dvou hodin po kapkách přidá roztok 2'-brom-4',5'-dimethoxyfenylacetonitrilu (136,8 g) a 1,3dibrompropanu (58,7 ml) v dimethylsulfoxidu (300 ml). V míchání se pokračuje po dobu dalších dvou hodin, načež se přidá směs vody a ledu. Získaná směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt poskytne zbytek, který se ponechá vykrystalizovat z etheru. Vzorek tohoto krystalického produktu (67,2 g) se potom zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem s roztokem polohydrátu hydroxidu draselného (32,5 g) v propanolu (600 ml) po dobu 7 dnů. Rozpouštědlo se odstraní a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Ethylacetátová vrstva poskytne l-(2brom-4,5-dimethoxyfenyl)cyklobutankarboxamid, který se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem s hydroxidem draselným (30 g) a vodou (300 ml) po dobu 3 dnů. Směs se potom promyje ethylacetátem a vodná vrstva se okyselí a extrahuje etherem. Rezultující kyselina se rozpustí v ethylacetátu (80 ml) a získaný roztok se smísí s roztokem 4-benzyloxy-3methoxyfenethylaminu (10,8 g) v ethylacetátu (320 ml). Vyloučí se sůl, která se zahřívá pod dusíkovou atmosférou na teplotu 195 °C po dobu 2 hodin a potom ještě na teplotu 205 °C po dobu 30 minut. Reakční směs se ochladí a získaný sklovitý produkt se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem s oxychloridem fosforečným (22 ml) a acetonitrilem (200 ml) po dobu 4 hodin. Reakční směs se potom přidá ke směsi ledu a vodného roztoku amoniaku. Směs se extrahuje vodou. Etherový extrakt poskytne zbytek, jehož vzorek (5,9 g) se digeruje etherem. Po přidání etherového roztoku kyseliny oxalové se získá pevný produkt, který se zalkalizuje methanolovým roztokem hydroxidu draselného a rozdělí mezi vodu a ether. Etherová vrstva poskytne zbytek, který se přečistí mžikovou chromatograflí, přičemž se získá gumovitý produkt, který se míchá s ledovou kyselinou octovou (20 ml) amethanolem (10 ml) při teplotě 0 °C pod dusíkovou atmosférou, přičemž se po částech přidává kyanoborohydrid sodný (celkem 0,8 g). Směs se potom míchá při teplotě 20 až 25 °C po dobu 16 hodin, načež se přidá k vodnému roztoku hydroxidu draselného a extrahuje etherem. Extrakt poskytne zbytek (3,1 g), který se smísí s methanolem (300 ml), 37-40% vodným roztokem formaldehydu (26 ml) a 1M vodným roztokem fosforitanu sodného /připraveného z kyseliny fosforité (4,05 g), hydrogenuhličitanu sodného (4,1 g) a vody (50 ml)/ a směs se ponechá stát po dobu 3 dnů. Rozpouštědlo se odstraní odpařením za vakua při méně než 50 °C a zbytek se přidá ke směsi ledu a vodného roztoku amoniaku a extrahuje etherem. Extrakt poskytne zbytek, který se rozpustí v ethanolu (35 ml), načež se k získanému roztoku přidá pod dusíkovou atmosférou koncentrovaná kyselina chlorovodíková. Reakční směs se zahřívá k varu po dobu 30 minut, ochladí a přidá ke směsi ledu a vodného roztoku amoniaku a extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne zbytek, který· se přečistí mžikovou chromatograflí, přičemž se získá l-/l-(2-brom-4,5-dimethoxyfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Teplota tání: 154-157 °C.

-44CZ 282869 B6

Příklad 57

Produkt z příkladu 41 (4 g) se rozpustí ve vodě teplé 80 °C. Získaný roztok se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne zbytek, který se rozpustí v kyselině octové (40 ml). Získaný roztok se ochladí na teplotu 0 °C, načež se k němu přidá anhydrid kyseliny octové (20 ml) a potom směs 70% kyseliny dusičné (1,4 ml), kyseliny octové (30 ml) a anhydridu kyseliny octové (20 ml). Směs se udržuje na teplotě 5 °C po dobu 40 minut, načež se přidá k vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného a získaná směs se ponechá stát po dobu 16 hodin, načež se extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografn, přičemž se získá pevný podíl, který se rozpustí v ethylacetátu. Po přidání etherového roztoku kyseliny oxalové se získá pevný produkt, který se rozetře s horkým ethylacetátem, přičemž se získá 7-hydroxy-2-methyl-6-nitro-l-(l-fenylcyklobutyl)-

1,2,3,4-tetrahydroisochinolinoxalát.

Teplota tání: 172-173 °C (za rozkladu).

Příklad 58

Ke směsi produktu z příkladu 41 ve formě jeho volné báze (2 g), ledové kyseliny octové (25 ml), vody (20 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (20 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok chlornanu sodného (11 ml, 8 % dostupného chloru). Potom se přidá ledová kyselina octová (25 ml) a koncentrovaná kyselina chlorovodíková (20 ml) a potom ještě další množství (8 ml) výše uvedeného roztoku chlornanu sodného. Směs se míchá po dobu 20 minut, načež se k ní přidá přebytek pevného pyrosiřičitanu. Směs se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Extrakt poskytne zbytek, který se rozpustí v etheru. Po přidání etherového roztoku kyseliny oxalové se získá 6,8-dichlor-7-hydroxy-2-methyl-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-l,5-oxalát.

Teplota tání: 120 °C (za rozkladu).

Příklad 59

K roztoku 3-chlor-4-methoxyfenethylaminu (18,55 g) a triethylaminu (30 ml) v dichlormethanu (300 ml) se v průběhu 20 minut přidá roztok 1-fenylcyklobutankarbonylchloridu (19,45 g) v dichlormethanu (100 ml). Získaná směs se míchá při teplotě 20 až 25 °C po dobu 3 hodin, načež se ponechá stát po dobu 3 dnů. Přidá se voda a organická vrstva se oddělí a promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou a potom 1N vodným roztokem hydroxidu sodného. Organická vrstva poskytne gumovitý produkt (32,89 g), který se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem s xylenem (390 ml) a oxychloridem fosforečným (76,8 ml) po dobu deseti hodin. Reakční směs se potom po částech přidá k míchané směsi vodného roztoku hydroxidu draselného a ledu. Teplota se udržuje pod 85 °C. Za účelem rozpuštění sedimentovaného oleje se přidá při teplotě asi 80 °C toluen. Organická vrstva se oddělí a poskytne olej, který se ponechá vykrystalizovat z 2-propanolu. Vykrystalizovaný pevný podíl (10 g) se rozpustí v ethanolu (200 ml), načež se k získanému roztoku přidá borohydrid sodný (2 g), přičemž tento přídavek se provádí za zahřívání. Po 40 minutách se rozpouštědlo odstraní a zbytek se zpracuje vodou a extrahuje etherem, přičemž se získá zbytek, který se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem s borohydridem sodným (celkem 8 g) a 2-propanolem (100 ml) po dobu celkem 7 hodin. Směs se potom ochladí, načež se k ní přidá voda, zředěná kyselina chlorovodíková a potom vodný roztok hydroxidu sodného. Směs se extrahuje etherem. Etherový extrakt poskytne 6-chlor-7-methoxy-ΙΟ-feny Icyklobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, jehož část (8,78 g) se rozpustí v methanolu (100 ml) a k získanému roztoku se přidá roztok kyseliny dibenzoyl-L-vinné (10,08 g) v methanolu (50 ml). Rozpouštědlo se oddestiluje při teplotě 40 °C/5,12 kPa a zbude 70 ml směsi. Přidá se ether až do okamžiku, kdy lze pozorovat lehkou sraženinu, načež se směs zahřívá až do okamžiku, kdy se získá čirý roztok. Po ochlazení se vyloučí sraženina, která se oddělí

-45CZ 282869 B6 filtrací. Filtrát se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Extrakt poskytne olej, který se v methanolu zpracuje kyselinou dibenzoyl-D-vinnou (7,12 g), načež se přidáním etheru dosáhne vyloučení pevného produktu. Vzorek tohoto pevného produktu (2,9 g) a hydrogenuhličitan sodný (0,35 g) v methanolu (50 ml) se míchá, přičemž se přidá 1M roztok fosforitanu sodného /připraveného z kyseliny fosforité (2,55 g), hydrogenuhličitanu sodného (2,61 g) a vody (31 ml)/ a 37-40% vodný roztok formaldehydu (16 ml). Přidá se methanol (50 ml) a směs se ponechá stát po dobu 16 hodin, načež se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje etherem. Extrakt poskytne zbytek, který se rozpustí v ledové kyselině octové (20 ml) a k získanému roztoku se přidá 48% kyselina bromovodíková (20 ml) pod atmosférou dusíku. Směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 16 hodin a potom ještě na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6,5 hodiny, načež se ochladí a přidá ke směsi ledu a vodného roztoku amoniaku. Tato směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne zbytek, který se přečistí mžikovou chromatografií, přičemž se získá (-)-6-chlor-7-hydroxy-2-methyl-l-(lfenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Teplota tání: 73-75 °C, /alfa/_D =-139,8°.

Příklad 60

K l-/l-(2-bromfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydrochinolinu (15,7 g, připraven způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu RB1) rozpuštěnému v etheru (1100 ml) se přidá 0,4M roztok kyseliny dibenzoyl-L-vinné v etheru (98 ml). Vyloučí se sraženina, která se izoluje filtrací a vysuší za vakua. Část tohoto pevného produktu (10,5 g) se rozpustí ve vroucím methanolu (350 ml). Získaný roztok se ponechá stát po dobu dvou dnů, načež se (-)-l-/l-(2-bromfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-dibenzoyl-L-tatrát izoluje filtrací a rekrystalizuje z methanolu. Další podíly této soli byly získány z matečného louhu, ze kterého se pevný produkt vyloučil odpařením. Získaný zbytek byl potom rekrystalizován z methanolu.

Teplota tání: 174-175 °C (za rozkladu), /alfa/_D =-57,6° až-61,9°.

Směs (-)-l-/l-(2-bromfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (1,85 g) (uvolněn z dibenzoyl-(L)-tetrátové soli (3,7 g)), acetonitrilu (60 ml), 37-40% vodného formaldehydového roztoku (1,8 ml) a kyanoborohydridu sodného (0,46 g) se míchá po dobu 15 minut, načež se neutralizuje ledovou kyselinou octovou a míchá po dobu dalších 45 minut. Reakční směs se potom zahustí odpařením a zalkalizuje na pH 12 zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne gumovitý produkt, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí ethylacetátu a petroletheru v objemovém poměru 1 : 2, přičemž se získá (-)-1-/1-(2-bromfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimethoxy-2methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Výtěžek: 1,6 g, /alfa/_D = -33,6°.

Směs (-)-l-/l-(2-bromfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (1,46 g), 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové (20 ml) a ledové kyseliny octové (20 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se vysuší opakovanou azeotropní destilací s 2-propanolem. Zbytek se rozpustí v 2-propanolu avysráží etherem. Rezultující pevný podíl se vysuší za vakua při teplotě 45 °C, přičemž se získá (+)-l-/l-(2-bromfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid.

Teplota tání: 207-209 °C (za rozkladu), /alfa/_D = +38,2°.

-46CZ 282869 B6

Příklad 61

K intenzivně míchané směsi 2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)ethylamin-hydrochloridu (23,9 g), triethylaminu (70 ml) a dichlormethanu (400 ml) se po kapkách přidá roztok l-(2-chlorfenyl)cyklopropankarbonylchloridu (25 g) v dichlormethanu (100 ml). Ke směsi se potom přidá přebytek 6N kyseliny chlorovodíkové. Získaný roztok se promyje vodou, vysuší nad uhličitanem draselným a zbaví rozpouštědla za vakua, přičemž se získá N-/2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)ethyl/l-(2-chlorfenyl)cyklopropankarboxamid, který se v roztaveném stavu přidá k polyfosfátesteru (365 g) pod atmosférou dusíku. Získaná směs se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 17 hodin, načež se přidá k vodě (600 ml) a promyje etherem (600 ml). K vodné fázi se přidá 20% vodný roztok amoniaku za účelem nastavení jejího pH na 8-9. Vyloučená sraženina se izoluje filtrací, promyje vodou, vysuší na vzduchu a rekrystalizuje z vroucího acetonitrilu, přičemž se získá 1-/1(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolin.

Teplota varu: 172-176 °C.

Ke směsi l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolinu (26,7 g, připraven způsobem, který je analogický s výše uvedeným způsobem), kyseliny octové (185 ml) a methanolu (95 ml) se pod dusíkovou atmosférou přidá při teplotě 0 °C kyanoborohydrid sodný (10,7 g). Směs se ponechá ohřát na okolní teplotu a míchá se po dobu 22 hodin. Reakční směs se potom nalije do vody a k získané směsi se přidá pevný hydroxid sodný (150 g) ve směsi ledu a vody (500 ml). Produkt se extrahuje do etheru, načež se po odstranění rozpouštědla za vakua získá l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin ve formě gumovitého produktu.

Směs uvedeného gumovitého produktu, methanolu (2700 ml), 1M hydrogenfosforitanu sodného /690 ml, připraven z kyseliny fosforité (56,6 g) a hydrogenuhličitanu sodného (57,9 g)/ a 37-40% vodného roztoku formaldehydu (360 ml) se zahřeje na teplotu 60 °C a potom se míchá při okolní teplotě po dobu 64 hodin. Methanol se odežene za vakua a k získané vodné suspenzi se přidá roztok hydroxidu draselného (50 g) ve vodě (500 ml) a potom ještě ethylacetát (500 ml). Organická vrstva se vysuší nad uhličitanem draselným, načež se rozpouštědlo odežene za vakua, přičemž se získá gumovitý produkt, který se ponechá vykrystalizovat z acetonitrilu, přičemž se získá l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-methoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Výtěžek: 18,15 g.

Směs l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-methoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (18,0 g) v kyselině octové (150 ml) a 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové (150 ml) se zahřívá na teplotu varu pod atmosférou argonu po dobu 220 minut. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem, přičemž se získá 1-/1 (2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid.

Výtěžek: 18,56 g, teplota tání: 240 °C (za rozkladu).

Příklad 62 l-/l-(2-Chlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid (18 g, připraven postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 61) se rozdělí mezi vodný roztok amoniaku a ethylacetát. Ethylacetát se odstraní za vakua a zbytek se rozdělí na dvě frakce chirální preparativní tlakovou chromatografií na sloupci Chiralcel OD za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanu a ethanolu v objemovém poměru 97 : 3. Frakce 1 se rozpustí ve 2-propanolu a k získanému roztoku se přidá mírný přebytek 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové. Rezultující pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší, přičemž se získá (+)-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin

-47CZ 282869 B6 hydrobromid.

/alfa/_D = +2,38°, výtěžek: 7,88 g, teplota tání: 250 °C (za rozkladu).

Příklad 63

Roztok l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromidu (1 g, připraven způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 61) v ethylacetátu (30 ml) se smísí s roztokem kyseliny maleinové (0,24 g) v ethylacetátu (8 ml) a směs se ohřeje až do okamžiku, kdy se vytvoří roztok. Tento roztok se ochladí, přičemž se získá l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-maleát.

Teplota tání: 183-184 °C,

Výtěžek: 0,9 g.

Příklad 64 l-/l-(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (8,0 g, uvolněn ze soli připravené postupem popsaným v příkladu 24) se rozštěpí chirální preparativní tlakovou kapalinovou chromatografií na sloupci Chiralcel OD za použití eluční soustavy tvořené směsí hexanolu a ethanolu v objemovém poměru 80 : 20. Vytvořený zbytek po odehnání rozpouštědla z frakce 1 se rozpustí v 2-propanolu a k získanému roztoku se přidá 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkové, přičemž se získá (+)-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-6-fluor-7hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid.

/alfa/_D = +9,64°, teplota tání: 242-245 °C (za rozkladu), výtěžek: 3,63 g.

Příklad 65

6-Chlor-7-methoxy-l-(l-fenylcyklobutyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,38 g, připraven postupem, který je analogický s postupem připraveným v příkladu 59) se rozpustí v acetonu (50 ml) a získaný roztok se míchá s bezvodým uhličitanem draselným (1,16 g) a allyljodidem (0,78 g) po dobu jedné hodiny. Směs se potom zfíltruje a filtrát se zahustí a rozdělí mezi vodu a ether. Etherová vrstva poskytne olej, který se vyjme dichlormethanem (30 ml) a ochladí na teplotu -70 °C. Po kapkách se přidá 1M roztok bromidu boritého v dichlormethanu (11 ml) a směs se ponechá ohřát na okolní teplotu. Po dvou hodinách se směs ochladí na teplotu -60 °C, načež se k ní opatrně přidá methanol (30 ml). Rozpouštědla se odstraní a zbytek se odbarví aktivním uhlím v methanolu. Po odstranění rozpouštědla se získá zbytek, který se rekrystalizuje ze směsi 2-propanolu a etheru, přičemž se získá 2-allyl-6-chlor-7-hydroxy-l-(l-fenylcyklobutyΟΙ,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid.

Teplota tání: 194-196 °C.

Příklad 66

Směs l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (7,29 g, připraven postupem popsaným v příkladu 50), ethyljodidu (1,76 ml), bezvodého uhličitanu draselného (5,52 g) a acetonu (100 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Reakční směs se zfíltruje a rozpouštědlo se odstraní odpařením, přičemž se získá

-48CZ 282869 B6 zbytek, který se digeruje směsí petroletheru a triethylaminu v objemovém poměru 9:1. Roztok se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní, přičemž se získá zbytek, jehož vzorek (4 g) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou s ledovou kyselinou octovou (40 ml) a 48% kyselinou bromovodíkovou (40 ml) po dobu 20 hodin. Po odstranění rozpouštědla se získá zbytek, který se vysuší azeotropní destilací s průmyslových ethylalkoholem denaturovaným methylalkoholem, potom s 2-propanolem a nakonec se směsí toluenu a 2-propanolu, přičemž se získá pevný podíl, který se promyje 2-propanolem a vysuší za vakua při teplotě 80 °C, přičemž se získá l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-2-ethyl-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid.

Teplota tání: 213-215 °C.

Příklad 67

Směs l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-6,7-dimethoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (7,29 g, připraven postupem popsaným v příkladu 50), allylbromidu (2,66 g), bezvodého uhličitanu draselného (5,52 g) a acetonu (100 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Reakční směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní odpařením, přičemž se získá zbytek, který se digeruje směsí petroletheru a triethylaminu v poměru 9:1. Získaný roztok se dekantuje od reziduálního smolného produktu, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za vzniku zbytku, jehož vzorek (3 g) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou s ledovou kyselinou octovou (50 ml) a 48% kyselinou bromovodíkovou (50 ml) po dobu 7 hodin. Reakční směs se potom zavede do směsi ledu a vody a k získané směsi se potom pozvolna přidá pod dusíkovou atmosférou přebytek vodného roztoku amoniaku. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická vrstva se odpaří a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Po přidání roztoku kyseliny oxalové v ethylacetátu se získá 2-allyl-l-/l-(4-chlorfenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-oxalát.

Teplota tání: 85 °C (za rozkladu).

Produkt byl vysušen na vzduchu.

Příklad 68

K roztoku 4-benzyloxy-3-methoxyfenethylaminu (8 g) a triethylaminu (3,15 g) v ethylacetátu (50 ml) a tetrahydrofuranu (50 ml) se přidá l-(2-bromfenyl)cyklobutankarbonylchlorid (9,4 g). Získaná směs se míchá po dobu dvou dnů, načež se kní přidá 2M vodný roztok hydroxidu draselného (50 ml) a směs se míchá po dobu 20 minut. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje 1M kyselinou chlorovodíkovou a potom solankou. Extrakt poskytne olej, který se rozpustí v acetonitrilu (180 ml). Přidá se oxychlorid fosforečný (12 ml) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Směs se ochladí a přidá ke směsi koncentrovaného vodného roztoku amoniaku (100 ml) a vody (100 ml) a získaná směs se míchá po dobu 10 minut, načež se extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne olej, který se rozetře s etherem, načež se získaný pevný produkt rekrystalizuje z cyklohexanu, přičemž se získá 7-benzyloxy-l-/l-(2-bromfenyl)cyklobutyl/-6-methoxy-3,4-dihydroisochinolin. Teplota tání: 115-116 °C.

Ke vzorku tohoto produktu (3,1 g) v methanolu (16 ml) a kyselině octové (35 ml) se přidá kyanoborohydrid sodný (1 g). Získaná směs se míchá po dobu 16 hodin, zředí vodou, zalkalizuje 50% vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Získaný extrakt poskytne zbytek, který se rozpustí v acetonitrilu (115 ml) a k získanému roztoku se přidá 37-40% vodný roztok formaldehydu (3,2 ml) a kyanoborohydrid sodný (0,83 g). Získaná směs se míchá po dobu 15 minut, načež se neutralizuje kyselinou octovou a znovu míchá po dobu 45 minut. Po zahuštění se přidá 2M vodný roztok hydroxidu sodného a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne 7-benzyloxy-1-/1 -(2-bromfenyl)cyklobutyl/-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroiso

-49CZ 282869 B6 chinolin, jehož vzorek (3 g) se smísí s ethanolem (70 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (70 ml), načež se získaná směs zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem. Vysušený zbytek se suspenduje v 2-propanolu (20 ml) a směs se zfiltruje. Filtrát se odbarví aktivním uhlím v methanolu. Volná báze se uvolní zalkalizováním a rozpustí ve vodě. Po odstranění etheru se získá l-/l-(2-bromfenyl)cyklobutyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který se vysuší za vakua (13,3 Pa) během čtyř hodin.

Příklad 69

Směs hydrochloridové soli 7-benzyloxy-1-/1 -(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (2,75 g, připravená postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu RB25), methanolu (50 ml) a 37-40% vodného roztoku formaldehydu (3 ml) se ochladí na teplotu 10 °C a k takto ochlazené směsi se přidá kyanoborohydrid sodný (1,52 g). Směs se míchá po dobu 24 hodin a rozpouštědla se odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a zředěný vodný roztok hydroxidu sodného. Organická vrstva poskytne gumovitý produkt, který se rozpustí v methanolu (25 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (25 ml), načež se získaný roztok zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Rozpouštědla se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi ether a nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného. Etherová vrstva poskytne zbytek, který se rozpustí v 2-propanolu (100 ml a 48% vodném roztoku kyseliny bromovodíkové (5 ml). Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se ponechá vykrystalizovat z 2-propanolu, přičemž se získá 1-/1-(2chlorfenyl)cyklobuty l/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid.

Teplota tání: 148-150 °C.

Příklad 70

Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-/l-(2-chlorfenyl)-3,3-dimethylcyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (6,1 g, připraven postupem popsaným v příkladu RC23), methanolu (50 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (50 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin. Směs se potom ochladí a její objem se zmenší o 25 %. Vykrystalizuje 7-hydroxy-6-methoxy-/l-(2-chlorfenyl)-3,3-dimethylcyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který se izoluje filtrací.

Teplota tání: 165 °C (za rozkladu).

Směs 7-hydroxy-6-methoxy-/l-(2-chlorfenyl)-3,3-dimethylcyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (3,7 g), methanolu (50 ml) a 37-40% vodného roztoku formaldehydu se ochladí na teplotu 5 °C. Kyanoborohydrid sodný (1,4 g) se přidá k uvedené směsi a směs se míchá po dobu jedné hodiny a třiceti minut. Rozpouštědla se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se promyje vodným roztokem amoniaku a potom solankou, vysuší a zbaví rozpouštědla, přičemž se získá gumovitý produkt, který se rozpustí v 2-propanolu. Po přidání 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové se získá 7-hydroxy-6-methoxy-2methyl-l-/l-(2-chlorfenyl)-3,3-dimethylcyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid. Teplota tání: 202-204 °C (za rozkladu).

Příklad 71

Ke směsi 7-benzyloxy-6-methoxy-1 -/1 -(2-methylthiofenyl)cyklobuty 1/-3,4-dihydroisoch inol inu (2,8 g, připraven postupem popsaným v příkladu CA32), kyseliny octové (20 ml) a methanolu (10 ml) se při teplotě 0 °C přidá kyanoborohydrid sodný (0,8 g) a získaná směs se míchá při

-50CZ 282869 B6 okolní teplotě po dobu 60 hodin. Směs se nalije do vody (300 ml) a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje vodným roztokem amoniaku (100 ml) a potom solankou, načež se vysuší nad síranem horečnatým. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, přičemž se získá gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt se rozpustí v 2-propanolu a k získanému roztoku se přidá přebytek 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové. Po odpaření rozpouštědla se získá pevný produkt, který se rozetře s petroletherem (teplota varu: 60-80 °C) a izoluje filtrací, přičemž se získá 7-benzyloxy-6-methoxy-l-/l-(2-methylthiofenyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-l -/l-(2-methylthiofenyl)cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (1,89 g), 37% vodného roztoku formaldehydu (3 ml), methanolu (30 ml) akyanoborohydridu sodného (0,5 g) se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Tato směs se potom nalije do vody (100 ml) a extrahuje dichlormethanem (300 ml). Získaný extrakt se promyje zředěným vodným roztokem amoniaku, přičemž se získá zbytek, který se rozpustí v 2-propanolu a k získanému roztoku se přidá 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkové. Rozpouštědlo se odstraní odpařením, přičemž se získá 7-benzyloxy-6-methoxy-2-methyl-l-/l-(2-methylthiofenyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který se použije dále bez jakéhokoliv dalšího čištění.

7-Benzy loxy-6-methoxy-2-methyl-1 -/1 -(2-methylthiofenyl)cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin (1,7 g) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin s 48% vodným roztokem kyseliny bromovodíkové (15 ml) a ledové kyseliny octové (15 ml). Rozpouštědla se odstraní odpařením za vakua a zbytek se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem. Zbytek se potom rozpustí v 2-propanolu, odbarví aktivním uhlím, načež se odpaří rozpouštědlo, přičemž se získá 6,7-dihydroxy-2-methyl-l-/l-(2-methylthiofenyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid (1,1 g).

Příklad 72

Směs 7-benzyloxy-6-methoxy-1-/1 -(4-trifluormethoxyfenyl)cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (4,1 g, připraven postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu RC18), 37-40% vodného roztoku formaldehydu (4,4 ml), acetonitrilu (90 ml) a kyanoborohydridu sodného (2,32 g) se míchá při teplotě 5 °C po dobu 15 minut, načež se neutralizuje ledovou kyselinou octovou a míchá po dobu dalších 16 hodin. Směs se potom nalije do zředěného vodného roztoku hydroxidu sodného a získaná směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakty poskytnou gumovitý produkt, který se rozpustí v etheru a k získanému roztoku se zavádí chlorovodík, přičemž se získá 7-benzyloxy-6-methoxy-2-methyl-l-/l-(4-trifluormethoxyfenyl)cyklobuty 1/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ve formě hydrochloridové soli.

Směs 7-benzy loxy-6-methoxy-2-methyl-1 -/1 -(4-trifluormethoxyfenyl)cyklobutyl/-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu (2,94 g), průmyslového ethylalkoholu denaturovaného methylalkoholem (65 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (65 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 45 minut. Směs se zahustí a vysuší azeotropní destilací s 2propanolem. Zbytek se rozpustí v etheru a k získanému roztoku se přidá jeden ekvivalent kyseliny oxalové, přičemž se získá 7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l-/l-(4-trifluormethoxyfenyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-oxalát, který se ponechá vykrystalizovat z acetonitrilu.

Příklad 73

K. míchané suspenzi práškového hydroxidu draselného (250 g) a 18-crown-6-u (5 g) v dimethylsulfoxidu (1200 ml) se při teplotě 25 °C přidá směs (2-methoxyfenyl)acetonitrilu (147 g) a 1,2

-51 CZ 282869 B6 dibrommethanu (168 ml) v dimethylsulfoxidu (250 ml), přičemž tento přídavek se provádí v průběhu jedné hodiny. V míchání směsi se potom pokračuje ještě po dobu 20 hodin. Přidá se voda (1200 ml) a směs se extrahuje etherem, přičemž se získá surový olej, který se přečistí destilací (teplota varu: 102 °C/33,25 Pa), přičemž se získá l-(2-methoxyfenyl)cyklopropankarbonitril.

l-(2-Methoxyfenyl)cyklopropankarbonitril (24 g) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 hodin s 10% vodným roztokem hydroxidu sodného (150 ml). Po ochlazení roztoku se roztok promyje toluenem a potom etherem. Vodná vrstva se okyselí přebytkem kyseliny chlorovodíkové, přičemž se získá kyselina l-(2-methoxyfenyl)cyklopropankarboxylová. Kyselina l-(2-methoxyfenyl)cyklopropankarboxylová (19 g) a thionylchlorid (30 ml) se zahřívají na teplotu mírného varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odpaří, přičemž se získá l-(2-methoxyfenyl)cyklopropankarbonylchlorid.

K míchanému roztoku 4-benzyloxy-3-methoxyfenylethylaminhydrochloridu (22,3 g) v ethylacetátu (250 ml) a triethylaminu (30 ml) se přidá roztok l-(2-methoxyfenyl)cyklopropankarbonylchloridu (16 g) v ethylacetátu (50 ml). Získaná směs se potom míchá po dobu 3 dnů, načež se přidá voda. Organická vrstva se promyje 5M kyselinou chlorovodíkovou a potom 2M vodným roztokem hydroxidu sodného, načež se vysuší nad síranem sodným. Po odpaření se získá N-/2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)ethyl/-l-(2-methoxyfenyl)cyklopropankarboxamid.

Směs N-/2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)ethyl/-1 -(2-methoxyfenyl)cyklopropankarboxamidu (30,3 g) v acetonitrilu (450 ml) a fosforylchloridu (50 (ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 80 minut. Rozpouštědlo se odpaří za vakua při teplotě nižší než 50 °C a zbytek se promyje ethylacetátem a potom míchá s ethylacetátem (300 ml) a ledově chladným 5% vodným roztokem amoniaku (200 ml) po dobu 10 minut. Organická vrstva se vysuší nad uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odstraní odpařením, přičemž se získá 7benzyloxy-6-methoxy-l-/l-(2-methoxyfenyl)cyklopropyl/-3,4-dihydroisochinolin.

K míchané směsí 7-benzyloxy-6-methoxy-l-/l-(2-methoxyfenyl)cyklopropyl/-3,4-dihydroisochinolinu (23,3 g), kyseliny octové (125 ml) a methanolu (65 ml) chlazené na lázni ledu a vody se přidá kyanoborohydrid sodný. Po 16 hodinách při okolní teplotě se reakční směs přidá ke směsi hydroxidu sodného (110 g) a ledu. Produkt se extrahuje do etheru a organická vrstva se vysuší nad uhličitanem draselným, načež se odpaří rozpouštědlo, přičemž se získá pevný produkt. Tento produkt (16,9 g) v průmyslovém ethylalkoholu denaturovaném methylalkoholem (1800 ml) se míchá po dobu 3 dnů s 1M vodným roztokem hydrogenfosforitanu sodného /340 ml, připraven z kyseliny fosforité (27,9 g) a hydrogenuhličitanu sodného (28,5 g)/ a 37-40% vodným roztokem formaldehydu (180 ml). Roztok se zahustí za vakua na objem 200 ml a zalkalizuje uhličitanem draselným (40 g) ve vodě (200 ml). Směs se potom extrahuje etherem a rozpouštědlo se z extraktu odežene, přičemž se získá gumovitý produkt, který se přečistí azeotropní destilací s průmyslovým ethylalkoholem denaturovaným methylalkoholem a potom s 2-propanolem, přičemž se získá 7-benzyloxy-6-methoxy-l-/l-(2-methoxyfenyl)cyklopropyl/-2methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut s ethanolem (200 ml) a koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou (200 ml). Rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá pevný produkt, který se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem, přičemž se získá zbytek, který se rozpustí v acetonitrilu (200 ml). Přidá se ethylacetát (450 ml) a směs se zahřeje na teplotu varu. Supematant se dekantuje a odpaří za vakua, přičemž se získá zbytek, který se rozetře s chladným ethylacetátem. Filtrát poskytne další krystalický pevný produkt, který se izoluje filtrací, promyje ethylacetátem a vysuší. Produkt poskytne 7-hydroxy-6-methoxy-1 -/1 -(2-methoxyfenyl)cyklopropyl/-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid.

Teplota tání: 118 °C.

- 52CZ 282869 B6

Příklad 74

Směs 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromidu (5 g, připraven postupem podle příkladu RC14), methanolu (100 ml) a 37% vodného roztoku formaldehydu (5 ml) se ochladí na teplotu 10 °C. Přidá se borohydrid sodný (2,5 g) a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Methanol se odpaří za vakua a zbytek se rozdělí mezi zředěný vodný roztok hydroxidu sodného (100 ml) a ether (2 x 100 ml). Organická vrstva poskytne olej, který se rozpustí v methanolu (25 ml) a koncentrované kyselině chlorovodíkové (25 ml) a získaný roztok se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se rozpustí v horkém ethanolu, odbarví a zfiltruje a získaný filtrát se odpaří. Získaný pevný podíl se promyje etherem, vysuší a potom rozdělí mezi ethylacetát a koncentrovaný vodný roztok amoniaku. Organická vrstva poskytne olej, který se rozpustí v methanolu. Přidá se 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkové a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědla se odpaří, přičemž se získá pevný podíl, který se rekrystalizuje z ethanolu. Pevný zbytek se promyje etherem a vysuší za vakua při teplotě 50 °C, přičemž se získá 1-/1-(2chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid.

Teplota tání: 150-153 °C, výtěžek: 2,95 g.

Příklad 75

Směs 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (2,1 g, volná báze uvolněná z hydrobromidové soli připravené postupem, který je analogický s postupem, popsaným v příkladu RC14), acetonu (30 ml), bezvodého uhličitanu draselného (1,6 g) a 2-methoxyethylbromidu (2,1 g) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Po dalších 16 hodinách při okolní teplotě se přidá uhličitan draselný (3 g) a 2methoxyethylbromid (2,22 g) a v míchání se pokračuje po dobu 6 hodin. Směs se zfiltruje, zbytek se promyje acetonem a rozpouštědlo se odstraní z filtrátu za vakua, přičemž se získá 7benzyloxy-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-methoxy-2-(2-methoxyethyl)-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin ve formě oleje.

Směs výše uvedeného oleje, ethanolu (25 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (25 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se vysuší azeotropní destilací s ethanolem. Získaný zbytek se rozetře s ethylacetátem, přičemž se získá pevný podíl, který se izoluje filtrací, promyje ethylacetátem a vysuší za vakua při teplotě 40 °C, přičemž se získá l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy6-methoxy-2-(2-methoxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Výtěžek: 1,5 g, teplota tání: 115-120 °C.

Příklad 76

Směs 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (2,83 g, uvolněn z hydrobromidové soli připravené způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu RC14), acetonu (40 ml), bezvodého uhličitanu draselného (5,5 g) a 2bromethanolu (3,6 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 18 hodin. Směs se zfiltruje, pevný podíl se promyje acetonem a filtrát se zbaví rozpouštědla za vakua, přičemž se získá 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-2-(2-hydroxyethyl)-7-methoxy-

1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ve formě oleje.

-53 CZ 282869 B6

Směs výše uvedeného oleje, ethanolu (30 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (30 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 30 minut. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se vysuší azeotropní destilací se směsí ethanolu a toluenu. Získaný gumovitý produkt se digeruje vroucím ethylacetátem a zbytek se vysuší za vakua při teplotě 45 °C, přičemž se získá pevný produkt, který se izoluje filtrací a promyje ethylacetátem. Získaný pevný produkt se rozpustí v teplé vodě a získaný roztok se zalkalizuje přidáním mírného přebytku vodného roztoku amoniaku, přičemž se získá pevný produkt, který se rozpustí v ethylacetátu. Získaný roztok se vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla za vakua, přičemž se získá gumovitý produkt, který po ochlazení přechází na sklovitý produkt. Získá se l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-2-(2-hydroxyethyl)-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin. Výtěžek: 0,76 g, teplota tání: 65-70 °C.

Příklad 77 l-/l-(2-Chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin ve formě volné báze (připraven ze soli popsané v příkladu 74) se rozštěpí preparativni chirální tlakovou kapalinovou chromatografií na sloupci Chiracel AD za použití směsi hexanu a ethanolu v objemovém poměru 9:1. Frakce 1 eluátu se zbaví rozpouštědla za vakua a ke zbytku se přidá 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkové. Voda se odpaří za vakua a zbytek se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem. Získaný pevný produkt se promyje petroletherem (teplota varu: 60-80 °C), izoluje filtrací a vysuší za vakua, přičemž se získá (+)-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromid.

/alfa/_D - +14,6, teplota tání: 154-157 °C.

Příklad 78

Směs 6,7-dimethoxy-l-/l-(4-bifenylyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochloridu (3,5 g, připraven postupem popsaným v příkladu RC20), methanolu (50 ml), 37% vodného roztoku formaldehydu (5 ml) a kyanohydridu sodného (2,08 g) se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Rozpouštědla se odstraní za vakua a zbytek se rozdělí mezi vodný roztok hydroxidu sodného a ether. Etherové extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a roztok se zfiltruje a zbaví rozpouštědla za vakua. Zbytek se rozpustí v ledové kyselině octové (30 ml). Přidá se 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkové (30 ml) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem a pod dusíkovou atmosférou po dobu 6 hodin. Rozpouštědla se odstraní za vakua a zbytek se rekrystalizuje z methanolu, přičemž se získá pevný produkt, který se rozdělí mezi koncentrovaný vodný roztok amoniaku a ether. Etherové extrakty se promyjí solankou, vysuší azfiltrují. Skrze filtrát se potom probublává bezvodý chlorovodík, přičemž se získá 6,7dihydroxy 2-methyl-l-/l-(4-bifenylyl)cyklobutyl/-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid. Výtěžek: 1,1 g, teplota tání: 131-135 °C (za rozkladu).

Příklad 79

K suspenzi 2-(4-methoxy-3-methylfenyl)ethylaminu (13 g, připraven postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 10) a triethylaminu (11,8 ml) v tetrahydrofuranu (200 ml) se při teplotě 0 °C a pod dusíkovou atmosférou po kapkách přidá l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/karbonylchlorid (16,9 g). Získaná reakční směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se nalije do vodného roztoku hydroxidu sodného a míchá po dobu jedné hodiny. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo

-54CZ 282869 B6 se zahustí, přičemž se získá N-/2-(4-methoxy-3-methylfenyl)ethyl/-l-(2-chlorfenyl)cyklopropankarboxamid, který se použije bez jakéhokoliv dalšího čištění.

Směs uvedeného amidu a 82% (hm./hm.) roztoku polyfosfát esteru v chloroformu (170 g) se mírně zahřívá po dobu 16 hodin načež se nalije do vody (1200 ml) a získaná směs se promyje etherem. Vodná fáze se zalkalizuje přidáním vodného roztoku amoniaku a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší a zahustí, přičemž se získá l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisochinolin ve formě pevného produktu.

Výtěžek: 14,7 g.

K roztoku l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisochinolinu (14 g) v methanolu (70 ml) a kyseliny octové (140 ml). Směs se míchá po dobu jedné hodiny, zahustí a zbytek se zpracuje vodným roztokem hydroxidu sodného. Získaná směs se extrahuje ethylacetátem a extrakty se promyjí solankou a vysuší nad síranem hořečnatým. Z extraktu se získá krystalizací l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-methoxy-6-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin a tento produkt se izoluje filtrací.

Výtěžek: 6,5 g.

Směs 1-/1 -(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-methoxy-6-methyl-l ,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (6,2 g), methanolu (160 ml) a 37-40% vodného roztoku formaldehydu se míchá po dobu 15 minut. Přidá se kyanoborohydrid sodný (5,13 g) a směs se potom míchá ještě po dobu 10 minut. Reakční směs se potom neutralizuje kyselinou octovou a míchá po dobu 45 minut. Methanol se odstraní za vakua a zbytek se zpracuje vodným roztokem hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodným roztokem amoniaku, vodou a solankou a potom se vysuší nad síranem hořečnatým. Po zahuštění se získá l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-methoxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin ve formě gumovitého produktu.

Výtěžek: 5,02 g.

Směs uvedeného gumovitého produktu (5,02 g), 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové (120 ml) a ledové kyseliny octové (120 ml) se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu 16 hodin. Reakční směs se neutralizuje přidáním vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakty se zahustí a zbytek se opětovně rozpustí v 2-propanolu (150 ml) obsahujícím koncentrovanou kyselinu chlorovodíkovou (2 ml). Roztok se zahustí a vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem, přičemž se získá pevný produkt. Tento pevný produkt se promyje ethylacetátem a vysuší, přičemž se získá l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7hydroxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrochlorid.

Výtěžek: 4,5 g, teplota tání: 159-161 °C (za rozkladu).

Příklad 80 l-/l-(2-Chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin (2,0 g, uvolněn ze sodné soli připravené postupem popsaným v příkladu 79) se rozštěpí chirální tlakovou kapalinovou chromatografií na sloupci Chiracel OD za použití směsi 2-propanolu a hexanu v objemovém poměru 1:19. Frakce 1 eluátu se převede po odstranění rozpouštědel na hydrochloridovou sůl za použití 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové v 2-propanolu, přičemž se získá (+)-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-2,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid.

/alfa/_D = +5,6°, teplota tání: 170-175 °C (za rozkladu), výtěžek: 9,8 g.

-55CZ 282869 B6

Příklad 81

Ke směsi 1 -/1 -(2,4-dichlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrobromidu (10 g, připraven postupem popsaným v příkladu RC4), methanolu (100 ml) a 375 40% vodného roztoku formaldehydu (7,2 ml) se při teplotě 5 °C přidá kyanoborohydrid sodný (2,8 g). Směs se za míchání zahřívá na teplotu okolí po dobu 1,5 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická fáze se promyje koncentrovaným roztokem amoniaku a potom vodou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá 1-/1-(2,4-dichlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluorio 7-methoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin ve formě gumovitého produktu, který v průběhu stání ztuhne.

Směs 1 -/1-(2,4-dichlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-methoxy-2-methyl-l, 2,3,4-tetrahydroisochinolinu (8,5 g), 48% vodného roztoku kyseliny bromovodíkové (100 ml) a ledové kyseliny octové 15 (100 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin. Rozpouštědla se odstraní za vakua a zbytek se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem. Získaný pevný produkt se rekrystalizuje z 2-propanolu, přičemž se získá l-/l-(2,4-dichlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7hydroxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromid.

Výtěžek: 7,2 g), teplota tání: 235-237 °C.

Příklad 82

K roztoku n-butyllithia (2,5M, 800 ml) v hexanu (2,5 1) se při okolní teplotě přidá Ν,Ν,Ν',Ν'tetramethylethyldiamin (231,4 g), načež se k roztoku přidá ještě roztok 2,3-dihydrobenzo/b/furanu (102 g) v hexanu (25 ml). Získaná směs se míchá pod dusíkovou atmosférou při okolní teplotě po dobu 5 hodin. Získaná suspenze se pomalu přidá k suchému ledu (300 g) a hexanu (500 ml) a to pod dusíkovou atmosférou. Po 16 hodinovém míchání při okolní teplotě se směs zředí vodou (2 1) a vrstvy se rozdělí. Vodná vrstva se promyje hexanem, okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1, ochladí a vyloučená sraženina se izoluje filtrací. Takto získaný pevný podíl se promyje vodou a dichlormethanem a vysuší při teplotě 80 °C za vakua, přičemž se získá 2,3-dihydrobenzo/b/furan-7-karboxylová kyselina (39,6 g).

Teplota tání: 164-165 °C.

Hexanová vrstva se zfiltruje, vysuší nad síranem sodným a zahustí. Po ochlazení se získá další produkt.

Výtěžek: 32,7 g, teplota tání: 170 °C.

K míchanému roztoku výše uvedené kyseliny (70,2 g) a tetrahydrofuranu (500 ml) se přidá komplex boran/dimethylsulfid (60 ml). Získaná směs se míchá po dobu 30 minut, načež se ke směsi opatrně přidá voda (200 ml). Tetrahydrofuran se odstraní za vakua. Ke zbytku se přidá voda (200 ml) a potom vodný roztok hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje do etheru 45 a extrakty se vysuší nad uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá 7-hydroxymethyl-2,3-dihydrobenzo/b/furan (50 g) ve formě oleje.

K roztoku výše uvedeného oleje (50 g) v dichlormethanu (200 ml) se při teplotě 20 °C v průběhu 10 minut po částech přidá thionylchlorid (50 ml). Získaný roztok se zahřeje a rozpouštědlo se 50 odstraní za vakua, přičemž se získá 7-chlormethyl-2,3-dihydrobenzo/b/furan ve formě oleje, který se použije bez jakéhokoliv dalšího čištění.

Ke směsi výše uvedeného oleje v toluenu (200 ml) se přidá roztok kyanidu sodného (45 g) ve vodě (200 ml). K získané směsi se potom přidá tetrabutylamoniumbromid (2 g). Směs se potom

-56CZ 282869 B6 zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem za intenzivního míchání po dobu 3 hodin. Po 16 hodinovém stání se směs odbarví přidáním aktivního uhlí. Směs se zfiltruje a rozdělí se vrstvy, přičemž se organická vrstva vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá olej (40 g), který se přečistí destilací při teplotě 144-160 °C/400 Pa a potom při teplotě 90-112 °C/40 Pa. Získaný destilát se potom zahřívá s dimethylsulfoxidem (50 ml) a kyanidem sodným (6 g) při teplotě 90 až 95 °C po dobu 8 hodin s vyloučením vlhkosti. Rezultující směs se potom přidá k vodě a produkt se extrahuje do etheru. Extrakty se vysuší nad uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá olej.

Směs tohoto oleje (60 ml), pyridinu (2,2 ml) a anhydridu kyseliny fialové (4 g) se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu 4 hodin. Rezultující roztok se ochladí a promyje 10% vodným roztokem uhličitanu draselného a potom zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Roztok se potom vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá olej. Tento olej se destiluje (teplota varu: 120 °C/100 Pa), přičemž se získá 2,3-dihydrobenzo/b/furan-7ylacetonitril, který rychle ztuhne.

Výtěžek: 16,97 g).

Uvedený pevný produkt (16,97 g) se roztaví a potom rozpustí v dimethylsulfoxidu (100 ml). Přidá se 1,2-dibromethan (18 ml) a získaná směs se přidává rychlostí 1 kapky za sekundu při teplotě 20 až 30 °C k míchané směsi pevného hydroxidu draselného (50 g), dimethylsulfoxidu (150 ml) a 18-crown-6-u (1,5 g). Získaná směs se míchá po dobu dalších 16 hodin. Přidá se 1,2dibromethan (10 ml) a směs se míchá po dobu 8 hodin. Reakční směs se potom ponechá stát v klidu při okolní teplotě po dobu 16 hodin. Přidá se 1,2-dibromethan (8 ml) a získaná směs se míchá po dobu 6 hodin, načež se přidá další podíl 1,2-dibromethanu (10 ml) a směs se ponechá stát po dobu 3 dnů. Tato směs se potom přidá k vodě a produkt se extrahuje etherem. Extrakty se vysuší nad uhličitanem draselným, rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se destiluje (teplota tání: 120 °C/25 Pa), přičemž se získá l-/2,3-dihydrobenzo/b/-furan-7-yl/cyklopropankarbonitril ve formě pevného produktu.

Výtěžek: 11,2 g.

Směs výše uvedeného pevného produktu (11,2 g), hydroxidu draselného (30 g) a vody (300 ml) se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 6 hodin. Získaný roztok se promyje etherem a vodná fáze se okyselí přidáním přebytku kyseliny chlorovodíkové, přičemž se získá pevný produkt, který se izoluje filtrací, promyje vodou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá l-/2,3-dihydrobenzo/b/furan-7-yl/cyklopropankarboxylová kyselina.

Výše uvedená karboxylová kyselina (7,7 g) se zahřívá s thionylchloridem (20 ml), načež se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 20 minut. Přebytek thionylchloridu se odpaří. Po destilaci se získá olej (teplota varu: 70 °C/5 kPa), který se rozpustí v ethylacetátu (50 ml). Získaný roztok se přidá k míchané směsi 2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)ethylaminhydrochloridu (15,7 g), ethylacetátu (200 ml) a triethylaminu (30 ml), načež se získaná směs míchá po dobu 64 hodin. Přidá se voda. Ethylacetátová vrstva se promyje vodou, zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a vodou a potom vysuší nad síranem sodným. Rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá gumovitý’ produkt, který se přečistí mžikovou chromatografií za použití elučního činidla tvořeného etherem, přičemž se získá N-/2-(4-benzyloxy-3-methoxyfenyl)ethyl/-l-/2,3-dihydrobenzo/b/furan-7-yl/cyklopropankarboxamid, který se rozpustí v acetonitrilu (200 ml). Přidá se fosforylchlorid (20 ml) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 80 minut. Rozpouštědlo a přebytek fosforylchloridu se odstraní za vakua a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Po přidání etheru se vyloučí olej. Supematantová kapalina se oddělí dekantací, načež se kní přidává ether až do okamžiku, kdy se již nevylučuje žádný olej. Tento olej se rozetře s etherem, načež se přidá ke směsi zředěného vodného roztoku amoniaku a etheru. Etherová vrstva se vysuší nad uhličitanem draselným a rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá 7-benzyloxy-l-/l-(2,3-dihydrobenzo/b/furan-7-yl)cyklopropyl/-6-methoxy-3,4-dihydroiso-57CZ 282869 B6 chinolin ve formě gumovitého produktu.

Výtěžek: 11,1 g.

Směs výše uvedeného gumovitého produktu (11,1 g), kyseliny octové (60 ml) a methanolu (30 ml) se míchá po dobu 2 hodin, načež se ochladí na lázni ledu a vody. Přidá se kyanoborohydrid sodný v tetrahydrofuranu (1M roztok, 53 ml) s směs se míchá po dobu 2 hodin. Přidá se voda a potom přebytek vodného roztoku amoniaku a produkt se extrahuje etherem. Rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá gumovitý produkt, který se použije bez dalšího čištění.

Ke směsi uvedeného gumovitého produktu s průmyslového ethylalkoholu denaturovaného methylalkoholem (1,15 1) se přidá 1M vodný roztok hydrogenfosforitanu sodného (218 ml, připraven z kyseliny fosforité (17,9 g) ve vodě a hydrogenuhličitanu sodném (18,3 g)/. Potom se přidá 37-40% vodný roztok formaldehydu (115 ml) a rezultující roztok se ponechá stát po dobu 64 hodin. Roztok se zahustí za vakua na objem 200 ml, zfiltruje a dekantuje za účelem odstranění stopového množství gumovitého podílu. Roztok se zředí vodou, zalkalizuje přidáním přebytku vodného roztoku amoniaku a takto zalkalizovaný roztok se extrahuje etherem. Extrakty se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá olej ovitý produkt. Tento olejovitý produkt se přečistí sloupcovou chromatograflí za použití směsi etheru a triethylaminu v objemovém poměru 19 : 1 jako eluční soustavy. Získané frakce se přečistí tlakovou kapalinovou chromatograflí. Frakce 1 a 2 (9,46 g) se sloučí.

Směs uvedených frakcí 1 a 2 (9,46 g), 98-100% kyseliny mravenčí (25 ml) a methanolu (125 ml) se po přidání 10% paladia na uhlí (3 g) probublává argonem po dobu 24 hodin. Přidá se 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkové (3,6 ml), načež se směs zfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odstraní za vakua. Zbytek se vysuší azeotropní destilací s ethanolem (100%), přičemž se získá pevný produkt, který se promyje ethylacetátem, vysuší na vzduchu a potom za vakua při teplotě 45 °C.

Uvedený pevný produkt se rozpustí ve vodě, roztok se zalkalizuje přidáním vodného roztoku amoniaku a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se ponechá pouze malý objem směsi. Po přidání se vyloučí 1-/1-(2,3dihydrobenzo/b/furan-7-yl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, který se izoluje filtrací a promyje etherem.

Výtěžek: 5,18 g, teplota varu: 156 °C.

Příklad 83

Směs N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl/cyklobutankarboxamidu (44 g, připraven postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu E46), oxychloridu fosforečného (150 ml) a acetonitrilu (900 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2,5 hodiny. Ochlazený roztok se nalije do zředěného vodného roztoku amoniaku a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Extrakty se promyjí solankou, vysuší a rozpouštědlo se odežene za vakua. Rezultující olej po 16 hodinovém stání ztuhne. Tento pevný produkt se rekrystalizuje zpetroletheru (teplota varu: 60-80 °C), přičemž se získá l-cyklobutyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisochinolin.

Výtěžek: 20 g.

K roztoku diisopropylaminu (6,85 ml) v tetrahydrofuranu (50 ml) se při teplotě 0 °C přidá nbutyllithium (24,5 ml, 2M roztok v hexanu. Získaný roztok lithiumdiisopropylamidu se míchá při teplotě 0 °C po dobu 20 minut. Potom se přidá roztok l-cyklobutyl-3,4-dihydro-6,7-dimethoxyisochinolinu (10 g) v tetrahydrofuranu (100 ml). Získaná směs se míchá při teplotě 0 °C po dobu jedné hodiny, načež se ochladí na teplotu -70 °C a k takto ochlazenému roztoku se potom

-58CZ 282869 B6 po kapkách přidá 2-fluorbenzonitril (4,42 ml). Získaná směs se potom míchá při teplotě -70 °C po dobu 50 minut, načež se ponechá pozvolna ohřát na okolní teplotu. Směs se potom nalije do kyseliny chlorovodíkové a promyje etherem. Vodná fáze se zalkalizuje roztokem amoniaku a produkt se extrahuje ethylacetátem. Získaný pevný produkt (0,6 g) se izoluje filtrací. Filtrát se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla za vakua, přičemž se získá další podíl pevného produktu. Sloučené pevné podíly se rekrystalizuj í z acetonitrilu, přičemž se získá pevný produkt, který se vysuší za vakua. Získá se 1-/1-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisochinolin.

Výtěžek: 5 g.

Směs dihydroisochinolinu (5 g), acetonitrilu (150 ml) a methyljodidu (18 ml) se zahřívá na teplotu mírného varu pod zpětným chladičem po dobu 64 hodin. Rozpouštědlo se odežene za vakua a zbytek se promyje etherem. Pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší za vakua, přičemž se získá l-/l-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydroisochinoliniumjodid. Výtěžek: 6,7 g.

Ke směsi l-/l-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydroisochinoliniumjodidu (6 g) a methanolu (40 ml) se po částech přidá borohydrid sodný (0,465 g). Získaná směs se míchá po dobu 2 hodin, načež se nalije do vodného roztoku hydroxidu sodného a produkt se extrahuje do etheru. Rozpouštědlo se odstraní z extraktů, přičemž se získá gumovitý produkt, který se rozpustí v ethylacetátu a malém množství 2-propanolu. Přidá se 0,4M roztok kyseliny (±)-dibenzoylvinné v etheru (35 ml) a získaná suspenze se zahustí za vakua. Zbylý pevný podíl se promyje etherem, přičemž se získá l-/l(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dimethoxy-2-methyl-

1.2.3.4- tetrahydroisochinolin-(±)-dibenzoyltartrát.

Výtěžek: 7,2 g, teplota tání: 109-112 °C (za rozkladu).

(±)-Dibenzoyltartrátová sůl (2 g) se neutralizuje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se vysuší a rozpouštědla se odstraní, přičemž se získá l-/l-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dimethoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin ve formě volné báze (1 g), která se rozpustí v dichlormethanu (5 ml). Roztok se ochladí na teplotu -70 °C a k takto ochlazenému roztoku se po kapkách přidá IM roztok bromidu boritého v dichlormethanu (3 ml). Po 30 minutách se reakční směs ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se míchá po dobu 90 minut. Směs se potom ochladí na teplotu -70 °C, načež se k ní přidá další podíl dichlormethanu (7 ml) a IM roztok bromidu boritého v dichlormethanu (3 ml). Směs se ohřeje na okolní teplotu a míchá po dobu jedné hodiny, načež se ochladí na teplotu -40 °C a k takto ochlazené směsi se přidá přebytek methanolu. Směs se ohřeje na okolní teplotu a ke směsi se přidá methanol (100 ml). Rozpouštědla se oddestilují za vakua atrimethylborát se odstraní azeotropní destilací s methanolem.

Zbytek se neutralizuje vodným nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje ethylacetátem. K extraktům se přidá přebytek etherového roztoku chlorovodíku. Rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá l-/l-(2-kyanofenyl)cyklobutyl/-6,7-dihydroxy-2-methyl-

1.2.3.4- tetrahydroisochinolin.

Výtěžek: 0,4 g, teplota tání: 206-208 °C (za rozkladu).

Příklad 84

K roztoku 7-benzyloxy-1 -/1 -(2-chIorfenyl)cyklopenty l/-6-methoxy-3,4-dihydroisochinolinu (13 g, připraven postupem popsaným v příkladu CA34) v acetonitrilu (100 ml) se přidá methyljodid (15 ml). Získaná směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu

-59CZ 282869 B6 hodin, načež se ochladí a vyloučený pevný produkt se izoluje filtrací. Pevný produkt se promyje etherem a vysuší na vzduchu, přičemž se získá 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopentyl/-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydroisochiniliumjodid.

Výtěžek: 10 g.

Ke směsi 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopentyl/-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydroisochinoliniumjodidu (10 g) a methanolu (250 ml) se po částech přidá borohydrid sodný (2,6 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny, zahřeje na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny, načež se ochladí na okolní teplotu. Přidá se borohydrid sodný (5 g) a směs se míchá při okolní teplotě po dobu 30 minut. Rezultující pevný podíl se izoluje filtrací, promyje etherem a rozpustí v acetonu. Nerozpuštěné částice se odstraní filtrací a rozpouštědlo se z filtrátu odežene za vakua, přičemž se získá 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopentan/-6-methoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Výtěžek: 3,8 g.

Směs výše uvedeného tetrahydroisochinolinu (3,8 g), methanolu (25 ml) a koncentrované kyseliny chlorovodíkové (25 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Rozpouštědla se odstraní za vakua a zbytek se rekrystalizuje z methanolu. Rezultující pevný podíl se dvakrát promyje etherem a vysuší, přičemž se získá l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopentyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinhydrochlorid.

Výtěžek: 2,8 g, teplota tání: 119-121 °C (za rozkladu).

Příklad 85

K míchanému roztoku tris/N-(2-methylpropyloxykarbonyl)prolyloxy/borohydridu (2,43 g) v dichlormethanu (10 ml) se při teplotě -40 °C po kapkách přidá roztok 7-benzyloxy-1 -/1-(2chlorfenyl)cyklopropyl/-6-methoxy-3,4-dihydroisochinolinu (0,5 g, připraven způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu CA28) v dichlormethanu (10 ml). Reakční směs se ponechá ohřát na okolní teplotu a míchá se po dobu 49 hodin. Přidá se zředěná kyselina sírová (10 ml, 10% obj./obj.) a vmíchání se pokračuje po dobu jedné hodiny. Směs se zalkalizuje přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného. Organická vrstva se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin ve formě gumovitého produktu.

Výtěžek: 0,42 g).

Tento produkt vykazuje 92% enantiomemí přebytek jednoho z enantiomerů.

Směs uvedeného enantiomemě obohaceného 7-benzyloxy-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6methoxy-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,41 g), bezvodého uhličitanu draselného (0,4 g), methyljodidu (0,152 g) a acetonu (25 ml) se míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbytek se rozpustí ve vodě a extrahuje etherem. Extrakty se koncentrují za vakua. Směs zbytku, koncentrované kyseliny chlorovodíkové (5 ml) a methanolu (5 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin. Rozpouštědla se odstraní za vakua a zbytek se rozdělí mezi nasycený vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a ether. Etherová vrstva se zahustí za vakua a zbytek se rozpustí v 2-propanolu, načež se získaný roztok okyselí 48% vodným roztokem kyseliny bromovodíkové. Roztok se zahustí za vakua, přičemž se získá (+)-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-hydrobromid.

Výtěžek: 0,24 g.

-60CZ 282869 B6

Příklad 86

Ke směsi (+)-1 -/1 -(2-chlorfeny l)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromidu (1 g, připraven postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 77), triethylaminu (0,7 g) a etheru (30 ml) se přidá dekanoylchlorid (0,45 g). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin, načež se promyje vodou, 10% vodným roztokem hydroxidu sodného a solankou. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí, přičemž se získá gumovitý produkt, který se přečistí chromatografícky na sloupci silikagelu za použití směsi etheru a petroletheru v objemovém poměru 1 : 3 ve funkci eluční soustavy. Frakce s obsahem požadovaného produktu se zahustí za vakua, přičemž se získá (+)-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin ve formě gumovitého produktu.

Výtěžek: 0,95 g, /alfa/_D = +21,47°.

Příklad 87

K míchané směsi (4-)-1-/1 -(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methy 1-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-bromidu (1,5 g, připraven postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 64), triethylaminu (1,06 g) a dichlormethanu (25 ml) se přidá dekanoylchlorid (0,66 g) v dichlormethanu (5 ml). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 20 minut, načež se ke směsi přidá voda (20 ml) a v míchání směsi se pokračuje po dobu jedné hodiny. Organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a solankou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za vakua, přičemž se získá (-)-1-/1-(2chlorfenyl)cyklobutyl/-7-dekanoyloxy-6-fluor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Výtěžek: 1,31 g, /alfa/_D = -5,59°.

Příklad 88

K míchané suspenzi (4-)-l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolin-hydrobromidu (1 g, připraven způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 62) a dichlormethanu (25 ml) se přidá dekanoylchlorid (0,61 g). Přidá se triethylamin (1,35 ml) a v míchání směsi se pokračuje po dobu 1,5 hodiny. Potom se přidá voda a organická vrstva se promyje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou, načež se vysuší nad uhličitanem draselným. Rozpouštědlo se odstraní za vakua a zbylý olej se přečistí kapalinovou chromatografii za použití petroletheru (teplota varu: 40-60 °C) jakožto elučního činidla pro nečistoty a potom 5% etheru v petroletheru (teplota varu: 40-60 °C) jakožto elučního činidla produktu. Rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá (4-)-1-/1-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-fluor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Výtěžek: 0,85 g, /alfa/_D = +10,6°.

Příklad 89

K míchané směsi l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-hydroxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin-hydrobromidu (0,825 g, připraven způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu 61) v dichlormethanu (20 ml). Po jednohodinovém míchání se přidá voda a organická fáze se promyje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného a potom vodou. Organická fáze se potom vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odežene za vakua, přičemž se získá l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-fluor-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochi-61 CZ 282869 B6 nolin.

Výtěžek: 0,85 g.

Příklad 90

K míchanému roztoku l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu (1,04 g, připraven z (+)-enantiomeru hydrobromidové soli, připraveného postupem, který je analogický s postupem popsaným v příkladu 77), triethylaminu (0,91 g) a dichlormethanu (20 ml) se po kapkách přidá hexadekanoylchlorid (0,83 g v dichlormethanu (5 ml). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin, načež se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného, vodou a solankou. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za vakua. Rezultující olej se rozpustí v petroletheru (teplota varu: 60-80 °C) a roztok se opakovaně promyje vodou. Organická vrstva se vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zahustí za vakua, přičemž se získá (+)-l-/l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hexadekanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Výtěžek: 1,45 g, /alfa/_D =+21,18°.

Příklad 91

K míchanému roztoku l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l,2,3,4tetrahydroisochinolinu (1,16 g, volná báze uvolněná z (+)-enantiomeru hydrobromidové soli, připraveného postupem popsaným v příkladu 77), triethylaminu (1,02 g) a dichlormethanu (20 ml) se přidá roztok dodekanoylchloridu (0,737 g) v dichlormethanu (5 ml). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2. Směs se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného, vodou a potom solankou. Organická vrstva se zahustí za vakua a zbytek se rozdělí mezi petrolether a vodu.

Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt se rozpustí v petroletheru a přečistí mžikovou chromatografíí za použití eluční soustavy tvořené směsí etheru a petroletheru v objemovém poměru 1 : 4. Po odstranění rozpouštědla z eluátu se získá (+)-1 -/1 -(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-dodekanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Výtěžek: 0,81 g, /alfa/_D = +25,05°.

Příklad 92

Roztok heptanoylchloridu (0,34 g) v dichlormethanu (5 ml) se po kapkách přidá k míchanému roztoku l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (0,79 g, volná báze uvolněná z (+)-enantiomeru hydrobromidové soli, připraveného postupem popsaným v příkladu 77), triethylaminu (0,69 g) a dichlormethanu (20 ml). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu 2 hodin. Směs se promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného, vodou a potom solankou. Organická vrstva se zahustí za vakua a zbytek se rozdělí mezi lehký petrolether a vodu.

Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za vakua, přičemž se získá gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt se rozpustí v petroletheru a přečistí mžikovou chromatografíí za použití směsi etheru a petroletheru v objemovém poměru 1 : 3 jako eluční soustavy. Po odstranění rozpouštědla z eluátu se získá

-62 CZ 282869 B6 (+)-1-/1 -(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-heptanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Výtěžek: 0,64 g, /alfa/_D = +23,04°.

Příklad 93

K. míchanému roztoku l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methy 1-1,2,3,4tetrahydroisochinolinu (0,69 g, volná báze uvolněná z (+)-enantiomeru hydrobromidové soli připraveného postupem popsaným v příkladu 77), triethylaminu (0,61 g) a dichlormethanu (20 ml) se po kapkách přidá roztok oktadekanoylchloridu (0,61 g) v dichlormethanu (5 ml). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu dvou hodin. Směs se potom promyje zředěným roztokem hydroxidu sodného, vodou a potom solankou. Organická vrstva se zahustí za vakua a zbytek se rozdělí mezi lehký petrolether a vodu.

Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltruje a zbaví rozpouštědla za vakua, přičemž se získá gumovitý produkt. Tento gumovitý produkt se rozpustí v petroletheru a přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční soustavy tvořené směsí etheru a petroletheru v objemovém poměru 1 : 3. Z příslušné frakce eluátu se potom získá (+)-ΙΑ-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-6-methoxy-2-methyl-7-oktadekanoyloxy-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Výtěžek: 0,41 g, /alfa/_D =+23,33°.

Příklad MI

Směs sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém OR₃, R4 a G mají významy uvedené v tabulce MI a E znamená skupinu -(CH₂)₃- (a gramů), methyljodidu (b gramů), bezvodého uhličitanu draselného (c g) a acetonu (d ml) se míchá při okolní teplotě po dobu e hodin. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se odstraní odpařením. Zbytek se rozdělí mezi ethylacetát a vodu. Ethylacetátová vrstva poskytne zbytek, který se zpracuje způsobem uvedeným ve sloupci Poznámka tabulky MI, přičemž se získá požadovaná sloučenina obecného vzorce IV, ve kterém OR₃, R4 aG mají významy uvedené v tabulce MI, R₂ znamená methylovou skupinu a E znamená -(CH₂)₃-.

Poznámky k tabulce MI

ND znamená, že teplota tání nebyla stanovena.

-63CZ 282869 B6

Mil Finální zbytek se rozetře se směsí lehkého petroletheru (teplota tání: 60-80 °C) a etheru v objemovém poměru 5:1. Produkt se charakterizuje rekrystalizací malého vzorku z lehkého petroletheru. Teplota tání uvedená v tabulce MI je teplotou tání tohoto rekrystalizováného vzorku.

MI2 Zbytek z počáteční reakce se rozdělí mezi ether a vodu. Po odpaření etherové vrstvy se získá produkt, který se charakterizuje rekrystalizací malého vzorku z lehkého petroletheru. Teplota tání uvedená v tabulce MI je teplotou tání tohoto rekrystalizovaného produktu.

MI3 Produkt se charakterizuje převedením malého vzorku na hydrochloridovou sůl. Teplota tání této soli je uvedena v posledním sloupci tabulky MI.

MI4 Produkt se charakterizuje rekrystalizací malého vzorku z petroletheru (teplota tání: 6080 °C). Teplota tání uvedená v tabulce MI je teplotou tání tohoto rekrystalizovaného vzorku.

MI5 Produkt se charakterizuje převedením malého vzorku na oxalátovou sůl. Teplota tání této soli je uvedena v posledním sloupci tabulky MI.

MI6 Zbytek z počáteční reakce se rozdělí mezi ether a vodný roztok amoniaku. Po odpaření etherové vrstvy se získá pevný podíl, který se rozpustí v 2-propanolu (50 ml) a 48% vodném roztoku kyseliny bromovodíkové (20 ml). Po odpaření se získá zbytek, který se vysuší azeotropní destilací s 2-propanolem, načež se rozpustí v methanolu, zpracuje aktivním uhlím a rezultující pevný podíl se rozetře s 2-propanolem a ponechá vykrystalizovat z etheru. Tento produkt ve formě hydrobromidové soli se použije bez dalšího čištění.

-64CZ 282869 B6

O 0 -4-j Ě—'	96-97	97-98	156-158	P 125-127	132-135	ND
c N		Ol	cn		<O	NO
O CU	s	s	s	s	s	s
	Ol		no	Ol
			M—
0)
	O	o	o	o	o
	m	o	o	W-)	o	«—·
		M^	MM		MM	Ol
Ό
	NO			Ol	ON
		Γ*Ί	o·	oí	0©	KH
O
	Ό	a>		Ol		ΟΊ
	OJ	—		—	ι/Ί	oi
-O
	OO	Ol				ΙΖΊ
	gS		—	cn	O
			—-«		M^
ce
					OJ	OJ
		Ol	NO	m	OJ	Ol
s	o	o	ca	o	co	o
CZ)	ĎÍ	ai	c4	P4	a:

			c
			<υ

			>»	>>
			-C	c
	>»		4-» <D	,<ϋ <4—		>>
	a	e	e	o		s
	,4>	,4>
	uu	U-	O	-C
	_O	s o	5 q:	o		lor
	-C	u.	* Σ	1	X	-C
	Q	JD	+~>		c	o
o			ΟΊ	oT	£	OJ
			4>
			s
	u.	U-	o	ÍU	5-C	cu
o?	<ó	1 NO	1 NO	I NO	1 NO
	o	4>	υ	4)	4>	4)
	s	s	s	s
£	o	o 1 o-	o	o	o 1 00	o
O		o-	o·	l>
		Ol	CO	Tf		NO
>u au					s	s

65CZ 282869 B6

Příklady MF

Směs sloučeniny obecného vzorce VI, ve kterém OR₃, R; a G mají významy uvedené v tabulce MF a E znamená skupinu -(CH₂)₃- (a gramů), 37-40% vodného roztoku formaldehydu (b ml) kyanoborohydridu sodného (c g) a acetonitrilu (d ml) se míchá po dobu 15 minut. Za účelem neutralizace roztoku se přidá ledová kyselina octová a v míchání se pokračuje po dobu dalších 45 minut. Směs se zahustí odpařením a zalkalizuje 2N vodným roztokem hydroxidu sodného. Rezultující směs se extrahuje etherem a etherové extrakty se promyjí vodným roztokem hydroxidu draselného. Produkt se extrahuje do vodného roztoku kyseliny chlorovodíkové. Kyselý extrakt se zalkalizuje a extrahuje do etheru. Etherový extrakt poskytne zbytek, který je tvořen sloučeninou obecného vzorce IV, ve kterém OR₃, R; a G mají významy uvedené v tabulce MF, E znamená -(CH₂)₃- a R₂ znamená methylovou skupinu.

Poznámky k tabulce MF

MF1 Zbytek se použije bez dalšího čištění a zpracování. Jeho teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky MF.

MF2 Zbytek se charakterizuje převedením malého vzorku na hydrochloridovou sůl. Teplota tání této hydrochloridové soli je uvedena v posledním sloupci tabulky MF.

MF3 Zbytek se převede na hydrochloridovou sůl, která se rekrystalizuje z 2-propanolu. Teplota tání této soli je uvedena v posledním sloupci tabulky MF.

MF4 Produkt z příkladu RB5 se převede na volnou bázi, která se použije jako výchozí produkt. Získaný produkt ve formě volné báze má formu gumovité látky. Nukleární magnetickorezonanční spektrum je konsistentní s předpokládanou chemickou strukturou.

-66CZ 282869 B6

JD

Λ

u o	92-93	94-96	189-190 (dec)	195 (dec)
Pozn.	MF1	MF1	MF2	ro U-	MF4 i
T3	06	160	165	190	320
O	0.74	04	2.1	2.4	CO
-O	2.9	7.92	8.2	9.4
oj	CO	7.2	O-	8.3	13.7
SM	RB1 ___________________________ 1	RB2	RB3	RB4
O	2-bromfenyl	2-chlorfenyl ...	4-fluorfenyl	2-methylfenyl	2-fluorfenyl
£	6-OMe	6-OMe	6-OMe	6-OMe	; 6-OMe i
<ΧΊ aí O	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe
0-4	MF1	MF2	MF3	MF4	MF5

-67CZ 282869 B6

Příklad MF6

Směs oxalátové soli l-/l-(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinu (4,42 g, připravené postupem popsaným v příkladu RC12), methanolu (87 ml) a 3740% vodného roztoku formaldehydu (5,1 ml) se ochladí na teplotu 10 °C a k takto ochlazenému roztoku se přidá kyanoborohydrid sodný (2,64 g). Po 10 minutách se směs ponechá ohřát na okolní teplotu, načež se míchá po dobu 24 hodin. Reakční směs se zahustí a zbytek se rozdělí mezi zředěný roztok hydroxidu sodného a ethylacetát. Organická fáze se promyje vodným roztokem amoniaku, načež se vysuší a zahustí, přičemž se získá l-/l-(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-7methoxy-2,6-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Výtěžek: 3,3 g.

Příklad MF7

Směs l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-methoxy-I,2,3,4-tetrahydrochinolinu (2,5 g, připraven postupem popsaným v příkladu RC10), 37-40% vodného roztoku formaldehydu (2,9 ml), kyanoborohydridu sodného (0,75 g) a acetonitrilu (100 ml se míchá po dobu 15 minut. Za účelem neutralizace roztoku se přidá ledová kyselina octová a v míchání se pokračuje po dobu dalších 45 minut. Směs se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného, načež se extrahuje ethylacetátem. Extrakty poskytnou l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-methoxy-2methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin.

Příklady RB

Sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém OR5 znamená skupinu OR₃ uvedenou v tabulce RB aR,, E aG mají významy uvedené v tabulce RB (a gramů) v methanolu (b ml) se zpracuje borohydridem sodným (c gramů), který se přidá po částech a za míchání. Když chromatografie na tenké vrstvě ukazuje, že reakce je v podstatě ukončena, reakční směs se zahustí, přidá se voda a získaná směs se extrahuje rozpouštědlem uvedeným ve sloupci d (a = ethylacetát, b = ether nebo c = dichlormethan). Extrakty se vysuší a rozpouštědlo se odstraní odpařením, přičemž se získá zbytek, který se zpracuje způsobem uvedeným ve sloupci Poznámka tabulky RB, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém OR₃, R4, E aG mají významy uvedené v tabulce RB.

Poznámky k tabulce RB

Zkratka OBz znamená benzyloxy-skupinu. Ve sloupci E tabulky RB, W znamená skupinu -CH₂-CMe₂.CH₂-.

-68CZ 282869 B6

RB1 Zbytek se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a petroletheru, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě volné báze, jejíž teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky RB.

RB2 Zbytek se charakterizuje převedením jeho části na oxalátovou sůl, jejíž teplota tání je uvedena v posledním odstavci tabulky RB.

RB3 Zbytek se přečistí převedením na hydrochloridovou sůl. Teplota tání této soli je uvedena v posledním sloupci tabulky RB.

RB4 Zbytek se použije jako výchozí látka pro další reakční stupeň bez jakéhokoliv předcházejícího čištění a charakterizace.

RB5 Zbytek se charakterizuje převedením jeho části na hydrochloridovou sůl, jejíž teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky RB.

RB6 Reakční směs se zfiltruje a objem filtrátu se redukuje na polovinu. Požadovaný produkt se vysráží a izoluje filtrací. Teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky RB.

RB7 Zbytek se přečistí mžikovou chromatograflí, přičemž se získá požadovaný produkt, který se použije bez další charakterizace.

RB8 Produkt se rekrystalizuje z petroletheru (teplota tání 60-80 °C).

RB9 Zbytek z reakční směsi se zbaví trimethylborátu azeotropní destilací s methanolem a rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Extrakt poskytne požadovaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.

RB10 Požadovaný produkt se vysráží z reakční směsi po jejím ochlazení. Produkt se promyje methanolem a vysuší na vzduchu. Jeho teplota tání je uvedena v tabulce RB.

RB11 K reakční směsi se přidá voda a požadovaný produkt se vysráží po ochlazení. Jeho teplota tání je uvedena v tabulce RB.

RB12 Reakční směs se okyselí 5N kyselinou chlorovodíkovou a získaný pevný podíl se izoluje filtrací. Tento pevný podíl se zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a rezultující směs se extrahuje etherem. Etherový extrakt poskytne požadovaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.

-69CZ 282869 B6

Tabulka RB

O o	112-114	191 (dec)	193-194 (dec)	227-228	251 (dec)	198-201	132-133	238-240		89-91
Pozn.	RB1	RB2	RB2	RB5	RB3	IRB5	RB6	RB3	RB7	RB8
Ί3	C3	z“s Ctí		Z—\ Ctí	s -O	o			O	'««z
O		2.9	2.6	3.2	5.6		00	0.8		3.7
-JO	250	300	30	180	128	100	200	75	250	200
ctí	5.8	8.7	7.9	9.3			O	3.4	10.5	28
SM	CA1	CA2	CA3	CA4	CA7	! cti	CT2	CT4	CT5	CT8
O	2-bromfenyl	2-chlorfenyl	4-fluorfenyl	2-methyl fenyl	2-fluorfenyl	13-trifluormethyl- fenyl	4-chlorfenyl	fenyl	4-chlorfenyl	fenyl
ω	Γ-» I u	Z—S 04 X o	O? X o	X o	n X O	ΓΜ X o	ΓΊ X O	X u	W“> PM X o	£
£	6-OMe	6-OMe	6-OMe	6-OMe	6-OMe	6-OMe	6-OMe	6-OMe	6-OMe	6-OMe
& O	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe	7-OMe
)U.’ (X	RB1	RB2	m OQ c4	RB4		§	RB7	RB8	RB9	o

-70CZ 282869 B6

Tabulka RB (pokračování)

T.t. (°C)		208-212	101-103			97-99					240 (dec)
			O
c N O	τι-	CO		or	'd-	—	Ch	σχ	αχ		QO
03	cq	CQ	CQ	X	a	X	x	X	X	X
a.	Od		2	2	ai	Od	ad	cd	ad	&	2

	Q	o		O							_Ω

							uo
			oo	—	uo	co	oo	θ'	m	□x	O
	04			r—«	o	O	oi	o	04		04
									04
Q
	O	O	o	O	75		o	o	O	m	O
	o	o	o	O	co	o	o	o	04	O
			04				MO

		7.0		\q	CO		Oj	°°.		04
	or	O	oo		oi	of	tri		X©	00

	04			x©		O				o-	00
			X©		©\			Cx		w	I—
	<	H	E—	<	E-		H	<	E-	<	<
CZ)	o	O	O	o	O	o	O	u	U	o	o

		c	c
		£	¹U—1 u.		>>		>>
		£*	o		C		a
		o	-G		¹4—<		<4->
		>-»			O		O			>>
	>>	g		>%	-C		J=	>»	>Λ	cd	Τί
	c		a	o	c	o	C	c	c	G
□	,<D		o?	.O ^4—		2		,0>	,0)	» 04	.<U
	m	’Τ	ΓΛ
				z—s	Z~M			z—S	Z—-v	Z—\
		X	X	X	X	t	X	x¹	X	X
	o	o	o	o	o	o	o	o	o	o

		<D	<υ				<υ		<L)
	u.					Σ				s
	x	o ( x©	6-0	U-		O 1 s©	o	u	o	o	o 1 \O
C?	X©	X©	X	í X©	i X©	X©	x©
	v	<υ	O	4)	<υ	υ	4>	<υ	ϋ	1)	<x>
	s	s	s	s	Σ	Σ		5	s	s
Cd	o	o	o	o	O	O	o	o 1 o-	o	o 1 r-	o
O		0-	O-	o-	Ά	θ'	θ'	θ'	o·
		Ol	CO	or	uo	\O	θ'	oo	σχ	o
	—		>-“		>——	«Μ	—	—>		Ol	Ol
	03	03	ca	CQ	CQ	03	X	X	X	X	X
	2	2	od	2	2	Qť	2	Cd	2	oi	ad

T.t. (°C)
Pozn.	RB9	RB12	RB9	RB4	RB9
-o				z—*x Q
O		r-'		00
X)	100	400	150	30	50
03	o	23.6	10.5		iri
SM	CA19	CT12	CT14	Γ-CM < O	CA33
a	fenyl	fenyl	fenyl	2-chlorfenyl	fenyl
ω	<*Ί 04 X o	oj X o	OJ X o	OJ X o	X O
c?	5-C1	7-C1	5- C1 6- OMe	6-OMe	6-OMe
£ o	8-0Me	6-OMe	7-OMe	^[ 7-OBz	7-OBz
CU	RB22	RB23	RB24	RB25	RB26

Příklady RC

(VII)

Roztok sloučeniny obecného vzorce VII, ve kterém OR5 je skupinou OR3 uvedenou v tabulce RC a R4, E a G mají významy uvedené v tabulce RC (a gramů, připravena postupem podle příkladu uvedeného ve sloupci SM tabulky RC), v ledové kyselině octové (b ml) a methanolu (c ml) o teplotě 0 °C se uvede v reakci s kyanoborohydridem sodným (d gramů). Získaná směs se míchá při okolní teplotě po dobu e hodin, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce VI, ve které OR3, R4, E a G mají významy uvedené v tabulce RC. Reakční směs se potom zpracuje postupem uvedeným ve sloupci Poznámka tabulky RC.

Poznámky k tabulce RC

Zkratka OBz znamená benzyloxy-skupinu a W znamená skupinu -CFECMejCEE-.

RC1 Objem reakční směsi se redukuje odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se promyje koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a solankou, načež se vysuší. Po odstranění rozpouštědla se získá zbytek, který se použije bez dalšího čištění.

RC2 Reakční směs se nalije do vody arezultující směs se extrahuje dichlormethanem. Extrakt se promyje solankou a vysuší. Po odstranění rozpouštědla se získá pevný produkt, který se rozetře s petroletherem (teplota varu: 60-80 °C), rekrystalizuje z ethanolu a potom rozpustí v dichlormethanu. Roztok se promyje koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a vysuší. Po odstranění rozpouštědla se získá požadovaný produkt.

RC3 Objem reakční směsi se redukuje odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se promyje koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a solankou a vysuší. Po odstranění rozpouštědla se získá zbytek, který se rozetře se směsí lehkého petroletheru a etheru, přičemž se získá požadovaný produkt, jehož teplota tání je 100 až 102 °C.

RC4 Objem reakční směsi se redukuje odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodu a dichlormethan. Organická vrstva se promyje koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a solankou, vysuší, odbarví a potom se rozpouštědlo odežene, přičemž se získá sirup, který v průběhu stání vykrystalizuje. Tento produkt se promyje etherem a vysuší. Jeho teplota tání je 109-111 °C.

RC5 Reakční směs se zředí dichlormethanem a získaná organická vrstva se promyje koncentrovaným roztokem amoniaku a vysuší. Po odpaření se získá požadovaný produkt

-73CZ 282869 B6 ve formě sirupu, který se použije bez dalšího čištění v následujícím stupni.

RC6 Reakční směs se nalije do vody a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a solankou, načež se vysuší. Vysušená organická vrstva poskytne požadovaný produkt, který se použije bez dalšího čištění v následujícím reakčním stupni.

RC7 K reakční směsi se přidá voda a směs se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje etherem. Extrakt poskytne požadovaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.

RC8 Reakční směs se přidá ke směsi ledu a vody, zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje etherem. Přidá se etherový roztok kyseliny oxalové, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě oxalátové soli, která se vysuší za vakua při teplotě 55 °C.

RC9 Po 24 hodinách byl ještě zjištěn nezreagovaný podíl výchozí látky. Přidá se další podíl kyanoborohydridu sodného (0,2 g) a směs se míchá po dobu 2 hodin. Reakční směs se potom rozdělí mezi dichlormethan a vodu. Organická vrstva se promyje koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a poskytne požadovaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.

RC10 Po 24 hodinách byl ještě zjištěn nezreagovaný podíl výchozí látky. Přidá se další podíl kyanoborohydridu sodného (0,2 g) a směs se míchá po dobu 24 hodin. Reakční směs se rozdělí mezi dichlormethan a koncentrovaný vodný roztok amoniaku. Organická vrstva poskytne požadovaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.

RC11 Reakční směs se nejdříve míchá při teplotě 5 °C po dobu dvou hodin a potom se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody, zalkalizuje přidáním koncentrovaného vodného roztoku amoniaku a extrahuje dichlormethanem. Extrakt poskytne požadovaný produkt, který se použije bez dalšího čištění

RC12 Reakční směs se nalije do vody, zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne gumovitý produkt, který se rozpustí v etheru, načež se k získanému roztoku přidá etherový roztok kyseliny oxalové, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě oxalátové soli, která se vysuší za vakua.

RC13 Reakční směs se nalije do vodného roztoku amoniaku a extrahuje ethylacetátem. Extrakty se promyjí vodným roztokem amoniaku a solankou, načež se vysuší a zahustí, přičemž se získá požadovaný produkt, kteiý se použije bez dalšího čištění.

RC14 Objem reakční směsi se redukuje odpařením a zbytek se rozdělí mezi dichlormethan a koncentrovaný vodný roztok amoniaku. Organická vrstva se vysuší, zfiltruje a odpaří za vakua, přičemž se získá olej, který se rozpustí v 2-propanolu a k získanému roztoku se potom přidá 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkové. Po odpaření se získá pevná hydrobromidová sůl, která se rekrystalizuje z etheru.

RC15 Reakční směs se nejdříve míchá při teplotě 0 až 5 °C po dobu dvou hodin a potom se míchá při okolní teplotě po dobu 24 hodin. Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody, zalkalizuje přidáním koncentrovaného roztoku amoniaku a extrahuje dichlormethanem. Extrakty poskytnou zbytek, který se rozpustí v 2-propanolu (50 ml). Přidá se 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkové (25 ml). Směs se potom vysuší azeotropní destilací s 2propanolem a krystalizuje z etheru, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě hydrobromidové soli. Teplota tání této soli je 227-233 °C).

-74CZ 282869 B6

RC16 Reakční směs se zpracuje způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v Poznámce RC6 s tím rozdílem, že se produkt potom rozpustí v 2-propanolu a k získanému roztoku se přidá 48% vodný roztok kyseliny bromovodíkové. Roztok se potom ochladí a přivede ke krystalizaci škrábáním o stěnu nádobky, přičemž se získá 5 pevný produkt, který se odfiltruje a vysuší, přičemž se získá hydrobromidová sůl.

RC17 Reakční směs se nalije do vody a extrahuje dichlormethanem. Organická vrstva se promyje zředěným vodným roztokem amoniaku a potom vodou, načež se vysuší nad síranem hořečnatým, zfíltruje a zahustí za vakua. Zbytek se rozpustí v etheru a získaným io roztokem se probublává plynný chlorovodík. Vyloučená sraženina se izoluje filtrací, promyje etherem a vysuší za vakua, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě hydrochloridové soli.

-75CZ 282869 B6

Pozn.	RCI	RC2	RC3	RC16	RC4	RC5	RC6	RC6	RC7
		no		NO	CN		NO	O	CN
O	CN		CN		r-	(N		CN
	CN	o	NO			un	CN	’τΤ
	CN	CN	—	cn			e*S	rn	CN
Ό
	m	«ΖΝ	O	o	o	1/Ί	O	IT>	N
Q	CN	CN	CN		i/N	1—	CN	CN
	O	o	o	O	o	o	o	O	00
		i/N	'ď	o	o	C*N		tn	CN
-Q
		m	oo	r-		cn		rt
	Ό	00	^J·	o<	C*)		i/N	θ'


					O	C*N
	ir>	NO	00						CN
s	<	<	<	O	<	<	<	<	<
	υ	o	o	O	o	u	o	o	u

							c
							<2
			—M				_1,
			ϊ*Ί	>>			>1
			c	c			-C		c
			rfe	<£		>>	“5S	>>	£
	c	c	o	O	c	c	E	c	o
	,<U	.<U			,<o	dj	k-	ď>
			Lc	J=	C\|_<	<£	o		_c
	hlor	g δ s-	-dic	-dic	Ξ o u	-2 -C	3 E	hlor	-dici
	O	-O			-Ω	o	•w	O
o		Tfr	CN	CN		CN	CN	CN	CN
	«*»	r*-.		CM
			Z—S		^z*7m
	X	X	X	X	X	X	X	X	X
tu	o	o	o	o	u	u	o	o	o
		'''S			'—^z
					o		(D		<υ
							s
c2	U.	u.	UL	u.	o	6-C	o	tJL	o
\o	NO	t NO	1 NO	1 NO	1 \o	1 NO	1 NO
	OJ	Q	<υ	1)	¢)	4)	<υ	<υ	1)
			Σ	s		s			Σ
cS	o	o	O	o	O	o	o	7-0	7-0
o	Γ-	r-	r^-	r^-	Γ-
		(N	Γ*Ί		un	NO	r-	OO	ON
	υ	u	ω	o	o	o	o	o	O
CL,	oí	Qá	c£	oá	aí	Oá	aí	CXÍ	oá

76CZ 282869 B6

O aí

Pozn.	RC13	RC8	RC12	RC9	RC14	RC7	RC10	RC11	RC13	RC6	RC17
	S©	cn				O				so	Tf
	—			CM	CM	C4	CM				CM
O						1—1
	os							on			Os
			CM	Os	CM	00	SO	—	r-	TÉ
	o	cm	CM	—		cn	—	CM	—	—	—
O
			on
	o	R—		O	O	es	o	on	un	un	un
Q	r—	CM	CM		CM	cn	CM	CM		—
	O	CM	wn	O	O		O	o	o	o	o
-O	CM	’ζΤ	vn	CM		s©	'd	un	cn	cn	cn
			oo					un
		CM	r-		cn			SO			r-
	CM	A	iri		sd		so	SO		un
03
		CM	cn	o	00	Os	wn	so		vn
		CM	CM	cn	CM	CM	CM	CM	cn	cn
s	CL.	<	<	<	<	<	<	<	<	<	<
C/j	O	o	o	Q	o	o	o	o	o	o	o
									1
							.		X
								>>	o
				G			c	c
	>.		>>	• ϋ <4->	>>		_řtu <4—	<2	<u	Ίη
	g	C	C	o	G		ín		ε	c	>>
	,O	,O	,O		,o		X	X	u>	a>
	<—	<μ-	<—>	JS	<4—1	—	O	o	o	<£	>»
	hlor	O	hlor	-dic	hlor	afty	-C Q	-G O	3 X >	rom	G Λ) <4-i
c	O	Q	O		O	G	E	E	ώ c	-O	ja
CM	CM	CM	cm	CM	4	CM	cn	4 £	CM
	ΓΊ			m	ΓΊ
		^/*Zí		^Z*eí	z—s	z—s				Z“'	z*-\
	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
w	o		u	o	o	ω	o	o	o	o	o

					u	<υ	o	o			<υ
			tU	s	s	Σ	s	s	s
o?			s	o	o	O	o	o	o	o.	o
X	X	SO	si	si	si	so	si	so	so	so
	o s	Me	<U	Bz	Bz	N CQ	Bz	Bz	Bz	<U	<u s
ώ	o	O	o	O	O	o	O	O	O	o 1 r-	7-0
O	Γ-	rA	rA						r-
	o		CM	cn		on	SO	r-	00	Os	O
	—	—»		r—	—	—	——·		F—<		CM
	ω	o	o	u	o	o	o	o	O	o	o
CL.	aí	aí	aí	aí	aí	aí	aí	aí	oi	aí

Tabulka RC (pokračování)

Pozn.	RC7	RC15	RC6
	V)	CM	\o
			1—<


		Os	Ό
		CM	CM
^3
	υη	\D	O
	CM	CM	ι/Ί
Q
	o		o
	in	IT)	o
J3
		oo	co
	od		σ<

	'd“	r-	ό
	CM	Γ*Ί	m
	<	<	<
<z>	o	o	o
		>>	>»
	c:	c	c
		Q	OJ

	U.	l.	u.
	O	O	O
	-C	J=	J=
	Q	Q	o
o	ΓΏ	CM	CM

	^x	^“X
	X	X¹
ω	o		£
	o		<D
	s
	o 1 o	ČZ	o
θ'	xo	MD
	o s	D Σ	Bz
£	o	O 1 r-	O
o	r-	r-
		CM	cn
	CM	CM	CM
	u	o	Q
CL.	c4	c£	Qá

-78CZ 282869 B6

Příklady CA

Směs sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém OR₅, R4, E aG mají významy uvedené v tabulce CA (a gramů, připravena postupem popsaným v příkladu uvedeným ve sloupci SM tabulky CA), oxychloridu fosforečného (b ml) a acetonitrilu (c ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem. Po d hodinách se směs zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje rozpouštědlem uvedeným ve sloupci f tabulky CA (a = ethylacetát, b = dichlormethan, c = ether). Extrakt poskytne zbytek, který se zpracuje postupem popsaným v Poznámce tabulky CA, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém OR₅, R4, E aG mají významy uvedené v tabulce CA.

Poznámky k tabulce CA

Zkratka OBz znamená benzyloxy-skupinu. Ve sloupci E tabulky CA znamená skupinu -CH2.CMe2.CH2-.

CA1 Zbytek se použije jako výchozí látka pro následující reakční stupeň bez dalšího čištění. Teplota tání tohoto zbytku je uvedena v posledním sloupci tabulky CA.

CA2 Zbytek se rekrystalizuje z petroletheru (teplota varu: 60-80 °C), přičemž se získá požadovaný produkt, jehož teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky CA.

CA3 Zbytek se rekrystalizuje z 2-propanolu, přičemž se získá požadovaný produkt, jehož teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky CA.

CA4 Zbytek se použije aniž by byl jakkoliv charakterizován.

CA5 Ke zbytku se přidá směs 2-propanolu a etheru v objemovém poměru 2:1, přičemž se získá požadovaný produkt ve formě světležlutého pevného produktu, jehož teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky CA.

CA6 Reakční směs se nalije do směsi ledu a vody, zalkalizuje vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Extrakt poskytne zbytek, který se vyjme horkou směsí etheru a cyklohexanu. Po ochlazení se vyloučí pevný podíl, který se rekrystalizuje z 2-propanolu, přičemž se získá požadovaný produkt, jehož teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky CA.

CA7 Zbytek se uvede v reakci s 2-propanolem. Požadovaný produkt se izoluje filtrací. Teplota tání tohoto produktu je uvedena v posledním sloupci tabulky CA.

-79CZ 282869 B6

CA8 Zbytek se krystalizuje z methanolu. Teplota tání požadovaného produktu je uvedena v posledním sloupci tabulky CA.

CA9 Zbytek se zpracuje etherem a rezultující směs se zfiltruje. Z filtrátu se získá požadovaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.

CA10 Zbytek se rozetře s petroletherem (teplota varu: 40 - 60 °C), přičemž se získá požadovaný produkt, jehož teplota tání je uvedena v posledním odstavci tabulky CA.

CA11 Zbytek se zpracuje acetonitrilem. Pevný podíl se oddělí filtrací a filtrát se zahustí, přičemž se získá gumovitý produkt, který se přečistí mžikovou chromatografií. Vzorek získaného produktu se rekrystalizuje z 2-propanolu, přičemž se získá požadovaný produkt, jehož teplota tání je uvedena v tabulce CA.

CA 12 Zbytek se rozetře s petroletherem (teplota varu: 60-80 °C) přičemž se získá požadovaný produkt, jehož teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky CA.

CA 13 Zbytek se rozetře s petroletherem (teplota tání: 60-80 °C) a rekrystalizuje z 2-propanolu.

CA 14 Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií, přičemž se získá pevný produkt, jehož teplota tání je uvedena v tabulce CA.

CA 15 Zbytek se extrahuje vroucím petroletherem (teplota varu: 60-80 °C). Extrakt poskytne zbytek, který se rekrystalizuje z 2-propanolu, přičemž se získá požadovaný produkt, jehož teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky CA.

CA16 Zbytek se zpracuje směsí etheru a 2-propanolu v objemovém poměru 1 : 3, přičemž se získá požadovaný pevný produkt, jehož teplota tání je uvedena v tabulce CA.

CA 17 Zbytek se ponechá vykrystalizovat z ethanolu. Vzorek tohoto produktu (1 g) se rekrystalizuje z ethanolu, přičemž se získá pevný produkt, jehož teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky CA.

CA18 Extrakt se promyje zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Promývací podíly se zalkalizují a extrahují ethylacetátem. Extrakt poskytne požadovaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.

CA 19 Extrakt se promyje solankou, vysuší nad síranem hořečnatým, odbarví aktivním uhlím, zfiltruje a zbaví rozpouštědla odpařením, přičemž se získá pevný podíl. Tento pevný podíl se rekrystalizuje z 2-propanolu, přičemž se získá 7-benzyloxy-6-methoxy-/l-(2-methylthiofenyljcyklobutyl/dihydroisochinolin.

CA20 Po 2 hodinovém zahřívání se reakční směs nalije do směsi ledu a vody, načež se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku. Alkalický roztok se extrahuje ethylacetátem a extrakty se promyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým azfíltrují. Rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá gumovitý produkt, který se použije bez dalšího čištění.

CA21 Po zahřívání po dobu d hodin se rozpouštědlo odstraní za vakua a zbytek se rozpustí v ethylacetátu. Přidá se mírný přebytek vodného roztoku amoniaku. Organická vrstva poskytne gumovitý produkt, který se použije bez dalšího čištění.

CA22 Extrakt se promyje zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a solankou. Extrakt poskytne zbytek, který se použije bez dalšího čištění.

-80CZ 282869 B6

Tabulka CA

O o - c-;	125-127	135-138	100-101	105-106	84-86		1 104-106	117-119	97-99
c				OJ	m	Tf			to
o	<	<	<	<	<	<	<	<	<	<
a.	u	o	o	o	o	u	o	o	o	o

	c3	-Cl	Λ	cú	05		CQ	3	ca	03
	^s,-^z
	to	to	io	tO			to
-o	oí	Ol	oi	oí	40	48	oj	40	48	20
	o	O	to	Ό	O	O	o	to	O	O
	00	o		00		o	o	o-	o	o
		OJ		——	«·—	——	rn		ΓΠ
L>
				tO		to	o-
		O	—	C©	ΟΊ	co	en	co	OJ	oo
	«—	Ol	Ol	OJ	f—-H				to
-O
	o-					to		co	m	to
	t<	Ol	OJ	tri	CO	c<	to	oo
σ3				f—	—		OJ		CO
Σ		Ol	<O	Tt		OJ	Ό	to	co
	Q	Q	Q	Q	w	ω	Q	ω	ω	w
								TA
	>>			C		>>	*>>	c
	c	c	c	<4-i	G	G	c	Q		c
	<2	,4) <4-.	Λ>		.V <4-«	<2	<2	-C		=2
	Ξ	o	u o	. f*	O	E	Í-M o	_o		Ξ
	O u. -O	x: Q	3	me	chl	O u X	5	Ό 1	>. r“	o 1X>
<3	04	OJ		OJ			OJ	oí	<2	Ό-
	f*·,		<**<	řC
	^/*Ai	•'O					ΓΜ X		X
	X	X	X	X	X	X	X	X
	o	o	o	o	o	o	o	u	u	o
						X—z
	4)	4>	4)	4)			4)			<U
	s	s	s				Σ
	o » CD	o CO	o 1 CO	6-0	6-F	6-F	O có	6-F	o » o	o 1 co
	o	u	4>	O	4>	4)	4>	4)	4>	4>
	s	s	s	s	s	Σ	s	Σ	s	s
	o	o	o	o	o	O 1 θ'	o	O	o	o 1
O	ó	ó-	θ'	θ'	θ'	θ'	O-	θ'
		OJ	Γ*Ί	’Ο-	Ό	cO	θ'	QO	Oc	o
	<	<	<	<	<	<	<	<	<	<
0-	o	o	Q	o	o	Q	ω	o	o	o

81CZ 282869 B6

x> ni

O o ř—		119-120	141-143	141-143	125-127		I 128-129 i i		129-132		115-117
	O								O		04
	CM	S©	Γ-	cn	cn	-3·	OO	Os
o	<	<	<	<	<	<	<	<	<	<	<
CL	u	o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
						Z-S
	cS		cj	03	OJ		03	Q	cú	c3
					'S
							Ό1
	oo	CM	00	O	s©	S©	CM		tr>	OO	oo
“O					m	m		04
	o	o	o	O	o	o	un	O	O	o	o
	o	o	o	ΜΊ	vn	tr>		o	un	un	un
o	^—	*“						F—		CM
	tr»			ΙΖΊ	VTl	un	tn	Os	00
	oo	o	m	O	od	tri	o<	t<	so	tri	—<

X
									so	tr>	θ'
	CM	O	oo	un		00	s©	on	O	o	CM
				F-~'	04	——¹		F-—·	04	FW
cú
	Os	^J.	\o		oo	θ'	m		r-		00
	m	<-—		>-—	—-<	—·	CM	04	CM	Ό	04
	ω	w	□J	ω	ω	ω	ω	w	ω	Q	ω
				1
				>>							>>
				X							c
				13	>»						£
	>.		c	E						C
	X		.o	o	£					c£
	c	_	_o	5 0= -z-	_o		fty			E o	o
			X		X	>>	c3	>>	>»
	X	G	o	b c	o	I—	C	C	c	X
O		<£	CM	CM X	CM	,ο L-	CM	X	,4) X	04	cm
			«*>
	z^-“*··.	z—\			Z~č	Z^S

	X	X	X	X	X	X	X		X	X	X
	o	o	o	o	o	o	o	>	o	tj	o
					'—'
	<υ			O			o				o
	Σ	s-		s			s				s
	O	cn	u	o	tL.	X	o	ω	ω	ω	o
£	s©	1 S©	s©	1 S©	1 s©	1 X	t X)	1 SD	1 LT)	s©	1 S©
	o	O	O	<D	O	o	<υ	O	O	O	O
	s	s	s		s	Σ	s	>.	s		s
c2	o	o	o	o	o	O	o	o	o	o	o
o	o-		Γ-	r-	iA	O-	O-	θ'	OO	θ'	o-
		CM	m		tn	<©	t'-	00	Ox	o
	F—	·——¹	·—·	·—-<					T—1	04	CM
>u	<	<	<	<	<	<	<	<	<	<	<
Cl.	o	u	o	o	o	o	ω	o	o	ω	ω

Tabulka CA (pokračování)

T.t. (°C)		126-128	103-104	107-108	107-109	112-114	121-123	ND	118-119
			CC	O“	ι/Ί		r-		X
^3	cr		f-—¹	·—		F—F		CM
O	<	<	<	<	<	<	<	<	<
CL.	o	o	o	Q	o	o	o	o	o
						Z-—\
	o	03	o	Λ	X	03	o3	Λ	ca
					's-f'
								LC
	m			CM	in	X	00	—
	CM		CM				—·

	o	uc	o	o	o	o	uc	O	©
	©	00	ir>	o	ΜΊ	uc	C-	O	LC
Q	CM			<—1	*“	¹		CM
		oo							LC
	o	o	—f	o	O	uc	O	lc	cc
	CM	cc	F—1	·—-F	CM	CM		C^
X
	CM		σ\	CM			ic
	cr	Os	CM	x	O-		LC		cc
ca	CC			’^—l		CM	*“		C4
Σ	θ'			m	Tf	X	ic	lc
CM		CC	cc	cc	cc	cc		CC
	w	Q	ω	w	ω	w	ω	ω	ω

				X	>>				X
				c	e				a
				ω	,o				,<d
	X	>>		Lf—<	<4-<
	c	c	α	íC	ÍC	c	c
	,<υ	,<D	o	X	X	ω
	C4-«			o	o	X	X		X
	O	o	o	X	X	o	Lf O		_Q
	X	JS	X		<υ Ξ	X	X	S	?
o	Q	Q	o	c	Q	Q
CM	CM	cc	CM	CC	CM	CM	A	cm
	m	C*1	m	m	m
				z'“*''					✓—s
	X	X	X	X	X	X	X	—	X
w	o	o	u	ω	o	o	o	o	Q
		s«z	S·/	'F.z
			O	<υ	<υ	o		O	<υ
		<υ	s	s	s	s	s	Σ	s
			6-0	o	o 1 X	o	o 1 X	O 1 X	o
oí	X	X	X	X	X
	o s	O s	Me	Bz	N CO	N CO	N CO	N CO	N CO
a?	o	o	O	O	o	o	o	o	o
O	<<	iA			o	C-		r-	t^·
	CM	CC		ΜΊ	X	r-	00	o	o
	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	CM	cc
	<	<	<	<	<	<	<	<	<
CL,	o	o	Q	o	o	Q	o	o	o

-83CZ 282869 B6

Tabulka CA (pokračování)

T.t. (°C)	158-161	Q Z	96-98	ND	o co 1 O CM	ND
			σ>				04
£						CO	04
o	<		<	<	<	<	<
Cu	Q		u	Q	o	o	o

	CQ		C5	CQ	CÚ	CQ	cQ

				Ό)
	un		CO	oi	X	00	O
					—		04
O
	wo		o	O	O	O	O
	m		co	o	O	o	o
O					¹
	04				o-		co
	O<		co	O~		o-	od
X
	05		o*	O-	θ'		50
			Xt	>©	04	o
eQ				04		»—
s	o>		co	O		04	co
	co		'O'
	Q		ω	ω	ω	w
	X o X*		fenyl
	<D		O
	E		X 4—>		50 G	>> G	řo c
	o				<4-1	£	<4—<
	□	__	X w <υ		lor	E o	u 2
		o	>>	x	S—	X
			c	C	Q	X	O
o		<4—	CM	_řO <4-1	04	1 04	1 04
	m
	*5			/-“S	/-s
	X		X	X	X	X
ω	o		o	o	o	u	>

	<D		<υ	o	o		<u
			s	s	s
0?	o		o	o	o	u.	o
X		X	X	X	X	X
	N		N	N	N	o	N
	ca		ca	CQ	ca	s	ffl
C4	O		o	O	o	o 1 θ'	o i r-
O	O-		θ'		θ'
			CM	co	Tf	uo	50
	co		co	co	co	co	CO
	<		<	<	<	<	<
cu	u		o	o	o	o	o

-84Příklad CA37

Směs N-/2-(2-methoxy-5-bifenylyl)ethyl/-l-(2-chlorfenyl)cyklobutankarboxamidu (12,5 g, připraven postupem popsaným v příkladu E30), oxychloridu fosforečného (25 ml) a acetonitrilu (150 ml) se zahřívá na teplotu varu po dobu 6 hodin pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odstraní destilací a zbytek se přidá ke směsi ledu a vody. Směs se extrahuje dichlormethanem, přičemž se získá pevný podíl, který se rekrystalizuje z 2-propanolu, přičemž se získá 1-/1-(2chlorfenyl)cyklobutyl/-7-methoxy-6-fenyl-3,4-dihydroisochinolin.

Teplota tání: 149-152 °C.

Příklad CP

Směs N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/-l-(2-chlorfenyl)cyklopropankarboxamidu (2 g, připraven způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu D8) a polyfosfátesteru (20 ml) se mírně zahřívá po dobu 12 hodin. Směs se potom nalije do vody a promyje etherem a potom ethylacetátem. Vodná fáze se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne pevný podíl, který se rekrystalizuje z cyklohexanu, přičemž se získá 1-/1-(2chlorfenyl)cyklopropyl/-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolin.

Příklad CO

Směs N-/2-(3-fluor-4-methoxyfenyl)ethyl/-l-(2,4-dichlorfenyl)cyklopropankarboxamidu (19,7 g, připraven postupem který je analogický s postupem popsaným v příkladu E4), 52 % polyfosfátesteru v chloroformu (200 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 52 hodin, načež se ochladí a nalije na led. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje dichlormethanem, načež se sloučené organické vrstvy zalkalizují přidáním vodného roztoku amoniaku, promyjí solankou, vysuší nad síranem hořečnatým azfiltrují. Rozpouštědlo se odstraní za vakua, přičemž se získá pevný podíl, který se rozetře s petroletherem (teplota tání: 40-60 °C) a 2-propanolem. Pevný podíl se izoluje filtrací a vysuší, přičemž se získá 1-/1-(2,4dichlorfenyl)cyklopropyl/-6-fluor-7-methoxy-3,4-dihydroisochinolin.

Výtěžek: 10,3 g, teplota tání: 151-154 °C.

Příklady CT

-85Směs sloučeniny obecného vzorce XII, ve kterém OR₅, R», E aG mají významy uvedené v tabulce CT (a gramů, připravena postupem popsaným v příkladu uvedeném ve sloupci SM tabulky CT), oxychloridu fosforečného (b ml) a toluenu (c ml) se zahřívá na parní lázni po dobu d hodin. Směs se nalije na směs ledu a vody, zalkalizuje koncentrovaným vodným roztokem amoniaku a extrahuje rozpouštědlem uvedeným ve sloupci e tabulky CT (a = ethylacetát, b = ether). Extrakt poskytne zbytek, který se zpracuje postupem popsaným v Poznámce tabulky CT, přičemž se získá sloučenina obecného vzorce VII, ve kterém OR₅, R4, E a G mají významy uvedené v tabulce CT.

Poznámky k tabulce CT

Zkratka OBz znamená benzyloxy-skupinu. Ve sloupci E tabulky CT W znamená skupinu -CH₂.CMe₂.CH₂-.

CTI Zbytek se zpracuje směsí etheru a petroletheru. Získaný pevný podíl se izoluje filtrací. Jeho teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky CT.

CT2 Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze směsi etheru, ethylacetátu a petroletheru, přičemž se získá požadovaný produkt, jehož teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky CT.

CT3 Zbytek se použije bez dalšího čištění v dalším reakčním stupni. Jeho teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky CT.

CT4 Z reakční směsi se odstraní toluen odpařením a zbytek se nalije do směsi ledu a vody. Roztok se zalkalizuje vodným roztokem amoniaku a extrahuje etherem. Extrakt poskytne požadovaný produkt, jehož teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky CT.

CT5 Zbytek se ponechá vykrystalizovat z etheru, přičemž se získá požadovaný produkt. Teplota tání tohoto produktu je uvedena v posledním sloupci tabulky CT.

CT6 Zbytek se ponechá vykrystalizovat ze směsi etheru a petroletheru. Získaný pevný produkt se izoluje filtrací. Teplota tání tohoto produktu je uvedena v posledním sloupci tabulky CT.

CT7 Zbytek se použije v dalším stupni bez jakéhokoliv čištění.

CT8 Zbytek se přečistí mžikovou chromatografií, přičemž se získá požadovaný produkt. Teplota tání tohoto produktu je uvedena v posledním sloupci tabulky CT.

CT9 Zbytek se zpracuje směsí etheru a petroletheru. Rezultující pevný podíl se izoluje filtrací. Tento produkt se použije bez dalšího zpracování.

CT10 Zbytek se vyjme etherem a získaný roztok se vysuší. Přidá se etherový roztok kyseliny oxalové, přičemž se získá oxalátová sůl, která se promyje etherem a rozdělí mezi vodný roztok amoniaku a etheru. Etherová vrstva poskytne požadovaný produkt ve formě volné báze mající formu oleje, který se použije bez dalšího čištění.

CT11 Zbytek se vyjme v etheru, načež se přidá etherový roztok kyseliny oxalové za vzniku oxalátové soli, která se promyje etherem, zalkalizuje 30% vodným roztokem hydroxidu draselného a extrahuje etherem. Extrakt poskytne olej, který se použije bez dalšího čištění.

-86CZ 282869 B6

Tabulka CT

O o •w H	98-100	91-92	106-107	112-114	<o co 1 m co	111-112	88-89		111-112
c		Ol	co	or	Ό»	Ό	uo	0-	00
o	ř-	ř-	E-	H	ř-	ř-	ř-	E-	ř-
0.	O	o	O	O	Q	o	O	O	Q
			z—\
0)	cú	-D	_o		X)	X	X	cú	cú

	Ό	OO	oo		00	oo	C4	Ό	O
	«“·								co
Ό
	O	o	o	o	o	o	O	O	0
	O	o	o	O	o	o	O	O	0
Q	04	Ol	Ol	04	—	04		04
	OO	ό	oo	Ch	co			θ'
	co	'O	co		1—	\o	θ'	^r	10
-Q	04		04	04	f—·	Ol			co
Λ	Ό	o	Tf	\o	θ'	Q\	Tt	0	co
co	co	CO	CO		co		co
s					o	04	co	10	O
co	o-	OO	σ'		<—4	T—	«Μ	04
C/3	Ltí	UJ	w	M		ω	w	ω	w
	>>
	a
	o


	_C					a
	a5 E	>>			”>	_řO (4—1	Λ) ^4—		*>>
	c	c		a	O			G
		,o	.D
	o		<4—		¢=5	Jí	0
	□	o	O		O	_o	JG		u O
		-G	-G	“>	-G	73 1	0)		-G
	*»	o	ς>	C	Q		c	c	O
o	CO	Tf	τΤ	<-μ-	<4-	CO		,1> <4—>
		CM			v~>
				Z—\					Z^-*X.
		X	x¹	X	X	X¹	X		X
ω	o	u	o	o	o	0	0	£	0

	<υ	o	<u	<υ	<D	<D	0	Q
		s	s	s			s
c2	o	o	6-0	o	o 1 Ό	0	0	0
Ό	1 Ό	1 Ό	1 \o	'ó	1 Ό	X
	a>	D	<υ	O	o	0)		<U	0
	s	s		Σ	s	s	s
	o	o	o	O	o	0	0	0	0 1 uo
o	θ'	O-	o-	θ'	θ'	0-	o-	0-
		Ol	co		un	Ό	0	00	σ>
	H	H	H	E—	E—	H	H	ř-	H'
cu	O	O	O	t_>	O	O	CJ	0	O

Tabulka CT (pokračování)

T.t. (°C)	141-144
				o
	CO		o-		o-	<——1
o	H	f-	ř-	H	H	H
a.	O	O	o	O	O	O

	eú	Λ	X	X	Λ	X
□	s—✓			'*—z	«—z
					uo	uo
		o	υο	04	CM	co’
		CM		O*
“O
	O	O	O	o	uo	o
	o	o	o	o	O	o
o		CM	co	04		04
		OO			SO
	CM			04	Ch	04
	CM	1—<	o	04		04
-Ω			CM
			o-		uo	O
		o	uo		oi	CM
	CM	CM	04	04		CO

r-		04	un	''tT	Ό	CM
	CM	CM	04		04	CO
	UJ	ω	w	w	ω	ω

	>.		>>	>->	>>	>»
	c	c	c	c	C	a
<3	-<U <4—		-<D <4—1	_řo <4—	,<U <+-*	ju <4—<
	cs		cr
				Z—\	Z“\
		nj	C4	ΓΜ	CM
	X	X	X	X	X	X
	o	o	o	o	o	u
		'—'	'—'
	o	u				<u
	s	s
	o	o	u		ω	o
	X)	M3	o	X	uo	\o
	u	o	tu	o	u
	s	s	s	s		CQ
cž	o	o	o	o	o	O
o		o-		O-		Γ-
	o		CM	co	3-	uo
	—*	r—«t	——1	1——	^-1	1—^
	E—	H	H	ř-	H	H
Q-	U	O	ω	o	O	U

Příklady D

(XVII) (XV)

1-Arylcykloalkankarbonylchlorid obecného vzorce XV, ve kterém E a G mají významy uvedené v tabulce D (a gramů, připraven postupem popsaným v příkladu uvedeném ve sloupci SM tabulky D), se po kapkách přidá při teplotě 0 °C k míchanému roztoku fenethylaminu obecného vzorce XVII, ve kterém OR₅ a R4 mají významy uvedené v tabulce D (b gramů), a triethylaminu (c ml) v etheru (d ml) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII. Po 16 hodinách se reakční směs nalije do vody a extrahuje rozpouštědlem uvedeným ve sloupci e tabulky D (a = ethylacetát, b = ether, c = dichlormethan). Extrakt poskytne zbytek, který se zpracuje postupem popsaným ve sloupci Nb tabulky D.

Poznámky (Nb) k tabulce D

Dl Zbytek se použije bez dalšího čištění. Jeho teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky D.

D2 Zbytek se promyje petroletherem (teplota varu: 60-80 °C). Jeho teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky D.

D3 Zbytek má formu sklovitého produktu, jehož teplota tání nebyla stanovena.

D4 Ether v reakční směsi se nahradí dichlormethanem a reakční směs se nalije do vody a směs se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Po odpaření dichlormethanové vrstvy se získá zbytek, který se promyje ethanolem a vysuší za vakua. Tento produkt se použije bez dalšího čištění. Jeho teplota tání je uvedena v tabulce D.

D5 Reakční směs se míchá po dobu dvou dnů, načež se nalije do vody. Směs se zalkalizuje, míchá po dobu 30 minut, okyselí, promyje etherem, zalkalizuje a extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne požadovaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.

-89CZ 282869 B6

Tabulka D

Q o Ě—	111-112	119-120	83-84		119-120	116-119 1	ND	84-85	ND
Nb	Q	Ξ	CM Q	cn Q	Q	D4	D5	CM Q	Q
OJ		X	X)	C3	«3	Q	Λ	X	X)
XJ	150	o υη	150	O	250	120	140	130	50
Q	2.8	5.5 i	9.8	s		5.6	10.96	7.2	5.8
-Q	3.3	6.5		8.7		7.2	9.45	Γ-
cú	5.5	θ'		—	'O	—	12.4	o	5.26
SM	CLI	CL2	CL3	CL4	CL5	CLI	CL2	CL11	CL20
O	2-bromfenyl	2-chlorfenyl	4-fluorfenyl	2-methylfenyl	2-fluorfenyl	2-bromfenyl	2-chlorfenyl	2-chlorfenyl	4-trifluormethoxy- fenyl
X	CM X o	m z-*S C4 X o	re Z“S ΓΜ X Q	rn Z-S CM X ω	CM X u	m ΓΜ X o	m Z-S Γ4 X u	z—\ ΓΝ X O	rn CM X o •x-Z
ez	3-OMe	3-OMe	3-OMe	3-OMe	3-OMe	3-C1	3-Me	X	3-OMe
IZV aí O	4-OMe	4-OMe	4-OMe	4-OMe	4-OMe	4-OMe	4-OMe	4-OMe	4-OBz
Př.	Q	D2 ......	D3	D4	Oty Q	D6	D7	00 0	D9

-90CZ 282869 B6

Příklady E

(XVII) (XV) (XII)

Roztok 1-arylcykloalkankarbonylchloridu obecného vzorce XV, ve kterém E a G mají významy uvedené v tabulce E (a gramů, připraven postupem popsaným v příkladu uvedeném ve sloupci SM tabulky E), v etheru (b ml) se po kapkách přidá k míchanému roztoku fenylethylaminu obecného vzorce XVII, ve kterém OR₅ aR| mají významy uvedené v tabulce E (c gramů) a triethylaminu (d ml) v etheru (e ml) za vzniku sloučeniny obecného vzorce XII. Když je reakce ukončena, přidá se voda a produkt se izoluje a zpracuje způsobem popsaným ve sloupci Poznámka tabulky E.

Poznámky k tabulce E

Zkratka OBz znamená benzyloxy-skupinu. Ve sloupci E tabulky E W znamená skupinu -CH₂.CMe₂.CH₂-.

El Zbytek získaný odpařením organické vrstvy reakční směsi se rozetře s petroletherem a potom použije jako výchozí látka pro další stupeň bez dalšího čištění.

E2 Zbytek získaný odpařením organické vrstvy reakční směsi se použije bez dalšího čištění.

E3 Zbytek získaný odpařením organické vrstvy reakční směsi se rekrystalizuje z 2-propanolu.

E4 Zbytek získaný odpařením organické vrstvy reakční směsi se zpracuje směsí etheru a petroletheru a izoluje filtrací. Teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky E.

E5 Roztok fenethylaminu se přidá k roztoku karbonylchloridu. Reakční směs poskytne sraženinu, která se izoluje filtrací, promyje etherem a vodou a vysuší za vakua, přičemž se získá požadovaný produkt.

E6 Roztok fenethylaminu se přidá k roztoku karbonylchloridu. Produkt se izoluje z organické fáze a použije bez dalšího čištění.

E7 Teplota tání produktu je uvedena v posledním sloupci tabulky E.

E8 Zbytek získaný odpařením organické vrstvy reakční směsi se rozetře s petroletherem, přičemž se získá požadovaný produkt, jehož teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky E.

-91 CZ 282869 B6

E9 Roztok fenethylaminu se přidá k roztoku karbonylchioridu. Produkt se izoluje z organické fáze ajeho teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky E.

E10 Reakce se provádí pod dusíkovou atmosférou. Po přidání vody se reakční směs extrahuje ethylacetátem a požadovaný produkt se izoluje z organické vrstvy a rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a petroletheru. Jeho teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky E.

Ell Produkt se vysráží po přidání vody a izoluje, promyje vodou a vysuší za vakua. Jeho teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky E.

E12 Příprava fenethylaminového výchozího produktu je uvedena v příkladu P.

E13 Po přidání vody se reakční směs extrahuje ethylacetátem a požadovaný produkt se izoluje z organické vrstvy a použije bez dalšího čištění.

E14 Příprava fenethylaminového výchozího produktu je uvedena v příkladu Q. Vodná směs se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se promyje vodou, 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a 2N vodným roztokem hydroxidu sodného. Extrakt poskytne zbytek, který se dvakrát rekrystalizuje z 2-propanolu, přičemž se získá požadovaný produkt jehož teplota tání je uvedena v posledním odstavci tabulky E.

El 5 Přidá se ethylacetát a potom voda a požadovaný produkt se získá z organické vrstvy a zpracuje se směsí etheru a petroletheru. Tento produkt se použije bez dalšího čištění.

El6 Po přidání vody se reakční směs extrahuje ethylacetátem a organická fáze se promyje 1N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a potom vodným roztokem hydroxidu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla, přičemž se získá požadovaný produkt, který se použije bez dalšího čištění.

El7 Po přidání vody se směs míchá po dobu 30 minut, načež se organická vrstva oddělí, promyje zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného, zředěným vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové a potom solankou, vysuší a zfiltruje. Filtrát poskytne gumovitý produkt, který se přečistí sloupcovou chromatografíí za použití směsi ethylacetátu a petroletheru v objemovém poměru 1 : 3 jako eluční soustavy, přičemž se získá požadovaný produkt.

El8 Po přidání vody se směs míchá po dobu jedné hodiny, načež se organická vrstva oddělí a vodná vrstva se extrahuje etherem. Sloučené organické vrstvy se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, zředěným hydroxidem sodným a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují. Z filtrátu se odstraní rozpouštědlo, přičemž se získá pevný produkt, který se rozetře s petroletherem (teplota varu: 60-80 °C) a izoluje filtrací, přičemž se získá požadovaný produkt.

E19 Po přidání vody se organická vrstva oddělí a vodná vrstva se extrahuje etherem. Sloučené organické vrstvy se promyjí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, zředěným hydroxidem sodným a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zfiltrují. Z filtrátu se odstraní rozpouštědlo za vakua, přičemž se získá gumovitý produkt, který se použije bez dalšího čištění.

-92CZ 282869 B6

-Q cS

T.t. (°C)				88-90		72.5-73.5
c
N
o	—	CM	CM	CM	ΠΊ		tO	©	©
0-	x	x	x	X	x	X	X	X	X
	o	o	o	o	o	o	to	o	o
	o	o	o	o	o		CM	o	o
	Ό	Ό	m		UTJ
O
			r-					tO	00
	O	O	tri	to	O	00	00
		I	MM	CM	1—·	CO	M—	M—	CM
Ό
		cn		©		©	OX	©	r-
	CM	o	to	r^’	αχ		o
	MM						CM	—	CM
Q
	o	o	O	O	o	o		o	O
	m	Ό	O	o	to	o	tO	o	O
jD			CM			m		CM

			00		•^r	00		Γ-	CM
	<O	©	CM	©	c*S	MM	to	co	»O
ní			CM			tT	CM	CM	CM
						O	CM	m	Tt
		©	r-	00	os	MM	MM
		X	X	X	X	X	X	X	X
CZ)	:Z	o	o	o	u	o	o	o	o
			X
			C
			£
			X	X	X
			©	c	c
	x	X	met	Mm	,4) ¢+-		x
	C	c	o	o		c	G
	U-	č	O	©	©		&	£
	_o	Ξ o	s	o	-dici		_o	Lm _O
	-C	G		1	>A	f—	©	X
	Q	©			•'xt	c	o	Q	G
o	'd^-	ΤΓ	ΓΊ	CM*	CM*	,4> t—		1	£
		f*·.	<*>	e-1
							y—		y-s
	X	X	X	X	X	X	X	X	X
x	o	υ	u	o	o	O	<x	o	o
''-s
			o				o	<υ	4)
			s				Σ		s
aŽ	X	x	o	Um	Um	o	O t c*x	o » m	o 1 <o
m	1 m	cn	1 m	1 ΓΏ	1 C*X
	<υ	Q	<υ	<L>	4>	<υ	4>	o	o
		s			s		s	s	s
aŽ	o	o	o	O 1	o	o	o	o	o
O		xr	’ΤΓ				3-
>u		CM	cc	rt	to	©	r-	00	Ch
0-	x	X	x	X	X	X	X	X	X

-93CZ 282869 B6

Tabulka E (pokračování)

o E—		83-84			81-82	117-119	92-93	102-104
c
N
O	\o	Tj-	Ό	wo	tT	o-	Tj-	00	CM/
0-	w	w	ω	ω	ω	ω	UJ	ω	ω
	o	o	O	O	o	O	o	O	O
	uo	UO	o	o	O	WO	WO	o	o
(D		04		<—·		Τφ		WO	wo
			\o	wo		O-			wo
		O	o	—	CO		O\	O
		T—M	04	.——i	CM
-o
	O-		UO	WO		04
		O	O		©		o	o	Tj-
O			CM	t—	co
	o	o	O	O	o	O	o	o	O
	in	o	O	O	o	WO	o	o	wo
-O			CM	CM
				co					04
	—	wo	O	wo	wo	O	04	OF	C>
cú			co		CM	CM	w—·
			kO	r-	O	oo		o>
							CM		CM
	-4	-J	_J	J	fJ	-J	fJ	-J	J
	o	u	o	o	o	o	o	o	o
								5k
								c
								o
								Φ-
			>>	>>				>.
			c	Q				.G
		>»	,O W—				>>	55
	c	C	o				G	Ξ	r·
	,1)			X				u>
		<**	JS	o			<£	o
	_o	s o	o	-G			_o	G qx	i-. _o
	-C	u.				-C		G
	Q			c	c	c	υ	^3	O
o	3·	oF	co		-O	-<ϋ W-m	04	1 04	1 CM
		<*·>	m
					Z\			Z“S
	X	X	X	X	X		X	X	X
ω	o	o	u	o	o	>	o	o	o
			'
	<υ	<υ		o		o		u
			s	s		s		s
	o	o 1 CO	o	o	3-Bi	o	o	o f co	't .
cZ	co	t co	l co	t CO	/ co	1 CO
	<υ	O	<υ	o>	O	O	o	o	D
		s	s	Σ	s	s	>.		Σ
cZ	o	o	o	O	o	o	o	o	O i
O	OF	^f	Τφ			^F		^f
	o		CM	co		wo		o	OO
T—<		F—	F—4		«——	t
Cu	w	ω	w	w	ω	a	M	w	ω

O o -w		103-105			95-96	129-131
								CM

zn					O	—	CM	X		cn
o	CM	O	NO	CM	MM	—M		CM	MM
CL.	x	x	x	tu	tu	X	X	X	X	X
	O	O	O	o	o	o	o	o	o	un
	o	t/1	Ml	o	NO	o	un	o	o	Γ--
				CM		vn		MM	un
	kn	un	o.	CM	m	NO			un
	—	o	ví	oo	cn	O	ui	r-	mJ	ON
	»—·		MM	MM		MM	CM
o
				r-		00	NO
			NO	«ΖΊ		o	cn	cn	Tf	m
o		oo	—			—	—.	od		r<
	o	o	O	O	o	o	o	o	O	on
	m	o	o	O	o	o	U1	o	un	r-
X)					MM	—			—
							CM	on	CM
	nO	CM	o	o	NO	cn				ON
		mm	M—	CM		Μ-·	MM
es
	o			CM		00	O	o	o
	M—		CM	CM	CM	MM	MM	MM		O
	X		X	X	X	X	X	X	X	X
on	o	Nd	o	o	Q	u	o	o	u	o
										·>.
										s
		MM								,4>
		>>								L-
		c £								J0
		o			fty					o
		-C	>>		Λ	>*	>>	>>	>»
	C	o	s	c	c	c	c	c
Q	£		£	<4!	CM	_to *L->	.4)	_ř<D 0—1	,Q	CN
	m		ΓΊ
			/>		z**s		y—\
			CN	fN	<N
	X	X	X	X	X		X	X	X	X
	u	o	<υ	o	u	>	o	o	o	u
		'		^s**^z
			4>	ω	<d			o		<υ
			s	s				_ s
	x		o	o	o	o	o	ω o	u	o
c2	cn	X	cn	1 cn	1 cn	i cn	1 xt	i 1 cm cn	I CM	cn
	<D	o	4>	<υ	o	ω	o	O	4)	o
		s	s		s	s	s	s		s
c?	o	o	o	o	o	o	o	o	o	o
O		CM	4·	4	'Tt		cn		un	N“
	Os	O		CM	cn	tT	un	NO	Γ-	00
>S—*	M—	CN	CN	CM	CM	CM	CM	CM	CN	CN
0-	X	x	tu	tu	X	X	X	X	X	X

-95CZ 282869 B6

Tabulka E (pokračování)

T.t. (°C)		110-113
c N	co	tf	CO		NO	NO					0©
O	—	«—	M-l	OJ	——	MM	OJ	04	OJ
cu	x	ω	ω	ω	X	ω	x	X	X	X	X
	O	O	O	O	o	NO	o	LQ	o	o	o
	o		NO	o	o	o·	o	o	o	o	o
<D				NO	04		*“	co	NO		τΓ
					n				00
	NO	On	NO	NO	Os'	©Ν	o	CO	MM	0©	θ'
“O				OJ			CO	00
			θ'		3.2	TF	0©		oo	r-
	no	O	NO	20	o	r-j	tN	NO		σί
O					~¹	*““	OJ	’^e
	O	O	O	O	O	o	o	o	LQ	o	O
	oo	no	lO	NO	o	NO	NO	o	o	Ol	o
X)				OJ		MM
						*O	TJ-
		—·		OJ	tf	O*	NO			OJ	ON
	co	C>	NO	no	—	od	00	NO	NO	l>	od
	Ol			MM·	«-μ			MM	mm
03
	Ol		NO	o	NO	r-					ON
	Ol	OJ	MM	Ol	Ol	MM	Ol	On	co	04
		J	X	X	X	X	X	X	X	X	X
	o	o	o	o	u	u	o	o	u	o	o
										Ίο
					>,
					c	c			c	u-
	MM	MM	«ΜΜ		ω	,Q				o
		ZO	>>		u-	Um	>>	>»
	c ,4>	e	c ,4)		>-» X	zO X	e	c	o	-G
	Ub. o	5m O	u- Im O		o -C	O J=	Um u. O	Uu Jm O	_Q	X JZ	>Ί c
	-C	C	-S		4)	4)	-C	-C	73	4>	£
□	Q	Q	o	a	c	c	o	Q	Tf	Ξ	x>
Ol	Ol	CO	£	Ol	co	Ol	Ol	oT	OJ
	r-i	m
		z““\			z—s	''“‘v	z—s	Ζ’—χ	Z“X	z—s	z'—'.
	X	X	X	X	X	X	X	x'	X	X	X
x	o	U	u	o	o	o	o	o	u	o	o

			4>	4>	4>	4)	a>	4>	4>	a>	4>
			s	s	s		Σ	s	Σ		s
		cu	o	o	o	o	O t co	o 1 co	O	o	o
cc	X	CO	co	CO	co	co	co	co	co
	a> Σ	4) 2	Q s	Bz	Bz	N CQ	N CQ	N CQ	N CQ	N m	4> Σ
cř	O	o	o	O	O 1 TF	o 1 TF	o 1 tF	o 1 Tf	o	o	O 1 Tt
O	xf	Tt	Tf	Tt	Tt	4
	θ'	o		04	CO	tf	NO	NO	O·	00	Os
Ol	co	co	CO	CO	CO	CO	co	CO	co	CO
Cu	x	ω	ω	ω	X	ω	X	X	X	X	X

-96CZ 282869 B6

Tabulka E (pokračování)

Q O s-z			112-114
c		o.
N
O	(N	1—1	cn	CN
a-	UJ	ω	ω	ω
	O	O	O	O
	o	o	o	o
			un
	θ'
	es	m	o	o
σ		r—		CN
		00		Γ-
	od	o	σ\	oo
ο
	o	o	o	o
	o	o	o	o
-O			“
		d		o>
		\©
	—·		·—·	r—«
03
	(N	m		O
	CN	(M
s	-J	X	X	X
CZ!	o	o	o	o
		>»		>>
		α	c	c
		_ř0> Cl—t	4>	,<ϋ
		O	E	u O
		-C	1—	-C
	c	o	X>	Q
□	&	ΓΊ	(N	(N
		.jr	ΓΊ
	ΓΜ	ΓΜ	C-J
	X	X	X
ω	o	ω	u	£
	o	<υ		o

’Τ	o	o	U-H	o
ai	Γ*Ί	cn	m	m
	N CQ	N GQ	Me	Bz
£	o	o	O	O
o
	O		CN	cn
	^r
CU	ω	ω	ω	x

Příklad E44

K míchané směsi 4-methoxyfenethylaminu (99,5 g), dichlormethanu (500 ml) a triethylaminu (110 ml) se pod atmosférou dusíku a v průběhu jedné hodiny a třiceti minut přidá roztok 1-fenylcyklobutankarbonylchloridu (129 g) v dichlormethanu (500 ml). Získaná směs se míchá při teplotě 20 až 25 °C po dobu jedné hodiny, načež se ponechá stát po dobu 16 hodin. Reakční směs se promyje 2N kyselinou chlorovodíkovou, vodou a 2N vodným roztokem hydroxidu sodného, vysuší a odpaří, přičemž se získá N-/2-(4-methoxyfenyl)ethyl/-l-fenylcyklobutankarboxamid.

Příklad E45

K míchané směsi 4-benzyloxy-3-methoxyfenethylaminhydrochloridu (9,29 g) v ethylacetátu (150 ml) se přidá roztok 1-(1-nafty l)cyklopropankarbony leh loridu (7,1 g, připraven postupem popsaným v příkladu CL32) v ethylacetátu (50 ml). Přidá se triethylamin (25 ml) a směs se míchá po dobu dalších 64 hodin. Organická vrstva se promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vysuší nad síranem sodným a zbaví rozpouštědla za vakua, přičemž se získá N-/2-(4benzyloxy-3-methoxyfenyl)ethyl/-l-(l-naftyl)cyklopropankarboxamid.

Výtěžek: 14,1 g.

Příklad E46

K míchanému roztoku 3,4-dimethoxyfenethylaminu (30,5 g) a triethylaminu (23,5 ml) v tetrahydrofuranu (1 litr) se při okolní teplotě po kapkách přidá cyklobutankarbonylchlorid (19 g). Po jedné hodině a 30 minutách se směs nalije do zředěné kyseliny chlorovodíkové (1 1) a produkt se extrahuje do ethylacetátu. Extrakty poskytnou N-/2-(3,4-dimethoxyfenyl)ethyl-/cyklobutankarboxamid, který se použije bez dalšího čištění.

Příklady CL

(XVIII) (XV)

1-Arylcykloalkankarbonylchloridy obecného vzorce XV se připraví zahříváním 1-arylcykloalkankarboxylových kyselin obecného vzorce XVIII (a gramů, připraven postupem popsaným v příkladu uvedeném ve sloupci SM tabulky CL) a thionylchloridu (b gramů) na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu c hodin. Požadovaný produkt se získá destilací za sníženého tlaku. Teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky CL. V případech, kdy je kyselina 1-arylcyklobutankarboxylová známou nebo komerčně dostupnou sloučeninou, je tato skutečnost indikována ve sloupci SM písmenem K.

V tabulce CL W znamená skupinu -CH2.CMe2.CH2-.

-98CZ 282869 B6

Tabulka CL

Teplota varu	140 °C/300 Pa	170-172 °C/2 kPa	ctí X X 04 U o \o 1	180 °C/3 kPa	115-120 °C/1 kPa	ctí X O o co u o 04 04 1 O Ol	95-99 °C/60 Pa	128-130 °C/100 Pa	126-132 °C/150 Pa	64-80 °C/10Pa	93 °C/50 Pa
		wo			CO
	04	ri	rq	04	Ol	or	ΓΊ	04	CO	04	CO
O
											co
	00	·—·	CO	oř			CO	O	oo	WO
			04	1—1	Ttí-	oj-	04	CO	WO		o-
-O							^M			04
											WO
	04	co	wo	WO	WO	or	WO	o	WO	WO	\o
		—*	04	—	Ol	co	04	04	WO	o·	oř
Ctí
Σ		04	CO	or	WO	\o			l>
	X	X	X	X	X	X	X	sz	X	iZ	íZ
							χ
							c
							X
							>1	>>	>>
							-C	c	c
	>>	>.	>>	c	>,	>>	o Ξ	,<D X u	X t-
	c	c	c	X	c		o	Φ		α
	x	<2	_řo	>1	Λ)	£	o	-Q	J=		<2
o	p o X)	Jo JO o	fluor	•meth	fluor	E o U-. X	3 .Έ	5 1	Q -5 1 oř	e	u. o J= O
04	04		Ol	04	*tí·	có	oí	oí	.v X	Ol
		r«~	m

			r-j	<->	r4	ΓΊ
	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
x	o	o	u	o	o	o	o	o	x	x	o
				---,
										o
	——	04	co	Of*	WO			00	σ\
	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X	X
X	o	o	u	o	o	o	Q	X	x	o	o

-99CZ 282869 B6

Tabulka CL (pokračování)

a varu

CO Q- O O U o oo

Λ CL O o O o xt

2 °C/3 kPa

C3 CL. O WA

/200 Pa

6 °C/300 Pa

’C/40 Pa

C/100 Pa

5 °C/26 Pa

Λ CL -X CA O o xo

°C/150 Pa

2 °C/200 Pa

CL. xz: CA

o

Ol

00

o

O

o

CM

WA

CM

o

0

CM

—

<—>

O

CL.

XO

CM

<0

CM

1

OO

O

tF

1 o

o

CM

oo

1—

ca

O

oo

CM

GA

00

CM

CA

**“

«—X

CM

r-

Ox

CM

ua

*-

CM

—

CM

—

CA

CM

o

ua

θ'

UA

WA

xo

O

CM

O

tT

CM

ca

O

UA

OX

xo

ca

—-

XO

CA

r*·

UA

CM

XO

-O

xo

OO

o

QA

ua

ca

oo

UA

OX

XO

xo

O

r-

XO

CM

03

ua

CM

<n

CM

ca

CM

•^r

o

Γ-

00

Os

CA

iZ

JZ

iZ

JZ

X

iZ

:z

X

3Á

c

fen

£

>>

o

c

a

-C

-O

c

nyl

,<L> L*-m U. o

£ >>

+-· <υ E

*—· 0) E

>v c

,0)

,4J

,o

X

u.

u

Φ·

JO

o

O

L-h

_o

O

_o

Q

r·

=5

3 q=I

lor

fty

JO

-C

ΪΑ

-G

1

>>

x:

eo

o

c

O

Tj-

c

4—i

c

o

xř

,z>

ca*

-V

CM

.4)

,<υ L—

1 CM

r-j

«r

T

r>i

CN

CM

X

-TxL.

o

Q

υ

o

>

u

o

O

u

^z

CM

CA

UA

o

r*·

00

Os

o

CM

ca

1-^

1—^

’—l

1——

·——1

——

1—·

CM

J

X

J

-J

J

X

_J

J

0-

Q

o

u

o

υ

o

-100CZ 282869 B6

Tabulka CL (pokračování)

Teplota varu	120-124 °C/300 Pa	98-102 °C/60 Pa	126-132 °C/200 Pa	130°C/asi 100 Pa	Q Z	\|64-68 °C/10 Pa
	Μ'Ί
	CM	CM	CM	CM		CM
O
						’ΤΓ
	O	O	O		o	\o
			CM			1—

-D
			C-
	oo	o		—	r-
	00	CM		CM	—
cg
	CM			00		Ό
	r—<	«—·	1—·			*—«
(Z)	X	X	X	X		X
				>.
		c	c	c
	>»	<4—	,<ϋ <4-i	,4>		>ζ
	c	X!	X	X?		c .o
		O	o	o	>>	<4=<
	o			4=		o
		Q	¢5	i)
o	o	E	ε	ε	-D	-a o
cA	CM	m		’τΤ	CM

		'•'“x			•-—i.
	X	X	X	X¹
ω	o	u	o	o	u	>
			^s'-*'
		Ό	r-	00	θ'	o
	CM	CM	CM	CM	CM
	X	u	-J	J	_]	X
c-	o	o	o	o	o	o

101

Příklad CL31

Kyselina l-(2-methylthiofenyl)cyklobutankarboxylová (12,1 g, připravená postupem popsaným v příkladu H15) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny s thionylchloridem (12 ml). Přebytek thionylchloridu se odstraní destilací a zbytek se použije bez dalšího čištění.

Příklad CL32

Kyselina l-(l-naftyl)cyklopropankarboxylová (6,7 g, připravena způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu H20) se přidá k thionylchloridu (25 ml) a směs se zahřívá na teplotu 90 až 95 °C po dobu jedné hodiny. Přebytek thionylchloridu se odstraní za vakua, přičemž se získá l-(l-naftyl)cyklopropankarbonylchlorid, který se použije bez dalšího čištění. Výtěžek: 7,1 g.

Příklady H

(XIV) (XVIII)

Směs 1-arylcykloalkankarbonitrilu obecného vzorce XIV (a gramů), připraven postupem popsaným v příkladu uvedeném ve sloupci SM tabulky H), roztoku hydroxidu draselného (b gramů) ve vodě (c ml) nebo ethylenglykolu (d ml) se zahřívá pod zpětným chladičem až do okamžiku, kdy je reakce ukončena. Po okyselení reakční směsi se získá požadovaná 1-arylcykloalkankarboxylová kyselina obecného vzorce XVIII, jejíž teplota tání je uvedena v posledním sloupci tabulky H.

Poznámky k tabulce H

V případech, kdy je výchozí karbonitril známou sloučeninou, je tato skutečnost indikována ve sloupci SM písmenem K.

W znamená skupinu -CH2.CMe2.CH2-.

ND znamená, že nebyla stanovena teplota tání.

H1 Produkt se rekrystalizuje ze směsi ethylacetátu a petroletheru (teplota varu: 60-80 °C).

H2 Ochlazený reakční roztok se promyje ethylacetátem azfiltruje. Filtrát se okyselí a extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne pevný produkt, který se rekrystalizuje z petroletheru (teplota varu: 60-80 °C).

- 102CZ 282869 B6

H3 Okyselená reakční směs se extrahuje etherem, extrakty se promyjí vodou a solankou, vysuší nad síranem hořečnatým a zahustí. Zbytek se rekrystalizuje z petroletheru (teplota tání: 60-80 °C).

H4 Reakční směs se nalije do vody, okyselí a extrahuje ethylacetátem, přičemž se získá požadovaný produkt.

H5 Reakční směs se nalije do vody, okyselí a extrahuje ethylacetátem, přičemž se získá gumovitý produkt, který v průběhu stání ztuhne. Tento pevný produkt se rozpustí v 5N io vodném roztoku hydroxidu sodného, roztok se míchá po dobu 30 minut a potom promyje ethylacetátem. Vodná fáze se opětovně okyselí a získaný pevný produkt se izoluje filtrací a vysuší na vzduchu.

-103 CZ 282869 B6

Tabulka Η

T.t. (°C)

122-124

112-114

102-104

o oo 1 00 θ'

88-89

108-110

1 O Tf

93-95

125-127

55-58

127-129

100-104

ND

C N O

—

04

CO

0-

X

o

un

o

O

CM

O

CO

o

co

04

uo

O

o

uo

co

ÚO

Ό

—»

04

co

CM

O

o

UO

uo

O

r-

05

04

O

o

04

O

o

X

co

oo

oi

Os

Φ

uo

X

TT

CO

co

00

04

co

*

ΜΊ

O

o

00

o

04

co

θ'

wo

Λ

04

co

CO

vo

X

co

00

04

co

00

Tt

o

oo

<z>

z

>4

z

Z

ž

z

x

řo c

G X

,o <4-·

>>

G

fenyl

c

G

>. (— X <k- k. o

>% X o E

O X o E

r·

c ,<D <4— >>

<2

<4—

>>

X

£

u O

i— O

£

X o

O

Ξ o uX

o 3

Lo G g:

meth

•fluor

brom

•S i Tf

c

G Ξ *zz +-*

5 ‘3 •4->

£ 03 C

5_o X O

X a5 E

CM

04

of

,a> <4-«

CM

04

CO

< 04

r**,

r“.

<*>

C4

ΓΝ

r-i

X

ω

o

u

o

>

o

u

\·ζ

04

o

04

co

uo

X

θ'

oo

os

—-4

0-

X

-104

Tabulka H (pokračování)

O 0	Q Z	Q Z	ND	ND
é
N
Q		^r		un
CL		X		X
	O
	m	o	O	o
Ό	CM		un	un
O
				Ό
	m			O
-O	m		wn
		X)		T-
	UT)	rn	<>
	ΜΊ	—*	od
Σ		r-	₌	CM
ζΛ	Z	z	z	z

		>>
		c
		4)
	f—	LL
	,G>	o	__	_
	X	•S	eny	eny
	o	řn	L-
		X	o	O
	4>	<υ	x:	X
	C	c	o	O
u	m	CM	CM	CM


	cq	r-i		rq
	I	X		X
ω	ω	o	ž	o
		un	Ό	Γ'*·

CL	X	X	X	X

-105

Příklad H18

Směs l-(4-methoxyfenyl)cyklobutankarbonitrilu (41 g), hydroxidu draselného (20 g) adiethylglykolu (160 ml) se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 3,5 hodiny. Reakční směs se potom přidá k vodě, směs se okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje etherem. Extrakt poskytne kyselinu l-(4-methoxyfenyl)cyklobutankarboxylovou.

Příklad H19

K míchanému roztoku l-(3-trifluormethylfenyl)cyklobutankarbonitrilu (50 g) v průmyslovém ethylalkoholu denaturovaném methylalkoholem (350 ml) se přidá roztok hydroxidu sodného (2,8 g) ve vodě (4 ml). K. získané směsi se přidá peroxid vodíku (105 ml), přičemž tento přídavek se provádí po kapkách, při teplotě asi 40 °C a v průběhu jedné hodiny. Směs se potom zahřívá na teplotu 50 °C po dobu jedné hodiny, načež se ponechá vychladnout, okyselí se 5% kyselinou sírovou (asi 40 ml) a zahustí za vakua. Zbytek se rozdělí mezi vodu a ether. Organické extrakty se promyjí vodou, vysuší nad síranem hořečnatým, zfiltrují a odpaří za vakua, přičemž se získá bezbarvý olej (63 g), který se rozpustí v dioxanu (350 ml). Přidá se koncentrovaná kyselina chlorovodíková (75 ml) a roztok se ochladí na teplotu 5 °C. Přidá se roztok dusitanu sodného (27 g) ve vodě (60 ml) (po kapkách a při udržování teploty asi 10 °C). Směs se potom přes noc zahřívá na teplotu 90 až 95 °C. Směs se ochladí a organická vrstva se izoluje. Vodná vrstva se extrahuje etherem a sloučené organické vrstvy se vysuší, zfiltrují a zahustí za vakua, přičemž se získá kyselina l-(3-trifluormethylfenyl)cyklobutankarboxylová.

Příklad H20

Směs l-(l-naftyl)cyklopropankarbonitrilu (60,7 g, připraven způsobem, který je analogický se způsobem popsaným v příkladu N9) a 10% vodného roztoku hydroxidu draselného se míchá a zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 16 hodin. Přidá se ethylenglykol (250 ml) a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 5 hodin. Pokaždé, když se dosáhne čirého roztoku, přidá se voda až do zakalení. Přidá se voda (500 ml) a směs se ponechá stát po dobu 16 hodin. Rezultující pevný podíl se odstraní filtrací. Filtrát se zředí vodou (800 ml), zfiltruje a nový filtrát se okyselí přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové. Rezultující pevný podíl se izoluje filtrací, promyje vodou a vysuší na vzduchu, přičemž se získá kyselina 1 -(1 -naftyl)cyklopropankarboxy lová.

Výtěžek: 25,9 g.

Příklady N

G-CH₂—CN

(XX) (XIV)

- 106CZ 282869 B6

Směs arylacetonitrilu obecného vzorce XX (a gramů) a 1,3-dibrompropanu (b gramů) a buď etheru (c ml), nebo dimethylsulfoxidu (d ml) se po kapkách přidá k míchané suspenzi práškového hydroxidu draselného (e gramů) v dimethylsulfoxidu (f ml). Reakční směs se potom zpracuje metodou A, B, C, D nebo E.

Metoda A

Směs se zahřívá na teplotu 30-35 °C po dobu 3 hodin (2 hodiny pro příklad N3) a potom se nalije do směsi ledu a vody a koncentrované kyseliny chlorovodíkové při teplotě nižší něž 15 °C, načež se zfiltruje. Filtrát se extrahuje etherem. Extrakt poskytne olej, který se destiluje, přičemž se získá požadovaný 1-arylcyklobutankarbonitril obecného vzorce XIV, jehož teplota varu je uvedena v tabulce N.

Metoda B

Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se nalije do vody. Směs se potom extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne olej, který se destiluje, přičemž se získá požadovaný 1-arylcyklobutankarbonitril obecného vzorce XIV, jehož teplota varuje uvedena v tabulce N.

Metoda C

Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 16 hodin, načež se nalije do vody. Získaná sraženina se izoluje filtrací a rozpustí v etheru. Filtrát se extrahuje etherem. Roztok a extrakty se sloučí a poskytnou olej, který se destiluje, přičemž se získá požadovaný 1-arylcyklobutankarbonitril obecného vzorce XIV, jehož teplota varu je uvedena v tabulce N.

Metoda D

Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 3 hodin a potom ještě při teplotě 30 až 35 °C, načež se nalije do směsi ledu a vody a koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se potom promyje etherem a organické extrakty se promyjí vodou, vysuší, zfiltrují a rozpouštědlo se odpaří, přičemž se získá požadovaný 1-arylcyklobutankarbonitril obecného vzorce XIV, jehož teplota varuje uvedena v tabulce N.

Metoda E

Výchozí nitril se připraví postupem popsaným v příkladu R. Směs se míchá při okolní teplotě po dobu 1 hodiny, načež se nalije do vody. Směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne olej, který se destiluje. Frakce s teplotou varu vyšší než 160 °C se přečistí mžikovou chromatografií za použití eluční sestavy tvořené směsí petroletheru a ethylacetátu v objemovém poměru 1 : 9. Rozpouštědlo se odpaří, přičemž se získá požadovaný 1-arylcyklobutankarbonitril obecného vzorce XIV.

- 107CZ 282869 B6

Tabulka N

	ca				ca	ca
	Cl.	03			Cl.	CL.
	O o	o-	X o	ca 0-	O o	O Ό
	<—>	CM	r-	o		m
	b	b	b	o	o	b
>	O	o	o	b	o	o
	CM	tn	TF	oo	00
	<—*	r-	ΓΊ			—'
o		<—->	1—H	OO		—
o.	00		OO	o	CM	^F	Q
1)	o	sO	CM	CM
	*—		as		—	Z
Λ
Ό
O
δ
Σ	<	X	<	X	u	□	X
	o	o	o	o	o	kD	o
	o	O	o	o	o	r*	o
	m	ΜΊ	ir>	kr>	^F	cc	CM

						un	^F
	o	r-	<N	—	Os	—	CM
	r-	oo	m	so	Ό	00	Tť
					CM
		kT>		O	O		o
		1—♦		o	O		o
Ό					CM
	o		O			o
			m			o
O	<—		CM			CM
							r-
	—«		O		CM	kCl	kn
	r-	r-	CM	r-	CM	sc	m
X					CM	*“
							CM
	o	o	O	o	O	o	s©
	υη	kC>	O	kT)	kr>	o	CM
G3

				>,
				a
				a*
				bz			>>
				>>	Ί>>		a
		>> c	c .O M—	-G 4—* O	c ,<υ	<2	gí _o
	,δ		_O	s k-	X!	>> X	S
		>>	-C	o	O	o	>>
		rl	o	□	J=	<—
o	Q	o E	Ό 1 'TF	E ’C 4—'	met	δ r-	M—» O E
CM	CM	CM^-	CM	CM	(A	CM
		CM	ΠΊ	tF	kD	SO
CL.	z	Z	Z	z	z	z	z

-108CZ 282869 B6

Příklad N8

K. míchanému roztoku práškového hydroxidu draselného (90,7 g) v bezvodém dimethylsulfoxidu (600 ml) se pod atmosférou dusíku přidá směs fenylacetonitrilu (47,4 g) a l,3-dijod-2,2dimethylpropanu (131,2 g). Směs se míchá přes noc, načež se nalije do vody a extrahuje etherem (1000 ml). Extrakty se odbarví aktivním uhlím, zfiltrují a filtrát se zahustí za vakua, přičemž se získá oranžově-hnědý olej, který se destiluje za vakua, přičemž se získá 2,2-dimethyl-l-fenylcyklobutankarbonitril ve formě světležlutého produktu.

Teplota varu: 101-106 °C/60 Pa.

Příklad N9

K. intenzivně míchané směsi benzyltriethylamoniumchloridu (2 g) a 50% (hm./obj.) vodného roztoku hydroxidu sodného (190 ml) se při teplotě přibližně 70 °C přidá roztok 1-naftylacetonitrilu (53 g) v l-brom-2-chlorethanu (35,2 ml). Směs se potom zahřívá na teplotu 75 až 80 °C po dobu dvou hodin, načež se přidá l-brom-2-chlorethan (15 ml) a benzyltriethylamoniumchlorid (1 g) a v míchání se pokračuje po dobu 4,5 hodiny. Po 16 hodinovém stání se přidá l-brom-2-chlorethan (10 ml), benzyltriethylamoniumchlorid (1 g) a pevný hydroxid sodný (20 g). Směs se míchá a zahřívá na teplotu 75 až 80 °C po dobu 6 hodin. Vodná vrstva se promyje etherem a sloučené organické vrstvy poskytnou olej, který se destiluje (135 °C/7 Pa), přičemž se získá destilát, který po ochlazení tuhne. Pevný 1-(1-naftyl)cyklopropankarbonitril se použije bez dalšího čištění.

Příklad N10

K. míchanému roztoku 50% hydridu sodného (19,2 g) v tetrahydrofuranu (200 ml) a dimethylformamidu (25 ml) se při teplotě 25 až 30 °C a v průběhu jedné hodiny přidá roztok 4-trifluormethoxyfenylacetonitrilu (38,9 g) a 1,3-dibrompropanu (39,1 g) v tetrahydrofuranu (50 ml), přičemž uvedený přídavek se provádí pod atmosférou argonu. Směs se míchá při teplotě 20 °C po dobu jedné hodiny a třiceti minut a potom ještě po dobu jedné hodiny při teplotě 30 až 40 °C, načež se ochladí a k takto ochlazené směsi se přidá voda. Směs se zfiltruje a promyje etherem. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší nad síranem hořečnatým a zbaví rozpouštědla odpařením. Zbytek se destiluje (teplota varu: 111-117 °C/1 kPa), přičemž se získá l-(4-trifluormethoxyfeny l)cy klobutankarbonitri I.

Teplota tání: 30,98 g.

Příklad Nil

K míchané suspenzi práškového hydroxidu draselného (40 g) v bezvodém dimethylsulfoxidu (300 ml) se po kapkách přidá směs 2-chlorfenylacetonitrilu (26,5 g), l,3-dijod-2,2-dimethylpropan (56 g) a dimethylsulfoxidu (300 ml). Směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se nalije do směsi ledu a vody a extrahuje ethylacetátem. Extrakty poskytnou olej, který se destiluje za vakua, přičemž se získá 2,2-dimethyl-l-(2-chlorfenyl)cyklobutankarbonitril (teplota tání: 116120 °C/100 Pa), který se rekrystalizuje z petroletheru (teplota varu: 60-80 °C).

Teplota tání produktu: 65-69 °C.

Příklad N12

K míchané suspenzi práškového hydroxidu draselného (26 g) v bezvodém dimethylsulfoxidu (300 ml) se po kapkách přidá směs 2-chlorfenylacetonitrilu (20 g), 1,4-dibrombutanu (28,5 g)

-109CZ 282869 B6 a dimethylsulfoxidu (100 ml). Směs se míchá po dobu jedné hodiny, načež se nalije do směsi ledu a vody a extrahuje ethylacetátem. Extrakty poskytnou olej, který destiluje za sníženého tlaku (teplota varu: 112-116 °C/100 Pa), přičemž se získá l-(2-chlorfenyl)cyklopentankarbonitril. Výtěžek: 16,7.

Příklad P

K. míchanému roztoku 4-chlor-3-methylfenolu (100 g) a uhličitanu draselného (194 g) v acetonu (500 ml) se po kapkách přidá methyljodid (110 g). Získaná směs se míchá po dobu 1,5 hodiny. Přidá se methyljodid a směs se míchá po dobu další hodiny. Rozpouštědlo se odstraní odpařením a zbytek se rozdělí mezi vodu a ethylacetát. Organická vrstva poskytne olej, který se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu dvou hodin s N-bromsukcinimidem (119 g) a benzoylperoxidem (1 g) v tetrachlormethanu (250 ml). Směs se ochladí, zfiltruje a filtrát se zahustí, přičemž se získá zbytek, který se destiluje za vysokého vakua. Frakce izolované mezi 88 a 94 °C/40 Pa se rekrystalizují z petroletheru (teplota varu: 60-80 °C), přičemž se získá 2-chlor5-methoxybenzylbromid.

Teplota tání: 51-52 °C.

K míchanému roztoku výše uvedeného benzylbromidu (25 g) ve směsi ethanolu a vody (250 ml) se po částech přidá kyanid sodný (10,4 g). Směs se míchá po dobu jedné hodiny při teplotě 50 °C, načež se nalije do vody a extrahuje etherem. Extrakt poskytne 2-chlor-5-methoxyfenylfenylacetonitril (teplota tání: 62-65 °C). K roztoku výše uvedeného fenylacetonitrilu (18,6 g) v tetrahydrofuranu (150 ml) zahřívanému na teplotu varu pod zpětným chladičem se pod atmosférou dusíku po kapkách přidá 10M komplex boran/methylsulfid (11,3 ml). Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 2 hodin, načež se po kapkách přidá zředěná kyselina chlorovodíková a okyselená směs se zahřívá na teplotu 95 °C po dobu jedné hodiny. Ochlazená směs se promyje etherem, zalkalizuje zředěným vodným roztokem hydroxidu sodného a extrahuje etherem. Extrakt poskytne 2-chlor-5-methoxyfenethylamin ve formě žlutého oleje.

Příklad Q

K míchanému 2M vodnému roztoku uhličitanu sodného (200 ml) se pod atmosférou dusíku přidá směs tetrakistrifenylfosfinpaladia (7 g), 3-brom-4-methoxyfenethylaminhydrobromidu (62,2 g a toluenu (400 ml), načež se přidá roztok kyseliny fenylborité (26,8 g) v ethanolu (100 ml). Směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem po dobu 48 hodin, načež se ochladí a k ochlazené směsi se přidá 30% vodný roztok peroxidu vodíku (10 ml). Směs se míchá při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje etherem. Etherové extrakty se sloučí s původní organickou fází. Po destilaci se získá 4-methoxy-3-fenylfenethylamin, který se použije bez dalšího čištění.

Příklad R

K. míchané směsi 2-methylthiobenzylalkoholu (42,5 g) v toluenu (25 ml) se v průběhu 10 minut při teplotě 5 °C přidá bromid fosforitý (75 g) v toluenu (50 ml). Směs se potom míchá při teplotě 40 °C po dobu 1 hodiny, načež se přidá voda (100 ml a v míchání se pokračuje při okolní teplotě po dobu jedné hodiny. Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Sloučené organické vrstvy poskytnou olej. Tento olej (58,6 g) se rozpustí ve směsi vody a ethanolu v poměru 1 : 2, načež se k získanému roztoku přidá v průběhu 15 minut kyanid sodný (26,5 g). Směs se míchá při teplotě 50 °C po dobu 1,5 hodiny, načež se nalije do vody (500 ml) a extrahuje ethylacetátem. Extrakt poskytne 2-methylthiofenylacetonitril.

-110CZ 282869 B6

Příklad 94

Použití sloučenin podle vynálezu při přípravě farmaceutických kompozic je ilustrováno v následující části popisu. V této části výraz účinná sloučenina znamená libovolnou sloučeninu podle vynálezu a zejména libovolnou sloučeninu, připravenou v rámci některého z předcházejících příkladů.

a) Tobolky

Při přípravě tobolek se desintegruje apromísí 10 hmotnostních dílů účinné sloučeniny a 240 hmotnostních dílů laktózy. Získaná směs se potom plní do tvrdých želatinových tobolek, přičemž každá z těchto tobolek obsahuje jednotkovou dávku účinné sloučeniny.

b) Tablety

Tablety se připraví z následujících složek:

Hmotnostní díly

Složka

Účinná sloučenina	10
Laktóza	190
Kukuřičný škrob	22
Polyvinylpyrrolidon	10
Stearát hořečnatý	3

Účinná sloučenina, laktóza a určitý podíl škrobu se desintegrují a promísí a získaná směs se granuluje s roztokem polyvinylpyrrolidonu v ethanolu. Suchý granulát se smísí se stearátem hořečnatým a zbylým podílem škrobu. Směs se potom lisuje v tabletovacím stroji, přičemž se získají tablety a každá z těchto tablet obsahuje jednotkovou dávku nebo část jednotkové dávky účinné sloučeniny.

c) Entericky ovrstvené tablety

Postupem popsaným v odstavci b) se připraví tablety. Tyto tablety se entericky ovrství konvenčním způsobem za použití roztoku 30 % acetát-ftalátu celulózy a 3 % diethylftalátu ve směsi ethanolu a dichlormethanu v poměru 1:1.

d) Čípky

Při přípravě čípků se 100 hmotnostních dílů účinné sloučeniny zabuduje do 1300 hmotnostních dílů triglyceridového čípkového základu a získaná směs se formuje do tvarů čípků, přičemž každý z těchto čípků obsahuje terapeuticky účinné množství účinné sloučeniny.

Claims

1. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I (I) ve kterém

Ri znamená jeden nebo několik substituentů zvolených z množiny zahrnující atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxy-skupinou, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitro-skupinu, kyano-skupinu, polyhalogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, polyhalogenalkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými ze skupiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo R_t znamená karbamoylovou skupinu, která je případně alkylována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, přičemž každá z těchto alkylových skupin nezávisle obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy,

R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxy-skupinou nebo alkoxy-skupinou obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy,

G znamená fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty, které mohou být stejné nebo odlišné a které jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, atom halogenu, hydroxy-skupinu, polyhalogenalkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, polyhalogenalkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, kyano-skupinu, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylsulfinylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylsulfonylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, fenylovou skupinu, která je případně substituována jedním nebo několika substituenty zvolenými z množiny zahrnující atom halogenu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy a alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, karbamoylovou skupinu, která je případně alkylována jednou nebo dvěma alkylovými skupinami, přičemž každá z těchto alkylových skupin nezávisle obsahuje 1 až 3 uhlíkové atomy, nebo G znamená nafitylovou nebo dihydrobenzofuran-7-ylovou skupinu,

-112CZ 282869 B6 a sloučeniny obecného vzorce I O-acylované v poloze 5,6,7 nebo 8 tetrahydroisochinolinového kruhu, mající obecný vzorec III (ΠΙ)

15 ve kterém R_h R₂, E a G mají výše uvedené významy a R₇ znamená acylovou skupinu odvozenou od karboxylové kyseliny mající 6 až 20 uhlíkových atomů, a farmaceuticky přijatelné soli uvedených sloučenin.

2. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo III, ve kterých

20 R[ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxy-skupinu, alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkylthio-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, nitro-skupinu, polyfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, polyfluoralkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu, která je případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, methylovou skupinou

25 nebo methoxy-skupinou.

3. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny podle některého z nároků 1 nebo 2 obecného vzorce I nebo III, ve kterých Ri znamená atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, hydroxyskupinu, methylovou skupinu, methoxy-skupinu, fenylovou skupinu nebo nitro-skupinu.

4. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 3 obecného vzorce I nebo III, ve kterých R₂ znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, která je případně substituována hydroxy-skupinou nebo methoxyskupinou, nebo R₂ znamená alkenylovou skupinu obsahující 2 nebo 3 uhlíkové atomy.

5. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny podle nároku 4 obecného vzorce I nebo III, ve kterých R₂ znamená methylovou skupinu, ethylovou skupinu, 2-hydroxyethylovou skupinu nebo 2methoxyethylovou skupinu nebo R₂ znamená allylovou skupinu.

40

6. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 5 obecného vzorce

I nebo III, ve kterých skupina E znamená skupinu -(CH₂)₂-, skupinu -(CH₂)₃-, skupinu -(CH₂)₄-, skupinu -(CH₂)₅- nebo skupinu -CH₂C(CH₃)₂CH₂-.

7. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 6 obecného vzorce

45 I nebo III, ve kterých G znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou jedním nebo několika substituenty, které jsou nezávisle zvoleny z množiny zahrnující alkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, alkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, atom halogenu, hydroxy-skupinu, polyfluoralkylovou skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy, polyfluoralkoxy-skupinu obsahující 1 až 3 uhlíkové atomy nebo fenylovou skupinu, která je

50 případně substituována atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, methylovou skupinou a methoxy-skupinou nebo G znamená naftylovou skupinu.

-113 CZ 282869 B6

8. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 7 obecného vzorce I nebo III, ve kterých G znamená fenylovou skupinu nebo fenylovou skupinu substituovanou methylovou skupinou, hydroxy-skupinou, methoxy-skupinou, methylthio-skupinou, atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, trifluormethylovou skupinou, kyano-skupinou nebo trifluormethoxy-skupinou, nebo G znamená naftylovou skupinu nebo dihydrobenzo/b/furan-7ylovou skupinu.

9. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 8 obecného vzorce I nebo III, ve kterých G znamená fenylovou skupinu, 2-chlorfenylovou skupinu, 4-chlorfenylovou skupinu, 2,4-dichlorfenylovou skupinu, 3,4-dichlorfenylovou skupinu, 4-fluorfenylovou skupinu, 2-bromfenylovou skupinu, 2-methylfenylovou skupinu, 2-methylthiofenylovou skupinu, 2-methoxyfenylovou skupinu, 3-methoxyfenylovou skupinu, 4-methoxyfenylovou skupinu, 4-hydroxyfenylovou skupinu, 3-trifluormethylfenylovou skupinu, 4-trifluormethoxyfenylovou skupinu, 2-kyanofenylovou skupinu, 2-brom-4,5-dimethoxyfenylovou skupinu, 1-naftylovou skupinu, 2-naftylovou skupinu nebo 2,3-dihydrobenzo/b/furan-7-ylovou skupinu.

10. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9 obecného vzorce I, ve kterém se hydroxy-skupina nachází v poloze 7 tetrahydroisochinolinového kruhu.

11. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9 obecného vzorce III, ve kterém R₇ znamená heptanoylovou skupinu, dekanoylovou skupinu, dodekanoylovou skupinu, hexadekanoylovou skupinu nebo oktadekanoylovou skupinu.

12. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny podle některého z nároků 1 až 9 nebo 11 obecného vzorce III, ve kterém skupina OR₇ se nachází v poloze 7 tetrahydroisochinolinového kruhu.

13. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny podle nároku 1 obecného vzorce I nebo III z množiny zahrnující

1 -/1 -(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/I-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-6-fluor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hydroxy-2,6-dimethyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

1 -/1 -(2-chlorfeny l)cyklopropyl/-7-heptanoyloxy-6-methoxy-2-methyI-1,2,3,4tetrahydroisochinolin,

1 -/1 -(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-l ,2,3,4tetrahydroisochinolin,

1 -/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-dodekanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-hexadekanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-l, 2,3,4tetrahydroisochinolin,

1 -/1 -(2-chlorfeny l)cyklopropyl/-7-oktadekanoyloxy-6-methoxy-2-methyl-1,2,3,4tetrahydroisochinolin, l-/l-(2-chlorfenyl)cyklopropyl/-7-dekanoyloxy-6-fluor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin,

-114CZ 282869 B6 l-/l-(2-chlorfenyl)cyklobutyl/-7-dekanoyloxy-6-fluor-2-methyl-l,2,3,4-tetrahydroisochinolin, a jejich farmaceuticky přijatelné soli ve formě individuálních enantiomerů, racemátů nebo jiných směsí enantiomerů.

14. Farmaceutická kompozice, vyznačená tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I nebo III podle některého z nároků 1 až 13 společně s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.

15. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I nebo III podle některého z nároků 1 až 13 pro použití k léčení psychóz, Parkinsonovy choroby, Lesch-Nyanova syndromu, snížené schopnosti soustředění nebo zhoršené poznávací schopnosti nebo drogové závislosti či pokročilé dyskineze.

16. Tetrahydroisochinolinové sloučeniny obecného vzorce I nebo III podle některého z nároků 1 až 13 pro použití k léčení schizofrenie.

17. Použití tetrahydroisochinolinových sloučenin obecného vzorce I nebo III podle některého z nároků 1 až 13 při výrobě léčiva pro analgesii nebo pro léčení psychóz, Parkinsonovy choroby,

Lesch-Nyanova syndromu, snížené schopnosti soustředění nebo zhoršené poznávací schopnosti nebo drogové závislosti nebo pokročilé dyskineze.

18. Způsob přípravy tetrahydroisochinolinových sloučenin obecného vzorce I podle nároku I, vyznačený tím, že se

a) dealkyluje nebo debenzyluje odpovídající sloučenina obecného vzorce IV

R₃O (IV) ve kterém R₃ znamená případně substituovanou alkylovou skupinu aR₄ znamená skupinu Rj neboje stejný jako skupina OR₃, přičemž dealkylace se provádí zahříváním sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R₃ znamená případně substituovanou alkylovou skupinu, na teplotu varu pod zpětným chladičem s kyselinou bromovodíkovou případně v přítomnosti ledové kyseliny octové, s bromidem boritým, s pyridinhydrochloridem, s methanthiolátem sodným nebo s trimethyljodsilanem a debenzylace se provádí hydrolýzou nebo hydrogenolýzou sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterém R₃ znamená benzylovou skupinu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, nebo se

b) v případě, že R₂ znamená methylovou skupinu, methyluje odpovídající sloučenina obecného vzorce V

- 115 CZ 282869 B6 (V) za použití formaldehydu a kyseliny mravenčí nebo formaldehydu a kyanoborohydridu sodného.