FI105401B - Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(1-fenyylisykloalkyyli)substituoitujen 7-hydroksi-2-alkyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniyhdisteiden valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(1-fenyylisykloalkyyli)substituoitujen 7-hydroksi-2-alkyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniyhdisteiden valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI105401B FI105401B FI943018A FI943018A FI105401B FI 105401 B FI105401 B FI 105401B FI 943018 A FI943018 A FI 943018A FI 943018 A FI943018 A FI 943018A FI 105401 B FI105401 B FI 105401B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- mixture
- formula
- ether
- methyl
- residue
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 33
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 166
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 109
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 46
- -1 hydroxy-6-fluoro-2-methyl-1, 2,3,4-Tetrahydroisoquinoline Chemical compound 0.000 claims description 44
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 32
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 32
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 27
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 13
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 12
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 9
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 8
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- QTAXVZNXBCZOJF-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl] dodecanoate Chemical compound CN1CCC=2C=C(OC)C(OC(=O)CCCCCCCCCCC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 QTAXVZNXBCZOJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N pyridin-1-ium;chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=[NH+]C=C1 AOJFQRQNPXYVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- YDWXMBNXHTXUAX-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 YDWXMBNXHTXUAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- JFAASIIJRHQHSF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 JFAASIIJRHQHSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- BQAQHVQZFVHTNZ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl] decanoate Chemical compound CN1CCC=2C=C(F)C(OC(=O)CCCCCCCCC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 BQAQHVQZFVHTNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- VBKOIMOYANNPFE-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl] hexadecanoate Chemical compound CN1CCC=2C=C(OC)C(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 VBKOIMOYANNPFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZVXVWCGNWQEEMF-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl] octadecanoate Chemical compound CN1CCC=2C=C(OC)C(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 ZVXVWCGNWQEEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- IJPFZJNVMDGPBJ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl] decanoate Chemical compound CN1CCC=2C=C(OC)C(OC(=O)CCCCCCCCC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 IJPFZJNVMDGPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 claims 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000802 nitrating effect Effects 0.000 claims 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 11
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 3
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 abstract 1
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 abstract 1
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 abstract 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 abstract 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 abstract 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical class C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 638
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 378
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 369
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 264
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 230
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 198
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 193
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 179
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 150
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 134
- 239000000047 product Substances 0.000 description 133
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 125
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 112
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 110
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 110
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 108
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 87
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 72
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 71
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 70
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 70
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 70
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 235000011114 ammonium hydroxide Nutrition 0.000 description 69
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 63
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 61
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 61
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 61
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 58
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 56
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 52
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 51
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 49
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 44
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 43
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 32
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 31
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 30
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 30
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 29
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 29
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 26
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 26
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 26
- 239000008098 formaldehyde solution Substances 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 23
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 23
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 23
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 22
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 21
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 19
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 19
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 17
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 17
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 16
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000460 chlorine Chemical group 0.000 description 15
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 15
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 15
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 14
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 13
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 11
- RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N dichloridooxygen Chemical compound ClOCl RCJVRSBWZCNNQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 11
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 10
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 10
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 10
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- 239000001205 polyphosphate Substances 0.000 description 9
- 235000011176 polyphosphates Nutrition 0.000 description 9
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 9
- 125000006276 2-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 8
- 229920000388 Polyphosphate Polymers 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 description 8
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 8
- 239000011928 denatured alcohol Substances 0.000 description 8
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonium chloride Substances [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1OC ANOUKFYBOAKOIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N OOOO Chemical compound OOOO RSPISYXLHRIGJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 6
- NCPXQVVMIXIKTN-UHFFFAOYSA-N trisodium;phosphite Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])[O-] NCPXQVVMIXIKTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZKQBFKLUIWKISD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 ZKQBFKLUIWKISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 5
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical class I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromopropane Chemical compound BrCCCBr VEFLKXRACNJHOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- KYXSVGVQGFPNRQ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CN(C)CCC2=C1 KYXSVGVQGFPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DIVQKHQLANKJQO-UHFFFAOYSA-N 3-methoxytyramine Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC=C1O DIVQKHQLANKJQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 4-methoxyphenylethylamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1 LTPVSOCPYWDIFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N OOOOO Chemical compound OOOOO KUGRPPRAQNPSQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 4
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N decanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCC(Cl)=O IPIVAXLHTVNRBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N phenylacetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC=C1 SUSQOBVLVYHIEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 4
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- PVDQOHXYHSIAFZ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 PVDQOHXYHSIAFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 3
- SVSUIHVKXBTVBI-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclobutane-1-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)Cl)CCC1 SVSUIHVKXBTVBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 description 3
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- ATDZWTRZVQVKQA-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 ATDZWTRZVQVKQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N Hydrocyanic acid Natural products N#C LELOWRISYMNNSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 3
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 3
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZRRLFMPOAYZELW-UHFFFAOYSA-N disodium;hydrogen phosphite Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])[O-] ZRRLFMPOAYZELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 3
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 3
- 150000003526 tetrahydroisoquinolines Chemical class 0.000 description 3
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- IZSYOYYXMZNXHZ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrobromide Chemical compound [Br-].C1=CC=C2C[NH2+]CCC2=C1 IZSYOYYXMZNXHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GDVIDBDQSYVBSD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diiodo-2,2-dimethylpropane Chemical compound ICC(C)(C)CI GDVIDBDQSYVBSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCLWNOHFLKPNEE-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)-n-[2-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=1CCNC(=O)C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)CC1 RCLWNOHFLKPNEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUEKQWHCWVLVDY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(C#N)CC1 VUEKQWHCWVLVDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZPYUTXQDVNAFL-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(C(O)=O)CC1 CZPYUTXQDVNAFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DZXGBZNKQQMGSE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chlorophenyl)cyclobutane-1-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1C1(C(=O)Cl)CCC1 DZXGBZNKQQMGSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSDLNBNLYLETEN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C=3OCCC=3C=CC=2)CC1 BSDLNBNLYLETEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZCOFCSZMYBQSA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,4-dichlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CN1CCC=2C=C(F)C(OC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CC1 AZCOFCSZMYBQSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWTXCDGGHJMPKO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bromophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Br)CCC1 DWTXCDGGHJMPKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RNVCKUJHTHQUDO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bromophenyl)cyclobutyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCNC1C1(C=2C(=CC=CC=2)Br)CCC1 RNVCKUJHTHQUDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGPKMRFPELCRDF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)-3,3-dimethylcyclobutyl]-6-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCNC1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC(C)(C)C1 RGPKMRFPELCRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLJFHRZXOUEUTN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 MLJFHRZXOUEUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QICYWVYJKOUWST-UHFFFAOYSA-M 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopentyl]-6-methoxy-2-methyl-7-phenylmethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-2-ium;iodide Chemical compound [I-].COC1=CC=2CC[N+](C)=C(C3(CCCC3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 QICYWVYJKOUWST-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AJEUWOIWAAFZDI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-7-phenylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=2CCNC(C3(CC3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 AJEUWOIWAAFZDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBJQVCNOQMUUKD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 HBJQVCNOQMUUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LWMCMTIWZWZFEN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 LWMCMTIWZWZFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEWASVARELZPKJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-7-methoxy-6-methyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C=1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 VEWASVARELZPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-methoxyethane Chemical compound COCCBr YZUPZGFPHUVJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PDWIMSUPMZATGQ-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN=C1C1CCC1 PDWIMSUPMZATGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHBBWXGFVVODAM-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(OC)N(C)CCC2=C1 LHBBWXGFVVODAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KZFLDUJYFFFLRT-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylcyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C1(C#N)CC1 KZFLDUJYFFFLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical compound C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CC#N MRDUURPIPLIGQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLMWLELOJCRYRI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 GLMWLELOJCRYRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPGMJXDCEQHKQD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(CCN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 OPGMJXDCEQHKQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000004746 2-methylpropyloxycarbonyl group Chemical group CC(COC(=O)*)C 0.000 description 2
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 2
- CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-m-cresol Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1Cl CFKMVGJGLGKFKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N Heliamine Chemical compound C1CNCC2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 CEIXWJHURKEBMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 2
- JVDFTPJJIDEXRQ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl] heptanoate Chemical compound CN1CCC=2C=C(OC)C(OC(=O)CCCCCC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 JVDFTPJJIDEXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N allyl iodide Chemical compound ICC=C HFEHLDPGIKPNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- GFBLFDSCAKHHGX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCC1 GFBLFDSCAKHHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CYHMKGIVLYBEFY-UHFFFAOYSA-N (2-methylsulfanylphenyl)methanol Chemical compound CSC1=CC=CC=C1CO CYHMKGIVLYBEFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N (5R)-8-chloro-3-methyl-5-phenyl-1,2,4,5-tetrahydro-3-benzazepin-7-ol Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC(O)=C(Cl)C=C3CCN(C2)C)=CC=CC=C1 GOTMKOSCLKVOGG-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- HLCRERRVVKHNQG-BTJKTKAUSA-N (z)-but-2-enedioic acid;1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 HLCRERRVVKHNQG-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNC=CC2=C1 IOEPOEDBBPRAEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 1,4-dibromobutane Chemical compound BrCCCCBr ULTHEAFYOOPTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 1,4-phenylenediamine Chemical compound NC1=CC=C(N)C=C1 CBCKQZAAMUWICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYUGFGAZAXNWND-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-dichlorophenyl)-n-[2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)ethyl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CC1 FYUGFGAZAXNWND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPTYIPUHASUYQI-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)cyclobutane-1-carboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC(Br)=C1C1(C(N)=O)CCC1 PPTYIPUHASUYQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXXCYWYXIHFDFU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromophenyl)cyclobutane-1-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=CC=C(Br)C=1C1(C(=O)Cl)CCC1 RXXCYWYXIHFDFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJKYYHUTSFNMGZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2,2-dimethylcyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound CC1(C)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1Cl MJKYYHUTSFNMGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVUDYCBADCAZQH-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-n-[2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)ethyl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=C(F)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 VVUDYCBADCAZQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPXXLTHKTZKNRY-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-n-[2-(4-methoxy-3-methylphenyl)ethyl]cyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 RPXXLTHKTZKNRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUAMRXCKUHKQDK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-n-[2-(4-methoxy-3-phenylphenyl)ethyl]cyclobutane-1-carboxamide Chemical compound C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 CUAMRXCKUHKQDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZFUMRJIGCNUOFZ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)cyclopentane-1-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1(C#N)CCCC1 ZFUMRJIGCNUOFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVIWGPPSRRVDIU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(C(=O)Cl)CC1 MVIWGPPSRRVDIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFNKZXXMJFWXBK-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenyl)cyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1(C(Cl)=O)CC1 OFNKZXXMJFWXBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAOPRYSAZAKGGF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methylsulfanylphenyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C1(C(O)=O)CCC1 GAOPRYSAZAKGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MGGREZZPMDSBIA-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)cyclobutane-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(Cl)=O)CCC1 MGGREZZPMDSBIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKPWMQWXYOZELT-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1(C(O)=O)CCC1 FKPWMQWXYOZELT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBOPWXISNRSBCS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CCC1 WBOPWXISNRSBCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOAPDEGPMKKTOZ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCNC1C1(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CCC1 VOAPDEGPMKKTOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIQBDIUQYQWASW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CCC1 NIQBDIUQYQWASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNUGYQIZNMNOJY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CCC1 NNUGYQIZNMNOJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTBMIRATQMQCGL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CCC1 NTBMIRATQMQCGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDRUIZXUUVLPJJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2,4-dichlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)CC1 ZDRUIZXUUVLPJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRVPXDZQJLZKSL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bromo-4,5-dimethoxyphenyl)cyclobutyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC(OC)=C(OC)C=2)Br)CCC1 QRVPXDZQJLZKSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GFXKMNHXZGTTEQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bromophenyl)cyclobutyl]-6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Br)CCC1 GFXKMNHXZGTTEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGPVTDMPUQEDBI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bromophenyl)cyclobutyl]-6-chloro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Br)CCC1 GGPVTDMPUQEDBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUDGHUOHDMVBCJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bromophenyl)cyclobutyl]-6-chloro-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2C=1C1(C=2C(=CC=CC=2)Br)CCC1 BUDGHUOHDMVBCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQLYCRLEGXMDGQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-bromophenyl)cyclobutyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Br)CCC1 WQLYCRLEGXMDGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZJZHSYRBYNZFGS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)-3,3-dimethylcyclobutyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC(C)(C)C1 ZJZHSYRBYNZFGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLJPRXUSDKLFBF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)-3,3-dimethylcyclobutyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC(C)(C)C1 SLJPRXUSDKLFBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFLRVBHKAOTYHU-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)-3,3-dimethylcyclobutyl]-6-methoxy-7-phenylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=2CCNC(C3(CC(C)(C)C3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 XFLRVBHKAOTYHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXBVLBFFLNWPOJ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 QXBVLBFFLNWPOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZYGBPTYWQUSLB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 GZYGBPTYWQUSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTRXVWHVNZGEFI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 RTRXVWHVNZGEFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHUBHXMBGCSWRN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-6-phenyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(C=3C=CC=CC=3)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 IHUBHXMBGCSWRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOTSVMBIDHHGAO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 IOTSVMBIDHHGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWGXIBAWGVDGPF-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 RWGXIBAWGVDGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KHFLZSRLKUQCTD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-6-methoxy-7-phenylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=2CCNC(C3(CCC3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 KHFLZSRLKUQCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJRGRIQKDNYJCQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C12=CC(OC)=CC=C2CCNC1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 IJRGRIQKDNYJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCQRGVDRPELES-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-7-methoxy-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CN1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 TYCQRGVDRPELES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHDIFLNZKNEJDV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 CHDIFLNZKNEJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLSGLZRSZJDQTA-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-7-methoxy-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 NLSGLZRSZJDQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAYTTLHGMNOGM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-7-methoxy-6-phenyl-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=2C(C3(CCC3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)=NCCC=2C=C1C1=CC=CC=C1 ZHAYTTLHGMNOGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UAFZMWOEELHHJW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopentyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCCC1 UAFZMWOEELHHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XJCRROOVBPAHTO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopentyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCCC1 XJCRROOVBPAHTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHHCISQLILYTHB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopentyl]-6-methoxy-7-phenylmethoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=2CCN=C(C3(CCCC3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 CHHCISQLILYTHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADAVCTHBENMQBS-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 ADAVCTHBENMQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJCNROKNZQINIY-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CN1CCC2=CC(C)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 SJCNROKNZQINIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFUNLMINTLYANW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 YFUNLMINTLYANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LAYIQYRAHRKIRL-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 LAYIQYRAHRKIRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AXNBRAABOINRNO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 AXNBRAABOINRNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DUGYBCJUIOSODG-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-7-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CN1CCC=2C=C(F)C(OC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 DUGYBCJUIOSODG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTVXCOMXQONLIR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound N=1CCC=2C=C(F)C(OC)=CC=2C=1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 OTVXCOMXQONLIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTTYIQOJWOVAGD-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-2-(2-methoxyethyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound COCCN1CCC2=CC(OC)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 DTTYIQOJWOVAGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNQCJTFBKZSBQH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-methoxy-7-phenylmethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrobromide Chemical compound Br.COC1=CC=2CCNC(C3(CC3)C=3C(=CC=CC=3)Cl)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 RNQCJTFBKZSBQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGWYWIIRGUNZRQ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-7-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCNC1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 QGWYWIIRGUNZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXLHSBJRQMGWIR-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-7-methoxy-2,6-dimethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound CN1CCC=2C=C(C)C(OC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 ZXLHSBJRQMGWIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WIZZKKSTLBQJGP-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-7-methoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound C12=CC(OC)=CC=C2CCN=C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 WIZZKKSTLBQJGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJVJBVPYOUXQC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(2-fluorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)F)CCC1 IUJVJBVPYOUXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWJOZOYYYWSXPE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=C(Cl)C(Cl)=CC=2)CCC1 VWJOZOYYYWSXPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOWKOUFBOPBVLB-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(3-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=C(Cl)C=CC=2)CCC1 HOWKOUFBOPBVLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARKGTLXENIGTCE-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-bromophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC(Br)=CC=2)CCC1 ARKGTLXENIGTCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNPOQCRZKCUBI-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-bromophenyl)cyclobutyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC(Br)=CC=2)CCC1 PCNPOQCRZKCUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZNWSBLMJKXPM-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-ethyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol;hydrobromide Chemical compound Br.CCN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 ZMZNWSBLMJKXPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMQBQXFYNMNBPT-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-5-ol Chemical compound CN1CCC2=C(O)C=CC=C2C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 BMQBQXFYNMNBPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNMBHTKXANGKPO-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 QNMBHTKXANGKPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZXYMJUUIURMOH-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 UZXYMJUUIURMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALGDARCBTSNCIZ-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCNC1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 ALGDARCBTSNCIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWXAMVMTFYWHC-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(F)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 SBWXAMVMTFYWHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFXOSIZPPODNV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclobutyl]-6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCC1 AUFXOSIZPPODNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWONLSDGDBUCDN-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-chlorophenyl)cyclopropyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1 GWONLSDGDBUCDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEDWGQBVOOBYMV-UHFFFAOYSA-N 1-[1-(4-fluorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC(F)=CC=2)CCC1 KEDWGQBVOOBYMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXWRFGWGJDQAK-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(C2(CCC2)C#N)=C1 JOXWRFGWGJDQAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OEIXASDDYLPZFJ-UHFFFAOYSA-N 1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]cyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC(C(F)(F)F)=CC=1C1(C(=O)O)CCC1 OEIXASDDYLPZFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMHQUXBZBABZGY-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-4-methoxybenzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1CCC1 YMHQUXBZBABZGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXXDFOOHJPTYJD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(OC)NCCC2=C1 QXXDFOOHJPTYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPILYVQSKNWRDD-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C)NCCC2=C1 QPILYVQSKNWRDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLQLFEXYCVHSTO-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C1(C(=O)Cl)CC1 KLQLFEXYCVHSTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUJODVKEBCXFEI-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1C1(C(=O)O)CC1 OUJODVKEBCXFEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHPCYZLXNNRRMB-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclopentane-1-carboxylic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CCCC1 RHPCYZLXNNRRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKZTYZAEVWLXOS-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethyl-1-phenylcyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound CC1(C)CCC1(C#N)C1=CC=CC=C1 FKZTYZAEVWLXOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(=O)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 OCQAXYHNMWVLRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLALCEZATRSDCI-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibenzoyl-2,3-dihydroxybutanedioic acid 2-[1-(6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1H-isoquinolin-1-yl)cyclobutyl]benzonitrile Chemical compound OC(=O)C(O)(C(=O)c1ccccc1)C(O)(C(O)=O)C(=O)c1ccccc1.COc1cc2CCN(C)C(c2cc1OC)C1(CCC1)c1ccccc1C#N KLALCEZATRSDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXBMSNEECJPSX-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC2=C1OCC2 UHXBMSNEECJPSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUXXIPOWZJYRNE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1-benzofuran-7-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC2=C1OCC2 WUXXIPOWZJYRNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONTHGZCBSRNOMX-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1-benzofuran-7-yl)acetonitrile Chemical compound N#CCC1=CC=CC2=C1OCC2 ONTHGZCBSRNOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)-N-[3-oxo-3-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)propyl]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C(=O)NCCC(N1CC2=C(CC1)NN=N2)=O VZSRBBMJRBPUNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KBQRQQFFSGMVHL-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(CC#N)=C1 KBQRQQFFSGMVHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CIJBYFPAVIDZBV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chloro-5-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(CCN)=C1 CIJBYFPAVIDZBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenyl)acetonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1CC#N DWJKILXTMUGXOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJJOYLKIRJBKNO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylsulfanylphenyl)acetonitrile Chemical compound CSC1=CC=CC=C1CC#N CJJOYLKIRJBKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRQRIUDYDALEDD-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-4-methoxyphenyl)ethanamine;hydrobromide Chemical compound Br.COC1=CC=C(CCN)C=C1Br NRQRIUDYDALEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRYLJVQKSZWVQA-UHFFFAOYSA-N 2-(3-chloro-4-methoxyphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1Cl RRYLJVQKSZWVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRTJPHFTZRZGPB-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluoro-4-methoxyphenyl)ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(CCN)C=C1F YRTJPHFTZRZGPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRWSBWIAYYZAD-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxy-3-phenylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(CCN)C=C1C1=CC=CC=C1 WQRWSBWIAYYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHKLXXBWQJOXKB-UHFFFAOYSA-N 2-(bromomethyl)-1-chloro-4-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(CBr)=C1 GHKLXXBWQJOXKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRFPNQWLMKNFHY-UHFFFAOYSA-M 2-[1-(6,7-dimethoxy-2-methyl-3,4-dihydroisoquinolin-2-ium-1-yl)cyclobutyl]benzonitrile;iodide Chemical compound [I-].C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CC[N+](C)=C1C1(C=2C(=CC=CC=2)C#N)CCC1 KRFPNQWLMKNFHY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OQYOKXCHCNOMGN-UHFFFAOYSA-N 2-[1-(6,7-dimethoxy-3,4-dihydroisoquinolin-1-yl)cyclobutyl]benzonitrile Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN=C1C1(C=2C(=CC=CC=2)C#N)CCC1 OQYOKXCHCNOMGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZEOPFIZWCNSMY-UHFFFAOYSA-N 2-[1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-7-methoxy-7-phenylmethoxy-1,3,4,6-tetrahydroisoquinolin-2-yl]ethanol Chemical compound C12=CC(OC)(OCC=3C=CC=CC=3)CC=C2CCN(CCO)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 JZEOPFIZWCNSMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXIZXPRLNNDQKS-UHFFFAOYSA-N 2-[3,4-bis(phenylmethoxy)phenyl]ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1COC1=CC(CCN)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 KXIZXPRLNNDQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-acetaldehyde Chemical compound ClCC=O QSKPIOLLBIHNAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- CRHAHMOYLGYNME-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 CRHAHMOYLGYNME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUWLNDHWBCXLRC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 FUWLNDHWBCXLRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNLXSBNUTYUZPW-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol;hydrobromide Chemical compound Br.CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 NNLXSBNUTYUZPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VXJBWCKSTPGCAC-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-(1-phenylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CC1 VXJBWCKSTPGCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YOYSLVMEUHSCCU-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[1-(2-methylphenyl)cyclobutyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)C)CCC1 YOYSLVMEUHSCCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEZGWUDHZGFOCV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-[1-(2-methylsulfanylphenyl)cyclobutyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound CSC1=CC=CC=C1C1(C2C3=CC(O)=C(O)C=C3CCN2C)CCC1 WEZGWUDHZGFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGSNCXKJBYAIOL-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=C(O)C=C2CN(C)CCC2=C1 ZGSNCXKJBYAIOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHHXIPOJXYTDAY-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-6-nitro-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN1CCC2=CC([N+]([O-])=O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 UHHXIPOJXYTDAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQRMWUNUKVUHQO-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-ylacetonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(CC#N)=CC=CC2=C1 OQRMWUNUKVUHQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004189 3,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(Cl)C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-methoxyaniline Chemical compound COC1=CC=C(N)C=C1Cl XQVCBOLNTSUFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPLMMRHKACMTMV-UHFFFAOYSA-N 3-methoxy-4-phenylmethoxyaniline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC(N)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 PPLMMRHKACMTMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000004863 4-trifluoromethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC(F)(F)F)=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- GTZBYPUABINJKB-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-8-ol Chemical compound CN1CCC2=C(Cl)C=CC(O)=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 GTZBYPUABINJKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWHHGZVKUVMTRJ-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-6,7-diol Chemical compound CN1CCC2=C(Cl)C(O)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 VWHHGZVKUVMTRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSJFHBZEIVJOEG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-8-methoxy-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1=2C(OC)=CC=C(Cl)C=2CCN(C)C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 BSJFHBZEIVJOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710166678 50S ribosomal protein L28, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- 101710115003 50S ribosomal protein L31, chloroplastic Proteins 0.000 description 1
- ODMXAAQUDYMMIL-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-1-[1-(4-phenylphenyl)cyclobutyl]-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCNC1C1(C=2C=CC(=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCC1 ODMXAAQUDYMMIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGHGQZPDGMUAPO-UHFFFAOYSA-N 6,7-dimethoxy-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 WGHGQZPDGMUAPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWKIHXUMUYIJEN-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Br)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 MWKIHXUMUYIJEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHNNOXASHCOCFC-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-(3,3-dimethyl-1-phenylcyclobutyl)-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CC(C)(C)C1 SHNNOXASHCOCFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WZONSXFJKXMVMO-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-1-[1-(2-chlorophenyl)cyclobutyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCC1 WZONSXFJKXMVMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQICDIKOUUQJAQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.CN1CCC2=CC(Cl)=C(O)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 WQICDIKOUUQJAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNVGHRJAAOUILT-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-7-methoxy-1-(1-phenylcyclobutyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound N1CCC=2C=C(Cl)C(OC)=CC=2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 ZNVGHRJAAOUILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGXGKEKGGSRYFJ-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound FC1=CC=C2CN(C)CCC2=C1 QGXGKEKGGSRYFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXEXREUVPHVWGQ-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-[1-(2-methoxyphenyl)cyclopropyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)CC1 NXEXREUVPHVWGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGXAUFQEWJRTPT-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-[1-(2-methoxyphenyl)cyclopropyl]-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C(=CC=CC=2)OC)CC1 LGXAUFQEWJRTPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBDWPNJMNWWSBY-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-[1-(2-methoxyphenyl)cyclopropyl]-7-phenylmethoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=2CCN=C(C3(CC3)C=3C(=CC=CC=3)OC)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 FBDWPNJMNWWSBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYYUPFIFSJOBNB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-[1-(2-methylsulfanylphenyl)cyclobutyl]-7-phenylmethoxy-3,4-dihydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=2CCN=C(C3(CCC3)C=3C(=CC=CC=3)SC)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 QYYUPFIFSJOBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KORIVOSSEFDHOB-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-1-[1-(2-methylthiophen-3-yl)cyclobutyl]-7-phenylmethoxy-1,2-dihydroisoquinoline Chemical compound COC1=CC=2C=CNC(C3(CCC3)C3=C(SC=C3)C)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 KORIVOSSEFDHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZYUXPDGUDMTCLU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-1-(1-naphthalen-1-ylcyclopropyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 ZYUXPDGUDMTCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLGDJPFOMNQTN-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 MBLGDJPFOMNQTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKSRXSJCEGUZQA-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-1-(1-phenylcyclohexyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 GKSRXSJCEGUZQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YTCYCQJCAZWLLR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-1-(1-phenylcyclopentyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol Chemical compound C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCC1 YTCYCQJCAZWLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IAAVLAMKIFPECU-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-1-[1-(2-methylsulfanylphenyl)cyclobutyl]-7-phenylmethoxy-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound COC1=CC=2CCN(C)C(C3(CCC3)C=3C(=CC=CC=3)SC)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 IAAVLAMKIFPECU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPBOSVULSWRTKR-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-1-[1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]cyclobutyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-ol;oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O.C1=2C=C(O)C(OC)=CC=2CCN(C)C1C1(C=2C=CC(OC(F)(F)F)=CC=2)CCC1 VPBOSVULSWRTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXCIEQJPMSJEII-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound C1N(C)CCC2=CC(OC)=CC=C21 FXCIEQJPMSJEII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCQNJMBADLPSIE-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-7-phenylmethoxy-1-[1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]cyclobutyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline Chemical compound COC1=CC=2CCN(C)C(C3(CCC3)C=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 OCQNJMBADLPSIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTNBBODDQHYNHK-UHFFFAOYSA-N 6-methoxy-2-methyl-7-phenylmethoxy-1-[1-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]cyclobutyl]-3,4-dihydro-1h-isoquinoline;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=2CCN(C)C(C3(CCC3)C=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2C=C1OCC1=CC=CC=C1 RTNBBODDQHYNHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KNYDTJASPJUZKY-UHFFFAOYSA-N 7-(chloromethyl)-2,3-dihydro-1-benzofuran Chemical compound ClCC1=CC=CC2=C1OCC2 KNYDTJASPJUZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOAYWOSYABPNH-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-2-methyl-1-(1-phenylcyclobutyl)-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-6-ol Chemical compound CN1CCC2=CC(O)=C(Cl)C=C2C1C1(C=2C=CC=CC=2)CCC1 XLOAYWOSYABPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100325793 Arabidopsis thaliana BCA2 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033040 Carbonic anhydrase 12 Human genes 0.000 description 1
- 102100033007 Carbonic anhydrase 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100032566 Carbonic anhydrase-related protein 10 Human genes 0.000 description 1
- 102100033029 Carbonic anhydrase-related protein 11 Human genes 0.000 description 1
- JBDIGHSNKHISOB-UHFFFAOYSA-N Cl.COc1ccc(cc1)C1(CCC1)C1N(C)CCc2cc(O)c(O)cc12 Chemical compound Cl.COc1ccc(cc1)C1(CCC1)C1N(C)CCc2cc(O)c(O)cc12 JBDIGHSNKHISOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000304337 Cuminum cyminum Species 0.000 description 1
- 235000007129 Cuminum cyminum Nutrition 0.000 description 1
- 101150049660 DRD2 gene Proteins 0.000 description 1
- 102100034323 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000034354 Gi proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091006101 Gi proteins Proteins 0.000 description 1
- 102100022662 Guanylyl cyclase C Human genes 0.000 description 1
- 101710198293 Guanylyl cyclase C Proteins 0.000 description 1
- 101000867855 Homo sapiens Carbonic anhydrase 12 Proteins 0.000 description 1
- 101000867862 Homo sapiens Carbonic anhydrase 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000867836 Homo sapiens Carbonic anhydrase-related protein 10 Proteins 0.000 description 1
- 101000867841 Homo sapiens Carbonic anhydrase-related protein 11 Proteins 0.000 description 1
- 101000780288 Homo sapiens Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001075218 Homo sapiens Gastrokine-1 Proteins 0.000 description 1
- 101001057156 Homo sapiens Melanoma-associated antigen C2 Proteins 0.000 description 1
- 101000874141 Homo sapiens Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027252 Melanoma-associated antigen C2 Human genes 0.000 description 1
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N OOOOOO Chemical compound OOOOOO DTAFLBZLAZYRDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMPOTNFPDMJTRR-UHFFFAOYSA-N OOOOOOOOOOO Chemical compound OOOOOOOOOOO MMPOTNFPDMJTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100035724 Probable ATP-dependent RNA helicase DDX43 Human genes 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 239000004280 Sodium formate Substances 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBVDEXCJALUQMJ-UHFFFAOYSA-N [1-[1-(2-chlorophenyl)cyclopropyl]-6-fluoro-2-methyl-3,4-dihydro-1h-isoquinolin-7-yl] decanoate Chemical compound CN1CCC=2C=C(F)C(OC(=O)CCCCCCCCC)=CC=2C1C1(C=2C(=CC=CC=2)Cl)CC1 HBVDEXCJALUQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGPVSNHUPYWXLI-UHFFFAOYSA-N [hydroxy(methoxy)methyl] thiohypofluorite Chemical group OC(SF)OC IGPVSNHUPYWXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012042 active reagent Substances 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 125000005530 alkylenedioxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 1
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N carbonic acid;hydrate Chemical compound O.OC(O)=O JYYOBHFYCIDXHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001244 carboxylic acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005829 chemical entities Chemical class 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CCC1 JFWMYCVMQSLLOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CCC1 MFNYBOWJWGPXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001270 d- tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003074 decanoyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- NTBIYBAYFBNTCD-ZIAGYGMSSA-N dibenzoyl (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioate Chemical compound O=C([C@H](O)[C@@H](O)C(=O)OC(=O)C=1C=CC=CC=1)OC(=O)C1=CC=CC=C1 NTBIYBAYFBNTCD-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- UJNFXBCDXIUUHX-UHFFFAOYSA-N ditert-butylalumane Chemical compound CC(C)(C)[AlH]C(C)(C)C UJNFXBCDXIUUHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N dodecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCC(Cl)=O NQGIJDNPUZEBRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N heptanoyl chloride Chemical compound CCCCCCC(Cl)=O UCVODTZQZHMTPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000268 heptanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N hexadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O ARBOVOVUTSQWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940076701 hydro 35 Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- GBHRVZIGDIUCJB-UHFFFAOYSA-N hydrogenphosphite Chemical compound OP([O-])[O-] GBHRVZIGDIUCJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 125000000400 lauroyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I manganese(3+) 5,10,15-tris(1-methylpyridin-1-ium-4-yl)-20-(1-methylpyridin-4-ylidene)porphyrin-22-ide pentachloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Cl-].[Mn+3].C1=CN(C)C=CC1=C1C(C=C2)=NC2=C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)C([N-]2)=CC=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C(C=C2)N=C2C(C=2C=C[N+](C)=CC=2)=C2N=C1C=C2 OHZZTXYKLXZFSZ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000005451 methyl sulfates Chemical class 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- GBECJBZMDVOGBS-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl]cyclobutanecarboxamide Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCNC(=O)C1CCC1 GBECJBZMDVOGBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQHNGCWTSRCHJY-UHFFFAOYSA-N n-[2-(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)ethyl]-1-naphthalen-1-ylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound C=1C=C(OCC=2C=CC=CC=2)C(OC)=CC=1CCNC(=O)C1(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)CC1 LQHNGCWTSRCHJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 238000006396 nitration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N octadecanoyl chloride Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(Cl)=O WTBAHSZERDXKKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000073 phosphorus hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical class [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M sodium formate Chemical compound [Na+].[O-]C=O HLBBKKJFGFRGMU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019254 sodium formate Nutrition 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- KIMPPGSMONZDMN-UHFFFAOYSA-N sodium;dihydrogen phosphite Chemical compound [Na+].OP(O)[O-] KIMPPGSMONZDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M sodium;ethanethiolate Chemical compound [Na+].CC[S-] QJDUDPQVDAASMV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 1
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 1
- 235000015096 spirit Nutrition 0.000 description 1
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000001680 trimethoxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
- C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
- C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
- C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
- C07D217/18—Aralkyl radicals
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
105401
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(1-fenyy-lisykloalkyyli)substituoitujen 7-hydroksi-2-alkyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniyhdisteiden valmistamiseksi 5 Esillä oleva keksintö koskee uusien tetrahydroiso- kinoliiniyhdisteiden valmistusta. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia kivun lievityksessä ja hoidettaessa psykooseja • * (esimerkiksi skitsofreniaa), Parkinsonin tautia, Lesch-
Nyan -syndroomaa, keskittymishäiriöitä tai tietoisen käyt-10 täytymisen häiriöitä, tai lievitettäessä huumeriippuvuutta tai kyvyttömyyttä suorittaa liikkeitä.
DE-kuulutusjulkaisussa 1620567 kuvataan keuhkoputkea laajentavia yhdisteitä, joilla on kaava A
15 Η°-ΓΛ
u_ I NH
Η0~νγ
CH,-R
jossa R on 3,5-dimetoksifenyyli, trimetoksifenyyli tai 20 3,5-dimetoksi-4-hydroksifenyyli.
DE-hakemusjulkaisussa 1445869 valmistetaan kipua lievittäviä, yskää lievittäviä sekä kouristus- ja reumalääkkeinä käyttökelpoisia kaavan B mukaisia yhdisteitä 25 ?.'4 — 30 ch-r5 H.)n, 35 105401 2 jossa R: on halogeeni, R2 ja R3 ovat H tai alempi alkyyli ja toinen ryhmistä R4' on metoksiryhmä ja toinen R4 ’-ryhmä on bentsyylioksiryhmä ja n' on 0, 1, 2 tai 3.
DE-hakemusjulkaisusta 2164619 tunnetaan kaavan C 5 mukaisia yhdisteitä » HO—f · ho— ch2xr3 jossa R. ja R2 on vety tai alempi alkyyli, X on happi tai rikki ja R3 on fenyyli, joka on substituoitu 1-3 substi-15 tuentilla valittuna ryhmästä alempi alkoksi, hydroksi, amino, nitro, halogeeni(alempi alkyyli) ja halogeeni. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia lihasrelaksantteina.
DE-hakemusjulkaisusta 1445867 tunnetaan kaavan D mukaisia yhdisteitä 20 L-s, 25 ^ ^_C-CH-F-2 (*i>n jossa R. on alkyyli, alkoksi, hydroksi, nitro, amino tai 30 halogeeni tai kaksi vierekkäistä ryhmää kuvaavat - alkyleenidioksiryhmää, R; ja R.; ovat vety tai alempi 105401 3 alkyyli, R3 on alkyyli, alkenyyli tai aralkyyli ja R5 on alkyyli, alkoksi, aralkoksi, hydroksi, nitro tai halogeeni tai kaksi vierekkäistä ryhmää kuvaavat alkyleenidioksiryh-mää, ja m on 0, 1, 2 tai 3. Yhdisteet ovat kipua lievit-5 täviä aineita, yskää lievittäviä aineita sekä kouristus-- lääkkeitä.
DE-kuulutusjulkaisussa 1199775 kuvataan kipua lie-, vittävinä aineina, yskää lievittävinä aineina sekä kouris- tuslääkkeinä käyttökelpoisia kaavan E mukaisia yhdisteitä 10
CH,0-/VN
I I N-CH, R* — CH — Rj 15 jossa Rx on H tai metyyli, R2 on p- tai m-nitrobentsyyli tai p-nitrofenetyyli ja R3 on H tai metoksi.
DE-kuulutusjulkaisussa 1108222 kuvataan kaavan f mukaisia yhdisteitä 20 =Η3°γ=γ^ J 3 ch-r2 9 jossa R. on fluori, kloori tai bromi, R; on vety tai 30 suoraket juinen tai haarautunut C·.,,-alkyyli ryhmä ja n on i, 105401 4 2 tai 3. Yhdisteet ovat kipua lievittäviä aineita sekä kouristuslääkkeitä.
Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(1-fenyyli-5 sykloalkyyli)substituoitujen 7-hydroksi-2-alkyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniyhdisteiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi ? 10 R?o**
f VG
15 Ey i jossa 20 R- on H, halogeeni, hydroksi, alkyyli, jossa on 1 -3 hiiliatomia, alkoksi, jossa on l - 3 hiiliatomia, nitro tai fenyyli, R. on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja joka on valinnaisesti substituoitu hydroksilla tai alkok- 25 silla, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai alkenyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, E on alkyleeniketju, jossa on 2 - 5 hiiliatomia ja joka on valinnaisesti substituoitu alkyyliryhmällä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, = 30 G on substituoimaton fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka s 105401 voivat olla samoja tai erilaisia ja jotka ovat toisistaan riippumatta: alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, halogeeni, hydroksi, tri-fluorimetyyli, trifluorimetoksi, syaani, alkyylitio, jossa 5 on 1 - 3 hiiliatomia, tai fenyyli, tai G on naftyyli tai 4 dihydrobentsofuran-7-yyli, ja R7 on H tai asyyliryhmä, joka on johdettu karboksyy-1 lihaposta, jossa on 7 - 18 hiiliatomia.
Edullisissa kaavan I mukaisissa yhdisteissä hydrok-10 siryhmä on 7-asemassa. Siten eräs keksinnön edullisten yhdisteiden ryhmä kuvataan kaavalla II
..--ΟγΝ, 20 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa R., R2, E ja G ovat edellä määriteltyjä, sekä niiden O-asyloidut johdannaiset.
Edullista kaavan I mukaisten yhdisteiden O-asyloi- ' 25 tujen johdannaisten ryhmää edustavat yhdisteet, joiden
kaava on III
m 111 30 ' T r2 R7°
( J G
E__/ 105401 6 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, joissa Rx, R2, E ja G ovat edellä määriteltyjä ja R7 on asyyliryh-mä, joka on johdettu karboksyylihaposta, jossa on 7 - 18 hiiliatomia. Edullisemmissa yhdisteissä, joiden kaava on 5 III, R7 on heptanoyyli, dekanoyyli, dodekanoyyli, heksa-dekanoyyli tai oktadekanoyyli. Edullisimmissa yhdisteissä, joiden kaava on III, OR7-ryhmä on 7-asemassa.
Edullisemmissa kaavan I, II tai III mukaisissa yh- * disteissä Rx on H, fluori, kloori, bromi, hydroksi, 10 metyyli, metoksi, fenyyli tai nitro. Erityisesti edullisissa kaavan II mukaisissa yhdisteissä R; on 6-asemassa oleva substituentti, joka on H, fluori, kloori, bromi, hydroksi, metyyli, metoksi tai fenyyli.
Edullisissa kaavan I, II tai III mukaisissa yhdis-15 teissä R; on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia (esimerkiksi metyyli tai etyyli), jotka on valinnaisesti subs-tituoitu hydroksilla (esimerkiksi R2 on 2-hydroksietyyli) tai nietoksilla (esimerkiksi R: on 2-metoksietyyli) , tai R; on alkenyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia (esimer-20 kiksi allyyli).
Edullisissa kaavan I, II tai III mukaisissa yhdis-- teissä E-ryhmä on -(CH:':-, - (CH) ,- , -(CH;)<-, -(CHrh- tai - CH;CMe:CH_ - . Erityisesti edullisissa kaavan I, II tai III mukaisissa yhdisteissä E on -(CH:):- tai - (CH.
25 Edullisemmissa kaavan I, II tai III mukaisissa yh disteissä G on fenyyli tai fenyyli, joka on valinnaisesti substituoitu seuraavilla: metyyli, hydroksi, metoksi, metyylitio, fluori, kloori, bromi, tri fluorimetyyli, syano tai trifluorimetoksi, tai G on naftyyli- tai dihydrobent-30 s° [b] furan-7-yyiiryj-lin3 Erityisesti edullisissa kaavan I, 11 tat 111 mukaisissa yhdisteissä G on fenyyli, 2-kloori-fenyyli, 4 - kloori fenyyli, 2,4-dikloorifenyyli, 3,4-dikloo- 105401 7 rifenyyli, 4 - fluorifenyyli, 2-bromifenyyli, 2-metyyli- fenyyli, 2-metyylitiofenyyli, 2-metoksifenyyli, 3-metoksi-fenyyli, 4-metoksifenyyli, 4-hydroksifenyyli, 3-trifluori-metyylifenyyli, 4-trifluorimetoksifenyyli, 2-syanofenyyli, 5 2-bromi-4,5-dimetoksifenyyli, 1-naftyyli, 2-naftyyli tai c 2,3-dihydrobentso[b]furan-7-yyli.
Erityisiä kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat: • 6,7-dihydroksi-2-metyyli -1-(1- fenyylisyklopropyy- li)-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini.
10 6,7-dihydroksi-2-metyyli-1-(1- fenyylisyklobutyyli)- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
6.7- dihydroksi-2-metyyli-l-(3,3-dimetyyli -1-fenyy-lisyklobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
6.7- dihydroksi-2-metyyli-1-(1 - fenyylisykiopentyy-15 li)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini .
6.7- dihydroksi- 2-metyyli-1 -(1- fenyylisykioheksvy li)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
1 - [1- (4 - kloori f enyyli) syklopropyyli] -6,7-dihydrc si-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
2 0 1 - [1 - (4 - kloorifenyyli) syklobutyyli} - 6,7 -dihydrckf;.
2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoli ini.
1 - tl- (4-kloorifenyyli)syklopentyyli]-6,7-dihyd: si-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini.
1- tl- (4-kloorifenyyli)sykloheksyyli]- 6,7-dihyd: - 25 si-2-metyyli-i,2,3,4-tetrahydroisokinoli ini.
1 - tl- (4 - kloori fenyyli)syklobutyyli]- 2-etyyli·· dihydroksi-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini.
2- allyyli-l- [1-(4 - kloorifenyyli)syklobutyyli] -ς,~ - dihydroksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
3 0 1- [1- (2-kloorifenyyli)syklobutyyli]-6,7-dihydroksi- 2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoli ini.
s 105401 1- [1- (3-kloorifenyyli)syklobutyyli]-6,7-dihydroksi-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini.
1- [1-(3,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli]-6,7-dihyd-roksi-2-metyyli -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
5 1-[1-(2,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli]-6,7-dihyd- roksi-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini.
1-[1-(4-bromifenyyli)syklobutyyli]-6,7-dihydroksi-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini. * 1-[1-(2-bromifenyyli)syklobutyyli]-6,7-dihydroksi-10 2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
1 - f1- (4 - fluorifenyyli)syklobutyyli]-6,7-dihydroksi-2 - metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
1- [1-(2-fluorifenyyli)syklobutyyli]-6,7-dihydroksi-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini.
15 6,7-dihydroksi-2-metyyli-l-[1-(2-metyylitiofenyy li) syklobutyyli] -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
6.7- dihydroksi- 2-metyyli -1-[1-(2 -trifluorimetyyli-fenyyli)syklobutyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
6.7- dihydroksi-2-metyyli-l-[1-(3 - trifluorimetyyli-20 fenyyli)syklobutyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
6 , 7-dihydroksi-2-metyyli-l-[1-(o-tolyyli)syklobu-tyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
6.7- dihydroksi-2-metyyli-l-[1-(2-bifenylyyli)syklo-butyyli]-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini .
25 6/7-dihydroksi-l-[1-(4-metoksifenyyli)syklobutyy- li]-2-metyyli-i,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini.
6.7- dihydroksi-1 -[1-(4-hydroksi fenyyli)syklopentyy-'1i]- 2-metyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
1(l-(2-syanofenyyli)syklobutyyli] -6,7-dihydroksi- „ 30 2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
6-7-dihydroksi-2-metyyli-l-[1-(2-naftyyli)syklobu-’ tyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
9 105401 7-hydroksi- 6-metoksi-2-metyyli-1- (1-fenyylisyklobu-tyyli) -1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini .
7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-1-(l-fenyylisyklo-pentyyli)-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini.
5 7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-l-(1-fenyylisyklo- ' heksyyli) -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
1- [1- (2-bromifenyyli)syklobutyyli]-7-hydroksi-6-·' metoksi-2 -metyyli -1,2,3,4 - tetrahydroisokinoliini .
1-[1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli]- 7-hydroksi-6- 10 metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
1- [1- (2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
1- [1- (2-kloorifenyyli)syklobutyyli]-7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
15 1-[1-(2-kloorifenyyli)-3,3-dimetyylisyklobutyyli]- 7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini .
1- [1- (2-kloorifenyyli)syklopentyyli]-7-hydroksi-6-metoksi- 2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini.
2 0 1- [- (2,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli]-7-hydroksi- 6-metoksi- 2-metyyli -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
7-hydroksi-6-metoksi-1-[1-(2-metoksifenyyli)syklo-propyyli]-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoli ini .
1- [1- (2-kloorifenyyli)syklopropyyli]- 7-hydroksi- 6 -• 25 metoksi-2-(2-hydroksietyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolii- ni .
1- [1- (2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-hydroksi-6-'metoksi-2- (2-metoksietyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinolii-» ni.
30 7-hydroksi-6-metoksi-1-[1-(2-metoksifenyyli)syklo- . . butyyli]-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
105401 10 7-hydroksi-6-metoksi-l-[1-(3-metoksifenyyli)syklo-butyyli]-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-l-[1-(4-trifluorime-toksifenyyli)syklobutyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
5 1- [1- (2,3-dihydrobentso[b]furan-7-yyli)syklopropyy- li] -7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroiso- ' kinoliini.
7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-l-[1-(1-naftyyli)-syklopropyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
10 1-[-(2-bromi-4,5-dimetoksifenyyli)syklobutyyli]-7- hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini .
1- [1- (2-kloorifenyyli)syklobutyyli]-7-hydroksi-2-metyyii _ 6 -fenyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
6-fluori-7-hydroksi-2-metyyli-l-(1-fenyylisyklobu-tyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
1- [1- (4-kloorifenyyli)syklobutyyli]- 6 -fluori- 7-hyd-roksi-2-metyyli-i,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
1 - [ 1 - (2-kloorifenyyli)syklobutyyli]-6-fluori-7-hyd-20 roksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
1* [1- (2-kloorifenyyli)syklopropyyli] -6-fluori-7-hydroksi-2-metyyli-i,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
1 - [1- (2,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli]- 6 - fluori - 7-hydroksi- 2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini .
^ l-[l-(2,4-dikloorifenyyli)syklopropyyli]-6-fluori- 7-hydroksi-2-metyyli-l,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini.
1- [1 - (4-bromifenyyli)syklobutyyli]-6 - fluori - 7-hyd-roksi- 2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini.
1-[1 - (2-bromifenyyli)syklobutyyli]-6 - fluori - 7-hyd-30 roksi-2-metyyli-i(2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
. 6 - kloori - 7-hydroksi-2-metyyli-1-(1-fenyylisyklobu- tyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
11 105401 2-allyyli-6-kloori-7-hydroksi-l-(1-fenyylisyklobu-tyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
6-kloori-7-hydroksi-2-metyyli-l-(3,3-dimetyyli-1-fenyylisyklobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
5 6-kloori-l-[1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli]-7-hyd- =1 roksi-2-metyyli-1,2,3,4- tetrahydroisokinoliini .
6- kloori-l-[1-(2-kloorifenyyli)syklobutyyli]-7-hyd- • roksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
1-[1-(2-bromifenyyli)syklobutyyli]-6-kloori-7-hyd-10 roksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
7- kloori - 6-hydroksi-2-metyyli -1-(1-fenyylisyklobutyyli ) -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
5-kloori - 8-hydroksi-2-metyyli-1- (1-fenyylisyklobutyyli) -l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
15 5-kloori-6,7-dihydroksi-2-metyyli-1- (1-fenyy1isyk lobutyyli ) -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
6,8-dikloori-7-hydroksi-2-metyyli-l-(1-fenyy1isyk-lobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
7-hydroksi- 2-metyyli-6-nitro-l-(1-fenyylisykiobu-2 0 tyyli)-1,2,3-4-tetrahydroisokinoliini .
6 - bromi - 7-hydroksi- 2-metyyli-1- (1-fenyylisyklobutyyli ) -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini .
1 -[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]- 7-hydroksi- 2 -metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini .
25 7-hydroksi-2-metyyli-1 - (1 -fenyylisyklobutyyli) - 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini .
1 - [ 1 - (4 - kloorifenyy1i)syklobutyyli] - 7-hydroksi - 2 -metyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini .
; 1 - [ 1 - (2 - kloorifenyy1i)syklobutyyli)- 7-hydroksi - 2 - 30 metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini .
. . 1 - ί1-(2 - kloorifenyylι)syklopropyyli]-7-hydroksi- 2,6-dimetyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
105401 12 1-[l-(2-kloorifenyyli)syklobutyyli]-7-hydroksi-2,6-dimetyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini.
1-[1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli]-5-hydroksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
5 sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat yksittäisten enantiomeerien, rasemaattien tai muiden enan-tiomeerien seosten muodossa.
Kaavan I, II ja III mukaiset yhdisteet voivat esiintyä suoloina, jotka on muodostettu farmaseuttisesti 10 hyväksyttävien happojen kanssa. Esimerkkeinä tällaisista suoloista ovat hydrokloridit, hydrobromidit, hydrojodidit, sulfaatit, nitraatit, maleaatit, asetaatit, sitraatit, fumaraatit, tartraatit, sukkinaatit, bentsoaatit, pamoaa-tit, metyylisulfaatit, dodekanoaatit sekä suolat, jotka on 15 muodostettu happamien aminohappojen, kuten glutamiinihapon kanssa. Kaavan I, II tai III mukaiset yhdisteet ja niiden suolat voivat esiintyä solvaattien muodossa (esimerkiksi hydraatteina).
Kaavan III mukaiset yhdisteet ovat hyvin lipidi -20 liukoisia ja siten ne sopivat käytettäviksi nk. depot-val-misteissa, joiden avulla saadaan vaikuttavan lääkeaineen varasto, joka sijaitsee elimistössä (esim. lihakseen annettava ruiske). Nämä yhdisteet voidaan formuloida farmaseuttisesti hyväksyttävään öljyyn.
25 Erityisiä kaavan m mukaisia yhdisteitä ovat: 1- [1- (2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-heptanoyy-lioksi-6-metoksi-2-metyyli-i(2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
1- [1- ( 2 - kloori fenyyli)syklopropyyli] -7-dekanoyy-1ioksi-6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini. 30 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-dodekanoyy- 1ioksi-6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini.
13 105401 1- [1- (2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-heksadekano-yylioksi-6-metoksi-2-metyyli-l,2,3,4 -tetrahydroisokinolii-ni .
1- [1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-oktadekano-5 yylioksi-6-metoksi-2-metyyli-l,2,3,4 -tetrahydroisokinolii-ni .
1- [1- (2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-dekanoyy-. lioksi-6 -fluori-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini .
1-[-(2-kloorifenyyli)syklobutyyli]-7-dekanoyyliok-10 si-6-fluori-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini .
sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat yksittäisten enantiomeerien, rasemaattien tai muiden enan-tiomeerien seosten muodossa.
Alan asiantuntijat ymmärtävät, että kaavan I, II ja 15 III mukaiset yhdisteet sisältävät kiraalisen keskuksen. Kun kaavan I, II tai III mukaisessa yhdisteessä on yksi kiraalinen keskus, se voi esiintyä kahdessa enantiomeeri-muodossa. Esillä oleva keksintö käsittää yksittäiset enan-tiomeerit sekä näiden enantiomeerien seokset. Enantiomee-20 rit voidaan saada asiantuntijoiden tietämillä menetelmillä. Tällaisia menetelmiä ovat tyypillisesti hajotus dia-stereomeerisuolojen muodostuksen kautta, jotka suolat voidaan erottaa, esimerkiksi kiteyttämällä; diastereoisomee-risten johdannaisten tai kompleksien muodostuksen kautta, • 25 jotka johdannaiset tai kompleksit voidaan erottaa esimer kiksi kiteyttämällä, kaasu-neste- tai nestekromatografoi -maila; yhden enantiomeerin selektiivinen reaktio enantio-'meerispesifisen reagenssin kanssa, esimerkiksi entsymaat--r tinen esteröinti, hapetus tai pelkistys; tai kaasu-neste- 30 tai nestekromatografointi kiraalisessa ympäristössä, esimerkiksi kiraalisessa materiaalissa, kuten piidioksidissa, 14 105401 jossa on sidottu kiraalinen ligandi, tai kiraalisen liuottimen läsnä ollessa. Tulee ymmärtää, että kun haluttu enantiomeeri muutetaan toiseksi kemialliseksi kokonaisuudeksi jollakin edellä olevista erotusmenetelmistä, tämän 5 jälkeen tarvitaan edelleen vaihe, jossa haluttu enantio-meerimuoto vapautetaan. Vaihtoehtoisesti spesifisiä enan-tiomeereja voidaan syntetisoida asymmetrisellä synteesillä, käyttäen optisesti aktiivisia reagensseja, substraatteja, katalyyttejä tai liuottimia, tai muuttamalla yksi 10 enantiomeereista toiseksi asymmetrisellä muutosreaktiolla.
Kaavan I mukaisten yhdisteiden erityisiä enantio-meerimuotoja ovat: (-)-6-kloori-7-hydroksi-2-metyyli-l-(1-fenyylisyk-lobutyyli)-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini 15 (+)-l-[l-(2-bromifenyyli)syklobutyyli]-6,7-dihyd- roksi-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliinihydrobromid: {+)-1-[1-(2-kloorifenyyli)syklobutyyli]-6-fluori-7 metoksi-hydroksi-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliin: hydrobromidi 20 ' + )_1_ t1' (2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-6-fluor: 7 -hydroksi- 2-metyyli -1,2,3,4-tetrahydroisokinoli inihydr-bromidi ( + ) -1 - [ 1 - {2 - kloorif enyyl i ) syklopropyyl i ] - 7 - hydrc.·: si~6-metoksi-2-metyyli-i(2,3(4-tetrahydroisokinoli ini hyi 25 robromidi ( + )- l- [l-(2 - kloori f enyyl i ) syklopropyyli ] - 7 - hydro»··, si -2,6-dimetyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrcbromi di ( + )-1- [l-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-heptano-30 yylioksi-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini (+)-l-[l-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-dekano-yylioKsi-S-metoksi-j-mej-yyj^^ ( 2,3,4 - tetrahydroisokinol i i -ni 15 105401 ( + ) -1- [1- (2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-dode-kanoyylioksi-6-metoksi-2-metyyli-l,2,3,4 -tetrahydroisoki-noliini ( + )-1- [1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-heksade-5 kanoyylioksi-6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisoki- noliini (+)-1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-oktade-kanoyylioksi-6-metoksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisoki-noliini 10 (-)-1-(1-(2-kloorifenyyli)syklobutyyli]-7-dekanoyy- lioksi-6 -fluori- 2-metyyli -1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini ( + )-1- [1- (2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-dekano-yylioksi- 6 - fluori-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinolii-ni .
15 Kun kaavan I, II tai III mukaisessa yhdisteessä on enemmän kuin yksi kiraalinen keskus, se voi esiintyä dia-stereoisomeerimuodoissa. Diastereomeeriparit voidaan erottaa asiantuntijoiden tietämillä menetemillä, esimerkiksi kromatografoimalla tai kiteyttämällä, ja yksittäiset enan-20 tiomeerit kunkin parin sisällä voidaan erottaa edellä kuvatulla tavalla. Esillä oleva keksintö käsittää kaikki kaavan I tai II mukaisten yhdisteiden diastereoisomeerit ja niiden seokset.
Tietyt kaavan I, II tai III mukaiset yhdisteet voi-25 vat esiintyä useammassa kuin yhdessä kidemuodossa, ja esillä oleva keksintö käsittää kaikki kidemuodot ja niiden seokset.
Kaavan I, II tai III mukaista yhdistettä voidaan * käyttää farmaseuttisena koostumuksena yhdessä farmaseut- 30 tisesti hyväksyttävän laimentimen tai kantaja-aineen » ! kanssa. Tällaisia formulaatioita voidaan käyttää kivunlie- 105401 16 vityksessä ja hoidettaessa psykooseja (esimerkiksi skitsofreniaa) , Parkinsonin tautia, Lesch-Nyan -syndroomaa, keskittymishäiriöitä tai tietoisen käyttäytymisen häiriöitä, tai lievitettäessä huumeriippuvuutta tai kyvyttö-5 myyttä suorittaa liikkeitä.
Terapeuttisessa käytössä vaikuttava yhdiste voidaan antaan suun kautta, peräsuoleen, ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tai paikallisesti, edullisesti suun kautta. Siten esillä olevan keksinnön terapeuttiset koostumukset voivat 10 olla missä tahansa tunnetun farmaseuttisen koostumuksen muodossa, jotka annetaan suun kautta, peräsuoleen, ruoansulatuskanavan ulkopuolelle tai paikallisesti. Farmaseuttisesti hyväksyttävät kantaja-aineet, jotka ovat sopivia tällaisiin koostumuksiin, ovat hyvin tunnettuja farmasian 15 teknologiassa. Keksinnön koostumukset voivat sisältää 0,1 - 90 paino-% vaikuttavaa yhdistettä. Keksinnön koostumukset valmistetaan tavallisesti yksikkölääkemuotoon.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimuksessa 1 kuvatulla tavalla.
20 Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sur rittamalla lohkaisureaktio yhdisteille, joiden kaava on : 25 y>A^^ ΊΓ Ra
R3° _I
( J G E
30 jossa R; on valinnaisesti substituoitu alkyyliryhmä (esim.
! metyyli tai bentsyyli) ja on on R.-ryhmä tai ryhmä, joka voidaan muuttaa R.-ryhmäksi. Metyyliryhmän poisto voidaan 105401 17 saada aikaan reaktiolla bromivetyhapon kanssa, valinnaisesti jääetikkahapon läsnä ollessa, ja tribromidin, pyridiinihydrokloridin, natriumetaanitiolaatin tai trime-tyylijodisilaanin kanssa. Bentsyyliryhmän poisto voidaan 5 suorittaa hydrolysoimalla, esim. happohydrolyysillä, tai hydraamalla, esimerkiksi käyttäen palladium/puuhiilikata-lyyttiä. Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R, on hydrok-' si, voidaan valmistaa lohkaisemalla kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa OR3- ja R4-ryhmät ovat samoja (esim.
10 metoksi tai bentsyylioksi). R4-ryhmän lohkaisu tapahtuu samanaikaisesti OR3-ryhmän lohkaisun kanssa.
Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa alky-loimalla tai alkenyloimalla kaavan V mukaisia yhdisteitä 15 _ ho J ( )0 2 0 B__/ olosuhteissa, joissa hydroksiryhmässä ei tapahdu alkyloir. tia tai alkenylointia. Esimerkiksi kaavan I mukaiset vh disteet, joissa R; on metyyli, voidaan valmistaa metylr.
25 maila kaavan V mukaisia yhdisteitä, esimerkiksi käyttä-;.-:. formaldehydiä ja muurahaishappoa tai formaldehydiä ja nai riumsyanoboorihydridiä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R; on jokin muu i kuin H, voidaan valmistaa substituutioreaktioilla, jotka
30 ovat alan asiantuntijoiden tuntemia. Esimerkiksi kaavan I
, ; mukaiset yhdisteet, joissa R; on nitro, voidaan valmistaa nitraamalla kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R-_ on H, ie 105401 käyttäen typpihappoa, ja kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa R2 kuvaa yhtä tai useampaa klooriatomia, voidaan valmistaa kaavan I mukaisista yhdisteistä, joissa Ral on H, klooraamalla, käyttäen esimerkiksi natriumhypokloriit-5 tia ja kloorlvetyhappoa.
Kaavan II mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa menetelmillä, jotka ovat vastaavia kuin edellä olevat menetelmät, jotka kuvattiin kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
10 Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa kaavan I mukaisista yhdisteistä reaktiolla asyloivan aineen, esimerkiksi karboksyylihappokloridin, jonka kaava on R7C1, tai karboksyylihappoanhydridin, jonka kaava on (R7)20, kanssa.
15 Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa alkyloimalla tai alkenyloimalla kaavan VI mukaisia yhdisteitä *4 20 r3° v i ( j ° E__/ 25 esimerkiksi reaktiolla alkyylihalogenidin (esim. metyyli-jodidin) tai alkenyylihalogenidin (esim. allyylijodidin tai -bromidin) kanssa. Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voi- 30 daan valmistaa suorittamalla pelkistävä alkylointi kaavan VI mukaisille yhdisteille, esimerkiksi reaktiolla aldehy-din tai ketonin ja pelkistimen kanssa. Esimerkiksi kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on metyyli, voidaan valmistaa metyloimalla kaavan VI mukaisia yhdisteitä, esimer- 35 kiksi käyttäen formaldehydiä ja muurahaishappoa, formalde- 19 105401 hydiä ja natriumdivetyfosfiittia tai formaldehydiä ja nat-riumsyanoboorihydridiä.
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä, joissa R2 on metyyli, voidaan valmistaa siten, että saatetaan yhdisteet, joiden 5 kaava on VII
R*w ^ 10 R5° V 11 ( J 6 S —s 15 joissa Rs on R3-ryhmä, reagoimaan sellaisilla olosuhteissa, joissa kaavan VII mukainen yhdiste pelkistyy ja metyloi-tuu, esimerkiksi saattamalla kaavan VII mukainen yhdiste reagoimaan formaldehydin ja pelkistimen, kuten natriumsy-anoboorihydridin kanssa.
20 Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa
siten, että saatetaan yhdisteitä, joiden kaava on VIII
• 25
r3o Re V III
9 30 jossa R6 on R2-ryhmä, reagoimaan kaavan IX mukaisen yhdis-- ! teen kanssa
CHO
20 105401 hapon, esimerkiksi kloorivetyhapon läsnä ollessa,
Kaavan IV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että pelkistetään yhdisteitä, joiden kaava on X
5 r4 fYY .
R3° X
( J G
io e
Jossa Q'e on sopiva anioni, kuten jodidi tai metyylisul-faatti, esimerkiksi natriumboorihydridillä, natriumsyano-boorihydridillä, boraanilla, boraani-dimetyylisulfidikomp-15 leksilla, litiumaluminiumhydridillä tai katalyyttisesti hydraamalla. Kiraalisia pelkistimiä, kuten kiraalisia nat-riumtriasyylioksiboorihydridejä {esimerkiksi tris(N-bent-syylioksikarbonyylipropyylioksi)boorihydridin tai tris[N-( 2-metyylipropyylioksikarbonyyli)propyylioksi]boorihyd-20 ridin sopivia enantiomeereja), kiraalisia dialkyylioksibo-raaneja, kiraalisia oksatsoborolidiineja voidaan käyttää, jolloin saadaan jokin kaavan IV mukaisen yhdisteen enan-tiomeereista. Yksi kaavan IV mukaisista enantiomeereista voidaan valmistaa katalyyttisesti hydraamalla, käyttäen 25 kiraalista katalyyttiä. Sopiva katalyytti on kompleksi, joka on muodostettu saattamalla kiraalinen fosfiini [esimerkiksi 2,3-0-isopropylideeni-2,3-dihydroksi-l,4-bis(di-fenyylifosfino)butaani] reagoimaan siirtymämetallikomplek-sin [esimerkiksi k 1oori-(1,5-syklo-oktadiee- 30 ni)rodium(I)dimeerin kanssa].
; Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa suo rittamalla lohkaisureaktio kaavan VI mukaisille yhdisteille, joissa R, on R^ryhmä tai ryhmä, joka voidaan muuttaa Rj-ryhmäksi, samalla tavoin kuin mitä kuvattiin edellä kaa-35 van I mukaisten yhdisteiden tapauksessa.
21 1C5401
Kaavan V mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa pelkistämällä kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on H, esimerkiksi käyttäen samanlaisia pelkistysreaktioita kuin mitä kuvattiin edellä kaavan X mukaisten yhdisteiden pel-5 kistämiseksi. Voidaan käyttää kiraalisia pelkistimiä, jolloin saadaan jokin kaavan V mukaisen yhdisteen enantiomee-reista samalla tavoin kuin mitä kuvattiin edellä kaavan X . mukaisten yhdisteiden pelkistämiseksi.
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 10 pelkistämällä kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa R5 on R3-ryhmä, samalla tavoin kuin mitä kuvattiin edellä kaavan IV ja V mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi.
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa pelkistämällä yhdisteitä, joiden kaava on XI 15
R3° X I
20 (J ° esimerkiksi käyttäen katalyyttista hydrausta.
Kaavan VI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 25 siten, että saatetaan kaavan VIII mukainen yhdiste, jossa R6 on H, reagoimaan kaavan IX mukaisen yhdisteen kanssa hapon, esimerkiksi kloorivetyhapon läsnä ollessa.
Kaavan VII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että syklisoidaan yhdisteitä, joiden kaava on XII 30 *4 ...
~ ö- 105401 22 jossa Rj on H tai R3. Syklisointi voidaan suorittaa konden-soivan aineen, kuten fosfori(3)oksikloridin, fosfori(3)-pentoksidin, fosfori(3)pentakloridin, polyfosfori(5)este-rin, polyfosforihapon, sinkkikloridin, kloorivetyhapon, 5 tionyylikloridin tai rikkihapon läsnä ollessa.
Kaavan VII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että saatetaan yhdiste, jonka kaava on XIII
10 ίΎ^ *5o ΊΓ x 111
f JH
* —X
15 reagoimaan halogeenisubstituoidun ryhmän kanssa, jonka kaava on X-G, jossa X on halogeeni (esimerkiksi fluori), emäksen, kuten litiumdi-isopropyyliamidin läsnä ollessa.
Kaavan IX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 20 pelkistämällä aryylisykloalkaanikarbonitriilejä, joiden kaava on XIV
CN
o-
di-t-butyylialuminiumhydridillä tai di-isobutyylialu-miniumhydridillä, tai pelkistämällä aryylisykloalkaanikar-30 bonyyliklorideja, joiden kaava on XV
CO Π r\
O
105401 23 tri-t-butoksialuminohydridillä.
Kaavan X mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että saatetaan yhdiste, jonka kaava on VII, jossa Rs on R3-ryhmä, reagoimaan alkylointiaineen, jonka kaava on 5 R2Q, esimerkiksi metyylijodidin tai dimetyylisulfaatin kanssa.
Kaavan XI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa * syklisoima11a yhdisteitä, joiden kaava on XVI
10 R4
A
x:h2ch o He ) XVI
"'3·
Syklisointi voidaan suorittaa hapon, kuten rikkihapon läsnä ollessa.
20 Kaavan XII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa
siten, että saatetaan fenetyyliamiini, jonka kaava on XVII
*4 25 NH2
r5o X V II
Λ 30 jossa R5 on H tai R3, reagoimaan aryylisykloalkaanikar-- _ bonyylikloridin, jonka kaava on XV, kanssa, esimerkiksi
orgaanisen emäksen, kuten trietyyliamiinin läsnä ollessa. Kaavan XII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa konden-soimalla fenetyyliamiinia, jonka kaava on XVII, aryylisyk-35 losykloalkaanikarboksyylihapolla, jonka kaava on XVIII
24 105401
COOH
ÖX V III “ 5 tai sen esterillä, esimerkiksi fuusiolla tai kondensointi-aineen, kuten karbonyylidi-imidatsolin vaikutuksen avulla.
Kaavan XIII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 10 syklisoimalla yhdisteitä, joiden kaava on XIX
*4 “ Ö- olosuhteissa, jotka ovat samanlaisia kuin mitä edellä ku-20 vattiin kaavan XII mukaisten yhdisteiden syklisoinnin yhteydessä .
Aryylisykloalkaanikarbonitriilejä, joiden kaava on XIV, voidaan valmistaa siten, että saatetaan aryy-liasetonitriili, jonka kaava on XX 25
G-CH2-CN XX
reagoimaan dihalogeeniyhdisteen kanssa, jonka kaava on XXI
30 Z-E-Z' XXI
jossa Z ja Z', jotka voivat olla samoja tai erilaisia, ovat lähteviä ryhmiä, kuten halogeeni, esim. kloori tai bromi, emäksen, kuten natriumhydridin tai kaliumhydroksi-35 din läsnä ollessa.
25 1 0 5 4 01
Aryylisykloalkaanikarbonyylikloridit, joiden kaava on XV, voidaan valmistaa aryylisykloalkaanikarboksyyliha-poista, joiden kaava on XVIII, kemiassa hyvin tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi reaktiolla tionyylikloridin kan-5 ssa.
Kaavan XVI mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että saatetaan yhdiste, jonka kaava on XXII
10 "fx
X X IX
νΌ· 15 reagoimaan halogeeniasetaldehydidimetyyliasetaalin, esimerkiksi klooriasetaalialdehydidimetyyliasetaalin kanssa.
Aryylisykloalkaanikarboksyylihappoja, joiden kaava on XVIII, voidaan valmistaa hydrolysoimalla (esim. emäshy-20 drolyysi) aryylisykloalkaanikarbonitriilejä, joiden kaava on XIV, tai saattamalla vetyperoksidi reagoimaan aryyli-sykloalkaanikarbonitriilien, joiden kaava on XIV, kanssa emäksen läsnä ollessa, ja sen Jälkeen saattamalla reagoimaan typpihapokkeen kanssa, jolloin saadaan haluttu kar- ;· ' 25 boksyylihappo.
Kaavan XIX mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että saatetaan fenyylietyyliamiini, jonka kaava on XV, reagoimaan sykloalkaanikarbonyylikloridin kanssa, jon-* ka kaava on XXIII
30 CO JC1
X X III
o- 26 1 0 5 4 01
Kaavan XXII mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa siten, että saatetaan yhdiste, jonka kaava on XXIV
n x x iv
Mg Y
R30 10 jossa Y on halogeeni (esim. kloori tai bromi), reagoimaan aryylisykloalkaanikarbonitriilin kanssa, jonka kaava on XIV, ja sen jälkeen pelkistämällä esimerkiksi natriumboo-rihydridillä.
Kaavan XXIV mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa 15 siten, että saatetaan magnesium reagoimaan kaavan XXV mukaisen yhdisteen kanssa >1 *xv
RjO
jossa Y on halogeeni (esim. bromi tai kloori).
25 Kaavan I tai kaavan II mukaisen yhdisteiden kyky olla vuorovaikutuksessa dopamiinireseptorien kanssa on osoitettu seuraavilla kokeilla, jotka määrittelevät yhdisteiden kyvyn estää tritioitua ligandia sitoutumasta dopa-miinireseptoreihin in vitro ja erityisesti Dl- ja D2-dopa-30 miinireseptoreihin.
Striataalinäytteitä, jotka oli saatu Charles River 'in urosrottien, jotka painoivat 140 - 250 g, aivoista, homogenisoitiin jääkylmään 50 mM Tris-HCl-puskuriin (pH
7,4 mitattuna 25 eC:ssa Dl-sitoutumiskokeille, ja pH 7,7 35 mitattuna 25 °C:ssa D2-sitoutumiskokeille) ja sentrifugoi- 27 105401 tiin 10 minuuttia (21 000 g:ssa käytettäessä Dl-sitoutu-miskokeeseen ja 40 000 g:ssa käytettäessä D2-sitoutumisko-keeseen). Pelletit suspensoitiin uudelleen samaan puskuriin, ne sentrifugoitiin jälleen ja lopullinen pelletti 5 varastoitiin -80 eC:seen. Ennen kutakin koetta pelletti - suspensoitiin uudelleen 50 mM Tris-HCl-puskuriin, jossa oli 120 mM NaClra, 5 mM KCl:a, 2 mM CaCl2:a ja 1 mM MgCl2:a PH :ssa 7,4 Dl-sitoutumiskokeita varten, ja pH:ssa 7,7 ja siten, että mukaan oli lisätty 6 mM askorbiinihappoa 10 D2-sitoutumiskokeita varten. Tasamäärät tätä suspensiota lisättiin putkiin, joissa oli ligandi ja joko tutkittavaa yhdistettä tai puskuria. Dl-sitoutumiskokeita varten ligandi oli tritioitu SCH 23390, ja seosta inkuboitiin 37 °C:ssa 30 minuuttia, ennenkuin inkubointi lopetettiin 15 nopealla suodatuksella. D2-sitoutumiskokeita varten ligandi oli tritioitu (S)-sulpiridi, ja seosta inkuboitiin 4 °C:ssa 40 minuuttia, ennenkuin inkubointi päätettiin nopeasti suodattamalla. Ei-spesifinen sitoutuminen määritettiin kokeellisesti lisäämällä klooripromatsiinin tai 20 spiroperidolin kyllästyskonsentraatioita Dl- ja D2-resep-toreille, vastaavassa järjestyksessä.
Suodattimet pestiin jääkylmällä Tris-HCl-puskurilla ja kuivattiin. Suodattimet puhkaistiin astioihin, jotka sisälsivät tuikenestettä, ja ne jätettiin noin 20 tunnik-25 si, ennenkuin ne laskettiin tuikespektrometrillä. Korvaus-suorat muodostettiin testattavien yhdisteiden konsentraa-tioalueelle, ja konsentraatio, jolla saatiin 50 % spesifisen sitoutumisen (IC50) esto, saatiin suoralta. Estovakio ' Ki laskettiin sitten käyttäen kaavaa 30 ' ' Ki « IC50_ 1 + (ligandi)/KD) 28 105401 jossa [ligandi] on käytetyn tritioidun ligandin konsent-raatio ja KD on tasapainotilan dissosiaatiovakio ligandil-le.
Edellä olevissaa kokeissa Dl- ja D2-sitoutumiselle 5 saadut K^arvot kullekin esimerkkien 1-85 lopputuotteelle esitetään alla olevassa taulukossa I, jossa näkyy myös näiden kahden arvon suhde kahden merkitsevän numeron tarkkuudella. Joissakin tapauksissa Kj-arvot D2-sitoutumiselle arvioitiin yksittäisistä konsentraatiotiedoista sovelta-10 maila Langmuirin adsorptioisotermikaavaa. Nämä tapaukset on merkitty "E":llä kahdessa viimeisessä sarakkeessa taulukossa I. Muissa tapauksissa ei ollut mahdollista määrittää tai arvioida K^tä, ja K^arvo annetaan suurempana (>) arvona kuin arvo, joka saataisiin soveltamalla edellä ole-15 vaa kaavaa suurimmalle konsentraatiolle, joka syrjäytti < 50 % ligandista.
29 1 0 5 4 01
Taulukko I
Dl-sitoutu- D2-sitoutu- D2:lle miselle (nM) miselle (nM) 5 K D1: lie
Esimerkki 1 1 __4^0__1000__250 2 __7_l2__12000__1700 3 __22__6100000__280000 10 4__29__260000__9000 5 __8^3__32000 __3900 6 __3__41000 __14000 7 __21__2900__140 8 310 >5000 >16 15------ 9 __1^9__1800__950 10 __1_l6__2500 __1600 11 __150,0__3500 __23_ 12 __l_j_4__710__510 20 13__44__3700__84_ 14 __120__4800__40_ 15 __200__>5000 >25 16 __180__3200__18_ 17 3,9 8900 2300 25---—--------- 18 __83__4400__53_
19 __190__7000E_ 37E
20 __31__>5000__>160 21 __200__>5000__>25 30 22__2,3__1800__780 ' \ 23__18__15000__830 _24__1^9__1700_ 890 25 __19__5400000__280000
26 __560__7 000E__13E
35 27__1_90__5700__30_ 28 __11__3600 330
29 120 7000E 58E
30 1 0 5 4 01
K1 Dl-sitoutu- K1 D2-sitoutumi- K D2:lle | miselle (nM) selle (nM) - — I
Esimerkki Dl:lle I
5 - I ----------- -.......- I - I
30 __66__>5000__>76
31 __540__11000E__20E
32 __140_ >5000__>36 33 __65__23000__350 10 34 18 7800 4300 35 1,3__240000__180000 36 __62__4400 __71_ 37 __0j_6__5300__8800 38 4,1 3400 830 15--1--- 39 __23__1900__83_ 40 __0^4__18000__ 45000 41 __79__13000__160_ 42 __17°__2500__15_ 20 43__1^4__860__610_ 44 __130__4800__37_ 45 __24__>500__>21_ 46 ___6^6__1200__180_ 47 9,1 19000 2100 . 25--'---- 48 __94__3000E__32E_ 49 __8^4__>500__>60_ 50 __25__1500__60_ 51 __13__>500__>38_ 30 52__17__5400__320_ 53 __24__7600__320_ 54 __32__3000__94_ 55 __41__>500__>12_ 56 __2^3__52000 __23000 35 57__770__>5000__>6,5 58 __740__360000__490_ 59 5,2__3200__620_ 3i 105401
Dl-sitoutu- Ki D2-sitoutu- D2:lle I
miselle (nM) miselle (nM) - I
5 Esimerkki ^ Dl:lie I
60 __2^8__2000_ 710 |
61 __0,18__450 _ 2500 I
62 __0,38__410_ 1100 1
63 __2j0__ 1600_ 800 I
64 __2^4__4800__2000 65 __22__51000__2300 66 __120__>500__>4,2
67 __53__7000E__130E
15 68__2__1900__950_ 69 __2^1__5800__2800 70 __21__35000__1700 71 __1^5__1800__1200 72 47 9500 200 20---- 73 __0j_9__5000__5500 74 __1^5__1100__730_ 75 __150,0__>5000__>33_ 76 __60,0__>5000__>83_ 25 77__0,28__900__3200 78 __94__550__5^9_ 79 __1^2__ 940__780_ 80 __0, 67__370 __550_ 81 1.9 330 170 3Q------ 82 __1^8__4900__2700 _
83 __21__6600E__310E
84 __12__5100__430_ 85 __Oj 28___900__ 3200 35 32 1 0 5 4 01
Keksintöä valaistaan seuraavilla esimerkeillä, jotka annetaan ainoastaan esimerkkeinä. Näissä esimerkeissä kaikki lämpötilat annetaan Celsius-asteina. Näiden esimerkkien kaikki lopputuotteet karakterisoitiin yhden tai 5 useamman seuraavan menetelmän mukaan: alkuaineanalyysi, ydinmagneettiresonanssispektroskopia ja infrapunaspektros-kopia.
Esimerkit 1 - 11 ♦ 10 R* * ^ *\’
‘[YO
hoVy"'«.
R3o ιν ιι 20 Kaavan IV mukaista yhdistettä (a g, valmistettu sarakkeessa SM ilmoitetun esimerkin mukaan), jossa R2 on metyyli, OR3 ja R4 on määritelty taulukossa A ja E on -(CHj)j-, kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 48-% risen bromivetyhapon vesiliuoksen (b ml) ja jääetikka-25 hapon (c ml) kanssa d tuntia, jolloin saatiin kaavan II mukainen yhdiste, jossa Rt on kuten taulukossa A on määritelty, R2 on metyyli ja E on -(CH2)3-. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös kuivattiin toistetulla atseo-trooppisella tislauksella propan-2-olin kanssa. Tuote 30 eristettiin sen hydrobromidisuolana (sulamispiste Celsiusasteina annetaan sarakkeessa, joka on otsikoitu "s.p.":llä. ). Eristysmenetelmä ja kaikki muut muunnelmat edellä olevasta menetelmästä ilmoitetaan sarakkeessa, jonka otsikkona on "Viite".
33 105401
Viitteet taulukkoon A
AI Tuote seostettiin sen väkevöidystä liuoksesta, joka oli propan-2-olissa.
A2 Jäännöstä atseotrooppisesta tislauksesta kuivat-5 tiin tyhjössä 100 eC:ssa 2,5 tuntia, sitten siitä poistettiin väriä puuhiilellä propan-2-olissa, se pestiin eetterillä, propan-2-olilla (1 - 2 ml) ja eetterillä ja kuivat-' tiin tyhjössä.
A3 Jäännös atseotrooppisesta tislauksesta uudel-10 leenkiteytettiin propan-2-olista, jolloin saatiin haluttu tuote.
A4 Atseotrooppisen tislauksen jäännöksestä saatiin haluttu tuote, joka käytettiin puhdistamatta.
A5 Reaktio suoritettiin typpiatmosfäärissä. Atseo-15 trooppisen tislauksen jäännös jaettiin eetterin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Eetteriker-ros kuivattiin ja sitä käsiteltiin oksaalihapolla. Syntynyt oksalaattisuola otettiin talteen suodattamalla, se pestiin eetterillä ja kuivattiin 50 °C:ssa tyhjössä. Oksa-20 laattisuolan sulamispiste annetaan taulukon A viimeisessä sarakkeessa.
A6 Reaktio suoritettiin typpiatmosfäärissä. Atseotrooppisen tislauksen jäännöksestä poistettiin väriä puu-hiilellä metanolissa, ja syntynyt aine kuivattiin atseo-25 trooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa. Syntyneestä jäännöksestä poistettiin väriä puuhiilellä etanolissa. Liuoksesta saatiin tuote haihduttamalla.
A7 Atseotrooppisesta tislauksesta saadusta jäännöksestä poistettiin väriä puuhiilellä metanolissa. Jäännös 30 jaettiin eetterin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesi-- ' liuoksen kesken. Eetterikerrosta käsiteltiin eetteriliuok- sella, jossa oli oksaalihappoa. Syntynyt kiinteä aine pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä. Oksalaattisuolan sulamispiste annetaan taulukon A viimeisessä sarakkeessa.
34 105401 A8 Reaktio suoritettiin typpiatmosfäärissä. Jäännös, joka saatiin, kun reaktioseoksesta poistettiin liuotin, liuotettiin teolliseen metyloituun viinaan ja siitä poistettiin väriä puuhiilellä. Liuotin poistettiin ja 5 jäännös pestiin eetterillä, se liuotettiin etanoliin ja siitä poistettiin väriä puuhiilellä. Väkevöimällä liuos, saatiin haluttu tuote, joka pestiin eetterillä.
A9 Reaktio suoritettiin typpiatmosfäärissä. Liuotin poistettiin reaktioseoksesta tislaamalla ja jäännös liuo-10 tettiin metanoliin ja siitä poistettiin väriä puuhiilellä. Suodattmalla ja haihduttamalla saatiin jäännös, joka kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa. Tuote kiteytettiin propan-2-olista, otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä 15 80 °C:ssa.
AIO Atseotrooppisen tislauksen jäännös jaettiin eetterin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Eetterikerroksesta saatiin jäännös, jota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 48-%:isessa bromive-20 tyhapon vesiliuoksessa (15 ml) ja jääetikkahapossa (15 ml) 5 tuntia. Reaktioseos neutraloitiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Eette-riuute pestiin 1-M:isella kloorivetyhapolla. Pesuvesistä saatiin kiinteää ainetta, joka kuivattiin tyhjössä 25 70 °C:ssa, tehtiin emäksiseksi ja uutettiinn eetterillä.
Uutteesta saatiin jäännös, joka liuotettiin etanoliin ja jota käsiteltiin eetteripitoisella oksaalihapolla, jolloin saatiin haluttu tuote oksalaattisuolan muodossa, jonka sulamispiste annetaan taulukon A viimeisessä sarakkeessa. 30 Ali Reaktio suoritettiin typpiatmosfäärissä. Atseo trooppisen tislauksen jälkeen saadusta jäännöksestä poistettiin väriä puuhiilellä metanolissa ja syntynyt aine jauhettiin kuivaksi propan-2-olin kanssa. Kiinteä aine kiteytettiin eetteristä, se otettiin talteen suodattamal-35 la, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa.
35 105401
tJ<N ^ O LH CO ^ O O
O O (0 , O /—v ^ LO cc ID <·
'-'Μ rt fl 04 rt rH rH rt (N
I o rt I rt | | O | I
cL «λ 04 ^ V m .° t" o in oo r~ • σ\ σ\ ^ ^ ^ o ^ in χ ro
W rH rH rH w rH £. rH JZ rH rH s—^ rH (N
s»/ s»/ _ _ 0) u
•H
•h »h 04 m <» m vo r» oo tri ><< < < < << < < in vo vo vo vo ·1.
53 rH rH rH rH 00 ^ 04 o in o in o o in o o
l) OJ 04 m 04 m 04 OJ 04 OJ
o in o in o o in o o
£ OJ 04 ro 04 04 0404 CO OJ
rH vo σι in m ** oo o- ^ «s. «w v ►1 K v cn in ^ m cn rH co cn
** 0) 0) <D a) a) (D
o S S S S 2 2 «JOOOObibtOOU.
«Il I I I II I l 3 ^ VjD νβ K£> \£> V£> <x> \£> 3--------------
O
f-1 0)0) 0) <D 0) 0)0) 0> C: ro 2 2 2 2 2 2 2 2 2 «OO O O O OO O Oi
Oii i i i il i r~ o- o» o~ θ' Ο'Γ' o- r~ t-H 04 ro 'J rH ojin ro 2 [Li Ui [Li Om m Hit· M t-i wee x s x xx x x • ------------- Ή ♦H 1H rH 1rH ] •H 1—i rH 1“H 1r^ ~ >S >i >S —' >1 >1 C >ι >, >, I > >, c c oj c >, c ·-« >' r ca> 11 1«h 0) 3¾ U - QJU-t 1+-< 1H wh Oiu-. G Γ] Z- 'Z- rPi w- 1H Ή 1“H 1H u-ι Du-..
- ^ ·Η U U >, U -r-J- — . ^ -1 r' EC ο >. O EG - oc 3 4-> o 03 — J_, .—> 1-H QJ >—I U —-t U > 1 X ^ E -C ^ II I I 1 1 I I 0/ - ' ; 0404 04 ^ ^04 Γ0^04
χ X X X XX
rHOO O O l«- U, O O Lv·
(g I I I I I II I I
vo vo vo vo vo vo vo vo vo
E
•H
cn rH r>j ro ^ m <o r- co cr1 U2 1 1 ‘ ' ' -^g«g==^=^— 1 " "^==^===== . 1 -1---------J -1-----,.-.------1 36 1 0 5 4 01 P si s n o <n
I f, I
. ro ro ov
CX O (N
» " ~ " 0) 4J O H t tH H fl g < <_ in «1 oo ^ in r-t ro o
Or-» CN
m o
Λ «H <N
m m 0 K ^ ΓΟ ^
0) JC
*9 X &
PC I I
VO VO
QJ d) co £ £ pc o o
o I I
r- r~
VO VO
£ [X. M
W £ £
•H
>v >> >, >-«
C C
o 3J
i*-. ^ o r r o o 0 o .—I --1
1 I
fN (N
Q> x: •H £ o.
f£ I I
VO VO
E o t—I
'w 1-1 ^
UJ
37 105401
Esimerkki 12 l-[l-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (0,25 g, valmistettu esimerkissä MF7 kuvatulla tavalla) kuumennettiin 5 höyryhauteella 100 eC:ssa liuoksessa, jossa oli 48-%:ista bromivetyhappoa (60 ml) ja jääetikkahappoa (60 ml), 16 tuntia. Seosta kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa . kaksi tuntia, kunnes reaktio oli päättynyt. Liuotin pois tettiin tyhjössä ja jäännös kuivattiin atseotrooppisesti 10 tislaamalla propan-2-olin kanssa. Syntynyt suspensio poistettiin suodattamalla ja kiteytettiin kahdesti etanolista, jolloin saatiin l-(l-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-hydroksi-2-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobro-midia, joka karakterisoitiin alkuaineanalyysin avulla.
15 Esimerkit 13 - 34 ‘ίΎ^ fx'Vxi •FY''1 20 R3° 'a-o ^ ho Rj
25 VI IV I
Seosta, jossa oli kaavan VI mukaista yhdistettä,
- jossa OR3, R4, E ja G on määritelty taulukossa AA osassa I
30 (a g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (b g), metyylijodidia . ' (c g) ja asetonia (d ml), sekoitettiin ympäristön lämpöti lassa e tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja sitä käsiteltiin kappaleessa "Viitteet taulukkoon AA", osassa I kuvatulla tavalla, jolloin saatiin yhdiste IV, jossa R2 on me-35 tyyli, 0R3, R4, E ja G ovat kuten määriteltiin taulukossa 38 105401 AA, osassa I, ja joka käytettiin karakterisoimatta seuraa-vassa reaktiovaiheessa.
Seosta, jossa oli kaavan IV mukaista yhdistettä, joka on valmistettu edellisessä kappaleessa olevalla mene-5 telmällä (f g), 48-%:ista bromivetyhappoa (g ml) ja jää-etikkahappoa (h ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpö-tilassa typpiatmosfäärissä j tuntia, jolloin saatiin kaavan I mukainen yhdiste, jossa Rj on kuten määriteltiin taulukossa AA, osassa I, R2 on metyyli, hydroksisubstituentin 10 asema ilmoitetaan sarakkeessa, jonka otsikkona on POS, taulukossa AA, osassa II, ja E ja G on määritelty taulukossa AA, osassa I. Haluttu tuote eristettiin tavalla, joka on kuvattu kappaleessa "Viitteet taulukkoon AA", osassa II, alla.
15 Viitteet taulukkoon AA
Taulukon AA sarakkeessa E W on -CH2. CMe2. CH2- AA1 Lisättiin uusi annos metyylijodidia (0,1 g) kolmen tunnin kuluttua. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, 20 joka liuotettiin dikloorimetaaniin. Liuos suodatettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin kiinteä jäännös, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa.
AA2 Liuotin poistettiin reaktioseoksesta ja jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin 25 kanssa. Jäännöksestä poistettiin sitten väriä puuhiilellä propan-2-olissa, jolloin saatiin halutun yhdisteen, jonka kaava on I, hydrobromidisuola, joka pestiin propan-2-olil-la ja sitten eetterillä ja kuivattiin tyhjössä. Suolan sulamispiste annetaan taulukon AA viimeisessä sarakkeessa. 30 AA3 Haluttu tuote saatiin suodattamalla ja poista malla liuotin reaktioseoksesta.
AA4 Liuotin poistettiin reaktioseoksesta. Liuoksesta poistettiin väriä puuhiilellä metanolissa, se suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin jäännös, joka 35 kiteytettiin propan-2-olista, jolloin saatiin hydrobromi- 39 105401 disuola, jonka sulamispiste annetaan taulukon AA viimeisessä sarakkeessa.
AA5 Liuotin poistettiin reaktioseoksesta ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken. Eetterikerroksesta saa-5 tiin haluttu tuote.
AA6 Väkevöidyn reaktioseoksen jäännös jaettiin eetterin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kes- - ken. Eetterikerroksesta saatiin jäännös, jota käsiteltiin eetteripitoisella HCl:lla, jolloin saatiin hydrokloridi- 10 suola, joka uudelleenkiteytettiin propan-2-olista. Tämän suolan sulamispiste annetaan taulukossa AA.
AA7 Hydrobromidisuola saostettiin reaktioseoksesta. Tämän suolan sulamispiste annetaan taulukossa AA.
AA8 Reaktioseoksen jäännöksestä poistettiin puuhii-15 lellä metanolissa, se kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa ja se jauhettiin kuivaksi pro-pan-2-olin ja eetterin kanssa, jolloin saatiin hydrobromidisuola. Tämän suolan sulamispiste annetaan taulukossa AA.
AA9 Jäännöksestä, joka saatiin reaktioseoksen haih-20 duttamisen jälkeen, poistettiin väriä puuhiilellä propan-2-olissa. Liuotin poistettiin ja jäännös pestiin eetterillä ja siitä poistettiin väriä puuhiilellä asetonissa. Liuotin poistettiin, jolloin saatiin hydrobromidisuola, jonka sulamispistettä ei voi määrittää, koska tuote hajoaa 25 noin 150 °C:ssa.
AA10 Lähtöaine oli kaavan VI mukainen yhdiste, jossa G oli 4-metoksifenyyli. Metoksiryhmä muutettiin halutuksi hydroksiryhmäksi reaktion toisen vaiheen aikana. Reaktioseoksesta saatu jäännös jaettiin veden ja dikloori-30 metaanin kesken. Orgaanisesta kerroksesta saatiin haluttu - ' tuote.
AAH Väkevöidystä reaktioseoksesta saatu jäännös jaettiin eetterin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesi-liuoksen kesken. Eetterikerroksesta saatiin jäännös, jota 35 käsiteltiin eetteripitoisella HCl:lla, jolloin saatiin 40 105401 hydrokloridisuola, joka uudelleenkiteytettiin 10:1 seoksesta, jossa oli etanolia ja kevyttä petroolieetteriä (k.p. 60 - 80 eC). Tämän suolan sulamispiste annetaan taulukossa AA.
5 AA12 Jäännöksestä, joka saatiin, kun reaktioseok- sesta poistettiin liuotin, poistettiin väriä puuhiilellä propan-2-olissa. Jäännös pestiin petroolieetterillä (k.p. 60 - 80 eC) ja jaettiin etyyliasetaatin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaanisesta ker-10 roksesta saatiin öljyä, jota käsiteltiin eetterillä, jolloin saatiin saostuma, joka erotettiin suodattamalla. Suo-dosta käsiteltiin eetteripitoisella oksaalihapolla, jolloin saatiin halutun tuotteen oksalaattisuola, joka uudelleenkiteytettiin metanolista. Tämän suolan sulamispiste 15 annetaan taulukossa AA.
AA13 Jäännöstä, joka saatiin, kun reaktioseoksesta poistettiin liuotin, käsiteltiin vedellä ja se uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisesta kerroksesta saatiin haluttu tuote, joka käytettiin puhdistamatta.
20 AA14 Jäännöksestä, joka saatiin, kun reaktioseok sesta poistettiin liuotin, poistettiin väriä puuhiilellä metanolissa, se kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa, jolloin saatiin hydrobromidisuola, joka uudelleenkiteytettiin propan-2-olista. Suolan sula-25 mispiste annetaan taulukossa AA.
AA15 Jäännös, joka saatiin, kun reaktioseoksesta haihdutettiin liuotin, kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa, siitä poistettiin väriä puuhiilellä metanolissa ja se uudelleenkiteytettiin pro-30 pan-2-olista, jolloin saatiin hydrobromidisuola, jonka sulamispiste annetaan taulukossa aa.
AA16 Jäännös, joka saatiin, kun reaktioseoksesta haihdutettiin liuotin, jaettiin veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaanisesta kerroksesta saatiin haluttu tuote.
41 105401 AA17 Jäännös, joka saatiin, kun reaktioseoksesta haihdutettiin liuotin, jaettiin etyyliasetaatin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaanisesta kerroksesta saatiin jäännös, joka liuotettiin 10:1 5 seokseen, jossa oli eetteriä ja propan-2-olia, ja sitä käsiteltiin eetteripitoisella HCltlla. Haluttu yhdiste, joka oli sen hydrokloridisuolan muodossa, saostui jäähdytettäessä, ja se uudelleenkiteytettiin 10:1 seoksesta, jossa oli propan-2-olia ja metanolia. Tämän suolan sula-10 mispiste annetaan taulukossa AA.
AA18 Jäännös, joka saatiin, kun reaktioseoksesta haihdutettiin liuotin, jaettiin eetterin ja veden kesken. Orgaaninen kerros erotettiin, siitä poistettiin väriä puu-hiilellä, se haihdutettiin puoleen tilavuuteensa ja sitä 15 käsiteltiin eetteripitoisella HCl:lla, jolloin saatiin haluttu tuote hydrokloridisuolana.
AA19 Jäännös, joka saatiin, kun reaktioseoksesta haihdutettiin liuotin, jaettiin etyyliasetaatin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Orgaanisesta 20 faasita poistettiin väriä puuhiilellä ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin jäännös, jota käsiteltiin etanolipi-toisella HClrlla, jolloin saatiin haluttu tuote hydrokloridisuolana, joka uudelleenkiteytettiin asetonista. Tämän suolan sulamispiste annetaan taulukossa AA.
25 AA20 Jäännös, joka saatiin, kun reaktioseoksesta haihdutettiin liuotin, jaettiin eetterin ja veden kesken, ja kuivattua eetterikerrosta käsiteltiin etanolipitoisella HCl:lla, jolloin saatiin kumimaista ainetta, jota käsiteltiin metanolilla, jolloin saatiin haluttu tuote sen hydro-30 kloridisuolana, joka käytettiin puhdistamatta.
' AA21 Jäännös, joka saatiin, kun reaktioseoksesta haihdutettiin liuotin, kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa, ja siitä poistettiin väri puuhiilellä metanolissa. Liuotin poistettiin ja jäännöstä 35 käsiteltiin seoksella, jossa oli propan-2-olia ja eette- 42 105401 42 riä, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka uudellenki-teytettiin 1:1 seoksesta, jossa oli etanolia ja eetteriä, ja näin saatiin haluttu tuote sen hydrobromidisuolana, jonka sulamispiste annetaan taulukon AA viimeisessä sarak-5 keessa.
AA22 Jäännös, joka saatiin, kun reaktioseoksesta ' haihdutettiin liuotin, kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa, jolloin saatiin jäännös, joka kiteytettiin propan-2-olista, ja näin saatiin halutun 10 yhdisteen, jonka kaava on I, hydrobromidisuola, jonka sulamispiste annetaan taulukon AA viimeisessä sarakkeessa.
AA3 Lähtöaine vapautettiin sen hydrokloridisuolasta ennen reaktiota. Liuotin poistettiin reaktioseoksesta ja jäännös jaettiin eetterin ja veden kesken. Eetterikerrok-15 sesta saatiin haluttu tuote.
AA24 Jäännöksestä, joka saatiin, kun reaktioseok sesta haihdutettiin liuotin, poistettiin väriä puuhiilellä metanolissa ja se jaettiin eetterin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Eetterikerroksesta saa-20 tiin jäännös, jota käsiteltiin eetteripitoisella HCl:lla, jolloin saatiin hydrokloridisuola. Tämän suolan sulamispiste annetaan taulukossa AA.
AA25 Reaktioseos jäähdytettiin ja kaadettiin veteen. Seos uutettiin eetterillä. Haluttu tuote saatiin ' 25 eetteriuutteesta.
AA26 Reaktioseos kaadettiin jäihin ja tehtiin emäksiseksi 5-N:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin vedellä. Eetteriuutteesta saatiin jäännös, joka liuotettiin eetteriin. Käsittelemällä eetteripitoisella 30 oksaalihapolla, saatiin halutun tuotteen oksalaattisuola, jonka sulamispiste annetaan taulukossa AA, viimeisessä sarakkeessa.
AA27 Liuotin poistettiin reaktioseoksesta ja jäännös jaettiin veden ja eetterin kesken. Jäännöstä, joka 35 saatiin, kun uutteet haihdutettiin, käsiteltiin eetteripi- 43 105401 toisella HCl:lla ja propan-2-olilla. Poistamalla liuotin, saatiin halutun tuotteen hydrokloridisuola. Tämän suolan sulamispiste annetaan taulukon AA viimeisessä sarakkeessa.
AA28 Jäännöstä, joka saatiin reaktioseoksesta, kä-5 siteltiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteista saatiin jäännös, jota käsiteltiin 1:10 seoksella, jossa oli propan-2-olia ja eetteripitoista HCl:a, jolloin saatiin halutun tuotteen hydrokloridisuola. Tämän suolan sulamispiste annetaan tau-10 lukossa AA.
AA29 Liuotin poistettiin reaktioseoksesta ja jäännökseen lisättiin vettä. Syntynyt seos uutettiin eetterillä. Eetteripitoista oksaalihappoa lisättiin tuotteen oksa-laattisuolan saostmaiseksi. Suola liuotettiin 1-M:iseen 15 natriumhydroksidin vesiliuokseen ja uutettiin eetterillä.
Uutteesta saatiin haluttu tuote (sen vapaana emäksenä), joka käytettiin puhdistamatta.
AA30 Liuotin poistettiin reaktioseoksesta ja jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-oiin 20 kanssa, siitä poistettiin väriä puuhiilellä metanolissa ja se kuivattiin jälleen atseotrooppisesti tislaamalla pro-pan-2-olilla. Jäännös liuotettiin propan-2-oliin ja kiinteä aine saostui lisättäessä eetteriä. Tämä liuotus/saos-tuskierros toistettiin ja kiinteä aine otettiin talteen ja .. 25 pestiin 1:5 seoksella, jossa oli propan-2-olia ja eette riä, jolloin saatiin haluttu tuote sen hydrobromidisuola-na, jonka sulamispiste annetaan taulukon AA viimeisessä sarakkeessa.
AA31 Jäännös, joka saatiin reaktioseoksesta, kui-30 vattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-oiin kans-„ sa, jolloin saatiin jäännös, josta poistettiin väriä puu- hiilellä metanolissa, jolloin saatiin hydrobromidisuola. Tämän suolan sulamispiste annetaan taulukossa AA.
« 105401 m o ro n ro ro ro cd u t-ι ro in m in ro rH in rH ι-η <η h rH «-h
il AA-iJLAJ__i__1AAJ?__!_AA
in r- m in m m in in
•v \ s K VO N V
e^rHiHO^tN O «H «H t-t <S τΗι-lrO
O O O O O O
o o o o in o o m o o o in o in ^«-iin«HCNr~-in in r~ i-h m <h r- rH r~ r- r- ct» r-fNio ro σ» ^ K K ^ »V ^ k K Si ^
U rH m ro ro rH rH rO H ^ H (N tN^rH
in ro in in m ro σ\ co in ^ K K \ K ·* ^ *s. S K. S S.
Λ rs ro id id ro nj in m r- in ro <* r- ro
rH CT» rH rH UO (N ID
V »v ·ν r. V O *r _ β ro oo CT» tn ro c— rH ro in in oo ^
ID
10 0 [" ro fN rH O ^Tin
r- rH 00 CT» in rH rH rH rH ID Γ' OOrHrH
1 se m cc ta m u ta ia ta ta u u u to ta ^ w x a χ χ os tr: oi cc <& te cc κ e: te
Oi -hi rH >, ^ *H *iH *H I >» 3 rHrH rH Ή OI ^ rH M — rH >, >. Ή Uh E >h4)>, 3 >, > >H >, -H 0* E >' 13 CC e D ‘‘I C-H3
£h Oili 0JCO‘H O C O
U- »M Cm O O ^ Cm Q *H M
•H -H -rH Cm rH M 3 M -M " C C -rH In -H o -H -H C rH >, l_ — OOrHCE-n ^ r-^HC>*r>,C - o o >, e o ~a -n ^ c V F c — —I >, rH Cl · ,m >. >, >>r— CO — .
^ C ^ X> C C-* JHlrrJi; r- ·· | | OI I «>,1 OOJ| I *r* I o 1
u — h? "CT ΓΟ c i“'"N(Nh(N'-D
esi ^ in ro ro o< ro roro roror" (N CM <N (N (N CN CN fN ΓΝ ΓΊ CH (N r.
χ x x x x x x x x x xxx
(JOUUUU U U UU U U U
N M. _ MT ~ — CM M- --- 0) 0) 0) 0J 0) 0) 0) 0) 0) ΣΣΣΣΣΣ Σ u Σ Σ «« o o o o o o o ta o o o icx pr i i i i i i i i i i i il
CD CD CD ID CD ID ID IDvDlDCD CD CD X
0) 0) 0> 0) 0) 0> 0) 0) 0) 0) 0) 0)0)0) m Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ Σ
CiOOOOOO O O O O O O O O
O i i i i i i i i i i i lii r- r·- r- n- Γ'Γ-Γ'Γ' Γ' Γ' m .HfOTfincDr'X cr» ο <-η rs ro o· tn cd
IT ,-1 rH rH rH rH rH rH CN CN IN CN IN IN IN
u;_____ I I I I III
45 1 0 5 4 01 <li co o ro ro in r~ σ\ m
^ iH CN I-H CN (N CN CN rH
JLAAJLAAJ__IA
tn tn tn
_ ^ VV
C CO i-l r-l i-t O (N (N
O O O
mooooo tno
4 ITI H ΓΟ CO H H
m oo in σ\ ^ i-i γ-ι·η|
·> V N K \ V V. · I
O CN CN ·*ί O CN ro N" (N I
H I
a\ r- vo - ro vo ·* *n. ·* fO ·< S S.
Λ^^οοιΗιΗΐη r~ ro
(N
m i—I «s H iH cH
·*. i—I ·** O — \ s.
t! m m i-ι m i-ι r~ σ\ m mCOOiiHrO^1 iH σ\
i—l i—l t—l CN CN CN CN iH
SffiCQpQCQOQOQ U U
v) a: cc cc cc ec a: cc cc Ή t-H ·ιΗ
iS *-H
>o is
G iS
0J c
U-l QJ
•H U-c
*^ *^ *^ ♦*-! 1-1 u *H
—4 ~~ —I i—f OE
is is is ;s ;s is O O
"S is iS is ^ iS rH i-c CCCCCC X. Xj
Cj Cj 0) QJ φ OJ I |
0 ^fN
.. cn m lo ro ro mm
(N CN CN (N (N CN <N
X X X XX XX
U L> U U U U U
N - ~ ~ 2 ~ ~ — - 0) 0) <D O) Σ^Σ^^^ΣΣ ^OOOUOUOOtu
(3!ΐ I I I I I I I I I
vomiDLor'inmiom 0)0)0)0)0)11» 0)0) «n Σ Σ Σ 2 Σ Σ S Σ PGOOOOOO oo O i i i > I I I) f~ Γ" Γ~ m f- Γ'Γ-
E
•^Γ'ΟοσνΟιπηι ro ^ cn cn cn ro ro ro roro u) 46 105401
i Γ~Τ~Ρ N I ITI
co co cc cc I
CO CO <0 CO
o o o o
1—) 1—J «I—) ·!—) /-N N N
CO CO CO CO CTJ c0 CO
XXX X CO co co
www w O O O
σ rs © m t-ι ® n? <? ® • fNJfOmrOrH σ .C .3 «H _c ^iNCMddCN »H ' CN ^ ΰ i t i i i * i oo in h cd in © m m rs es es en o σι o o »h σι
CN<N<N<NCN «—( (N <N (N «H
0) *H <N '»ID
(ΝΤΤΙ£5Γ~Ο0σ!-1«-(^·ι—(«-!
LH LO LO
V. VV
T\ m (NrHiHVDOOrOlT) CO VD
*—i “— —— —. · _" S o o m o o
0 J300001N00<N<NCS<N
1 ----------- $
OOOOOOOOlTlOO
o ÖiPOLniAmcsmLncsrscscs ------------ 3 ^ tn s <n σ in o σ o γ-ιό1 (O ·»* ^ k v * v O v f-1 rs m LO m m m i—< en X X X X X X X HX-lX OOOOOOOCQOUO H i i i i i i i i i 1 1 pj νοισιοοιονοιονοιοιΟΓ' XXXXXXXXXXX M OOOOOOOOOOO O i 1 i i 1 1 1 1 1 1 1
Cu Γ'-Γ'Γ'-Γ^Γ'Γ'Γ'-Γ'-Γ'Γ'-Γ" •S e*-)'<jiir>VDr'OOCT'c>r-*<’v'lrn
| (—| |—| f—< r—I t—i '—1 <N <N <N <N
105401
aBSSQBSakVIiSSSSSBSSBSSSvSMSMSB^S^^B^^EXBaeSBSK
|| co co ^
Il co cc co
Il o o co
η ·η *n /—v /—s O
CO CO co co *'—) *·—'
Jm cO CO co co
, W W o O -C CO
τη -n) w O
CC CO «“) tn r- <n oo j= s: ct\ kd o co rHrsjVOONO^^OiH rO .£ • <N CN rH rH fN rH <N CN w
Λ I I I 1 I O O I 1 I
' njnjinoino^in^· m co t-injvn^oranjOrH <n ·*
<NCN«Hi-I<NAAi-ICN CN (N
2 mmt^O\rHCN^TVCCO O iH
-H <HrHrHrH(N(NfNfNfS ro m _L AAAAAAAAJ_s 3 in
V
nnjTjrorHfNinminin in oo m in o rs m o o oo
XX <NfN(NO<N(N<-fOm m<N
ininooinoooo oo Ö (NtN(NmcNin<Hoom mc\) co ca in co in o o σ\ ι-h coin v o —- «w rovomnginr-iminr- r~ <n χ.-ιχ.-ι.-ι.-ιχχ U< Cl, OUOUCJUOOCl.
H I. I I I I I I I I I I
PS νό«χ>Χνηιχ>ΐ£>νχ>Γ~ιηιχ>ΐ£>ΐ£> xxxxxxxxx xx - . m 000000000 00
O I 1 1 1 1 1 > 1 I II
cu r-r-'inr-t^r-r'^r-' r~ r~ e
•rH
u) ^invor^cocTiOt-HCN m ·*τ uz fNrv3(N(N(N(Nmmfo roro 48 105401
Esimerkit 35 - 39 9 R4 · Rj ·
fcVvi ‘(fx^O
5 ’V-^VNH
RjO · RjO e HO e ^y-o / y-e h—/ *
10 VI IV I
Seosta, jossa oli kaavan VI mukaista yhdistettä, jossa ORj, R4, E ja G on ilmoitettu taulukossa AB, osassa 15 I, (a g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (b g), metyylijodi-dia (c g) ja asetonia (d ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa e tuntia. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin jäännös, joka jaettiin eetterin ja veden kesken. Eetterikerroksesta saatiin yhdiste, jonka 20 kaava on IV, jossa R2 on metyyli ja OR3, E ja G ovat kuten taulukossa AB, osassa I on ilmoitettu. Tätä kaavan IV mukaista yhdistettä kuumennettiin sitten palautusjäähdytys-lämpötilassa taulukossa AB, osassa II, sarakkeessa f ilmoitetun liuottimen (a = metanoli, b * etanoli) (g ml) ja 25 kloorivetyhapon (h ml) kanssa j tuntia, jolloin saatiin haluttu kaavan I mukainen yhdiste, jossa hydroksisubsti-tuentin asema ilmoitetaan sarakkeessa, jonka otsikkona on "POS", taulukossa AB, osassa II, R, ilmoitetaan taulukossa AB, osassa II, R2 on metyyli ja E ja G ilmoitetaan taulu-30 kossa AB, osassa I. Käytetty menetelmä tuotteen saamiseksi ilmoitetaan seuraavassa kappaleessa "Viitteet taulukkoon AB" .
49 105401
Viitteet taulukkoon AB
Lyhenne "OBz" tarkoittaa bentsyylioksia.
ABI Liuotin poistettiin reaktioseoksesta ja jäännös jaettiin kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja 5 etyyliasetaatin kesken. Orgaanisesta kerroksesta saatiin jäännös, jota käsiteltiin eetteripitoisella oksaalihapolla, jolloin saatiin haluttu tuote sen oksalaattisuolana, ’ joka uudelleenkiteytettiin asetonitriilistä. Suolan sula mispiste annetaan taulukon AB viimeisessä sarakkeessa.
10 AB2 Liuotin poistettiin reaktioseoksesta ja jäännös tehtiin emäksiseksi kylläisellä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja uutettiin eetterillä. Uutteita käsiteltiin 4:1 seoksella, jossa oli eetteripitoista vetykloridia ja propan-2-olia. Poistamalla liuotin, saatiin jäännös, joka 15 kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa. Jäännös otettiin talteen suodattamalla, se pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä 60 eC:ssa, jolloin saatiin haluttu tuote sen hydrokloridisuolana, jonka sulamispiste annetaan taulukon AB viimeisessä sarakkeessa.
20 AB3 Liuotin poistettiin reaktioseoksesta. Jäännös tehtiin emäksiseksi kylläisellä natriumbikarbonaatin vesi-liuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin jäännös, joka liuotettiin eetteriin. Lisättiin eetteripitoista oksaalihappoa, jolloin saatiin kiinteää ainet-25 ta, jota keitettiin 9:1 seoksessa, jossa oli eetteriä ja asetonia, ja näin saatiin haluttu tuote sen oksalaattisuolana, jonka sulamispiste annetaan taulukon AB viimeisessä sarakkeessa.
' AB4 Liuotin poistettiin reaktioseoksesta ja jään- 30 nöksestä poistettiin väriä puuhiilellä etanolissa ja se * kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa. Jäännös jauhettiin kuivaksi etyyliasetaatin kanssa ja liuotettiin etanoliin. Liuotin poistettiin ja jäännös pestiin petroolieetterillä (k.p. 60 - 80 °C) ja kuivattiin 35 55 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote sen hyd- 50 105401 rokloridisuolana, jonka sulamispiste annetaan taulukon AB viimeisessä sarakkeessa.
AB5 Ennen kaavan IV mukaisen yhdisteen kuumentamista palautusjäähdytyslämpötilassa yhdiste liuotettiin 1:1 5 seokseen, jossa oli etyyliasetaattia ja petroolieetteriä (10 ml), ja eluoitiin flash-kromatografointipylvään läpi, käyttäen samaa liuotinseosta eluenttina. Aine, jonka re-tentiokerroin (Rf) oli 0,33, otettiin talteen ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka 10 liuotettiin etyyliasetaattiin ja ajettiin Florisil® -pylvään läpi. Aine, jonka retentiokerroin (Rf) oli 0,33, otettiin talteen ja liuotin tislattiin pois, jolloin saatiin kumimaista ainetta. Tämä aine liuotettiin eetteriin (60 ml), se suodatettiin ja vetykloridin annettiin kuplia 15 suodokseen, kunnes saostuminen oli päättynyt. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, se pestiin eetterillä ja sitä kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa neljä tuntia (s.p.
173 - 179 eC).
Kun kaavan IV mukaista yhdistettä oli kuumennettu 20 palautusjäähdytyslämpötilassa, liuotin poistettiin reak-tioseoksesta ja jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa. Jäännös jauhettiin kuivaksi 1:3 seoksen kanssa, jossa oli propan-2-olia ja eetteriä, ja kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, se pestiin 25 1:3 seoksella, jossa oli propan-2-olia ja eetteriä, ja sitä kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa neljä tuntia, jolloin saatiin haluttu tuote sen hydrokloridisuolana, jonka sulamispiste annetaan taulukon AB viimeisessä sarakkeessa.
51 105401 m •v O <N fO rH O m o 0 o in o o in *n r-~ co r- in
VC m rH
>· V “
, 0 rH <N rH fN CN
in CN VO fN VC m «· S ·> " A m m γη m ><* in co vc
•V % ^v K
4 m m m in in in vo m vo r-
_ fN fN r-I tH
^ r CQ CQ u u u « w (X (X o: a; cd W______ 0
CQ »-H
< 9 -H C ^ ^ ^ . Φ rH r-l »i*; - v-< >* rH P >- c c o « ° « * to j; o uj
H £ rl -H -rH
, ^ W W
s -w 5 * * ^ P ' <y 4»
·* p ^ SB
1 E I I
O tN Pi fN cn m m m m mm
r\j (n ph fN (N
X X X XX
U CJ U U O
W — — — ~ ~ a> cp <d a> a> Σ Σ Σ Σ Σ o o o o o
>9 1 I I II
PC VO VO VO VO VO
. ‘ N N N N N
CQ X CQ X CQ
cn o O O O O
PC I I I II
O r- r- r* r~ t"
B
•rH
tJ* in vo r- co σ> m ro m mm 52 105401
rH O VO in VO
m ^ f**· ro oo
• H H H H H
CU | I I II
• a\ m ro o o w (N ro r- ro oo
iH H H H H
-u oi
QJ
4-1
4J
•h «h cn ro ^ tn
r! CQ 0 OQ CQ A
> < < < < < in V.
n m ro (N in vo tn o o in in tX (n m (N <n nj H-t H-1 — — " " - ' ' '
«J
in 0 5 in o o in in rsi m (N «N 04 o_________ --- ~ JJi o 3 Γ3
H
(0 Λ <0 <0 J3 Φ ai a) οι Φ Σ Σ Σ Σ 2 o O O o o
rH I I I II
O' VD VD VO VO VO
X X X XX
W o o o o o 0 i i ' 11 01 o» o- r~ o- r-
B
—H
x in vo o- oo σν — ro ro ro ro ro 53 105401
Esimerkki 40
Muurahaishappoa (39 ml) lisättiin tipoittain O eC:ssa seokseen, jossa oli l-[l-(2-bromifenyyli)syklobu-tyyli]-6-kloori-7-metoksi-3,4-dihydroisokinoliinia (5,5 g, 5 valmistettu esimerkissä CA20 kuvatulla tavalla), natriumboorihydridiä (3,9 g) ja tetrahydrofuraania (50 ml). Reak-tioseosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia.
, Lisättiin vielä natriumboorihydridiä (1 g) ja seosta kuu mennettiin 50 eC:ssa kaksi tuntia. Lisättiin vettä ja seos 10 tehtiin emäksiseksi lisäämällä 50-%:ista natriumhydroksi-din vesiliuosta. Seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin jäännös, joka puhdistettiin flash-kromato-grafoimalla. Seosta, jossa oli puhdistettu jäännös (0,7 g), jääetikkahappoa (10 ml), 48-%:ista bromivetyhapon ve-15 siliuosta (10 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa viisi tuntia. Liuotin poistettiin ja jäännöstä käsiteltiin propan-2-olilla. Poistamalla liuotin, saatiin 1-[1-(2-bromifenyyli)syklobutyyli]-6-kloori-7-hydroksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromidia, joka 20 pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, s.p. 165 -170 °C (hajoaa).
Esimerkki 41
Natriumboorihydridiä (yhteensä 8 g) lisättiin vähitellen lämpimään seokseen, jossa oli 7-metoksi-l-(1-fenyy-25 lisyklobutyyli)-3,4-dihydroisokinoliinia (15 g, valmistet tu esimerkissä CT13 kuvatulla tavalla) ja teollista mety-loitua viinaa (200 ml), yhden tunnin aikana. Seos lisättiin veteen. Teollinen metyloitu viina poistettiin haihduttamalla ja jäännös uutettiin eetterillä. Poistamalla 30 liuotin, saatiin öljyä, joka liuotettiin asetoniin (250 ml) ja jota sekoitettiin metyylijodidissa (7,57 g) ja vedettömässä kaliumkarbonaatissa (13,4 g) yksi tunti 50 - 55 eC:ssa. Reaktioseosta käsiteltiin puuhiilellä ja se suodatettiin. Poistamalla liuotin, saatiin jäännös, 35 joka uutettiin eetteriin. Eetteriliuos suodatettiin ja 54 105401 liuotin poistettiin, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin jääetikkahappoon (75 ml). Lisättiin 48-%:ista bromi-vetyhappoa (75 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdy-tyslämpötilassa neljä tuntia. Reaktioseos lisättiin seok-5 seen, jossa oli jäitä ja ammoniakin vesiliuosta. Puoli-kiinteää ainetta saostui. Sakan yläpuolella oleva neste poistettiin dekantoimalla ja jäännös pestiin vedellä ja liuotettiin etanoliin. Lisättiin väkevää kloorivetyhappoa. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 7-hyd-10 roksi-2-metyyli-l - (1-fenyylisyklobutyyli )-1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinihydrokloridia (s.p. 236 - 240 eC), joka kiteytettiin propan-2-olista.
Esimerkki 42
Seosta, jossa oli 6,7-dimetoksi-l-[l-(2-naftyy-15 li)syklobutyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (4,74 g, valmistettu esimerkissä RB20 kuvatulla tavalla), 37- - 40-%:ista natriumsyanoboorihydridin vesiliuosta (5,1 ml), asetonitriiliä (120 ml) ja natriumsyanoboorihydridiä (1,3 g), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 15 minuut-20 tia. Seos neutraloitiin lisäämällä jääetikkahappoa ja sitä sekoitettiin 45 minuuttia. Seos väkevöitiin haihduttamalla ja tehtiin emäksiseksi 2-N:isella kaliumhydroksidin vesi-liuoksella. Syntynyt seos uutettiin eetterillä. Uutteet pestiin kaliumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin 25 kloorivetyhapon vesiliuoksella. Happouute tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteesta saatiin jäännös, josta osaa (3,86 g) sekoitettiin 48-%:isen bromi-vetyhapon vesiliuoksen (40 ml) ja jääetikkahapon (40 ml) kanssa ja kuumennettiin 100 °C:ssa kaksi päivää. Liuotin 30 poistettiin haihduttamalla ja jäännös kuivattiin atseo-trooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa. Jäännös pestiin eetterillä ja siitä poistettiin väriä puuhiilellä propan-2-olissa. Seos suodatettiin ja siitä saatiin 6,7-dihydroksi-2-metyyli-l-[l-(2-naftyyli)syklobutyy1i]- 55 105401 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-l:1-hydrobromidia (s.p. 150 - 153 *C), joka kuivattiin tyhjössä.
Esimerkki 43 1-M:ista vetyfosfiittia [179 ml, valmistettu fosfo-5 rihaposta (14,7 g), vedestä (180 ml) ja natriumvetykarbo-* naatista (15 g)], sitten 37- - 40-%:ista formaldehydi- liuosta (94 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa - oli 7-bentsyylioksi-6-metoksi-l-[l-(1-naftyyli)syklopro- pyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (9,3 g, valmistettu 10 esimerkissä RC15 kuvatulla tavalla) teollisessa metyloi-dussa viinassa (1 1). Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännökseen lisättiin vettä (300 ml), sen jälkeen ylimäärin ammoniakin vesiliuosta. Tuote uutettiin eetteriin. Uutteista saatiin jäännös 15 (9,1 g), joka uutettiin lämpimällä seoksella, jossa oli 5:4:1 petroolieetteriä (k.p. 40 - 60 °C), eetteriä ja tri-etyyliamiinia. Liuottimet poistettiin uutteesta haihduttamalla ja jäännös puhdistettiin flash-kromatografoimalla, käyttäen edellä olevaa seosta eluenttina, ja näin saatiin 20 7-bentsyylioksi-6-metoksi-2-metyyli-l-[1—(1-naftyyli)syk- lopropyyli]-1,2,3-4-tetrahydroisokinoliinia kuminaisena aineena.
Kumia kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa etanolin (16 ml) ja väkevän kloorivetyhapon (16 ml) kanssa 25 30 minuuttia, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös uutettiin kylmällä vedellä, jolloin saatiin 7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-l - [ 1 — (1-naf tyyli Jsyklopropyyli] -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridia (4,06 g), s.p. 196 -200 °C.
30 Esimerkki 44 . . Seosta, jossa oli 5-kloori-8-metoksi-2-metyyli-l- (1-fenyylisyklobutyyli )-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (5,5 g, valmistettu esimerkissä M15 kuvatulla tavalla), 48-%:ista bromivetyhapon vesiliuosta (50 ml) ja jääetikka-35 happoa (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilas- 56 105401 sa typpiatmosfäärissä 24 tuntia. Liuottimet poistettiin haihduttamalla. Jäännöksestä poistettiin väriä puuhiilellä metanolissa. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin suo-doksesta. Jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla 5 propan-2-olin kanssa, siitä poistettiin väriä puuhiilellä metanolissa. Seos suodatettiin ja liuotin poistettiin suo-doksesta. Jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa ja sitä käsiteltiin eetterillä, jolloin saatiin 5-kloori-8-hydroksi-2-metyyli-l-(1-fenyyli-10 syklobutyyli )-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromidia, s.p. 197 - 200 °C (hajoaa).
Esimerkki 45
Liuos, jossa oli 1-fenyylisyklobutaanikarbonyyli-kloridia (29 g) eetterissä (100 ml), lisättiin seokseen, 15 jossa oli 3,4-dimetoksifenetyyliamiinia (28 g), trietyy-liamiinia (25 ml) ja eetteriä (200 ml). Seosta sekoitettiin yksi tunti. Reaktioseos kaadettiin veteen ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin kiinteää ainetta (48,7 g), jota kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 64 20 tuntia polyfosfaattiesterin kanssa (200 g). Seos lisättiin jäihin/veteen ja syntynyt seos pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi ylimäärällä ammoniakin vesiliuosta ja uutettiin 1:1 seoksella, jossa oli eetteriä ja tolueenia, ja sitten etyyliasetaatilla. Poistamalla liuottimet uutteis-25 ta, saatiin kiinteää ainetta. Näytettä tätä kiinteää ainetta (40 g), joka oli metanolissa (500 ml), käsiteltiin vähitellen natriumboorihydridillä (25 g yhteensä). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 16 tuntia ja sitten se tehtiin happamaksi 6-N:isella kloorivetyhapon 30 vesiliuoksella, se tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uuteesta saatiin jäännös, josta osaa (15 g) käsiteltiin tipoittain muurahaishapolla (6,7 g), ja sitten lisättiin 37- 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (11 ml). Seosta kuu-35 mennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kuusi tuntia ja 57 105401 sitten se jäähdytettiin ja tehtiin emäksiseksi 5-N:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Syntynyt seos uutettiin eetterillä. Kuivatusta uutteesta saatiin jäännös, joka liuotettiin eetteriin, suodatettiin ja sitä käsiteltiin 5 eetteripitoisella HCl:lla. Haihduttamalla saatiin jäännös, ’ joka uudelleenkiteytettiin teollisesta metyloidusta vii nasta, jolloin saatiin 6,7-dimetoksi-2-metyyli-l-(1-fenyy-' 1isyklobutyyli)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydroklori- dia, s.p. 130 - 132 eC.
10 Edellä olevan tuotteen (9 g) vapaata emästä kuumen nettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 48-%risen bromivety-hapon kanssa (200 ml) 16 tuntia. Jäähdytettäessä saostui kiinteää ainetta, joka otettiin talteen, pestiin vedellä ja josta poistettiin väriä puuhiilellä teollisessa mety-15 loiduissa viinassa, ja se suodatettiin. Haihduttamalla suodos osittain, kiteytyi 6,7-dihydroksi-2-metyyli-l-(1-fenyylisyklobutyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydro-bromidia, s.p. 95 - 100 °C.
Esimerkki 46 20 Liuos, jossa oli metyylijodidia (1,9 g) asetonissa (20 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1-[l-(2,4-dikloorifenyyli)syklobutyyli]-6,7-dimetoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (4 g, valmistettu esimerkissä RC9 kuvatulla tavalla) ja vedetöntä kalium-" 25 karbonaattia (3,1 g) asetonissa (70 ml). Seosta sekoitet tiin ympäristön lämpötilassa 90 minuuttia ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Eetterikerroksesta saatiin 1-[l-(2,4-dikloori-’ fenyyli )syklobutyyli] -6,7-dimetoksi-2-metyyli-l ,2,3,4-tet- 30 rahydroisokinoliinia öljynä. Osa tätä öljyä karakterisoi-' · tiin muuttamalla se sen 1.5-oksalaattisuolaksi, s.p. 125 - 132 °C.
Liuos, jossa oli öljyä (3,2 g, saatu edeltävän esimerkin menetelmällä) dikloorimetaanissa (50 ml), jäähdy-35 tettiin -50 °C:seen typpiatmosfäärissä. 1-M:ista liuosta.
58 105401 jossa oli booritribromidia dikloorimetäänissä (24 ml), lisättiin tipoittain. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia, ja se jäähdytettiin -50 eC:seen. Lisättiin hitaasti metanolia (20 ml). Liuottimet poistettiin 5 haihduttamalla ja jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa. Jäännöksestä poistettiin väriä puuhiilellä metanolissa ja se liuotettiin propan-2-oliin. Lisäämällä eetteriä saostui l-[l-(2,4-dikloori-fenyyli)syklobutyyli-6,7-dihydroksi-2-metyyli]-1,2,3,4-10 tetrahydroisokinoliinihydrobromidia, s.p. 205 - 210 eC.
Esimerkki 47
Liuos, jossa oli metyylijodidia (0,5 g) asetonissa (10 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklobutyyli]-7-metoksi-15 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinioksalaattia (1,4 g, valmis tettu esimerkissä RC11 kuvatulla tavalla) ja vedetöntä kaliumkarbonaattia (3 g) asetonissa (80 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 3,5 tuntia ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Lisättiin vettä ja seos uutet-20 tiin eetterillä. Eetterikerroksesta saatiin 1-[l-(2-kloorifenyyli )syklobutyyli)-7-metoksi-2-metyyli-l, 2,3,4-tetra-hydroisokinoliinia öljynä.
Liuos, jossa oli öljyä (1,1 g, valmistettu edeltävän esimerkin menetelmällä) dikloorimetaanissa (50 ml), 25 jäähdytettiin -50 eC:seen typpiatmosfäärissä. 1 M liuos, jossa oli booritribromidia dikloorimetaanissa (10 ml), lisättiin tipoittain. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tuntia ja jäähdytettiin -50 eC:seen. Metanolia (20 ml) lisättiin hitaasti. Liuottimet poistettiin 30 haihduttamalla ja jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa. Jäännöksestä poistettiin väriä puuhiilellä metanolissa, se liuotettiin propan-2-oliin ja liuos lämmitettiin 35 - 40 °C:seen. Llisättäessä eetteriä, saatiin kiinteää ainetta, joka jauhettiin kui-35 vaksi lämpimässä propan-2-olissa. Lisättiin eetteriä, joi- 59 105401 loin saatiin l-[l-(2-kloorifenyyli)syklobutyyli]-7-hydrok-si-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromidia, s.p. 216 - 218 *C.
Esimerkki 48 5 Hienojakoista seosta, jossa oli 4-hydroksi-3-metok- sifenetyyliamiinia (9,9 g) ja 1-fenyylisyklopentaanikar-boksyylihappoa (11,9 g), kuumennettiin 200 eC:ssa typpiat-* mosfäärissä kaksi tuntia. Sulatetta jäähdytettiin hieman ja se lisättiin 1:1 seokseen, jossa oli jääetikkahappoa ja 10 vettä. Saostui kiinteää ainetta, joka poistettiin suodattamalla ja pestiin etikkahapolla. Suodos tehtiin emäksiseksi ylimäärällä natriumkarbonaattia ja uutettiin eetterillä. Uute pestiin 4-N:isella kloorivetyhapolla. Eetteri-uutteesta saatiin jäännös, jota kuumennettiin palautus-15 jäähdytyslämpötilassa typpiatmosfäärissä asetonitriilin (156 ml) ja fosfori(3)oksikloridin (18,7 ml) kanssa. Liuotin poistettiin ja jäännökseen lisättiin vettä. Syntynyttä liuosta kuumennettiin 90 - 95 eC:ssa yksi tunti, ja se jäähdytettiin. Lisättiin etanolia kaiken kiinteän aineen 20 liuottamiseksi, ja liuos tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella. Natriumboorihydridiä (2,5 g yhteensä) lisättiin vähitellen ja liuottimet poistettiin haihduttamalla. Jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka otettiin talteen suo-25 dattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin ilmassa. Kiinteä aine liuotettiin seokseen, jossa oli 37- -40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (27 ml) ja muurahaishappoa (15 ml), ja liuotinta lämmitettiin 60 °C:ssa kaksi tuntia. Lisättiin jäitä ja seos tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesi-30 liuoksella. Syntynyt seos uutettiin eetterillä. Uute kui-' · vattiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin eetteriin. Uute suodatettiin, kuivattiin ja lisättiin eetteripitoista oksaalihappoa. Saostui kiinteää ainetta. Eetteri poistettiin dekantoimalla ja lisät-35 tiin etyyliasetaattia, ja seosta kuumennettiin palautus- 60 105401 jäähdytyslämpötilassa. Kiinteä tuote jauhetiin kuivaksi etyyliasetaatin kanssa, se otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-l-(1-fenyylisyklo-5 pentyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinioksalaattia, s.p.
172 eC (hajoaa).
Esimerkki 49
Hienojakoista seosta, jossa oli 4-hydroksi-3-metok-sifenetyyliamiinia (10,45 g) ja l-(4-kloorifenyyli)syklo-10 butaanikarboksyylihappoa (12,17 g), kuumennettiin 200 °C:ssa typpiatmosfäärissä kaksi tuntia. Sulatetta jäähdytettiin hieman ja se lisättiin 1:1 seokseen, jossa oli jääetikkahappoa ja vettä. Lisäämällä lisää vettä, saatiin saostuma, joka uutettiin eetterillä. Eetterikerros 15 pestään natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja sitten 6-N:isella kloorivetyhapolla, jolloin saatiin jäännös, jota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa typpiat-mosfäärissä asetonitriilin (227 ml) ja fosfori(3)oksiklo-ridin (27,2 ml) kanssa 16 tuntia. Lisättiin vettä (50 ml) 20 ja teollista metyloitua viinaa ja seosta kuumennettiin yksi tunti. 16 tunnin kuluttua lisättiin ylimäärin ammoniakin vesiliuosta ja jäitä ja syntynyt kiinteä aine otettiin talteen suodattmalla ja pestiin vedellä ja eetterillä ja kuivattiin 60 °C:ssa tyhjössä. Jäännös uutettiin etano-25 lilla ja liukenematon aine otettiin talteen ja liuotettiin metanoliin (250 ml) ja veteen (50 ml). Lisättiin natrium-boorihydridiä (yhteensä 2,8 g) vähitellen. Seosta lämmitettiin 30 minuuttia ja sitten lisättiin vettä ja ylimäärin laimeata kloorivetyhappoa. Sakan yläpuolella oleva 30 neste tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja syntynyt saostuma uutettiin eetterillä. Eetteri poistettiin, jolloin jäi jäännös, joka lämmitettiin seoksen kanssa, jossa oli 37- -40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (45 ml) ja muurahaishappoa (27 ml), yksi tunti. Seoksen 35 annettiin seistä 16 tuntia ja sitten sitä kuumennettiin 61 105401 edelleen 30 minuuttia, ja se jäähdytettiin. Lisättiin jäitä ja ylimäärin ammoniakin vesiliuosta, ja syntynyt seos uutettiin eetterillä. Liuotin poistettiin ja jäännös liuotettiin eetteriin. Jäännökseen lisättiin eetteripitoista 5 oksaalihappoliuosta, jolloin saatiin puolikiinteää ainet- ' ta, joka jauhettiin kuivaksi kiehuvan eetterin kanssa ja uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin kumimaista ' ainetta, joka uutettiin propan-2-olilla, ja näin saatiin 1-[(4-kloorifenyyli)syklobutyyli]-7-hydroksi-6-metoksi-2-10 metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinioksalaattia, s.p.
202 °C (hajoaa).
Esimerkki 50
Liuos, jossa oli 1-(4-kloorifenyyli)syklobutaani-karbonyylikloridia (22,9 g) eetterissä (200 ml), lisättiin 15 sekoitettuun seokseen, jossa oli 3,4-dimetoksifenetyyli-amiinia (18,1 g), trietyyliamiinia (13,9 ml) ja eetteriä (300 ml). Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia ja sitten lisättiin vettä. Eetterikerroksesta saatiin jäännös, joka liuotettiin dikloorimetaaniin (100 ml) ja lisättiin polyfos-20 faattiesteriin (195 g) typpiatmosfäärissä. Seos pidettiin 75 - 82 °C:ssa 16 tuntia ja sitten se lisättiin veteen (1 200 ml). Orgaaninen faasi pestiin vedellä ja tehtiin emäksiseksi ylimäärällä ammoniakin vesiliuosta. Emäksinen vesiliuos uutettiin eetterillä. Eetteriuutteesta saatiin " 25 öljyä, joka liuotettiin metanoliin (200 ml). Lisättiin 12 annosta natriumboorihydridiä (12 yhteensä) 20 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 16 tuntia ja se ehtiin happamaksi lisäämällä varovasti 5-N:ista kloorivetyhappoa.
' Seoksen annettiin seistä 16 tuntia ja syntynyt kiinteä 30 aine erotettiin ja suodatettiin. Suodokseen lisättiin vet-* . tä ja se tehtiin sitten emäksiseksi ja uutettiin etyyli asetaatilla. Uutteesta saatiin jäännös, joka kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa, jolloin saatiin 1-[1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli]-6,7-di-35 metoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, josta otettua 105401 62 näytettä (8,8 g) kuumennettiin 90 - 95 *C:ssa muurahaishapon (5 ml) ja 37- - 40-%:isen formaldehydiliuoksen (6,2 ml) kanssa 16 tuntia. Lisättiin vettä ja seos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksen kanssa ja 5 uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin kumimaista ainetta, jota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 48-%:isen bromivetyhapon kanssa (100 ml) 3,5 tuntia. Lisättiin puuhiiltä ja teollista metyloitua viinaa (100 ml) ja seos suodatettiin. Poistamalla liuotin suodoksesta, 10 saatiin jäännös, joka kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa. Jäännös otettiin talteen 1:1 seokseen, jossa oli propan-2-olia ja etanolia, ja liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännöstä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa etanolin kanssa 30 mi-15 nuuttia ja sitten se jäähdytettiin. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä kylmää etanolia, jolloin saatiin l-[l-(4-kloorifenyyli)syklobu-tyyli] -6,7-dihydroksi-2-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydroisokino-liinihydrobromidia, s.p. 220 eC.
20 Esimerkki 51
Liuos, jossa oli l-(4-kloorifenyyli)syklobutaani-karbonyylikloridia (30,7 g) eetterissä (300 ml), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-metoksifenetyyliamii-nia (20,2 g) ja trietyyliamiinia (20 ml) eetterissä 25 (200 ml). Tunnin kuluttua lisättiin vettä (200 ml) ja eet- terikerros poistettiin dekantoimalla. Vesikerros uutettiin dikloorimetaanilla. Yhdistetyistä orgaanisista uutteista saatiin jäännös (46 g), jota sekoitettiin polyfosfaatti-esterin kanssa (110 ml) ja kuumennettiin höyryhauteella 65 30 tuntia. Reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli jäitä ja väkevää ammoniakin vesiliuosta, ja se uutettiin eetterillä ja etyyliasetaatilla. Yhdistetyistä orgaanisista uutteista saatiin jäännös, joka liuotettiin etanoliin (180 ml). Lisättiin natriumboorihydridiä (15,6 g yhteensä) vähitellen. 35 Seosta kuumennettiin yksi tunti 90 - 95 °C:ssa. Sitten 9 63 105401 lisättiin vettä ja laimeaa kloorivetyhappoa ja seos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Uute jäähdytettiin, suodatettiin ja lisättiin eetteripitoista oksaalihappoa, jolloin saatiin 5 kumia, joka jauhettiin kuivaksi eetterin kanssa. Jäännös tehtiin emäksiseksi kaliumhydroksidin vesiliuoksella, jolloin saatiin jäännös, joka puhdistettiin HPLC:llä, ja osaa - (1,6 g) tuotteesta kuumennettiin typpiatmosfäärissä 19 tuntia jääetikkahapon (35 ml) ja 48-%:isen bromivetyhapon 10 kanssa (35 ml). Seos jäähdytettiin ja lisättiin seokseen, jossa oli jäitä ja 10-%:ista natriumkarbonaatin vesiliuosta. Liukenemattomasta aineesta, jota saostui, poistettiin väriä puuhiilellä seoksessa, jossa oli 6-N:ista kloorivetyhappoa, etikkahappoa ja metanolia. Liuoksesta saatiin 15 jäännös, joka kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa.
Seosta, jossa oli jäännös (1 g), natriumformaattia (0,2 g), 37- - 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (10 ml) ja muurahaishappoa (10 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 20 20 minuuttia. Seoksen annettiin seistä 16 tuntia ja se kaadettiin seokseen, jossa oli jäitä ja ammoniakin vesiliuosta, ja se uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin jäännös, joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla ja muutettiin 1-[1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli]-7-hydroksi- 2 -25 metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-l.35-oksalaatiksi, s.p. 192 - 194 °C (hajoaa).
Esimerkki 52 1-fenyylisyklobutaanikarbonyylikloridia (20 g), ’ joka oli eetterissä (100 ml), lisättiin sekoitettuun seok- 30 seen, jossa oli 3-kloori-4-metoksifenetyyliamiinia (19,1 g), trietyyliamiinia (14 ml) ja eetteriä (100 ml), ja syntynyttä seosta sekoitettiin yksi tunti. Lisättiin vettä ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin kiinteää ainetta (s.p. 62 - 6 4 °C), josta näytettä 35 (14,6 g) kuumennettiin 90 °C:ssa polyfosfaattiesterin 64 105401 (89 ml) kanssa 48 tuntia. Seos kaadettiin jäihin/veteen, tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Osa uutteesta (90 % yhteensä) lisättiin seokseen, jossa oli natriumboorihydridiä (6 g) ja etanolia 5 (400 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti- lassa 90 minuuttia sen jälkeen, kun eetterin oli annettua poistua, ja sitten liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, joka lisättiin veteen. Syntynyt seos uutettiin eetterillä. Eetteriuute lisättiin seokseen, 10 jossa oli 1-M:ista natriumfosfiitin vesiliuosta [valmistettu fosforihaposta (20,5 g), natriumbikarbonaatista (21,0 g) ja vedestä (250 ml)], 37- - 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (150 ml) ja metanolia (400 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 17 tuntia, 15 antaen eetterin haihtua. Sitten metanoli poistettiin haihduttamalla ja jäännös tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesi-liuoksella ja uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin öljyä/ joka puhdistettiin tuikekromatografoimalla ja sitten HPLC:llä, jolloin saatiin yhdiste (4,1 g), jota kuumennet-20 tiin palautusjäähdytyslämpötilassa viisi tuntia jääetikka-hapon (45 ml) ja 48-%risen bromivetyhapon (45 ml) kanssa. Jäähdytetty seos jaettiin eetterin ja 50-%risen kaliumkarbonaatin vesiliuoksen kesken. Uutteesta saatiin lasimaista ainetta, joka liuotettiin eetteriin, ja sitä käsiteltiin 25 eetteripitoisella oksaalihapolla, jolloin saatiin 6-kloo-ri-7-hydroksi-2-metyyli-l -(1-fenyylisyklobutyyli )-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinioksalaattia (s.p. 220 - 223 °C).
Esimerkki 53
Liuos, jossa oli l-(4-kloorifenyyli)syklobutaani-30 karbonyylikloridia (20 g) eetterissä (50 ml), lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 3-kloori-4-metoksifene-tyyliamiinia (16,2 g), trietyyliamiinia (13 ml) ja eetteriä (100 ml). Tunnin kulutltua lisättiin vettä (50 ml) ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaanisesta kerroksesta 35 saatiin jäännös, joka uudelleenkiteytettiin kahdesti teol- 65 1 0 5 4 01 lisesta metyloidusta viinasta. Osaa tuotetta (12,6 g) lämmitettiin polyfosfaattiesterin (70 ml) kanssa. Syntynyttä liuosta kuumennettiin 90 eC:ssa 48 tuntia, se jäähdytettiin ja lisättiin seokseen, jossa oli jäitä, väkevää ammo-5 niakin vesiliuosta ja eetteriä. Eetterikerros pestiin, kuivattiin ja lisättiin natriumboorihydridiin (5 g), joka oli etanolissa (200 ml), ja seosta kuumennettiin palautus-’ jäähdytyslämpötilassa 90 minuuttia. Eetteri haihtui tänä aikana, ja sitten etanoli poistettiin. Lisättiin vettä 10 (200 ml) ja syntynyt seos uutettiin eetterillä. Uute li sättiin seokseen, jossa oli 1-M:ista natriumfosfiitin vesiliuosta [valmistettu fosforihaposta (16,4 g), natriumbikarbonaatista (16,8 g) ja vedestä (200 ml)], 37- - 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (130 ml) ja metanolia 15 (300 ml). Eetteri poistettiin haihduttamalla ja lisättiin metanolia (250 ml). Seosta kuumennettiin sitten palautus-jäähdytyslämpötilassa 16 tuntia, ja sitten metanoli poistettiin haihduttamalla. Jäännös tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Liuotin 20 poistettiin uutteesta ja jäännös kuivattiin atseotrooppi-sesti tislaamalla teollisen metyloidun viinan ja sitten propan-2-olin kanssa. Kuivattu jäännös kiteytettiin pro-pan-2-olista, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka puhdistettiin edelleen HPLCrllä. Näytettä (1 g) tätä puhdis-25 tettua tuotetta kuumennettiin 110 - 115 °C:ssa typpiatmos-fäärissä jääetikkahapon (10 ml) ja 48-%:isen bromivetyha-pon (10 ml) kanssa kuusi tuntia. Reaktioseos jäähdytettiin sitten ja jaettiin eetterin ja 50-%:isen kaliumkarbonaatin ’ vesiliuoksen kesken. Eetterikerroksesta saatiin 6-kloori- 30 1-[1-(4-kloorifenyyli)syklobutyyli]-7-hydroksi-2-metyyli- * · 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (s.p. 168 - 171 °C).
Esimerkki 54
Liuos, jossa oli l-(4-metoksifenyyli)syklobutaani-karbonyylikloridia (5,83 g, valmistettu esimerkissä CL28 35 kuvatulla tavalla) dikloorimetaanissa (20 ml), lisättiin 66 105401 liuokseen, jossa oli 3,4-dibentsyylioksifenetyyliamiini-hydrokloridia (9,61 g) dikloorimetaanissa (100 ml). Lisättiin trietyyliamiinia (20 ml). 16 tunnin kuluttua seos tehtiin happamaksi laimealla kloorivetyhapolla. Orgaani-5 sesta kerroksesta saatiin jäännös, jota kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa kolme tuntia fosfori(3)oksi-kloridin (20 ml) ja asetonitriilin (200 ml) kanssa. Poistamalla liuotin, saatiin jäännös, joka uutettiin etyyliasetaatilla. Jäähdytettäessä saostui kiinteää dikloorifos-10 faattisuolaa. Näyte (11,6 g) tätä suolaa lisättiin vähitellen sekoitettuun seokseen, jossa oli natriumboorihydri-diä (9,5 g) teollisessa metyloidussa viinassa (250 ml). Reaktioseosta kuumennettiin kolme tuntia 90 - 95 °C:ssa. Lisättiin seos, jossa oli natriumboorihydridiä (3 g) ja 15 teollista metyloitua viinaa (150 ml), ja syntynyttä seosta keitettiin varovasti kaksi tuntia. Reaktioseoksen tilavuus pienennettiin, lisättiin vettä ja syntynyt seos uutettiin eetterillä. Eetteriuutteesta saatiin jäännös, joka liuotettiin seokseen, jossa oli metanolia (190 ml) ja 37- -20 40-%lista formaldehydin vesiliuosta (65 ml). Syntynyttä liuosta sekoitettiin 1-M:isen natriumfosfiitin vesiliuoksen kanssa [valmistettu fosforihaposta (9,9 g), natriumbikarbonaatista (10,1 g) ja vedestä (120 ml)] ja lisättiin metanolia (300 ml). Seosta lämmitettiin ja sen annettiin 25 seistä 16 tuntia. Sakan yläpuolella oleva neste tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin kumia, joka liuotettiin seokseen, jossa oli metanolia (100 ml) ja muurahaishappoa (20 ml), ja sitä sekoitettiin typpiatmosfäärissä yhdessä 5-%:isen 30 palladioidun puuhiilen kanssa (4 g tyyppi 38H, Johnson Matthey) kolme tuntia. Seos suodatettiin ja lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (1,2 ml) suodokseen. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös kuivattiin atseotrooppi-sesti tislaamalla propan-2-olin, propan-2-olin ja toluee-35 nin seoksen ja sitten propan-2-olin kanssa, jolloin saa- 67 105401 tiin kiinteää ainetta, joka jauhettiin kuivaksi etyyliasetaatin kanssa, otettiin taiten suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 6,7-dihydroksi-l-[l-(4-metoksifenyyli)syklobutyyli]-2-me-5 tyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridia, s.p.
85 - 90 eC.
Esimerkki 55 ' Natriumboorihydridiä (yhteensä 7 g) lisättiin vähi tellen 2,5 tunnin aikana liuokseen, jossa oli esimerkin 10 CT15 tuote (25 g) teollisessa metyloidussa viinassa (300 ml), jota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilas-sa. Lisättiin vettä ja seos uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin kiinteää ainetta, joka sekoitettiin yhteen seoksen kanssa, jossa oli metanolia (400 ml) ja 37- -15 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (213 ml). Lisättiin 1-M:ista natriumfosfiittiliuosta [valmistettu fosforiha-posta (33,6 g) ja natriumbikarbonaatista (34,4 g) ja vedestä (410 ml)] ja seosta kuumennettiin 90 - 95 eC:ssa neljä tuntia. Reaktioseoksen tilavuutta pienennettiin ja 20 seos tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja se uutettiin eetterillä. Eetteriuutteesta saatiin öljyä, joka liuotettiin etanoliin (270 ml) ja sitä kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa typpiatmosfäärissä 30 minuuttia väkevän kloorivetyhapon (270 ml) kanssa. Seos jäähdy-25 tettiin ja lisättiin seokseen, jossa oli jäitä ja ammoniakin vesiliuosta, ja se uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin jäännös, joka puhdistettiin flash-kromatografoi-malla piidioksidilla, käyttäen eluenttina 4:96 seosta, ’ jossa oli metanolia ja dikloorimetaania. Fraktiota, joka 30 sisälsi halutun tuotteen, käsiteltiin eetteripitoisella * .. oksaalihapolla, jolloin saatiin kumia, joka kiteytettiin seoksesta, jossa oli metanolia ja etyyliasetaattia, ja näin saatiin 7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-l-(1-fenyyli-syklobutyyli )-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-1.4-oksalaat-35 tia (s.p. 132 - 133 °C).
68 105401
Esimerkki 56
Liuos, jossa oli 2'-bromi-4'.5'-dimetoksifenyy-liasetonitriiliä (136,8 g) ja 1,3-dibromipropaania (58,7 ml) dimetyylisulfoksidissa (300 ml), lisättiin ti-5 poittain kahden tunnin aikana sekoitettuun seokseen, jossa oli jauhemaista kaliumhydroksidihemihydraattia (150 g) ja 18-Crown-6:tta (2 g) dimetyylisulfoksidissa (700 ml), typ-piatmosfäärissä, 24 - 25 eC:ssa. Sekoittamista jatkettiin vielä kahden tunnin ajan ja sitten lisättiin seos, jossa 10 oli vettä ja jäitä. Syntynyt seos uutettiin dikloorime-taanilla. Uutteesta saatiin jäännös, joka kiteytettiin eetteristä. Näytettä tästä kiteytyneestä aineesta (67,2 g) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa liuoksessa, jossa oli kaliumhydroksidihemihydraattia (32,5 g) pro-15 panolissa (600 ml), seitsemän päivää. Liuotin poistettiin ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Etyy-liasetaattikerroksesta saatiin l-(2-bromi-4,5-dimetoksi-fenyyli)syklobutaanikarboksiamidia, jota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaliumhydroksidin (30 g) ja 20 veden (300 ml) kanssa kolme päivää. Seos pestiin etyyliasetaatilla ja vesikerros tehtiin happamaksi ja uutettiin eetterillä. Syntynyt happo liuotettiin etyyliasetaattiin (80 ml), ja liuos sekoitettiin yhteen liuoksen kanssa, jossa oli 4-bentsyylioksi-3-metoksifenetyyliamiinia 25 (10,8 g) etyyliasetaatissa (320 ml). Saostui suolaa, jota kuumennettiin typpiatmosfäärissä 195 0C:ssa kaksi tuntia ja 205 °C:ssa 30 minuuttia. Reaktioseos jäähdytettiin ja syntynyttä lasimaista ainetta kuumennettiin palautusjääh-dytyslämpötilassa fosfori(3)oksikloridin (22 ml) ja ase-30 tonitriilin (200 ml) kanssa neljä tuntia. Reaktioseos lisättiin seokseen, jossa oli jäitä ja ammoniakin vesiliuosta. Seos uutettiin eetterillä. Eetteriuutteesta saatiin jäännös, josta näyte (5,9 g) uutettiin eetteriin. Lisättäessä eetteripitoista oksaalihappoliuosta, saatiin kiinteää 35 ainetta, joka tehtiin emäksiseksi metanolipitoisella ee 105401 liuoksella, jossa oli kaliumhydroksidia, ja jaettiin veden ja eetterin kesken. Eetterikerroksesta saatiin jäännös, joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla, jolloin saatiin kumimaista ainetta, jota sekoitettiin jääetikkahapon 5 (20 ml) ja metanolin (10 ml) kanssa 0 eC:ssa, typplatmos- fäärissä, lisäten samanaikaisesti natriumsyanoboorihydri-diä (0,8 g yhteensä) vähitellen. Seosta sekoitettiin 20 -» 25 eC:ssa 16 tuntia, se lisättiin kaliumhydroksidin vesi- liuokseen ja uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin jään-10 nös (3,1 g), joka sekoitettiin metanolin (300 ml), 37- -40-%:isen formaldehydin vesiliuoksen (26 ml) ja 1-M:isen natriumfosfiitin vesiliuoksen kanssa [valmistettu fosfori-haposta (4,05 g), natriumbikarbonaatista (4,1 g) ja vedestä (50 ml)], ja seoksen annettiin seistä kolme päivää. 15 Liuotin poistettiin haihduttamalla tyhjössä lämpötilassa, joka oli alle 50 ®C, ja jäännös lisättiin seokseen, jossa oli jäitä ja ammoniakin vesiliuosta, ja uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin jäännös, joka liuotettiin etanoliin (35 ml) ja sitä käsiteltiin typpiatmosfäärissä väke-20 väliä kloorivetyhapolla (35 ml). Seosta keitettiin 30 minuuttia, se jäähdytettiin, lisättiin seokseen, jossa oli jäitä ja ammoniakin vesiliuosta, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin jäännös, joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla, jolloin saatiin 1-[1-(2-bromi-25 4,5-dimetoksifenyyli )syklobutyyli]-7-hydroksi-6-metoksi- 2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, s.p. 154 157 °C.
Esimerkki 57 * Esimerkin 41 yhdiste (4 g) liuotettiin veteen 30 80 °C:ssa. Liuos tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuok- . ., sella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin jäännös, joka liuotettiin etikkahappoon (40 ml). Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen ja lisättiin etikkahappoanhydridiä (20 ml) ja sitten seos, jossa oli 70-%:ista typpihappoa 35 (1,4 ml), etikkahappoa (30 ml) ja etikkahappoanhydridiä 70 105401 (20 ml). Seos pidettiin 5 eC:ssa 40 minuuttia, ja sitten se lisättiin natriumbikarbonaatin vesiliuokseen ja jätettiin 16 tunniksi, ennenkuin se uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin jäännös, joka liuotettiin etyyliase-5 taattiin. Lisättäessä eetteripitoista oksaalihappoliuosta, saatiin kiinteää ainetta, joka jauhettiin kuivaksi kuumassa etyyliasetaatissa, ja näin saatiin 7-hydroksi-2-metyy-li-6-nitro-l-( 1-fenyylisyklobutyyli )-1,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinioksalaattia, s.p. 172 - 173 eC (hajoaa).
10 Esimerkki 58
Natriumhypokloriittiliuosta (11 ml - 8 % käytettävää klooria) lisättiin 0 °C:ssa seokseen, jossa oli esimerkin 41 tuote sen vapaan emäksen muodossa (2 g), jää-etikkahappoa (25 ml), vettä (20 ml) ja väkevää kloorivety-15 happoa (20 ml). Lisättiin jääetikkahappoa (25 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa (20 ml), sen jälkeen lisää (8 ml) edellä olevaa natriumhypokloriittiliuosta. Seosta sekoitettiin 20 minuuttia ja lisättiin ylimäärin kiinteää nat-riummetabisulfiittia. Seos tehtiin emäksiseksi natriumhy-20 droksidin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin jäännös, joka liuotettiin eetteriin. Lisättäessä eetteripitoista oksaalihappoliuosta, saatiin 6,8-di-kloori-7-hydroksi-2-metyyli-1-(1-fenyylisyklobutyyli )- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-l.5-oksalaattia, s.p. 25 120 °C (hajoaa).
Esimerkki 59
Liuos, jossa oli 1-fenyylisyklobutaanikarbonyyli-kloridia (19,45 g) dikloorimetaanissa (100 ml), lisättiin 10 - 13 °C:ssa liuokseen, jossa oli 3-kloori-4-metoksi-30 fenetyyliamiinia (18,55 g) ja trietyyliamiinia (30 ml) dikloorimetaanissa (300 ml), 20 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 20 - 25 °C:ssa kolme tuntia ja seisotettiin kolme päivää. Lisättiin vettä ja orgaaninen kerros erotettiin ja pestiin 2-N:isella kloorivetyhapolla ja sitten 1-35 N:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Orgaanisesta 71 105401 kerroksesta saatiin kumia (32,89 g), jota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa ksyleenin (390 ml) ja fosfori (3)oksikloridin (76,8 ml) kanssa 10 tuntia. Reaktioseos lisättiin vähitellen sekoitettuun seokseen, jossa oli ka-5 liumhydroksidin vesiliuosta ja jäitä. Lämpötila pidettiin alle 85 °C:ssa. Tolueenia lisättiin noin 80 °C:ssa saostu neen öljyn liuottamiseksi. Orgaaninen kerros erotettiin ja - siitä saatiin öljyä, joka kiteytettiin propan-2-olista.
Kiteytynyt kiinteä aine (10 g) liuotettiin etanoliin 10 (200 ml) ja lisättiin natriumboorihydridiä (2 g) lämmit täen. 40 minuutin kuluttua liuotin poistettiin ja jäännöstä käsiteltiin vedellä ja se uutettiin eetterillä, jolloin saatiin jäännös, jota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa natriumboorihydridin (yhteensä 8 g) ja propan-15 2-olin (100 ml) kanssa yhteensä seitsemän tuntia. Seos jäähdytettiin ja lisättiin vettä, sitten laimeaa kloori-vetyhappoa ja sitten natriumhydroksidin vesiliuosta. Seos uutettiin eetterillä. Eetteriuutteesta saatiin 6-kloori-7-metoksi-l- (1-fenyylisyklobutyyli )-1,2,3,4-tetrahydroiso-20 kinoliinia, josta erä (8,78 g) liuotettiin metanoliin (100 ml) ja sitä käsiteltiin liuoksella, jossa oli dibent-soyyli-L-viinihappoa (10,08 g) metanolissa (10 ml). Liuotin poistettiin 40 eC/40 mmHgtssa, jolloin jäi jäljelle 70 ml. Lisättiin eetteriä, kunnes oli nähtävissä hienoinen ·. 25 saostuma, ja seosta lämmitettiin, jolloin saatiin kirkas liuos. Jäähdytettäessä muodostui saostuma, joka erotettiin suodattamalla. Suodos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutees-ta saatiin öljyä, jota käsiteltiin metanolissa dibentsoyy-30 li-D-viinihapolla (7,12 g), ja kiinteää ainetta saostui , . lisättäessä eetteriä. Näytettä (2,9 g) viimeksi mainitusta kiinteästä aineesta ja natriumbikarbonaattia (0,35 g), jotka olivat metanolissa (50 ml), sekoitettiin ja lisättiin 1-M:ista natriumfosfiittiliuosta [valmistettu fosfo-35 rihaposta (2,55g), natriumbikarbonaatista (2,61 g) ja ve- 72 Ί 05401 destä (31 ml)] ja 37- - 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (16 ml). Lisättiin metanolia (50 ml) ja seos jätettiin 16 tunniksi, se tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin jäännös, 5 joka liuotettiin jääetikkahappoon (20 ml), ja 48-%:ista bromivetyhappoa (20 ml) lisättiin typpiatmosfäärissä. Seosta kuumennettiin 100 eC:ssa 16 tuntia ja sitten palautus jäähdytyslämpötilassa 6,5 tuntia, se jäähdytettiin, lisättiin seokseen, jossa oli jäitä ja ammoniakin vesi-10 liuosta, ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin jäännös, joka puhdistettiin flash-kromatografoimalla, jolloin saatiin (-)-6-kloori-7-hydroksi-2-metyyli-l-(1-fenyy-lisyklobutyyli)-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (s.p. 73 -75 eC), jonka spesifinen optinen kiertokyky aD oli -139,8°. 15 Esimerkki 60 1 — [ 1 — ( 2-bromifenyyli )syklobutyyli] -6,7-dimetoksi- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (15,7 g, valmistettu samalla tavoin kuin esimerkissä RB1) liuotettiin eetteriin (1 100 ml) ja käsiteltiin 0,4-M:isella liuoksella, jossa 20 oli dibentsoyyli-L-viinihappoa eetterissä (98 ml). Saostui kiinteää ainetta, joka otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä. Osa tätä kiinteää ainetta (10,5 g) liuotettiin kiehuvaan metanoliin (350 ml). Liuoksen annettiin seistä kaksi päivää ja (-)-l-[l-(2-bromifenyyli)syk-25 lobutyyli]-6,7-dimetoksi-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinidi- bentsoyyli-L-tartraatti otettiin talteen suodattamalla ja uudelleenkiteytettiin metanolista. Lisää näytteitä tästä suolasta saatiin emäliuoksista, joista kiinteä aine oli saostunut, kun liuotin oli poistettu haihduttamalla ja 30 jäännös uudelleenkiteytetty metanolista. Suolan (s.p. 174 - 175 °C (hajoaa)) spesifinen optinen kiertokyky aD oli -57,6 - -61,9”.
Seosta, jossa oli (-)-1-[1 — ( 2-bromifenyyli)syklobu-tyyli]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia 35 (1,85 g) [vapautettu dibentsoyyli-(L)-tartraattisuolasta 105401 73 (3,7 g)], asetonitriiliä (60 ml), 37- - 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (1,8 ml) ja natriumsyanoboorihydridiä (0,46 g), sekoitettiin 15 minuuttia, sitten se neutraloitiin jääetikkahapolla ja sitä sekoitettiin vielä 45 mi-5 nuuttia. Seos väkevöitiin haihduttamalla ja tehtiin emäk-' siseksi pH-arvoon 12 laimealla natriumhydroksidin vesi- liuoksella. Seos uutettiin etyyliasetaatilla, uutteesta * saatiin kumia, joka puhdistettiin flash-kromatografoimal- la, käyttäen eluenttina 1:2 seosta, jossa oli etyyliase-10 taattia ja petroolieetteriä, ja näin saatiin ( — ) —1—£1 — (2— bromifenyyli)syklobutyyli]-6,7-dimetoksi-2-metyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, jonka spesifinen optinen kiertokyky a,, oli -33,6°. Saanto 1,6 g.
Seosta, jossa oli (-)-l-[l-(2-bromifenyyliJsyklobu-15 tyyli]-6,7-dimetoksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (1,46 g), 48-%:ista bromivetyhapon vesiliuosta (20 ml) ja jääetikkahappoa (20 ml), kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa viisi tuntia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös kuivattiin atseotrooppisesti 20 tislaamalla propan-2-olin kanssa. Jäännös liuotettiin pro-pan-2-oliin ja saostettiin eetterillä. Syntynyt kiinteä aine kuivattiin tyhjössä 45 °C:ssa, jolloin saatiin (+)-1 — [ 1 — ( 2-bromifenyyli )syklobutyyli] -6,7-dihydroksi-2-metyy-li-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromidia [s.p. 207 -,· 25 209 eC (hajoaa)], jonka spesifinen optinen kiertokyky
Op oli +38,20 .
Esimerkki 61
Liuos, jossa oli 1-(2-kloorifenyyli)syklopropaani-karbonyylikloridia (25 g) dikloorimetaanissa (100 ml), 30 lisättiin tipoittain voimakkaasti sekoitettuun seokseen, , _ jossa oli 2-(3-fluori-4-metoksifenyyli)etyyliamiinihydro- kloridia (23,9 g), trietyyliamiinia (70 ml) ja dikloorime-taania (400 ml), ja seosta sekoitettiin sitten yksi tunti. Sitten lisättiin ylimäärin 6-N:ista kloorivetyhappoa. Syn-35 tynyt liuos pestiin vedellä, kuivattiin kaliumkarbonaatil- 105401 74 la ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin N-[2-(3-fluori-4-metoksifenyyli )etyyli]-l-( 2-kloorifenyyli )syk-lopropaanikarboksiamidia, joka lisättiin sulatettuun poly-fosfaattiesteriin (365 g) typpiatmosfäärissä. Seosta kuu-5 mennettiin 100 eC:ssa 17 tuntia, sitten se lisättiin veteen (600 ml) ja pestiin eetterilä (600 ml). Vesifaasiin lisätiin 20-%:ista ammoniakin vesiliuosta, jolloin pHrksi tuli 8-9. Syntynyt saostuma otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä, kuivattiin ilmassa ja uudelleenki-10 teytettiin kiehuvasta asetonitriilistä, jolloin saatiin 1- [ 1- ( 2-kloorifenyyli )syklopropyyli ] -6-f luori-7-metoksi- 3,4-dihydroisokinoliinia, s.p. 172 - 176 "C.
Natriumsyanoboorihydridiä (10,7 g) lisättiin 0 °C:ssa seokseen, jossa oli 1-[-(2-kloorifenyyli)syklo-15 propyyli]-6-fluori-7-metoksi-3,4-dihydroisokinoliinia (26,7 g, valmistettu samalla tavoin kuin edellisessä esimerkissä), etikkahappoa (185 ml) ja metanolia (95 ml) typpiatmosf äärissä. Seoksen annettiin palautua ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitettii 22 tuntia. Seos kaadettiin 20 veteen ja lisättiin kiinteää natriumhydroksidia (150 g) jää-vedessä (500 ml). Tuote uutettiin eetteriin ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1-[l-( 2-kloorifenyyli )syklopropyyli [ - 6-f luori-7-metoksi-l, 2,3-4-tetrahydro-isokinoliinia kumina.
,· 25 Liuos, jossa oli kumia, metanolia (2 700 ml), 1-M:ista natriumvetyfosfiittia [690 ml, valmistettu fos-forihaposta (56,6 g) ja natriumvetykarbonaatista (57,9 g)] ja 37- - 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (360 ml), lämmitettiin 60 °C:seen ja sitten sitä sekoitettiin ympä-30 ristön lämpötilassa 64 tuntia. Metanoli poistettiin tyhjössä ja syntyneeseen vesisuspensioon lisättiin liuos, jossa oli kaliumhydroksidia (50 g) vedessä (500 ml), sitten etyyliasetaattia (500 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, 35 jolloin saatiin kumia, joka kiteytettiin asetonitriilistä, 75 1 0 5 4 01 jolloin saatiin 1-(1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-6-fluori-7-metoksi-2-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydroisokinolii-nia. Saanto 18,15 g.
Seosta, jossa oli l-[l-(2-kloorifenyyli)syklopro-5 pyyli] -6-fluori-7-metoksi-2-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydroiso-r kinoliinia (18,0 g) etikkahapossa (150 ml) ja 48-%:isessa bromivetyhapon vesiliuoksessa (150 ml), kuumennettiin pa-' lautusjäähdytyslämpötilassa argonatmosfäärissä 220 minuut tia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kuivattiin 10 atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa ja kiteytettiin propan-2-olista, jolloin saatiin 1-[l-(2-kloorifenyyli )syklopropyyli [-6-fluori-7-hydroksi-2-metyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromidia (18,56 g), s.p. 240 °C (hajoaa).
15 Esimerkki 62 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-6-fluori-7-hydroksi-2-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobro-midia (18 g, valmistettu samalla tavoin kuin esimerkissä 61) jaettiin ammoniakin vesiliuoksen ja etyyliasetaatin 20 kesken. Etyyliasetaatti poistettiin tyhjössä ja jäännös erotettiin kahdeksi fraktioksi kiraalisella HPLC:llä Chi-racel OD -kolonnilla, eluoiden 97:3 seoksella, jossa oli heksaania ja etanolia. Fraktio 1 liuotettiin propan-2-oliin ja sitä käsiteltiin vähäisellä ylimäärällä 48-%:ista '! 25 bromivetyhapon vesiliuosta. Syntynyt kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin ( + )-l - [ 1-( 2-kloorifenyyli )syklopropyyli] -6-fluori-7-hyd-roksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromi-' dia, jonka spesifinen optinen kiertokyky aD oli +2,38°.
30 Saanto 7,88 g, s.p. 250 °C (hajoaa).
* Esimerkki 63
Seos, jossa oli 1-[1-( 2-kloorifenyyli)syklopropyy-li]-6-fluori-7-hydroksi-2-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydroisoki-noliinihydrobromidia (1 g, valmistettu esimerkissä 61 ku-35 vatulla tavalla) etyyliasetaatissa (30 ml), sekoitettiin 105401 76 liuoksen kanssa, jossa oli maleiinihappoa (0,24 g) etyyliasetaatissa (8 ml), ja seosta lämmitettiin liuoksen muodostamiseksi. Liuos jäähdytettiin, jolloin saatiin 1 — [ 1 — ( 2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-6-fluori-7-hydroksi-2-me-5 tyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinimaleaattia, s.p. 183 -184 eC. Saanto 0,9 g.
Esimerkki 64 1- [l-( 2-kloorifenyyli )syklobutyyli] -6-fluori-7-hyd-roksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini (8,0 g, 10 vapautettu suolasta, joka valmistettiin esimerkissä 24 kuvatulla tavalla) hajoitettiin kiraalisella valmistelevalla HPLCrllä Chiralcel OD -kolonnilla, eluoiden 80:20 seoksella, jossa oli heksaania ja etanolia. Jäännös, joka muodostui, kun fraktiosta 1 poistettiin liuotin, liuotet-15 tiin propan-2-oliin ja sitä käsiteltiin 48-%:isella bromi-vetyhapon vesiliuoksella, jolloin saatiin (+)-l-[l-(2-kloorifenyyli )syklobutyyli] -6-fluori-7-hydroksi-2-metyyli-
1.2.3.4- tetrahydroisokinoliinihydrobromidia, jonka spesifinen optinen kiertokyky aD oli +9,64°, s.p. 242 - 245 eC
20 (hajoaa). Saanto 3,63 g.
Esimerkki 65 6-kloori-7-metoksi-l-(1-f enyylisyklobutyyli)- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliinia (1,38 g, valmistettu esimerkissä 59 kuvatulla tavalla) liuotettiin asetoniin '! 25 (50 ml) ja sekoitettiin vedettömän kaliumkarbonaatin (1,16 g) ja allyylijodidin (0,78 g) kanssa yksi tunti. Seos suodatettiin ja suodos väkevöitiin ja jaettiin veden ja eetterin kesken. Eetterikerroksesta saatiin öljyä, joka otetiin talteen dikloorimetaaniin (30 ml) ja jäähdytettiin 30 -70 eC:seen. Lisättiin 1 M liuos, jossa oli booritribromi- dia dikloorimetaanissa (11 ml), tipoittain ja seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan. Kahden tunnin kuluttua seos jäähdytettiin -60 °C:seen ja lisättiin varovasti metanolia (30 ml). Liuottimet poistettiin ja jään-35 nöksestä poistettiin väriä puuhiilellä metanolissa. Pois- 105401 77 tamalla liuotin, saatiin jäännös, joka uudelleenkiteytet-tiin seoksesta, jossa oli propan-2-olia ja eetteriä, jolloin saatiin 2-allyyli-6-kloori-7-hydroksi-l-(1-fenyyli-syklobutyyli )-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromidia, 5 s.p. 194 - 196 eC.
Esimerkki 66
Seosta, jossa oli 1-[-(4-kloorifenyyli)syklobutyy- * li]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (7,29 g, valmistettu esimerkissä 50 kuvatulla tavalla), etyylijodi- 10 dia (1,76 ml), vedetöntä kaliumkarbonaattia (5,52 g) ja asetonia (100 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa 16 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, joka uutettiin 9:1 seokseen, jossa oli petroolieetteriä ja tri-15 etyyliamiinia. Liuos suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin jäi jäljelle jäännös. Näytettä (4 g) tästä jäännöksestä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa typ-piatmosfäärissä jääetikkahapon (40 ml) ja 48-%:isen bromi-vetyhapon (40 ml) kanssa 20 tuntia. Poistamalla liuotin, 20 saatiin jäännös, joka kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla teollisen metyloidun viinan kanssa, sitten pro-pan-2-olin kanssa ja lopuksi seoksen kanssa, jossa oli tolueenia ja propan-2-olia, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka pestiin propan-2-olilla ja kuivattiin tyhjössä '! 25 80 °C:ssa, jolloin saatiin 1-[l-( 4-kloorifenyyli)syklobu- tyyli]-2-etyyli-6,7-dihydroksi-l,2,3,4-tetrahydroisokino-liinihydrobromidia, s.p. 213 - 215 °C.
Esimerkki 67
Seosta, jossa oli 1-[1-(4-kloorifenyyli)syklobutyy-30 li]-6,7-dimetoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (7,29 g, * valmistettu esimerkissä 50 kuvatulla tavalla), allyylibro-midia (2,66 g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (5,52 g) ja asetonia (100 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja liuotin 35 poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, joka 105401 78 uutettiin 9:1 seoksella, joss oli petroolieetteriä ja tri-etyyliamiinia. Liuos dekantoitiin jäljelle jääneestä tervamaisesta aineesta, se suodatettiin ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin jäännös. Näytettä (3 g) tästä jään-5 nöksestä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa typ-piatmosfäärissä jääetikkahapon (50 ml) ja 48-%risen bromi-vetyhapon (50 ml) kanssa 7 tuntia. Reaktioseos lisättiin jäihin/veteen ja lisättiin hitaasti typpiatmosfäärissä ammoniakin vesiliuosta. Syntynyt seos uutettiin etyyliase-10 taatilla. Orgaaninen kerros haihdutettiin ja jäännös liuo tettiin etyyliasetaattiin. Lisättäessä liuos, jossa oli oksaalihappoa etyyliasetaatissa, saatiin 2-allyyli-l-[1-(4-kloorifenyyli )syklobutyyli] -6,7-dihydroksi-l ,2,3,4-tet-rahydroisokinoliinioksalaattia [s.p. 85 eC (hajoaa)], joka 15 kuivattiin ilmassa.
Esimerkki 68 1 - ( 2-bromifenyyli)syklobutaanikarbonyylikloridia (9,4 g) lisättiin liuokseen, jossa oli 4-bentsyylioksi-3-metoksi-fenetyyliamiinia (8 g) ja trietyyliamiinia 20 (3,15 g) etyyliasetaatissa (50 ml) ja tetrahydrofuraanissa (50 ml). Seosta sekoitettiin kaksi päivää, lisättiin 2-M:ista kaliumhydroksidin vesiliuosta (50 ml) ja seosta sekoitettiin 20 minuuttia. Vesikerros erotettiin ja se uutettiin etyyliasetaatilla. Uute pestiin 1-M:isella kloo-; 25 rivetyhapolla ja suolaliuoksella, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin asetonitriiliin (180 ml). Lisättiin fosfori (3)oksikloridia (12 ml) ja seosta kuumennettiin palau-tusjäähdytyslämpötilassa 2,5 tuntia. Seos jäähdytettiin ja lisättiin seokseen, jossa oli väkevää ammoniakin vesi-30 liuosta (100 ml) ja vettä (100 ml), ja seosta sekoitettiin 10 minuuttia ja se uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin öljyä, joka jauhettiin kuivaksi eetterissä, ja syntynyt kiinteä aine uudelleenkiteytettiin syklohek-saanista, jolloin saatiin 7-bentsyylioksi-l-[-(2-bromi-35 fenyyli )syklobutyyli] -6-metoksi-3,4-dihydroisokinoliinia 79 1 0 5 4 01 (s.p. 115 - 116 °C). Näytettä (3,1 g) tästä aineesta, joka oli metanolissa (16 ml) ja etikkahapossa (35 ml), käsiteltiin natriumsyanoboorihydridillä (1 g). Seosta sekoitettiin 16 tuntia, se laimennettiin vedellä, tehtiin emäksi-5 seksi 50-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja * uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin jäännös, joka liuotettiin asetonitriiliin (115 ml), ja sitten lisättiin * 37- - 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (3,2 ml) ja nat-riumsyanoboorihydridiä (0,83 g). Seosta sekoitettiin 15 10 minuuttia ja sitten se neutraloitiin etikkahapolla ja sitä sekoitettiin 45 minuuttia. Väkevöinnin jälkeen lisättiin 2-M:ista natriumhydroksidiliuosta ja seos uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin 7-bentsyylioksi-l-[l-(2-bromifenyyli )syklobutyyli]-6-metoksi-2-metyyli-l,2,3,4-15 tetrahydroisokinoliinia, josta näytettä (3 g) sekoitettiin etanolissa (70 ml) ja väkevässä kloorivetyhapossa (70 ml), ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 45 minuuttia. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin 20 kanssa. Kuivattu jäännös suspensoitiin propan-2-oliin (20 ml) ja seos suodatettiin. Suodoksesta poistettiin väriä puuhiilellä metanolissa. Vapaa emäs vapautettiin tekemällä emäksiseksi ja liuottamalla eetteriin. Poistamalla eetteri, saatiin 1-[1-(2-bromifenyyli)syklobutyyli]-7-hyd-·; 25 roksi-6-metoksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (s.p. 48 - 51 °C), jota kuivattiin tyhjöss (n. 0,1 mmHg) neljä tuntia.
Esimerkki 69 - Seos, jossa oli 7-bentsyylioksi-l-[1-(2-kloori- 30 f enyyli )syklobu tyyli] -6-metoksi-l ,2,3,4-tetrahydroisokino- - liinin hydrokloridisuolaa (2,75 g, valmistettu esimerkissä RB25 kuvatulla tavalla), metanolia (50 ml) ja 37- - 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (3 ml), jäähdytettiin 10 °C:seen ja siihen lisättiin natriumsyanoboorihydridiä 35 (1,52 g). Seosta sekoitettiin 24 tuntia ja liuottimet 105401 80 poistettiin haihduttamalla. Jäännös jaettiin etyyliasetaatin ja laimean natriumhydroksidin vesiliuoksen kesken. Orgaanisesta kerroksesta saatiin kumia, joka liuotettiin metanoliin (25 ml) ja väkevään kloorivetyhappon (25 ml) ja 5 jota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti. Liuottimet poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin eetterin ja kylläisen natriumbikarbonaatin vesiliuoksen kesken. Eetterikerroksesta saatiin jäännös, joka liuotettiin propan-2-oliin (100 ml) ja 48-%:iseen bromivety-10 happoon (5 ml). Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös kiteytettiin ja sitten uudelleenkiteytettiin pro-pan-2-olista, jolloin saatiin 1-[l-( 2-kloorifenyyli)syklo-butyyli]-7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahyd-roisokinoliinihydrobromidia, s.p. 148 - 150 eC.
15 Esimerkki 70
Seosta, jossa oli 7-bentsyylioksi-6-metoksi-[l-(2-kloorifenyyli ) - 3,3-dimetyylisyklobutyyli] -1,2,3,4-tetra-hydroisokinoliinia (6,1 g, valmistettu esimerkissä RC23 kuvatulla tavalla), metanolia (50 ml) ja väkevää kloorive-20 tyhappoa (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa 20 tuntia. Seos jäähdytettiin ja tilavuutta pienennettiin 25 %. 7-hydroksi-6-metoksi-[1-(2-kloorifenyyli)- 3,3-dimetyylisyklobutyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini [s.p. 163 - 165 °C (hajoaa)] kiteytyi ja se otettiin tal-*’ 25 teen suodattamalla.
Seos, jossa oli 7-hydroksi-6-metoksi-[1—(2-kloorifenyyli )-3,3-dimetyylisyklobutyyli]-1,2,3,4-tetrahyd-roisokinoliinia (3,7 g), metanolia (50 ml) ja 37- 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta, jäähdytettiin 30 5 eC:seen. Lisättiin natriumsyanoboorihydridiä (1,4 g) ja seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Liuottimet poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin veden ja dikloorimetaa-nin kesken. Orgaaninen kerros pestiin ammoniakin vesi-liuoksella ja sitten suolaliuoksella, se kuivattiin ja 35 liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin kumia, ei 105401
Joka liuotettiin propan-2-oliin. Lisättäessä 48-%:ista bromivetyhapon vesiliuosta, saatiin 7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-l-[l-(2-kloorifenyyli)-3,3-dimetyylisyklobutyy-li]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromidia, s.p.
5 202 - 204 °C (hajoaa).
• Esimerkki 71
Natriumsyanoboorihydridiä (0,8 g) lisättiin seok- * seen, jossa oli 7-bentsyylioksi-6-metoksi-l-[l-(2-metyyli-tiofenyyli)syklobutyyli]-3,4-dihydroisokinoliinia (2,8 g, 10 valmistettu esimerkissä CA32 kuvatulla tavalla), etikka-happoa (20 ml) ja metanolia (10 ml) 0 °C:ssa ja sekoitettiin 60 tuntia ympäristön lämpötilassa. Seos kaadettiin veteen (300 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin ammoniakin vesiliuoksella (100 ml), 15 sitten suolaliuoksella (100 ml) ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin kumia. Kumi liuotettiin propan-2-oliin ja sitä käsiteltiin ylimäärällä 48-%:ista bromivetyhappoa. Haihduttamalla liuotin, saatiin kiinteää ainetta, joka jauhet-20 tiin kuivaksi petroolieetterissä (k.p. 60 - 80 eC), sitten se eristettiin suodattamalla, jolloin saatiin 7-bentsyy-lioksi-6-metoksi-l-[1-(2-metyylitiofenyyli )syklobutyyli]- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia.
Seosta, jossa oli 7-bentsyylioksi-6-metoksi-l-[1-*; 25 (2-metyylitiofenyyli)syklobutyyli)-l,2,3,4-tetrahydroiso kinoliinia (1,89 g), 37-%:ista formaldehydin vesiliuosta (3 ml), metanolia (30 ml) ja natriumsyanoboorihydridiä (0,5 g), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Seos kaadettiin veteen (100 ml) ja uutettiin dikloorime-30 taanilla (300 ml). Uute pestiin laimealla ammoniakin vesi-. ' liuoksella, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin pro- pan-2-oliin ja käsiteltiin 48-%:isella vetybromihapon vesiliuoksella. Liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin7-bentsyylioksi-6-metoksi-2-metyyli-l-[l-(2-metyy- 105401 82 litiofenyyli )syklobutyyli] -1,2,3,4-tetrahydroisokinolii-nia, joka käytettiin puhdistamatta.
7-bentsyylioksi-6-metoksi-2-metyyli-l-[l-(2-metyy-litiofenyyli )syklobutyyli] -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia 5 (1,7 g) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia 48-%:isen bromivetyhapon vesiliuoksen (15 ml) ja jääetikkahapon (15 ml) kanssa. Liuottimet poistettiin haihduttamalla tyhjössä ja jäännös kuivattiin atseotrooppi-sesti tislaamalla propan-2-olin kanssa. Jäännös liuotet-10 tiin sitten propan-2-oliin, siitä poistettiin väriä puu-hiilellä ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin 6,7-dihydroksi-2-metyyli-l- [l-( 2-metyylitiofenyyli )syklobutyy-li]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromidia (1,1 g).
Esimerkki 72 15 Seosta, jossa oli 7-bentsyylioksi-6-metoksi-l-[1- (4-trif luorimetyylifenyyli )syklobutyyli ] -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (4,1 g, valmistettu esimerkissä RC18 kuvatulla tavalla), 37- - 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (4,4 ml), asetonitriiliä (90 ml) ja natriumsyanoboorihyd-20 ridiä (2,32 g), sekoitettiin 5 °C:ssa 15 minuuttia, sitten se neutraloitiin jääetikkahapolla ja sitä sekoitettiin vielä 16 tuntia. Seos kaadettiin laimeaan natriumhydroksi-din vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteista saatiin kumia, joka liuotettiin eetteriin ja sitä käsi-·; 25 teltiin vetykloridilla, jolloin saatiin 7-bentsyylioksi- 6-metoksi-2-metyyli-l - [ l-( 4-trif luorimetoksi f enyyli ) syklo-butyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia hydrokloridisuolana .
Seosta, jossa oli 7-bentsyylioksi-6-metoksi-2-me-30 tyyli-l-[l-(4-tri fluorimetoksi fenyyli)syklobutyy1i]- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridia (2,94 g), teollista metyloitua viinaa (65 ml) ja väkevää kloorivety-happoa (65 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 45 minuuttia. Seos väkevöitiin ja kuivattiin atseo-35 trooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa. Jäännös 105401 83 liuotettiin eetteriin ja sitä käsiteltiin yhdellä ekvivalentilla oksaalihappoa, jolloin saatiin 7-hydroksi-6-me-toksi-2-metyyli-l- [1- (4-tri f luorimetoksifenyyli )syklobu-tyyli]-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinioksalaattia, joka 5 kiteytettiin asetonitriilistä.
' Esimerkki 73
Seos, jossa oli (2-metoksifenyyli)asetonitriiliä ' (147 g) ja 1,2-dibromimetaania (168 ml) dimetyylisulfoksi- dissa (250 ml), lisättiin yhden tunnin aikana sekoitettuun 10 suspensioon, jossa oli jauhemaista kaliumhydroksidia (250 g) ja 18-Crown-6:tta (5 g) dimetyylisulfoksidissa (1 200 ml) 25 °C:ssa. Sekoittamista jatkettiin 20 tunnin ajan. Lisättiin vettä (1 200 ml) ja seos uutettiin eetterillä, jolloin saatiin käsittelemätöntä öljyä, joka puh-15 distettiin tislaamalla (k.p. 102 °C/0,25), ja näin saatiin 1-(2-metoksifenyyli)syklopropaanikarbonitriiliä.
1—(2-metoksifenyyli)syklopropaanikarbonitriiliä (24 g) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 20 tuntia 10-%risen kaliumhydroksidin vesiliuoksen kasnssa 20 (150 ml). Jäähdyttämisen jälkeen liuos pestiin tolueenilla ja sitten eetterillä. Vesikerros tehtiin happamaksi ylimäärällä kloorivetyhappoa, jolloin saatiin 1-(2-metoksi-fenyyli)syklopropaanikarboksyy1ihappoa.
l-(2-metoksifenyyli)syklopropaanikarboksyy1ihappoa 25 (19 g) ja tionyylikloridia (30 ml) kuumennettiin varovasti palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin l-(2-metoksifenyyliJsyklopro-paanikarbonyylikloridia.
Liuos, jossa oli l-(2-metoksifenyyli)syklopropaani-30 karbonyylikloridia (16 g) etyyliasetaatissa (50 ml), li-- * sättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-bentsyylioksi- 3-metoksifenetyyliamiinihydrokloridia (22,3 g) etyyliasetaatissa (250 ml) ja trietyyliamiinissa (30 ml). Seosta sekoitettiin kolme päivää, sitten lisättiin vettä. Orgaa-35 ninen kerros pestiin 5-M:isella HClrlla, sitten vedellä.
105401 84 sitten 2-M:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Haihduttamalla saatiin N- [2-( 4-bentsyylioksi-3-metoksifenyyli )etyyli] -1- ( 2-metok-sifenyyli)syklopropaanikarboksiamidia.
5 Seosta, jossa oli N-[2-(4-bentsyylioksi-3-metoksi- fenyyli )etyyli] -l-( 2-metoksifenyyli) syklopropaanikarboksiamidia (30,3 g) asetonitriilissä (450 ml) ja fosforyyli-kloridissa (50 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 80 minuuttia. Liuotin haihdutettiin tyhjössä alle 10 50 eC:ssa ja jäännös pestiin etyyliasetaatilla, ja sitten sitä sekoitettiin etyyliasetaatin (300 ml) ja jääkylmän 5-%:isen ammoniakin vesiliuoksen (200 ml) kanssa 10 minuuttia. Orgaaninen kerros kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin 15 7-bentsyylioksi-6-metoksi-l- [l-( 2-metoksifenyyli )syklopro-pyyli]-3,4-dihydroisokinoliinia.
Natriumsyanoboorihydridiä (7,4 g) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 7-bentsyylioksi-6-metoksi-l-[ 1 — (2-metoksifenyyli )syklopropyyli] -3,4-dihydroisokinolii-20 nia (23,3 g), etikkahappoa (125 ml) ja metanolia (65 ml) ja joka oli jäähdytetty jäissä/vedessä. Oltuaan 16 tuntia ympäristön lämpötilassa, seos lisättiin natriumhydroksi-diin (110 g) ja jäihin. Tuote uutettiin eetteriin ja orgaaninen kerros kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja liuotin 25 poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Kiinteää ainetta (16,9 g), joka oli teollisessa metyloidussa viinassa (1 800 ml), sekoitettiin kolme päivää 1-M:isen natriumvetyfosfiitin vesiliuoksen [340 ml, valmistettu fosforihaposta (27,9 g) ja natriumvetykarbo-30 naatista (28,5 g)] ja 37- - 40-%:isen formaldehydin vesi-liuoksen kanssa (180 ml). Liuos väkevöitiin tyhjössä tilavuudeksi, joka oli 200 ml, ja tehtiin emäksiseksi kalium-karbonaatilla (40 g), joka oli vedessä (200 ml). Seos uutettiin eetterillä ja liuotin poistettiin uutteesta, 35 jolloin saatiin kumia, joka puhdistettiin atseotrooppises- 105401 85 ti tislaamalla teollisen metyloidun viinan, sitten propan-2-olin kanssa, jolloin saatiin 7-bentsyylioksi-6-metoksi-1— [ 1-(2-metoksifenyyli )syklopropyyli] -2-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, jota kuumennettiin palautusjääh-5 dytyslämpötilassa 30 minuuttia etanolin (200 ml) ja väke-v vän kloorivetyhapon (200 ml) kanssa. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka kuivat-* tiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa, jolloin saatiin jäännös, joka liuotettiin asetonitriiliin 10 (200 ml). Lisättiin etyyliasetaattia (450 ml) ja seosta keitettiin. Liuos dekantoitiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin jäännös, joka jauhettiin kuivaksi kylmässä etyyliasetaatissa. Suodoksesta saostui edelleen kiteistä kiinteää ainetta, joka otettiin talteen suodattamalla, 15 pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin. Tuote, joka saatiin, oli 7-hydroksi-6-metoksi-l-[1-(2-metoksifenyyli)syk-lopropyyli] -2-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydro-kloridia, s.p. 118 eC.
Esimerkki 74 20 Seos, jossa oli 7-bentsyylioksi-l-[1-(2-kloorife- nyyli)syklopropyyli]-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokino-liinihydrobromidia (5 g, valmistettu esimerkissä RC14 kuvatulla tavalla), metanolia (100 ml) ja 37-%:ista formaldehydin vesiliuosta (5 ml), jäähdytettiin 10 eC:seen. Li-" 25 sättiin natriumboorihydridiä (2,5 g) ja seosta sekoitet tiin ympäristön lämpötilassa kaksi tuntia. Metanoli haihdutettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin laimean natrium-hydroksidin vesiliuoksen (100 ml) ja eetterin (2 x 100 ml) r kesken. Orgaanisesta kerroksesta saatiin öljyä, joka liuo- 30 tettiin metanoliin (25 ml) ja väkevään kloorivetyhappoon ' (25 ml), ja sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti- lassa kaksi tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin kuumaan etanoliin, siitä poistettiin väriä, se suodatettiin ja liuotin haihdutettiin. Syntynyt 35 kiinteä aine pestiin eetterillä, kuivattiin ja jaettiin 105401 86 etyyliasetaatin ja väkevän ammoniakin vesiliuoksen kesken. Orgaanisesta kerroksesta saatiin öljyä, joka liuotettiin metanoliin. Lisättiin 48-%:ista bromivetyhapon vesiliuosta ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kak-5 si tuntia. Liuottimet poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka uudelleenkiteytettiin etanolista. Kiinteä jäännös pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä 50 °C:ssa, jolloin saatiin l-[l-(2-kloorifenyy-li)syklopropyyli]-7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-10 tetrahydroisokinoliinihydrobromidia, s.p. 150 - 153 eC. Saanto 2,95 g.
Esimerkki 75
Seosta, jossa oli 7-bentsyylioksi-l-[1-(2-kloori-fenyyli)syklopropyyli]-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisoki-15 noliinia (2,1 g, vapaa emäs vapautettiin hydrobromidisuo-lasta, joka valmistettiin esimerkissä RC14 kuvatulla tavalla), asetonia (30 ml), vedetöntä kaliumkarbonaattia (1,6 g) ja 2-metoksietyylibromidia (2,1 g), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kuusi tuntia. Oltuaan edel-20 leen 16 tuntia ympäristön lämpötilassa, lisättiin kalium-karbonaattia (3 g) ja 2-metoksietyylibromidia (2,22 g) ja kuumentamista jatkettiin kuuden tunnin ajan. Seos suodatettiin, jäännös pestiin asetonilla ja liuotin poistettiin suodoksesta tyhjössä, jolloin saatiin 7-bentsyyliok-", 25 si-1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-6-metoksi-2-(2- metoksietyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia öljynä.
Seosta, jossa oli öljy, etanolia (25 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa (25 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja 30 jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla etanolin kanssa. Syntynyt jäännös jauhettiin kuivaksi etyyliasetaatin kanssa, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin 40 eC:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 1—[1—(2— 35 kloori fenyyli)syklopropyyli]-7-hydroksi-6-metoksi-2 - ( 2- 105401 87 metoksietyyli)-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (1,5 g), s.p. 115 - 120 eC.
Esimerkki 76
Seosta, jossa oli 7-bentsyylioksi-l-[l-(2-kloori-5 fenyyli)syklopropyyli]-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (2,83 g, vapautettu hydrobromidisuolasta, joka valmistettiin esimerkissä RC14 kuvatulla tavalla), aseto-' nia (40 ml), vedetöntä kaliumkarbonaattia (5,5 g) ja 2-bromietanolia (3,6 ml), kuumennettiin palautusjäähdytys-10 lämpötilassa 18 tuntia. Seos suodatettiin, kiinteät aineet pestiin asetonilla ja suodosliuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 7-bentsyylioksi-l-[l-(2-kloorifenyyli)syk-lopropyyli]-2-(2-hydroksietyyli)-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia öljynä.
15 Seosta, jossa oli öljy, etanolia (30 ml) ja väkevää kloorivetyhappoa (30 ml), kuumennettiin palautusjäähdytys-lämpötilassa 30 minuuttia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla seoksen kanssa, jossa oli etanolia ja tolueenia. Syntynyt kumi 20 uutettiin kiehuvalla etyyliasetaatilla ja jäännös kuivattiin 45 °C:ssa tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka otettiin talteen suodattamalla ja pestiin etyyliasetaatilla. Syntynyt kiinteä aine liuotettiin lämpimään veteen ja syntyntyt liuos tehtiin emäksiseksi lisäämällä 25 hienoinen ylimäärä ammoniakin vesiliuosta, ja näin saatiin kiinteää ainetta, joka liuotettiin etyyliasetaattiin. Syntynyt liuos kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin kumia, josta muodostui lasimaista ainetta jäähdytettäessä. Tuote oli 1-[1-30 ( 2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-hydroksi-2-(2-hydrok- . sietyyli)-6-metoksi-1, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (0,76 g), s.p. 65 - 70 °C.
Esimerkki 77 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-hydroksi-6-35 metoksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia, vapaata 105401 88 emästä (valmistettu esimerkissä 74 kuvatusta suolasta) hajoitettiin valmistelevalla kiraalisella HPLC:llä Chira-cel AD -kolonnissa, eluoiden 9:1 seoksella, jossa oli hek-saania ja etanolia. Liuotin poistettiin fraktiosta 1 tyh-5 jössä ja jäännöstä käsiteltiin 48-%:isella bromivetyhapon vesiliuoksella. Vesi haihdutettiin tyhjössä ja jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa. Syntynyt kiinteä aine pestiin petroolieetterillä (k.p. 60 - 80 *C), otettiin talteen suodattamalla ja kui-10 vattiin tyhjössä, jolloin saatiin (+)-l-[1-(2-kloorifenyy-li)syklopropyyli]-7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromidia, jonka spesifinen optinen kiertokyky a„ oli +14,6, s.p. 154 - 157 ®C.
Esimerkki 78 15 Seosta, jossa oli 6,7-dimetoksi-l-[l-(4-bifenylyy- li )syklobutyyli] -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydroklori-dia (3,5 g, valmistettu esimerkissä RC20 kuvatulla tavalla), metanolia (50 ml), 37-%:ista formaldehydin vesiliuosta (5 ml) ja natriumsyanoboorihydridiä (2,08 g), sekoitet-20 tiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin natriumhydroksidin vesiliuoksen ja eetterin kesken. Eetteriuutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla, liuos suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin jääetikkahappoon *; 25 (30 ml). Lisättiin 48-%:ista bromivetyhapon vesiliuosta (30 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa typpiatmosfäärissä kuusi tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös uudelleenkiteytettiin metanolis-ta, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka jaettiin väke-30 vän ammoniakin vesiliuoksen ja eetterin kesken. Eetteri-uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja suodatettiin. Kuivan vetykloridin annettiin kuplia suodoksen läpi, jolloin saatiin 6,7-dihydroksi-2-metyyli-l-[l-(4-bifeny-lyyli )syklobutyyli] -1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydro-35 kloridia (1,1 g), s.p. 131 - 135 eC (hajoaa).
105401 89
Esimerkki 79 l- [1- (2-kloorifenyyli)syklopropyyli]karbonyyliklo-ridia (16,9 g) lisättiin tipoittain 0 °C:ssa typpiatmos-fäärissä suspensioon, jossa oli 2-(4-metoksi-3-metyylife-5 nyyli)etyyliamiinia (13 g, valmistettu esimerkissä 10 kuvatulla tavalla) ja trietyyliamiinia (11,8 ml) tetrahydro-furaanissa (200 ml) . Reaktioseosta sekoitettiin ympäristön * lämpötilassa 16 tuntia, sitten se kaadettiin natriumhyd- roksidin vesiliuokseen ja sitä sekoitettiin yksi tunti.
10 Tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin väkevöitiin, jolloin saatiin N-[2-(4-metoksi-3-metyylifenyyli)etyyli]-1-(2-kloorifenyyli) syklopropaanikarboksiamidia, joka käytettiin puhdistamatta .
15 Seosta, jossa oli amidi ja 82 % (w/w) liuos, jossa oli polyfosfaattiesteriä kloroformissa (170 g) , kuumennettiin varovasti 16 tuntia, sitten se kaadettiin veteen (1 200 ml) ja seos pestiin eetterillä. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja tute uutettiin 20 etyyliasetaatilla. Uutteet kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1- [1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-metok-si-6-metyyli-3,4-dihydroisokinoliinia kiinteänä aineena. Saanto 14,7 g.
Natriumsyanoboorihydridiä (5,3 g) lisättiin vähi-·; 25 telien liuokseen, jossa oli 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklo propyyli] -7-metoksi-6-metyyli-3,4-dihydroisokinoliinia (14 g) metanolissa (70 ml) ja etikkahapossa (140 ml). Seosta sekoitettiin yksi tunti, se väkevöitiin ja jäännöstä käsiteltiin natriumhydroksidin vesiliuoksella. Syntynyt 30 liuos uutettiin etyyliasetaatilla ja uutteet pestiin suo-» laliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. 1-(1-(2- kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-metoksi-6-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliini kiteytettiin uutteesta ja otettiin talteen suodattamalla (6,5 g).
105401 90
Seosta, jossa oli l-[-(2-kloorifenyyli)syklopropyy-li]-7-metoksi-6-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (6,2 g), metanolia (160 ml) ja 37- -40-%:ista formaldehydin vesiliuosta, sekoitettiin 15 minuuttia. Lisättiin nat-5 riumsyanoboorihydridiä (5,13 g)ja seosta sekoitettiin vielä 10 minuuttia. Reaktio neutraloitiin sitten etikkahapol-la ja sitä sekoitettiin 45 minuuttia. Metanoli poistettiin tyhjössä ja jäännöstä käsiteltiin natriumhydroksidin vesi-liuoksella. Tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet 10 pestiin ammoniakin vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella, sitten ne kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Väkevöi-mällä saatiin 1-[l-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-me-toksi-2,6-dimetyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniakumina (5,02 g).
15 Seosta, jossa oli kumi (5,02 g), 48-%:ista bromive- tyhapon vesiliuosta (120 ml) ja jääetikkahappoa (120 ml), kuumennettiin 90 - 95 °C:ssa 16 tuntia. Reaktio neutraloitiin lisäämällä natriumhydroksidin vesiliuosta ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet väkevöitiin ja jään-20 nös liuotettiin uudelleen propan-2-oliin (150 ml), jossa oli väkevää kloorivetyhapon vesiliuosta (2 ml). Liuos väkevöitiin ja kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla pro-pan-2-olin kanssa, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Kiinteä aine pestiin etyyliasetaatilla ja kuivattiin, jolloin 25 saatiin 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-hydroksi-2,6-dimetyyli-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridia. Saanto 4,5 g, s.p. 159 - 161 eC (hajoaa).
Esimerkki 80 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-hydroksi-30 2,6-dimetyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (2,0 g, va pautettu suolasta, joka oli valmistettu esimerkissä 79 kuvatulla tavalla) hajoitettiin kiraalisella valmistelevalla HPLC:llä Chiracel OD -kolonnissa, eluoiden 1:19 seoksella, jossa oli propan-2-olia ja heksaania. Fraktio 1 35 muutettiin sen hydrobromidisuolaksi, käyttäen 48-%:ista 105401 91 bromivetyhapon vesiliuosta propan-2-olissa, ja näin saatiin (+)-l-[l-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-hydroksi-2,6-dimetyyli-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromidia. Suolan spesifinen optinen kiertokyky (¾ oli +5,6e, s.p.
5 170 - 175 eC (hajoaa). Saanto 0,8 g.
Esimerkki 81
Natriumboorihydridiä (2,8 g) lisättiin 5 eC:ssa * seokseen, jossa oli l-[l-(2,4-dikloorifenyyli)syklopropyy- li]-6-fluori-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihyd-10 robromidia (10 g, valmistettu esimerkissä RC4 kuvatulla tavalla), metanolia (100 ml) ja 37- - 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (7,2 ml). Seos lämmitettiin ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 1,5 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin veden ja dikloorime-15 taanin kesken. Orgaaninen faasi pestiin väkevällä ammo- niakkiliuoksella, sitten vedellä ja kuivattiin magnesium-sulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1 — [ 1 — ( 2,4-dikloorifenyyli )syklopropyyli] - 6-f luori-7-metok-si-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia kumina, joka 20 kiinteytyi seisotettaessa.
Seosta, jossa oli l-[l-(2,4-dikloorifenyyli)syklo-propyyli] -6-fluori-7-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (8,5 g), 48-%:ista bromivetyhapon vesiliuosta (100 ml) ja jääetikkahappoa (100 ml), kuumennettiin 25 palautusjäöhdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös kuivattiin atseotrooppi-sesti tislaamalla propan-2-olin kanssa, jolloin saatiin 1- [ 1- ( 2,4-dikloorifenyyli ) syklopropyy li ] -6-fluori-7-hyd-’ roksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromi- 30 dia (7,2 g), s.p. 235 - 237 °C.
- Esimerkki 82 N,N,N',N'-tetrametyylietyleenidiamiinia (231,3 g) lisättiin ympäristön lämpötilassa liuokseen, jossa oli n-butyylilitiumia (2,5 M, 800 ml) heksaanissa (2,5 1), sen 35 jälkeen liuos, jossa oli 2,3-dihydrobentso[b]furaania 105401 92 (102 g) heksaanissa (25 ml). Seosta sekoitettiin typpiat-mosfäärissä ympäristön lämpötilassa viisi tuntia. Syntynyt suspensio lisättiin hitaasti hiilihappojäähän (300 g) ja heksaaniin (500 ml) typpiatmosfäärissä. Kun oli sekoitettu 5 ympäristön lämpötilassa 16 tuntia, seos laimennettiin vedellä (2 1) ja kerrokset erotettiin. Vesikerros pestiin heksaanilla, tehtiin happamaksi pH-arvoon 1 väkevällä kloorivetyhapolla, se jäähdytettiin ja saostuma otettiin talteen suodattamalla. Tämä pestiin vedellä ja dikloorime-10 taanilla ja kuivattiin 80 eC:ssa tyhjössä, jolloin saatiin 2,3-dihydrobentso[b]furan-7-karboksyylihappoa (39,6 g), s.p. 164 - 165 °C. Heksaanikerros suodatettiin, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäähdytettäessä saatiin lisää tuotetta (32,7 g), s.p. 170 °C.
15 Boraanidimetyylisulfidikompleksia ( 60 ml) lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli edellä oleva happo (70,2 g) ja tetrahydrofuraania (500 ml). Seosta sekoitettiin 30 minuuttia, sitten lisättiin varovasti vettä (200 ml). Tetrahydrofuraani poistettiin tyhjössä. Lisät-20 tiin vettä (200 ml) ja sitten natriumhydroksidin vesi-liuosta. Tuote uutettiin eetteriin ja uutteet kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 7-hydroksimetyyli-2,3-dihydrobentso[b]furaania (50 g) öljynä.
25 Liuosta, jossa oli edellä olevaa öljyä (50 g) dikloorimetaanissa (200 ml), käsiteltiin vähitellen 20 °C:ssa tionyylikloridilla (50 ml) 10 minuutin aikana. Liuos lämmitettiin, liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 7-kloorimetyyli-2,3-dihydrobentso[b] furaania öljy-30 nä, joka käytettiin puhdistamatta.
Liuos, jossa oli natriumsyanidia (45 g) vedessä (200 ml), lisättiin seokseen, jossa oli edellä oleva öljy tolueenissa (200 ml). Tetrabutyyliammoniumbromidia (2 g) lisättiin. Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-35 lassa voimakkaasti sekoittaen kolme tuntia. Kun seos oli 105401 93 seissyt 16 tuntia, siitä poistettiin väriä lisäämällä puuhiiltä. Seos suodatettiin, erotettiin ja orgaaninen kerros kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä (40 g), joka puhdistet-5 tiin tislaamalla 144 - 160 eC/4 mbar:ssa ja sitten 90 -112 eC/0,4 mbar:ssa. Tislettä kuumennettiin dimetyyli-sulfoksidissa (50 ml) ja natriumsyanidissa (6 g) 90 - - 95 eC:ssa kahdeksan tuntia kosteudelta suojattuna. Seos lisättiin sitten veteen ja tuote uutettiin eetterillä. Uutteet kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä.
5 Seosta, jossa oli öljy, tolueenia (60 ml), pyri- diiniä (2,2 ml) ja ftaalihappoanhydridiä (4 g), kuumennettiin 90 - 95 eC:ssa neljä tuntia. Syntynyt liuos jäähdytettiin, pestiin 10-%:isella kaliumkarbonaatin vesiliuoksella, sitten laimealla kloorivetyhapolla. Liuos kuivat-10 tiin sitten natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, öljy tislattiin (k.p. 120 °C/1 mbar), jolloin saatiin 2,3-dihydrobentso[b]furan-7-yyliasetonitriiliä, joka kiinteytyi nopeasti (16,97 g).
Kiinteä aine (16,97 g) sulatettiin ja liuotettiin 15 dimetyylisulfoksidiin (100 ml). Lisättiin 1,2-dibromietaa-nia (18 ml) ja seos lisättiin 1 tippa/sekunnissa 20 -30 eC:ssa sekoitettuun seokseen, jossa oli kiinteää ka-·· liumhydroksidia (50 g), dimetyylisulfoksidia (150 ml) ja 18-Crowns-:tta (1,5 g). Seosta sekoitettiin vielä 16 tun-20 tia. Lisättiin 1,2-dibromietaania (10 ml) ja sekoittamista jatkettiin 8 tuntia. Seoksen annettiin seistä ympäristön ’ lämpötilassa 16 tuntia. Lisättiin 1,2-dibromietaania (8 ml) ja seosta sekoitettiin kuusi tuntia, sitten lisät- - · tiin vielä 1,2-dibromietaania (10 ml) ja seoksen annettiin 25 seistä kolme päivää. Seos lisättiin veteen ja tuote uutettiin eetterillä. Uutteet kuivattiin kaliumkarbonaatilla, liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös tislattiin (k.p. 120 °C/0,25 mbar), jolloin saatiin 1-[2,3-dihydroksibent- 94 105401 so[b]furan-7-yyli]syklopropaanikarbonitriiliä kiinteänä aineena (11,2 g).
Seosta, jossa oli edellä oleva kiinteä aine (11,2 g), kaliunthydroksidia (30 g) ja vettä (300 ml), se-5 koitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kuusi tuntia. Syntynyt liuos pestiin eetterillä ja vesi-faasi tehtiin emäksiseksi lisäämällä ylimäärin kloorivety-happoa, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin il-10 massa, jolloin saatiin l-[2,3-dihydrobentso[b]furan-7-yy- li]syklopropaanikarboksyylihappoa.
Edellä olevaa karboksyylihappoa (7,7 g) lämmitettiin tionyylikloridin (20 ml) kanssa ja kuumennettiin sitten palautusjäähdytyslämpötilassa 20 minuuttia. Tionyyli-15 kloridiylimäärän annettiin kiehua pois. Tislaamalla saatiin öljyä (k.p. 70 eC/50 mbar), joka liuotettiin etyy liasetaattiin (50 ml). Liuos lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 2-(4-bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)etyy-liamiinihydrokloridia (15,7 g), etyyliasetaattia (200 ml) 20 ja trietyyliamiinia (30 ml), ja seosta sekoitettiin 64 tuntia. Lisättiin vettä. Etyyliasetaattikerros pestiin vedellä, laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella, laimealla kloorivetyhapolla ja vedellä, sitten se kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin 25 saatiin kumia, joka puhdistettiin flash-kromatografoimal-la, käyttäen eetteriä eluenttina, ja näin saatiin N-[2-(4-bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)etyyli]-1-[2,3-dihydro-bentso[b]furan-7-yyli]syklopropaanikarboksiamidia, joka liuotettiin asetonitriiliin (200 ml). Lisättiin fosforyy-30 likloridia (20 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 80 minuuttia. Liuotin ja ylimäärä fosfo-ryylikloridia poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. Lisättiin eetteriä, mikä sai aikaan öljyn erottumisen. Sakan yläpuolella oleva neste dekan-35 toitiin ja lisättiin eetteriä, kunnes öljyä ei enää erot- 105401 95 tunut. öljy jauhettiin kuivaksi eetterin kanssa, sitten se lisättiin seokseen, jossa oli laimeaa ammoniakin vesi-liuosta ja eetteriä. Eetterikerros kuivattiin kaliumkarbonaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 5 7-bentsyylioksi-l -[l-( 2,3-dihydrobentso[b] furan-7-yyli ) - » syklopropyyli]-6-metoksi-3,4-dihydroisokinoliinia kumina (11,1 g).
, Seosta, jossa oli edellä oleva kumi (11,1 g), etik- kahappoa (60 ml) ja metanolia (30 ml), sekoitettiin kaksi 10 tuntia, sitten se jäähdytettiin jäissä/vedessä. Lisättiin natriumsyanoboorihydridiä, joka oli tetrahydrofuraanissa (1 M liuos, 53 ml), ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Vettä, sitten ylimäärin ammoniakin vesiliuosta lisättiin ja tuote uutettiin eetterillä. Liuotin poistettiin tyhjös-15 sä, jolloin saatiin kumia, joka käytettiin puhdistamatta.
1-M:ista natriumvetyfosfiitin vesiliuosta [218 ml, valmistettu fosforihaposta (17,9 g), joka oli vedessä, ja natriumbikarbonaatista (18,3 g)] lisättiin seokseen, jossa oli kumi ja teollista metyloitua viinaa 811,5 1). Lisät-20 tiin 37- - 40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (115 ml) ja syntyneen liuoksen annettiin seistä 64 tuntia. Liuos väke-vöitiin tyhjössä 200 ml:ksi, se suodatettiin ja dekantoi-tiin kumijäänteiden poistamiseksi. Liuos laimennettiin vedellä, tehtiin emäksiseksi lisäämällä ylimäärin ammonia-; 25 kin vesiliuosta, ja tuote uutettiin eetteriin. Uutteet kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä. Öljy puhdistettiin pylväs-kromatografoimalla, käyttäen eluenttina 19:1 seosta, jossa oli eetteriä ja trietyyliamiinia. Fraktiot puhdistettiin 30 HPLCillä. Fraktiot 1 ja 2 (9,46 g) yhdistettiin.
, " Seosta, jossa oli fraktiot 1 ja 2 (9,46 g), 98 - 100-%:ista muurahaishappoa (25 ml) ja metanolia (125 ml) argonatmosfäärissä, käsiteltiin 10-%:isella palladioidulla hiilellä (3 g) ja argonin annettiin kuplia seoksen läpi 24 35 tunnin ajan. Lisättiin 48-%:ista bromivetyhapon vesiliuos- 105401 96 ta (3,6 ml) ja seos suodatettiin ja liuotin poistettiin suodoksesta tyhjössä. Jäännös kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla etanolin (100 %) kanssa, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka pestiin etyyliasetaatilla, kuivattiin 5 ilmassa ja sitten tyhjössä 45 °C:ssa.
Kiinteä aine liuotettiin veteen, tehtiin emäksiseksi lisäämällä ammoniakin vesiliuosta ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uute kuivattiin natriumsulfaatila ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin jäljelle jäi pieni tilavuus.
10 Lisättiin eetteriä ja 1-[l-(2,3-dihydrobentso[b]furan-7-yyli )syklopropyyli]-7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli- 1.2.3.4- tetrahydroisokinoliini (5,18 g), s.p. 156 °C, otettiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä.
Esimerkki 83 15 Seosta, jossa oli N-[2-(3,4-dimetoksifenyyli)etyy li ] syklobutaanikarboksiamidia (44 g, valmistettu esimerkissä E46 kuvatulla tavalla), fosfori(3)loksikloridia (150 ml) ja asetonitriiliä (900 ml), kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa 2,5 tuntia. Jäähdytetty liuos 20 kaadetiin laimeaan ammoniakin vesiliuokseen ja tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin suolaliuoksella, kuivattiin ja liuotin poistettiin tyhjössä. Syntynyt öljy kiinteytyi, kun sitä seisotettiin 16 tuntia. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin petroolieetteristä 25 (k.p. 60 - 80 °C), jolloin saatiin l-syklobutyyli-3,4-di- hydro-6,7-dimetoksi-isokinoliinia (20 g).
n-butyylilitiumia (24,5 ml, 2 M liuos heksaanissa) lisättiin liuokseen, jossa oli di-isopropyyliamiinia (6,85 ml) tetrahydrofuraanissa ( 50 ml) 0 °C:ssa. Syntynyt-30 tä litiumdi-isopropyyliamidiliuosta sekoitettiin 0 0C:ssa 20 minuuttia. Lisättiin liuos, jossa oli 1-syklobutyyli- 3.4- dihydro-6,7-dimetoksi-isokinoliinia (10 g) tetrahydro-furaanissa (100 ml). Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa yksi tunti, sitten se jäähdytettiin -70 °C:seen ja sitä käsi- 35 teltiin tipoittain 2-fluoribentsonitriilillä (4,42 ml).
105401 97
Seosta sekoitettiin -70 °C:ssa 50 minuuttia, sitten sen annettiin lämmetä hitaasti ympäristön lämpötilaan. Seos kaadettiin kloorivetyhappoon ja pestiin eetterillä. Vesi-faasi tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja 5 tuote uutettiin etyyliasetaatilla. Syntynyt kiinteä aine • (0,6 g) otettiin talteen suodattamalla. Suodos pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuo-» tin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin edelleen kiin teää ainetta. Yhdistetyt kiinteät aineet uudelleenkitey-10 tettiin asetonitriilistä, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka kuivattiin tyhjössä, ja näin saatiin 1- [1-(2-sya-nofenyyli)syklobutyyli]-6,7-dimetoksi-3,4-dihydroisokino-liinia (5 g).
Seosta, jossa oli dihydroisokinoliinia (5 g), ase-15 tonitriiliä (150 ml) ja metyylijodidia (18 ml) , kuumennettiin varovasti palautusjäähdytyslämpötilassa 64 tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös pestiin eetterillä. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 1-[1-(2-syanofenyyli)syklo-20 butyyli]-6,7-dimetoksi-2-metyyli-3,4-dihydroisokinolinium-jodidia (6,7 g).
Natriumboorihydridiä (0,465 g) lisättiin vähitellen seokseen, jossa oli 1-(1-(2-syanofenyyli)syklobutyyli]-6,7-dimetoksi-2-metyyli-3,4-dihydroisokinoliniumjodidia .. 25 (6 g) ja metanolia (40 ml) . Seosta sekoitettiin kaksi tun tia, sitten se kaadettiin natriumhydroksidin vesiliuokseen ja tuote uutettiin eetteriin. Liuotin poistettiin uutteista, jolloin saatiin kumia, joka liuotettiin etyyliasetaattiin ja pieneen määrään propan-2-olia. Lisättiin 0,4-30 M:inen liuos, jossa oli (±)-dibentsoyyliviinihappoa eette-. · rissä (35 ml), ja syntynyt suspensio väkevöitiin tyhjössä.
Jäljelle jäänyt kiinteä aine pestiin eetterillä, jolloin saatiin 1-[1-(2-syanofenyyli)syklobutyyli]-6,7-dimetoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-(±)-dibentsoyyli-35 tartraattia (7,2 g), s.p. 109 - 112 °C (hajoaa).
105401 98 (±)-dibentsoyylitartraattisuola (2 g) neutraloitiin kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet kuivattiin ja liuottimet poistettiin, jolloin saatiin 1-[1-(2-syanofenyy-5 li)syklobutyyli]-6,7-dimetoksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahyd-roisokinoliinia vapaana emäksenä (1 g) , joka liuotettiin dikloorimetaaniin (5 ml). Liuos jäähdytettiin -70 °C:seen ja sitä käsiteltiin tipoittain 1-M:isella liuoksella, jossa oli booritribromidia dikloorimetaanissa (3 ml). 30 mi-10 nuutin kuluttua seoksen annettiin lämmetä ympäristön läm pötilaan ja sitten sitä sekoitettiin 90 minuuttia. Seos jäähdytettiin -70 °C:seen ja lisättiin vielä dikloorime-taania (7 ml) ja liuos, jossa oli 1-M:ista booritribromidia dikloorimetaanissa (3 ml). Seos lämmitettiin huoneen-15 lämpötilaan ja sitä sekoitettiin tunti, sitten se jäähdytettiin -40 °C:seen ja lisättiin ylimäärin metanolia. Seos lämmitettiin ympäristön lämpötilaan ja lisättiin metanolia (100 ml) . Liuottimet tislattiin pois tyhjössä ja trimetyy-liboraatti poistettiin atseotrooppisesti tislaamalla me-20 tanolin kanssa.
Jäännös neutraloitiin kylläisellä natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteita käsiteltiin ylimäärällä eetteripitoista vetyklo-ridia. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1-[1 -25 (2 - syanofenyyli)syklobutyyli] - 6,7-dihydroksi-2-metyylι- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (0,4 g), s.p. 206 - 208 °C (hajoaa).
Esimerkki 84
Metyylijodidia (15 ml) lisättiin liuokseen, jossa 30 oli 7-bentsyylioksi-1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopentyyli]- 6-metoksi-3,4-dihydroisokinoliinia (13 g, valmistettu esimerkissä CA3 4 kuvatulla tavalla) asetonitriilissä (100 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti-lassa 24 tuntia, se jäähdytettiin ja syntynyt kiinteä aine 35 otettiin talteen suodattamalla. Kiinteä aine pestiin eet- 105401 99 terillä ja se kuivattiin ilmassa, jolloin saatiin 7-bent-syylioksi-1-[l-(2-kloorifenyyli)syklopentyyli]-6-metoksi-2-metyyli-3,4-dihydroisokinoliniumjodidia (10 g).
Natriumboorihydridiä (2,6 g) lisättiin vähitellen 5 seokseen, jossa oli 7-bentsyylioksi-l-[l-(2-kloorifenyyli )syklopentyyli]-6-metoksi-2-metyyli-3,4-dihydroisokinoliniumjodidia (10 g) ja metanolia (250 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yksi tunti, sitä kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti, sitten 10 se jäähdytettiin ympäristön lämpötilaan. Lisättiin natriumboorihydridiä (5 g) ja seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 30 minuuttia. Syntynyt kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja liuotettiin asetoniin. Liukenemattomat aineet poistettiin suodattamal-15 la ja liuotin poistettiin suodoksesta tyhjössä, jolloin saatiin7-bentsyylioksi-l-[l-(2-kloorifenyyli)syklopentaa-ni]-6-metoksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (3,8 g).
Seosta, jossa oli edellä olevaa tetrahydroisokino-20 liinia (3,8 g), metanolia (25 ml) ja väkevää kloorivety-happoa (25 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilas-sa 3,5 tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös uudelleenkiteytettiin metanolista. Syntynyt kiinteä aine pestiin kahdesti eetterillä ja kuivattiin, jolloin saatiin • # · 25 1-[ 1-( 2-kloorifenyyli )syklopentyyli]-7-hydroksi-6-metoksi- 2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrokloridia (2,8 g), s.p. 119 - 121 eC (hajoaa).
Esimerkki 85
Liuos, jossa oli 7-bentsyylioksi-l-[l-(2-kloori-30 fenyyli)syklopropyyli]-6-metoksi-3,4-dihydroisokinoliinia i (0,5 g, valmistettu esimerkissä CA28 kuvatulla tavalla) dikloorimetaanissa (10 ml), lisättiin tipoittain -40 eC:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa oli natrium-tris[N-( 2-metyylipropyylioksikarbonyyli )propyylioksi] boro-35 hydridiä (2,43 g) dikloorimetaanissa (10 ml). Seoksen an- 105401 100 nettiin saavutta ympäristön lämpötila ja sitä sekoitettiin 49 tuntia. Lisättiin laimeaa rikkihappoa (10 ml, 10 tila-vuus-%), ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. Seos tehtiin emäksiseksi lisäämällä kylläistä natriumkarbonaa-5 tin vesiliuosta. Orgaaninen kerros pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 7-bentsyylioksi-l-[l-(2-kloori-fenyyli)syklopropyyli]-6-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisoki-noliinia kumina (0,42 g). Tässä tuotteessa osoitettiin 10 olevan 92-%:inen enantiomeerinen ylimäärä toista enantiomeeria.
Seosta, jossa oli enatiomeerisesti rikastettua 7-bentsyylioksi-l-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-6-metoksi-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (0,41 g), vedetön-15 tä kaliumkarbonaattia (0,4 g), metyylijodidia (0,152 g) ja asetonia (25 ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kaksi tuntia. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Uutteet väke-vöitiin tyhjössä. Seosta, jossa oli jäännös, väkevää kloo-20 rivetyhappoa (5 ml) ja metanolia (5 ml), kuumennettiin palautus jäähdytyslämpötilassa kaksi tuntia. Liuottimet poistettiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kylläisesn natriumbikarbonaatin vesiliuoksen ja eetterin kesken. Eetterikerros väkevöitiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin propan-2-oliin 25 ja tehtiin happamaksi 48-%:isella bromivetyhapon vesi-liuoksella. Liuos väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin ( + )—1 — [1 — (2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-hydroksi-6-me-toksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromi-dia (0,24 g).
30 Esimerkki 86
Dekanoyylikloridia (0,45 g) lisättiin seokseen, jossa oli ( + )-1-[l-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-hyd-roksi-6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliini-hydrobromidia (1 g, valmistettu esimerkissä 77 kuvatulla 35 tavalla), trietyyliamiinia (0,7 g) ja eetteriä (30 ml).
101 105401
Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia, sitten se pestiin vedellä 10-%:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, se suodatettiin ja väkevöi-5 tiin, jolloin saatiin kumia, joka puhdistettiin kromato- * grafoimalla silikageelipylväässä, käyttäen eluenttina 1:3 seosta, jossa oli eetteriä ja kevyttä petroolieetteriä.
* Sopivat fraktiot väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin (+ )-l-[l-(2-kloorifenyyli )syklopropyyli] -7-dekanoyylioksi- 10 6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (0,95 g) kumina; sen spesifinen optinen kiertokyky aD oli +21,47°.
Esimerkki 87
Dekanoyylikloridia (0,66 g) dikloorimetaanissa 15 (5 m), lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli (+)-l- [ l-( 2-kloorifenyyli )syklobutyyli] -6-fluori-7-hydroksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinihydrobromidia (1,5 g, valmistettu esimerkissä 64 kuvatulla tavalla), trietyyliamiinia (1,06 g) ja dikloorimetaania (25 ml). 20 Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 20 minuuttia, sitten lisättiin vettä ja sekoittamista jatkettiin tunnin ajan. Orgaaninen kerros pestiin kylläisellä natriumbikarbonaatin vesiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella, sitten se kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja 25 väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin (-)-l-[l-(2-kloorifenyyli )syklobutyyli] -7-dekanoyy 1 ioksi-6-f luori-2-metyy 1 i - 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (1,31 g). Tämän aineen spesifinen optinen kiertokyky aD oli -5,59“.
Esimerkki 88 30 Dekanoyylikloridia (0,61 g) lisättiin sekoitettuun » · suspensioon, jossa oli ( + )-l-[1-(2-kloorifenyyli)syklopro- pyyli] -6-fluori-7-hydroksi-2-metyyli-l ,2,3,4-tetrahydro-isokinoliinihydrobromidia (1 g, valmistettu esimerkissä 62 kuvatulla tavalla) ja dikloorimetaania (25 ml). Lisättiin 35 trietyyliamiinia (1,35 ml) ja sekoittamista jatkettiin 1,5 105401 102 tuntia. Sitten lisättiin vettä ja orgaaninen kerros pestiin 2-N:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella, sitten vedellä ja kuivattiin kaliumkarbonaatilla. Liuotin poistettiin tyhjössä ja jäljelle jäänyt öljy puhdistettiin 5 kromatografoimalla, käyttäen petroolieetteriä (k.p. 40 -60 eC) epäpuhtauseluenttina, sitten 5-%:ista eetteriä, joka oli petroolieetterissä (k.p. 40 - 60 eC) tuote-elu-enttina. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin ( + )-l-[l-(2-kloorifenyyli )syklopropyyli]-7-dekanoyylioksi-10 6-fluori-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (0,85 g), jonka spesifinen optinen kiertokyky 04, oli +10,6e.
Esimerkki 89
Dekanoyylikloridia (0,5 g), joka oli dikloorime-15 taanissa, sitten trietyyliamiinia (0,8 g) lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 1-[l-(2-kloorifenyyli)syklo-propyyli]-6-fluori-7-hydroksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahyd-roisokinoliinihydrobromidia (0,825 g, valmistettu esimerkissä 61 kuvatulla tavalla) dikloorimetaanissa (20 ml).
20 Kun oli sekoitettu yksi tunti, lisättiin vettä ja orgaaninen faasi pestiin 2-N:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella, sitten vedellä. Orgaaninen faasi kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin l-[l-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-deka-25 noyylioksi-6-fluori-2-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (0,85 g).
Esimerkki 90
Heksadekanoyylikloridia (0,83 g), joka oli dikloorimetaanissa (5 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun 30 liuokseen, jossa oli 1-[l-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (1,04 g, valmistettu hydrobromidisuolan (+)-enan-tiomeerista, joka valmistetiin esimerkissä 77 kuvatulla tavalla), trietyyliamiinia (0,91 g) ja dikloorimetaania 35 (20 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kaksi 105401 103 tuntia, sitten se pestiin laimealla natriumhydroksidi-liuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöi-tiin tyhjössä. Syntynyt öljy liuotettiin petroolieetteriin 5 (k.p. 60 - 80 eC) ja pestiin toistaen vedellä. Orgaaninen ’ kerros kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin (+)-l-[1-(2-kloorifenyyli)-* syklopropyyli]-7-heksadekanoyylioksi-6-metoksi-2-metyyli- 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (1,45 g), jonka spesifinen 10 optinen kiertokyky oli +21,18°.
Esimerkki 91
Liuos, jossa oli dodekanoyylikloridia (0,737 g) dikloorimetaanissa (5 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1-[l-(2-kloorifenyyli)syklopro-15 pyyli]-7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro- isokinoliinia (1,16 g, vapaa emäs, joka vapautettiin hyd-robromidisuolan (+)-enantiomeerista, joka valmistettiin esimerkissä 77 kuvatulla tavalla), trietyyliamiinia (1,02 g) ja dikloorimetaania (20 ml). Seosta sekoitettiin 20 ympäristön lämpötilassa kaksi tuntia. Seos pestiin lai mealla natriumhydroksidiliuoksella, vedellä ja suolaliuoksella. Orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kevyen petroolieetterin ja veden kesken.
Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin mag-25 nesiumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin kumia. Kumi liuotettiin petroolieetteriin ja puhdistettiin flash-kromatografoimalla, käyttäen eluenttina 1:4 seosta, jossa oli eetteriä ja pet-roolieetteriä. Poistamalla liuotin eluaatista, saatiin 30 ( + )-l-[l-(2-kloorifenyyli )syklopropyyli] -7-dodekanoyyliok- „ " si-6-metoksi-2-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (0,81 g), jonka spesifinen optinen kiertokyky aD oli +25,05°.
105401 104
Esimerkki 92
Liuos, jossa oli heptanoyylikloridia (0,34 g) di-kloorimetaanissa (5 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1-[l-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-5 7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokino-liinia (0,79 g, vapaata emästä, joka oli vapautettu hydro-bromidisuolan (+)-enantiomeerista, joka oli valmistettu esimerkissä 77 kuvatulla tavalla), trietyyliamiinia (0,69 g) ja dikloorimetania (20 ml). Seosta sekoitettiin 10 ympäristön lämpötilassa kaksi tuntia. Seos pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella, vedellä ja sitten suolaliuoksella. Orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kevyen petroolieetterin ja veden kesken.
15 Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin mag nesiumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin kumia. Kumi liuotettiin petroo-lieetteriin ja puhdistettiin flash-kromatografoimalla, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli 1:3 eetteriä ja pet-20 roolieetteriä. Poistamalla liuotin eluaatista, saatiin (+)—1—[1—(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-heptanoyyliok-si-6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (0,64 g), jonka spesifinen optinen kiertokyky aD oli +23,04°.
'! 25 Esimerkki 93
Liuosta, jossa oli oktadekanoyylikloridia (0,61 g) dikloorimetaanissa (5 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopro-pyyli]-7-hydroksi-6-metoksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydro-30 isokinoliinia (0,69 g, vapaata emästä, vapautettu hydro-bromidisuolan (+)-enantiomeerista, joka valmistettiin esimerkissä 77 kuvatulla tavalla), trietyyliamiinia (0,61 g) ja dikloorimetaania (20 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kaksi tuntia. Seos pestiin laimealla nat-35 riumhydroksiliuoksella, vedellä, sitten suolaliuoksella.
105401 105
Orgaaninen kerros väkevöitiin tyhjössä ja jäännös jaettiin kevyen petroolieetterin ja veden kesken.
Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, suodatettiin ja liuotin poistettiin 5 tyhjössä, jolloin saatiin kumia. Kumi liuotettiin petroo- • lieetteriin ja puhdistettiin flash-kromatografoimalla, käyttäen eluenttina seosta, jossa oli 1:3 eetteriä ja pe- * troolieetteriä. Näin saatiin (+)-l-[l-(2-kloorifenyyli)-syklopropyyli] -6-metoksi-2-metyyli-7-oktadekanoyylioksi- 10 1,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (0,41 g), jonka spesifinen optinen kiertokyky aB oli +23,33®.
Esimerkit Ml *30 -► *3° * 20 E—^
VI IV
" 25 Seosta, jossa oli kaavan VI mukaista yhdistettä, jossa 0R3, R4 ja G ovat kuten taulukossa Ml määriteltiin ja E on -(CH2)3- (a g), metyylijodidia (b g), vedetöntä kaliumkarbonaattia (c g) ja asetonia (d ml), sekoitettiin ympäristön lämpötilassa e tuntia. Seos suodatettiin ja 30 liuotin poistettiin haihduttamalla. Jäännös jaettiin etyy-» liasetaatin ja veden kesken. Etyyliasetaattikerroksesta saatiin jäännös, jota käsiteltiin alla olevissa viitteissä kuvatuilla tavoilla, ja näin saatiin haluttu yhdiste, jonka kaava on IV, jossa 0R3, R4 ja G ovat kuten taulukossa MI 35 määritellään, R2 on metyyli ja E on — (CH2)3— - 105401 106
Viitteet taulukkoon Ml ND tarkoittaa sitä, ettei sulamispistettä määritelty.
Mil Lopullista jäännöstä jauhettiin kuivaksi seok-5 sessa, jossa oli 5:1 kevyttä petroolieetteriä (k.p. 60 -80 ®C) ja eetteriä. Tuote karakterisoitiin uudelleenki-teyttämällä pieni näyte kevyestä petroolieetteristä. Taulukossa MI annetaan tämän uudelleenkiteytyn näytteen sulamispiste.
10 MI2 Aloitusreaktiosta saatu jäännös jaettiin eette rin ja veden kesken. Haihduttamalla eetterikerros, saatiin tuote, joka karakterisoitiin uudelleenkiteyttämällä pieni näyte kevyestä petroolieetteristä. Taulukossa MI annetaan tämän uudelleenkiteytetyn näytteen sulamispiste.
15 MI3 Tuote karakterisoitiin muuttamalla pieni näyte sen hydrokloridisuolaksi. Tämän suolan sulamispiste annetaan taulukon MI viimeisessä sarakkeessa.
MI4 Tuote karakterisoitiin uudelleenkiteyttämällä pieni näyte petroolieetteristä (k.p. 60 - 80 eC). Tämän 20 uudelleenkiteytetyn näytteen sulamispiste annetaan taulukossa MI.
MI5 Tuote karakterisoitiin muuttamalla pieni näyte sen oksalaattisuolaksi, jonka sulampiste annetaan taulukon MI viimeisessä sarakkeessa.
; 25 MI6 Aloitusreaktion jäännös jaettiin eetterin ja ammoniakin vesiliuoksen kesken. Haihduttamalla eetterikerros, saatiin kiinteää ainetta, joka liuotettiin propan-2-oliin (50 ml) ja 48-%:iseen bromivetyhapon vesiliuokseen (20 ml). Haihduttamalla saatiin jäännös, joka kuivattiin 30 tislaamalla atseotrooppisesti propan-2-olin kanssa, sitten se liuotettiin metanoliin, sitä käsiteltiin puuhiilellä, ja syntynyt kiinteä aine jauhettiin kuivaksi propan-2-olin kanssa ja kiteytettiin eetteristä. Tuotetta, joka oli hyd-robromidisuolan muodossa, käytettiin puhdistamatta.
105401 107 oo r- tn in (N n
Γ- 00 *-ί ιΗ rH
• ον ι ι ι Λ ι ι νο ιη <ν w v£> r· in (N ro 0 ^ i—f H H 2 0)
*-» rH (N ΓΟ rf UO VO
H H H M H H
£ S S S S SS
» -_
VO
V ΓΝ rH rH (N rH rf O O O ΙΓ»
O O O O O rH
Ό in ι—ι in rH fN
VO rH fN CTV rH
-V «V V s V
U m r* M co in vo σ\ in m
K V V
J) fN rH Ti rH in fN
in oo <N «· in
»v K rH O
4 tn Ti rH m rH r~
M
s
(N <N
O rH (N VO Π fN «N
·* S U U ffl U CQ CJ
-3 w cr: oi oi oi oi oi *—I .1 . I. I -11. ..I - — — — — . I.·.».. . -_ - a
Π3 1 *H
-H >, •rt >-1 C -rl r-( Ή O (U ^ ^ rM ω ^ c >> ·Η *- e QJ c >- o φ u-t QJ O O u-i •H VM 3 rH »rt
IJ ·Ή rH Ji 'H U
O e ^ £ Zj ^ O
o O -H ^ T3 r>-. o
^ u c ^ = M
' ' 1 CU " '
O Ti Tf m VM fN fN
ai
S rH jC
* ti4 [14 o lu U Cu
Tf I I I I I I
d vo vo vo vo in vo φ <D <D φ Q) a)
S S S S SS
n OOO O O O
PC iti 1 11 O r- r- r* r» co r- ε rH fN m N1 in vo
Tj H H H H H H
(S S S S S SS
108 105401
Esimerkki MF
fi30 β^-Χ -► *3° β^-Τ ^ *
10 VI IV
Seosta, jossa oli kaavan VI mukaista yhdistettä, jossa OR3, R4 ja G ovat kuten taulukossa MF määritellään ja E on - (CH2) 3— (a g), 37- - 40-%:ista formaldehydin vesi-15 liuosta (b ml), natriumsyanoboorihydridiä (c g) ja aseto-nitriiliä (d ml), sekoitettiin 15 minuuttia. Lisättiin jääetikkahappoa liuoksen neutraloimiseksi ja sekoittamista jatkettiin vielä 45 minuutin ajan. Seos väkevöitiin haihduttamalla ja tehtiin emäksiseksi 2-N:isella kaliumhydrok-20 sidin vesiliuoksella. Syntynyt seos uutettiin eetterillä ja eetteriuutteet pestiin kaliumhydroksidin vesiliuoksella. Tuote uutettiin kloorivetyhapon vesiliuokseen. Happo-uute tehtiin emäksiseksi ja uutettiin eetterillä. Eetteri-uutteista saatiin jäännös, joka oli kaavan IV mukaista ·; 25 yhdistettä, jossa OR3, R4 ja G ovat kuten taulukossa MF
määritellään, E on -(CH2)3- ja R2 on metyyli.
Viitteet taulukkoon MF
MF1 Jäännös käytettiin ilman lisäkäsittelyjä. Sen sulamispiste annetaan taulukon MF viimeisessä sarakkeessa. 30 MF2 Jäännös karakterisoitiin muuttamalla pieni näy te sen hydrokloridisuolaksi. Tämän hydrokloridisuolan sulamispiste annetaan taulukon MF viimeisessä sarakkeessa.
MF3 Jäännös muutettiin sen hydrokloridisuolaksi, joka uudelleenkiteytettiin propan-2-olista. Tämän suolan 35 sulamispiste annetaan taulukon MF viimeisessä sarakkeessa.
105401 109 MF4 Esimerkin RB5 tuote muutettiin sen vapaaksi emäkseksi, joka käytettiin lähtöaineena. Tuote, joka oli sen vapaan emäksen muodossa, saatiin kumina. Nmr-spektri vastasi haluttua rakennetta.
5 9 *
T
no 105401 O ^ /—S (0 m V£> rH rt a Q. CTl O' I S £ I I £Λ in w oa ^ co co cn x
0\ 0\ rH rH
w _ !S pH rH <N Π ^ a s £ a sa__ o in o o
ο ίο ίο σι (N
CT» rH rH Ή ^ >» fr» rH ^ n \ n u O <N (N <N n
<N
CTv CT> fN 'ί1 ' -> v v ^ l£)
(\J C" 00 CT» rH
Γ~ (N n h *V Π <0 m r* r* ® «-h
Uh _ Σ rH f\j m -fl1 m
2 CQ CQ £0 CQ
W Di K Oi CC 05 -------- 3 r—4 L·^ tH iH i-H i"*
•rH rH I"H >*\ *“H
rH ^ >r >r c >' >> C C <D c c 0) QJ HH Q)
Qj IIH im rH »r-l
UH rH *rH rH rH
rH l-l W >* ΙΕ O O >r O
0 0 3 J-> 3
. . J_| I-H rH 0) rH
HD Hr; «H E »rl III 1 1
o (N CN tN
0J <D QJ <D QJ
§ S B S S
Hi I I I 1 1
Pj VO Ό Ό Ό Ό a? oj a> a) flj 2 Σ Σ Σ Σ
m O O O O O
cc I I I 1 1 Ο Γ'· t"- t" r- E rH fN m ^ in J % £ j X s m 105401
Esimerkki MF6
Seos, jossa oli l-[l-(2-kloorifenyyli)syklobutyy-li]-7-metoksi-6-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (4,42 g, valmistettu esimerkissä Rcl2 kuvatulla tavalla), 5 metanolia (87 ml) ja 37 - 40-%:ista formaldehydin vesi- * liuosta (5,1 ml), jäähdytettiin 10 *C:seen ja lisättiin natriumsyanoboorihydridiä (2,64 g). 10 minuutin kuluttua * seoksen annettiin lämmetä ympäristön lämpötilaan ja sitä sekoitettiin 24 tuntia. Reaktioseos väkevöitiin ja jäännös 10 jaettiin etyyliasetaatin ja laimean natriumhydroksidin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen faasi pestii ammoniakin vesiliuoksella, sitten se kuivattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklobutyyli]-7-metok-si-2,6-dimetyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (3,3 g).
15 Esimerkki MF7
Seosta, jossa oli l-[l-(2-kloorifenyyliJsyklopro-pyyli]-7-metoksi-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliinia (2,5 g, valmistettu esimerkissä RC10 kuvatulla tavalla), 37- -40-%:ista formaldehydin vesiliuosta (2,9 ml), natrium- 20 syanoboorihydridiä (0,75 g) ja asetonitriiliä (100 ml), sekoitettiin 15 minuuttia. Jääetikkahappoa lisättiin liuoksen neutraloimiseksi ja sekoittamista jatkettiin vielä 45 minuutin ajan. Seos tehtiin emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella, sitten se uutettiin etyyliase-;· 25 taatilla. Uutteista saatiin 1-[l-(2-kloorifenyyli)syklo- propyyli ] - 7-metoksi-2-metyyli-l, 2,3,4-tetrahydroisokinoliinia.
Esimerkit RB
30 R\x τχΎ^ ιχΎ^ *5° -► *3° *
V II VI
35 105401 112
Yhdistettä, jonka kaava on VII, jossa OR5 on OR3-ryhmä, joka on ilmoitettu taulukossa RB, ja R4, E ja G ovat kuten taulukossa RB ilmoitetaan, (a g), metanolissa (b ml), käsiteltiin natriumboorihydridillä (c g), joka 5 lisättiin vähitellen, sekoittaen. Kun ohutkerroskromato-grafia osoitti, että pelkistys oli suurin piirtein päättynyt, reaktioseos väkevöitiin, lisättiin vettä ja syntynyt seos uutettiin liuottimena, joka on ilmoitettu sarakkeessa d (a * etyyliasetaatti, b - eetteri, c - dikloorimetaa-10 ni). Uutteet kuivattiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin jäännös, jota käsiteltiin kappaleessa "Viitteet taulukkoon RB" kuvatulla tavalla, jolloin saatiin yhdiste, jonka kaava on VI, jossa 0R3, R4, E ja G ovat kuten taulukossa RB on ilmoitettu.
15 Viitteet taulukkoon RB
Lyhenne "OBz" tarkoittaa bentsyylioksia. Taulukon RB E-sarakkeessa W on -CH2.CMe2.CH2-.
RB1 Jäännös uudelleenkiteytettiin etyyliasetaat-ti/petroolieetteriseoksesta, jolloin saatiin haluttu tuote 20 vapaana emäksenä, jonka sulamispiste annetaan taulukon RB viimeisessä sarakkeessa.
RB2 Jäännös karakterisoitiin muuttamalla osa siitä sen oksalaattisuolaksi, jonka sulamispiste annetaan taulukon RB viimeisessä sarakkeessa.
;· 25 RB3 Jäännös puhdistettiin muodostamalla hydroklori- disuola. Tämän suolan sulamispiste annetaan taulukon RB viimeisessä sarakkeessa.
RB4 Jäännös käytettiin lähtöaineena seuraavassa vaiheessa karakterisoimatta.
30 RB5 Jäännös karakterisoitiin muuttamalla osa siitä sen hydrokloridisuolaksi, jonka sulamispiste annetaan taulukon RB viimeisessä sarakkeessa.
RB6 Reaktioseos suodatettiin ja tilavuus pienennettiin puoleen. Haluttu tuote saostui ja se otettiin talteen 105401 113 suodattamalla. Sulamispiste annetaan taulukon RB viimeisessä sarakkeessa.
RB7 Jäännös puhdistettiin flash-kromatografoimalla, jolloin saatiin haluttu tuote, joka käytettiin karakte-5 risoimatta.
' RB8 Tuote uudelleenkiteytettiin petroolieetteristä (k.p. 60 - 80 eC).
» RB9 Reaktioseoksen jäännös vapautettiin trimetyyli- boraatista atseotrooppisesti tislaamalla metanolin kanssa 10 ja jaettiin veden ja dikloorimetaanin kesken. Uutteesta saatiin haluttu tuote, joka käytettiin puhdistamatta.
RB10 Haluttu tuote saostui reaktioseoksesta jäähdytettäessä. Tuote pestiin metanolilla ja kuivattiin ilmassa. Sen sulamispiste annetaan taulukossa RB.
15 RB11 Reaktioseokseen lisättiin vettä, ja haluttu tuote saostui jäähdytettäessä. Sen sulamispiste annetaan taulukossa RB.
RB12 Reaktioseos tehtiin happamaksi 5-N:isella kloorivetyhapolla ja syntynyt kiinteä aine otettiin tal-20 teen suodattamalla. Kiinteä aine tehtiin emäksiseksi nat-riumhydroksidin vesiliuoksella ja syntynyt seos uutettiin eetterillä. Eetteriuutteesta saatiin haluttu tuote, joka käytettiin puhdistamatta.
• · r U4 105401
Tj ^ CO <-l Cl o ·-< c- <J\ O fN "w o rn ^
' ι-l ™ ι-l S (N 10 <N rHtN <H
^ I g loi OI II <J\
0) (N iH -r-, ΓΟ Γ~ Η·π 00 (N 00 I
i—i σ> π σ> £ (N in! σι n m σ\ rH r-t -O <H C- fN tN C- «H <H (N 00 v^· ^
OJ
*1 rH <n (N in m m m r; oo
Zj OQ OQ (Q CQ BQ OQ OQCQCQOQ
>«22220: «««« ^ «J (0 «J <0 Λ id3id ΙΟ ΟΊ VO fN lO in 00 00 r~
»v »s k S, v S, *s V
U <n <n m in i-H rH o in m O O O CO o o o o in o o oo m o o in m o
.Q (N Cl m <—I tH rH fN Γ'- <N <N
m oo r~ σι m -v ιο in o v o oo
«| UI CO Γ~ C7l rl rH rH ΓΟ rH fN
τη cn m γ- ή oi in co H E-· E-< r* M WCJUUUUU CJ u u o
Oi-------------
O I
I I -H I 1 I
3 | -t -H -< -H -H Ή o —i ή icj I ^ · o * oi 1 h » a: lu o> 1 ^ o N ^ N ^ (Ν'- (Niu Mvigl·, ^ Ν' ro m m m co m in n1 in fN (N fN fN fN (N fN (N <N 2
«XXXIX XXX
.· (J U U U U (J u u u aimfl)a>a)(u o» <u a) a> 2 Σ Σ Σ Σ 2 2 2 2 2 O O O O O O oooo •*f I I I i i i i i i i pj vo ό ό >-o ό ό ιο vo vo vo Π) 0) Φ <D 'l* CU 0) 0) 0) 0) 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2
n O O O O O O OOOO
• (¢111111 I I I I
ΟΡ'Γ'Γ'Γ'Γ-Γ" Γ~ Γ~ > Γ~~ . o
Er-ifvin^finm > co σ> ή •t/orQCQfflmffl tammoa ««««««« «««« 115 105401 cn cn ^ r-t O ™ . cn τΗ σι g α I 1 -n . oo γη i o ro co o o r~ x: CN f—I (Tl CN '
41 O iH
^mi-1 Tj^rHCTlO'lCTlN'in
•H CQ 0Q ta CQffiOQCQCQOQCQCQ
> oi X X XXXXXXXX
υ o Ί) io a *5 ~ " > _______ -------- _______ ......
in m in oo .-iinmaor~ ·>** σ\ o
N >v V V »>. N. CN V V
U CN τΗ N1 r-COOCNOCN<-ICN
oooo ooo o o o o oinooooino
A «HrHCN i-Ct^rOr-Cr-linCNrH
CN o VO m rH (N 00 CN
•x. K O »S. V ·«. V S. I—I 1s,
4 ^r^rH CO^CN^mrHUDCO
<N VO O rH Γ- CO
tH Γ** VO 1H Q\ rH ΓΠ rH rH rH
5 < E-· E-· <ΗΕ-·Ε-·ι<Ε-'<<<
W UOU UOOUUOjUCJ
---;------------
1 Λ Λ S
q ·Η I ’“E ^ >-< 1M 1H U 1W 1W -H ^ -M
) ij Ό ·Η '—I —I O ~H rH O ·—I ·—I .-H 4-1 t—I
£ {= ^ ' O >1 >, <-!>»>, rH >, >, 2 >, c c^occ ^ c c xt c c c c c ^ 1 EU ’V'—I OtQJ I CJ CU I Φ cy OJ I 0)
CD I.J u- fr) u<! h-, ^ Ui Im TJIU-IU-I M CN M
m N1 m ro ro cn Ν' ro tn ro
CN CN CN cncncncncncncnS
xxi x x x x x x x
O U U U U U U O U U
Φ a> <u <u <u cu >h Σ S 22ή22ιη
fflOO X OOUOOU
^ i i i i i i i i i i
Ä Ό VO VO VOXVOVOVOVOIOVO
CU CU CU <UD<U<U<U<U<U<U
s 5 s sgssgsss <1» O O O oooooooo
, Älli I I I I I I I I
O Γ- f'- Γ~ Γ'ΙΛΓ'Γ-Γ'Γ'Γ-Γ'
rH CN CO Ninvor-OOOVOrH
E «—I tH i-M rHrHrHiHrH»—I CN CN
7; cq x m xxxxxmxx ui XXX xxxxxxxx 116 105401 o.
tn
O) (N
i-ι σ\ r-t o\ eri h aa m ta m m £ a: au oi cc cc; "o Ό ' in m co -V Γ~ -V ^
U rH rH »H rH
O O O
O O in O O
J] r-l r-t m U~> 10 in V. ^ o m o a h cn h in in σι <N r~ m rH rH tH (N m s < E-> e- < < W u CJ U CJ u *T“< •H l-( tJ 1τ“ί Ή *—f r—< O i—( >N >s O ^ >1 >S >> c c c ^ c c
Φ OJ V IVO
\D U-l U-J <1-( rsl VM U-H
ro m m ro . · fsj (N CN (N —1 X X X x ^ (J U CJ CJ x
W
0> 0) dl rH ή ή S S 21 o CJ (JOO o
Tf I i lii i p; in m ιο id id Q) a) Oi N n
Σ S Σ CQ Q
m O O O O O
· pj j i i 1 1 O co id r- r- r~ m n m id
.5 ΓΗ ΓΗ ΓΗ ΓΗ fN
5 a m m m g uj x x x os x 105401 117
Esimerkit RC
*«« **.· ...
5 7/Άύνη R5° e _T -* *3° ' y^U-o e mmy B—s
10 V II V I
Liuosta, jossa oli kaavan VII mukaista yhdistettä, jossa ORs on OR3-ryhmä taulukossa RC ilmoitetulla tavalla ja Rt, E ja G ovat kuten taulukossa RC ilmoitetaan, (a g, 15 valmistettu tavalla, joka on ilmoitettu taulukon RC sarakkeessa SM), jääetikkahapossa (b ml) ja metanolissa (c ml) 0 *C:ssa, käsiteltiin natriumsyanoboorihydridillä (d g). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa e tuntia, jolloin saatiin kaavan VI mukainen yhdiste, jossa OR3, R4, E 20 ja G ovat kuten taulukossa RC ilmoitetaan. Reaktioseosta käsiteltiin sitten kappaleessa "Viitteet taulukkoon RC" kuvatulla tavalla.
Viitteet taulukkoon RC
Lyhenne "OBz" tarkoittaa bentsyylioksia ja W on 25 CH2CMe2CH2-.
RC1 Reaktioseoksen tilavuus pienennettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros pestiin väkevällä ammoniakin vesi-liuoksella ja suolaliuoksella ja kuivatiin sitten. Poista-30 maila liuotin, saatiin jäännös, joka käytettiin puhdista- ' ' matta.
RC2 Reaktioseos kaadettiin veteen ja syntynyt seos uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin suolaliuoksella ja kuivattiin. Poistamalla liuotin, saatiin kiinteää ai-35 netta, joka jauhettiin kuivaksi petroolieetterissä (k.p.
105401 118 60 - 80 °C), uudelleenko.teytettiin etanolista ja liuotettiin sitten dikloorimetaaniin. Liuos pestiin väkevällä ammoniakin vesiliuoksella ja kuivattiin. Poistamalla liuotin, saatiin haluttu tuote.
5 RC3 Reaktioseoksen tilavuus vähennettiin haihdutta malla ja jäännös jaettiin veden ja dikloorimetaanin kesken. Orgaaninen kerros pestiin väkevällä ammoniakin vesi-liuoksella ja suolaliuoksella ja kuivattiin sitten. Poistamalla liuotin, saatiin jäännös, joka jauhettiin kuivaksi 10 seoksessa, jossa oli kevyttä petroolieetteriä ja eetteriä, jolloin saatiin haluttu tuote, jonka sulamispiste oli 100 - 102 °C.
RC4 Reaktioseoksen tilavuus vähennettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin veden ja dikloorimetaanin kes-15 ken. Orgaaninen kerros pestiin väkevällä ammoniakin vesi-liuoksella ja suolaliuoksella, kuivattiin, siitä poistettiin väriä ja sitten liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin siirappia, joka kiteytyi seisotettaessa. Tuote pestiin eetterillä ja kuivattiin (s.p. 109 - 111 eC).
20 RC5 Reaktioseos laimennettiin dikloorimetaanilla ja syntynyt orgaaninen kerros pestiin väkevällä ammoniakin vesiliuoksella ja kuivattiin. Haihduttamalla saatiin haluttu tuote siirappina, joka käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
’· 25 RC6 Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin di kloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin väkevällä ammoniakin vesiliuoksella ja suolaliuoksella ja kuivattiin sitten. Kuivatusta orgaanisesta kerroksesta saatiin haluttu tuote haihdutettaessa, ja se käytettiin seuraavassa 30 vaiheessa puhdistamatta.
RC7 Reaktioseokseen lisättiin vettä ja seos tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin haluttu tuote, joka käytettiin puhdistamatta.
105401 119 RC8 Reaktioseos lisättiin jäihin/veteen, se tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Lisättiin eetteripitoista oksaalihappoa, jolloin saatiin haluttu tuote oksalaattisuolana, joka kuivattiin 5 55 eC:ssa tyhjössä.
’ RC9 24 tunnin kuluttua havaittiin reagoimatonta lähtöainetta. Lisättiin vielä erä natriumsyanoboorihydri- * diä (0,2 g) ja seosta sekoitettiin kaksi tuntia. Reaktioseos jaettiin dikloorimetaanin ja veden kesken. Orgaa- 10 ninen kerros pestiin väkevällä ammoniakin vesiliuoksella ja siitä saatiin haluttu tuote, joka käytettiin puhdistamatta .
RC10 24 tunnin kuluttua havaittiin reagoimatonta lähtöainetta. Lisättiin edelleen erä natriumsyanoboorihyd-15 ridiä (0,2 g) ja seosta sekoitettiin 24 tuntia. Reaktio-seos jaettiin dikloorimetaanin ja väkevän ammoniakin vesi-liuoksen kesken. Orgaanisesta kerroksesta saatiin haluttu tuote, joka käytettiin puhdistamatta.
RC11 Reaktioseosta sekoitettiin aluksi 0-5 °C:ssa 20 kaksi tuntia ja sitten sitä sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli jäitä ja vettä, se tehtiin emäksiseksi lisäämällä väkevää ammoniakin vesiliuosta ja uutettiin dikloorimetaa-nilla. Uutteesta saatiin haluttu tuote, joka käytettiin !' 25 puhdistamatta.
RC12 Reaktioseos kaadettiin veteen, tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin kumia, joka liuotettiin eette- ’ riin, ja sitä käsiteltiin eetteripitoisella oksaalihapol- 30 la, jolloin saatiin haluttu tuote oksalaattisuolana, joka • kuivattiin tyhjössä.
RC13 Reaktioseos kaadettiin ammoniakin vesiliuokseen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteet pestiin ammoniakin vesiliuoksella ja suolaliuoksella, sitten ne kui X20 ^5401 vattiin ja väkevöitiin, jolloin saatiin haluttu tuote, joka käytettiin puhdistamatta.
RC14 Reaktioseoksen tilavuus pienennettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin dikloorimetaanin ja väkevän 5 ammoniakin vesiliuoksen kesken. Orgaaninen kerros kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin öljyä, joka liuotettiin propan-2-oliin ja jota käsiteltiin 48-%:isella bromivetyhapon vesiliuoksella. Haihduttamalla saatiin kiinteää hydrobromidisuolaa, joka 10 uudelleenkiteytettiin eetteristä.
RC15 Reaktioseosta sekoitettiin aluksi 0-5 °C:sa kaksi tuntia ja sitten ympäristön lämpötilassa 24 tuntia. Reaktioseos kaadettiin seokseen, jossa oli jäitä ja vettä, se tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakin vesiliuoksella 15 ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uutteista saatiin jäännös, joka liuotettiin propan-2-oliin (50 ml). Lisättiin 48-%:ista bromivetyhapon vesiliuosta (25 ml). Seos kuivattiin atseotrooppisesti tislaamalla propan-2-olin kanssa ja uudelleenkiteyttiin eetteristä, jolloin saatiin haluttu 20 tuote hydrobromidisuolana (s.p. 227 - 233 eC).
RC16 Reaktioseosta käsiteltiin viitteessä RC6 kuvatulla tavalla, mutta tuote liuotettiin sitten propan-2-oliin ja sitä käsiteltiin 48-%:isella bromivetyhapon vesi-liuoksella. Liuos jäähdytettiin ja kolvin reunaa hangat- 25 tiin, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka suodatettiin ja kuivattiin ja saatiin hydrobromidisuola.
RC17 Reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin dikloorimetaanilla. Orgaaninen kerros pestiin ammoniakin vesiliuoksella, sitten vedellä, sitten se kuivattiin mag-30 nesiumsulfaatilla, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös liuotettiin eetteriin ja vetykloridin annettiin kuplia läpi. Syntynyt saostuma otettiin talteen suodattamalla, se pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote hydrokloridisuolana.
121 105401
4J
® vo tJrHCNm rH in 10 VO r-
•hUOU U UUU U U
•h oi a qs cc os cc os ex os >__________ r
VO VO IN ·<* VO O
φ (N rH CN <H Γ' <N rH (N <N
» <N Γ" VO H in fN -Vi K ·. S V N V "s.
^ <N ΓΗ rH m rH m m <N
tn in o o o in o in t*
Onjnjnj in m «h (n oj rH
o o ooo o ooo oao Λ in in ·τγ rH rH m ·** tn n m co ro •v V S. Π V s.
ej vo co σι rH^fin σ\ τ*
o m t* in rH
in VO CO rHrHi—l iH<N
oi x < < cy <>< < cc 0 w u u u u u u u u u .ϋ -I.......»n -—-----
M
O
'—* I I I I
m T1 · i i i -h i 71 i h o II ΐ id "H 1 ·Η 1 -H β rl ϊ 'Η I 1 ^ ·* η·Η ·Η I -η χ c x>c ^ o c ^ o e χ> c mc *-> o u c ^ e ^oc .. laii^^r-iai-rHulaJliijlrHajajlaj O tj·'4-1 -d· ^ n λ: ^ rn^ivM u i' ch14-1 cn u-ι e vw γη uh ch u_.
mmm <n mmm mm ΓΗΓΗΓΗ (N (N (N ΓΗ ΓΗΓΗ xscx x χχκ sei: M CJ U CJ U UUU u u <o a> φ
2 rH 2 X
. b, b, k, b« O U O It, o . ^ I i I i lii il
CglOlOVOVOVOlOVO VO VO
a> a> φ d) a> ai ai a>(D
222 2 XXX XX
»OOOO O OOO OO
Älli I III II
ΟΓ'-Γ'Ρ' r~ r- r- t" t— e •niHCNm in to Γ' oo σι
«UUU U UUU UU
“ÄCXÄ (C CC CC CC CC CC
i22 1 0 5 4 01 I m m xr o r-ι m r~
J ^ H CO <-) 0\ Ή Γ~- <H r-l i-l VO iH
3 S o o o o o o u o o o o > 2 2 oi os ο: α: οί o£ αί oi oi et o VO Tf TJC IN Ν' VO rj>
® r-l m r-l CN <N <Η <N »H rHCN
in OV
CT\ T? iH IN Oi (N CO VO rH r~ ^31
S N v S ^ \ v> S S V N
^3 O CN (N rH iH m iH <N i-l r-l iH
in o r-i r~ o o m o m in in in
U M <N ΓΝ «H (N m <N <N i—I r-l .-I
0 (N in o o^ooo o o Λ <n -1f in <n t1 vo <1 in m mm oo m <1 in r- ·ί· m voi-( r~ k s k s ·» d N 1 s 0j <n m in ^ vorHvoOTji in m m o cocriiniorH in r~i <n in m <n (N (N (N m mi-i s x .< < e <<<<:< << (/) O O O O OOOOO o o *H I |
1 I I I ^ Ή -M
τ' -π τ' ι Τ’-ι^ϊ"’ 1 1 —1 l-1 -M M -H ^ -M «H | «H >, ·£ -M -H I I -H -H -H -H >, O -O-Hr-I g " m Tm O -< m in m G·"-! |>> o>, o >, o >, ι τ ° ^ ™ ^ u >, . i4 a; o ,H m
·1 C e -10 ^OC £ e “e EC 1-1 3 i-> C .O C ·1-< C
| <y lOi I qj ^>—41} I'1' I I QJ 10) I f—( <U Φ 1 <U · CU
C3 (N1" OI ^ (N ^ o) λ; <u O) ^ H <N«-J p-) im im E im ΓΊ m ^ im oimmm <n oa m m m mm
(N IN IN (N (N (N IN IN (N CN(N
χ x x x x x s κ s x x o o o o ooooo o o QJ φ Q) φ φ Q) 0)
<U S S S S S S S
s o ooooo X O
^ Il I I I I I 11' pj X X VO vo vo vo vo vo vo vo vo
m Q) <U N N N N N N <D <U
s S Σ to moQXtnm SS
m O O O O OOOOO OO
(¾ I | I I I I I I I II
q f% r« r» f' r' r· r- r» o1HfNm 1jinvor~oo cr\ o
E ,_( ,—( iH »—I ι-H i—I f-H rH i—I i—IIN
Ti 1 U o o o uuuuo oo
ω X X X 0ä X X X X X XX
123 105401
u -1 I
a 2 in
XJ Γ' r-l VO
•h u u u r! « pj ai t>
VO
9 in m h * vr in σι vo -N. -- Ό n nj <n in vo o U (N fN tn o o m o Λ m m ^
Ό GO fN
« ·» v «J oo r- σι vt r- vo rs n n a < < < w u u u
I I I
•H -H
l-i -r-ι ^ Ij ·Η o—i o o —i 0 o - o
—i >, 1 ·>' —I
JC C c 1 ai i φ l 0) C5 n ^ n uj n ^ m n
(N fN
X X
U O
M --2 d) V
X s: x O On o
• ' T* I I I
(t VO VO VO
0) <D N
s a m rt o o o oi i i i O f" t" r- E rH ΓΝ m
H (N (N fN
“ u u u ω DJ K Di
Esimerkit CA
124 105401 R4 S R4 5 ‘fY^\ 5 7 ,NH ’ r5° ,0a —.••a' O Q°
10 X II V II
Seosta, jossa oli kaavan XII mukaista yhdistettä, jossa OR5, R4, E ja G ovat kuten taulukossa CA ilmoitetaan, (a g, valmistettu tavalla, joka on kuvattu taulukon CA 15 sarakkeessa SM ilmoitetun esimerkin mukaisesti), fosfo-ri(3)oksikloridia (b ml) ja asetonitriiliä (c ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa. Kun oli kuumennettu d tuntia, seos tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin liuottimena, joka on ilmoitettu taulu-20 kon CA sarakkeessa f (a = etyyliasetaatti, b « dikloorime-taani, c = eetteri). Uutteesta saatiin jäännös, jota käsiteltiin kappaleessa "Viitteet taulukkoon CA" kuvatulla tavalla, jolloin saatiin yhdiste, jonka kaava on VII, jossa 0RS, R4, E ja G ovat kuten taulukossa CA ilmoitetaan.
25 Viitteet taulukkoon CA
Lyhenne "OBz" tarkoittaa bentsyylioksia. Taulukon CA sarakkeessa E W on -CH2-CMe2-CH2-.
CAI Jäännös käytettiin lähtöaineena seuraavassa vaiheessa puhdistamatta. Jäännöksen sulamispiste annetaan 30 taulukon CA viimeisessä sarakkeessa.
CA2 Jäännös uudelleenkiteytettiin petroolieetteris-tä (k.p. 60 - 80 eC), jolloin saatiin haluttu tuote, jonka sulamispiste annetaan taulukon CA viimeisessä sarakkeessa.
125 105401 CA3 Jäännös uudelleenkiteytettiin propan-2-olista, jolloin saatiin haluttu tuote, jonka sulamispiste annetaan taulukon CA viimeisessä sarakkeessa.
CA4 Jäännös käytettiin karakterisoimatta.
5 CA5 Jäännöstä käsiteltiin seoksella, jossa oli 2:1 • propan-2-olia ja eetteriä, jolloin saatiin tuote haalean keltaisena kiinteänä aineena, jonka sulamispiste annetaan taulukon CA viimeisessä sarakkeessa.
CA6 Reaktioseos kaadettiin jäihin/veteen, tehtiin 10 emäksiseksi natriumhydroksidin vesiliuoksella ja uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin jäännös, joka otettiin talteen kuumaan seokseen, jossa oli eetteriä ja sykloheksaa-nia. Kiinteä aine saostui jäähdytettäessä, ja se uudelleenkiteytettiin propan-2-olista, jolloin saatiin haluttu 15 tuote, jonka sulamispiste annetaan taulukon CA viimeisessä sarakkeessa.
CA7 Jäännöstä käsiteltiin kylmällä propan-2-olilla. Haluttu tuote otettiin talteen suodattamalla. Sulamispiste annetaan taulukon CA viimeisessä sarakkeessa.
20 CA8 Jäännös kiteytettiin metanolista. Halutun tuot teen sulamispiste annetaan taulukon CA viimeisessä sarakkeessa .
CA9 Jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja syntynyt seos suodatettiin. Haluttu tuote saatiin talteen suodok-25 sesta ja käytettiin puhdistamatta.
CA10 Jäännös jauhettiin kuivaksi petroolieetterin (k.p. 40 - 60 °C) kanssa, jolloin saatiin haluttu tuote, jonka sulamispiste annetaan taulukon CA viimeisessä sarak- * keessa.
30 CA11 Jäännöstä käsiteltiin asetonitriilillä. Kiin- . ’ teä aine erotettiin suodattamalla ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin kumia, joka puhdistettiin flash-kromato-grafoimalla. Näyte syntyneestä tuotteesta uudelleenkiteytettiin propan-2-olista, jolloin saatiin haluttu tuote, 35 jonka sulamispiste annetaan taulukossa CA.
126 105401 CA12 Jäännös jauhettiin kuivaksi petroolieetterin (k.p. 60 - 80 eC) kanssa, jolloin saatiin haluttu tuote, jonka sulamispiste annetaan taulukon CA viimeisessä sarakkeessa .
5 CA13 Jäännös jauhettiin kuivaksi petroolieetterin (k.p.60 - 80 eC) kanssa ja uudelleenkiteytettiin propan-2-olista.
CA14 Jäännös puhdistettiin flash-kromatografoimal-la, jolloin saatiin kiinteä tuote, jonka sulamispiste an-10 netaan taulukossa CA.
CA15 Jäännös uutettiin kiehuvalla petroolieetteril-lä (k.p. 60 - 80 °C). Uutteesta saatiin jäännös, joka uudelleenkiteytettiin propan-2-olista, jolloin saatiin haluttu tuote, jonka sulamispiste annetaan taulukon CA vii-15 meisessä sarakkeessa.
CA16 Jäännöstä käsiteltiin seoksella, jossa oli 1:3 eetteriä ja propan-2-olia, jolloin saatiin haluttu tuote kiinteänä aineena, jonka sulamispiste annetaan taulukossa CA.
20 CA17 Jäännös kiteytettiin etanolista. Näyte (1 g) uudelleenkiteytettiin etanolista, jolloin saatiin kiinteää ainetta, jonka sulamispiste annetaan taulukon CA viimeisessä sarakkeessa.
CA18 Uute pestiin laimealla kloorivetyhapon vesi-25 liuoksella. Pesuvedet tehtiin emäksiseksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin haluttu tuote, joka käytettiin puhdistamatta.
CA19 Uute pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla, siitä poistettiin väriä puuhiilellä, se 30 suodatettiin ja liuotin poistettiin haihduttamalla, jolloin saatiin kiinteää ainetta. Kiinteä aine uudelleenkiteytettiin propan-2-olista, jolloin saatiin 7-bentsyyliok-si-6-metoksi-[-(2-metyylitiofenyyli)syklobutyyli]dihydro-isokinoliinia.
127 105401 CA20 Kun reaktioseosta oli kuumennettu kaksi tuntia, se kaadettiin jäihin/veteen ja tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakin vesiliuoksella. Emäksinen liuos uutettiin etyyliasetaatilla ja uutteet pestiin suolaliuok-5 sella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin.
’ Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin kumia, joka käytettiin puhdistamatta.
= CA21 Kun oli kuumennettu d tuntia, liuotin poistet tiin tyhjössä ja jäännös liuotettiin etyyliasetaattiin. 10 Lisättiin pieni ylimäärä ammoniakin vesiliuosta. Orgaanisesta kerroksesta saatiin kumia, joka käytettiin puhdistamatta.
CA22 Uute pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Uutteesta saatiin jään-15 nös, joka käytettiin puhdistamatta.
Ύ 128 1 0 5 4 01 Γ~ 00 τΗ ΙΟ ΙΟ (Τι
(N en O O O rH
Η Η Η Η Η Η 0\ I I I I 00 II Οι d in in o in ι rt· r~ ι . fN ΓΠ O O OrH Γ~ t/J ι—I rH ι-H iH CO rHt—I θ'» IJ γΗγΜιΗ<ΝγΟ^·γΗΠ ln -if •h < <£ rt;<<<·<< rtjrt! ^uuuuuuuu o u <0,Q|0<0<0<0<0<0 (0 <0 m m in in in v o co o
^njnjfNrj***fCNTji (N
o in m o o o o o ooxfcoinoom o o
OCOMr-lrHr-lr-imi- m -H
m in f- v in «.
rHOrHlOm^m (N
,Q rHfNINfNJrHlO^m in 00 iH m m r— «. m m >- k.
^cNiNinio -vin v t~~
0 r-t-li-l.-lf-ICTlCNOO IDrH
<
^ t—I
n Si-HCNCO^rHCNinin lO t—i ^ Sqqqquwqw ω ω ___ _ -__ D ,
^ ( I *H I I
~ | *H *-H »H I *H I I
-_d ^ V- iH )-i ι-H >v, *i-4 V-I *H **-1 iH l»J iH <rj | ·Η “<H ·»“< ·*-*
E T—< O'—* O '—l >-> ·—1 O'—I E —< c·—I rr-rt ·<Η ι—I I-H E
o >, o >, o >· o>s >> o >.
U i-* >> ^ > <V >> l* >Λ «Ή > 1 O >> >» J->
£ r ^ c whC EC C J3 C. u-C^»GC C — G
Ijj ι ω ι qj f α> ι οι ι <x> icj ^ a> a> \ ’^ O cn — nj1" ^ ^ in ^ υ< *- qi (ν'*- m ^ *- mmmmmmmm mm
OjCN(N(N<N<N(NfN (N (N
xxxxxxxx x x cjououuuu u u 0) 0) 0> 0> ai oi Σ X 2 S Σ ή 2 OOOOk,U,OU< u o
<<f I I I I I I I I II
pj lOVOlOlOlOVDlOlO ioio φφφφφφφφ qj at ΣΣΣΣΣΣΣΣ Σ Σ
mOOOOOOOO OO
pj ι ι ι ι ι ι ι I li . ΟΓ'Γ'-Γ^Γ-Γ'Γ^Γ'-Γ- Γ~ f" F ° 3 rH <n m ιnior-co cn i-h tr <<<<<<<:< <<
u: OUUUUUUU UU
12» 105401 o ro ro t~~ σι fN Γ" <N r? rj cm cm ro <-·
rH rH rH rH rH rH «H
' [III I I I
. C7\ rH rH LD CO CTl ITI
U5 rH ΓΜ (N (N rH
rH rH rH rH rH rH rH
OJ O O rH (N
4J CM ID Γ~ CO PO CO C7l rH rH rH
33 4 <<<<< < jIcjuuu o o o o u u o f ________ ________ _ _ - - ..
(0 (0(Ö (fl <0 <0 U iö <0 _<fl in CO (N co o vo vo co
•ö rH -rl· ri· ^ ro Π <N <N rn 'T CO
0 o o o o o o o o o o o m in in in o in in o O rH rH rH rH rH rH ID rH rH CM in in in in co —i tn v v. ** in σι o ro o coin id in i-h
J3 CO in i—I rH rH rH CT\ p- rH rH rH
in io in r~ V *·. " ^ <n o co in 'ico in o o γη
eJrHrHrHrH CM rH ID rH CM rH rH
cn-rrmr- co σι ^ ^ 00 {
S m rH rH rH rH rH CM CM ΓΜ ID CH
w u ω ω ω ωωωωωαωΐ —^—— -- -rl I ' 7* ,
_j -ri 1 ή m I I
>, -H 1-1 -H . I rH -H iJ -H -rl PO -H -rH -rl -rl I — , C £ OrH 't -rl rH rH O rH rH U rl rH E rH ,7 _ - - -H H>, ^0>1>< >1 <0 pr, >, l λ 1 : X>cr ^cjJd-Tc-^cc e c c λ c ^ 1 O) J lOJIrHoiu |0)0Ι I O) <U |C .
O -tf· U_| U_| ^iMfyjlMEVMfSj'"'*-1 CM ^ ^ ΓΗ ^ ΓΗ ~ _ ro ro ro ro ro ro ro mmm, γμ γη (N cm γη cm γη γη γη ch '
X X X X XXX XXX
U U U O UUU O U U
W — — — 2 “ —
0) <D Φ O
w *h 2Ξ Σ *""i ^ ΣΙ
OCQUO U* . U* O CJ O CJ O
^ 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1
ffj V£)V^V«D^ VDVO»^>^Oin^O^O
7 - __________ I I -II— ———— —. -' I I — - ---- — <D cu α> Φ α) α> <υ <u qj <u <u Σ S £ X X Σ X X S Σ £ m o o o O 0000000
o: 1 I I I I I I I I I I
5 ' o r~- r- r~- r~r~t-~r^cor~r~
J rH ΓΗ Γ0 U0 ID Γ- CO CT\ O rH
•5 rH rH rH rH rH rH rH rH rH CM CM
en ^ ^ ^ ^
WUUOU UUUUUUU
130 1 0 5 4 01 co s· cd co τ ro σ\ es o O O «—I CN ·“· • I—( r-1 I—( rH r-I r—1 Ή o. I l I I I I ' • vo m r~~ r~ m es oo o rH rs Ω ή H t—( i-H rH H rH 2 r—^ 2 r~ rn ^ in ^ Γ" rH io H TJ* rH i—I rH rH ^ 'j •h < < < < < <<<< > (j O O O O o o o o υιό υιό Λ «3 _(0 _<o m
CO CO -V
•Orsin rs rs in lOrHrS'i o in o o o o o ooo oo m in m o m
U es iH in iH f-i rH rs iH
co m o\ o' rH o o m o in m
r*j rs ro t—i »—i rs rsiHrsrH
rs oi rs in rH
^ VV V *- tji en rsvo r- r-iin^m
«J ro rH rHtH rH rSfHiHrS
______________ σ\ r». m ^ io m in r- ^,rs roro ro rOprjryro ^cuq ωω ω ωωωω -----i i 5 li Ί Ή *H I I *7? ♦hJj *H CO CO Ή ·Η ^ I - , l~» 7j Vh *H ^ -H ^ *W VJtH W *H -H Jj Zj Ο ^ ηΖί Ο Ή O H O «-H O *-H O ^ rri ^ H >· 5 v H 0) >V 0) S-, -H >v rH >v ™ ° n: ^ O e C. EC EC Hi C C c -=11 ° <5 , 5Ϊ i aj I " I ° I « 10)10)1 * 3 " u rs ^ n w m ^ rs ro ^ rs^rs^^H rs^ mro roro ro ro rs rs jn 7s 7s rsrs rs S* S* S* uoooooooo w - ~ — — -- .- ___ ai aj at o <u qj a) 0) SS S 2ΣΣ2
5* OO O OOOO
I I I I l l I I
pj 2- VO vo m m vomoio
njm Q) N N NNNN
*-. "r- SBD Q (33 03 03 CQ
m O O OO O OOOO
(¾ I I i> 1 1 1 1 '
Ot-r-r-r-r-r-r-r-r' • rs m in >x> r- cd σ\ o rs rs rsrs rs rsrsrsro
ω CJ U OO O OOOO
131 105401
rH O
vo ro
• I—I CO rH
Λ I O'! I
’ 00 I o\
in p vo Q fN Q
rH ffi 2 ^ 2
0) σ\ ^ CN
I—I rH iH rf rO fN
•H < < < < < < ;H CJ ο u u u u <0 <0 f0 <0 (0 (0 in
v VO CO O
^ in rO fN rH fN
o o o o tn o o o o o
U LT) fO rM rH rH I—I
γη r1 m «. s 1» Λ σ\ ro rH r» r' oo
Γ" Γ~ VO
0\ Γ' ·1 ν ·» -» -V VO fN Ο Ν·
^ Γ~ ^ (N rH rH rH
O fN
00 ry rH 13· ΓΟ S σι ro Ν' N' m p ω ω ω ω ω I ίΗ
•h rH | I
| ·—I >1ι ·Η I ·Η 1 I ~_j ϊΟ ^ 1Η I- «H Ό ·Η V- 1rf j -η in τ—ι >> C ·—ι ο ι—ι ε ι—ι ο·—ι C ν ^ ω Ο ^ ο >> ο ^ ” Ο Ο >- QJV-I ϊΟ Ή >ί >- ΙΟ —
•^oSc^O C .1 C O C C
I rH β) 0) |,H “ |α) Ια1 I ® Ο ν±-ι E ν- fN ^ ^ fN^fN^fN^ ro ro ιτ ·ντ ro
<Ν fN rs fN fN
30 PO X 30 X
<J U U O U
W — — — “ ^ 2
<D QJ O) <J) <D
S S Σ S Σ O O 0 0 0-0 T1 ι ι ι ι ι ι pj so vo vo vo vo vo
N N N N d) N
m oa ra ta ς cq
m O O O O O O
pj ι ι ι ι ι ι = O r- o r- r~ r- r- rH fN ro -¾1 in vo ro ro ro ro ro ro in 1£ 1£1£1£1£
u , U O O U u I U
132 105401
Esimerkki CA37
Seosta, jossa oli N-[2-(2-metoksi-5-bifenylyy-li )etyyli] -l-( 2-kloorifenyyli )syklobutaanikarboksiamidia (12,5 g, valmistettu esimerkissä E30 kuvatulla tavalla), 5 fosfori(3)oksikloridia (25 ml) ja asetonitriiliä (150 ml), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kuusi tuntia. Liuotin poistettiin tislaamalla ja jäännös lisättiin seokseen, jossa oli jäitä ja vettä. Seos uutettiin dikloorime-taanilla, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka uudel-10 leenkiteytettiin propan-2-olista, jolloin saatiin 1-[1-( 2-kloorifenyyli)syklobutyyli]-7-metoksi-6-fenyyli-3,4-dihydroisokinoliinia, s.p. 149 - 152 eC.
Esimerkki CP
Seosta, jossa oli N-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli]-15 1-(2-kloorifenyyli)syklopropaanikarboksiamidia (2 g, val mistettu esimerkissä D8 kuvatulla tavalla) ja polyfosfaat-tiesteriä (20 ml), kuumennettiin varovasti 12 tuntia. Seos kaadettiin veteen ja pestiin eetterillä, sitten etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesi-20 liuoksella ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin kiinteää ainetta, joka uudelleenkiteytettiin syklo-heksaanista, jolloin saatiin 1-[1—(2-kloorifenyyli)syklo-propyyli]-7-metoksi-3,4-dihydroisokinoliinia.
Esimerkki CO
25 Seosta, jossa oli N-[2-(3-fluori-4-metoksifenyy- li )etyyli] -l-( 2,4-dikloorifenyyli )syklopropaanikarboksi-amidia (19,7 g, valmistettu samalla tavoin kuin esimerkissä E4), 52-%:ista polyfosfaattiesteriä kloroformissa (200 g), kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 52 30 tuntia, sitten se jäähdytettiin ja kaadettiin jäihin. Or-;; gaaninen kerros erotettiin, vesikerros uutettiin dikloori- metaanilla ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset tehtiin emäksiseksi lisäämällä ammoniakin vesiliuosta, se pestiin suolaliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja suoda-35 tettiin. Liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 105401 kiinteää ainetta, joka jauhettiin kuivaksi petroolieette-rissä (k.p. 40 - 60 ®C) ja propan-2-olissa. Kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin, jolloin saatiin 1-[l-(2,4-dikloorifenyyli)syklopropyyli]-6-fluori-7-5 metoksi-3,4-dihydroisokinoliinia (10,3 g), s.p. 151 154 eC.
Esimerkit CT
*4 s R4 s “ ·ι*γ> f>!Yvi 7 ,NH *
_ ' , o =c |T
' Λ. — - A
15
X II v II
Seosta, jossa oli kaavan yhdistettä, jonka kaava on 20 XII, jossa 0R5, R4, E ja G ovat kuten taulukossa CT ilmoitetaan, (a g, valmistettu esimerkissä, joka on ilmoitettu taulukon CT sarakkeessa SM, kuvatulla tavalla), fosfo- ri(3)oksikloridia (b ml) ja tolueenia (c ml), kuumennettiin höyryhauteella d tuntia. Seos kaadettiin jäihin/ve-" 25 teen, tehtiin emäksiseksi väkevällä ammoniakin vesiliuok sella ja uutettiin liuottimena, joka on ilmoitettu taulukon CT sarakkeessa e (a = etyyliasetaatti, b ** eetteri). Uutteesta saatiin jäännös, jota käsiteltiin kappaleessa - "Viitteet taulukkoon CT" kuvatulla tavalla, jolloin saa- 30 tiin yhdiste, jonka kaava on VII, jossa OR5, R4, E ja G * - ovat kuten taulukossa CT ilmoitetaan.
Viitteet taulukkoon CT
Lyhenne "OBz" tarkoittaa bentsyylioksia. Taulukon CT sarakkeessa E W on -CH2.CMe2.CH2-.
134 105401 CT1 Jäännöstä käsiteltiin seoksella, jossa oli eetteriä ja petroolieetteriä. Syntynyt kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Sen sulamispiste annetaan taulukon CT viimeisessä sarakkeessa.
5 CT2 Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli 4:1:2 eetteriä, etyyliasetaattia ja petroolieetteriä, ja näin saatiin haluttu tuote, jonka sulamispiste annetaan taulukon CT viimeisessä sarakkeessa.
CT3 Jäännös käytettiin seuraavassa vaiheessa puh-10 distamatta. Sulamispiste annetaan taulukon CT viimeisessä sarakkeessa.
CT4 Tolueeni poistettiin reaktioseoksesta haihduttamalla ja jäännös kaadettiin jäihin/veteen. Liuos tehtiin emäksiseksi ammoniakin vesiliuoksella ja uutettiin eette-15 rillä. Uutteesta saatiin haluttu tuote, jonka sulamispiste annetaan taulukon CT viimeisessä sarakkeessa.
CT5 Jäännös kiteytettiin eetteristä, jolloin saatiin haluttu tuote. Sulamispiste annetaan taulukon CT viimeisessä sarakkeessa.
20 CT6 Jäännös kiteytettiin seoksesta, jossa oli eet teriä ja petroolieetteriä. Syntynyt kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Sen sulamispiste annetaan taulukon CT viimeisessä sarakkeessa.
CT7 Jäännös käytettiin seuraavassa vaiheessa puh-25 distamatta.
CT8 Jäännös puhdistettiin flash-kromatografoimalla, jolloin saatiin haluttu tuote. Sulamispiste annetaan taulukon CT viimeisessä sarakkeessa.
CT9 Jäänöstä käsiteltiin seoksella, jossa oli eet-30 teriä ja petroolieetteriä. Syntynyt kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla. Tuote käytettiin enempää käsittelemättä .
CT10 Jäännös otettiin talteen eetteriin ja liuos kuivattiin. Lisättiin eetteripitoista oksaalihappoliuosta, 35 jolloin saatiin oksalaattisuola, joka pestiin eetterillä ,» 105401 ja jaettiin ammoniakin vesiliuoksen ja eetterin kesken. Eetterikerroksesta saatiin haluttu tuote vapaan emäksen muodossa öljynä, joka käytettiin puhdistamatta.
CT11 Jäännös otettiin talteen eetteriin ja lisät-5 tiin eetteripitoista oksaalihappoliuosta, jolloin saatiin ' oksalaattisuola, joka pestiin eetterillä, tehtiin emäksi seksi 30-%:isella kaliumhydroksidin vesiliuoksella ja ’ uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin öljyä, joka käy tettiin puhdistamatta.
l36 105401
C- *3· VO (N (N
0 o i—i m <—i <-·
. o (Nr-fr-lr-fi-( CTl rH
O. rH O) I I I I CO 1
• | | © rS UO rH I rH
<0 CO rH © r-l m «H <30 rH
01 0\ rH rH r-i rH CO ’ <
<D
r—t rs ro tn © in r~ cd
ZlE" E-· E* Eh E-< E-· E* E-<E-| >U UOCJCJU U CJ o "io ΗΞ Λ -Q Λ ^ vo ° ^ rH ao © rH © © rs ©m o o o o o o o oo o o o o o © o oo
U(NJ CS es CS rH rs rH rSrH
CO © © Οι ΓΟ rH CTl •s,
rO © ro Γ' rH © ·«. ^TUO
,q rs rH rs rs rH rs <Ji «nro tn o ^ © m ^ ©ro rorororHro rH π<η
H
o o rs ro uo ©
_ SrO r- © CTl r-· rH rH <—irS
U) U [4UW^W U UW
^ _ ________ 3 r—— --- i
r—i 11 il I *H I
3 o-h Λ ^ -Ai « 32._ ^ -H V- -n -n K ·Η ,H I Ή ^ ^ H Zl^ll OrHOr^rH Q -H -H O --H 'H ° T< ?ls -r s f s s f s ^ s f | s is O Λ'ίίί HJ.*- «- - -*- m rs ^ ^ tn ro ^ ro rs rsrsrsrsrs rs 2 rs
:r e e e x x x F
U H ^ H B H ~ 2d a) 0)0)0)0)0) 0) 0)
Σ X 2 2 2 2 2 S
O OOOOO O O
I I I I I I I I
pj© © © © © © © ©E
0) 0)0)0)0)0) 0) 0)0) X 2 2 2 2 2 2 2 2
tn O OOOOO O OO
. pj | 1 I i i i i i 1 .. Or~r~c^r-r-r^r~r-~m
ErH rsro-^ruo© r~ ©en •rt e-, E-· E-t f-· 6-· E-< E-1 E-1 E·*
£ U UUUOU O UO
137 105401 . 'ί Ο. Ή
• I
W
τ-I
Ο) Ο ι-Η *! Π σ Ή Γ~ >Η ΐ\ E" E" E" E" Ε-1 Ε-· > ο υ υ ο υ υ φ 3 10 5. 3 3 5 in in o fN «v ·» •0 iH «N in r~ rs n o o o o o o o o o in o u rH fN m fN r~ in co v Γ" ΙΟ
fN O fN «N
Λ (N i-l <N fN <Ti <N
r-» in σ N 1S 1v
ίο σ m 'ί fN fN
«J fN fN fN fN rH m
CN LO ID CN
„ ^ fN fN TT CN Π
2 (N
w ω ω ω ω ω ω
•M »rH 1W 1W »t—( -H
*-H 1“H «-H f—f r—1 >N >, >Λ >S >> >S >s cc c c c c
& GJ O» 0) Φ CJ
£3 l1_| W-| IM IM VM
fN in m n m m
(N fN ΓΝ fN fN fN
ac se ss x x se u u u u u u M ------- (DO) (DO) SS-ι -I 2 2 Ο Ο U Ο Ο Ο
-»Jill III
- Bjiomr^xinmm
Q) Q) O) Φ <1> N
2 2 2 2 2 0
. . m O O O O O O
. cä i i i i i i O r- m r~ t~~ o —) fN m in ^ i—I i—I i—I rH —I —1 E- H H H H E-
ω U O O U O U
133 105401
Esimerkit D
Rv r4 3 con 5 ί~\° 'r^a ·ΝΚ * y^J **«2 + L_y —► »s® · - Qe 10 X V II XV X n 1-aryylisykloalkaanikarbonyylikloridia, jonka kaava on XV, jossa E ja G ovat kuten taulukossa D ilmoitetaan, 15 (a g, valmistettu esimerkissä, joka on ilmoitettu taulukon D sarakkeessa SM, kuvatulla tavalla), lisättiin tipoittain 0 eC:ssa sekoitettuun liuokseen, jossa oli fenetyyliamii-nia, jonka kaava on XVII, jossa OR5 ja R, ovat kuten taulukossa D on ilmoitettu, (b g) ja trietyyliamiinia (c ml), 20 eetterissä (d ml), jolloin muodostui yhdiste, jonka kaava on XII. 16 tunnin kuluttua reaktioseos kaadettiin veteen ja uutettiin liuottimena, joka on ilmoitettu taulukossa D, sarakkessa e (a = etyyliasetaatti, b = eetteri, c 1 dikloorimetaani). Uutteesta saatiin jäännös, jota käsitel-25 tiin kappaleessa "Viitteet (Nb) taulukkoon D" kuvatulla tavalla.
Viitteet (Nb) taulukkoon D
Dl Jäännös käytettiin puhdistamatta. Sen sulamispiste annetaan taulukon D viimeisessä sarakkeessa.
30 D2 Jäännös pestiin petroolieetterillä (k.p. 60 - 80 eC). Sen sulamispiste annetaan taulukon D viimeisessä kappaleessa.
D3 Jäännös oli lasimaista ainetta, jonka sulamispistettä ei määritetty.
139 105401 D4 Reaktioseoksessa oleva eetteri korvattiin di-kloorimetaanilla ja reaktioseos kaadettiin veteen ja tehtiin happamaksi väkevällä kloorivetyhapolla. Haihduttamalla dikloorimetaanikerros, saatiin jäännös, joka pestiin 5 etanolilla ja kuivattiin tyhjössä. Se käytettiin puhdista-' matta. Sulamispiste annetaan taulukossa D.
D5 Reaktioseosta sekoitettiin kaksi päivää ja sit-' ten se kaadettiin veteen. Seos tehtiin emäksiseksi, sitä sekoitettiin 30 minuuttia, tehtiin happamaksi, pestiin 10 eetterillä, tehtiin emäksiseksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin haluttu tuote, joka käytettiin puhdistamatta. 1 140 1 0 5 4 01 rs o o σ>
rH (N (N rH
i—I rH ^ rH «—I ΙΠ • I I 00 il 00
°· H <Λ I σ\ M3 I
rr, r-1 «H ΓΠ rH rH Q Q
rH rH 00 rH rH ΪΖ 00 23
-Q rHrHiNCOrH'JinCNrH
S QQQQQQPQP
9 (0ΛΛΌ<0υ<0ΛΛ oooooooo LfimininmcN^roo Ό rHrHrHrHMrHrH'rHin _ ___ --— Ψ
VO
vo σ\ oo m oo ^ vo (n oo v * *v rH r. O k v U (ΝίΛΟΝΓ'-ι-Ηΐηι-ΗΓ'-ΐη vo m m m m v. r·· «n ·«» in k k H v ΙΛ v ** ^ J3 oOVOr-HCOrHr-CTit^in s? vo in ^ n) •v in rH VO rH CN O —
9 Vn Ok rH rH rH rH rH rH LH
Q rH O
O rHrsirn^inrHfSrHtN
^ SJjPJJJJJP
OIUOUUUUOUU
r-H I. Ml —il — - 1 — - I I — — “ ' ä 1
M I I -H | I
r* | -rl -H rH -H Τ' Ή 1
•W *iH tn *H l·· -H >s, **H J-i hH ‘i—I «H »H f | »rH
£ rH O *-H O *“I »“H O ·“1 ^ 2 rH O *“1 .·τ4 X <—< O >> O >% D>>-u>% P >, O >s V. 1- vh>v ^>vrH^ d >> ~ >, *j ^ , o o >> .O C r^C ^ C EC WhC ·“ C ·* C C ^Chjc
|0) ID ID ID ID ID ID Id I —l D D
0 <N^ «N1" >" (N'n (N V" (N1*4 (Ν'*-! (Ν'" ^ E 'r mmmmnromfNm
<N(N<N(N(N(NCN(N(N
xxxxxxxxx φ φ 0) <D Φ 0)
xssss^a* X
O O O O O U Σ O
«f ι ι ι ι ι ι < i pjrorommroromXfn φφφφφ<υθ)0)Ν S22S2222ffl mooooooooo 01 I I i i i i i i i
E
τι rHiNm^invor^cocTi
« QQQQQQPQP
141 105401
Esimerkit E
v ΐ0£1 ’ihv^ • :£η_. o- _ .¾1 r5° * f >0 10
XVII XV X II
Liuos, jossa oli 1-aryylisykloalkaanikarbonyyliklo-ridia, jonka kaava on XV, jossa E ja G ovat kuten taulu-15 kossa E ilmoitetaan, (a g, valmistettu esimerkissä, joka on ilmoitettu taulukon E sarakkeessa SM, kuvatulla tavalla), eetterissä (b ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli fenetyyliamiinia, jonka kaava on XVII, jossa OR5 ja R4 ovat kuten taulukossa E ilmoitetaan, 20 (c g), ja trietyyliamiinia (d ml) eetterissä (e ml), jolloin muodostuu yhdiste, jonka kaava on XII. Kun reaktio on päättynyt, lisätään vettä ja tuote eristetään ja sitä käsitellään kappaleessa "Viitteet taulukkoon E" kuvatulla tavalla.
25 Viitteet taulukkoon E
Lyhenne "OBz" tarkoittaa bentsyylioksia. Taulukon E sarakkeessa E W on -CH2.CMe2.CH2- E1 Jäännös, joka saatiin, kun reaktioseoksen orgaa-* ninen kerros haihdutettiin, jauhettiin kuivaksi petrooli- 30 eetterissä ja käytettiin sitten lähtöaineena seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
E2 Jäännös, joka saatiin, kun reaktioseoksen orgaaninen kerros haihdutettiin, käytettiin puhdistamatta.
E3 Jäännöstä, joka saatiin, kun reaktioseoksen or-35 gaaninen kerros haihdutettiin, käsiteltiin seoksella, jos- 142 105401 sa oli eetteriä ja petroolieetteriä, ja otettiin talteen suodattamalla. Sulamispiste annetaan taulukon E viimeisessä sarakkeessa.
E5 Liuos, jossa oli fenetyyliamiinia, lisättiin 5 liuokseen, jossa oli karbonyylikloridia. Reaktioseoksesta saatiin saostuma, joka otettiin talteen suodattamalla, pestiin eetterillä ja vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin haluttu tuote.
E6 Liuos, jossa oli fenetyyliamiinia, lisättiin 10 karbonyylikloridiliuokseen. Tuote eristettiin orgaanisesta faasista ja käytettiin puhdistamatta.
E7 Tuotteen sulamispiste annetaan taulukon E viimeisessä sarakkeessa.
E8 Jäännös, joka saatiin, kun reaktioseoksen or-15 gaaninen kerros haihdutettiin, jauhettiin kuivaksi petroo-lieetterissä, jolloin saatiin haluttu tuote, jonka sulamispiste annetaan taulukon E viimeisessä sarakkeessa.
E9 Liuos, jossa oli fenetyyliamiinia, lisättiin karbonyylikloridiliuokseen. Tuote eristettiin orgaanises-20 ta faasista ja sen sulamispiste annetaan taulukon E viimeisessä sarakkeessa.
E10 Reaktio suoritettiin typpiatmosfäärissä. Kun oli lisätty vettä, reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja haluttu tuote eristettiin orgaanisesta kerroksesta ja 25 uudelleenkiteytettiin seoksesta, jossa oli etyyliasetaat tia ja petroolieetteriä. Sen sulamispiste annetaan taulukon E viimeisessä sarakkeessa.
Eli Tuote saostui veden lisäyksen jälkeen ja se otettiin talteen, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä. 30 Sen sulamispiste annetaan taulukon E viimeisessä sarak- ; keessa.
E12 Fenetyyliamiinilähtöaineen valmistus kuvataan esimerkissä P.
143 105401 E13 Veden lisäyksen jälkeen reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja haluttu tuote eristettiin orgaanisesta kerroksesta ja käytettiin puhdistamatta.
E14 Fenetyyliamiinilähtöaineen valmistus kuvataan 5 esimerkissä Q. Vesiseos uutettiin etyyliasetaatilla. Or-• gaaninen faasi pestiin vedellä, 2-N:isella kloorivetyha- polla, vedellä ja 2-N:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella. Uutteesta saatiin jäännös, joka uudelleenkiteytet-tiin kahdesti propan-2-olista, jolloin saatiin haluttu 10 tuote, jonka sulamispiste annetaan taulukon E viimeisessä sarakkeessa.
E15 Etyyliasetaattia lisättiin veden jälkeen, ja haluttu tuote saatiin orgaanisesta kerroksesta ja sitä käsiteltiin seoksella, jossa oli eetteriä ja petroolieet-15 teriä. Tuote käytettiin puhdistamatta.
E16 Veden lisäyksen jälkeen reaktioseos uutettiin etyyliasetaatilla ja orgaaninen faasi pestiin 1-N:isella kloorivetyhapolla, vedellä, sitten 1-N:isella natriumhydroksidin vesiliuoksella, kuivattiin magnesiumsulfaatilla 20 ja liuotin poistettiin, jolloin saatiin haluttu tuote, joka käytettiin puhdistamatta.
E17 Veden lisäyksen jälkeen reaktioseosta sekoitettiin 30 minuuttia, sitten orgaaninen kerros erotettiin, pestiin laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella, lai-25 mealla kloorivetyhapolla ja sitten suolaliuoksella, kuivattiin ja suodatettiin. Suodoksesta saatiin kumia, joka puhdistettiin pylväskromatografoimalla, käyttäen eluentti-na seosta, jossa oli 1:3 etyyliasetaattia ja petroolieet-- teriä, ja näin saatiin haluttu tuote.
30 E18 Veden lisäyksen jälkeen seosta sekoitettiin . yksi tunti, sitten orgaaninen kerros erotettiin ja vesi- kerros uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin laimealla kloorivetyhapolla, laimealla natriumhyd-roksidilla ja suolaliuoksella, ja sitten ne kuivattiin 35 magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuotin poistettiin 144 105401 suodoksesta tyhjössä, jolloin saatiin kiinteää ainetta, joka jauhettiin kuivaksi petroolieetterissä (k.p. 60 - 80 eC) ja otettiin talteen suodattamalla, jolloin saatiin haluttu tuote.
5 E19 Veden lisäyksen jälkeen orgaaninen kerros ero tettiin ja vesikerros uutettiin eetterillä. Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin laimealla kloorivetyhapolla, laimealla natriumhydroksidilla ja suolaliuoksella ja kuivattiin sitten magnesiumsulfaatilla ja suodatettiin. Liuo-10 tin poistettiin suodoksesta tyhjössä, jolloin saatiin kumia, joka käytettiin puhdistamatta.
145 105401 . m m ο. I ν CO O CN ΓΟ w co os r- i r- a> 4->
^ iH CN CN (N CO ^ 1/1 VO VO
£ ω ω ω w ω ω ω ω ω ο ο ο ο οοο ο ο ο ο ο ο ο ο ιηοο ©mmm ν> in >-η cn rH <-ι r~ in οο N V ^
o o in in o co oo r~ rH
Ό rH rH rH CN rH Π rH rH ΓΗ m r-' ιο ιο σι νο f" γη o in r» 'ί o r- ι-π
O rH rH rH rH 0\ CN rH CN
O O O O O O O O
in in o o in o ooo
Λ rH rH CN rH rH m m rH CN
00 Ν’ 00 t" (N
V ^ *v v v in vo γη vo m h in m in
<β rH rH CN rH rH Tf CN CN CN
U) 0 O CN m N>
Ji „ Ό f- OOCTlrH rH rH rH
^ X »JtJ r-3 »-3 »-3 »-0 »-3 »-3 3 W X L) O u u u o o u 3 ----------------- q)
H
I I I
n I |ll -rl -rl
1-1-1-( -r-l -1-1 I | -H -H -H I -H -H I -rl -H V( --( Vi —I -H
O rH Ei-I.-J-I-Ii—Ιι—1Τ·ΙΊ-(1—Ifrl-Hi-Hi—I O rH O -H rH
0 >- p>, Πμ>ι>, Yl>i .2 t1 ϋ ζ? Ϊ ’li' ^ί'ΓίΟ^^ΗΐΟ^ΗΙ01"' ^ ^ ϊ' ’l i1
C -3 C i-l 3 jj c ^ O 3 N* OCC -MCH^CC
1 <U fQJ If—i U u * .—i u «* f—i qj Φ 1^ 1^ QJ
ö ^ ^ <-owhEu-h(-vj^u-i fsgj^WH WH ^ ^ ^ ro ro ro (N ro m cn o* o*
CN CN CN (N (N CN CN CN CN
XXX X X X KKI
M o o u u o a u u cj a> o> o) oi 2 rH X X 2
LuUhO lu lu U OOO
^ I I I I I I III
OS m m n m rn m mmm 0) 0) 0) 0)0)(1) 0)0)0) S S S χ χ x xxx
in o o O O O O OOO
cc I I I I I I III
O Ν' N" 'T »f Tj Tf Tj( Tj(
E
•nrHcNm in vo r-- co σν “ ω ω ω ω ω ω ωωω _146 1 0 5 4 01 I I r~ σ\ I on n>
. I rO Ν' rH ON t—( rH ON ON OO
X 00 00 00 00 HH HH
0)
VO Ν' VO in Ν' Γ- Ν' 00 ON
thuu ω ω ω ω ω ω ω >__________ ο ο ο ο ο ο ο ο οιηοοοιηιηο ο φ ιη ον r-ι γη ν' *3· ι-ι in m ιο m η* Γ" u"i Γ~ ·ν. Γ" Ο Ο <Η m n1 Ν ο Ή Ό t"' rH ΟΝ τΗ ON rH <7\ Ή Ή m m ον [*"*. ·*. κ. Κ •V. Ο ο r-H ο νο ο ο Ν' U η~ Ή ΟΝ rH m <Η 1-Η γΗ «Η Ο Ο ο ο ο ο ο ο ooooomoo m
£ in I—I ON ON Ή rH rH rH rH
m Ν' on rH in o m m o on n <t> Φ rH rH m rH ON ON rH r-l Ή in vo r~ o oo σ\
rH VO rH rH rH rH ON rH ON
SJ-3 J J J J J *J «J
WOO U U U O U U U
I *H I 1
I V) I
U -rH -W , I .rH ^ Ή ·Η U *H , I -W U -r- j-v E*—' ^ —H r— C —< —( ·—f O , -rH r—( , O'- C Zt >> U- 4-< >N >N f k- >, >> G >· _ i. ι c >. a) >. >. >. ^ ^Ho >->.”>, j; C ^ t: N’C.CEC C C ±J 3 C £ ίο ι i ,r-cj|Sjo a) |H ι ι—ι o ai ι y
O N1 ^ “ ^ ON1*" (N 'r E >r (N
m m on n> m mm m
ΓΗ ON ΓΝ ON ON 2 ΟΝΟΝ ON
χ χ E E E EH E
(JUUCJU U U CJ
M ~ ~ - ~ — ~ m <u φ <1> <D Q) 22 2 2 Ή 2 rH 2 OOOOtOOCJO U.
•«II ι ii ι ι ι ι pjrnm on m on rn on m m mo)(U(D<L>&)<U(L) CL) 22222222 2
mOO O OO O O O O
PS ι ι ι ii ι ι ι ι
Q ^ N N N N Ν' N N N
e o rH on m *r m vo r" on
T? rH rH rH rHrH rH rH rH rH
ι2 h u w ω u u u w w 147 105401
. I I
Cl, m ΙΠ I <J\ rH
O O m VO (N M
M HH σ\ σ\ rH rH
V
*-> O rH CN cn m
CN CTl VO (N rH rH rH CN rH rH rH
> ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω ω o o o o o o o o o o o o m o o in . φ in in m cn vo tn >h rH m r- m <T\ cn vo tn •s m -s »v in s, n
. rH v. in 00 O in rH
^0 rH CTV rH rH m rH CN Γ- rH CTv
f» CO VO
v. »v cn m <j vo in o m n. Ν' *v U rH CO rH rH Ν' rH rH 00 rH Γ~
OO OOO O O O
in o ooo o o o m m Λ rH rH rH t—li—I rH in rH rH Γ*
ID rH CN CN
\ N *v tn r- vocn vo o rn -tr ^ «J rH rH rH (N Ό rH rH rH Ov
O rH CN Ν' CO OOO
rH CN CN CN rH rHrHrHCTi
S J J JJJJ
WUUi UOU (J CJUUU
•H
I H
^ (
V_, ,—t ,_J ._I *Ή >(X
C --1 >> >, ^ 2 -t o rt- >· 1 r C C c c - Γ - = N· - m lOilU o | *> d J ° — 0 tr Ν' ^-1 ^ v-1 cn ~ ^ cn - m m cn tn m m m m m
CN CN CN CN CN 2 CNCNCNCN
EX XXX x x x x
M U U U O U CJOUU
Φ Cl) CD Q) Φ ' S S S rH rH r-| Σ rH Σ fc. ooo u uoooo
I III I I I I I I
01 m X mmm m n· cn m cn m 0)0) CD CD CD φ 0> CD φ φ SS s s s s ssss
m O O OOO O O O O O
pc: i i lii i i i i i O Ν' cn Ν' ^ Ν' Ν' m n· in n ,^σνο rH cn m κτ tntor^co
tfi rH CN CN CN CN CN CNCNCNCN
u)UU UblU U UU1UU
148 105401 on
^ rH tH
O) I—I »H
V
m Tf rn in vo r~ co
I1rHrHrH(NrHrH(N(N(N rH -H
>ωωωωωωωωω ω ω o o o o m o o o o o or^ooor^ooo o o ®rHrHinin(Nr-lrHmin rH Ν' 00 (N ·"
LO VO O r*V rH
«OiHcrvv£)<NCJ\<TinoOr-i co en *
rH (N CO CO
^ k ^ ^ H
in O »v o m O rH fN VO — o rHrHin<NrHrHrH(NrH t'' CT.
O O O O O O
ooomomooo o o JJCOvni/lfNrHrHUIrHrH (N Ή fN Tf tn Tf rH (ή VO (N (Tl ci in rH m in *-
^ (NCTiVOrHrHCOCOrHrH f~ CO
in o ud t— «ή «Ti
(N(NCNrHCN(NrHfNCTl (N
2JJJJJJJJJ J «J
WUUUUCJUUUU U O
I > 1 1,1 -H I ' -n tf) ·<Η ·*4 f «—I — 9— C— O'— -H O *—I o — o · ^ 7-j ·η I— ^ 7" I·’*· c >, O >, C >, >> tlv = C EcEC^C^-^rcEw'-JJr
ID ID ID O ID I Jj] * rH D · ,, .^ J
C5 (Ν'— (Ν'— Π1— ^ (Ν'-1 Π (N (N (ΝΗ^ι— (N Ν' — rnmmmmmrNmm m m
”og (NfN(N(N(N(N(N(N (N fN
xxxxxrxxx X X
(JCJOUCJUUUU o o φ (D φ φ φ Φ <1> Φ Φ
α,ΟΟΟΟΟΟΟ O O
Tf | I I I I I I I I I
pj aemmmmmmmm n n
(DOJdJNNNNNN N O
•rsseomeaentacQ co s
inOOOOOOOOO O O
. o' i i i i i i i i i 1 1 Q TfTfTfTfTfTfTfnfTf Tf Tf
EcTiOrH(NmTfinvor' co σι —'njmnmmmmmm rn n
^[OCjJCJCJUCJDJUCO U U
__________ , 149 1 0 5 4 01
i—u—i—i—i—I
* I
^ (N ^ " 33 £ σ>
-H <N rH m <N
•η ω w w u >_____ o o o o o o o o , · ^ «# in «h <J\ cn ro o o
Q iH r-1 rH CN
rf CO
v Γ» 00 o >.
O rH <H <Ti 00
O O O O
o o o o A rH t—I rH ^ in a\ *v σ\ v*
TJ> ^ (N
4 rH l£> rH rH
CN CO O
CN CN rH CO
£ r5 »-4 *J
w u u u o *H I Ή £ Oh Eh °h >. ° z 2 ^ ^ * c -* c -° c -* £ QJ I Z> I II 1 a) O <4-, CN'—CN^CNu-i in ^ co
CN CN CN
IKK
U U U
w - — — s 0) <D Q) £ Σ £ 0 O Cl, o
1 I I I
Pi co co co co
n n <υ N
03 CQ £ 03
in O O O O
Pi I I I I
Ο Ν' N> Ν' Ν'
B
•H O rH CN CO
Ν' O' Ν' •τ? ω ω ω ω ω 150 105401
Esimerkki E44
Liuos, jossa oli l-£enyylisyklobutaanikarbonyyli-kloridia (129 g) dikloorimetaanissa (500 ml), lisättiin typpiatmosfäärissä 1,5 tunnin aikana sekoitettuun seok-5 seen, jossa oli 4-metoksifenetyyliamiinia (99,5 g), di-kloorimetaania (500 ml) ja trietyyliamiinia (110 ml). Seosta sekoitettiin 20 - 25 eC:ssa yksi tunti ja sitten sen annettiin seistä 16 tuntia. Reaktioseos pestiin 2-N:isella kloorivetyhapolla, vedellä ja 2-N:isella nat-10 riumhydroksidin vesiliuoksella, kuivattiin ja haihdutettiin, jolloin saatiin N-[2-(4-metoksifenyyli)etyyli)-1-fenyylisyklobutaanikarboksiamidia.
Esimerkki E45
Liuos, jossa oli l-(1-naftyyli)syklopropaanikarbo-15 nyylikloridia (7,1 g, valmistettu esimerkissä CL32 kuvatulla tavalla) etyyliasetaatissa (50 ml), lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 4-bentsyylioksi-3-metoksifene-tyyliamiinihydrokloridia (9,29 g) etyyliasetaatissa (150 ml). Lisättiin trietyyliamiinia (25 ml) ja seosta 20 sekoitettiin edelleen 64 tuntia. Orgaaninen kerros pestiin laimealla kloorivetyhapolla, kuivattiin natriumsulfaatilla ja liuotin poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin N-[2-(4-bentsyylioksi-3-metoksifenyyli)etyyli]-l-(1-naftyyli)syk-lopropaanikarboksiamidia (14,1 g).
25 Esimerkki E46
Syklobutaanikarbonyylikloridia (19 g) lisättiin tipoittain ympäristön lämpötilassa sekoitettuun liuokseen, jossa oli 3,4-dimetoksifenetyyliamiinia (30,5 g) ja trietyyliamiinia (23,5 ml) tetrahydrofuraanissa (11). 1,5 30 tunnin kuluttua seos kaadettiin laimeaan kloorivetyhappon (1 1) ja tuote uutettiin etyyliasetaattiin. Uutteista saa-tiinN-[0-(3,4-dimetoksifenyyli)etyyli]syklobutaanikarbok-siamidia (44 g), joka käytettiin puhdistamatta.
151 105401
Esimerkit CL
COOH COjCI
• 5 i> - i>
X V III x V
10 1-aryylialkaanikarbonyyliklorideja, joiden kaava on XV, valmistettiin kuumentamalla 1-aryylisykloalkaani-karboksyylihappoja, joiden kaava on XVIII (a g, valmistettu esimerkissä, joka on ilmoitettu taulukon CL sarakkeessa 15 SM, kuvatulla tavalla), ja tionyylikloridia (b g) palau-tusjäähdytyslämpötilassa c tuntia. Haluttu tuote saatiin tislaamalla alennetussa paineessa. Kiehumispiste annetaan taulukon CL viimeisessä sarakkeessa. Kun 1-aryylisyklobu-taanikarboksyylihappo on tunnettu yhdiste tai sitä on kau-20 pallisesti saatavissa, se ilmoitetaan K:11a sarakkeessa SM.
Taulukossa CL W on -CH2. CMe2. CH2-. 1 152 105401
M
M U (O
<Ö HJ Hj 1-» V-t V4 &
on Λ <0 Ό E
H m n n m rH n vo <—( «h «J nJ «J
^ ^ n ^ ^ ^ ^ ^ ΛΛ 4 g- 1} o o E o o o o o EE E Il .y β m vo o o n ^ o m tH tH in m r-- m <N nj o mm ·1 1> v.
\ r-I i—I \ H t—4 0\ t—I H O O O
o i io i i σ> i i w \ O O tH O UI O i oo vo o o o •O' r- tf 03 tH (N in <N (N rfom tH tH tH r-l tH tH cr\ tH »H VO 00 <Tt in m *v 1
Uojrjojrjoj^ojMmiNm m V.
t# m m r» V-HmH,tH(7>INOOO1ir'
.QoOtHrNiH^f^iHminOJrH
in
VO
mmininin^finoinin·^
«jtHtHrMtHiNmmminr-tH
en H SrHmm^mvorH r- u RKKMKXKXi>433i>4« O____- ------------ 44 44
O
•—i 3
rO
H
I II Ή
O -H T1 -I
: -n e ^ •H >> S' >t
•H ^ ^ ^ ,^<1)5 -H
-h_i·—<;»>·—· -h u,^ 1 p—i V, >->,·—< aj . i ^ >, >. cca,c>''Ho^ e ajujU-i -^^-iiuo^io y_, •H Jj >-l ·ΗΉ^(.η^ -H Ij 0 o o ^ o Β^^ι-οΐί i—I o
, ogouso-H^ 7>sO
* VJ —1 JJ —· VJ u >, 1 1 H
JD^JUJ 0UJ X, u c CM
1 I I I I I I D ' ® I
m <n oj (N rf m ^ m <n <N
mmmmmmmnmmiN
M"mmrJ(N(Nrsj(N<N(NrNm
KSJKXXXXXSCXX
UUUUUUUUUUU
. O rH
SrHfNmH’invOP'OOO^rHtH ’-'tJtJrJrjrJrJrJrJtJrJtJ “ u UUUCJUUUUUU
153 105401 Μ μ ι_| <0 (fl .Ω «J HJ U JQ ή ιΰ i i ί Ϊ -g -i S i t t i » •ΗΗηΛ in ro .Q E m - m <0
E (fl ^ - E VO rH ^ .Q
o o o in .g o Oi-t mo \ o fc
CD rf m VK ΙΟ \ \ ^ ID O m O
• .omcoomooo o m mmm M <H rH rH \ ^ m Tf m ^ rH O rH \ I I I o o I r~~ co ioi >-h i o io m o m Tf I I oin ^ 100 o m cd h ro o o cd mmm comm
' rH rH rH rH rH m Γ~ r~ rH rH rH CTl rH CH
in in in
**- V
U ή rH m rH m m m rH m m mmm m m in v. <j\ *. in ^OTfTfmo^m o in «-t Λ m m rH id ro r~ in m m 10 rH σ\
io CD
oininmcoincriio v. o f" - m «J m m m rH in m m id m rj> vo rH
M Ο Γ- rH
m CO rH rH rH
w* ^ X X X X X X X « * X X
o 5, -h Jh £ ^ Z J2
·-< φ rH >, O -H
U-, >, 4J4-.
>·. >i ^ ki C EG v EC EOOJ *H*H c
V QJ g O UH IjIj φ -H
^ -H -rl 22 rH
"Γ1 T1 Tj ω Ξ, Ξ, -n Ϊ-J J-» . *“* .—I IV r-i *-H I . -s_ O O _| 2 ~a O r-l U-| -H U-l -rl "H ‘Ή Q *-> 0 O js. ^ u >. *Η*-Ητ-ίί—<Γ-( *—<»-. u- , ^ m >; 3 1 φ £ ° «
·* -* C ^ E C .V C
1 I ft] I * I QJ I l C G G . i
^ ^ Π Tf ^ iJU (N <N
OJ ^ Tf m m rf m m c* ir ^ m
W <N (N (N (N (N (N njfNfNf\fN(N
x x x x x x x x x x x x UUUUUU^ U U U U U U g<N m ^ in vo co <J\ o tH <Nrorf
•h H iH H H H rH rH H (N f\J iN(NfN
to »J »J hJ iJ >J »J »J »-3 k-3 i_3 k-4 α u ο u u u u o u uoo 105401 154 ij
M (O >-) VJ
«J JQ <0 <0
JQ E JQ H JQ
E ό E <0 E
• ci ^ pj -Q »h °< ^ o — E *>
Jo \ o 'p o rf O PJ i-l -p pj pj n J o t—I O i—t "p 00
I «H I O VO
O I VO O I
PJ 00 PJ O D ·νί r-l <T\ tH rH Z Ό in p
O PJ PJ PJ Pj 'f PJ
•*r O O p r-ι σ\ pj vo σ io
Λ rH <-H »H ’i" «H
r~
P rH
00 O Ό rH p- -V
β oo pj in pj -η σ PJ ci •vf oo vo 2 rH rH Ή i—I t—<
W X X X X Si X
o
•r-< -r-l -H
•rl -H -H -rl —H -P £>, r-1 >< -P >s —I Jp -p O C pj <—| £p
C <D K <U IP C
(U «-I ^ U-ι ΪΡ O) U-l *rl *H —J ,—1 U_|
•rl 10 LO U5 >, -H
l-i C VJ
O o O o 0J o
0 VJ VJ 4J IM O
rH V Jl φ -·—< >—I
.ϋ E B e _o λ!
1 I t I I I
Cl PJ Cl PJ
m et m n c * M pj PJ PJ PJ P!
x X X X X
o u u u u w w p m ό p- x σι o .5 pj pj pj pj pj ci
ϋ) J J3 ij »J JS J
W U U U U U L> 155 105401
Esimerkki CL31 l-(2-metyylitiofenyyli)syklobutaanikarboksyylihap-poa (12,1 g, valmistettu esimerkissä H15 kuvatulla tavalla) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yksi tunti 5 tionyylikloridin (12 ml) kanssa. Ylimäärä tionyylikloridia * poistettiin tislaamalla ja jäännös käytettiin puhdistamat ta.
- Esimerkki CL32 1-(1-na f tyyli)syklopropaanikarboksyylihappoa 10 (6,7 g, valmistettu esimerkissä H20 kuvatulla tavalla) lisättiin tionyylikloridiin (25 ml) ja seosta kuumennettiin 90 - 95 eC:ssa tunti. Ylimäärä tionyylikloridia poistettiin tyhjössä, jolloin saatiin 1-(1-naftyyli)syklopro-paanikarbonyylikloridia (7,1 g), joka käytettiin puhdis-15 tamatta.
Esimerkit H
CN COOK
20
X IV XV III
25
Seosta, jossa oli 1-aryylisykloalkaanikarbonitrii-liä, jonka kaava on XIV (a g, valmistettu esimerkissä, joka on ilmoitettu taulukon H sarakkeessa SM, kuvatulla - tavalla), liuos, jossa oli kaliumhydroksidia (b g) joko 30 vedessä (c ml) tai etyleeniglykolissa (d ml), kuumennet- - tiin palautusjäähdytyslämpötilassa, kunnes reaktio oli päättynyt. Tekemällä reaktioseos happamaksi, saatiin haluttu 1-aryylisykloalkaanikarboksyylihappo, jonka kaava on XVIII, jonka sulamispiste annetaan taulukon H viimeisessä 35 sarakkeessa.
156 105401
Viitteet taulukkoon H
Kun lähtöainekarbonitriili on tunnettu yhdiste, se osoitetaan K:11a sarakkeessa SM.
W on -CH2.CMe2.CH2-.
5 ND tarkoittaa sitä, ettei sulamispistettä määritel ty.
Hl Tuote uudelleenkiteytettiin seoksesta, jossa oli etyyliasetaattia ja petroolieetteriä (k.p. 60 - 80 eC).
H2 Jäähtynyt reaktioliuos pestiin etyyliasetaatilla 10 ja suodatettiin. Suodos tehtiin happamaksi ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin kiinteää ainetta, joka uudelleenkiteytettiin petroolieetteristä (k.p. 60 -80 eC).
H3 Happamaksi tehty reaktioseos uutettiin eetteril-15 lä, uutteet pestiin vedellä ja suolaliuoksella, sitten ne kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja väkevöitiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin petroolieetteristä (k.p. 60 80 eC).
H4 Reaktioseos kaadettiin veteen, tehtiin happamak-20 si ja uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin haluttu tuote.
H5 Reaktioseos kaadettiin veteen, tehtiin happamaksi ja uutettiin etyyliasetaatilla, jolloin saatiin kumia, joka kiinteytyi seisotettaessa. Tämä kiinteä aine liuotet-; 25 tiin 5-N:iseen natriumhydroksidin vesiliuokseen, sitä se koitettiin 30 minuuttia, sitten se pestiin etyyliasetaatilla. Vesifaasi tehtiin uudelleen happamaksi ja syntynyt kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin ilmassa.
157 105401 ο r~ (N rH Ο γΗ ΙΠ (Ν <ΝΟ •rHi-SrHOG>rHtHI/>rM CO rH ιΗ
Λ I I I 00 00 I I CT\ I in II
^ (N (N (N I I CO CT\ I in I C- O
«NrHOCOOOO^nCN m <N O Q
ιΗ rH t—i C* CO r-I rH rH UI ι—I rH Z
QJ
• 4-1 !g! rH (N ΓΟ > a a a o in oooo no «ϊ n <n m o o m «n r» ^ m
^ TjirHiH rH CN n rH rH n CN rH
o o o o O m m r~ - σι cn oocNOOioionoo ^ -. o m
Ua^rHnnoOtHfNntH <n cn m rH
omocoo^rnjnr' ^ m m β(ΝιΗ^ίηηηιηιηη in <h co cm 3C -------------- 3. ° v S τΗ <n n co h1 rH m 3 wazaSaaZZZ 2 a a 2 3 -------------- ro
H
£ I I
*H H-f C Ή «5 . -H c -h 1-1 "H Qj O —I — j t H >< H ^ " 4J — > ^ C ^ E E >.3 c SCa,C>'0 - 3 a £ ω <U — <1> C n u KOI·— a - -h ^ a, ° o o - J: -~ ^ 71 — H -rt a. 3 3 T. -rH 7·.
§ g Ο^ΟΕ^^-^ -- u C "o ϊ? ^ -H a — l~ 1 ^ S- ^ l- C r - i
•nn; u-, E — X) Η1 ^ — c ^ c c .* E
I I I I I I » o I O) la I I ι OtNCN^rNOJ^cN — n — '— (Nnnj nnnnnnn n n nnn
CN <N CN CN (N CN CN (N CN <N <N CN
r · a a a a a a a as a a a a ^uuuuuuu^u cj o u u
E
<1 o rH (N n «iHiNn^inior-cocjN —ι ,-ι ,h —< w x x x as a a a a a a a a a 158 1 0 5 4 01 φ υ •h t? in
£ XX
o in o o o ^ (N r-t m in
O
id m o Λ n σ\ in «n id r~ ID ^ m n ·< id O m (—i 00 »h <n cg 2 id r~ i-ι >-h W 2 2 2 2 •γη >, >, ^ c c >> >,
. . O) — C E
4—1 OJ CJ
»rtH ·—< U-i (Λ ·Μ ·<- >, u ίο >> o c
*-J w o C
V 3j i— *—« E E ^ i lii
O rn (N cn (N
mm ^ cn (N m
XXX
u o _ u N “ — s — <rj in id r~
INi rH H rH H
ui X XXX
1M 105401
Esimerkki H18
Seosta, jossa oli l-(4-metoksifenyyli)syklobutaa-ni]karbonitriiliä (41 g), kaliumhydroksidia (20 g) ja di-etyleeniglykolia (160 ml), kuumennettiin palautusjäähdy-5 tyslämpötliassa 3,5 tuntia. Seos lisättiin veteen, tehtiin ' happamaksi laimealla kloorivetyhapolla ja uutettiin eette rillä. Uutteesta saatiin l-(4-metoksifenyyli)syklobutaani-karboksyylihappoa.
Esimerkki H19 10 Liuos, jossa oli natriumhydroksidia (2,8 g) vedessä (4 ml), lisättiin sekoitettuun liuokseen, jossa oli l-(3-trifluorimetyylifenyyli)syklobutaanikarbonitriiliä (50 g) teollisessa metyloidussa viinassa (350 ml). Tähän lisättiin vetyperoksidia (100 tilavuutta, 105 ml) tipoittain 15 tunnin aikana lämpötilassa, joka oli noin 40 °C. Seosta kuumennettiin sitten 50 °C:ssa yksi tunti, sen annettiin jäähtyä, se tehtiin happamaksi 5-%:isella rikkihapolla (n. 40 ml) ja väkevöitiin tyhjössä. Jäännös jaettiin veden ja eetterin kesken. Orgaaniset uuttet pestiin vedellä, 20 kuivattiin (MgS04), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin väritöntä öljyä (63 g), joka liuotettiin dioksaaniin (350 ml). Lisättiin väkevää kloorivetyhappoa (75 ml) ja liuos jäähdytettiin 5 eC:seen. Liuos, jossa oli natriumnitriittiä (27 g) vedessä (60 ml); lisättiin ti-·; 25 poittain, pitäen lämpötila noin 10 °C:ssa. Seosta kuumen nettiin sitten 90 - 95 °C:ssa yön yli. Seos jäähdytettiin ja orgaaninen kerros eristettiin. Vesikerros uutettiin eetterillä ja yhdistetyt orgaaniset kerrokset kuivattiin, suodatettiin ja väkevöitiin tyhjössä, jolloin saatiin 1-30 (3-trifluorimetyylifenyyli)syklobutaanikarboksyylihappoa.
Esimerkki H20
Seosta, jossa oli l-(1-naftyyli)syklopropaanikarbo-nitriiliä (60,7 g, valmistettu esimerkissä N9 kuvatulla tavalla), ja 10-%:ista kaliumhydroksidin vesiliuosta, se-35 koitettiin ja kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa χ60 105401 16 tuntia. Lisättiin etyleeniglykolia (250 ml) ja seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa viisi tuntia. Aina kun oli saavutettu täydellinen liuos, lisättiin lisää vettä, kunnes liuos sameni. Lisättiin vettä (500 ml) ja 5 seoksen annettiin seistä 16 tuntia. Syntynyt kiinteä aine poistettiin suodattamalla. Suodos laimennettiin vedellä (800 ml), suodatettiin ja suodos tehtiin happamaksi lisäämällä laimeaa kloorivetyhappoa. Syntynyt kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivat-10 tiin ilmassa, jolloin saatiin l-(1-naftyyli)syklopropaani-karboksyylihappo (25,9 g).
Esimerkit N
CN
15 O-CHj-CK -►
Π X IV
20
Seos, jossa oli aryyliasetonitriiliä, jonka kaava on XX, (a g), ja 1,3-dibromipropaania (b g) ja joko eetteriä ja (c ml) tai dimetyylisulfoksidia (d ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli jauhemaista 25 kaliumhydroksidia (e g) dimetyylisulfoksidisissa (f ml). Reaktioseosta käsiteltiin menetelmän A, B, C, D tai E mukaisesti.
Menetelmä A
Seosta kuumennettiin 30 - 35 "C:ssa kolme tuntia 30 (2 tuntia esimerkissä N3) ja sitten se kaadettiin seok seen, jossa oli jäitä/vettä ja väkevää kloorivetyhappoa, lämpötilassa, joka oli alle 15 °C, ja se suodatettiin. Suodos uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin öljyä, joka tislattiin, jolloin saatiin haluttu 1-aryylisyklobutaani- 161 105401 karbonitriili, jonka kaava on XIV ja jonka sulamispiste annetaan taulukossa N.
Menetelmä B
Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tun-5 tia ja se kaadettiin veteen. Seos uutettiin etyyliasetaa-tila. Uutteesta saatiin öljyä, joka tislattiin, jolloin satiin haluttu 1-aryylisyklobutaanikarbonitriili, jonka kaava on XIV ja jonka sulamispiste annetaan taulukossa N.
Menetelmä C
10 Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa 16 tun tia ja se kaadettiin veteen. Syntynyt saostuma otettiin talteen suodattamalla ja liuotettiin eetteriin. Suodos uutettiin eetterillä. Liuos ja uuteet yhdistettiin, joista saatiin öljyä, joka tislattiin, jolloin saatiin haluttu 15 1-aryylisyklobutaanikarbonitriili, jonka kaava on XIV ja jonka sulamispiste annetaan taulukossa N.
Menetelmä D
Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa kolme tuntia, sitten 30 - 35 eC:ssa kolme tuntia, sitten se kaa-20 dettiin seokseen, jossa oli jäitä/vettä ja väkevää kloori-vetyhappoa. Seos pestiin eetterillä ja orgaaniset uutteet pestiin vedellä, kuivattiin, suodatettiin ja liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu 1-aryylisyklobutaani-karbonitriili, jonka kaava on XIV ja jonka sulamispiste 25 annetaan taulukossa N.
Menetelmä E
Lähtöainenitriili valmistettiin esimerkissä R kuvatulla tavalla. Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa . tunti ja se kaadettiin veteen. Seos uutetiin etyyliasetaa- 30 tiliä. Uutteesta saatiin öljyä, joka tislattiin. Fraktio, · jonka kiehumispiste oli suurempi kuin 160 °C, puhdistet tiin flash-kromatografoimalla, käyttäen eluenttina 1:6 seosta, jossa oli petroolieetteriä ja etyyliasetaattia. Liuotin haihdutettiin, jolloin saatiin haluttu 1-aryyli-35 syklobutaanikarbonitriili, jonka kaava on XIV.
162 105401 u u u
Vh <0 <0 <0 U <0 A JQ Ä <o jq e e e h E r~ o *s> 5 o ·>. (0 ·*. ·*· rH (N O A rH Π N N N g
n. O O O rH O O
j <n in «f ^ oo co
rH Γ- m o «S' rH
rH rH rH CO tH rH
I I i σι I I
oo in QO I <n «s1
Ο Ό OS CN «3· rH Q
rH rH iH OI rH rH Z
< CQ < 03 O Q ω
O
o o o o o m o o o o o «? r- o
mmminmrHmcN
in - «S' (N σι rH ^
σι r~ m rH id oo <N
0)r^COrHlO(NrH«J' in o o o
rH O O O
«rt rH rH fN rH
z ________ o o o o -¾ in in o
A U rH fN <N
3________ R — H Γ- o in m «.
rH l" <N rH (N ID in ,Οη-Γ'ΓΗΓ'ΓΗιΗΠ
fN
O O O —
o O o O in O
" ^ΙΠΙΠγΗΙΛγ-Ι*—iCN
p —i ^ — Τ' >, — -H ^ C — f-< - >, ^ > >' >· 2' 5 1 £· r i
O = S 'r -H cu 3 -H
3 Γ U W
u- —I 2 C
- !Λ IT. r-i ^ >. ~ - -Η -ί -ί . - XJ * -r- ^ «*-1 4J — . *
E ** LJ £' ε E E
I I · I S I ' '5 (N <N fN «Ν'— <n m rs
E
HrH<Nm«s,iniDr'
jiZZZZZZZ
163 105401
Esimerkki N8
Liuos, jossa oli fenyyliasetonitriiliä (47,4 g) ja l,3-dijodi-2,2-dimetyylipropaania (131,2 g), lisättiin tipoittain kahden tunnin aikana 25 °C:ssa sekoitettuun 5 liuokseen, jossa oli jauhemaista kaliumhyroksidia (90,7 g) " kuivassa dimetyylisulfoksidissa (600 ml), typpiatmosfää- rissä. Seosta sekoitettiin yön yli, sitten se kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä (1 000 ml). Uutteista poistettiin väriä puuhiilellä, ne suodatettiin ja väkevöitiin 10 tyhjössä, jolloin saatiin oranssinruskeaa öljyä, joka tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saatiin 2,2-dime-tyyli-l-fenyylisyklobutaanikarbonitriiliä, (k.p. 101 106 °C/0,6 mbar) haalean keltaisena öljynä.
Esimerkki N9 15 Liuos, jossa oli 1-naftyyliasetonitriiliä (53 g) l-bromi-2-kloorietaanissa (35,2 ml), lisättiin 35 minuutin aikana voimakkaasti sekoitettuun seokseen, jossa oli bent-syylitrietyyliammoniumkloridia (2 g) ja 50-%:ista (mas-sa/tilavuus) natriumhydroksidin vesiliuosta (190 ml), noin 20 70 °C:ssa. Seosta kuumennettiin 75 - 80 eC:ssa kaksi tun tia, sitten lisättiin l-bromi-2-kloorietaania (15 ml) ja bentsyylitrietyyliammoniumkloridia (1 g) ja kuumentamista jatkettiin 4,5 tuntia. Seisottuaan 16 tuntia, seokseen lisättiin l-bromi-2-kloorietaania (10 ml), bentsyylitri-25 etyyliammoniumkloridia (1 g) ja kiinteää natriumhydrok-sidia (20 g). Seosta sekoitettiin ja kuumennettiin 75 -80 °C:ssa kuusi tuntia. Vesikerros pestiin eetterillä ja yhdistetyistä orgaanisista kerroksista saatiin öljyä, joka tislattiin (k.p. 135 °C/0,07 mbar), jolloin saatiin tisle, 30 joka kiinteytyi jäähdytettäessä. Kiinteä aine, l-(l-naf-tyyli)syklopropaanikarbonitriili, käytettiin puhdistamatta .
Esimerkki N10
Liuos, jossa oli 4-trifluorimetoksifenyyliasetonit-35 riiliä (38,9 g) ja 1,3-dibromipropaania (39,1 g) tetrahyd- 164 105401 rofuraanissa (50 ml), lisättiin argontmosfäärissä sekoitettuun liuokseen, jossa oli 50-%:ista natriumhydridiä (19,2 g) tetrahydrofuraanissa (200 ml) ja dimetyyliforma-midia (25 ml), 25-30 eC:ssa yksi tunti. Seosta sekoitet-5 tiin 20 eC:ssa 1,5 tuntia, sitten 30 - 40 eC:ssa yksi tunti, sitten se jäähdytettiin ja lisättiin vettä. Seos suodatettiin ja pestiin eetterillä. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin magnesiumsulfaatilla ja tislattiin (k.p. 111 - 117 °C/10 mbar), jolloin saatiin 1-(4-trifluo-10 rimetoksifenyyli)syklobutaanikarbonitriiliä (30,98 g).
Esimerkki Nil
Seos, jossa oli 2-kloorifenyyliasetonitriiliä (26,5 g), 1,3-dijodi-2,2-dimetyylipropaania (56 g) ja di-metyylisulfoksidia (300 ml), lisättiin tipoittain sekoi-15 tettuun suspensioon, jossa oli jauhemaista kaliumhydroksi- dia (40 g) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (300 ml). Seosta sekoitettiin yksi tunti, sitten se kaadettiin jäihin/-veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteista saatiin öljyä, joka tislattiin alennetussa paineessa, jolloin saa-20 tiin 2,2-dimetyyli-1-(2-kloorifenyyli)syklobutaanikarbo- nitriiliä, (k.p. 116 - 120 eC/l mbar), joka uudelleenki-teytettiin petroolieetteristä (k.p. 60 - 80 eC), s.p. 65 -69 °C.
Esimerkki N12 25 Seos, jossa oli 2-kloorifenyyliasetonitriiliä (20 g), 1,4-dibromibutaania (28,5 g) ja dimetyylisulfoksi-dia (100 ml), lisättiin tipoittain sekoitettuun suspensioon, jossa oli jauhemaista kaliumhydroksidia (26 g) kuivassa dimetyylisulfoksidissa (300 ml). Seosta sekoitettiin 30 yksi tunti, sitten se kaadettiin jäihin/veteen ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteista saatiin öljyä, joka tislattiin alennetussa paineessa (k.p. 112 - 116 °C/1 mbar), jolloin saatiin 1-(2-kloorifenyyliJsyklopentaanikarbonit-riiliä (16,7 g).
165 1 0 5 4 01
Esimerkki P
Metyylijodidia (110 g) lisättiin tipoittain sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-kloori-3-metyylifenolia (100 g) ja kaliumkarbonaattia (194 g) asetonissa (500 ml).
5 Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia. Lisättiin metyylijodidia (142 g) ja seosta sekoitettiin vielä tunti. Liuotin poistettiin haihduttamalla ja jäännös jaettiin veden ja etyyliasetaatin kesken. Orgaanisesta kerroksesta saatiin öljyä» jota kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kak-10 si tuntia N-bromisukkinimidin (119 g) ja bentsoyyliperok-sidin (1 g) kanssa hiilitetrakloridissa (250 ml). Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos väkevöitiin, jolloin saatiin jäännös, joka tislattiin korkeatyhjössä. Fraktiot, jotka kerättiin välillä 88 - 94 °C/0,4 mbar, uudelleenki-15 teytettiin petroolieetteristä (k.p. 60 - 80 °C), jolloin saatiin 2-kloori-5-metoksibentsyylibromidia, s.p. 51 - 52 eC.
Natriumsyanidia (10,4 g) lisättiin vähitellen sekoitettuun liuokseen, jossaa oli edellä olevaa bentsyyli-20 bromidia (25 g) seoksessa, jossa oli 2:1 etanolia ja vettä (250 ml). Seosta sekoitettiin yksi tunti 50 °C:ssa, se kaadettiin veteen ja uutettiin eetterillä. Uutteesta saatiin 2-kloori-5-metoksifenyyliasetonitriiliä (s.p. 62 - 65 °C). Lisättiin 10-M:ista boraanimetyylisulfidikomplek-.. 25 siä (11,3 ml) tipoittain typpiatmosfäärissä palautusjääh- dytyslämpötilassa kiehuvaan liuokseen, jossa oli edellä olevaa fenyyliasetonitriiliä (18,6 g) tetrahydrofuraanissa (150 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpöti- - lassa kaksi tuntia ja lisättiin laimeaa kloorivetyhappoa 30 tipoittain, ja happamaksi tehtyä seosta kuumennettiin - · 95 °C:ssa yksi tunti. Jäähdytetty seos pestiin eetterillä, tehtiin emäksiseksi laimealla natriumhydroksidiliuoksella ja uutettiin eetterilä. Uutteesta saatiin 2-kloori-5-me-toksifenetyyliamiinia keltaisena öljynä.
1ββ 105401 loo
Esimerkki O
Seosta, jossa oli tetrakis-trifenyylifosfiinipalla-diuma (7 g) , 3-bromi-4-metoksifenetyyliamiinihydrobromidia (62,2 g) ja tolueenia (400 ml), sekoitettiin typpiatmos-5 fäärissä 2-M:isen natriumkarbonaatin vesiliuoksen (200 ml) kanssa, ja sitten lisättiin liuos, jossa oli fenyyliboori-happoa (26,8 g) etanolissa (100 ml). Seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 48 tuntia, sitten se jäähdytettiin ja sitä käsiteltiin 30-%:isella vetyperoksidi-10 liuoksella (10 ml). Seosta sekoitettiin ympäristön lämpötilassa yksi tunti. Vesikerros erotettiin ja uutettiin eetterillä. Eetteriuutteet yhdistettiin alkuperäisen orgaanisen faasin kanssa. Tislaamalla saatiin 4-metoksi-3-fenyylifenetyyliamiinia, joka käytettiin puhdistamatta.
15 Esimerkki R
Fosfori(3)tribromidia (75 g), joka oli tolueenissa (50 ml), lisättiin sekoitettuun seokseen, jossa oli 2-me-tyylitiobentsyylialkoholia (42,5 g) tolueenissa (25 ml' , 40 °C:ssa yksi tunti, lisättiin vettä (100 ml) ja sekoit-20 tamista jatkettiin ympäristön lämpötilassa tunti. Orgaani nen kerros erotettiin ja vesikerros uutettiin etyyliasetaatilla. Yhdistetyistä orgaanisista kerroksista saat;::, öljyä. Öljy (58,6 g) liuotettiin seokseen, jossa oli 1-.Γ vettä ja etanolia, ja natriumsyanidia (26,5 g) lisättiin 25 15 minuutin aikana. Seosta sekoitettiin 50 °C:ssa 1,5 tun tia, sitten se kaadettiin veteen (500 ml) ja uutettiin etyyliasetaatilla. Uutteesta saatiin 2-metyylitiofenyy-liasetonitriiliä.
Claims (12)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(1-fenyylisykloalkyyli)substituoitujen 5 7-hydroksi-2-alkyyli-l,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniyhdis- teiden ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi \ !Cvx r7o _J I L ) G 15 jossa R! on H, halogeeni, hydroksi, alkyyli, jossa on 1 -3 hiiliatomia, alkoksi, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, nitro tai fenyyli, R2 on alkyyliryhmä, jossa on 1 - 3 hiiliatomia ja 20 joka on valinnaisesti substituoitu hydroksilla tai alkok- silla, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai alkenyyliryhmä, jossa on 2 tai 3 hiiliatomia, E on alkyleeniketju, jossa on 2 - 5 hiiliatomia ja joka on valinnaisesti substituoitu alkyyliryhmällä, jossa ·; 25 on 1 - 3 hiiliatomia, G on substituoimaton fenyyli tai fenyyli, joka on substituoitu yhdellä tai useammalla substituentilla, jotka voivat olla samoja tai erilaisia ja jotka ovat toisistaan * riippumatta: alkyyli, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, alkoksi, 30 jossa on 1 - 3 hiiliatomia, halogeeni, hydroksi, tri- * ' fluorimetyyli, trifluorimetoksi, syaani, alkyylitio, jossa on 1 - 3 hiiliatomia, tai fenyyli, tai G on naftyyli tai dihydrobentsofuran-7-yyli, ja R7 on H tai asyyliryhmä, joka on johdettu karboksyy-35 lihaposta, jossa on 7 - 18 hiiliatomia, 168 1 0 5 4 01 tunnettu siitä, että a) dealkyloidaan tai debentsyloidaan yhdiste, jolla on kaava (IV) fca R O 2 ,V O* 10 jossa R3 on mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä ja merkitsee samaa kuin R3 tai OR3, jolloin dealkylointi suoritetaan kuumentamalla kaavan (IV) mukaista yhdistettä, jossa R3 on mahdollisesti substituoitu alkyyliryhmä, 15 vetybromidihapon kanssa mahdollisesti jääetikan läsnäol lessa, tai booritribromidin, pyridiinihydrokloridin, natriummetaanitiolaatin tai trimetyylijodisilaanin kanssa, ja debentsylointi suoritetaan hydrolysoimalla ta: hydrogenolysoimalla kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa R 20 on bentsyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, tai b) alkyloidaan tai alkenyloidaan yhdiste, jolla c:. kaava (V) ·' 25 H0 /-s. o 30 jossa R:, E ja G ovat edellä määriteltyjä, olosuhteissa, joissa hydroksiryhmä ei alkyloidu tai alkenyloidu, kaavan (I) mukaisten yhdisteiden saamiseksi, joissa R7 on H; tai c) saatetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7 35 on H ja Rj, R., E ja G ovat edellä määriteltyjä, reagoimaan 169 1 0 5 4 01 asylointiaineen kanssa, jolla on kaava R7C1 tai (R7)20, jossa R7 on asyyliryhmä, joka on johdettu karboksyylihaposta, jossa on 7 - 18 hiiliatomia, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R7 on edellä määritelty asyyliryhmä; tai 5 d) nitrataan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R7 on H, R2 on H ja R2, E ja G ovat edellä määriteltyjä, kaavan (I) mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa Rx on nitro.
1*7 105401
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jolla 10 on kaava (II) II
15 H0 T 2 f )G EN J jossa R-, R2, E ja G ovat patenttivaatimuksessa 1 määritel-20 tyjä, sekä sen farmaseuttisesti hyväksyttäviä suoloja.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyy-1i]- 7 -hydroksi- 6-metoksi - 2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroiso- ·’ 25 kinoliini.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-[1-(2-kloori fenyyli)syklopropyyli]- 7 - * hydroksi- 6 - fluori - 2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroisokinoli i- 30 ni.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-hydroksi-2,6-dimetyyli -1,2,3,4 -tetrahydroisokinoliini. 105401 170
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-heptanoyylioksi-6-metoksi-2-metyyli-l,2,3,4-tetrahydroiso- 5 kinoliini.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-dekanoyylioksi-6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahydroiso- 10 kinoliini.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-dodekanoyylioksi- 6-metoksi - 2-metyyli -1,2,3,4-tetrahydro- 15 isokinoliini.
9. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]-7-heksadekanoyylioksi-6-metoksi-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahyd- 20 roisokinoliini.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyy-li] - 7 -oktadekanoyylioksi- 6-metoksi - 2-metyyli -1,2,3,4-tet- : ’ 25 rahydroisokinoliini.
11. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklopropyyli]- 7-dekanoyylioksi-6 - fluori-2-metyyli-1,2,3,4 -tetrahyd- * 30 roisokinoliini.
12. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan kaavan (I) mukainen yhdiste, joka on 1-[1-(2-kloorifenyyli)syklobutyy- li] - 7-dekanoyylioksi-6-fluori-2-metyyli-1,2,3,4-tetrahyd- 35 roisokinoliini. 171 105401
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9127306 | 1991-12-23 | ||
GB919127306A GB9127306D0 (en) | 1991-12-23 | 1991-12-23 | Therapeutic agents |
EP9202900 | 1992-12-12 | ||
PCT/EP1992/002900 WO1993013073A1 (en) | 1991-12-23 | 1992-12-12 | Substituted tetrahydroisoquinolines and their use as therapeutic agents |
CN93109559A CN1045291C (zh) | 1991-12-23 | 1993-06-26 | 制备被取代的四氢异喹啉化合物的方法 |
CN93109559 | 1993-06-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
FI943018A FI943018A (fi) | 1994-06-22 |
FI943018A0 FI943018A0 (fi) | 1994-06-22 |
FI105401B true FI105401B (fi) | 2000-08-15 |
Family
ID=36822306
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
FI943018A FI105401B (fi) | 1991-12-23 | 1994-06-22 | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(1-fenyylisykloalkyyli)substituoitujen 7-hydroksi-2-alkyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniyhdisteiden valmistamiseksi |
Country Status (28)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5519034A (fi) |
EP (1) | EP0618900B1 (fi) |
JP (1) | JP2642244B2 (fi) |
CN (1) | CN1045291C (fi) |
AT (1) | ATE150015T1 (fi) |
AU (1) | AU662584B2 (fi) |
BG (1) | BG62326B1 (fi) |
CA (1) | CA2126308A1 (fi) |
CZ (1) | CZ282869B6 (fi) |
DE (1) | DE69218248T2 (fi) |
DK (1) | DK0618900T3 (fi) |
ES (1) | ES2098721T3 (fi) |
FI (1) | FI105401B (fi) |
GB (1) | GB9127306D0 (fi) |
GR (1) | GR3023568T3 (fi) |
HR (1) | HRP921458B1 (fi) |
HU (2) | HUT70495A (fi) |
IL (1) | IL104170A (fi) |
IN (1) | IN174437B (fi) |
MX (1) | MX9207495A (fi) |
NO (1) | NO301474B1 (fi) |
NZ (1) | NZ246155A (fi) |
PL (1) | PL173944B1 (fi) |
RO (1) | RO114790B1 (fi) |
RU (1) | RU2122999C1 (fi) |
SI (1) | SI9200410B (fi) |
SK (1) | SK280318B6 (fi) |
WO (1) | WO1993013073A1 (fi) |
Families Citing this family (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CZ290661B6 (cs) * | 1993-06-22 | 2002-09-11 | Knoll Aktiengesellschaft | Tetrahydroisochinolinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a použití |
US5389638A (en) * | 1993-09-10 | 1995-02-14 | Abbott Laboratories | Tetrahydroisoquinolines as alpha-2 antagonists and biogenic amine uptake inhibitors |
MX9709914A (es) * | 1995-06-07 | 1998-03-31 | Pfizer | Derivados de acido bifenil-2-carboxilico-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, su preparacion y el uso de los mismos. |
GB9524681D0 (en) * | 1995-12-02 | 1996-01-31 | Knoll Ag | Chemical process |
JP2000507569A (ja) * | 1996-03-29 | 2000-06-20 | 日本ワイスレダリー株式会社 | 抗精神病薬ならびに鎮痛薬を製造するための、1,1―ジアルキル―1,2,3,4―テトラヒドロイソキノリンの使用 |
EP1023269A4 (en) * | 1997-09-30 | 2001-06-27 | Molecular Design Int | BETA3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE |
US6410527B1 (en) * | 1998-03-02 | 2002-06-25 | Schering Corporation | Method of treating obsessive compulsive disorders, somatoform disorders, dissociative disorders, eating disorders, impulse control disorders, and autism |
US5919794A (en) * | 1998-05-11 | 1999-07-06 | Virginia Commonwealth University | Methods of using pharmaceutical tetrahydroisoquinolines |
GB0012214D0 (en) * | 2000-05-19 | 2000-07-12 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
DE10041479A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923 |
DE10041478A1 (de) * | 2000-08-24 | 2002-03-14 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Neue pharmazeutische Zusammensetzung |
US6593341B2 (en) | 2001-03-29 | 2003-07-15 | Molecular Design International, Inc. | β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same |
WO2003007959A1 (en) * | 2001-07-16 | 2003-01-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. | Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action |
US6596734B1 (en) | 2002-10-11 | 2003-07-22 | Molecular Design International, Inc. | Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists |
ES2239196T3 (es) * | 2002-12-02 | 2005-09-16 | Schwarz Pharma Ag | Suministro iontoforetico de rotigotina para el tratamiento de la enfermedad de parkinson. |
ATE450513T1 (de) * | 2004-11-04 | 2009-12-15 | Mallinckrodt Inc | Opiatzwischenprodukte und syntheseverfahren |
US7511060B2 (en) | 2005-10-21 | 2009-03-31 | Mallinckrodt Inc. | Opiate intermediates and methods of synthesis |
US7622586B2 (en) * | 2005-10-21 | 2009-11-24 | Mallinckrodt Inc. | Opiate intermediates and methods of synthesis |
CN102083797B (zh) * | 2008-04-01 | 2014-06-04 | Abbvie公司 | 四氢异喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途 |
US20090312558A1 (en) * | 2008-06-13 | 2009-12-17 | Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. | Process for the preparation of arylcyclopropoane carboxylic carbonitriles, and compounds derived therefrom |
AR075442A1 (es) | 2009-02-16 | 2011-03-30 | Abbott Gmbh & Co Kg | Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia |
US8846743B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-09-30 | Abbott Laboratories | Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9051280B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-09 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US8877794B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-04 | Abbott Laboratories | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9045459B2 (en) | 2010-08-13 | 2015-06-02 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US8883839B2 (en) | 2010-08-13 | 2014-11-11 | Abbott Laboratories | Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9309200B2 (en) | 2011-05-12 | 2016-04-12 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
JP2014521682A (ja) | 2011-08-05 | 2014-08-28 | アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー | アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−1,2,3,4−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用 |
WO2013072520A1 (en) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9365512B2 (en) | 2012-02-13 | 2016-06-14 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
LT2872145T (lt) | 2012-07-12 | 2022-06-27 | Emalex Biosciences, Inc. | Sujungti benzazepinai tureto sindromui gydyti |
US9656955B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-23 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
US9650334B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-05-16 | Abbvie Inc. | Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
KR101802048B1 (ko) * | 2013-04-02 | 2017-12-28 | 안지 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 | 항신경퇴행성제로서의 다작용성 퀴놀린 유도체 |
CN103435545B (zh) * | 2013-08-14 | 2015-10-07 | 中国药科大学 | 四氢异喹啉季铵盐类衍生物、其制备方法及其镇痛用途 |
EP3057958B1 (en) | 2013-10-17 | 2019-05-01 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
CA2924689A1 (en) | 2013-10-17 | 2015-04-23 | AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG | Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy |
PL3057595T3 (pl) | 2013-10-18 | 2021-03-08 | Emalex Biosciences, Inc. | Skondensowane benzazepiny do leczenia jąkania |
WO2019099294A1 (en) | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors |
AR113878A1 (es) | 2017-11-14 | 2020-06-24 | Merck Sharp & Dohme | Compuestos de biarilo sustituido como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido) |
Family Cites Families (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR868733A (fr) * | 1939-10-14 | 1942-01-14 | Troponwerke Dinklage & Co | Procédé pour la fabrication des composés d'isoquinoleine |
US3717639A (en) * | 1967-05-04 | 1973-02-20 | Little Inc A | Process for the preparation of 1-(2-nitro-3,4-di-lower-alkoxybenzyl)isoquinolines |
US3755330A (en) * | 1967-08-25 | 1973-08-28 | Sandoz Ag | 1-{60 -hydroxybenzyl 3-methyl, 1,2,3,4-tetrahydroiso quinolino-2-carbonitriles |
JPS4933805B1 (fi) * | 1969-01-31 | 1974-09-10 | ||
US3852448A (en) * | 1971-02-04 | 1974-12-03 | Sandoz Ag | N-substituted amino-n-nitroso-aminoacetonitriles for treating hypertension |
US3872130A (en) * | 1971-09-27 | 1975-03-18 | Mead Johnson & Co | 1-hydroxyisoquinolones |
US3777026A (en) * | 1972-06-14 | 1973-12-04 | Sandoz Ag | N-substituted amino-n-nitroso-amino-acetonitriles as anti-anginal agents |
US4013664A (en) * | 1973-06-20 | 1977-03-22 | Research Corporation | Synthesis of hernandaline |
US4018927A (en) * | 1973-12-17 | 1977-04-19 | The Regents Of The University Of Michigan | Treatment of proliferating skin diseases with papaverine alkaloids |
US4126615A (en) * | 1975-12-12 | 1978-11-21 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt | Process for the manufacture of pure isoquinoline derivatives |
US4194044A (en) * | 1976-12-06 | 1980-03-18 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for preparing 3-phenoxy morphinans |
US4115389A (en) * | 1977-05-02 | 1978-09-19 | Bristol-Myers Company | Process of N-demethylating (-)-1-(p-methoxybenzyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline |
US4235906A (en) * | 1978-07-21 | 1980-11-25 | Massachusetts General Hospital | Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use |
US4491665A (en) * | 1979-10-19 | 1985-01-01 | Burroughs Wellcome Co. | Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds |
US4514569A (en) * | 1982-01-28 | 1985-04-30 | Hendrickson James B | Synthesis of 1-substituted isoquinolines |
DK704488D0 (da) * | 1988-12-19 | 1988-12-19 | Novo Industri As | Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer |
GB8501192D0 (en) * | 1985-01-17 | 1985-02-20 | Boots Co Plc | Therapeutic agents |
DK8386A (da) * | 1986-01-15 | 1987-07-09 | Tpo Pharmachim | Nye n-substituerede 1-benzyl-2-carbamoyltetrahydroisoquinoliner og fremgangsmaade til fremstilling af samme |
US4737504A (en) * | 1986-07-25 | 1988-04-12 | Ohio State University Research Foundation | 5-fluoro-and 8-fluoro-trimetoquinol compounds and the processes for their preparation |
US4915879A (en) * | 1986-09-19 | 1990-04-10 | Automatic Liquid Packaging, Inc. | Signal coupling for humidifier container |
GB8921304D0 (en) * | 1989-09-20 | 1989-11-08 | Wyeth John & Brother Ltd | New method of treatment and heterocyclic compounds used therein |
-
1991
- 1991-12-23 GB GB919127306A patent/GB9127306D0/en active Pending
-
1992
- 1992-12-12 ES ES93900051T patent/ES2098721T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-12 AU AU31586/93A patent/AU662584B2/en not_active Ceased
- 1992-12-12 SK SK751-94A patent/SK280318B6/sk unknown
- 1992-12-12 JP JP5511396A patent/JP2642244B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-12 AT AT93900051T patent/ATE150015T1/de not_active IP Right Cessation
- 1992-12-12 PL PL92304143A patent/PL173944B1/pl unknown
- 1992-12-12 RO RO94-01028A patent/RO114790B1/ro unknown
- 1992-12-12 RU RU94030499A patent/RU2122999C1/ru active
- 1992-12-12 DK DK93900051.9T patent/DK0618900T3/da active
- 1992-12-12 DE DE69218248T patent/DE69218248T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-12 CZ CZ941534A patent/CZ282869B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1992-12-12 US US08/244,368 patent/US5519034A/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-12 WO PCT/EP1992/002900 patent/WO1993013073A1/en active IP Right Grant
- 1992-12-12 CA CA002126308A patent/CA2126308A1/en not_active Abandoned
- 1992-12-12 EP EP93900051A patent/EP0618900B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1992-12-12 HU HU9401878A patent/HUT70495A/hu unknown
- 1992-12-12 NZ NZ246155A patent/NZ246155A/en unknown
- 1992-12-17 IN IN757MA1992 patent/IN174437B/en unknown
- 1992-12-18 IL IL10417092A patent/IL104170A/en not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 SI SI9200410A patent/SI9200410B/sl unknown
- 1992-12-22 HR HR9127306.0A patent/HRP921458B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1992-12-22 MX MX9207495A patent/MX9207495A/es not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-06-26 CN CN93109559A patent/CN1045291C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-05-31 BG BG98822A patent/BG62326B1/bg unknown
- 1994-06-22 FI FI943018A patent/FI105401B/fi active
- 1994-06-22 NO NO942375A patent/NO301474B1/no not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00689P patent/HU211302A9/hu unknown
-
1997
- 1997-05-28 GR GR970401221T patent/GR3023568T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
FI105401B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten 1-(1-fenyylisykloalkyyli)substituoitujen 7-hydroksi-2-alkyyli-1,2,3,4-tetrahydroisokinoliiniyhdisteiden valmistamiseksi | |
JPH07316113A (ja) | 新規アリールアルキル(チオ)アミド化合物 | |
JPH0552309B2 (fi) | ||
Reitsema | A Novel Rearrangement of a Piperidine Ring | |
JPS6221343B2 (fi) | ||
RU2232753C2 (ru) | 4-замещенные пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способ лечения заболеваний центральной нервной системы | |
CA1224491A (en) | 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives | |
JPS58116434A (ja) | 置換されたフエノキシアルカノ−ルアミン類及びフエノキシアルカノ−ル−シクロアルキルアミン類 | |
BE854655A (fr) | 9-hydroxyhexahydrobenzo (c) quinoleines et intermediaires de synthese | |
JPS60185749A (ja) | アラルキル(アリ−ルエチニル)アラルキルアミン類および血管拡張剤および抗高血圧剤としてのそれらの使用 | |
CA2871961A1 (en) | Method for the preparation of 1-aryl-1-alkyl-2-alkyl-3-dialkylaminopropane compounds | |
Ikeda et al. | Photochemical synthesis of 1, 2, 3, 4-tetrahydroisoquinolin-3-ones from N-chloroacetylbenzylamines | |
JP4108977B2 (ja) | 新規化合物 | |
FI82926C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenetylaminderivat. | |
KR100248558B1 (ko) | 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물 | |
IE43132B1 (en) | Cis-bicyclooctyl-alkyl-amine derivatives | |
Bailey et al. | Local anesthetics derived from quinoline and isoquinoline | |
US3127405A (en) | I-phenylalkyl | |
SMITH JR | The Synthesis of 3-benzazepines | |
PL97350B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych dziesieciowodoroizochinoliny | |
BE724993A (fi) | ||
CH326015A (fr) | Procédé de préparation de nouvelles amines | |
JPH03178953A (ja) | 置換フェニルアセトアミド | |
CS244675B2 (cs) | Způsob výroby (1 -arylcyklobutyllalkylaminů |