RO114790B1 - Derivati de tetrahidroizochinolina, procedeu de preparare a acestora, compozitii farmaceutice care ii contin si metoda de tratament - Google Patents

Derivati de tetrahidroizochinolina, procedeu de preparare a acestora, compozitii farmaceutice care ii contin si metoda de tratament Download PDF

Info

Publication number
RO114790B1
RO114790B1 RO94-01028A RO9401028A RO114790B1 RO 114790 B1 RO114790 B1 RO 114790B1 RO 9401028 A RO9401028 A RO 9401028A RO 114790 B1 RO114790 B1 RO 114790B1
Authority
RO
Romania
Prior art keywords
mixture
methyl
tetrahydroisoquinoline
formula
carbon atoms
Prior art date
Application number
RO94-01028A
Other languages
English (en)
Inventor
Antonin Kozlik
Bruce Jeremy Sargent
Patricia Lesley Needham
Original Assignee
Boots Co Plc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boots Co Plc filed Critical Boots Co Plc
Publication of RO114790B1 publication Critical patent/RO114790B1/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals
    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/18—Aralkyl radicals

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Prezenta invenție se referă la derivați de tetrahidroizochinolină, la procedeu de preparare a acestora, compoziții farmaceutice care îi conțin și la o metodă de preparare a acestor compuși destinați tratamentului analgeziei și al psihozelor, cum ar fi schizofrenia, boala Parkinson, sindromul Lesch-Nyan, tulburarea atenției sau diminuarea gândirii sau pentru reducerea dependenței de medicamente în cazul dischineziei întârziate.
Se cunosc derivați de dihidroizochinolină, utilizați ca agenți bronhodilatatori sau pentru inhibarea și ameliorarea hiperactivității căilor respiratorii în tratamentul maladiilor obstructive sau a maladiilor inflamatorii ale căilor respiratorii [RO 109541],
Sunt cunoscuți derivați de dihidrochinolină care prezintă activitate antialergică precum și un efect antinflamator, fiind utilizați în tratamentul astmului bronșic [RO 112614],
Se cunosc de asemenea derivați 1- [feniletil] -6,7-dioxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină cu proprietăți emetice și analgezice [FR 868733].
Ca agenți antidepresivi sunt cunoscuți 1 -aril-ciclobutilalchil-aminele [EP 191542], Prezenta invenție se referă la derivați tetrahidroizochinolină cu formula I:
HO
G (I) și sărurile sale acceptabile farmaceutic, în care:
Rn reprezintă unul sau mai mult substituenți aleși dintre H, halogen, hidroxi, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, eventual substituit cu hidroxi, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchiltio cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfonil cu 1 până la 3 atomi de carbon, nitro, cian, polihaloalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, polihaloalcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, fenil, (eventual substituit prin unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon sau Rt este carbamoil eventual alchilat cu una sau mai multe grupări alchil fiecare în mod independent cu 1 până la 3 atomi de carbon. R2 reprezintă o grupare alifatică care conține 1 până la 3 atomi de carbon eventual substituită cu hidroxi sau alcoxi care conține 1 până la 3 atomi de carbon. E reprezintă o catenă alchilen cu 2 până la 5 atomi de carbon eventual substituită cu una sau mai multe grupări alchil care conțin 1 până la 3 atomi de carbon și G reprezintă fenil sau fenil substituit cu unul sau mai mulți substituenți care pot fi aceiași sau diferiți, și care sunt în mod independent alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, de halogen, hidroxi, polihaloalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, polihaloalcoxi cu 1 până la 3 atom i de carbon, cian, alchiltio cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfonil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 până la 3 atomi de carbon, fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, carbamoil eventual alchilat prin una sau două grupări alchil, fiecare în mod independent cu 1 până la 3 atomi de carbon, sau G reprezintă un
RO 114790 Bl inel fenil având condensat în plus un heterociclu sau carbociclu aromatic și derivați O acilați ai acestora.
Un alt obiect al invenției îl constituie derivații de tetrahidroizochinolină cu formula generală II 50
și sărurile lor acceptabile farmaceutic, în care Rq, Ra G și E sunt definiți ca mai sus și O derivații acilați ai acestora.
O grupare preferată a derivaților - O-acilați ai compușilor de forma I este 6o reprezentată prin compuși de formula III
X r2 (III) și sărurile lor acceptabile farmaceutic, în care Rv R2, E și G sunt definiți ca mai sus și
R7 reprezintă o grupare acil derivată de la un acid carboxilic având 6 până la 20 atomi 70 de carbon, de preferat 7 până la 18 atomi de carbon în cei mai preferați compuși de formula III, R7 reprezintă heptanoil, decanoil, dodecanoil, hexadecanoil sau octadecanoil. în cei mai preferați compuși de formula III,gruparea 0R7 este în poziția 7.
Un alt obiect al invenției îl constituie un procedeu de preparare a derivaților cu formula I, care cuprinde scindarea compușilor cu formula IV. 75
X
(IV) în care R3 este o grupare alchil eventual substituită și R4 este gruparea R-t sau o grupare care poate fi transformată în gruparea Rv demetilarea fiind efectuată prin reacția cu 85 acid bromhidric, eventual în prezența acidului acetic glacial, cu tribromură de bor, cu clorhidrat de piridină, cu metantiolat de sodiu sau cu trimetiliodosilan, iar debenzilarea realizându-se prin hidroliză sau hidrogenoliză în prezența unui catahidrolizor, precum Pd/cărbune.
Un alt obiect al prezentei invenții este un procedeu de preparare a derivaților cu 90 formula I în care R2 este metil, care cuprinde metilarea compusului cu formula V.
RO 114790 Bl
cu formaldehidă și acid formic sau cu cianoborohidrură de sodiu, în condiții care nu conduc la metilarea grupării hidroxi.
Prezenta invenție se referă de asemenea la compoziții farmaceutice constituite din Q, 1 la 90% în greutate compus activ cu formula I în asociere cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic.
Invenția se referă și la o metodă de analgezie sau tratare a psihozelor, a bolii Parkinson, a sindromului Lesch-Nyan, a tulburărilor de atenție sau cognitive sau a ameliorării dependenței medicamentoase sau a dischineziei tardive, cuprinzând administrarea orală, rectală, parenterală la un pacient, care necesită un astfel de tratament, unei cantități de compus cu formula I sau II în domeniul 0,1 până la 5OQO mg pe zi, de preferat în domeniul 5 I a 500 mg pe zi, administrate într-o singură doză sau în mai multe doze.
în urma aplicării invenției se obțin avantaje care decurg din faptul că prin procedee de preparare simple se obțin compuși eficienți, ca atare sau sub formă de compoziții farmaceutice, în tratamentul analgeziei, în tratamentul psihozelor, a bolii Parkinson, a sindromului Lesch-Nyan, și a celorlalte boli enumerate anterior.
în compușii preferați de formula I, II sau III, R7 reprezintă H, halogen, hidroxi, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchiltio cu 1 până la 3 atomi de carbon, nitro, polifluoroalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, polifluoroalcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon sau fenil eventual substituit cu fluor, brom, metil sau metoxi. în cei mai preferați compuși de formula I, II sau III.R., reprezintă H, fluor, clor, brom, hidroxi, metil, metoxi, fenil sau nitro. în compușii preferați în particular de formula II, R1 reprezintă un substituent în poziția - 6 care este H, fluor, clor, brom, hidroxi, metoxi sau fenil.
în compușii preferați de formula I, II sau III, R2 reprezintă o grupare alchil care conține 1 până la 3 atomi de carbon, de exemplu metil sau etil, eventual substituit cu hidroxi, de exemplu R2 este de 2-hidroxietil, sau prin metoxi, de exemplu R2 este 2metoxietil sau R2 reprezintă o grupare alchenil cu 2 sau 3 atomi de carbon, de exemplu alil.
în compușii preferați de formula I, II sau III, gruparea E reprezintă -(CH2)2-, -fCHgJg-, -(CH2)4-, -[CH2)5- sau CH2CMe2CH2-.
în compușii de formula I sau II preferați în mod special, E reprezintă -(CH2]2- sau -[CH2)3în compușii preferați de formula I, II sau III G reprezintă fenil sau fenil substituit prin unul sau mai mulți substituienți care sunt în mod independent alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, halogen, hidroxi, polifluoroalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, polifluoroalcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon sau fenil
RO 114790 Bl eventual substituit cu fluor, brom, clor, metil sau metoxi sau G reprezintă naftil, sau dihidrobenzofuran -7-il.
în compușii mai preferați de formula I, II sau III G reprezintă fenil sau fenil eventual substituit prin metil, hidroxi, metoxi, metiltio, fluor, clor, brom, trifluorometil, cian sau trifluorometoxi sau G reprezintă o grupare naftil sau dihidrobenzo (b) furan -7-il.
în compușii de formula 1,11 sau III preferați în mod special, G reprezintă fenil, 2-clorofenil, 4-clorofenil, 2,4-diclorofenil, 3,4-diclorofenil, 4-fluorofenil, 2-bromofenil, 2metilfenil, 2-metiltiofenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4 metoxifenil, 4-hidroxifenil, 3trifluorometilfenil, 4-trifluorometoxifenil, 2-cianofenil, 2-brom-4,5-dimetoxifenil, 1-naftil, 2-naftil sau 2,3-dihidrobenzo (b)furan-7-il.
Compușii specifici de formula I conform invenției sunt:
6.7- dihidroxi-2-metil-1 -(1 -f enilcicl opr op i I )-1,2,3,4-tetrahid roizochinolină
6.7- dihidroxi-2-metil-1-(1-fenilciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
6.7- dihidroxi-2-metil-1-(3,3-dimetil-1-fenilciclobutil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
6.7- dihidroxi-2-metil-1-(1-fenilciclopentil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
6.7- dihidroxi-2-metil-1-(1-fenilciclohexil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[ 1 -(4-clorofeniIJciclopropil]-6,7-dihidroxi-2-metil -1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[ 1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-6,7-dihidroxi-2-metil -1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[ 1 -(4-clorofenil]ciclopentil]-6,7-dihidroxi-2-metil -1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[ 1 -(4-clorof enil)ciclohexil]-6,7-dihidroxi-2-metil -1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
1- [1-(4-clorofenil)ciclobutil]-2-etil-6,7-dihidroxi -1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
2- alil-1 -[ 1 -(4-clorof enil]ciclobutil]-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[ 1 -(2-clorofenil)ciclobutil]-6,7-hidroxi-2-metil -1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[ 1 -(3-clorofenil)ciclobutil]-6,7-dihidroxi-2-metil -1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1-[1-(3,4-diclorofenil]ciclobutil]-6,7-dihidroxi-2-metil -1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[ 1 -(2,4-diclorofenil)ciclobutil]-6,7-dihidroxi-2-metil -1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1-[1-(4-bromofenil)ciclobutil]-6,7-dihidroxi-2-metil -1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1-(1-(2-bromofenil]ciclobutil]-6,7-dihidroxi-2-metil -1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[ 1 -(4-fluorofenil)ciclobutil]-6,7-dihidroxi-2-metil -1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[ 1 -(2-fluorofenil)ciclobutil]-6,7-dihidroxi-2-metil -1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
6.7- dihidroxi-2-metil-1-[1-(2-metiltiofenil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
6.7- dihidroxi-2-metil-1-[1-(2-trfluorometilfenil)ciclobutil]-1,2,3,4- tetrahidroizochinolină
6.7- dihidroxi-2-metil-1 -[ 1 -(3-trif luorometilfenil)ciclobutil]-1,2,3,4- tetrahidroizochinolină
6.7- dihidroxi-2-metil-1 -[ 1 -(p-tolil]ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
6.7- dihidroxi-2-metil-1-[-1(4-bifenilil]ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
6.7- dihidroxi-1 -[1 -(4-metoxifenil]ciclobutil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
6.7- dihidroxi-1-[1-(4-hidroxifenil]ciclopentil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1 -[ 1 -(2-cianofenil)ciclobutil]-6,7-dihidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
6.7- dihidroxi-2-metil-1-[1-(2-naftil)ciclobutil]-1,2,3,4- tetrahidroizochinolină 7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1 -(1 -f e ni I ci clobuti I ]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1-(1-fenilciclopentil)-11,2,3,4-tetrahidroizochinolină 7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1 -(1 -fenilciclohexil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[ 1 -(2-bromofenil)ciclobutil]-7- hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[ 1 -{4-clorofeniljciclobutil]-7- hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1-[1-(2-clorofenil)ciclopropil]-7- hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[1 -(2-clorofenil)ciclobutil]-7- hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
140
145
150
155
160
165
170
175
180
RO 114790 Bl
-[1 -(2-clorofenil)-3,3-dimetilciclobutii]-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină
1-[1-(2-clorofenil) ciclopentil]-7- hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1 -[ 1 -(2,4-diclorof enil)ciclobutil]-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 7-hidroxi-6-metoxi-1-[1-(2-metoxifenil)ciclopropil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[1 -(2-clorofeniHciclopropil]-7-hidroxi-6-metoxi-2-(2-hidroxietil]-1,2,3,4tetrahidroizochinolină
1-[1 -(2-clorofenil) ciclopropil]-7-hidroxi-6-metoxi-2-(2-metoxietil)-1,2,3,4tetrahidroizochinolină
7-hidroxi-6-metoxi-1-[1-(2-metoxifenil)ciclobutil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 7-hidroxi-6-metoxi-1-[1-(3-metoxifenil]ciclobutil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1 -[1 -(4-trifluorometoxifenil)ciclobutil]-1,2,3,4tetrahidroizochinolină
1-[1-(2,3-dihidrobenzo(b)furan-7-il)ciclopropil]-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină
7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1 -[ 1 -(1 -naftiljciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[1 -(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)ciclobutil]-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină
1-[1-(2-clorofenil)ciclobutil]-7-hidroxi-2-metil-6-fenil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1-(1-fenilciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[ 1 -(4-clorofenil]ciclobutil]-6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1-[1-(2-clorofenil)ciclobutil]-6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[1 -(2-clorofenil)ciclopropil]-6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1-[1-(2,4-diclorofenil)ciclobutil]-6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1-[1-(2,4-diclorofenil)ciclopropil]-6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1-[1-(4-bromofenil)ciclobutil]-6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
1- [1-(2-bromofenil)ciclobutil]-6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 6-cloro-7-hidroxi-2-metil-1 -(1 -f e n i Iciclob uti I ]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
2- alil-6-cloro-7-hidroxi-1 -(1 -f e n i I ciclobuti I)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 6-cloro-7-hidroxi-2-metil-1-(3,3-dimetil-1-fenil-ciclobutil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 6-cloro-1-[1-(4-clorofenil]ciclobutil]-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
6- cloro-1-[1-(2-clorofenil]ciclobutil]-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
-[ 1 -(2-bromofenil)ciclobutil]-6-clor-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
7- clor-6-hidroxi-2-metil-1-(1-fenilciclobutil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 5-clor-8-hidroxi-2-metil-1 -(1 -f e n i Iciclob uti I ]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
5- clor-6,7-dihidroxi-2-metil-1-{1-fenilciclobutil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
6,8-diclor-7-hidroxi-2-metil-1-(1-fenilciclobutil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 7-hidroxi-2-metil-6-nitro-1-(1-fenilciclobutil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
6- brom-7-hidroxi-2-metil-1-(1-fenilciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1-[1-(2-clorofenil)ciclopropil]-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
7- hidroxi-2-metil-1 -(1 -fenilciclobutil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină.
-[ 1 -(4-clorofenil)ciclobutil]-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină. 1-[1-(2-clorofenil)ciclobutil]-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1-[1-(2-clorofenil]ciclopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1-[1-(2-clorofenil]ciclobutil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-5-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
RO 114790 Bl și sărurile lor acceptabile farmaceutic sub forma unor enantiomeri individuali, racemați sau alte amestecuri ale enantiomerilor.
Compușii cu formula I, II și III pot exista sub formă de săruri cu acizi acceptabili farmaceutic.Exemple de astfel de săruri includ clorhidrați, bromhidrați, iodhidrați, sulfați, azotați, maleați, acetați, citrați, fumarăți, tartrați, succinați, benzoați, pamoați, metilsulfați, dodecanoați și săruri cu aminoacizi cum ar fi acidul glutamic. Compușii de formula I, II și III și sărurile lor pot exista sub formă de solvați, precum hidrații.
Compușii de formula III au solubilitatea lipidică ridicată și de aceea sunt potriviți pentru utilizare în formulări așa-zise de depozit care furnizează o sursă de compus activ care este localizat în interiorul organismului, de exemplu prin injectarea intramusculară. Acești compuși pot fi formulați într-un ulei acceptabil farmaceutic.
Compuși specifici cu formula III conform invenției sunt:
-[1 -(2-clorofenil)ciclopropil]-7-heptanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1-[1-(2-clorofenil)ciclopropil]-7-decanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1 -[ 1 -(2-clorofenil)ciclopropil]-7-dodecanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină
-[ 1 -(2-clorofenil)ciclopropil]-7-hexadecanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină
-[ 1 -(2-clorofenil)ciclopropil]-7-octadecanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină
1-[1-(2-clorofenil)ciclopropil]-7-decanoiloxi-6-fluor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1-[1-(2-clorofenil)ciclopropil]-7-decanoiloxi-6-fluor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină și sărurile lor acceptabile farmaceutic sub forma unor enantiomeri individuali, racemați sau alte amestecuri ale enantiomerilor.
Este evident pentru specialiștii în domeniu, faptul că compușii cu formula I,ll și III conțin un centru chiral. Când un compus de formula I, II și III conține un singur centru chiral, acesta există în două forme enantiomerice. Prezenta invenție include enantiomeri individuali sau amestecuri ale acestor enantiomeri.
Enantiomerii pot fi obținuți prin metode cunoscute de specialiștii în domeniu. Astfel de metode includ în mod tipic rezoluția, prin formarea sărurilor diastereoizomere care pot fi separate, de exemplu, prin cristalizare; prin formarea complecșilor sau a derivaților diastereoizomerici care pot fi separați, de exemplu, prin cristalizare, cromatografie gazlichid sau de lichide; reacția selectivă a unui enantiomer cu un reactiv enantiomerspecific, de exemplu esterificare enzimatică, oxidare sau reducere; sau cromatografie de lichide sau cromatografie gaz-lichid într-un mediu chiral, de exemplu pe un suport chiral cum ar fi silice cu un ligand chiral legat sau în prezența unui solvent chiral. Se va aprecia faptul că, acolo unde este transformat enantiomerul dorit într-o altă entitate chimică prin unul dintre procesele de separare descrise mai sus, va fi necesară o etapă ulterioară suplimentară, pentru a elibera forma enantiomerică dorită.în mod alternativ, enantiomeri specifici pot fi sintetizați prin sinteză asimetrică folosind reactivi optic activi, substraturi, catalizatori, catalizatori sau solvenți, sau prin convertirea unui enantiomer altul, prin transformare asimetrică.
Formele enantiomerice specifice ale compușilor cu formula I sunt: (-]-6-cloro-7-hidroxi-2-metil-1 -(1 -f eni Iciclob util]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină bromhidrat de (+)-1-(-1-(2-bromofenil)ciclobutil]-6,7-dihidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină
230
235
240
245
250
255
260
265
270
275
RO 114790 Bl bromhidrat de (+)-1-[-1-(2-clorofenil)ciclobutil]-6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină bromhidrat de (+)-1-(-1-(2-clorofenil)ciclopropil]-6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină bromhidrat de (+)-1-[-1-(2-clorofenil)ciclopropil]-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină bromhidrat de (+)-1-(-1-(2-clorofenil)ciclopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (+)-1-(-1-(2-clorofenil)ciclopropil)-7-heptanoiloxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină ( + J-1 -(-1 -(2-clorofenil)ciclopropil)-7-decanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1 ,2,3,4tetrahidroizochinolină (+)-1-(-1 -(2-clorofenil)ciclopropil)-7-dodeca noii oxi-6-metoxi-2-meti 1-1,2,3,4tetrahidroizochinolină (+)-1-(-1 -(2-clorofenil)ciclopropil)-7-hexadecanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină (+)-1 -(-1-(2-clorofenil]ciclopropil)-7-octadecanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină (-)-1 -(-1-(2-clorofenil)ciclopropil)-7-decanoiloxi-6-fluuro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină ( + )-1-(-1 -(2-clorofenil)ciclopropil)-7-decanoiloxi-6-fluoro-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină
Când un compus cu formula I, II sau III conține mai mult de un centru chiral, acesta poate exista sub forme diastereoizomere. Perechile diastereoizomere pot fi separate prin metode cunoscute de specialiștii în domeniu, de exemplu cromatografie sau cristalizare și enantiomerii individuali din fiecare pereche poate fi separat așa cum s-a descris mai sus. Prezenta invenție include fiecare diastereoizomer al compușilor cu formula I sau II și amestecurile acestora.
Unii compuși cu formula I, II sau III pot exista în mai mult de o formă cristalină și prezenta invenție include fiecare formă cristalină și amestecurile acestora.
Prezenta invenție cuprinde asemenea compoziții farmaceutice care conțin o cantitate terapeutic efectivă a unui compus cu formula I, II sau III împreună cu un diluant acceptabil farmaceutic sau un purtător acceptabil farmaceutic. Astfel de formulări farmaceutice pot fi utilizate în anlgezie și în tratamentul psihozelor de exemplu schizofrenia, boala Parkinson, sindromul Lesch-Nyan, tulburări de atenție sau diminuarea percepției sau în reducerea dependenței de medicamente sau dischinezia întârziată.
Pentru utilizare terapeutică, compusul activ conform invenței, poate fi administrat oral, rectal, parenteral sau topic, de preferință, oral. Astfel, compozițiile terapeutice, conform prezentei invenții, pot lua forma oricărei compoziții farmaceutice cunoscute pentru administrarea orală, rectală, parentală sau topică.
Purtătorii acceptabili farmaceutic pentru utilizare în astfel de compoziții sunt binecunoscuți în domeniul farmaceutic. Compozițiile invenției pot conține 0,1...90% în greutate compus activ.
Compozițiile invenției sunt preparate în general sub formă de unitate de dozaj.
Compozițiile pentru administrare orală sunt compoziții preferate ale invenției și acestea sunt forme farmaceutice cunoscute pentru astfel de administrare ca de exemplu: tablete, capsule, granule, siropuri, soluții și suspensii apoase sau în ulei.
RO 114790 Bl
325
Excipienții utilizați în prepararea acestor compoziții sunt excipienți cunoscuți în tehnica farmaceutică. Tabletele pot fi preparate dintr-un amestec de compus activ cu umpluturi, de exemplu fosfat de calciu; agenți de dezintegrare, ca de exemplu amidon de porumb; agenți de lubrifiere ca de exemplu stearat de magneziu; lianți, ca de exemplu celuloză microcristalină sau polivinilpirolidonă sau alți, ingredienți eventuali, cunoscuți în stadiul tehnicii, pentru a permite tabletarea amestecului prin metode cunoscute. Dacă se dorește, tabletele pot fi acoperite utilizând metode și excipienți care pot include acoperire enterică, folosind de exemplu ftalat de hidroxipropilmetilceluloză. Tabletele pot fi formulate într-o manieră cunoscută de specialiștii în domeniu astfel încât să se obțină o eliberare controlată a compușilor prezentei invenții.
Dacă se dorește, astfel de tablete pot fi prevăzute cu acoperiri enterice prin metode cunoscute, de exemplu prin utilizarea ftalatului de acetat de celuloză. în mod similar, capsulele, de exemplu capsulele moi sau tari din gelatină care conțin compusul activ, cu sau fără adăugare de excipienți pot fi preparate prin metode cunoscute și dacă se dorește pot fi prevăzute cu acoperiri enterice într-o manieră cunoscută. Conținuturile capsulei pot fi formulate utilizând metode cunoscute astfel încât să se obțină eliberarea controlată a compusului activ. Tabletele și capsulele pot conține fiecare în mod convenabil 1 mg până la 500mg compus activ.
Alte compoziții pentru administrarea orală includ de exemplu, suspensii apoase care conțin compusul activ într-un mediu apos în prezența unui agent de suspendare netoxic cum ar fi carboximetilceluloza, sau suspensii uleioase care conțin un compus al prezentei invenții într-un ulei vegetal adecvat, de exemplu ulei de arahide.
Compusul activ poate fi formulat sub formă de granule, cu sau fără excipienți suplimentari. Granulele pot fi ingerate direct de către pacient sau ele pot fi adăugate întrun lichid purtător potrivit (de exemplu, apă) înaintea ingerării. Granulele pot conține dizolvanți, de exmplu un cuplu efervescent format dintr-un acid și o sare carbonat sau bicarbonat, pentru a ușura dispersia în mediul lichid.
Compozițiile invenției potrivite pentru administrare rectală sunt forme cunoscute farmaceutic pentru astfel de cale de administrare, de exemplu, supozitoare de grăsimi solide sau baze polietilenglicol.
Compozițiile invenției potrivite pentru administrare parenterală sunt forme cunoscute farmaceutic pentru astfel de cale de administrare, de exemplu, suspensii sterile sau soluții sterile într-un solvent potrivit.
Compozițiile pentru administrare topică pot cuprinde o matrice în care compușii farmaceutic activi din prezenta invenție sunt dispersați astfel încât compușii sunt puși în contact cu pielea în vederea administrării transdermice a compușilor. Ca alternativă, compușii activi pot fi dispersați într-o cremă, un gel sau un unguent acceptabil farmaceutic. Cantitatea de compus activ conținută într-o formulare topică ar putea fi astfel aleasă încât o cantitate efecientă terapeutic a compusului să fie eliberată în timpul unei perioade de timp în care se intenționează ca formularea topică să fie în contact cu pielea.
Compușii prezentei invenții pot fi administrați, de asemenea, prin infuzie continuă, fie de la o sursă externă, de exemplu prin infuzie intravenoasă, fie de la o sursă a compusului plasat în interiorul corpului.
Sursele interne includ rezervoare implantate care conțin compusul care trebuie infuzat, care este eliberat continuu, de exemplu prin osmoză și implanturi care pot fi:
330
335
340
345
350
355
360
365
RO 114790 Bl (a) lichide, astfel ca o suspensie sau o soluție într-un ulei acceptabil farmaceutic a compusului pentru a fi infuzat de exemplu sub forma unui derivat foarte puțin solubil în apă cum ar fi o sare de dodecanoat sau un compus cu formula III cum s-a descris mai sus sau (b) solide de forma unui suport implantat, de exemplu a unei rășini sintetice sau a unui material ceros, pentru ca compusul să fie infuzat. Suportul poate fi un singur element care conține întregul compus sau o serie de câteva elemente fiecare conținând o parte din compusul care trebuie eliberat. Cantitatea compusului activ prezent într-o sursă internă ar trebui să fie astfel încât o cantitate efecientă terapeutic de compus să se elibereze pe o perioadă lungă de timp.
în unele formulări poate fi benefică utilizarea compușilor prezentei invenții sub formă de particule cu dimensiuni foarte mici, de exemplu așa cum s-au obținut prin măcinare cu energie fluidă.
Dacă se dorește în compozițiile prezentei invenții compusul activ poate fi asociat cu alți ingredienți activi compatibili farmaceutic.
Compozițiile farmaceutice care conțin o cantitate eficientă terapeutic a compusului cu formula 1,11 sau III pot fi utilizate în analgezie sau pentru tratarea psihozelor, de exemplu schizofrenia, boala Parkinson, sindromul Lesch-Nyan, tulburări de atenție sau pierderea percepției sau în reducerea dependenței de medicamente sau dischinezia întârziată. în astfel de tratament, cantitatea compusului cu formula I sau II care va fi administrată oral, rectal sau parenteral pe zi este în domeniul 0,1 până la 5OOO mg, de preferat 5 până la 500 mg dată într-o singură doză sau în doze divizate o dată sau de mai multe ori în timpul zilei.
Compușii cu formula I, conform invenției pot fi preparați prin procedee redate în continuare.
Astfel compușii de formula I pot fi preparați prin scindarea compușilor cu formula
IV
E r3o
G
Civ) în care R3 este o grupare alchil eventual substituită, de exemplu metil sau benzii, iar R4 este gruparea Rî sau o grupare care poate fi transformată în gruparea Rv
Demetilarea poate fi efectuată prin reacția cu acid bromhidric, eventual în prezența acidului acetic glacial, cu tribromură de bor, cu clorhidrat de piridină, cu metantiolat de sodiu sau cu trimetiliodosilan. Debenzilarea poate fi efectuată prin hidroliză, de exemplu prin hidroliză acidă sau hidrogenoliză, utilizând de exemplu drept catalizator paladiu/cărbune. Compușii cu formula I în care R., este hidroxi pot fi preparați prin scindarea compușilor de forma la IV în care grupările 0R3 și R4 sunt aceleași, de exemplu, metoxi sau benziloxi. Scindarea grupării R4 va avea loc simultan cu scindarea grupării 0R3.
Compușii cu formula I pot fi preparați prin alchilarea sau alchenilarea compușilor de formula V
RO 114790 Bl
în condiții care să nu conducă la alchilarea sau alchenilarea grupării hidroxi. De exemplu, compușii cu formula I în care R2 este metil, pot fi preparați prin metilarea compușilor cu formula V, utilizând formaldehida și acid formic sau formaldehida și cianobrohidrura de sodiu.
Compușii de formula I în care R., are altă semnificație decât H pot fi preparați prin 425 reacții de substituție care sunt bine cunoscute de specialiștii din domeniu. De exemplu, compușii de formula I în care R1 este nitro pot fi preparați prin nitrarea compușilor cu formula I în care R, este H, utilizând acid azotic, iar compușii cu formula I în care Rq reprezintă unul sau mai mulți atomi de clor pot fi preparați din compuși cu formula I în care Rt este H, prin clorurare folosind, de exemplu, hipoclorit de sodiu și acid clorhidric. 430
Compușii cu formula II pot fi preparați prin metode analoage celor descrise mai sus pentru prepararea compușilor de formula I.
Compușii cu formula III pot fi preparați din compuși cu formula I prin reacția cu un agent de acilare, de exemplu o clorură a acidului carboxilic R7CI sau o anhidridă carboxilică cu formula (R7]20. 435
Compușii cu formula IV pot fi preparați prin alchilarea sau alchelinarea compușilor de formula VI
440
445 de exemplu, prin reacția cu o halogenură de alchil ca de exemplu, iodură de metil sau o halogenură de alchenil, ca de exemplu iodură sau bromură de alil. Compușii cu formula IV pot fi preparați prin alchilarea reductivă a compușilor cu formula VI, de exemplu, prin reacția cu o aldehidă sau cetonă și un agent reducător. De exemplu, compușii de formula
IV în care R2 este metil pot fi preparați prin metilarea compușilor cu formula VI, utilizând, de exemplu, formaldehida și acid formic, formaldehidă și fosfit diacid de sodiu sau formaldehidă și cianoborohidrură de sodiu.
Compușii cu formula IV în care R2 este metil pot fi preparați prin reacția compușilor cu formula VII
450
RO 114790 Bl în care R5 este gruparea R 3 în condițiile care conduce la reducerea și metilarea compusului cu formula VII, de exemplu, prin reacția compusului cu formula VII cu formaldehidă și un agent reducător cum ar fi cianoborohidrură de sodiu.
Compușii cu formula IV pot fi preparați prin reacția compușilor cu formula VIII
r3o r6 (viii) în care R6 este gruparea R2, cu un compus cu formula IX
în prezența unui acid, de exemplu acid clorhidric.
Compușii cu formula IV pot fi preparați prin reducerea compușilor cu formula X
(x) în care Q’ este un anion precum iodură sau metilsulfat, de exemplu, cu borohidrură de sodiu, boran, complex boran-dimetil-sulfură, hidrură de aluminiu și litiu sau prin hidrogenare catalitică. Agenți reducători chirali precum triaciloxiborohidruri de sodiu chirale, de exemplu enantiomeri adecvați de borohidrură de tris(N - benziloxicarbonilpropiloxi) sau borohidrură de tris(N - metil propiloxicarbonil] propiloxi, dialchiloxiborani chirali, pot fi utilizați pentru a obține unul dintre enantiomerii compușilor cu formula IV. Unul din enantiomerii compușilor cu formula IV pot fi preparați prin hidrogenare catalitică utilizând un catalizator chiral. Un catalizator potrivit este complexul format prin reacția unei fosfine chirale (de exemplu, 2,3-O-izopropiliden-2,3-dihidroxi-1,4-bis(difenilfosfino]butan) cu un complex de metal tranzițional (de exemplu, dimerul clor-(1,5-ciclooctadienă) de rodiu (I).
Compușii cu formula V pot fi preparați prin scindarea compușilor cu formula VI în care R4 este gruparea R1 sau o grupare care poate fi transformată într-o grupare R1 printr-o modalitate similară cu cea descrisă mai sus, referitoare la compușii cu formula I.
Compușii cu formula V pot fi preparați prin reducerea compușilor cu formula VI în care R5 este H, de exemplu utilizând reacții de reducere similare celor descrise mai sus pentru reducerea compușilor cu formula X. Agenții de reducere chirali pot fi utilizați
RO 114790 Bl pentru a obține unul dintre enantiomerii compusului cu formula V într-o modalitate similară cu cea descrisă mai sus pentru reducerea compușilor de formula X.
Compușii cu formula VI pot fi preparați prin reducerea compușilor cu formula VII în care R3 este gruparea R3 într-un mod similar cu cel descris mai sus pentru prepararea compușilor de formula IV și V.
Compușii cu formula VI pot fi preparați prin reducerea compușilor cu formula XI
505
510 (XI) de exemplu folosind hidrogenare catalitică.
Compușii cu formula VI pot fi preparați prin reacția compușilor cu formula VIII în care R6 este H cu un compus cu formula IX, în prezența unui acid, de exemplu acid clorhidric.
Compușii cu formula VII pot fi preparați prin ciclizarea compușilor cu formula XII
515
520
525 în care R5 este H sau R3. Ciclizarea poate fi efectuată în prezența unui agent de condensare precum oxiclorura de fosfor, pentoxid de fosfor, pentaclorură de fosfor, 530 ester polifosforic, acid polifosforic, clorură de zinc, acid clorhidric, clorură de tionil sau acid sulfuric.
Compușii cu formula VII pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula XIII
cu o grupare halo-substituită cu formula X-G în care X este halogen, de exemplu fluor, în prezența unei baze precum diizopropilamida de litiu.
Compușii cu formula IX pot fi preparați prin reducerea arilcicloalcancarbonitril cu 545 formula XIV
RO 114790 Bl
CN
O(xiv) cu hidrură de di-t-butilaluminiu sau hidrură de di-izobutil aluminiu sau prin reducerea clorurilor de arilcicloalcan carbonil cu formula XV
CO C^* (xv) cu aluminohidrură de tri-t-butoxi.
Compușii cu formula X pot fi preparați prin reacția compușilor cu formula VII în care R5 este gruparea R3 cu un agent de alchilare cu formula R2Q, de exemplu iodura de metil sau dimetilsulfat.
Compușii cu formula XI pot fi preparați prin ciclizarea compușilor cu formula XVI
NH jCH2CH (OMe ) Λ 2
G (XVI)
Ciclizarea poate fi efectuată în prezența unui acid precum acid sulfuric.
Compușii cu formula XII pot fi preparați prin reacția unei fenetilamine cu formula XVII
(XVII) în care R5 este H sau R3, cu o clorură de arilcicloalcancarbonil cu formula XV, de exemplu, în prezența unei baze organice precum trietilamina. Compușii cu formula XII pot fi preparați prin condensarea unei fenetilamine cu formula XVII cu un acid arilcicloalcancarboxilic cu formula XVIII
RO 114790 Bl
595
COOH ό· (XVIII) sau un ester al acestuia, de exemplu prin condensarea sau prin acțiunea unui agent de 6oo condensare precum carbonildiimidazol.
Compușii cu formula XIII pot fi preparați prin ciclizarea compușilor cu formula XIX
605
610 în condiții similare celor descrise mai sus pentru ciclizarea compușilor cu formula XII. Arilcicloalcancarbonitrilii cu formula XIV pot fi preparați prin reacția unui arilacetonitril cu formula XX
G-CHg-CN
615 (XX) cu un compus dihalogenat cu formula XXI
Z-E-Z' (XXU
620 în care Z și Z', care pot fi aceiași sau diferiți, sunt resturi de grupări precum halogen, de exemplu, clor sau brom, în prezența unei baze precum hidrură de sodiu sau hidroxid de potasiu.
Clorurile de arilcicloalcancarbonil cu formula XV pot fi preparate din acizi 625 arilcicloalcancarboxilici cu formula XVIII prin metode care sunt bine cunoscute în domeniu, de exemplu, prin reacția cu clorură de tionil.
Compușii cu formula XVI pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula XXII
630 cu un dimetilacetal de haloacetaldehidă, de exemplu, dimetilacetal de cloracetaldehidă.
635
RO 114790 Bl
Acizii arilcicloalcancarboxilici cu formula XVIII pot fi preparați prin hidroliză, de exemplu prin hidroliză bazică a arilcicloalcancarbonitrililor cu formula XIV sau prin reacția apei oxigenate cu arilcicloalcancarbonitrilii cu formula XIV în prezența unei baze, urmată de reacția cu acid azotos, pentru a obține acidul carboxilic necesar.
Compușii cu formula XIX pot fi preparați prin reacția unei feniletilamine cu formula XV cu o clorură cicloalcancarbonil cu formula XXIII
Compușii cu formula XXII pot fi preparați prin reacția unui compus cu formula XXIV
(XXIV) în care Y este halogen, de exemplu clor sau brom, cu un arilcicloalcancarbonitril cu formula XIV urmată de reducerea, de exemplu, cu borohidrură de sodiu.
Compușii cu formula XXIV pot fi preparați prin reacția magneziului cu un compus cu formula XXV
R3O (XXV) în care Y este halogen, de exemplu clor sau brom.
Capacitatea compușilor cu formula I sau formula II de a interacționa cu receptori pentru dopamină a fost demonstrată prin testele următoare, care determină posibilitatea compușilor de a inhiba legarea in vitro, a ligandului tritiat la receptori pentru dopamină, și în particular la receptorii pentru dopamină D1 șiD2.
Probe striatale prelevate de la creierul de șobolani masculi specia Charles River CD cântărind între 140-250 g s-au omogenizat în tampon Tris-HCI 50 mM pe gheață rece (pH 7,4 când s-a măsurat la 25° pentru testul de legare D1 și pH 7,7 când s-a măsurat la 25° pentru testul de legare a D2) și s-au centrifugat timp de 1 □ min (la 21OOOg când s-a folosit pentru testul de legare a D1 și la 40000g când s-a utilizat pentru testul de legare a D2).Peleții obținuți s-au resuspendat în același tampon, s-au centrifugat din nou și peleții finali s-au depozitat la -8O°C. înaintea fiecărui test peleții s-au resuspendat în tampon tr/s-HCI 50 mM care conține NaCI 120mM, CaCI2 2mM și MgCI2 1mM la pH 7,4, pentru testul legare a D1și la pH 7,7 cu adăugare de acid ascorbic
RO 114790 Bl
685 pentru testul de legare a D2. Părți alicote din această suspensie s-au adăugat apoi în tuburi care conțin ligandul și fiecare compus de testat sau soluție tampon. Pentru testul de legare a D1 ligandul s-a tritiat cu SCH 23390 și amestecul s-a incubat la 37°C timp de 30 min, înainte ca incubarea să se termine prin filtrare rapidă. Pentru testul de legare a D2 ligandul s-a tritiat cu (S)-sulpiridă și amestecul s-a incubat la 4°C timp de 40 min înainte ca incubarea să se termine prin filtrare rapidă. Legătura ne-specifică s-a determinat experimental prin adiția concentrațiilor de saturate a cloropromazinei sau spiroperidolului pentru receptorii pentru D1 și respectiv D2.
Filtratele s-au spălat cu tampon Tris-HCI răcit pe gheață și s-au uscat. Filtratele au fost introduse în sticluțe care conțin fluid de scintilație și au fost lăsate timp de aproape 20h înainte de a fi măsurate prin spectrofotometrie cu scintilație. Curbele de transfer s-au produs într-un interval de concentrații al compusului de test și concentrația care a dat o inhibiție de 50% a legăturii specifice (IC50) s-a obținut din curbă.Coeficientul de inhibiție Ki a fost calculat utilizând formula
K IC50
1+[[ligand]/K^ în care [ligand] este concentrația ligandului tritiat utilizat și KD este constanta de disociere la echilibru pentru ligand.
Valorile Kj sunt obținute în testele de mai sus pentru legarea lui
D1 și D2 pentru fiecare dintre produșii finali de la Exemplele 1 până la 85, prezentate în Tabelul I de mai jos care ilustrează de asemenea raportul dintre aceste două valori și două forme semnificative. în câteva cazuri valorile Kj pentru D2 s-au estimat numai din valorile de concentrație prin aplicarea ecuației Langmuir de absorbție izotermă. Aceste cazuri s-au indicat prin Έ” în ultimele două coloane ale Tabelului l.în alte cazuri nu a fost posibilă determinarea sau estimarea lui Kj și valoarea Kj s-a obținut mai mare decât (>) cea care ar fi rezultat din aplicarea formulei de mai sus la concentrația cea mai mare care a deplasat <50% din ligand.
Tabelul I
690
695
700
705
710
Exemplul Kj pentru legare D1 [nM] Kj pentru legare D2 [nM] Kj pentru D2 Kj pentru D1
1 4,0 1000 250
2 7,2 12000 1700
3 22 6100000 280000
4 29 260000 9000
5 8,3 32000 3900
6 3 41000 14000
7 21 2900 140
8 310 5000 10
715
720
RO 114790 Bl
Exemplul K; pentru legare D1 (nM) Ki pentru legare D2 (nM) Kj pentru D2 Kj pentru D Ί
8 310 > 5000 > 16
9 1,9 1800 950
10 1,6 2500 1600
11 150,0 3500 23
12 1,4 710 510
13 44 37 84
14 120 4800 40
15 200 > 5000 > 25
16 180 3200 18
17 3,9 8900 2300
18 83 4400 53
19 190 7000E 37E
20 31 > 5000 > 160
21 200 > 5000 > 25
22 2,3 1800 780
23 18 15000 830
24 1,9 1700 890
25 19 5400000 280000
26 560 7000E 13E
27 19 5700 30
28 11 3600 330
29 120 7000E 58E
30 66 5000 > 76
31 540 11000E 20E
32 140 > 5000 > 36
33 65 23000 350
34 1.8 7800 4300
35 1,3 240000 180000
36 62 4400 71
37 0,6 5300 8800
RO 114790 Bl
Exemplul Κ, pentru legare D1 (nM) Κ, pentru legare D2 (nM] Kj pentru D2 Kj pentru D1
38 4,1 3400 830
39 23 1900 83
40 0,4 18000 45000
41 79 13000 160
42 170 2500 15
43 1.4 860 610
44 130 4800 37
45 24 >500 21
46 6,6 1200 180
47 9.1 19000 2100
48 94 3000E 32E
49 8,4 >500 >60
50 25 1500 60
51 13 >500 >38
52 17 5400 320
53 24 7600 320
54 32 3200 94
55 41 >500 >12
56 2,3 52000 23000
57 770 >5000 >6,5
58 740 360000 490
59 5,2 3200 620710
60 2,8 2000 710
61 0,18 450 2500
62 0,38 410 1100
63 2,0 1600 800
64 2,4 4800 2000
65 22 51000 2300
66 120 >500 >4,2
67 53 7000E 130E
755
760
765
770
775
780
RO 114790 Bl
Exemplul K; pentru legare D1 (nM) K pentru legare D2 (nM] Kt pentru D2 Kt pentru D1
68 2 1900 950
69 2,1 5800 2800
70 21 35000 1700
71 1.5 1800 1200
72 47 9500 200
73 0,9 5000 5500
74 1,5 1100 730
75 150,0 >5000 >33
76 60,0 >5000 >83
77 0,28 900 3200
78 94 550 5,9
79 1.2 940 780
80 0,67 370 550
81 1,9 330 170
82 1,8 4900 2700
83 21 6600E 31OE
84 12 5100 430
85 0,28 900 3200
Invenția este ilustrată prin următoarele exemple care s-au obținut pe calea unui singur exemplu. în aceste exemple toate temperaturile s-au exprimat în grade Celsius. Produsele finale ale fiecărui exemplu s-au caracterizat prin unul sau mai multe din procedurile următoare: analiză elementară, spectroscopia de rezonanță magnetică nucleară și spectroscopia în infraroșu.
Se dau în continuare exemple de realizare a invenției.
Exemplele 1 până la 11 *4 5 *1 5
‘(Γ'<%Υζχ1
R3° ’ - HO Rj
Γ y-σ
B_/ B__/
(iv) (II)
RO 114790 Bl
820 □ cantitate de (a) grame de compus de formula IV, (preparat cum s-a descris în Exemplul identificat în coloana SM) în care R2 este metil, 0R3 și R4 sunt așa cum sau definit în Tabelul A și E este -(CH2)3, se încălzește la reflux cu soluție de acid acetic glacial pentru d h pentru a obține un compus cu formula II în care R7 este așa cum s-a definit în Tabelul A, R2 este metil și E este -(CH2)3-. Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se usucă prin distilare azeotropă repetată cu propan-2-ol. Produsul se izolează sub formă de sare bromhidrat al cărui punct de topire în grade Celsius este dat în coloana intitulată “mp”). Procedeul de izolare și orice alte variante de la procedeul de mai sus sunt identificate în coloana intitulată “Observații”.
Observații la Tabelul A:
A1 Produsul se precipită din soluția sa concentrată în 2-propanol.
A2 Reziduul de la distilarea azeotropă se usucă în vid la 1OO°C pentru 2 I/2 h, apoi se decolorează cu cărbune în 2-propanol), se spală cu eter, propan -2-ol), (1-2 ml) și se usucă în vid.
A3 Reziduul de la distilarea azeotropă se recristalizează din 2-propanol pentru a obține produsul dorit.
A4 Reziduul de la distilarea azeotropă dă produsul dorit care se utilizează fără purificare suplimentară.
A5 Reacția este condusă sub vid. Reziduul de la distilarea azeotropă se repartizează între eter și soluția apoasă saturată de bicarbonat de sodiu.Stratul de eter se usucă și se tratează cu acid oxalic. Sarea oxalat care rezultă se colectează prin filtrare, se spală cu eter și se usucă la 50°C în vid. Punctul de topire al sării oxalat este dat în ultima coloană a tabelului A.
A6 Reacția este condusă sub azot Reziduul după distilarea azeotropă se decolorează pe cărbune în metanol și materialul se usucă prin distilarea azeotropă cu propanol-2-ol. Reziduul rezultat se decolorează cu cărbune în etanol. Soluția dă produsul prin evaporare. A7 Reziduul după distilarea azeotropă se decolorează cu cărbune în metanol. Reziduul se repartizează între eter și soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul de eter se tratează cu o soluție eterică de acid oxalic.Solidul rezultat se spală cu eter și se usucă în vid. Punctul de topire al sării oxalat este dat în ultima coloană a tabelului A.
A8 Reacția este condusă sub azot. Reziduul care rezultă prin îndepărtarea solventului din amestecul de reacție se dizolvă în alcool metilic industrial și se decolorează cu cărbune. Solventul se îndepărtează și reziduul se spală cu eter, se dizolvă în etanol și se decolorează cu cărbune. Concentrarea soluției conduce la produsul dorit care se spală cu eter.
A8 Reacția este condusă sub azot.Solventul se îndepărtează din amestecul de reacție prin distilare și reziduul se dizolvă în metanol și se decolorează cu cărbune. Filtrarea și evaporarea dau un reziduu care se spală prin distilare azeotropă cu 2-propanol.
Produsul se cristalizează în 2-propanol, se colectează prin filtrare. Se spală cu eter și se usucă în vid la 8O°C.
A1O Reziduul de la distilarea azeotropă se repartizează între eter și soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul de eter dă un reziduu care se încălzește sub reflux cu 15ml soluție apoasă 48% de acid bromhidric și 15 ml acid acetic glacial pentru 5h. Amestecul de reacție se neutralizează cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu eter. Extractul eteric se spală cu acid clorhidric 1M.Spălările dau
825
830
835
845
850
855
860
RO 114790 Bl un solid care se usucă în vid la 7O°C, se alcalinizează și se extrage cu eter. Extractul dă un reziduu care se spală în etanol și se tratează cu acid oxalic eteric pentru a obține produsul dorit sub forma sării oxalat punctul de topire fiind redat în ultima coloană a tabelului A.
A11 Reacția se conduce sub azot. Reziduul după distilarea azeotropă se decolorează cu cărbune în metanol și materialul rezultat se triturează cu 2-propanol.Solidul se cristalizează din eter, se colectează prin filtrare, se extrage cu eter și se usucă în vid la 5O°C.
Tabelul A
Ex R1 G SM 0R3 a b c d Notă pt.(O°C)
1 6-OH 2-bromofenil MF1 7-OMe 6-OMe 2.1 20 20 16 A1 199- 202
2 6-OH 2-clorofenil MF2 7-OMe 6-OMe 4.6 25 25 16 A2 192
3 6-OH 4-fluorofenil MF3 7-PMe 6-OMe 5.9 30 30 16 A3 134 (dese)
4 6-OH 2-metilfenil MF3 7-OMe 6-OMe 4.5 25 25 16 A4 145 (dese)
5 6-F 4-clorofenil MF4 7-OMe 6-F 3.5 20 20 8 A5 197- 200 (dese)
6 6-F 4-bromofenil MI1 7-OMe 6-F 2.7 20 20 4 A6 140- 145
7 6-OH 2-fluorofenil MI2 7-OMe 6-OMe 1.4 25 25 4 A7 155- 158 (dese)
8 6-OH 3-trifluorometilfenil MI5 7-OMe 6-OMe 8.8 30 20 2.5 A8 148- 150
9 6-F 2,4-diclorfenil MI3 7-OMe 6-F 2.7 20 20 4 A9 237- 240
10 6-Me 2-clorofenil MI4 7-OMe 6-Me 3.3 13 13 5.5 A10 203- 205 (dese)
11 6-Ph 2-clorofenil M16 7-OMe 6-Ph 4.3 20 20 18 A11 229- 236
Exemplul 12. □ cantitate de 0,25 g 1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-metoxi-2-metil1,2,3,4,-tetrahidroizochinolină (preparată așa cum s-a descris în Exemplul MR7)se încălzește pe o baie cu vapori la 10O°C în 60 ml soluție de acid bromhidric 48% și60 ml acid acetic glacial timp de 16 h.
Amestecul se încălzește la reflux timp de 2h până când reacția este completă. Solventul se îndepărtează în vid și reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu 2propanol. Suspensia rezultată se îndepărtează prin filtrare și se cristalizează de 2 ori din etanol pentru a obține bromhidrat de 1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-hidroxi-2-metil1,2,3,4,-tetrahidroizochinolină care este caracterizată prin analiză elementară .
RO 114790 Bl
895
900 (V I) (IV) (I)
905
Un amestec de a grame de compus cu formula VI în care 0R3, R4, E și G sunt definiți ca în Tabelul AA Partea I b grame carbonat anhidru de potasiu, c grame iodură de metil și d ml acetonă se amestecă la temperatura camerei timp de 1 h. Amestecul de reacție se filtrează se tratează așa cum este menționat în Notele explicative pentru Tabelul AA Partea I pentru a obține un compus de formula IV în care R2 este metil, OR3, R4, E și G sunt definiți ca în Tabelul AA partea I, care se folosește, fără să fie caracterizat, în etapa următoare a reacției.
Un amestec de f grame compus cu formula IV preparat prin procedeul din paragraful de mai sus, g ml acid bromhidric 48% și h ml acid acetic glacial se încălzește sub azot la reflux timp de j h pentru a obține un compus cu formula I în care Rn este definit ca în Tabelul AA partea II, R2 este metil, poziția substituentului hidroxi este indicată în coloana intitulată POS din Tabelul AA Partea II, și E și G sunt definiți ca în Tabelul AA Partea I. Produsul dorit se izolează după cum s-a descris în Notele explicative pentru Tabelul AA Partea II, de mai jos.
Note explicative pantru Tabelul AA în coloana E a Tabelului AA, W reprezintă -CH2-CM2-CH2AA1 O cantitate suplimentară 0,1 g de iodură de metil se adaugă după 3h. Amestecul de reacție se filtrează și solventul se îndepărtează prin evaporare pentru a obține un reziduu care se dizolvă în diclormetan. Soluția se filtrează și solventul se îndepărtează prin evaporare pentru a obține un reziduu solid care se folosește în etapa următoare.
AA2 Solventul se îndepărtează din amestecul de reacție și reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol. Apoi, reziduul se decolorează cu cărbune în 2-propanol pentru a obține sarea bromhidrat a compusului dorit cu formula I, care se spală cu 2propanol și apoi cu eter și se usucă în vid.
Punctul de topire este redat în ultima coloană a Tabelului AA.
AA3 Produsul dorit se obține prin filtrare și îndepărtarea solventului din amestecul de reacție.
AA4 Solventul se îndepărtează din amestecul de reacție. Soluția se decolorează cu cărbune în metanol, se filtrează solventul se îndepărtează pentru a obține un reziduu care se cristalizează din 2-propanol pentru a obține sarea bromhidratat, al cărei punct de topire este dat în ultima coloană a Tabelului AA.
AA5 Solventul se îndepărtează din amestecul de reacție și reziduul se repartizează între eter și apă. Stratul eteric dă produsul dorit.
910
915
920
925
930
935
RO 114790 Bl
AA6 Reziduul din amestecul de reacție concentrat se îndepărtează între eter și o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul eteric dă un reziduu care se tratează cu HCI eteric pentru a obține sarea clorhidrat care se recristalizează din 2propanol. Punctul de topire al acestei sări este dat în Tabelul AA.
AA7 Sarea bromhidrat se precipită din amestecul de reacție. Punctul de topire al acestei sări este dat în Tabelul AA.
AA8 Reziduul din amestecul de reacție se decolorează cu cărbune în metanol, se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol, și se triturează cu 2-propanol și eter pentru a obține sarea bromhidrat. Punctul de topire al acestei sări este dat în Tabelul AA.
AA9 Reziduul de la evaporarea amestecului de reacție se decolorează cu cărbune în 2-propanol. Solventul se îndepărtează și reziduul se spală cu eter și se decolorează cu cărbune în acetonă. Solventul se îndepărtează pentru a obține sarea bromhidrat, al cărui punct de topire nu a putut fi determinat, produsul descompunându-se în jur de 15O°C. AA10 Materia primă este un compus cu formula VI în care G a fost 4-metoxifenil. Gruparea metoxi se transformă în gruparea hidroxi, dorită în timpul etapei a doua a reacției. Reziduul din amestecul de reacție se separă între apă și diclormetan. Stratul organic dă produsul dorit.
AA11 Reziduul din amestecul cu reacția concentrat se repartizează între eter și o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul eteric dă un reziduu care se tratează cu &
HCI eteric pentru a obține sarea clorhidrat care se recristalizează dintr- un amestec 10:1 de etanol și eter de petrol ușor (punct de fierbere 6O-8O°c). Punctul de topire al acestei sări este dat în Tabelul AA.
AA12 Reziduul de la evaporarea solventului din amestecul de reacție se decolorează cu cărbune în 2-propanol.
Reziduul se spală cu eter de petrol (punct de fierbere 60-80¾] și se repartizează între acetat de etil și o soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul organic dă un ulei care se tratează cu eter pentru a obține un precipitat care se separă prin filtrare. Filtratul se tratează cu acid oxalic eteric pentru a obține sarea oxalat a produsului dorit care se recristalizează din metanol. Punctul de topire al acestei sări este dat în Tabelul AA.
AA13 Reziduul de la evaporarea solventului din amestecul de reacție se tratează cu apă și se extrage cu acetat de etil. Stratul organic dă produsul dorit, care se utilizează fără purificare ulterioară.
AA14 Reziduul de la evaporarea solventului din amestecul de reacție se decolorează cu cărbune în metanol, se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol pentru a obține sarea bromhidrat care se recristalizează din 2-propanol. Punctul de topire al sării se dă în Tabelul AA.
AA15 Reziduul de la evaporarea solventului din masa de reacție se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol,se decolorează cu cărbune în metanol și se recristalizează din 2-propanol pentru a obține sarea bromhidrat al cărei punct de topire este dat în tabelul AA.
AA16 Reziduul de la evaporarea solventului din amestecul de reacție se repartizează între apă și diclormetan. Stratul organic dă produsul dorit.
AA17 Reziduul de la evaporarea solventului din amestecul de reacție se repartizează între acetat de etil și soluția apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul organic dă
RO 114790 Bl un reziduu care se dizolvă într-un amestec 10:1 de eter și 2-propanol și se tratează cu HCI eteric. Compusul dorit sub forma sării sale clorhidrat se precipită la rece și se 98 5 recristalizează dintr-un amestec de 10:1 de 2-propanol și metanol. Punctul de topire al acestei sări este dat în Tabelul AA.
AA18 Reziduul de la evaporarea solventului din amestecul de reacție se repartizează între eter și apă. Stratul organic se separă, se decolorează cu cărbune, se evaporă până la jumătate din volum și se tratează cu HCI eteric pentru a obține produsul dorit sub 990 formă de sare clorhidric.
AA1S Reziduul de la evaporarea solventului din amestecul de reacție se repartizează între acetat de etil și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu. Faza organică se decolorează cu cărbune și se îndepărtează solventul pentru a obține produsul dorit sub forma sării clorhidrat care se recristalizează din acetonă. Punctul de topire al acestei sări 995 este dat în Tabelul AA.
AA20 Reziduul de la evaporarea solventului din amestecul de reacție se repartizează între eter și apă și stratul eteric uscat se tratează cu HCI etanolic pentru a obține produsul dorit sub forma sării sale clorhidrat care se folosește fără purificare ulterioară. AA21 Reziduul de la evaporarea solventului din masa de reacție se usucă prin distilare 1000 azeotropă cu 2-propanol, se decolorează cu cărbune în metanol.Solventul se îndepărtează și reziduul se tratează cu un amestec de 2-propanol și eter pentru a obține un solid care se recristalizează dintr-un amestec 1:1 de etanol și eter pentru a obține produsul dorit sub forma sării sale bromhidrat, al cărei punct de topire este dat în ultima coloană a Tabelului AA. 1005
AA22 Reziduul de la evaporarea solventului din masa de reacție se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol pentru a obține un reziduu care se cristalizează din 2-propanol pentru a obține sarea bromhidrat a compusului dorit cu formula I al cărui punct de topire este dat în ultima coloană a T abelului AA.
AA23 Materia primă se eliberează din sarea clorhidrat înaintea reacției. Solventul se 1010 îndepărtează din amestecul de reacție și reziduul se repartizează între eter și apă. Stratul eteric dă produsul dorit.
AA24 Reziduul din amestecul de reacție se decolorează cu cărbune în metanol și se repartizează între eter și soluție apoasă de bicarbonat de sodiu.Stratul eteric dă un reziduu care se tratează cu HCI eteric pentru a obține sarea clorhidrat.Punctul de topire 1015 al acestei sări este dat în Tabelul AA.
AA25 Amestecul de reacție se răcește și se toarnă în apă.Amestecul se extrage cu eter.Produsul dorit se obține din extractul eteric.
AA26 Amestecul de reacție se toarnă pe gheață și se alcalinizează cu soluție apoasă 5N de hidroxid de sodiu și se extrage cu eter. Extractul eteric dă un reziduu care se dizolvă 1020 în eter. Tratamentul cu acid oxalic eteric dă sarea oxalat a produsului dorit al cărei punct de topire este dat în ultima coloană a Tabelului AA.
AA27 Solventul se îndepărtează din amestecul de reacție și reziduul se repartizează între apă și eter. Reziduul de la evaporarea extractelor se tratează cu HCI eteric și 2propanol. îndepărtarea solventului dă sarea clorhidrat a produsului dorit. Punctul de 1025 topire al acestei sări este dat în ultima coloană a Tabelului AA.
AA28 Reziduul de la amestecul de reacție se tratează cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu acetat de etil. Extractele dau un reziduu care se
RO 114790 Bl tratează cu un amestec 1:10 de 2-propanol și HCI eteric pentru a obține sarea clorhidrat a produsului dorit. Punctul de topire al acestei sări este dat în Tabelul AA.
AA29 Solventul se îndepărtează din amestecul de reacție și se adaugă apă la reziduu. Amestecul rezultat se extrage cu eter. Se adaugă acid oxalic în eter pentru a precipita sarea oxalat a produsului.Sarea se dizolvă în soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1M și se extrage cu eter. Extractul dă produsul dorit (sub forma bazei sale libere) care se folosește fără purificare ulterioară.
AA30 Solventul se îndepărtează din amestecul de reacție și reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol. Se decolorează cu cărbune în metanol și din nou se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol. Se dizolvă reziduul în 2-propanol și precipită un solid prin adăugare de eter. Acest ciclu dizolvare-precipitare se repetă și solidul se colectează, se spală cu un amestec 1:5 de 2-propanol și eter pentru a obține produsul dorit ca sarea sa bromhidrat cu punctul de topire dat în ultima coloană a Tabeluli AA.
AA31 Reziduul de la amestecul de reacție se usucă prin distilare azeotropă cu 2propanol pentru a obține un reziduu care se decolorează cu cărbune în metanol pentru a obține sarea bromhidrat. Punctul de topire al sării este dat în Tabelul AA.
Tabelul AA -Partea I
1065
Ex.
7-OMe
7-OMe
7-OMe
7-OMe
7-OMe
7-OMe
7-OMe
7-OMe
7-OMe
7-OMe
7-OMe
7-OMe
7-OMe
5-OMe
7-OMe
7-OMe
7-OMe
7-OMe
6-OMe
6-OMe
6-OMe
6-OMe
6-OMe
6-OMe
6-OMe
6-OMe
6-Br
6-OMe
6-CI
6-OMe
4-clorofenil
4-clorofenil
4-clorofenil
4-bromofenil
3,4-diclofenil
4-hidroxi-fenil (CHa)
(CH2)3 (CHa]3
2-clorofenil
2-trifluorometilfenil
7-OMe
6-OMe
6-CI
6-OMe
6-CI
7-CI
5- CI
6- OMe
2-clorofenil
4-clorofenil (CH2) (CHa)
RB7
RB17
RB8
RB9
RC5
RB13
RB12
RB11
RB1O
RC6
RC7
RC8
RB14
RB15
RB16
R18
RB19
RB21
Notă
AA3
AA5
2OO
AA5
AA5
AA3
AA1O
AA5
AA13
AA13
AA13
AA13
AA13
AA16
AA18
AA20
AA13
AA23
1OO
ΑΑ25
AA27
RO 114790 Bl
Ex. n CC o E G SM a b c d e Notă
33 7-OMe 6-OMe (CHa)3 3-clorofenil RC21 9.1 7.3 4.1 75 2 AA29
34 7-OMe 6-F (CHa)3 2-bromfenil RC19 5.1 3.6 2.1 1OO 2.5 AA13
dese = descompunere
107C
Tabelul AA - Partea II
Ex. POS R, f 9 h i Notă Punct de topire
13 7ΌΗ 6-OH 2,25 30 0 5 AA2 227...229
14 7-OH 6-OH 5 50 0 2 AA4 228...232
15 7-OH 6-OH 5,9 50 0 1 AA16 225...230 (dese)
16 7-OH 6-OH 7,5 30 0 1,5 AA7 231...233 (dese)
17 7-OH 6-OH 4,0 20 20 6 AA8 208...211 (dese)
18 7-OH 6-OH 3,9 0 0,5 AA9
19 7-OH 6-OH 3 50 0 0,5 AA11 194...196 (dese)
20 7-OH 6-OH 3,6 20 20 3 AA12 205 (dese)
21 7-OH 6-OH 10 25 25 5 AA4 200 (dese)
22 7-OH 6-OH 3,1 20 20 8 AA14 215...218
23 7-OH 7-OH 4,4 20 20 6 AA15 195 (dese)
24 7-OH 6-F 3,9 25 25 2 AA15 212...215 (dese)
25 7-OH 6-F 6,5 25 25 4 AA15 222.224 (dese)
26 5-OH H 3,8 20 20 3,5 AA17 165...167
27 7-OH 6-OH 9.5 30 0 1 AA19 190...192
28 7-OH 6-CI 5,6 25 22 24 AA21 205...208
29 7-OH 6-OH 10,8 50 25 5 AA22 200 (dese)
30 7-OH 6-CI 2,0 10 10 3 AA24 240 (dese)
31 6-OH 7-CI 5,9 80 0 5 AA26 105...109 (dese)
32 7-OH 5- CI 6- OH 7,1 30 30 5 AA28 214...216
33 7-OH 6-OH 7,8 30 30 5 AA30 225...230
34 7-OH 6-F 2,5 20 20 8 AA31 248 (dese)
Exemplele 35 până la 39
K‘ ’ „ •ΓΥ > ‘iTY 5
r3o · I *3° · J HO · 11C
E__ Ț*0 Ϊ 0 f' 1 0
' * E
(IV) (I)
11C (v i)
RO 114790 Bl
Un amestec de a grame de compus cu formula VI în care 0R3, R4, E și G au semnificațiile din Tabelul AB Partea I, b grame carbonat de potasiu anhidru, c grame iodură de metil și d ml acetonă se agită la temperatura camerei pentru e h. Amestecul se filtrează și solventul se îndepărtează pentru a obține un reziduu care se repartizează între solvenții eter și apă. Stratul eteric dă un compus în formula IV în care R2 este metil și 0R3,R4, E și G au semnificațiile din Tabelul AB Partea I.
Acest compus cu formula IV este încălzit la reflux cu un solvent identificat în coloana f a Tabelului AB Partea II g ml (a = metanol, b = etanol) și h ml de acid clorhidric concentrat timp de j h pentru a obține compusul dorit cu formula I în care poziția substituentului hidroxi este identificată în coloana intitulată POS” din Tabelul AB Partea II, R1 are semnificațiile din Tabelul AB Partea I. Procedura folosită pentru a obține produsul este cea indicată în următoarele note explicative pentru Tabelul AB.
Note explicative pentru tabelul AB.
Abrevierea “Obz” reprezintă oxibenzil.
AB1 Solventul se îndepărtează din amestecul de reacție și reziduul se repartizează între soluția apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și acetat de etil. Stratul organic dă un reziduu care se tratează cu acid oxalic eteric pentru a obține produsul dorit sub forma sării sale oxalat, care se recristalizează din acetonitril. Punctul de topire al sării este dat în ultima coloană a tabelului AB:
AB2 Solventul se îndepărtează din amestecul de reacție și reziduul se alcalinizează cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu eter. Extractele se tratează cu un amestec 4:1 de HCI eteric și 2- propanol. Reziduul se colectează prin filtrare, se spală cu eter și se usucă în vid la 6O°C pentru a obține produsul dorit sub forma sării sale clorhidrat al cărei punct de topire este dat în ultima coloană a Tabelului AB.
AB3 Solventul se îndepărtează din amestecul de reacție. Reziduul se alcalinizează cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și se extrage cu acetat de etil.Extractul dă un reziduu care se dizolvă în eter. Se adaugă acid oxalic eteric pentru a obține un solid care se fierbe cu un amestec 9:1 de eter și acetonă pentru a obține produsul dorit ca sarea oxalat cu punctul de topire dat în ultima coloană a Tabelului AB.
AB4 Solventul dorit se în depărtează din amestecul de reacție și reziduul se decolorează cu cărbune în etanol și se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol. Reziduul se triturează cu acetat de etil și se dizolvă în etanol. Solventul se îndepărtează, reziduul se spală cu eter de petrol (punct de fierbere 60-80¾] și se usucă la 55°C în vid pentru a obține produsul dorit sub forma sării sale clorhidrat al cărei punct de topire este dat în ultima coloană a Tabelului AB.
AB5 înaintea încălzirii la reflux a compusului cu formula IV, compusul se dizolvă în 10 ml amestec 1:1 de acetat de eter se petrol și se eluează printr-o coloană cromatografică folosind același amestec de solvent drept eluant. Materialul care are un factor de retenție (Rf) de 0,33 se colectează și se distilă solventul pentru a da o gumă.
Aceasta se dizolvă în 60 ml eter, se filtrează și se barbotează acid clorhidric gazos prin filtrat până când precipitarea se oprește. Solidul se colectează prin filtrare, se spală cu eter și se usucă în vid la 5O°C timp de 4 h (punct de topire 173-179°C).După încălzirea la reflux a compusului cu formula IV, solventul se îndepărtează din amestecul de reacție și reziduul se îndepărtează prin distilare azeotropă cu 2-propanol. Reziduul se triturează
RO 114790 Bl cu un amestec 1:3 de 2-propanol și eter, solidul se colectează prin filtrare, se spală într-un amestec 1:3 de propanol și eter și se usucă în vid la 5O°C timp de 4 h pentru a obține produsul dorit ca sare clorhidrat al cărei punct de topire este dat în ultima coloană a Tabelului AB,
1155
Tabel AB - Partea I
Ex. or3 r4 E G SM a b c d e
35 7-OBz 6-0Me (CHs)3 2-clorfenil RB25 5 3,2 1,6 50 2
36 7-OBz 6-OMe (CH2]5 fenil RB26 5,5 3,6 2 100 3
37 7-OBz 6-OMe (CHa)3 2,4-diclorfenil RC13 3,8 2,2 1,3 75 1
38 7-OBz 6-OMe (CHa)3 2-metoxifenil RC16 5,6 3,6 2 80 0.5
39 7-OBz 6-OMe (CHP]3 3-metoxifenil RC17 5,4 4,35 2,15 70 3
1165
Tabel AB - Partea II
Ex. POS R, f g h j Note Punct de topire
35 7-OH 6-OMe (a) 25 25 3 AB1 129-131
36 7-OH 6-OMe (b) 30 30 3 AB2 135-140
37 7-OH 6-OMe (a) 20 20 2,5 AB3 173-175
38 7-OH 6-OMe (a) 25 25 5 AB4 130135
39 7-OH 6-OMe (b) 25 25 6 AB5 180-186
Exemplul 40. Se adaugă prin picurare 39 ml acid formic la O°C sub azot la un amestec de 5,5 g 1-[1-(2-bromfenil)-ciclobutil]-6-clor-7-metoxi-3,4-dihidroizochinolină (preparată în conformitate cu Exemplul CA2O),3,9g borohidrură de sodiu și 50 ml tetrahidrofuran. 1175 Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei timp de 16 h. Se adaugă în continuare, o porție de 1g de borohidrură de sodiu și amestecul se încălzește la 5O°C timp de 2h. Se adaugă apă și amestecul se alcalinizează prin adăugare de hidroxid de sodiu apos 50%. Amestecul se extrage cu acetat de etil.
Extractul dă un reziduu care se purifică prin cromatografie rapidă. Un amestec nso de 0,7 g reziduu purificat, 10 ml acid acetic glacial, 10 ml acid bromhidric apos 48% se încălzește la reflux timp de 5 h. Apoi se îndepărtează solventul și reziduul se tratează cu 2-propanol.
îndepărtarea solventului dă bromhidratde 1-(-2-bromfenil)ciclobutil]-6-clor-7-hidroxi2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină care se spală cu eter și se usucă în vid, punct de nss topire 165-170°C (dese).
Exemplul 41. Se adaugă în porții o cantitate totală de 8 g borohidrură de sodiu, la un amestec încălzit de 15 g de 7-metoxi-1-(1-fenil-ciclobutil)-3,4-dihidroizochinolină (preparată așa cum s-a descris în Exemplul CT13) și 200 ml alcool metilic industrial după o perioadă de 1h. Amestecul se adaugă la apă. Alcoolul metilic industrial se 1190 îndepărtează prin evaporare și reziduul se extrage cu eter. îndepărtarea solventului dă un ulei care se dizolvă în 250 ml acetonă și se agită cu 7,57 g iodură de metil și 13,4 carbonat de potasiu anhidru timp de 1 h la 5O-55°C.
RO 114790 Bl
Amestecul de reacție se tratează cu cărbune și se filtrează. îndepărtarea solventului dă un reziduu care se digeră cu eter. Soluția eterică se filtreză și se îndepărtează solventul pentru a obține un ulei care se dizolvă în 75 ml acid acetic glacial . Se adaugă 75 ml acid bromhidric 48% și amestecul se încălzește sub reflux timp de 4h. Amestecul de reacție se adaugă la un amestec de gheață și soluție apoasă de amoniac. Se depune un semi-solid.Lichidele supernatante se îndepărtează prin decantare și se spală reziduul cu apă, după care se dizolvă în metanol. Se adaugă acid clorhidric concentrat. Se îndepărtează solventul prin evaporare pentru a obține clorhidrat de 7hidroxi-2-metil-1-(1-fenilciclobutil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (punct de topire 23624O°C] care se cristalizează din 2-propanol.
Exemplul 42. Un amestec de 4,74 g de 6,7-dimetoxi-1-[-(2-naftil)ciclobutil]-1,2,3,4tetrahidroizochinolină (preparată cum este descris Exemplul RB2O], 5,1 ml soluție apoasă 37-40% de formaldehidă, 12Oml acetonitril și 1,3 g cianoborohidrură de sodiu se amestecă la temperatura camerei pentru 15 min. Amestecul se neutralizează prin adăugarea acidului acetic glacial și se amestecă pentru 45 min. Amestecul se concentrează prin evaporare și se alcalinizează cu soluție apoasă de hidroxid de potasiu 2N. Amestecul rezultat se extrage cu eter. Extractele se spală cu soluție apoasă de hidroxid de potasiu și se extrag cu HCI apos. Extractul acid se alcalinizează și se extrage cu eter. Extractul în eter dă un reziduu, din care o porție de 3,86 g se amestecă cu 40 ml acid bromhidric 48% și 40 ml acid acetic glacial și se încălzește la 1OO°C pentru 2 zile. Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol. Reziduul se spală cu eter și se decolorează cu cărbune în 2propanol. Amestecul se filtrează și dă 1.1 grame bromhidrat de 6,7-dihidroxi-2-metil-1-[1(2-naftil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (punct de topire 15O-153°C], care se usucă în vid.
Exemplul 43. O cantitate 179 ml de fosfit acid de sodiu 1M, preparat din 14,7 g acid fosforos, 180 ml apă și 15 g carbonat acid de sodiu, apoi 94 ml soluție apoasă 37-40% de formaldehidă se adaugă la o soluție agitată de 9,3 g 7-benziloxi-6-metoxi-1-[1-(1-naftilJciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină ( preparată ca în exemplul RC15)în 1 I alcool metilic industrial. Amestecul se agită timp de 16 h și solventul se îndepărtează în vid. Se adaugă 300 ml apă la reziduu, urmată de soluție apoasă de amoniac în exces. Extractele dau un reziduu (9,1 g] care se extrage cu un amestec fierbinte 5:4:1 de eter de petrol (punct de topire 40-60°C); eter; trietilamina. Solvenții se îndepărtează din extract prin evaporare și reziduul se purifică prin cromatografie rapidă utilizând amestecul de solvenți de mai sus drept eluent pentru a obține 7-benziloxi-6-metoxi-2-metil-1-[1-(1-naftil)ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină ca o gumă.
Guma se încălzește sub reflux cu 16 ml etanol și 16 ml HCI concentrat timp de 30 min, solventul se îndepărtează în vid și reziduul se digeră cu apă caldă pentru a obține clorhidrat de 7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1-[1-(1-naftil)-ciclopropil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (4,06 g), punct de topire 196-2OO°C.
Exemplul 44. Un amestec de 5,5 g 5-cloro-8-metoxi-2-metil-1-(1-fenil-ciclobutil)-1,2,3,4tetrahidroizochinolină (preparat cum s-a descris în Exemplul M15] și 50 ml acid acetic glacial se încălzește la reflux în atmosferă de azot timp de 24 h. Solvenții se îndepărtează prin evaporare. Reziduul se decolorează cu cărbune în metanol. Amestecul se filtrează și solventul se îndepărtează din filtrat. Reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu 2propanol și se tratează cu eter pentru a obține bromhidrat de 5-cloro-8-hidroxi-2-metil-1 RO 114790 Bl
1240 (1 -fenilciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, punct de topire 197-2oo°C (dese). Exemplul 45. □ soluție de 20 g clorură de 1-fenilciclobutancarbonil în 1oo ml eter se adaugă la un amestec de 28 g 3,4-dimetoxifenetilamină, 25 ml trietilamină și 200 ml eter. Amestecul se agită timp de 1 h. Amestecul de reacție se toarnă în apă și amestecul se extrage cu acetat de etil. Extractul dă 48,7 g solid care se încălzește la 90-95°C cu 200 g polifosfat ester timp de 64 h. Amestecul se adaugă la gheață/apă și amestecul rezultat spălat cu eter se alcalinizează cu soluția apoasă de amoniac în exces și se extrage cu un amestec 1:1 de eter și toluen și apoi cu acetat de etil. îndepărtarea solvenților de extracție dă un solid. O probă de 40 g din acest solid în 500 ml metanol se tratează în porții cu 25 g borohidrură de sodiu. Amestecul se încălzește la reflux timp de 16 h și apoi se acidulează cu acid clorhidric apos 6N, se alcalinizează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu și se extrage cu acetat de etil. Extractul dă un reziduu din care o porție de 15 g se tratează în picături cu 6,7 g acid formic și apoi cu 11 ml soluție apoasă de formaldehidă 37-40% . Amestecul se încălzește la reflux timp de 6 h, apoi se răcește și se alcalinizează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5N. Amestecul rezultat se extrage cu eter. Extractul uscat dă un reziduu care se dizolvă în eter, se filtrează și se tratează cu HCI eteric. Evaporarea dă un reziduu care se cristalizează din alcool metilic industrial pentru a obține clorhidrat de 6,7-dimetoxi-2-metil-1-(1-fenilciclobutil]-
1.2.3.4- tetrahidroizochinolină, punct de topire 130-132°C.
Produsul de mai sus sub formă de bază liberă se încălzește la reflux cu 200 ml acid bromhidric apos 48% timp de 16 h. La răcire precipită un solid care se colectează, se spală cu apă, se decolorează cu cărbune în alcool metilic industrial și se filtrează. Evaporarea parțială produce cristalizarea bromhidratului de 6,7-dihidroxi-2-metil-1-(1fenilciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, punct de topire 95-100°C.
Exemplul 46. Se adaugă în picături, o soluție de 1,9 g iodură de metil în 2o ml acetonă la o suspensie agitată de 4g 1-(1-(2,4-diclorfenil)ciclobutil]-6,7-dimetoxi1,2,3,4tetrahidroizochinolină (preparată așa cum s-a descris în Exemplul RC9) și 3,1 g carbonat de potasiu în 70 ml acetonă. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 90 min și se îndepărtează solventul prin evaporare. Se adaugă apă și se extrage amestecul cu eter. Stratul eteric dă 1-(1-(2,4-diclorfenil)ciclobutil]-6,7-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină sub forma unui ulei. O porțiune din acest ulei se caracterizează prin transformare în sarea sa 1,5-oxalat, punct de topire 125-132°C.
□ soluție de 3,2 g ulei obținută prin procedura din paragraful precedent, în 50 ml diclormetan se răcește la -50°C sub azot. O soluție 1M de tribromură de bor în 24 ml diclormetan se adaugă în picături. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h și se răcește la -50°C. Se adaugă încet 20 ml metanol. Solvenții se îndepărtează prin evaporare și reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol. Reziduul se decolorează cu cărbune în metanol și se dizolvă în 2-propanol. Adiția eterului produce precipitarea bromhidratului de 1-[1-(2,4-diclorfenil)ciclobutil]-6,7-hidroxi-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină punct de topire 2o5-21O°C.
Exemplul 47. O soluție de 0,5 iodură de metil, în 10 ml acetonă se adaugă în picături la o suspensie agitată de 2,4 g oxalat de 1-[1-(2-clorfenil)ciclobutil]-7-metoxi-
1.2.3.4- tetrahidroizochinolină (preparată așa cum s-a descris în Exemplul RC11) și 3 g carbonat de potasiu anhidru în 80 ml acetonă.
Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3,5 h și solventul se îndepărtează prin evaporare.
1245
1250
1255
1260
1265
1270
1275
1280
1285
RO 114790 Bl
Se adaugă apă și se extrage amestecul cu eter. Stratul eteric dă 1-(1-(2clorfenil)ciclobutil]-7-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină sub forma unui ulei.
O soluție de 1,1 g ulei obținut prin procedeul de la paragraful precedent în 50 ml diclormetan se răcește până la -5O°C sub azot. Se adaugă în picături o soluție de tribromură de bor 1M în 10 ml diclormetan. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 h și se răcește până la -5O°C. Se adaugă încet 20 ml metanol . Se îndepărtează solvenții prin evaporare și se usucă reziduul prin distilare azeotropă cu 2propanol. Reziduul se decolorează cu cărbune în metanol. Se dizolvă în 2-propanol și soluția se încălzește până la 35-4O°C. Adăugarea de eter dă un solid care se triturează cu 2-propanol cald. Se adaugă eter pentru a obține bromhidrat de 1-(1-(2clorfenil)ciclobutil)-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină punct de topire 216218°C.
Exemplul 48. Un amestec fin divizat de 9,9 g 4-hidroxi-3-metoxifenetilamină și 11,9 g acid 1-feniciclopentan carboxilic se încălzește la 2OO°C sub azot timp de 2 h. Topitura se răcește puțin și se adaugă la un amestec 1:1 de acid acetic glacial și apă. Cristalizează un solid care se îndepărtează prin filtrare și se spală cu acid acetic. Filtratul se alcalinizează cu exces de carbonat de sodiu și se extrage cu eter. Se spală extractul cu HCI 4N. Extractul eteric dă un reziduu care se încălzește la reflux în atmosferă de azot cu 156 ml acetonitril și 18,7 ml oxiclorură de fosfor timp de 1 h. Se îndepărtează solventul și se adaugă apă.
Soluția rezultată se încălzește la 9O-95°C timp de 1 h și se răcește. Se adaugă etanol pentru a dizolva orice solid și soluția se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac. Se adaugă în porții 2,5 g în total borohidrură de sodiu și se îndepărtează solvenții prin evaporare. Reziduul se repartizează între apă și acetat de etil pentru a obține un solid care se colectează prin filtrare, se spală cu apă și se usucă la aer. Solidul,se dizolvă întrun amestec de 27 ml de soluție apoasă 37-40% formaldehidă și 15 ml acid formic și soluția se încălzește până la 6O°C timp de 2 h. Se adaugă gheață și amestecul se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac. Amestecul rezultat se extrage cu eter. Extractul se usucă și solventul se îndepărtează pentru a obține un reziduu care se dizolvă în eter. Se filtrează extractul, se usucă și se adaugă acid oxalic eteric. Se depune un solid . Se îndepărtează eterul prin decantare. Se adaugă acetat de etil și amestecul se încălzește la reflux. Produsul solid se triturează pe acetat de etil. Se colectează prin filtrare, se spală cu acetat de etil și se usucă în aer pentru a obține oxalat de 7-hidroxi-6metoxi-2-metil-1-(1-fenilciclopentil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, cu punct de topire 172°C (dese).
Exemplul 49. Un amestec fin divizat de 10,45 g 4-hidroxi-3-metoxifenetil-amină, 12,17 g acid 1-(4-clorfenil)ciclobutan carboxilic se încălzește la 2oo°C sub azot timp de 2 h. Topitura se răcește și se adaugă la un amestec 1:1 de acid acetic glacial și apă. Adăugarea de mai multă apă produce un precipitat care depune care se extrage cu eter. Stratul eteric se spală cu soluție apoasă de carbonat de sodiu și apoi cu acid clorhidric 6N și dă un reziduu care se încălzește la reflux în atmosferă de azot cu 227 ml acetonitril și 27,2 ml oxiclorură de fosfor timp de 16 h. Se adaugă 50 ml apă și alcool metilic industrial, amestecul încălzindu-se timp de 1 h. După 16 h se adaugă soluție apoasă de amoniac în exces și gheață, rezultând un solid care se colectează, se spală cu apă eter și se usucă la 16°Cîn vid. Reziduul se dizolvă în etanol și solidul insolubil se colectează și se dizolvă în 250 ml metanol și 50 ml apă. Se adaugă în porții 2,8 g în total
RO 114790 Bl borohidrură de sodiu. Amestecul se încălzește timp de 30 min și apoi se adaugă apă și acid clorhidric diluat în excea. Supernatantul se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac, iar precipitatul rezultat se extrage cu eter.
Eterul se îndepărtează pentru a rămâne un reziduu care se încălzește cu un amestec de 45 ml soluție apoasă de 37...40% formaldehidă și 27 ml acid formic timp de 1 h. Amestecul se lasă în repaus timp de 16 h apoi se încălzește în continuare timp de 30 min și se răcește. Se adaugă gheață și soluție apoasă de amoniac în exces, rezultând un amestec care se extrage cu eter. Solventul se îndepărtează și se dizolvă reziduul în eter. Se adaugă soluție de acid oxalic eteric la soluția uscată pentru a obține un semi-solid care se triturează cu eter fierbinte, se digeră cu acetat de etil pentru obținerea unei gume care este digerată cu 2-propanol pentru a obține oxalat de 1-(1-(4clorfenil)-ciclobutil]-7-hidroxi-6-metoxh2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină cu punctul de topire 202°C (dese).
Exemplul 50. Se adaugă o soluție de 22,9 g clorură de 1 -(4-clorfenil)ciclobuten carbonil în 200 ml eter la un amestec agitat de 18,1 g 3,4-dimetoxifenetilamina, 13,9 ml trietilamină și 3oo ml eter. Amestecul se menține la 75-80°C timp de 16 h și se adaugă apoi în 1200 ml apă. Faza organică se spală cu apă și se alcalinizează cu exces de soluție apoasă de amoniac. Soluția alcalină apoasă se extrage cu eter. Extractul eteric dă un ulei care se dizolvă în 200 ml metanol. Se adaugă 12 porții de borohidrură de sodiu (12 g în total) timp de 20 min.
Amestecul se agită timp de 16 h și se acidulează prin adăugarea cu grijă de acid clorhidric 5N. Amestecul se lasă timp de 16 h și se separă prin filtrare solidul rezultat. Se adaugă apă la filtrat apoi se alcalinizează și se extrage cu acetat de etil. Extractul dă un reziduu care se usucă prin distilare azeotropă pentru a obține 1-(1-(4clorfenil]ciclobutil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, din care o probă (8,8 g) se încălzește la 9O...95°C cu 5 ml acid formic și 6,2 ml soluție apoasă de formaldehidă 37-40% timp de 16 h. Se adaugă apă, amestecul se alcalinizează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu și se extrage cu eter.
Extractul dă o gumă care se încălzește la reflux cu 100 ml acid bromhidric apos 48% timp de 3 O h. La amestec se adaugă cărbune și 100 ml alcool metilic industrial și amestecul se filtrează. Separarea solventului în filtrat dă un reziduu care se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol. Reziduul este reluat într-un amestec 1:1 de 2-propanol și etanol și solventul se îndepărtează prin evaporare.
Se încălzește reziduul la reflux cu etanol timp de 30 min și apoi se răcește. Se colectează prin filtrare solidul și se spală cu o cantitate mică de etanol rece pentru a obține bromhidrat de 1-(1-(4-clorfenil)ciclobutil]-6,7-dihidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină cu punctul de topire 220°C.
Exemplul 51. O soluție de 30,7g 1-(4-clorfenil)ciclobutan carbonil în 300ml eter se adaugă la o soluție agitată de 20,2 g de 4-metoxifenetilamină și 20 ml trietilamină în 200 ml eter.După 1 h se adaugă 200ml apă și stratul eteric se îndepărtează prin decantare. Stratul apos se extrage cu diclormetan. Extractele organice reunite dau un reziduu (46 g) care se amestecă cu 110 ml polifosfat ester și se încălzește pe o baie cu abur pentru 65 h.
Amestecul de reacție se adaugă în gheață și soluție apoasă concentrată de amoniac și se extrage cu eter și acetat de etil. Extractele organice reunite dau un reziduu
1335
1340
1345
1350
1355
1360
1365
1370
1375
RO 114790 Bl care se dizolvă în 180 ml etanol. Se adaugă 15,6 g în total borohidrură de sodiu, în porții.
Se adaugă apoi apă și acid clorhidric diluat, amestecul se alcalinizează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu și se extrage cu eter. Extractul se răcește, se filtrează și se adaugă acid oxalic eterat pentru obținerea unei gume care se triturează cu eter.
Reziduul se alcalinizează cu soluție apoasă de hidroxid de potasiu pentru obținerea unui reziduu care se purifică prin cromatografie de lichide, de înaltă performanță, o porție de 1,6 g de produs încălzindu-se sub azot timp de 16 h cu 35 ml acid acetic glacial și 35 ml acid bromhidric 48%. Amestecul se răcește și se adaugă la un amestec de gheață și soluție apoasă de carbonat de sodiu 10%. Materialul insolubil care se sedimentază, se decolorează cu cărbune într-un amestec de acid clorhidric 6N, acid acetic și metanol. Soluția dă un reziduu care se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol.
Un amestec constituit din 1 g reziduu, 0,2 g formiat de sodiu, 10 ml soluție apoasă de formaldehidă 37-40% și 10 ml acid formic se încălzește la 9O-95°C timp de 20 min. Amestecul se lasă în repaus și se toarnă într-un amestec de gheață și soluție apoasă de amoniac, extrăgându-se apoi cu eter. Extractul dă un reziduu care se purifică prin cromatografie rapidă și se transformă în oxalat de 1-[1-{4-clorfenil)ciclobutil]-7hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină(1,35) cu punctul de topire 192-194°C (dese).
Exemplul 52. Se adaugă 20 g clorură de 1-fenilciclobutancarbonil în 100 ml eter la un amestec agitat de 19,1 g 3-clor-4-metoxifenetilamină, 14 ml trietilamină și 100 ml eter și amestecul rezultat se agită 1 h. Se adaugă apă și se extrage amestecul cu acetat de etil. Extractul dă un solid (punct de topire 62-64°C), din care o probă de 14,6 g se încălzește la 9O°C cu 89 ml polifosfat ester timp de 48 h.
Amestecul se toarnă în gheață/apă, se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac și se extrage cu eter. 0 porție a extractului (90% din total)se adaugă la un amestec de 6 g borohidrură de sodiu și 400 g etanol. Amestecul se încălzește la refux timp de 90 min după ce se îndepărtează eterul și apoi se îndepărtează solventul prin evaporare pentru a obține un reziduu care se adaugă la apă. Amestecul rezultat se extrage cu eter. Extractul eteric se adaugă la un amestec de 20,5 g soluție apoasă de fosfit de sodiu 1M, preparată din 20,5 g acid fosforos, 21,0 g bicarbonat de sodiu și 250 ml apă și 400 ml metanol. Amestecul se încălzește la reflux timp de 17 h permițând evaporarea eterului.
Apoi se îndepărtează metanolul prin evapoare și se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac și se extrage cu eter. Extractul dă un ulei care se purifică prin cromatografie rapidă și apoi prin cromatografie de lichide de înaltă performanță pentru a obține un compus (4,1 g) care se încălzește la reflux pentru 5 h cu 45 ml acid acetic glacial și 45 ml acid bromhidric 48%.
Amestecul de reacție răcit se repartizează între eter și soluție apoasă de carbonat de potasiu 50%. Extractul dă o masă sticloasă care se dizolvă în eter și se tratează cu acid oxalic eterat pentru a obține oxalat de 6-clor-7-hidroxi-2-metil-1-(1-fenilciclobutil)-
1,2,3,4-tetrahidroizochinolină cu punctul de topire 220-223°C (dese).
Exemplul 53. Se adaugă o soluție de 20 g clorură de 1-(4clorfenil)ciclobutancarbonil în 50 ml eter la un amestec agitat de 16,2g de 3-clor-4metoxifenetilamină , 13 ml trietilamină și 100 ml eter. După 1 h, se adaugă 50 ml apă
RO 114790 Bl și amestecul se extrage cu acetat de etil. Stratul organic dă un reziduu care se recristalizează de 2 ori din alcool metilic industrial. O porție de 12,6g produs se încălzește cu 70 ml polifosfat ester.
Soluția rezultată se încălzește la 9O°C timp de 48 h, se răcește și se adaugă la un amestec de gheață, soluție concentrată de amoniac și eter. Stratul eteric se spală , se usucă și se adaugă la 5 g borohidrură de sodiu în 200 ml etanol, amestecul încălzindu-se sub reflux timp de 90 min. Eterul se evaporă în acest timp și apoi se îndepărtează etanolul, se adaugă 200 ml apă, amestecul rezultat fiind extras cu eter. Se adaugă extractul la un amestec de soluție de fosfit de sodiu 1M (preparată din 16,4 g acid fosforos, 16,8 g bicarbonat de sodiu și 200 ml apă], 130 ml soluție apoasă de formaldehidă 37-40% și 300 ml metanol. Eterul se îndepărtează prin evaporare și se adaugă 250 ml metanol. Apoi, amestecul se încălzește la reflux timp de 16 h pentru îndepărtarea prin evaporare a metanolului. Reziduul se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac și se extrage cu eter.
Solventul se îndepărtează din extract și reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu alcool metilic industrial și apoi cu 2-propanol. Reziduul uscat se cristalizează din 2propanol pentru a obține un solid care se purifică prin cromatografie de lichide de înaltă performanță. □ probă din acest produs purificat (1g) se încălzește la 110-115°C sub azot cu 10 ml acid acetic glacial și 10 ml acid bromhidric 48% timp de 6 h.
După răcirea amestecului, acesta se repartizează între eter și soluție apoasă de carbonat de potasiu 50%. Stratul eteric dă 6-clor-1-[1-(4-clorfenil)ciclobutil]-7-hidroxi-2metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină 1,35, punct de topire 168-171°C.
Exemplul 54.0 soluție de clorură de 5,83 g de 1-(4-metoxi-fenil]ciclobutancarbonil (preparat cum s-a descris în exemplul CL28] în 20 ml diclormetan se adaugă la o soluție de 9,61 g clorhidrat de 3,4-dibenziloxifenetilamină în 100 ml diclormetan. Se adaugă 20 ml trietilamină. După 16 h amestecul se acidulează cu acid clorhidric diluat. Stratul organic dă un reziduu care se încălzește sub reflux timp de 3 h cu 200 ml oxiclorură de fosfor și 200 ml acetonitril. îndepărtarea solventului dă un reziduu care se digeră cu acetat de etil. Prin răcire se precipită o sare diclorofosfatică solidă.
O probă din această sare (11,6 g] se adaugă în porții la un amestec agitat de 9,5 g borohidrură de sodiu în 250 ml alcool metilic industrial. Amestecul de reacție se încălzește timp de 3 h la 90-95°C. Un amestec 3 g borohidrură de sodiu și 150 ml alcool metilic industrial se adaugă și amestecul rezultat se încălzește lent timp de 2 h. Volumul amestecului de reacție se reduce, se adaugă apă și amestecul rezultat se extrage cu eter. Stratul eteric dă un reziduu care se dizolvă într-un amestec de 190 ml metanol și 165 ml soluție apoasă de formaldehidă 37-40%. Soluția rezultată se amestecă cu 9,9 g soluție apoasă de fosfit de sodiu 1M (preparată din 9,9 g acid fosforos, 10,1 g bicarbonat de sodiu și 120 ml apă) și 300 ml metanol.
Amestecul se încălzește și se lasă în repaus timp de 16 h. Supernatantul se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac și se extrage cu eter. Extractul dă o gumă care se dizolvă într-un amestec de 100 ml metanol și 20 ml acid formic și se agită sub azot cu 4 g paladîu/C 5% (Type 38H ex Johson Matthey) timp de 3 h. Se filtrează amestecul și se adaugă la filtrat 1,2 ml acid clorhidric concentrat. Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol, cu un amestec de 2-propanol și toluen și apoi cu 2-propanol pentru a obține un solid care se triturează cu acetat de etil, se colectează prin filtrare, se spală cu acetat de etil și se
1425
1430
1435
1440
1445
1450
1455
1460
1465
RO 114790 Bl usucă în vid pentru a obține clorhidrat de 6,7-dihidroxi-1-[1-(4-metoxifenil)ciclobutil]-2metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, punct de topire 85-9O°C.
Exemplul 55. Se adaugă în porții 7 g în total de borohidrură de sodiu după 2,5 h în 25 g soluție de produs din Exemplul CT15), 3OO ml în alcool metilic industrial care se încălzește la reflux, se adaugă apa și amestecul se extrage cu eter. Extractul dă un solid care se amestecă cu un amestec de 400 ml metanol și 213 ml soluție apoasă de formaldehidă 37-40%. 0 cantitate de 34,4 g de soluție 1M de fosfit de sodiu (preparată din 33,6 g acid fosforos, 34,4 g bicarbonat de sodiu și 410 ml apă), se adaugă și amestecul, se încălzește la 9O-95°C timp de 4 h. Volumul amestecului de reacție se reduce și amestecul se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac și se extrage cu eter. Extractul dă un ulei care se dizolvă în 27o ml etanol și se încălzește la reflux în atmosferă de azot timp de 3o min cu 27o ml acid clorhidric concentrat.
Amestecul se răcește și se adaugă la un ameste de gheață și soluție apoasă de amoniac care se extrage cu eter. Extractul dă un reziduu care se purifică prin cromatografie rapidă pe silice folosind un amestec de 4:96 de metanol și diclormetan ca eluent. Fracția care conține produsul dorit se tratează cu soluție de acid oxalic eteric pentru a obține o gumă care se cristalizează dintr-un amestec de metanol și acetat de etil pentru a obține oxalat de 7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1-(1-fenilciclobutil)-1,2,3,4tetrahidroizochinolină 1,4g punct de topire 132-133°C.
Exemplul 56. 0 soluție de 136,8g 2'-brom-4',5'-dimetoxifenilacetonitril și 58,7 ml 1,3-dibrompropan în 3OO ml dimetilsulfoxid se adaugă în picături după 2 h la un amestec agitat de 150 g hidroxid de potasiu pulbere hemihidrat și 2 g 18-Crown-6 în 700 ml dimetilsulfoxid sub azot la 24-25°C. Se continuă agitarea mai mult de 2 h și apoi se adaugă un amestec de apă și gheață.
Amestecul rezultat se extrage cu diclormetan. Extractul dă un reziduu care cristalizează din eter. O probă din acest material care cristalizează (67,2g) se încălzește la reflux cu 32,5 g soluție de hidroxid de potasiu hemihidrat în 6oo ml propanol timp de 7 zile. Se îndepărtează solventul și reziduul se repartizează între apă și acetat de etil. Stratul de acetat de etil dă 1-(2-bromo-4,5-dimetoxifenil)ciclobutan carboxamidă care se încălzește la reflux cu 30 g hidroxid de potasiu și 300 ml apă timp de 3 zile.
Amestecul se spală cu acetat de etil și stratul apos acidulat se extrage cu eter. Acidul rezultat se dizolvă în 8o ml acetat de etil și soluția se amestecă cu o soluție de 10,8 g 4-benziloxi-3-metoxifenetilamină în 32o ml acetat de etil. Precipită o sare care se încălzește la 195°C sub azot timp de 2 h și la 2O5°C timp de 30 min.
Amestecul de reacție se răcește și masa sticloasă rezultată se încălzește la reflux cu 2,2 ml oxiclorură de fosfor și 200 ml acetonitril timp de 4 h. Se adaugă amestecul de reacție la un amestec de gheață și soluție apoasă de amoniac.
Amestecul se extrage cu eter. Extractul eteric dă un reziduu din care o probă (5,9 g) se digeră cu eter. Adăugarea de acid oxalic eterat dă un solid care se alcalinizează cu o soluție metanolică de hidroxid de potasiu și se repartizează între apă și eter. Stratul eteric dă un reziduu care se purifică prin cromatografie rapidă pentru a obține o gumă care se agită cu 20 ml acid acetic glacial și 10 ml metanol la O°C sub azot în timp și se adaugă în porții cianoborohidrură de sodiu 0,8 g, în total.
Amestecul se agită apoi la 2O-25°C timp de 16 h, se adaugă la o soluție apoasă de hidroxid de potasiu și se extrage cu eter. Extractul dă un reziduu (3,1 gjcare este amestecat cu 300 ml metanol, 26 ml soluție apoasă de formaldehidă 37-4o% și soluție
RO 114790 Bl apoasă fosfit de sodiu 1M (preparată din 4,05 g acid fosforos 4,1 g bicarbonat de sodiu și 50 ml apă) și amestecul se lasă în repaus timp de 3 zile. Solventul se îndepărtează prin evaporare în vid la mai puțin de 5O°C și reziduul se adaugă la un amestec cu gheață și soluție apoasă de amoniac după care se extrage cu eter.
Extractul dă un reziduu care se dizolvă în 35 ml etanol și se tratează sub azot cu 35 ml acid clorhidric concentrat.
Amestecul se fierbe 30 min, se răcește, se adaugă la un amestec de gheață și soluție apoasă de amoniac și se extrage cu acetat de etil. Extractul dă un reziduu care se purifică prin cromatografie rapidă pentru a obține 1-[1-(2-bromo)4,5.dimetoxifenil)ciclobutil]-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină cu punct de topire 154-157°C.
Exemplul 57. 0 cantitate de 4 g din produsul de la Exemplul 41 se dizolvă în apă la 8O°C. Soluția se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac și se extrage cu acetat de etil. Extractul dă un reziduu care se dizolvă în 40 ml acid acetic. Se răcește soluția până la 0°C apoi se adaugă 20 ml anhidridă acetică și un amestec de 1,4 ml acid azotic 70%, ml acid acetic și 20 ml anhidridă acetică.
Amestecul se păstrează la 5°C timp de 40 min și apoi se adaugă la bicarbonat de sodiu apos lăsându-se 16 h înainte de a fi extras cu acetat de etil. Extractul dă un reziduu care se purifică prin cromatografie rapidă și se obține un solid care se dizolvă în acetat de etil. Adăugarea soluției de acid oxalic eterat dă un solid care se triturează cu acetat de etil fierbinte pentru a obține oxalat de 7-hidroxi-2-metil-6-nitro-(1-fenilciclobutil)-
1,2,3,4-tetra-hidroizochinolină . Punct de topire 172-173°C (descompunere).
Exemplul 58. Se adaugă la 0°C, 11 ml soluție de hipoclorit de sodiu (8% clor activjla un amestec constituit din 2 g produs de la Exemplul 41, sub forma bazei sale libere, 25 ml acid acetic glacial , 20 ml apă și 20 ml acid clorhidric concentrat. Se adaugă 25 ml acid acetic glacial și 20 ml acid acetic concentrat urmate de încă o cantitate din 8 ml soluție de hipoclorit de sodiu de mai sus.
Amestecul se agită 20 min și se adaugă în exces metabisulfit de sodiu solid. Amestecul se alcalinizează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu și se extrage cu eter. Extractul dă un reziduu care se dizolvă în eter. Adăugarea de soluție de acid oxalic eterat dă un oxalat de 6,8-dicloro-7-hidroxi-2-metil-1-(1-fenilciclobutil)-1,2,3,4tetrahidroizochinolină, punct de topire 12O°C(descompunere).
Exemplul 59. Se adaugă 19,45 g soluție de clorură de 1-fenilciclobutancarbonil în 100 ml diclormetan la 10-13°C la o soluție de 18,55 g 3-clor-4-metoxi-fenetilamină și 30 ml trietilamină în 300 ml diclormetan timp de 20 min. Amestecul se agită la 2O-25°C timp de 3h și se lasă în repaus timp de 3 zile. Se adaugă apă, se separă stratul organic și se spală cu acid clorhidric 2N și apoi cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 1N. Stratul organic dă o gumă (32,89 g) care se încălzește la reflux cu 390 ml xilen și 76,8 ml oxiclorură de fosfor timp de 10 h.
Amestecul de reacție se adaugă în porții la un amestec agitat al unei soluții apoase de hidroxid de potasiu și gheață. Temperatura se menține sub valoarea de 85°C. Pentru dizolvarea depozitului uleios la aproape 80°C se adaugă toluen. Se separă stratul organic și rezultă un ulei care se cristalizează din 2-propanol. O cantitate de 10 g de produs cristalizat se dizolvă în 200 ml etanol și se adaugă 2 g borohidrură de sodiu și
1515
1520
1525
1530
1535
1540
1545
1550
1555
RO 114790 Bl se încălzește. După 40 min, solventul se îndepărtează și reziduul se tratează cu apă, după care se extrage cu eter pentru obținerea unui reziduu care se încălzește la reflux cu o cantitate totală de 8 g borohidrură de sodiu șl 1OO ml 2-propanol pentru un timp total de 7 h. Amestecul se răcește și se adaugă apă, HCI diluat, apoi soluție apoasă de hidroxid de sodiu. Amestecul se extrage cu eter. Extractul eteric dă 6-cloro-7-metoxi-1-(1fenilciclobutil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină din care o cantitate(8,78 g] se dizolvă în 1OO ml metanol și se tratează cu o soluție de 10,08 g acid dibenzoil-L-tartaric în 50 ml metanol. Solventul se îndepărtează la 40°C/40 mm Hg până la obținerea unui volum de 70 ml. Se adaugă eter până începe să apară un precipitat și amestecul se încălzește pentru a obține o soluție clară. La răcire precipită un solid care se separă prin filtrare. Filtratul se alcalinizează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu și se extrage cu eter.
Extractul dă un ulei care se tratează în metanol cu 7,12 g acid dibenzoil-D-tartaric și prin adăugarea de eter precipită un solid. O probă de 2,9 g din ultimul solid și 0,35 g bicarbonat de sodiu, 50 ml în etanol se agită și se adaugă soluție de fosfit de sodiu 1M (preparată din 2,55 g acid fosforos, 2,61 g bicarbonat de sodiu și 31 ml apă și 16 ml soluție apoasă de formaldehidă 37-40%. Se adaugă 50 ml metanol și amestecul se lasă timp de 16 h, se alcalinizează cu soluție apoasă de amoniac și se extrage cu eter. Extractul dă un reziduu care se dizolvă în 20 ml acid acetic glacial și 20 ml acid bromhidric 48% adăugat sub azot.
Amestecul se încălzește la 1OO°C timp de 16 h apoi la reflux timp de 1,6 h, se răcește se adaugă la un amestec de gheață și soluție apoasă de amoniac și se extrage cu acetat de etil. Extractul dă un reziduu care se purifică prin cromatografie rapidă pentru a obține (-]-6-cloro-7-hidroxi-2-metil-1-(1-fenilciclobutil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină cu punct de topire 73-75°C care are o rotație optică specifică [a]Dde -139,8°.
Exemplul 60. Se dizolvă în 1100 ml, 15,7 gîn eter 1-(-1-(2-bromfenil)ciclobutil]-6,7dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină preparată într-un mod similar celui descris în
Exemplul RB1 și se tratează cu o soluție 0,4M de acid dibenzoil-L-tartaric în 98 ml eter. Rezultă un reziduu solid precipitat care se colectează prin filtrare și se usucă în vid. 0 parte din acest solid (10,5g) se dizolvă în 350 ml metanol la fierbere. Soluția se lasă să stea timp de 2 zile și (-)-1-[1-(bromofenil)ciclobutil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină dibenzoil-L-tartrat se colectează prin filtrare și se recristalizează din metanol. Următoarele probe din această sare se obține din apele mumă din care solidul se precipită prin îndepărtarea solventului prin evaporare urmată de recristalizarea reziduului din metanol. Sarea (punct de topire 174-175°C (dese) a avut o rotație optică specifică [oc]D de -57,6° până la -61,9°.
Un amestec de 1,85 g(-)-1-[1-(2-bromofenil)ciclobutil]-6,7-dimetoxi-1,2,3,4tetrahidroizochinolină eliberat din sare dibenzoil-(L]-tartrat, 60 ml acetonitril, 1,8 ml soluție apoasă de formaldehidă 37-40% și 0,45 g cianoborohidrură de sodiu se agită timp de 15 min, apoi se neutralizează cu acid acetic glacial și se agită timp de încă 45 min. Amestecul se concentrează prin evaporare și se alcalinizează până la pH 12 cu soluție apoasă diluată de hidroxid de sodiu. Amestecul se extrage cu acetat de etil și extractul dă o gumă care se purifică prin cromatografie rapidă folosind un amestec 1:2 de acetat de etil și eter de petrol ca eluent pentru a obține (-)-1-( 1-(2-bromofenil)ciclobutil]-6,7-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină care are o rotație optică specifică [cc]D de -33,6°. Randament 1,6 g.
RO 114790 Bl
Un amestec de 1,46 g (-)-1-[1-(2-bromofenil)ciclobutil)-6,7-dimetoxi-2-metil-
1.2.3.4- tetrahidroizochinolină, 20 ml acid bromhidric apos 48% și 20 ml acid acetic glacial se încălzește sub reflux timp de 5 h. Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se usucă prin distilare azeotropă repetată cu 2-propanol. Reziduul se dizolvă în 2-propanol și se precipită cu eter. Solidul care rezultă se usucă în vid la 45°C pentru a da bromhidrat de (+)-1-( 1-(2-bromofenil)ciclobutil]-6,7-dihidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, punct de topire 2O7-2O9°C (dese) care are o rotație optică [a]D de +38,2°.
Exemplul 61. 0 soluție de 25g clorură de 1-(2-clorfenil)ciclopropancarbonil, 100 ml în diclorometan se adaugă prin picurare la un amestec agitat puternic de 23,9g clorhidrat de 2-(3-fluor-4-metoxifenil)etilamină, 70 ml trietilamină și 40 ml diclormetan, iar amestecul se agită apoi timp de 1 h. Apoi se adaugă în exces HCI 6N. Soluția rezultată se spală cu apă și se usucă pe bicarbonat de potasiu și solventul se îndepărtează în vid pentru a obține N-(2-(3-fluoro-4-metoxifenil]etil)-1-(2-clorofenil) ciclopropan carboxamida care se adaugă sub formă topită la 365 g polifosfat ester, sub azot.
Amestecul se încălzește la 100°C timp de 17 h, apoi se adaugă în 600 ml apă și se spală cu 600 ml eter. Se adaugă soluție apoasă de amoniac 20% la faza apoasă pentru a obține pH 8-9. Precipitatul rezultat se colectează prin filtrare, se spală cu apă, se usucă în aer și se recristalizează din acetonitril fierbinte pentru a obține 1-(1-(2clorfenil)ciclopropil]-6-fluor-7-metoxi-3,4-dihidroizochinolină, punct de topire 172-176°C.
Se adaugă 10,7 g cianoborohidrură de sodiu la 0°C la un amestec de 26,7 g 1-[1(2-clorfenil)ciclopropil]-6-fluor-7-metoxi-3,4-dihidroizochinolină, preparată într-un mod asemănător celui descris mai sus, 185 ml acid acetic și 95 ml metanol sub azot. Amestecul se lasă să ajungă la temperatura camerei și se agită timp de 22 h. Amestecul se toarnă în apă și se adaugă 150 g hidroxid de sodiu solid în 500 ml gheațăapă. Produsul se extrage în eter și solventul se îndepărtează apoi în vid pentru a obține 1-[ 1-(2-clorfenil) ciclopropil]-6-fluor-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină sub forma unei gume.
Un amestec constituit din gumă, 2700 ml metanol, 690 ml fosfit acid de sodiu 1M preparat din 56,6 g acid fosforos și 57,9 g carbonat acid de sodiu și 36o ml soluție apoasă de formaldehidă 37-40%, se încălzește până la 60°C și apoi se agită la temperatura camerei timp de 64 h. Metanolul se îndepărtează la vid și se adaugă 50g soluție de hidroxid de potasiu în 500 ml apă și apoi 500 ml acetat de etil pentru a obține o suspensie apoasă. Stratul organic se usucă pe carbonat de potasiu și solventul se îndepărtează la vid pentru a obține o gumă care se cristalizează din acetonitril pentru a obține 1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-6-fluoro-7-metoxi-2-metil-1,2,3,3-tetrahidroizochinolină. Randament 18,15 g.
Un amestec de 18,0 g 1-[1-{2-clorfenil)ciclopropil]-6-fluoro-7-metoxi-2-metil-
1.2.3.4- tetrahidroizochinolină în 150 ml acid acetic și 150 ml acid bromhidric apos 48% se încălzește sub reflux în argon timp de 220 min. Solventul se îndepărtează în vid, reziduul se usucă prin distilare azeotropă și se cristalizează din 2-propanol pentru a da bromhidrat de 1-(1-(2-clorfenil)ciclopropil]-6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (18,56 g), punct de topire 240°C (dese).
Exemplul 62. O cantitate de 18,0 g de bromhidrat de 1-(1-(2-clorfenil)ciclopropil]-6fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (preparată așa cum s-a descris în
1605
1610
1615
1620
1625
1630
1635
1640
1645
RO 114790 Bl
Exemplul 61] se repartizează între soluția apoasă de amoniac și acetat de etil. Acetatul de etil se îndepărtează la vid și reziduul se separă în două fracții prin cromatografie preparativă de lichide de înaltă performanță (chirală) pe o coloană Chiralcel OD eluată cu un amestec de hexan și etanol 97:3. Fracția 1 se dizolvă în 2-propanol și se tratează cu un mic exces de acid bromhidric apos 48%.
Solidul rezultat se colectează prin filtrare și se usucă pentru a obține bromhidrat de (+]-1-[1-{2-clorfenil)ciclopropil]-6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină care are o rotație optică specifică [a]D de +2,38°. Randament 7,88 g, punct de topire 25O°C (dese].
Exemplul 63. O soluție de 1 g de bromhidrat de 1 -(1 -(2-clorfenil) ciclopropil]-6-fluoro7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină preparată cum s-a descris în Exemplul 61 în 30 ml acetat de etil se amestecă cu o soluție de 0,24 g acid maleic în 8 ml acetat de etil și amestecul se încălzește pentru a forma o soluție. Soluția se răcește pentru a da maleat de 1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină punct de topire 183-184°C. Randament 0,9 g.
Exemplul 64. 0 cantitate de 8,0 g de 1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-6-fluoro-7-hidroxi2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină eliberată din sarea preparată așa cum s-a descris în Exemplul 24, se rezolvă prin cromatografie preparativă de lichide de înaltă performanță (chirală] pe o coloană Chiralcel OD eluată cu un amestec 80:20 de hexan și etanol. Reziduul format prin îndepărtarea solventului din fracția 1 se dizolvă în 2propanol și se tratează cu acid bromhidric apos 48% pentru a da bromhidrat de (+)-1-(1(2-clorfenil)ciclobutil]-6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină care are o rotație optică specifică [a]D de +9,64°. Punct de topire 242-245°C (dese). Randament 3,63 g.
Exemplul 65. 0 cantitate de 1,38 g de 6-cloro-7-metoxi-1-(1-fenilciclobutil)-1,2,3,4tetrahidroizochinolină (preparată în același mod cu cel descris în Exemplul 59) care se dizolvă în 50 ml acetonă se agită cu 1,16 g carbonat de potasiu anhidru și 0,78 g iodură de alil pentru 1 h. Amestecul se filtrează și filtratul se concentrează și se repartizează între apă și eter. Stratul eteric dă un ulei care se reia în 30 ml diclormetan și se răcește la -7O°C. 0 cantitate soluție 1M de tribromură de bor în diclormetan se adaugă prin picurare și amestecul se lasă să se încălzească la temperatura camerei. După 2 h amestecul se răcește la -6O°C și se adaugă cu precauție 30 ml metanol. Solvenții se îndepărtează și reziduul se decolorează cu cărbune în metanol. îndepărtarea solventului dă un reziduu care se recristalizează dintr-un amestec de 2-propanol și eter pentru a obține bromhidrat de 2-alil-cloro-7-hidroxi-1-(1-fenilciclobutil)-1,2,3,4tetrahidroizochinolină, punct de topire 194-196°C.
Exemplul 66. Un amestec constituit din 7,29 g 1-[1-(4-clorfenil)ciclobutil]-6,7dimetoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină preparat așa cum s-a descris în Exemplul 50, 1,76 ml iodură de etil, 5,52 g carbonat de potasiu anhidru și 100 ml acetonă se încălzește la reflux timp de 16 h. Amestecul de reacție se filtrează și solventul se îndepărtează prin evaporare pentru a obține un reziduu care se digeră cu un amestec 9:1 de eter de petrol și trietilamină. Soluția se filtrează și solventul se îndepărtează pentru a obține un reziduu.
probă de 4 g din acest reziduu se încălzește la reflux într-o atmosferă de azot cu 40 ml acid acetic glacial și 40 ml HBr 48% timp de 2 h. îndepărtarea solventului dă un reziduu care se usucă prin distilare azeotropă cu alcool metilic industrial, apoi cu 2
RO 114790 Bl propanol și în final cu un amestec de toluen și 2-propanol pentru a obține un solid care 1695 se spală cu 2-propanol și se usucă în vid la 8Q°C pentru a obține bromhidrat de 1-(1-(4clorfenil)ciclobutil]-2-eti(-6,7-dihidroxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină punct de topire 213215°C.
Exemplul 67. Un amestec de 7,29 g 1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-6,7-dihidroxi-
1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (preparată așa cum s-a descris în Exemplul 50), 2,66 1700 g bromură de alil, 5,52 g carbonat de potasiu anhidru și 100 ml acetonă se încălzește la reflux timp de 2 h. Amestecul de reacție se filtrează și solventul se îndepărtează prin evaporare pentru a obține un reziduu care se digeră cu un amestec 9:1 de eter de petrol și trietilamină. Soluția se decantează dintr-un gudron rezidual, se filtrează și solventul se îndepărtează pentru a obține un reziduu se încălzește la reflux în atmosferă de azot cu i7os 50 ml acid acetic glacial și 50 ml HBr 48% timp de 7 h.
Amestecul de reacție se adaugă în gheață/apă și se adaugă lent soluție apoasă de amoniac de azot. Amestecul rezultat se extrage cu acetat de etil. Stratul organic se evaporă și reziduul se dizolvă în acetat de etil. Adiția unei soluții de acid oxalic în acetat de etil dă oxalat de 2-alil-1-[1-(4-clorofenil)ciclobutil]-6,7-dihidroxi-1,2,3,4- 1710 tetrahidroizochinolină punct de topire 85°C (desc)care se usucă în aer.
Exemplul 68. O cantitate de 9,4 g clorură 1-{2-bromofenil)ciclobutancarbonil se adaugă la o soluție de 8 g 4-benziloxi-metoxi-fenetilamină și 3,15 g trietilamină în 50 ml acetat de etil și 50 ml tetrahidrofuran. Amestecul se amestecă pentru 2 zile, se adaugă soluția apoasă de 50 ml hidroxid de potasiu și amestecul se agită timp de 20 min. 1715 Stratul apos se separă și se extrage cu acetat de etil. Extractul se spală cu HCI 1M și cu saramură și rezultă un ulei, care se dizolvă în 180 ml acetonitril. Se adaugă 12 ml oxiclorură de fosfor și amestecul se încălzește la reflux timp de 2,5 h.
Amestecul se răcește și se adaugă la un amestec de 100 ml de soluție apoasă concentrată de amoniac și 100 ml apă după care amestecul se agită timp de 10 min și 1720 se extrage cu acetat de etil. Extractul dă un ulei care se triturează cu eter și solidul rezultat se recristalizează din ciclohexan pentru a obține 7-benziloxi-1-(1-(2bromfenil)ciclobutil]-6-metoxi-3,4-dihi-droizochinolină-(punct de topire 115-116°C). O probă de 3,1 g din acest material în 16 ml metanol și 35 ml acid acetic se tratează cu 1 g de cianoborohidrură de sodiu. 1725
Amestecul se agită timp de 16 h, se diluează cu apă, se alcalinizează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu 50% și se extrage cu eter. Extractul dă un reziduu care se dizolvă în 115 ml acetonitril și apoi se adaugă 3,2 ml soluție apoasă de formaldehidă 3740% și 0,83 g cianoborohidrură de sodiu. Amestecul se agită timp de 15 min apoi se neutralizează cu acid acetic și se agită încă 45 min. După concentrare, se adaugă soluție 1730 apoasă de hidroxid de sodiu 2M și amestecul se extrage cu acetat de etil. Extractul dă 7-benziloxi-1 -[ 1 -(2-bromfenil)ciclobutil]-6-metoxi-2-metil-3,4-tetrahidroizochinolină, o probă din care (3 g] se amestecă cu 70 ml etanol și 70 ml acid clorhidric concentrat, amestecul încălzindu-se la reflux 45 min . Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol. Reziduul uscat se suspendă în 1735 20 ml 2-propanol și amestecul se filtrează. Filtratul se decolorează cu cărbune în metanol. Se eliberează baza liberă și se dizolvă în eter. îndepărtarea eterului dă 1-(1-(2bromfenil)ciclobutil]-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină(punct de topire 48-51 °C), care se usucă la vid (cca 0,1 mmHg) pentru 4 h.
1740
RO 114790 Bl
Exemplul 69. Un amestec de 2,75g de sare clorhidrat de 7-benziloxi-1-[1-(2bromfenil)ciclobutil]-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (preparată în același mod cu cel descris în Exemplul RB25), 50 ml metanol și 3 ml soluție apoasă de formaldehida 37-40% se răcește până la 1O°C și se adaugă 1,52 g cianoborohidrură de sodiu. Amestecul se agită timp de 24 h și solvenții se îndepărtează prin evaporare. Reziduul se repartizează între acetat de etil și soluție apoasă diluată de hidroxid de sodiu.
Stratul organic dă o gumă care se dizolvă în 25 ml metanol și 25 ml HCI concentrat și se încălzește la reflux 1 h. Solvenții se îndepărtează prin evaporare și reziduul se repartizează între eter și soluția apoasă saturată de bicarbonat de sodiu. Stratul eteric dă un reziduu care se dizolvă în 10O ml 2-propanol și 5 ml HBr apos 48%. Solventul se îndepărtează prin evaporare, reziduul cristalizează și apoi se recristalizează din 2-propanol pentru a obține bromhidrat de 1 -[ 1 -(2-clorfenil) ciclobutil]-7-hidroxi-6metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, punct de topire 148-150°C.
Exemplul 70. Un amestec 6,1 g de 7-benziloxi-6-metoxi-[1-(2-clorfenil)-3,4dimetilciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (preparată așa cum s-a descris în Exemplul RC23), 50 ml metanol și 50 ml HCI concentrat se încălzește la reflux timp de 20 h. Amestecul se răcește și volumul se reduce cu 25%. Produsul 7-hidroxi-6-metoxi-[1(2-clorfenil)-3,3-dimetil-ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (punct de topire 163165°C (dec), se cristalizează și se colectează prin filtrare.
Un amestec de 3,7 g 7-hidroxi-6-metoxi-[1-(2-clorfenil)-3,3-dimetilciclobutil]-
1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, 50 ml metanol și soluție apoasă de formaldehidă 37-40% se răcește până la 5°C. Se adaugă 1,4 g cianoborohidrură de sodiu și amestecul se agită timp de 1,5 h. Solvenții se repartizează prin evaporare și reziduul se îndepărtează între apă și diclormetan.
Stratul organic se spală cu soluție apoasă de amoniac și apoi cu saramură, se usucă și solventul se îndepărtează prin evaporare pentru a obține o gumă care se dizolvă în 2-propanol. Adăugarea de HBr apos 48% dă bromhidrat de 7-hidroxi-6-metoxi-2-metil -1-[1-(2-clorfenil]-3,3-dimetilciclobutil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină punct de topire 202204°C (dese).
Exemplul 71. Se adaugă 0,8g cianoborohidrură de sodiu la un amestec de 2,8g 7-benziloxi-6-metoxi-1-[1-(2-metiltiofenil]ciclobutil]-3,4-dihidroizochinolină (preparată cum s-a descris în Exemplul CA32), 20 ml acid acetic și 10 ml metanol la O°C și se agită 60 h la temperatura camerei.
Amestecul se toarnă în 13 ml apă și se extrage cu diclormetan. Stratul organic se spală cu 100 ml soluție apoasă de amoniac, apoi cu 100 ml saramură și se usucă pe sulfat de magneziu. Solventul se îndepărtează prin evaporare pentru a da o gumă. Guma se dizolvă în 2-propanol și se tratează cu exces de HBr apos 48%. Evaporarea solventului dă un solid care se triturează cu eter de petrol (punct de fierbere 60-80°C) apoi se izolează prin filtrare pentru a obține 7-benziloxi-6-metoxi-1 -(1-(2metiltiofenil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină.
Un amestec de 1,89 g 7-benziloxi-6-metoxi-1-(1-(2-metiltiofe-nil)ciclobutil]-1,2,3,4dihidroizochinolină, 3 ml soluție apoasă de 37% de formaldehidă, 30 ml metanol și 0,5 g cianoborohidrură de sodiu se amestecă la temperatura camerei pentru 24 h. Amestecul se toarnă în 100 ml și se extrage cu 300 ml diclormetan. Extractul se spală cu soluție apoasă diluată de amoniac pentru a da un reziduu care se dizolvă în 2-propanol și se tratează cu HBr 48% apos. Solventul se îndepărtează prin evaporare pentru a da
RO 114790 Bl
7-benziloxi-6-metoxi-2-metil-1-[1-(2-metiltiofenil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină care se folosește fără purificare ulterioară.
O cantitate de 1,7 g de 7-benziloxi-6-metoxi-2-metil-1-[1-(2-metiltiofenil)ciclobutil]- 1790
1,2,3,4-tetrahidroizochinolină se încălzește la reflux timp de 2 h cu 15 ml HBr 48% și 15 ml acid acetic glacial. Solvenții se îndepărtează prin evaporare în vid, reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol. Apoi reziduul se dizolvă în 2-propanol, se decolorează cu cărbune și se evaporă solventul pentru a obține 1,1 g bromhidrat de 6,7dihidroxi-2-metil-1-[1-(2-metiltiofenil] ciclobutil]-1,2,3,3-tetrahidroizochinolină. 1795
Exemplul 72. Un amestec 4,1 g de 7-benziloxi-6-metoxi-1-[1-(2-trifluorometoxifenil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (preparată într-un mod similar celui descris în Exemplul RC18), 50 ml metanol și 4,4 ml soluție apoasă de formaldehidă 37-40%, 90 ml acetonitril și 2,32 g cianoborohidrură de sodiu se agită la 5°C pentru 15 min, apoi se neutralizează cu acid acetic glacial și se agită pentru încă 16 h. Amestecul se toarnă isoo într-o soluție apoasă diluată de hidroxid de sodiu și se extrage cu acetat de etil. Extractele dau o gumă care se dizolvă în eter și se tratează cu acid clorhidric pentru obține 7benziloxi-6-metoxi-2-metil-1-[1 -(4-trifluorometoxifenil) ciclobutil]-1,2,3,4tetrahidroizochinolină ca sare clorhidrat.
Un amestec de 2,94 g de clorhidrat de 7-benziloxi-6-metoxi-2-metil-1-[1-(4- isos trifluorometoxifenil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, 65 ml alcool metilic și 65 ml HCI concentrat se încălzește la reflux timp de 45 min.
Amestecul se concentrează și se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol. Reziduul se dizolvă în eter și se tratează cu un echivalent de acid oxalic pentru a obține oxalat de 7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1 -(1-(4-trifluorometoxifenil)ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahi- îsio droizochinolină care se cristalizează din acetonitril.
Exemplul 73 Un amestec de 147 g (2-metoxifenil)acetonitril și 168 ml 1,2dibrometan în 250 ml dimetilsulfoxid se adaugă după 1 h, la o suspensie agitată de 250 g hidroxid de potasiu pulverizat și 5 g 18-Crown-6 în 1200 ml dimetilsulfoxid la 25°C. Agitarea se continuă timp de 20 h. Se adaugă 1200 ml apă și amestecul se extrage cu 1815 eter pentru a obține un ulei brut care se purifică prin distilare (punct de fierbere 102°/0,25] pentru a obține 1-(2-metoxifenil]ciclopropan carbonitril.
□ cantitate de 24 g 1-(2-metoxifenil)ciclopropan carbonitril se încălzește la reflux pentru 20 h cu 150 ml soluție apoasă 10% de hidroxid de potasiu. După răcire, soluția se spală cu toluen apoi cu eter. Stratul apos se acidulează cu HCI în exces pentru a 1820 obține acid 1-(2-metoxifenil)ciclopropan carboxilic.
□ cantitate de 19 g acid 1-(2-metoxifenil]ciclopropan carboxilic și 30 ml clorură de tionil se încălzește la reflux timp de 2 h. Solventul se evaporă pentru a da clorură de 1-(2-metoxifenil) ciclopropan carbonitril.
O soluție de clorură de 16 g 1-(2-metoxifenil)ciclopropan carbonitril, în 50 ml 1825 acetat de etil se adaugă la o soluție agitată de 22,3 g clorhidrat de 4-benziloxi-3metoxifeniletilamină în 250 ml acetat de etil și 30 ml trietilamină. Amestecul se agită timp de 3 zile apoi se adaugă apă. Stratul organic se spală cu HCI-5M, apoi cu apă, apoi cu soluție apoasă 2M de hidroxid de sodiu și se usucă pe sulfat de sodiu. Evaporarea dă N-[2-(4-benziloxi-3-metoxifenil)etil]-1-(2-metoxifenil)ciclopropan carboxamidă. 18 30
Un amestec de 30,3 g N-(2-(4-benziloxi-3-metoxifenil)etil]-1-(2-metoxifenil]ciclopropan carboxamidă în 450 ml acetonitril și 50 ml clorură de fosforil se încălzește la reflux timp de 80 min. Solventul se evaporă în vid sub 50°C și reziduul se spală cu acetat
RO 114790 Bl de etil și apoi se agită cu 3OO ml acetat de etil și gheață, 200 ml soluție rece apoasă 5% de amoniac timp de 10 min.
Stratul organic se usucă pe carbonat de potasiu și solventul se îndepărtează prin evaporare pentru a obține 7-benziloxi-6-metoxi-1-[1-(2-metoxifenil)ciclopropil)3,4-dihidroizochinolină.
Se adaugă 7,4 g de cianoborohidrură de sodiu la 23,3 g soluție agitată de 7benziloxi-6-metoxi-1-[1-(2-metoxifenil] ciclopropil]-3,4-dihidroizochinolină, 125 ml acid acetic și 65 ml metanol răcit cu gheață/apă.
După 16 h la temperatura camerei, amestecul se adaugă la 110 g hidroxid de sodiu și gheață. Produsul se extrage în eter și stratul organic se usucă pe carbonat de potasiu și solventul se îndepărtează prin evaporare pentru a da un solid. 0 cantitate de 16,9 g de solid în 1800 ml alcool metilic industrial se agită timp de 3 zile cu 340 ml fosfit acid de sodiu apos 1M, preparat din 27,9 g acid fosforos și 28,5 g carbonat acid de sodiu și 180 ml soluție apoasă 37-40% de formaldehidă. Soluția se concentrează în vid până la un volum de 200 ml și se alcalinizează cu 40 g carbonat de potasiu în 200 ml apă.
Amestecul se extrage cu eter și solventul se îndepărtează din extract pentru a obține o gumă care se purifică prin distilare azeotropă cu alcool metilic industrial apoi cu 2-propanol pentru a obține7-benziloxi-6-metoxi-1-[1-(2-metoxifenil)ciclopropil]2-metil-
1,2,3,4-tetrahidroizochinolină care se încălzește la reflux timp de 30 min cu 200 ml etanol și 200 ml HCI concentrat. Solventul se îndepărtează în vid pentru a da un solid care se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol pentru a produce un reziduu care se dizolvă în 200 ml acetonitril . Se adaugă 450 ml acetat de etil și amestecul se fierbe. Soluția se decantează și se evaporă în vid pentru a obține un reziduu care se triturează cu acetat de etil. Filtratul depune încă un solid cristalin care se colectează prin filtrare, se spală cu acetat de etil și se usucă. Produsul rezultat este clorhidrat de 7-hidroxi-6metoxi-1-[1-(2-metoxifenil]ciclopropil]-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, punct de topire 118°C.
Exemplul 74. Un amestec de 5 g bromhidrat de 7-benziloxi-1-(1-(2clorofenil)ciclopropil]-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (preparată cum s-a descris în Exemplul RC14], 100 ml metanol și 5 ml soluție apoasă 37% de formaldehidă se răcește la 10°C. Se adaugă 2,5 borohidrură de sodiu și amestecul se agită la temperatura camerei pentru 2 h. Metanolul se evaporă în vid și reziduul se repartizează între soluția apoasă diluată de 100 ml hidroxid de sodiu și 2x100 ml eter. Stratul organic dă un ulei care se dizolvă în 25 ml metanol și HCI concentrat și se încălzește la reflux pentru 2 h.
Solventul se îndepărtează în vid și reziduul se dizolvă în etanol fierbinte, se decolorează, se filtrează și solventul se evaporă. Solidul rezultat se spală în eter, se usucă și apoi se repartizează între acetat de etil și soluție apoasă concentrată în amoniac. Stratul organic dă un ulei care se dizolvă în metanol. Se adaugă HBr apos 48% și amestecul se încălzește la reflux timp de 2 h. Solvenții se îndepărtează prin evaporare pentru a da un solid care se recristalizează în etanol. Reziduul solid se spală cu eter și se usucă în vid la 50°C pentru a obține bromhidrat de 1-[1-(2-clorofenil]ciclopropil]-7hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, punct de topire 15O-153°C. Randamentul 2,95 g.
RO 114790 Bl
Exemplul 75. Un amestec de 2,1 g 7-benziloxi-1-[1-(2-clorofenil)ciclopropil]-6metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină ca bază eliberată din sarea bromhidrat (preparată îsso într-un mod similar cu cel descris la Exemplul RC14), 30 ml acetonă, 1,6 g carbonat anhidru de potasiu și 2,1 g bromură de 2-metoxietil se încălzește la reflux timp de 6 h. După încă 16 h la temperatura camerei se adaugă 3 g bicarbonat de potasiu și 2,22 g bromură de 2-metoxietil și se încălzește continuu timp de 6 h. Amestecul se filtrează, reziduul se spală cu acetonă, și solventul se îndepărtează din filtrat în vid pentru a da 7- 1885 benziloxi-1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-6-metoxi-2-(2-metoxietil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină sub forma unui ulei.
Un amestec al uleiului, 25 ml etanol și 25 ml HCI concentrat se încălzește la reflux timp de 30 min.
Solventul se îndepărtează la vid și reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu i8 90 etanol. Reziduul rezultat se triturează cu acetat de etil pentru a obține un solid care se colectează prin filtrare, se spală cu acetat de etil și se usucă la 40°C sub vid,pentru a da 1,5g 1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-hidroxi-6-metoxi-2-(2-metoxietil)-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină punct de topire 115-120°C.
Exemplul 7B. Un amestec de 2,83 g 7-metiloxi-1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-6- 1895 metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină eliberată din sarea bromhidrat (preparată într-un mod similar descris în Exemplul RC14), 40 ml acetonă, 5,5 g carbonat de potasiu anhidru și 3,6 ml 2-brometanol se încălzește la reflux timp de 18 h. Amestecul se filtrează, solidele se spală cu acetonă și solventul filtrat se îndepărtează la vid pentru a obține 7-benziloxi-1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-2-(2-hidroxietil]-7-metoxi-1,2,3,4-tetrahidro- 1900 izochinolină sub forma unui ulei.
Un amestec ulei, 30 ml etanol și 30 ml HCI concentrat se încălzește la reflux timp de 30 min.
Solventul se îndepărtează la vid și reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu un amestec de toluen și etanol. Guma rezultată se digeră cu acetat de etil fierbinte și 1905 reziduul se usucă la 45°C în vid pentru a da un solid care se colectează prin filtrare și se spală cu acetat de etil. Solidul rezultat se dizolvă în apă caldă și soluția rezultată se alcalinizează prin adăugarea unui mic exces de soluție apoasă de amoniac pentru a rezulta un solid care se dizolvă în acetat de etil. Soluția rezultată se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează în vid pentru a obține o gumă care formează o 1910 masă sticloasă la răcire. Produsul obținut este 1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-hidroxi-2-(2hidroxietil)-6-metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (0,75 g], punct de topire 65-70°C.
Exemplul 77. Baza liberă de 1-(1-(2-clorfenil)ciclopropil)-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-
1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (preparată din sarea descrisă în Exemplul 74] se rezolvă prin cromatografie de lichide de înaltă performanță (chirală) pe o coloană Chiral AD 1915 eluată cu un amestec 9:1 de hexan și etanol. Solventul se îndepărtează din fracția 1 în vid și reziduul se tratează cu HBr apos 48%. Se evaporă apa la vid și reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol. Solidul rezultat se spală cu eter de petrol (punct de fierbere 60-80°C). Se colectează prin filtrare și se usucă în vid pentru a obține bromhidrat de (+)-1-( 1-(2-clorfenil]ciclopropil]-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4- 1920 tetrahidroizochinolină care are o rotație optică specifică alfaD + 14,6, punct de topire 154-157°C.
Exemplul 78. Un amestec de 3,5 g bromhidrat de 6,7-dimetoxi-1-[1-(4-bifenil) ciclobutil]-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (preparată cum s-a descris în Exemplul RC20),
RO 114790 Bl ml metanol, 5 ml soluție apoasă de formaldehidă 37% și 2,08 g cianoborohidrură de sodiu se agită la temperatura camerei timp de 24 h. Solvenții se îndepărtează în vid și reziduul se separă între soluția apoasă de hidroxid de sodiu și eter. Extractele eterice se usucă pe sulfat de magneziu, soluția se filtrează și solventul se îndepărtează sub vid. Reziduul se dizolvă în 30 ml acid acetic glacial. Se adaugă 30 ml acid bromhidric apos 48% și amestecul se încălzește la reflux sub azot timp de 6 h. Solvenții se îndepărtează în vid și reziduul se recristalizează din metanol pentru a da un solid care se repartizează între soluția apoasă concentrată de amoniac și eter. Extractele eterice se spală cu saramură, se usucă și se filtrează. Se barbotează acid clorhidric gazos prin filtrat pentru a obține 1,1 g clorhidrat de 6,7 dihidroxi-2-metil-1-[1-(4-bifenil)ciclobutil]-1,2,3,4tetrahidroizochinolină, punct de topire 131-135°C (dese).
Exemplul 79. □ cantitate de 16,9 g de clorură de 1 -[ 1 -(2-clorfenil) ciclopropil]carbonil se adaugă prin picurare la O°C sub azot, la o suspensie de 2-(4metoxi-3-metilfenil)etilamină (preparată într-un mod identic celui descris în Exemplul 10) și 11,8 ml trietilamină în 200 ml tetrahidrofuran. Amestecul de reacție se agită la temperatura camerei 16 h apoi se toarnă în soluție apoasă de hidroxid de sodiu și se agită pentru 1 h. Produsul se extrage cu acetat de etil. Extractele se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se concentrează pentru a obține N-(2-(4-(metoxi-3-metilfenil)etil]-1(2-clorfenil)ciclopropan carboxamidă care se folosește fără purificare ulterioară.
Un amestec de amidă și soluție 82% greutate/greutate de polifosfat ester în 170 g cloroform se încălzește cu atenție timp de 16 h, apoi se toarnă în 1200 ml apă și amestecul se spală cu eter. Faza apoasă se alcalinizează prin adăugarea unei soluții apoase de amoniac și produsul se extrage cu acetat de etil. Extractele se usucă și se concentrează pentru a da 1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-metoxi-6-metil-3,4-dihidroizochinolină ca un solid. Randamentul 14,7 g.
cantitate de 5,3 g cianoborohidrură de sodiu se adaugă în porții la o soluție de 1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-metoxi-6-metil-3,4-dihidroizochinolină în 70 ml metanol și 14o ml acid acetic. Amestecul se agită timp de 1 h, se concentrează și apoi reziduul se tratează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu. Amestecul rezultat se extrage cu acetat de etil și extractele se spală cu saramură și se usucă pe sulfat de magneziu.
1-(1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-metoxi-6-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină se cristalizează din extract și se colectează prin filtrare (6,5g).
Un amestec de 6,2 g 1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-metoxi-6-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină , 160 ml metanol și soluție apoasă 37-40% de formaldehidă se agită timp de 15 min. Se adaugă 5,13 g cianoborohidrură de sodiu și amestecul se agită pentru încă 10 min. Amestecul de reacție se neutralizează apoi cu acid acetic și se agită pentru 45 min. Metanolul se îndepărtează în vid și reziduul se tratează cu o soluție apoasă de hidroxid de sodiu. Produsul se extrage cu acetat de etil. Extractele se spală cu soluție apoasă de amoniac, apă și saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu. Concentrarea dă 5,02 g 1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-metoxi-2l6-dimetil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină ca o gumă.
Un amestec de 5,02 g gumă, 120 ml HBr apos 48% și 120 ml acid acetic glacial se încălzește la 9O-95°C pentru 16 h. Reacția se neutralizează prin adăugare de soluție apoasă de hidroxid de sodiu și produsul se extrage cu acetat de etil. Extractele se concentrează și reziduul se redizolvă în 150 ml 2-propanol care conține 2 ml HCI apos concentrat. Soluția se concentrează și se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol
RO 114790 Bl pentru a obține un solid. Se spală solidul cu acetat de etil și se usucă pentru a se obține clorhidrat de 1-i1-i2-clorfenil)ciclopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-3,4-tetrahidroizochinolină. Randamentul 4,5 g, punct de topire 159-161 °C (dese).
Exemplul 80. 0 cantitate de 2,0 g 1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-
1.2.3.4- tetrahidroizochinolină (eliberate din sarea preparată cum s-a descris în Exemplul 79) se rezolvă prin cromatografie preparativă de lichide de înaltă performanță (chirală) pe o coloană Chiracel OD eluată cu un amestec 1:19 de 2-propanol și hexan. Fracția 1 se transformă în sarea sa bromhidrat folosind HBr apos 48% în 2-propanol pentru a obține bromhidrat de 1 -[1 -(2-clorfenil) ciclopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină. Sarea are o rotație specifică [a]D de + 5,6°, punct de topire 170175°C (dese). Randament 0,8 g.
Exemplul 81. Se adaugă 2,8 g cianoborohidrură de sodiu la 5°C la un amestec de 10 g bromhidrat de 1 -[1 -(2,4-diclorfenil) ciclopropil]-6-fluor-7-metoxi-1,2,3,4tetrahidroizochinolină, (preparată cum s-a descris în Exemplul RC4), 100 ml metanol și 7,2 ml soluție apoasă de formaldehidă 37-40%. Amestecul se încălzește la temperatura camerei și se agită 1,5 h. Solventul se îndepărtează sub vid și reziduul se repartizează între apă și diclormetan. Faza organică se spală cu soluție concentrată de amoniac, apoi cu apă și se usucă pe sulfat de magneziu. Solventul se îndepărtează în vid pentru a da 1-(1-(2,4-diclorfenil)ciclopropil]-6-fluoro-7-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină, sub forma unei gume care se solidifică la repaus.
Un amestec de 8,5 g 1-[1-(2,4-diclorfenil) ciclopropil]-6-fluoro-7-metoxi-2-metil-
1.2.3.4- tetrahidroizochinolină, 10 ml HBr apos și 100 ml acid acetic glacial se încălzește la reflux pentru 2 h. Solvenții se îndepărtează la vid și reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu 2-propanol.Solidul rezultat se recristalizează din 2-propanol pentru a obține 7,2 g bromhidrat de 1-(1-(2,4-diclorfenil)ciclopropil]-6-fluor-7-hidroxi-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină , punct de topire 235-237°C.
Exemplul 82. O cantitate de 231,4 g de Ν,Ν,Ν',Ν’-tetrametiletilendiamină se adaugă la temperatura camerei la 800 ml de soluție de n-butil litiu 2,5 M, în 2,5 I hexan urmată de adăugarea a 102 g soluție de 2,3-dihidrobenzo (b) furan în 25 ml hexan. Amestecul se agită sub azot la temperatura ambiantă timp de 5 h. Suspensia rezultantă se adaugă la 300 g gheață și 500 ml hexan sub azot. După agitare la temperatura camerei timp de 16 h, amestecul se diluează cu 2 I apă și se separă straturile. Stratul apos se spală cu hexan, se acidulează până la pH 1 cu HCI concentrat, se răcește și precipitatul se colectează prin filtrare. Acesta se spală cu apă și diclormetan și se usucă la 80°C la vid pentru a obține 39,6 g acid 2,3-dihidrobenzo (b) furan-7-carboxilic cu punct de topire 164-165°C. Stratul hexanic se filtrează, se usucă pe sulfat de sodiu și se concentrează. La răcire se obține o cantitate suplimentară de produs, (32,7 g), punct de topire 170°C.
Se adaugă 60 ml de complex sulfură-dimetil boran la 70,2 g soluție din acidul de mai sus și 500 ml tetrahidrofuran. Amestecul se agită timp de 30 min, apoi se adaugă 200 ml apă. Tetrahidrofuranul se îndepărtează în vid. Se adaugă 200 ml apă și apoi soluție apoasă de hidroxid de sodiu. Produsul se extrage în eter si extractele se usucă pe carbonat de potasiu. Solventul se îndepărtează în vid pentru a da 50 g 7-hidroximetil2,3-dihidrobenzo (b) furan ca un ulei.
1975
1980
1985
1990
1995
2000
2005
2010
2015
RO 114790 Bl □ cantitate din uleiul de mai sus în 2OO ml diclormetan se tratează în porții la 2O°C cu 50 ml clorură de tionil după 10 min. Soluția se încălzește și solventul se îndepărtează în vid pentru a obține 7-clorometil-2,3-dihidrobenzo (b) furan ca un ulei care se folosește fără purificare ulterioară.
soluție de 45 g cianură de sodiu în 2OO ml apă se adaugă la un amestec la uleiul de mai sus în 200 ml toluen, se adaugă 2 g bromură de tetrabutilamoniu. Amestecul se încălzește la reflux cu agitare puternică timp de 3 h. După ce a stat în repaus 16 h amestecul se decolorează prin adăugare de cărbune. Amestecul se filtrează, se separă și stratul organic se usucă pe sulfat de sodiu. Solventul se îndepărtează în vid pentru a obține 40 g ulei, care se purifică prin distilare la 144160°C/4 mbar și apoi la 9D-112°C/0,4 mbar. Distilatul se încălzește cu 50 ml dimetilsulfoxid și 6 g cianură de sodiu la 9D-95°C pentru 8 h cu excluderea umezelii. Amestecul se adaugă apoi la apă și produsul se extrage în eter. Extractele se usucă pe bicarbonat de potasiu și solventul se îndepărtează în vid pentru a da un ulei.
Un amestec de ulei, 60 ml toluen, 2,2 ml piridină și 4 g anhidridă italică se încălzește la 90-95° pentru 4 h.
Soluția rezultată se răcește, se spală cu soluție apoasă 10% de carbonat de potasiu, apoi cu HCI diluat. Soluția se usucă apoi pe sulfat de sodiu și solventul se îndepărtează în vid pentru a obține un ulei. Uleiul se distilă (punct de fierbere 12O°C/1 mbar) pentru a obține 2,3-dihidrobenzo (b) furan-7-il-acetonitril care se solidifică rapid (16,97 g).
O cantitate de 16,96 g se dizolvă în 100 ml dimetilsulfoxid. Se adaugă 18 ml 1,2dibrometan și amestecul se adaugă o picătură/secundă la 2O-3O°C la un amestec agitat de 50 ml hidroxid de potasiu solid, 150 ml dimetilsulfoxid și 1,5 g 18-Crown-6. Amestecul se agită timp de încă 16 h. Se adaugă 10 ml 1,2-dibrometan și se continuă agitarea timp de 8 h. Amestecul se lasă să stea la temperatura camerei timp de 16 h. Se adaugă 8 ml 1,2-dibrometan și amestecul este lăsat în repaus timp de 3 zile. Amestecul se adaugă la apă și produsul se extrage cu eter. Extractele se usucă pe carbonat de potasiu, solventul se îndepărtează în vid și reziduul se distilă (punct de fierbere 12O°C/ 0,25 mbar] pentru a da 11,2 g 1-[2,3-dihidrobenzo (b) furan-7il]ciclopropan carbonitril ca un solid.
Un amestec din 11,2 g solidul de mai sus, 30 g hidroxid de potasiu și 3DO ml apă se agită și se încălzește la reflux timp de 6 h. Soluția care rezultă se spală cu eter și faza apoasă se acidulează prin adăugare de HCI în exces pentru a obține un solid care se colectează prin filtrare, se spală cu apă și se usucă în aer pentru a produce acid 1-[2,3dihidrobenzo (b) furan-7-il]-ciclopropan carboxilic.
□ cantitate de 7,7 g de acid carboxilic de mai sus se încălzește cu 20 ml clorură de tionil, apoi se încălzește la reflux timp de 20 min. Clorură de tionil în exces se evaporă. Distilarea dă un ulei (punct de fierbere 70°C/50 mbar) care se dizolvă în 50 ml acetat de etil. Se adaugă soluție la un amestec 15,7 g de clorhidrat 2-(4-benziloxi-3metoxifenil)etilamină, 200 ml acetat de etil și 30 ml trietilamină și amestecul se agită timp de 64 h. Apoi se adaugă apă.
Stratul de acetat de etil se spală cu apă, soluție apoasă diluată de hidroxid de sodiu, HCI diluat cu apă, apoi se usucă pe sulfat de sodiu. Solventul se îndepărtează în vid pentru a obține o gumă care se purifică prin cromatografie rapidă utilizând eter ca eluent pentru a obține N-[2-(4-benziloxi-3-metoxifenil)etil]-1-(2,3-dihidrobenzo (b) furan-7-il-ciclopropan
RO 114790 Bl
2065 carboxamidă care se dizolvă în 200 ml acetonitril. Se adaugă 20 ml clorură de fosforil și amestecul se încălzește la reflux timp de 80 min. Solventul și clorura de fosforil în exces se îndepărtează în vid și reziduul se dizolvă în acetat de etil. Supernatantul lichid se decantează și se adaugă eter până când nu se mai separă ulei. Uleiul se triturează cu eter, apoi se adaugă la un amestec de amoniac apos diluat și eter. Stratul eteric se usucă pe carbonat de sodiu și solventul se îndepărtează în vid pentru a obține 11,1 g 7benziloxi-1-[1-(2,3-dihidrobenzo (b) furan-7-il)ciclopropil]-6-metoxi-3,4-dihidroizochinolină ca o gumă.
Un amestec din 11,1 g guma de mai sus, 60 ml acid acetic și 30 ml metanol se agită timp de 2 h, apoi se răcește în gheață/apă. Se adaugă 53 ml cianoborohidrură de sodiu în tetrahidrofuran (soluție 1 M) și amestecul se agită timp de 2 h. Se adaugă apă, apoi soluție apoasă de amoniac în exces și produsul se extrage cu eter. Solventul se îndepărtează în vid pentru a produce o gumă care se folosește fără purificare ulterioară.
cantitate de 218 ml de fosfit acid de sodiu apos 1M (preparat din 17,9 g acid fosforosîn apă și 18,3 g bicarbonat de sodiu) se adaugă la un amestec de gumă și 1,15 I alcool metilic industrial. Se adaugă soluția apoasă de 115 ml 37-40% formaldehidă și soluția rezultată se lasă în repaus timp de 64 h. Soluția se concentrează în vid până la 200 ml, se filtrează și se decantează pentru a îndepărta urmele de gumă. Soluția se diluează cu apă, se alcalinizează prin adăugare de soluție apoasă de amoniac în exces și produsul se extrage în eter. Extractele se usucă pe sulfat de sodiu și solventul se îndepărtează în vid pentru a rezulta un ulei. Uleiul se purifică prin cromatografie pe coloană folosind un amestec 19:1 de eter și treietilamină ca eluant. Fracțiile se purifică prin cromatografie de lichide de înaltă presiune. Se reunesc fracțiile 1 și 2 care au în total (9,45 g).
Un amestec de 1 și 2 al fracțiilor (9,46 g), 25 ml acid formic 98-100% și 125 ml metanol sub argon se tratează cu 3 g paladiu 10% pe cărbune și se barbotează argon timp de 24 h. Se adaugă 3,6 ml HBr apos 48% și amestecul se filtrează și solventul se îndepărtează din filtrat, în vid. Reziduul se usucă prin distilare azeotropă cu etanol (100%) pentru a obține un solid care se spală cu acetat de etil, se usucă în aer și apoi în vid la 45°C.
Solidul se dizolvă în apă, se alcalinizează prin adăugare cu soluție apoasă de amoniu și se extrage cu acetat de etil. Extractul se usucă pe sulfat de sodiu și solventul se îndepărtează în vid pentru a atinge un volum mic. Se adaugă eter și se colectează prin filtrare 1-(1-(2,3-dihidro-benzo(b)furan-7-il)ciclopropil]-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină (5,18 g) punct de potire 156°C care se spală cu eter).
Exemplul 83. Un amestec de 44 g N-(2-(3,4-dimetoxifenil)etil]ciclobutancarboxamidă (preparată într-un mod similar cu cea descrisă în Exemplul E46), 150 ml oxiclorură de fosfor și 900 ml acetonitril se încălzește la reflux 2,5 h . Soluția se răcește și se toarnă într-o soluție apoasă diluată de amoniac și produsul se extrage cu acetat de etil. Extractele se spală cu saramură, se usucă și solventul se îndepărtează în vid. Uleiul rezultat se solidifică stând timp de 16 h. Solidul se recristalizează din eter de petrol (punct de fierbere 6O...8O°C) pentru a obține 20 g 1-ciclobutil-3,4-dihidro-6,7-dimetoxiizochinolină.
O cantitate de 24,5 ml N-butil litiu soluție 2M în hexan se adaugă la 6,85 ml soluție de diizopropilamină în 50 ml tetrahidrofuran la 0°C. Soluțai rezultată de diizopropilamidă se agită la 0°C timp de 20 min. Se adaugă 10 g soluție de 1-ciclobutil2070
2075
2080
208 5
2090
2095
2100
2105
RO 114790 Bl
3,4-dihidro-6,7-dimetoxiizochinolină în 100 ml tetrahidrofuran. Amestecul se agită la O°C timp de 1 oră apoi se răcește la -7O°C și se tratează prin picurare cu 4,42 ml 2fluorobenzonitril. Amestecul se agită la -7O°C pentru 50 min, apoi se lasă să se încălzească încet până la temperatura ambiantă. Amestecul se toarnă în HCI și se splaă cu eter. Faza apoasă se alcalinizează cu soluție de amoniac și produsul se extrage cu acetat de etil. Solidul rezultat (0,6 g) se colectează prin filtrare. Filtratul se spală cu saramură, se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează în vid pentru a obține încă un solid. Solidele combinate se recristalizează din acetonă producând un solid care se usucă în vid pentru a obține 5 g 1-[1-(2-ciaonofenil)ciclobutil]-6,7-dimetoxi-3,4dihidroizochinolină.
Un amestec de 5 g dihidroizochinolină, 150 ml acetonitril și 18 ml iodură de metil se încălzește ușor la reflux timp de 64 h. Solventul se îndepărtează în vid și reziduul se spală cu eter. Solidul se colectează prin filtrare și se usucă în vid pentru a produce 6,7 g 1-[1-(2-cianofenil)ciclobutil]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidroizochinolină iodură.
cantitate de 0,465 g hidroborură de sodiu se adaugă în porții la un amestec de iodură de 6 g 1-[1-(2-cianofenil)ciclobutil]-6,7-dimetoxi-2-metil-3,4-dihidroizochinolină și 40 ml metanol. Amestecul se agită timp de 2 h apoi se toarnă într-o soluție apoasă de hidroxid de sodiu și produsul se extrage în eter. Solventul se îndepărtează din extracte pentru a obține o gumă care se dizolvă în acetat de etil și puțin 2-propanol. Se adaugă o soluție de 0,4 M de 35 ml (±) acid dibenzoiltartaric în eter și suspensia rezultată se concentrează în vid. Solidul rezidual se spală cu eter pentru a obține 7,2 g (+)dibenzoiltartrat 1 -[1-(2-cianofenil)ciclobutil]-6,7-dimetoxi-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină (punct de tpoire 109...112°C. (dese) cantitate de 2 g sare (±)-dibenzoiltartrat se neutralizează cu soluție saturată de carbonat acid de sodiu și se extrage cu acetat de eter. Extractele se usucă și solvenții se îndepărtează pentru a obține 1 g bază liberă de 1-[1-(2-cianofenil]ciclobutil]-6,7dimetoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină care se dizolvă în 5 ml diclormetan. Soluția se răcește la 7O°C și se tratează prin picurare cu o soluție 1 N de tribromură de bor în 3 ml diclormetan. După 30 min amestecul se lasă să se încălzească până la temperatura ambiantă și apoi se agită pentru 90 min. Amestecul se răcește la -7O°C și se adaugă încă 7 ml diclormetan și 3 ml soluție de tribromură de bor în diclormetan. Amestecul se încălzește la temperatura camerei și se agită pentru 1 h apoi se răcește la -40°C și se adaugă un exces de metanol. Amestecul se încălzește la temperatura ambiantă și se adaugă 100 ml metanol. Solvenții se distilă în vid și trimetilboratul se îndepărtează prin distilare azeotropă cu metanol.
Reziduul se neutralizează cu soluție apoasă saturată de carbonat acid de sodiu și se extrage cu acetat de etil. Extractele se tratează cu acid clorhidric eterat. Solventul se îndepărtează în vid pentru a produce 0,4 g 1-[1-(2-cianofenil]ciclobutil]-6,7-dihidroxi-2metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină cu punctul de topire 2O6-2O8°C (dese).
Exemplul 84. Se adaugă 15 ml iodură de metil la 13 g soluție de 7-benziloxi-1-[2clorofenil)ciclopentil]-6-metoxi-3,4-dihidroizochinolină preparată așa cum se descrie în Exemplul CA34) în 100 ml acetonitril. Amestecul se încălzește la reflux pentru 24 h , se răcește și solidul rezultat, se colectează prin filtrare. Solidul se spală cu eter și se usucă în aer pentru a obține 10 g iodură de 7-benziloxi-1-[-2-clorofenil)ciclopentil]-6-metoxi-2metil-3,4-dihidroizochinoliniu.
RO 114790 Bl cantitate de 2,6 g de borohidrură de sodiu se adaugă în porții la un amestec 2155 de 10 g iodură de 7-benziloxi-1-[1-{-2-clorofenil)ciclopentil)-6-metoxi-2-metil-3,4-dihidroizochinoliniu și 250g metanol. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 1 h, se încălzește la reflux timp de 1 h, apoi se răcește la temperatura ambiantă. Se adaugă 5 g borohidrură de sodiu și amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 30 min. Solidul rezultat se colectează prin filtrare, se spală cu eter și se dizolvă în acetonă. 2160 Particulele insolubile se îndepărtează prin filtrare și solventul se îndepărtează din filtrat în vid pentru a produce 3,8 g 7-benziloxi-1-[1-(2-clorofenil)ciclopentan)-6-metoxi-metiltetrahidroizochinolină.
Un amestec din 3,8 g tetrahidroizochinolină de mai sus, 25 ml metanol și 25 ml HCI concentrat se încălzește la reflux timp de 3,5 h. Solvenții se îndepărtează în vid și 2165 reziduul se recristalizează din metanol. Solidul rezultat se spală de două ori cu eter și se usucă pentru a produce 2,8 g clorhidrat de 1-[1-(2-clorofenil)ciclopentil)-7-hidroxi-6metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină punct de topire 119-121 °C (dese).
Exemplul 85. 0 soluție de 0,5 g 7-benziloxi-1-(1-(-2-clorofenil)ciclopropil]-6-metoxi-
3,4-dihidroizochinolină (preparată într-un mod similar cu cel descris în Exemplul CA28) 2170 în 10 ml diclormetan se adaugă în picătură, la -40°C, la o soluție de 10 ml borohidrat de sodiu, 2,4g borhidrură tris (N-(2-metilpropiloxicarbonil)propiloxi de sodiu în 10 ml diclormetan. Amestecul se lasă să revină la temperatura ambiantă și se agită timp de 48 h. Se adaugă 10 ml acid sulfuric diluat, 10% V/V, și agitarea se continuă timp de 1 h. Amestecul se alcalinizează prin adăugarea soluției apoase saturată de carbonat de 2175 sodiu.
Stratul organic se spală cu saramură, se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează în vid pentru a produce 0,42 g 7-benziloxi-1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-6metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină ca o gumă. Acest produs se arată a avea un exces 92% enantiomeric din unul dintre enantiomeri. 2180
Un amestec constituit din 0,41 g 7-benziloxi-1-(1-(-2-clorofenil)ciclopropil]-6metoxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolinăîmbogățită enantiomeric, 0,4 g carbonat de potasiu anhidru, 0,152 g iodură de metil și 25 ml acetonă se agită la temperatura ambiantă timp de 2 h. Solventul se îndepărtează în vid și reziduul se dizolvă în apă și se extrage cu eter. Extractele se concentrează în vid. Un amestec din reziduu, 5 ml HCI concentrat și 2185 5 ml metanol se încălzește la reflux timp de 2 h. Solvenții se îndepărtează în vid și reziduu se repartizează între soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu și eter. Stratul eteric se concentreză în vid și reziduul se dizolvă în 2-propanol și se acidulează cu HBr 48% apos. Soluția se concentrează în vid pentru a obține bromhidrat de 0,24 g de (+)-1[1-(2-clorfenil)ciclopropil)-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină. 2190
Exemplul 86. O cantitate 0,45 g clorură de decanoil se adaugă la un amestec de 1,0 g bromhidrat de (+)-1-( 1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină (preparată într-un mod similar celui descris în Exemplul 77), 0,7 g trietilamină și 30 ml eter. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 24 h, apoi se spală cu apă, soluție apoasă 10% de hidroxid de sodiu și saramură. Stratul 2195 organic se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentreză pentru a produce o gumă care se purifică prin cromatografie pe o coloană de silicagel folosind un amestec 1:3 de eter și petrol ușor ca eluent. Fracțiile relevante se concentrează în vid pentru a produce 0,95 g (+)-1-( 1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-decanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4tetrahidroizochinolină ca o gumă având rotația optică specifică alfaD de +21,47°. 2200
RO 114790 Bl
Exemplul 87. 0 cantitate 0,66 g clorură de decanoil în 5 ml se adaugă la un amestec agitat de bromhidrat de 1,5 g (+)-1 -[ 1 -{2-clorfenil)ciclobutil]-6-fluor-7-hidroxi-2metil-1,2,3,4-tetra-hidroizochinolină (preparată într-un mod similar cu cel descris în
Exemplul 64), 1,06 g trietilamină și 25 ml diclormetan. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 20 min, apoi se adaugă 20 ml apă și agitarea se continuă timp de 1 h. Stratul organic se spală cu soluție apoasă saturată de bicarbonat de sodiu, apă și saramură, apoi se usucă pe sulfat de magneziu, se filtreză și se concentrează în vid pentru a produce 1,31 g (-)-1-[1-(2-clorfenil)ciclobutil]-7-decanoiloxi-6-fluor-2-metil-
1.2.3.4- tetrahidroizochinolină. Aceasta are rotația optică specifică alfaD de -5,59°.
Exemplul 88. 0 cantitate de 0,61 g clorură de decanoil se adaugă la o suspensie agitată de 1 g bromhidrat de (+)-1-( 1-(2-clorfenil)ciclopropil]-6-fluor-7-hidroxi-2-metil-
1.2.3.4- tetrahidroizochinolină (preparată într-un mod similar cu cel descris în Exemplul 62) și 25 ml diclormetan. Se adaugă 1,35 g trietilamină și agitarea se menține timp de 1,5 h . Se adaugă apoi apă și stratul organic se spală cu soluție apoasă 2N de hidroxid de sodiu, apoi cu apă și se usucă pe carbonat de sodiu. Solventul se îndepărtează în vid și uleiul rezidual se purifică prin cromatografie în lichid folosind eter de petrol (punct de fierbere 40-60°C) ca eluant impuritate, apoi cu eter 5% în eter de petrol (punct de fierbere 4O-60°C) ca produs eluant. Solventul se îndepărtează în vid pentru a produce 0,85 g (+)-1-( 1-(2-clorfenil]ciclopropil]-7-decanoiloxi-6-fluor-2-metil-
1,2,3,4-tetrahidroizochinolină care are o rotație optică specifică alfaD de +10,6°.
Exemplul 89. 0 cantitate 0,5 g clorură de decanoil în diclormetan, apoi 0,8 g trietilamină se adaugă 0,825 g la un amestec agitat de bromhidrat de 1-(1-(-2clorofenil)ciclopropil]-6-fluoro-7-hidroxi-2-metil-1,2, 3,4-tetrahidroizochinolină (preparată într-un mod similar cu cel descris în Exemplul 61) 20 ml în diclormetan. După agitare timp de 1 h se adaugă apă și faza organică se spală cu soluție apoasă 2N de hidroxid de sodiu, apoi apă. Faza organică se usucă apoi pe sulfat de sodiu și solventul se îndepărtează în vid pentru a obține 0,85 g 1-[1-(-2-clorofenil)ciclopropil)-7-decanoiloxi-6fluoro-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină.
Exemplul 90. □ cantitate de 0,83 g clorură de hexadecanoil în 5 ml diclormetan se adaugă în picături la o soluție agitată de 1,04 g 1-(1-(2-clorofenil)ciclopropil]-7-hidroxi6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină preparată din (+)-enantiomerul sării bromhidrat, (preparat într-un mod similar cu cel descris în Exemplul 77), 0,91 g trietilamină și 20 ml diclormetan.
Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 2 h apoi se spală cu soluție diluată de hidroxid de sodiu, apă și saramură. Faza organică se usucă pe sulfat de magneziu se filtreză și se concentrează în vid. Uleiul rezultat se dizolvă în eter de petrol (punct de fierbere 60-80°C) și se spală în mod repetat cu apă. Stratul organic se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și se concentrează în vid pentru a produce (+)-1-(1-(2clorfenil)ciclopropil]-7-hexadecanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (1,45 g) care are o rotație optică specifică alfaD de +21,18°.
Exemplul 91. O soluție de 0,737 g clorură de dodecanoil în 5 ml diclormetan se adaugă prin picurare la o soluție sub agitare de 1,16g 1 -[1 -(2-clorfenil)ciclopropil]-7hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (bază liberă eliberată din (+) enantiomerul sării bromhidrat, preparată așa cum se descrie în Exemplul 77), 1,02 g trietilamină și 20 ml diclormetan. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de
RO 114790 Bl
2250
h. Amestecul se spală cu soluție diluată de hidroxid de sodiu, apă și saramură. Stratul organic se concentreză în vid și reziduul se separă între eter de petrol și apă.
Stratul organic se spală cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și solventul se îndepărtează în vid pentru a produce o gumă. Guma se dizolvă în eter de petrol și se purifică prin cromatografie rapidă folosind un amestec de 1:4 de eter și eter de petrol ca eluent. îndepărtarea solventului din eluent produce (+)-1-(1-(2clorfenil)ciclopropil]-7-dodecanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (0,81 g) care are o rotație optică specifică alfaD de +25,05°.
Exemplul 92. 0 soluție de 0,34 g clorură de heptanoil în 5 ml diclormetan se adaugă în picături la o soluție agitată de 0,79 g 1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-hidroxi-6metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (bază liberă eliberată din (+) enantiomerul sării bromhidrat, preparat așa cum se descrie în Exemplul 77), 0,69 g trietilamină și 20 ml diclormetan. Amestecul se spală cu soluție diluată de hidroxid de sodiu, apă și saramură. Stratul organic se concentrează în vid și reziduul se separă între eter de petrol ușor și apă.
Stratul organic se spală cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și solventul se îndepărtează în vid pentru a da o gumă. Guma se dizolvă în eter de petrol și se purifică prin cromatografie rapidă folosind un amestec de 1:3 al eterului și eterul de petrol ca eluent. îndepărtarea solventului din eluent produce (+)-1-(1-(2clorfenil)ciclopropil]-7-heptanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (0,64 g) care are o rotație optică specifică alfaD de +23,04°.
Exemplul 93. O soluție de 0,61 g clorură de octadecanoil în 5 ml diclormetan se adaugă în picături la o soluție sub agitare de 0,69 g 1-(1-( 2-clorofenil)ciclopropil]-7-hidroxi6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (bază liberă eliberată din (+) enantiomerul sării bromhidrat, preparată așa cum se descrie în Exemplul 77), 0,61 g trietilamină și 20 ml diclormetan. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 2 h. Amestecul se spală cu soluție diluată de hidroxid de sodiu, apă și saramură. Stratul organic se concentrează în vid și reziduul se separă între eter de petrol ușor și apă.
Stratul organic se spală cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează și solventul se îndepărtează în vid pentru a produce o gumă. Guma se dizolvă în eter de petrol și se purifică prin cromatografie rapidă folosind un amestec de 1:3 de eter și eter de petrol ca eluent. Aceasta produce (+)-1-( 1-(2-clorfenil)ciclopropil]-6-metoxi-2-metil-7octadecanoiloxi-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (0,41 g) care are o rotație optică specifică alfaD de +23,33°.
2255
2260
2265
2270
2275
(VI)
2280
2285
2290
RO 114790 Bl
Un amestec de a grame dintr-un compus cu formula VI în care 0R3, R4 și G sunt definiți în Tabelul Ml și E este -fCH2)3-, b g iodură de metil, c grame carbonat de potasiu anhidru și d ml acetonă se agită la temperatura ambiantă pentru e h. Amestecul se repartizează între acetat de etil și apă. Stratul de acetat de etil produce un reziduu care se tratează cum se prezintă în Notele următoare pentru a obține un compus de formula IV în care 0R3, R4 și G sunt definiți în Tabelul Ml și R2 este metil și E este -(CH2)3.
IMote la Tabelul Ml
ND indică faptul că punctul de topire nu a fost determinat.
MI1 Reziduul final este triturat cu un amestec 5:1 de eter de petrol ușor (punct de fierbere 6O-8O°C) și eter. Produsul este caracterizat prin recristalizarea unei probe mici din eter de petrol ușor. Acesta este punctul de topire al acestei probe recristalizată care se găsește în Tabelul Ml.
MI2 Reziduul din reacția inițială este repartizat între eter și apă. Evaporarea stratului de eter dă produsul care este caracterizat prin recristalizarea probei mici din eter de petrol ușor. Acesta este punctul de topire al acestei probe recristalizată care se află în Tabelul Ml.
MI3 Produsul este caracterizat prin transformarea unei probe mici într-o sare clorhidrică a sa. Punctul de topire al acestei sări se află în coloana din Tabelul Ml.
MI4 Produsul este caracterizat prin recristalizarea unei probe mici din eter de petrol (punct de fierbere 6D-8O°C). Este punctul de topire al acestei probe recristalizată care se află în Tabelul Ml.
MI5 Produsul este caracterizat prin transformarea unei probe mici în sarea sa oxalat, punctul de topire al acestei sări se află în ultima coloana din Tabelul Ml.
MIG Reziduul din reacția inițială este repartizat între eter și soluția apoasă de amoniac. Evaporarea stratului de eter a produs un solid care este dizolvat în 50 ml 2-propanol și soluție apoasă HBr 48% (20 ml). Evaporarea produce un reziduu care este uscat prin distilare azeotropă cu 2-propanol, apoi este dizolvat în metanol, este tratat cu cărbune și solidul rezultat este triturat cu 2-propanol și este cristalizat din eter. Produsul sub forma sării bromhidrice este folosit fără purificare ulterioară.
Tabel Ml
Ex <> a o r4 G SIVI a b c d e Note pt
MI1 7-OMe 6-F 4-clorofenil RC1 5.8 2.B 4.6 50 2 MI1 96-97
MI2 7-OMe 6-F 4-bromofenil RC2 4.2 1.9 3 1OO 1 MI2 97-98
MI3 7-OMe 6-OMe 3-trifluormetilfenil RB6 11 7.1 100 16 MI3 156-158
MI4 7-OMe 6-F 2,4-diclorfenil RC3 3 1.2 2.2 50 2 MI4 125-127
MI5 8-OMe 5-CI fenil RB22 10.5 5 8.9 100 1 MI5 132
MI6 7-OMe 6-Ph 2-clorofenil RC22 7.5 2.3 5.1 215 4 MI6 ND
RO 114790 Bl
2335
Exemplele MF
234C
Un amestec de a grame compus cu formula VI în care OR3, R4 și G sunt definiți 2345 în Tabelul MF și E este -(CH2)3- b ml soluție apoasă 37-40% de formaldehidă, c g cianoborohidrat de sodiu și d ml acetonitril se agită timp de 15 min. Se adaugă acid acetic glacial pentru a neutraliza soluția și se continuă agitarea timp de încă 45 min. Amestecul se concentrează prin evaporare și se alcalinizează cu soluție apoasă 2N de hidroxid de potasiu. Amestecul rezultat se extrage cu eter și extractele eterice se spală 235c cu soluție apoasă de hidroxid de potasiu. Produsul se extrage în HCI apos. Extractul acid se alcalinizează și se extrage cu eter. Extractul eteric produce un reziduu care a fost compus de formula IV în care OR3, R4 și G sunt definiți în Tabelul MF, E este -(CH2]3- și R2 este metil.
2355
Note la Tabelul MF
MF1 Reziduul este folosit fără tratare ulterioară. Punctul său de topire este dat în ultima coloană din Tabelul MF.
MF2 Reziduul este caracterizat prin transformarea unei probe mici în sarea sa 2 3 6< clorhidrică. Punctul de topire al acestei sări clorhidrat se găsește în ultima coloană din Tabelul MF.
MF3 Reziduul este transformat în sarea sa clorhidrică care este recristalizat din 2propanol. Punctul de topire al acestei sări se află în ultima coloană a Tabelului MF.
MF4 Produsul din Exemplul RB5 este transformat la cel fără bază care este utilizat ca 236' materie primă.
Produsul sub forma bazei sale libere este obținut ca o gumă. Spectrul RMN a fost compatibil cu structura cerută.
Tabelul MF
237·
Ex O 33 u G SM a b c d e Note pt
MF1 7-OMe 6-OMe 2-bromofenil RB1 3 2.9 0,74 90 2 MF1 92-93
MF2 7-OMe 6-OMe 2-clorofenil RB2 7.2 7.92 2 160 1 MF1 94-96
MF3 7-OMe 6-OMe 4-fluorofenil RB3 7 8.2 2.1 165 16 MF2 189-190 dese
MF4 7-OMe 6-OMe 2-metilfenil RB4 8.3 9.4 2.4 190 2 MF3 195desc
MF5 7-OMe 6-OMe fenil RB5 13.7 16 3 320 1 MF4
RO 114790 Bl
Exemplul MF6
Un amestec de 4,42 g sare oxalat de 1-[1-(2-clorfenil)ciclobutil]-7-metoxi-6-metil-
1,2,3,4-tetrahidroizochinolină (preparată așa cum s-a descris în Exemplul RC12], 87 ml metanol și 5,1 ml soluție apoasă de formaldehidă 37-40% se răcește la 1O°C și se adaugă 2,64 g cianoborohidrură de sodiu. După 10 min, amestecul se lasă să se încălzească până la temperatura ambiantă și se agită timp de 24 h. Amestecul de reacție se concentrează și reziduul se repartizează între acetat de etil și soluție apoasă, se diluează de hidroxid de sodiu. Faza organică se spală cu soluție apoasă de amoniac, apoi se usucă și se concentrează pentru a produce 1-(1-(2-clorfenil)ciclobutil]-7-metoxi2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahi-droizochinolină (3,3 g).
Exemplul MF7
Un amestec de 2,5 g 1-[1-(2-clorfenil]ciclopropil]-7-metoxi-1,2,3,4tetrahidroizochinolină (preparată așa cum s-a descris în Exemplul RC1O], 2,9 ml soluție apoasă de formaldehidă 37-40%, 0,75 g cianoborohidrură de sodiu și 1OO ml acetonitril se agită timp de 15 min. Se adaugă acid acetic glacial pentru a neutraliza soluția și se continuă agitarea pentru încă 45 min. Amestecul se alcalinizează cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu apoi se extrage cu acetat de etil. Extractele dau produsul 1-(1-(2clorfenil]ciclopropil]-7-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină.
Exemple RB
□ cantitate de a grame de compus cu formula VII în care 0R5este gruparea 0R3, definită ca în Tabelul RB și R4, E și G sunt definiți în Tabelul RB, în b ml metanol se tratează cu c g borohidrură de sodiu care se adaugă în porții sub agitare. Când cromatografia în strat subțire arată că reducerea este completă, amestecul de reacție se concentreză , se adaugă apă și amestecul rezultat se extrage cu solventul indicat în coloana d (a = acetat de etil, b = eter sau diclormetan).Extractele se usucă și solventul se îndepărtează prin evaporare pentru a obține un reziduu care se tratează cum se arată în Tabelul RB pentru a obține un compus de formula VI în care 0R3, R4, E și G cum se identifică în Tabelul RB.
Note la Tabelul RB
Abrevierea “Obz” reprezintă benziloxi. în coloana E a Tabelului RB, W reprezintă -CH2.CMe2.CH2-.
RB1 Reziduul este recristalizat dintr-un amestec acetat de etil/eter de petrol pentru a obține produsul dorit ca bază liberă, punctul de topire fiind dat în ultima coloană a Tabelului RB.
RO 114790 Bl
RB2 Reziduul este caracterizat prin transformarea unei părți din acesta în sarea sa oxalat, punctul de topire aflându-se în ultima coloană din Tabelul RB.
RB3 Reziduul este purificat prin formarea sării clorhidrat. Punctul de topire al acestei sări se află în ultima coloană a Tabelului RB.
RB4 Reziduul este utilizat ca materie primă pentru etapa următoare fără să fie caracterizat.
RB5 Reziduul este caracterizat prin transformarea unei părți din el în sarea sa clorhidrică.al cărei punct de topire este dat în ultima coloană a Tabelului RB.
RB6 Amestecul de reacție este filtrat și este redus volumul la jumătate. Produsul dorit precipită și este colectat prin filtrare. Punctul de topire este dat în ultima coloană a Tabelului RB.
RB7 Reziduul este purificat prin cromatografie rapidă pentru a obține produsul dorit care se folosește fără să mai fie caracterizat ulterior.
RB8 Produsul este recristalizat din eter de petrol (punct de fierbere 6O-8O°C).
RB9 Reziduul din amestecul de reacție este eliberat de trimetil borat prin distilare azeotropă cu metanol și este separat între apă și diclormetan. Extractul dă produsul dorit care este folosit fără purificare ulterioară.
RB1O Produsul dorit este precipitat din amestecul de reacție la răcire. Produsul este spălat cu metanol și este uscat în aer. Punctul său de răcire este dat în Tabelul RB.
RB11 Se adaugă apă la amestecul de reacție și produsul dorit precipită la răcire. Punctul său de topire este dat în Tabelul RB.
RB12 Amestecul de reacție este acidulat cu HCI 5N și solidul rezultat este colectat prin filtrare. Solidul este alcalinizat cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu și amestecul rezultat este extras cu eter. Extractul eteric a dat produsul dorit care este folosit fără purificare ulterioară.
2425
243C
2435
44C
4 45
5(
Tabel RB
Ex or3 r4 E G SM a b c d Note pt
RB1 7-OMe 6-OMe (CH2)3 2-bromofenil CA1 5.8 250 1.6 (a) RB1 112-114
RB2 7-OMe 6-OMe (CH2)3 2-clorfenil CA2 8.7 300 2.9 (a) RB2 191 (dese)
RB3 7-OMe 6-OMe (CH2)3 4-fluorfenil CA3 7.9 30 2.6 (a) RB2 193-194 (dese)
RB4 7-OMe 6-OMe (CH2)3 2-metilfenil CA4 9.3 180 3.2 (a) RB5 227-228
RB5 7-OMe 6-OMe (CH2)3 2-fluorfenil CA7 16 128 5.6 (b) RB3 251 (dec)
RB6 7-OMe 6-OMe (CHa)3 3-trifluormetilfenil CT1 15 100 1.5 (cl RB5 198-201
RB7 7-OMe 6-OMe (CH2)2 fenil CT2 10 200 1.8 RB6 132-133
RB8 7-OMe 6-OMe (CHa)4 fenil CT4 3.4 75 0.8 (c) RB3 238-240
RB9 7-OMe 6-OMe [CHa)s 4-clorfenil CT5 10.5 250 5 [C] RB7
RB1O 7-OMe 6-OMe w fenil CT8 28 200 3.7 (c) RB8 89-91
245:
246
RO 114790 Bl
Ex n CC o r4 E G SM a b c d Note pt
RB11 7-OMe 6-Br (CH2)3 fenil CA12 4.2 100 2 (c) RB4
RB12 7-OMe 6-OMe (CH2)4 4-metoxifenil CT7 7.0 1OO 1 (c) RB3 208-212
RB13 7-OMe 6-OMe (CH2)3 3,4-diclorfenil CT6 10 200 4.8 RB10 101-103
RB14 7-OMe 6-F (ch2j3 fenil CA16 8.6 100 1.1 (C) RB4
RB15 7-OMe H (CH2)3 4-clorfenil CT9 4.3 75 0.5 RB4
RB16 7-OMe 6-OMe (CH2)3 fenil CT10 2.1 30 0.3 5 RB11 97-99
RB17 7-OMe 6-OMe (CHa)3 4-clorfenil CT3 4.2 1OO 2.8 5 RB9
RB18 7-OMe 6-OMe (CH2)3 fenil CA9 5.8 100 0.7 RB9
RB19 7-OMe 6-OMe (CH2)3 fenil CT11 11 500 22. 5 RB9
RB2O 7-OMe 6-OMe (ch2j3 2-naftil CA17 6.2 25 1.9 (a] RB4
RB21 7-OMe 6-OMe (CHa)3 fenil CA18 8 1OO 2.0 (b) RB5 240(desc)
RB22 8-OMe 5-CI (CHa]3 fenil CA19 10 1OO 1.5 RB9
RB23 6-OMe 7-CI [CHs]3 fenil CT12 23.6 400 17 RB12
RB24 7-OMe 5- CI 6- OMe (CHa)3 fenil CT14 10.5 150 1.5 RB9
RB25 7-OMe 6-OMe (CH2)3 2-clorfenil CA27 5 30 1.8 (c) RB4
RB26 7-OMe 6-OMe (CHp)5 fenil CA33 5.5 50 4 RB9
EXEMPLELE RC
2485
2490
O soluție din a grame dintr-un compus cu formula VI în care 0R5 este gruparea 0R3 definit ca în Tabelul RC și R4, E și G sunt definiți în Tabelul RC (preparat cum s-a descris în Exemplul identificat în coloana SM din Tabelul RC) în (b ml) acid acetic glacial și c ml metanol la O°C se tratează cu (d g) cianoborohidrură de sodiu. Amestecul se agită la temperatura camerei ambiantă pentru e h pentru a obține un compus cu formula VI în care 0R3, R4, E și G sunt definite în Tabelul RC. Amestecul de reacție se tratează apoi așa cum s-a descris în Nota la Tabelul RC.
2495
RO 114790 Bl
Note la Tabelul RC
2500
Abrevierea “Obz” reprezintă benziloxi și W reprezintă -CH2-CMe2-CH2-.
RC1 Volumul amestecului de reacție este redus prin evaporare și reziduul este separat între apă și diclormetan. Stratul organic este spălat cu soluția apoasă concentrată de amoniac și saramură și apoi este uscat. îndepărtarea solventului dă un reziduu care se folosește fără purificare ulterioară. 2505
RC2 Amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul este extras cu diclormetan. Extractul este spălat cu saramură și este uscat. îndepărtarea solventului dă un solid care este triturat cu eter de petrol (punct de fierbere 6O-8O°C), este recristalizat din darl și apoi este dizolvat în diclormetan. Soluția este spălată cu soluție apoasă concentrată de amoniac și este uscată. îndepărtarea solventului dă produsul dorit. 2510
RC3 Volumul amestecului de reacție este redus prin evaporare și reziduul este repartizat între apă și diclormetan. Stratul organic este spălat cu soluția apoasă concentrată de amoniac și saramură și apoi este uscat. îndepărtarea solventului dă un reziduu care este triturat cu un amestec de eter de petrol ușor și eter pentru a obține produsul dorit, punctul de topire fiind 1OO-1O2°C. 2515
RC4 Volumul amestecului de reacție este redus prin evaporare și reziduul este repartizat între apă și diclormetan. Stratul organic este spălat cu soluția apoasă concentrată de amoniac și saramură, este uscat, este decolorat și apoi solventul este îndepărtat pentru a obține un sirop care cristalizează la repaus. Produsul este spălat cu eter și este uscat (punct de topire 109-111°C). 2520
RC5 Amestecul de reacție este diluat cu diclormetan și stratul organic rezultat este spălat cu soluție apoasă concentrată de amoniac și este uscat. Evaporarea dă produsul dorit ca un sirop și este utilizat în etapa viitoare fără purificare ulterioară.
RC6 Amestecul de reacție este turnat în apă și amestecul este extras cu diclormetan. Stratul organic este spălat cu soluție apoasă concentrată de amoniac și saramură și apoi 2525 este uscat și dă produsul dorit prin evaporare care este utilizat în etapa viitoare fără purificare ulterioară.
RC7 Este adăugată apă la amestecul de reacție și amestecul este alcalinizat cu soluție apoasă de amoniac și este extras cu eter. Extractul dă produsul dorit care este utilizat fără purificare ulterioară. 2530
RC8 Amestecul de reacție este adăugat la gheață/apă, este alcalinizat cu soluție apoasă de amoniac și este extras cu eter. Este adăugat solvent acid oxalic eterat pentru a obține produsul dorit ca o sare oxalat care este uscat la 55°Cîn vid.
RC9 După 24 h este detectată materia primă nereacționată. Este adăugat încă o porție de cianoborohidrură de sodiu (0,2 g] și amestecul este agitat timp de 2 h. 2535 Amestecul de reacție este repartizat între diclormetan și apă. Stratul organic este spălat cu soluție apoasă concentrată de amoniac și dă produsul dorit care este utilizat fără purificare ulterioară.
RC1O După 24 h este detectată materia primă nereacționată. Se adaugă încă o porție de cianoborohidrură de sodiu și amestecul este agitat pentru 24 h. Amestecul de reacție 2540 este repartizat între diclormetan și soluție apoasă concentrată de amoniac. Stratul organic dă un produs care este utilizat fără purificare ulterioară.
RO 114790 Bl
RC11 Amestecul de reacție este agitat inițial la O-5°C timp de 2 h și apoi este agitat la temperatura ambiantă timp de 24 h. Amestecul de reacție este turnat într-un amestec de gheață și apă, alcalinizat prin adăugarea unei soluții apoase concentrate de amoniac și este extras cu diclormetan. Extractul dă produsul dorit care este utilizat fără purificare ulterioară.
RC12 Amestecul de reacție este turnat în apă, este alcalinizat cu soluție apoasă de amoniac și este extras cu acetat de etil. Extractul dă o gumă care este dizolvată în eter și este tratată cu acid oxalic eterat pentru a obține produsul dorit ca o sare oxalat care este uscat în vid.
RC13 Amestecul de reacție este turnat într-o soluție apoasă de amoniac și este extras cu acetat de etil.Extractele sunt spălate cu o soluție apoasă de amoniac și saramură, apoi este uscat și concentrat pentru a obține produsul dorit care este utilizat fără purificare ulterioară.
RC14 Volumul amestecului de reacție este redus prin evaporare și reziduul este repartizat între diclormetan și soluție apoasă concentrată de amoniac. Stratul organic este uscat, este filtrat și este evaporat în vid pentru a da un ulei care este dizolvat în 2propanol și este tratat cu HBr apos 48%. Evaporarea produce o sare bromhidrat solidă care este recristalizată de eter.
RC15 Amestecul de reacție este agitat inițial la O-5°C timp de 2 h și apoi este agitat la temperatura ambiantă pentru 24 h. Amestecul de reacție este turnat într-un amestec de gheață și apă, este alcalinizat prin adăugarea soluției apoase concentrat de amoniac și este extras cu diclormetan. Extractele au dat un reziduu care este dizolvat în 50 ml 2-propanol. Sunt adăugați 25 ml HBr apos 48%. Amestecul este uscat prin distilare azeotropă cu 2-propanol și este cristalizat din eter pentru a obține produsul dorit ca o sare bromhidrat (punct de topire 227...233°C).
RC16 Amestecul de reacție este tratat într-un mod similar cu cel descris în Nota RC6, dar produsul este dizolvat apoi în 2-propa- noi și este tratat cu soluție apoasă de HCI 48%. Soluția este răcită și este frecată pentru a da un solid care este filtrat și este uscat pentru a da o sare bromhidrat.
RC17 Amestecul de reacție este turnat în apă și este extras cu diclormetan. Stratul organic este spălat cu soluție apoasă diluată de amoniac, apoi cu apă, apoi este uscat pe sulfat de magneziu, este filtrat și este concentrat în vid. Reziduul este dizolvat în eter și se barbotează HCI apos. Precipitatul rezultat este colectat prin filtrare, este spălat cu eter și este uscat în vid dând produsul dorit ca o sare clorhidrat.
RO 114790 Bl
Tabel FIC
258(
Ex or3 E G SM a b c d e Notă
RC1 7-OMe 6-F (CHaJ3 4-clorfenil CA5 6 50 25 2.2 24 RC1
RC2 7-OMe 6-F [CH2)3 4-bromfenil CA6 8.3 50 25 2.7 16 RC2
RC3 7-OMe 6-F (CHgJg 2,4-diclorfenil CA8 4.8 40 20 1.6 24 RC3
RC4 7-OMe 6-F (CHa]a 2,4-diclorfenil CQ 9.7 100 50 3.4 16 RC16
RC5 7-OMe 6-OMe (CHa)3 4-bromofenil CA1O 13 100 50 4.1 72 RC4
RC6 7-OMe 6-CI (CHa)3 2-clorfenil CA13 4.3 30 15 1.5 24 RC5
RC7 7-OMe 6-OMe (CHaJa 2-trifluormetilfenil CA14 5 40 20 3.2 16 RC6
RC8 7-OMe 6-F (CHgJg 2-clorfenil CA15 9.4 50 25 3.4 20 RC6
RC9 7-OMe 6-OMe (CHgJg 2,4-diclorfenil CA21 4 28 14 2 2 RC7
RC1O 7-OMe H (CHg)g 2-clorfenil CP 2.4 20 10 0.9 16 RC13
RC11 7-OMe H (CHa)3 2-clorfenil CA22 5.2 42 21 2.4 3 RC8
RC12 7-OMe 6-Me (CHg)g 2-clorfenil CA23 5.78 55 27.5 2.1 1 RC12
RC13 7-OBz 6-OMe (CHgJg 2,4-diclorfenil CA3O 4.4 20 10 1.2 24 RC9
RC14 7-OBz 6-OMe (CHa)a 2-clorfenil CA28 6.3 40 20 1.9 24 RC14
RC15 7-OBz 6-OMe (CHg)2 1 -naftil CA29 11 64 32 3.2 120 RC7
RC16 7-OBz 6-OMe (CHgJg 2-metoxi-fenil CA25 6 40 20 1.8 24 RC10
RC17 7-OBz 6-OMe (CHgJg 3-metoxi-fenil CA26 6.65 50 25 2.65 RC11
RC18 7-OBz 6-OMe (CHgJg 4-trifluormetoxifenil CA31 4.1 30 15 1.1 1 RC13
RC19 7-OMe 6-F (CHg)g 2-bromfenil CA35 5 30 15 1.7 16 RC6
RC20 7-OMe 6-OMe (CHgJg 4-bifenilil CA11 4.7 30 15 1.49 24 RC17
RC21 7-OMe 6-OMe (CHgJg 3-clorfenil CA24 8.6 50 25 3.5 RC7
RC22 7-OMe 6-Ph (CHgJg 2-clorfenil CA37 7.8 53 26 2.94 RC15
RC23 7-OBz 6-OMe W 2-clorfenil CA36 9.2 100 50 2.6 RC6
EXEMPLE CA
2585
259<
59:
260
260
261 (X II) (V II)
261
RO 114790 Bl
Un amestec de a grame dintr-un compus cu formula XII în care 0R5 R4, E și G sunt definiți ca în Tabelul CA (preparat cum s-a descris în Exemplul identificat în coloana SM din Tabelul CA),b ml oxiclorură de fosfor și c ml acetonitril este încălzit la reflux. După încălzire timp de d h amestecul este alcalinizat cu soluție apoasă de amoniac și este extras cu solventul identificat în coloana f a Tabelului CA (a= acetat de etil, b=diclormetan, c= eter). Extractul dă un reziduu care este tratat în modul descris în Notă la Tabelul CA pentru a obține un compus cu formula VI în care 0R5 R4, E și G sunt definiți în Tabelul CA.
Notă la Tabelul CA
Abrevierea “Obz” reprezintă benziloxi, în coloana E din Tabelul CA, W reprezintă -CH2-CMe2-CH2-.
CA1 Reziduul este utilizat ca materie primă pentru etapa următoare fără purificare ulterioară. Punctul de topire al reziduului este dat în ultima coloană a Tabelului CA.
CA2 Reziduul este recristalizat din eter de petrol (punct de topire 6O-8O°C) pentru a obține produsul dorit al cărui punct de topire se află în ultima coloană a Tabelului CA.
CA3 Reziduul este recristalizat din 2-propanol pentru a obține produsul dorit, al cărui punct de topire este dat în ultima coloană a Tabelului CA.
CA4 Reziduul este utilizat fără să fie caracterizat.
CA5 Reziduul este tratat cu un amestec de 2:1 propanol și eter pentru a da un produs ca un solid galben pal, al cărui punct de topire este dat în ultima coloană din Tabelului CA.
CA6 Amestecul de reacție este turnat în gheață/apă, este alcalinizat cu soluție apoasă de hidroxid de sodiu și este extras cu eter. Extractul dă un reziduu care este reluat întrun amestec fierbinte de eter și ciclohexan. Precipită la răcire un solid care este recristalizat din 2-propanol pentru a obține produsul dorit, al cărui punct de topire este dat în ultima coloană din Tabelul CA.
CA7 Reziduul este tratat cu 2-propanol rece. Produsul dorit este colectat prin filtrare. Punctul de topire este dat în ultima coloană din Tabelul CA.
CA8 Reziduul este cristalizat din metanol. Punctul de topire al produsului dorit este dat în ultima coloană din Tabelul CA.
CA9 Reziduul este tratat cu eter și amestecul rezultat este filtrat. Produsul dorit este obținut prin filtrare și este utilizat fără purificare ulterioară.
CA10 Reziduul este triturat cu eter de petrol (punct de fierbere 40-60°C) pentru a obține produsul dorit, al cărui punct de topire este dat în ultima coloană a Tabelului CA. CA11 Reziduul este tratat cu acetonitril. Se separă un solid prin filtrare și filtratul este concentrat pentru a obține o gumă care este purificată prin cromatografie rapidă. O probă din produsul rezultat este recristalizat din produsul propanol pentru a obține produsul dorit, al cărui punct de topire este dat în Tabelul CA.
CA12 Reziduul este triturat cu eter de petrol (punct de fierbere 6O-8O°C) pentru a obține produsul dorit, punctul de topire fiind dat în ultima coloană a Tabelului CA.
CA13 Reziduul este triturat cu eter de petrol (punct de fierbere 6O-8O°C) și este recristalizat din 2-propanol.
CA14 Reziduul este purificat prin cromatografie rapidă pentru a obține produsul solid, al cărui punct de topire este dat în Tabelul CA.
RO 114790 Bl
CA15 Reziduul este extras cu eter de petrol la fierbere (punct de fierbere 608O°C).Extractul dă un reziduu care este recristalizat din 2-propanol pentru a obține produsul dorit, al cărui punct de topire se află în ultima coloană a Tabelului CA.
CA16 Reziduul este tratat cu un amestec 1:3 de eter și 2-propanol pentru a obține 2665 produsul dorit ca un solid, al cărui punct de topire este dat în Tabelul CA.
CA17 Reziduul este cristalizat din etanol. O probă de 1 g este recristalizată din etanol pentru a obține un solid al cărui punct de topire este dat în ultima coloană a Tabelului CA. CA18 Extractul este spălat cu HCI apos diluat. Lichidele de spălare sunt alcalinizate și sunt extrase cu acetat de etil. Extractul a dat produsul dorit care este folosit fără 2 67c purificare ulterioară.
CA19 Extractul este spălat cu saramură, este uscat pe sulfat de magneziu, este decolorat cu cărbune, este filtrat și solventul este îndepărtat prin evaporare pentru a da un solid. Solidul este recristalizat din 2-propanol pentru a produce 7-benziloxi-6-metoxi-[ 1 (2-metiltiofenil)ciclobutil]dihidroizochinolină. 2 675
CA20 După încălzire timp de 2 h, amestecul de reacție este turnat în gheață/apă și este alcalinizat cu soluție apoasă concentrată de amoniac. Soluția bazică este extrasă cu acetat de etil și extractele sunt spălate cu saramură, sunt uscate pe sulfat de magneziu și sunt filtrate. Solventul este îndepărtat la vid pentru a obține o gumă care este folosită fără purificare ulterioară. 2 68c
CA21 După încălzire timp de 1 h, solventul este îndepărtat la vid și reziduul este dizolvat în acetat de etil. Este adăugat un ușor exces de soluție apoasă de amoniac. Stratul organic dă o gumă care este folosită fără purificare ulterioară.
CA22 Extractul este spălat cu soluție apoasă diluată de hidroxid de sodiu și saramură.
Extractul dă un reziduu care este folosit fără purificare ulterioară. 2 685
Tabelul CA
Ex or3 r4 E G SM a b c d f Notă pt
CA1 7-OMe 6-OMe (CH2)3 2bromfenil D1 7.7 11.3 80 2.5 (a) CA1 125-127
CA2 7-OMe 6-OMe (CH2)3 2-clorfenil D2 12 20 200 2.5 (b) CA1 135-138
CA3 7-OMe 6-OMe (CH2)3 4-fluorfenil D3 12 21 145 2.5 (a) CA1 100-101
CA4 7-OMe 6-OMe (CH2)3 2metilfenil D4 15.1 26.5 185 2.5 (a) CA2 105-106
CA5 7-OMe 6-F (CH2)3 2-clorfenil E1 16 13 150 40 (a) CA3 84-86
CA6 7-OMe 6-F (CH2)3 4bromfenil E2 9.5 6.5 100 48 (a) CA4
CA7 7-OMe 6-OMe (CH2)3 2-fluorfenil □5 25 43.7 300 2.5 (a) CA1 104-106
CA8 7-OMe 6-F (CH2)3 2,4-diclorfenil E5 8.3 6 75 40 (a) CA3 117-119
CA9 7-OMe 6-CI (CH2)3 fenil E6 64.3 52 300 48 (aj CA5 97-99
CA1O 7-OMe 6-OMe (CH2)3 4-bromfenil E11 17.5 8 100 20 [a] CA4
CA11 7-OMe 6-OMe (CH2)3 4-bifenilil E39 12.5 8.5 100 23 (a) CA20
RO 114790 Bl
Ex or3 r4 E G SM a b c d f Notă pt
CA12 7-OMe 6-Br (CH2)3 fenil E14 10 50 100 5 (a) CA6 119-120
CA13 7-OMe 6-CI (CH2)3 2-clorfenil E16 18 13 100 24 (a) CA7 141-143
CAM 7-OMe 6-OMe (CH2)3 2-trifluormetilfenil E17 15 10.5 150 2 (a) CA3 141-143
CA15 7-OMe 6-F (ch2)3 2-clorfenil E18 24 18.5 150 5 (a) CA3 125-127
CA16 7-OMe 6-F (CH2)3 fenil E19 18 15.5 150 6 (a) CA3
CA17 7-OMe 6-OMe (ch2)3 2-nafthil E23 6 9.5 65 18 (a) CA4 128-129
CA18 7-OMe 6-CI (CH2)3 fenil E24 15 7.9 100 1.5 (c) CA8
CA19 7-OMe 5-CI (CK2)3 fenil E27 20.6 16.8 150 4 (a) CA9 129-132
CA2O -OMe 6-CI (CH2)3 2-bromfenil D6 10.5 15.1 250 18 [a] CA10
CA21 7-OMe 6-OMe (CH2)3 2,4-diclorfenil E28 12.7 11 50 42 (a) CA11 115-117
CA22 7-OMe H [ch2)3 2-clorfenil E29 34.2 29 200 48 (c) CA12
CA23 7-OMe 6-Me (CH2)3 2-clorfenil □7 19 30.8 185 40 (a) CA4 126-128
CA24 7-OMe 6-OMe (CH2)3 3-clorfenil E31 12.9 11 50 36 (c) CA17 103-104
CA25 7-OBz 6-OMe (CH2)3 2-metoxifenil E33 16.2 10 100 36 (a) CA13 107-108
CA26 7-OBz 6-OMe (CH2)3 3-metoxifenil 34 17 20 150 2.5 (b) CAM 107-109
CA27 7-OBz 6-OMe (CH2)3 2-clorfenil E36 21 25 150 24 (a) CA15 112-114
CA28 7-OBz 6-OMe (CH2}2 2-clorfenil E35 15.5 10 75 5 (a) CAM 121-123
CA29 7-OBz 6-OMe (CH2)2 1 -nafhtil E45 14.1 25 200 48 (a) CA17 ND
CA3O 7-OBz 6-OMe (CH2)3 2,4-diclorfenil E37 23 13.5 150 8 (a] CA21 118-119
CA31 7-OBz 6-OMe (CH2]3 4-trifluormetoxifenil D9 7.9 9.2 55 5 (a] CA16 158-161
CA32 7-OBz 6-OMe (CH2]3 2-metiltiofenil E38 4.7 3 30 3 (a) CA19 ND
CA33 7-OBz 6-OMe (CH2)5 fenil E40 26.7 17 100 2.5 (a) CAM 96-98
CA34 7-OBz 6-OMe (CH2)4 2-clorfenil E41 12.7 7.7 100 16 (a) CA4 ND
CA35 7-OMe 6-F (CH2)3 2-bromfenil E42 10 7 100 48 (a) CA3 129-130
CA36 7-OBz 6-OMe w 2-clorfenil E43 14.6 8.5 100 20 (a) CA2 ND
RO 114790 Bl
Exemplul CA37
Un amestec de 12,5 g N-[2-(2-metoxi-5-bifenilil)-etil]-1-(2-clorfenil)ciclobutan carboxamidă (preparată așa cum este descris în Exemplul E3O), 25 ml oxiclorură de fosfor și 150 ml acetonitril se încălzește la reflux timp de 6 h. Solventul se îndepărtează și reziduul se adaugă la un amestec de gheață și apă. Amestecul se extrage cu diclormetan pentru a se obține un solid care este recristalizat din 2-propanol și se obține 1-[1-(2-clorfenil)ciclobutil]-7-metoxi-6-fenil-3,4-dihidroizochinolină, punct de topire 149152°C.
Exemplul CP
Un amestec de 2 g N-[2-(4-metoxifenil)etil]-1 -(2-clorfenil) ciclopropan carboxamidă (preparată în mod identic celui descris în Exemplul D8) și 20 ml polifosfat ester se încălzește cu atenție timp de 12 h. Amestecul se toarnă în apă și se spală cu acetat de etil. Faza apoasă este alcalinizată cu soluție apoasă de amoniac și este extrasă cu acetat de etil. Extractul dă un solid care este recristalizat din ciclohexan pentru a da 1-(1-(2clorfenil)ciclopropil]-7-metoxi-3,4-dihidroizochinolină.
Exemplul CO
Un amestec de 19,7 g N-[2-(3-fluor-4-metoxifenil)etil]-1-(2,4-diclorfenil]ciclopropan carboxamidă (preparată în mod identic cu cel descris în Exemplul E4), 52% polifosfat ester în 200 g cloroform se încălzește la reflux timp de 52 h, apoi se răcește și se toarnă gheață. Se separă stratul organic, stratul apos se extrage cu diclormetan și straturile organice reunite sunt alcalinizate prin adăugare de soluție apoasă de amoniac, sunt spălate cu saramură,sunt uscate pe sulfat de magneziu și sunt filtrate. Solventul este îndepărtat în vid pentru a produce un solid care este triturat cu eter de petrol (punct de fierbere 40-60°) și 2- propanol. Solidul este colectat prin filtrare și este uscat pentru a produce 1-(1-(2,4-diclorfenil)ciclopropil]-6-fluor-7-metoxi-3,4dihidroizochinolină (10.3 g), punct de topire 151-154°C.
EXEMPLELE CT
2730
2735
2740
2745
2750
2755
2760
2765
Un amestec de a grame dintr-un compus cu formula XII în care 0R5, R4, E și G sunt definiți ca în Tabelul CT (preparat cum s-a descris în Exemplul identificat în coloana SM din Tabelul CT), b ml oxiclorură de fosfor și c ml toluen se încălzește pe o baie cu abur timp de e h. Amestecul este turnat în gheață/apă, este alcalinizat cu soluție apoasă concentrată de amoniac și este extras cu solventul identificat în coloana e a Tabelului CT ( a= acetat de etil, b= eter). Extractul dă un reziduu care este tratat așa cum este descris în Notele la Tabelul CT pentru a da un compus cu formula VII în care 0R5, R4, E și G sunt definiți în Tabelul CT.
2770
RO 114790 Bl
2775 Notele la Tabelul CT
Abrevierea “Obz” reprezită benziloxi. în coloana E a Tabelului CT, W reprezintă CH2- CMe2-CH2-,
CT1 Reziduul este tratat cu un amestec de eter și eter de petrol. Solidul rezultat este 2780 colectat prin filtrare. Punctul său de topire este dat în ultima coloană a Tabelului CT.
CT2 Reziduul este cristalizat dintr-un amestec 4:1:2 de eter, acetat de etil și eter de petrol pentru a obține produsul dorit, punctul de topire este dat în ultima coloană a Tabelului CT.
CT3 Reziduul este utilizat în etapa următoare fără purificare ulterioară. Punctul de 2785 topire este dat în ultima coloană a Tabelului CT.
CT4 Toluenul este îndepărtat din amestecul de reacție prin evaporare și reziduul este turnat în gheață/apă. Soluția este alcalinizată cu soluție apoasă de amoniac și este extras cu eter. Extractul dă produsul dorit, al cărui punct de topire este dat în ultima coloană din Tabelul CT.
2790 CT5 Reziduul este cristalizat din eter pentru a obține produsul dorit. Punctul de topire este dat în ultima coloană din Tabelul CT.
CTB Reziduul este cristalizat dintr-un amestec de eter și eter de petrol. Solidul rezultat este colectat prin filtrare. Punctul său de topire este dat în ultima coloană a Tabelului CT.
2795 CT7 Reziduul este utilizat în etapa următoare fără purificare ulterioară.
CT8 Reziduul este purificat prin cromatografie rapidă pentru a obține produsul dorit. Punctul de topire este în ultima coloană a Tabelului CT.
CT9 Reziduul este tratat cu un amestec de eter și eter de petrol. Solidul rezultat este colectat prin filtrare. Produsul este utilizat fără tratament ulterior.
2800 CT1O Reziduul este reluat în eter și soluția este uscată. □ soluție eterică de acid oxalic este adăugată pentru a obține sarea oxalat care este spălată cu eter și este repartizată între soluția apoasă de amoniac și eter. Stratul de eter care dă produsul dorit sub forma sării sale libere ca un ulei care este utilizat fără purificare ulterioară.
CT11 Reziduul este reluat în eter și o soluție eterică de acid oxalic este adăugată pentru 2 8 05 a obține sarea oxalat care este spălată cu eter, este alcalinizat cu soluție apoasă 30% de hidroxid de potasiu și este extrasă cu eter. Extractul produce un ulei care este utilizat fără purificare ulterioară.
Tabel CT
Ex or5 r4 E G SM a b c d e Notă pt
CT1 7-OMe 6-OMe (CHa)3 3-trifluormetilfenil E3 35 23,8 200 16 (a) CT1 98-100
CT2 7-OMe 6-OMe (CHa)a 4-clorfenil E7 30 16,6 200 8 (b) CT2 91-92
CT3 7-OMe 6-OMe [CHa]4 4-clorfenil E8 34 23,8 200 8 (b) CT3 106-107
CT4 7-OMe 6-OMe (CHa]4 fenil E9 36 27,9 200 1 CT4 112-114
CT5 7-OMe 6-OMe (CHa)5 4-clorfenil E1O 17 11,3 100 8 (b] CT5 135-136
CT6 7-OMe 6-OMe (CHa)3 3,4-clorfenil E12 39 26,1 200 8 (b) CT6 111-112
RO 114790 Bl
Ex ORS r4 E G SM a b c d e Notă pt
CT7 7-OMe 6-OMe (CH2)4 4-metoxifenil E13 14 9,5 100 2 (b) CT5 88-89
CT8 7-OMe 6-OMe w fenil E15 30 14,9 200 6 (a) CT7
CT9 5-0Me H (CH2)3 4-clorfenil E20 13 35 100 30 (a) CT8 111-112
CT10 7-OMe 6-OMe (CH2)2 fenil E21 26 22 100 1 (a) CT3 141-144
CT11 7-OMe 6-OMe (CH2)5 fenil E22 29 14,8 200 20 (a) CT9
CT12 6-OMe 7-CI (CH2)3 fenil E25 25.7 207 300 5 (b) CT7
CT13 7-OMe H (CH2)3 fenil E44 24 22 200 72 (b) CT10
CT14 7-OMe 5- CI 6- OMe (CH)2)3 fenil E26 12,5 9,6 75 2,5 (a) CT7
CT15 7-OBz 6-OMe (CHp)3 fenil E32 32,9 22 200 3,5 (b) CT11
Exemplele D
283:
□ cantitate de a grame de clorură de 1 -arilcicloalcancarbonil cu formula XV în care E și G sunt definiți ca în Tabelul D, (preparat cum s-a descris în Exemplul identificat în coloana SM din Tabelul D) se adaugă în picături la O°C la o soluție agitată de 4 g dintr-o 284 fenetilamină cu formula XVII în care OR5 și R4sunt definiți în Tabelul D și e ml trietilamină în d ml eter pentru a forma un compus cu formula XII. După 16 h amestecul de reacție se toarnă în apă și se extrage cu extractul identificat în coloana din Tabelul D (a= acetat de etil, b= eter, c= diclormetan). Extractul produce un reziduu care este tratat așa cum este descris în Nota (Nb) la Tabelul D. 284
Notă (Nb) la Tabelul D
D1 Reziduul este utilizat fără purificare ulterioară. Punctul de topire este dat în ultima coloană din Tabelul D. 285
D2 Reziduul este spălat cu eter de petrol (punct de fierbere 60- 8D°C). Punctul său de topire este dat în ultima coloană a Tabelului D.
D3 Reziduul are aspectul unei sticle al cărui punct de topire nu s-a determinat.
D4 Eterul din amestecul de reacție este înlocuit cu diclormetan și amestecul este turnat în apă și este acidulat cu HCI concentrat. Evaporarea stratului de diclormetan dă 285
RO 114790 Bl un reziduu care este spălat cu etanol și este uscat în vid. El este utilizat fără purificare ulterioară.Punctul său de topire este dat în TabeluID
D5 Amestecul de reacție este agitat timp de 2 zile și apoi este turnat în apă. Amestecul este alcalinizat, este agitat timp de 30 min, este acidulat, este spălat cu eter,
8 60 este alcalinizat și este extras cu acetat de etil. Extractul dă produsul dorit care este utilizat fără purificare ulterioară.
Tabelul D
Ex or3 r4 E G SM a b c d e Nb pt
D1 4-OMe 3-OMe (CH2)3 2bromfenil CL1 5,5 3,3 2,8 150 a D1 111...112
D2 4-OMe 3-OMe (CH2)3 2-clorfenil CL2 9 6,5 5,5 150 b D1 119...120
D3 4-OMe 3-OMe (CH2]3 4-fluorfenil CL3 15 11,6 9,8 150 b □2 83...84
□4 4-OMe 3-OMe (CH2)3 2-metilfenil CL4 11 8,7 7,4 150 a □3
□5 4-OMe 3-OMe (ch2)3 2-fluorfenil CL5 16 15 11,6 250 a □ 1 119...120
□6 4-OMe 3-CI (CH2)3 2bromfenil CL1 11 7,2 5,6 120 c □4 116...119
D7 4-OMe 3-Me (CH2)3 2-clorfenil CL2 12,4 9,45 10,96 140 a □5 ND
□8 4-OMe H (CH2)2 2-clorfenil CL11 10 7 7,2 130 b □2 84...85
□9 4-OBz 3-OMe (CH2)3 4-trifluormetoxifenil CL2O 5,26 5,55 5,8 50 b □ 1 ND
Exemplele E
2875
2880
R5O 5
(X v II) (X V) (X II)
O soluție de a g dintr-o clorură de 1-arilcicloalcan carbonil cu formula XV în care E și G sunt definiți în tabelul E (preparată ca în exemplul identificat în coloana SM din Tabelul E) în b ml eter se adaugă sub formă de picături la o soluție agitată de c g dintr-o 2890 fenetilamină cu formula XVII în care 0R5 și R4 sunt definiți în Tabelul E și d ml trietilamină în e ml eter pentru a forma un compus cu formula XII. Când reacția este completă, se adaugă apă și produsul este izolat și este tratat cum s-a descris în Nota la Tabelul E.
RO 114790 Bl
Note la Tabelul E 2 8 95
Abrevierea “Cbz” reprezintă benziloxi. în coloana E din Tabelul E, W reprezintă CH2.CMe2.CH2-,
E1 Reziduul obținut prin evaporarea stratului organic al amestecului de reacție este triturat cu eter de petrol și apoi este utilizat ca materie primă pentru etapa 2900 următoare fără purificare ulterioară.
E2 Reziduul obținut prin evaporarea stratului organic al amestecului de reacție este utilizat fără purificare ulterioară.
E3 Reziduul obținut prin evaporarea stratului organic al amestecului de reacție este recristalizat din 2-propanol. 2905
E4 Reziduul obținut prin evaporarea stratului organic al amestecului de reacție este tratat cu un amestec de eter și eter de petrol și este colectat prin filtrare. Punctul de topire este dat în ultima coloană a Tabelului E.
E5 Soluția de fenetilamină este adăugată la soluția de clorură de carbonil. Amestecul de reacție dă un precipitat care este colectat prin filtrare, este spălat cu eter și 2910 apă și este uscat în vid pentru a obține produsul dorit.
E6 Soluția de fenetilamină este adăugată la soluția de clorură de carbonil. Produsul este izolat din faza organică și este utilizat fără purificare ulterioară.
E7 Punctul de topire al produsului este dat în ultima coloană din tabelul E.
E8 Reziduul obținut prin evaporare stratului organic al amestecului de reacție, este 2915 triturat cu eter de petrol pentru a obține produsul dorit al cărui punct de topire este dat în ultima coloană din Tabelul E.
E9 Soluția de fenetilamină este adăugată la soluția de clorură de carbonil. Produsul este izolat din stratul organic și punctul său de topire este dat în ultima coloană din Tabelul E. 2920
E1O Reacția este realizată sub azot. După adăugarea apei, amestecul de reacție este extras cu acetat de etil și produsul dorit este izolat stratul organic și este recristalizat dintr-un amestec de acetat de etil și eter de petrol. Punctul său de topire este dat în ultima coloană din Tabelul E.
E11 Produsul precipitat după adăugarea apei și este colectat, este spălat cu apă și 2925 este uscat în vid. Punctul său de topire este dat în ultima coloană din Tabelul E.
E12 Prepararea materiei prime fenetilamină este dată în Exemplul P.
E13 După adăugarea apei, amestecul de reacție este extras cu acetat de etil și produsul dorit este izolat din stratul organic și este utilizat fără purificare ulterioară. 2930
E14 Prepararea materiei prime fenetilamină este dată în Exemplul Q. Amestecul apos este extras cu acetat de etil. Faza organică este spălată cu apă, HCI 2N, apă și soluție apoasă 2N de hidroxid de sodiu. Extractul produce un reziduu care este recristalizat de două ori din 2-propanol pentru a obține produsul dorit, al cărui punct de topire este dat în ultima coloană din Tabelul E. 2935
E15 După apă este adăugat acetat de etil și produsul dorit este obținut din stratul organic și este tratat cu un amestec de eter și eter de petrol. Produsul este utilizat fără purificare ulterioară.
RO 114790 Bl
2940
2945
2950
2955
2960
E16 După adăugarea apei, amestecul de reacție este extras cu acetat de etil și faza organică este spălată cu HCI 1N, apă, apoi soluția apoasă de hidroxid de sodiu 1N, este uscată pe sulfat de magneziu și solventul este îndepărtat pentru a obține produsul dorit care este utilizat fără purificare ulterioară.
E17 După adăugarea apei, amestecul este agitat timp de 30 min, apoi stratul organic este separat, este spălat cu soluția apoasă diluată de hidroxid de sodiu, cu soluție apoasă diluată de acid clorhidric și apoi saramură, este uscat și filtrat. Filtratul dă apoi o gumă care este purificată prin cromatografie pe coloană, folosind un amestec 1:3 de acetat de etil și eter de petrol ca eluant pentru a da produsul dorit.
E18 După adăugarea apei, amestecul este agitat timp de 1 h, apoi stratul organic este separat și stratul apos este extras cu eter. Straturile organice reunite sunt spălate cu HCI diluat, hidroxid de sodiu diluat și saramură și apoi sunt uscate pe sulfat de magneziu și sunt filtrate. Solventul este îndepărtat din filtrat sub vid pentru a produce un solid care este triturat cu eter de petrol (punct de fierbere 6O...8D°C] și este colectat prin filtrare pentru a da produsul dorit.
E19 După adăugarea apei, stratul organic este separat și stratul apos este extras cu eter. Straturile organice reunite sunt spălate cu HCI diluat, hidroxid de sodiu diluat și saramură și apoi sunt uscate pe sulfat de magneziu și sunt filtrate. Solventul este îndepărtat din filtrat în vid pentru a obține o gumă care este utilizată fără purificare ulterioară.
Tabelul E
Ex in CC o r4 E G SM a b c d e No- ta pt
E1 4-OMe 3-F (CHa)3 4-clorfenil K 15 150 12 10 500 E1
E2 4-OMe 3-F (CHa)3 4-bromfenil CL6 16 150 10,3 10 500 E2
E3 4-OMe 3-OMe (CHa)3 3-trifluormetilfenil CL7 22,8 200 15,7 15.7 300 E2
E4 4-OMe 3-F (CH2)a 2,4-diclQrfenil CL8 16 100 17,6 25 400 E2 88...90
E5 4-OMe 3-F (CH2)3 2,4-diclorfenil CL9 13,4 150 9 10 500 E3
E6 4-OMe 3-CI (CHa]3 fenil CL.10 41,8 300 44,6 36 1000 E4
E7 4-OMe 3-OMe [CHa)a 4-clorfenil CL12 25 50 20,9 18 25 E5
E8 4-OMe 3-OMe (CH2]4 4-clorfenil CL13 23,7 100 17,6 17.5 100 E6
E9 4-OMe 3-OMe (CHa)d fenil CL14 25,2 200 21.7 21,8 100 E6
E1O 4-OMe 3-OMe (CH2)5 4-clorfenil CL15 11 50 7,7 7,7 50 E6
E11 4-OMe 3-OMe îch2V 4-bromfenil CL6 15 100 10 10 250 E4 83...64
E12 4-OMe 3-OMe (CH2)3 3,4-diclorfenil CL16 30 200 20,5 20,6 100 E6
E13 4-OMe 3-OMe (CH2)4 4-metoxifenil CL17 15,3 200 11,5 11,5 100 E5
E14 4-OMe 3-Br (CH2)3 fenil CL1O 25.4 100 30 23,4 400 E4 81...82
E15 4-OMe 3-OMe W fenil CL18 20 150 16,2 14,7 450 E7 117...119
RO 114790 Bl
2980
Ex or5 r4 E G SM a b c d e No- tă pt
E16 4-OMe 3-CI [CHa)3 2-clorfenil CL2 12,4 100 10 9,7 150 E4 92...93
E17 4-OMe 3-OMe (CHs)3 2-trifluormetilfenil CL19 14 100 10 10 500 E8 102...104
E18 4-OMe 3-F (CHa)3 2-clorfenil CL2 19,2 150 14 11,5 500 E2
E19 4-OMe 3-F (CH2)3 fenil CL10 16,5 150 14 11,5 500 E2
E2O 2-OMe H (CHa)3 4-clorfenil K 12,1 100 8 9,5 50 E9 103...105
E21 4-OMe 3-OMe (CHa)a fenil CL21 16 100 16 15.9 50 E6
E22 4-OMe 3-OMe (CHa]5 fenil CL22 20 100 15,7 18,2 200 E2
E23 4-OMe 3-OMe (CHa)3 2-naftil CL24 6 100 4 3.5 60 E10 95...96
E24 4-OMe 3-CI W fenil CL18 13 100 10,8 10,6 500 E11 129...131
E25 3-OMe 3-CI (CH2)3 fenil CL10 14,2 50 13,6 25 150 E12
E26 4OMe 2- CI 3- OMe (CHal3 fenil CL10 7,5 100 8,3 7 100 E2 E12
E27 5-OMe 2-CI (CHa)3 fenil CL10 14,2 150 14 11,5 500 E1
E28 4-OMe 3-OMe (CHa)3 2,4-diclorfenil CL9 9 75 7,3 9 75 E13
E29 4-OMe H (CHa]3 2-clorfenil CL2 23 80 15,1 15 100 E13
E3O 4-OMe 3-Ph (CH2)3 2-clorfenil CL2 9,1 50 10 9 170 E14 110...113
E31 4-OMe 3-OMe (CHa)3 3-clorfenil CL25 6 50 5,7 6 50 E13
E32 4-OBz 3-OMe (CH2)3 fenil CL10 15,2 250 20 26 500 E2
E33 4-OBz 3-OMe (CH2]3 2-metilfenil CL26 11,4 100 13,2 9,2 200 E15
E34 4-OBz 3-OMe (CH2)3 3-metoxifenil CL27 8,75 150 10,4 9 175 E16
E35 4-OBz 3-OMe (CHa)a 2-clorfenil CL11 8,64 50 11,8 30 100 E2
E36 4-OBz 3-OMe (CHa)3 2-clorfenil CL2 15 100 22 83 300 E2
E37 4-OBz 3-OMe (CH2)3 2,4-diclorfenil CL9 15 100 16,8 11,8 500 E2
E38 4-OMe 3-OMe (CH2)3 4-bifenil CL29 8,9 100 9.1 9 400 E18
E39 4-OMe 3-OMe (CHa)3 4-bifenilil CL29 8.9 10O 9,1 9 400 E18
E40 4-OBz 3-OMe (CH2)5 fenil CL22 14,5 100 18,4 12,9 400 E2
E41 4-OBz 3-OMe (CHaL 2-clorfenil CL23 6,9 100 10,8 13 400 E19
E42 4-OMe 3-F (CH2]3 2-bromfenil CL1 14 100 9 10 500 E3 112...114
E43 4-OBz 3-OMe w 2-clorfenil CL3O 12,9 400 Θ.7 20 1OO E2
2985
299C
2995
300<
300
Exemplul E44 soluție de 129 g clorură de 1-fenilciclobutancarbonil în 500 ml diclormetan se adaugă sub azot timp de 1,5 h la un amestec agitat de 99,5 g 4-metoxifeniltilamină în 500 ml diclormetan și 110 ml trietilamină. Amestecul este agitat la 2O...25°pentru 1 h și este lăsat în repaus timp de 16 h. Amestecul de reacție este spălat cu HCI 2N, cu apă și soluție apoasă de hidroxid de sodiu, este uscat și este evaporat pentru a obține N-[(4metoxifenil)etil]-1-fenil-ciclobutan carboxamida.
301
RO 114790 Bl
Exemplul E45 soluție de 7,1 g de clorură de 1-(1-naftil)ciclopropan carbonil (preparată așa cum s-a descris în Exemplul CL32) în 50 ml acetat de etil se adaugă la un amestec agitat de 9,29 g clorhidrat de 4-benziloxi-3-metoxifenetilamina în 150 ml acetat de etil. Se adaugă 25 ml trietilamină și amestecul este agitat pentru încă 64 h. Stratul organic este spălat cu HCI diluat, este uscat pe sulfat de sodiu și solventul este îndepărtat în vid pentru a produce 14,1 g N-[2-(4-benziloxi-3-metoxifenil)-etil]-1-(1-naftil]ciclopropan carboxamidă. Exemplul E46
O cantitate de 19 g clorură de ciclobutancarbonil se adaugă prin picurare la temperatura ambiantă la o soluție agitată de 30,5 g 3,4-dimetoxifenetilamina și 23,5 ml trietilamină în 1 I tetrahidrofuran. După 1,5 h amestecul se toarnă în 1 I HCI diluat și produsul este extras în acetat de etil. Extractele dau 44 g N-[2-(3,4dimetoxifeniljetiljciclobutan-carboxamida care este utilizată fără purificare ulterioară. Exemplele CL
(X V III) (x v)
O cantitate de a grame de cloruri de 1-arilcicloalcancarbonil cu formula XV se prepară prin încălzirea acizilor 1-arilcicloalcan carboxilici cu formula XVIII (preparați așa cum s-a descris în Exemplul identificat în coloana SM a Tabelului CL] și b grame clorură de tionil la reflux timp de c h. Produsul cerut este obținut prin distilarea la presiune redusă. Punctul de fierbere este dat în ultima coloană din tabelul CL. Unde acidul 1arilciclobutan carboxilic este un compus cunoscut sau este disponibil comercial acesta este arătat printr-un Kîn coloana SM.
în Tabelul CL, W reprezintă -CH2-CMe2-CH2-,
Tabel CL
Ex E G SM a b c pf
CL1 (CH2]3 2-bromofenil H1 12 8.4 2 140°/3mbar
CL2 (CH2)3 2-clorofenil H2 13 11 2,5 170... 172*720 mbar
CL3 (CH2)3 4-fluorfenil H3 25 23 2 141...146720 mbar
CL4 (CH2)3 2-metilfenil H4 15 14 2 180730 mbar
CL5 (CH2)3 2-fluorofenil H5 25 41 2 115...120710 mbar
CL6 (CH2)3 4-bromofenil H6 34 49 4 120...1227 3 mbar
CL7 (CH2)3 3-trifluorometil-fenil H19 25 123 2 95...9970,6 mbar
CL8 (CH2)2 2,4-diclorofenil K 20 30 2 128...13071 mbar
CL9 (CH2)3 2,4-diclorofenil H7 55 58 3 126... 13271.5 mbar
RO 114790 Bl
Ex E G SM a b c pf
CL1O (CH2)3 fenil K 75 245 2 64...8070,1 mbar
CL11 (CHa)a 2-clorofenil K 146 ,5 177, 3 3 9370,5 mbar
CL12 (CHa]a 4-clorofenil K 50 66 1,5 106...108*71 mbar
CL13 (CHa)4 4-clorofenil K 25 30 1 122...182730 mbar
CL14 (CHa)4 fenil K 25 34 2 180... 182730 mbar
CL15 (CHa)5 4-clorofenil K 13 14 1 11270,5 mbar
CL16 (CHa)3 3,4-diclorofenil K 58 62 2 13472 mbar
CL17 (CHa]4 4-metoxifenil K 25 30 2 204...20673 mbar
CL18 W fenil H8 49 74 2 70...747 0,4 mbar
CL19 (CHa)3 2-trifluorometil-fenil H9 36 52,5 1,5 78...8271 mbar
CL2O (CHa)3 4-trifluorometoxifenil H1O 6,6 3,9 3 120...12570,26 mbar
CL21 (CHa)a fenil K 20 20 2 154...156730 mbar
CL22 (CHa)5 fenil K 47 65,5 2 98...10271,5 mbar
CL23 (CHa)4 2-clorofenil H17 6,8 65,5 2 120...1227 2 mbar
CL24 (CH2)3 2-naftil H11 12 9,5 2,5 230730 mbar
CL25 [CHa)3 3-clorofenil H12 88 110 2,5 120...12473 mbar
CL26 (CH2)3 2-metoxifenil H13 20 49 2 98...10270,6 mbar
CL27 (CHa)3 3-metoxifenil H14 56,7 120 2 126... 1327- 1/ mbar
CL28 (CHa)3 4-metoxifenil H18 21 164 2 1307- 1 / mbar
CL29 (CHa]3 4-bifenil K 17 49 4 ND
CL3O W 2-clorofenil H16 9,1 16,4 2 64...6870,1 mbar
3060
3065
3070
3075
Exemplul CL 31 cantitate de 12,1 g de acid 1-(2-rnetiltiofenil)ciclobutan carboxilic, (preparați cum s-a descris în Exemplul H 15] este încălzit la reflux timp de 1 h cu 12 ml clorură de tionil. Clorură de tionil în exces este îndepărtata prin distilare și reziduul este utilizat fără purificare ulterioară.
3080
Exemplul CL32
O cantitate de 6,7 g de acid 1-(1-(naftil)ciclopropan carboxilic, (preparat într-un 3085 mod similar cu cel descris în exemplul H 20), este adăugată în 25 ml clorură de tionil și amestecul se încălzește la 9O...95°timp de 1 h. Clorură de tionil în exces este îndepărtată în vid pentru a produce 7,1 g clorură de 1-(1-naftil)ciclopropancarbonil care este utilizată fără purificare ulterioară.
3090
RO 114790 Bl
Exemplele H
(X IV) (X v III)
Un amestec de a grame 1-arilcicloalcan carbonitril cu formula XVI (preparat cum s-a descris în Exemplul identificat în coloana SM din tabelul H], b grame de soluție de hidroxid de potasiu în c ml eter, apă sau d ml etilenglicol încălzit la reflux până când reacția este completă.
Acidularea amestecului de reacție dă acidul 1-arilcicloalcan carboxilic cerut cu formula XVIII, al cărui punct de topire se află în ultima coloană din Tabelul H.
Notă la Tabelul H
Unde carbonitrilul utilizat ca materie primă este cunoscut, aceasta este indicat prin K în coloana SM.
W reprezintă -CH2-CMe2-CH2ND arată că punctul de topire nu a fost determinat.
H1 Produsul este recristalizat dintr-un amestec de acetat de etil și eter de petrol (punct de fierbere 6O...8O°C.
H2 Soluția de reacție răcită este spălată cu acetat de etil și este filtrată. Filtratul este acidulat și este extras cu acetat de etil. Extractul produce un solid care este recristalizat din eter de petrol (punct de fierbere 6O...8O°C).
H3 Amestecul de reacție acidulat este extras cu eter, extractele sunt spălate cu apă și saramură, apoi sunt uscate pe sulfat de magneziu din eter de petrol (punct de fierbere 6O...8O°C).
H4 Amestecul de reacție este turnat în apă, este acidulat și este extras cu acetat de etil pentru a da produsul dorit.
H5 Amestecul de reacție este turnat în apă, este acidulat și este extras cu acetat de etil pentru a produce o gumă care este solidificată în repaus. Acest solid este dizolvat în soluție apoasă de hidroxid de sodiu 5 N, este agitat timp de 30 min apoi este spălat cu acetat de etil. Faza apoasă este reacidulată și solidul rezultat este colectat prin filtrare și este uscat în aer.
Tabel H
Ex E G SM a b c d Not a pt
H1 (CHa)3 2-bromofenil K 20 40 500 122...124
H2 (CHa]3 2-clorofenil N1 15 10,7 44 112...114
H3 (CHa)3 4-fluorfenil K 40 32 130 H1 102...104
H4 (CHa)3 2-metilfenil N2 38 30 125 78...80
RO 114790 Bl
Ex E G SM a b c d Not a pt
H5 (CH2]3 2-fluorofenil K 30 80 500 H2 88...89
H6 (CH2)3 4-bromofenil K 34 16 150 108...110
H7 (CH2)3 2,4-diclorofenil N3 52 26 200 149...154
H8 w fenil N8 53 33 300 93...95
H9 (CH2)3 2-trifluQrometil N4 37 18 150 125...127
H10 (CH2)3 4-trifluorometoxifenil N10 5 2,9 12 H3 55...58
H11 (CH2)3 2-naftil K 14 9,2 37 127...129
H12 (CH2)3 3-clorofenil K 85 50 243 100...104
H13 (CHa)3 2-metoxifenil N5 25 15 150 ND
H14 (CH2)3 3-metoxifenil N6 55 33 250 ND
H15 (CH2]3 2-metiltiofenil N7 13,6 9 10 H4 ND
H16 (CH2)4 2-clorofenil N11 8,6 5 50 ND
H17 (CH2)4 2-clorofenil N12 16,7 10,6 50 H5 ND
Exemplul H18 soluție de 41 g de 1-(4-metoxifenil)ciclobutan carbonil, 20 g hidroxid de potasiu și 160 ml dietilenglicol se încălzește la reflux pentru 3,5 h. Amestecul se adaugă la apă, 3150 se acidulează cu HCI diluat și se extrage cu eter.
Exemplul H1S soluție de 2,8 g hidroxid de sodiu în 4 ml apă se adaugă la o soluție agitată de 50 g 1-(3-trifiuormetilfenil) ciclobutan carbonitril în 350 ml alcool metilic industrial. La aceasta se adaugă (100 voi), 105 ml prin picurare după 1 h la o temperatură la -40°C. 3155 Amestecul se încălzește apoi la 50°C timp de 1 h, se lasă să se răcească, se acidulează cu acid sulfuric 5% (-40 ml) și se concentrează în vid. Reziduul se separă între apă și eter. Reziduurile organice se spală cu apă, se usucă pe MgS04, se filtrează și se evaporă în vid pentru a produce un ulei fără culoare (63 g), care se dizolvă 350 ml dioxan. Se adaugă 75 ml HCI concentrat și soluția se răcește la 5°C. O soluție de 27 g azotit de 3i60 sodiu în 60 ml apă se adaugă în picătură în timp ce temperatura este menținută la -10°C. Amestecul este încălzit apoi peste noapte la 9O...95°C. Amestecul este răcit și se izolează stratul organic. Stratul apos este extras cu eter și straturile organice reunite sunt uscate, filtrate și concentrate în vid pentru a produce acid 1-(3-trifluormetilfenil)ciclobutan carboxilic. 3165
Exemplul H20
Un amestec de 60,7 g 1-(1-naftil)ciclopropancarbonitril (preparat într-un mod similar cu cel descris în Exemplul N9) și soluție apoasă de hidroxid de potasiu 10% se agită și se încălzește la reflux timp de 16 h. Se adaugă 250 ml etilenglicol și amestecul se încălzește la reflux timp de 5 h. De fiecare dată se obține soluția clară și se adaugă 3170 apă suplimentară la punctul de rouă. Se adaugă 500 ml apă și amestecul se lasă în repaus timp de 16 h. Solidul rezultat se îndepărtează prin filtrare. Filtratul se diluează cu
RO 114790 Bl
800 ml apă, se filtrează și filtratul se acidulează prin adăugare de HCI diluat. Solidul rezultat se colectează prin filtrare, se spală cu apă și se usucă în aer, producând acid 1(1-naftil]ciclopropan carboxilic (25,9 g).
Exemplele N
CN (X IV) (X X)
Un amestec de a grame dintr-un arilacetonitril cu formula XX și b g dibrompropan și fie c ml eter, fie d ml dimetilsulfoxid se adaugă în picături la o suspensie agitată de e g hidroxid de potasiu pudră în f ml dimetilsulfoxid. Amestecul de reacție se tratează apoi prin metoda A, B, C, D sau E.
Metoda A
Amestecul se încălzește la 3O...35°C timp de 3 h (2 h pentru Exemplul N3] și apoi se toarnă într-un amestec de gheață/apă și HCI concentrat sub 15°C și se filtrează. Filtratul dă un ulei care se distilă pentru a obține 1-arilciclobutancarbonitril-ul dorit cu formula XVI, al cărui punct de fierbere este dat în Tabelul N.
Metoda B
Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 16 h și se toarnă în apă. Amestecul se extrage cu acetat de etil. Extractul produce un ulei care este distilat pentru a obține 1-arilciclobutancarbonitrilul dorit cu formula XVI, al cărui punct de fierbere este dat în Tabelul N.
Metoda C
Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 16 h și se toarnă în apă. Precipitatul rezultat se colectează prin filtrare și se dizolvă în eter. Filtratul se extrage cu eter. Soluția și extractele se reunesc și se produce un ulei care se distilă pentru a obține 1-arilciclobutancarbonitril-ul cu formula XIV, al cărui punct de fierbere este dat în Tabelul N.
Metoda D
Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 h apoi la 30. ..35°timp de 3 h. După aceea se toarnă într-un amestec de gheață/apă și HCI concentrat. Amestecul se spală cu eter și extractele organice se spală cu apă, se usucă, se filtrează și solventul se evaporă pentru a obține 1-arilciclobutancarbonitrilul dorit cu formula XIV, al cărui punct de fierbere este dat în Tabelul N.
Metoda E
Nitrilul de plecare se prepară așa cum se descrie în Exemplul E. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 1 h și se toarnă în apă. Amestecul se extrage cu acetat de etil. Extractul produce un ulei care se distilă.Fracția cu un punct de fierbere mai mare decât 16O°C, se purifică prin cromatografie rapidă utilizând un amestec 1:9 de eter de petrol și acetat de etil ca eluent. Solventul se evaporă pentru a obține 1arilciclobutancarbonitrilul dorit de formula XIV.
RO 114790 Bl
Tabelul N
Ex G a b c d e f Metodă pt
N1 2-clorofenil 50 71 150 79 300 A 108...112°/1 mbar
N2 2-metilfenil 50 77 115 87 500 B 165... 175720 mbar
N3 2,4-diclorofenil 100 120 250 132 500 A 128... 13470,7 mbar
N4 2-trifluorometilfenil 50 71 1OO 61 500 B 92...9871 mbar
N5 2-metoxifenil 150 222 200 269 1400 C 142... 148*71,0 mbar
N6 3-metoxifenil 100 165 200 181,5 375 D 114...11873,4 mbar
N7 2-metoxitiofenil 26,3 35,7 100 42,4 200 E ND
322C
322!
Exemplul N8
Un amestec de 47,4 g fenilacetonitril și 112,2 g 1,3-diiod-2,2-dimetilpropan, se adaugă în picături după 2 h la 25°C la o soluție agitată de 90,7 g hidroxid de potasiu pulbere în 600 ml dimetilsulfoxid sub atmosferă de azot. Amestecul se agită peste noapte apoi se toarnă în apă și se extrage cu 1000 ml eter. Extractele se decolorează cu cărbune, se filtrează și se concentrează în vid pentru a da un ulei portocaliu-maroniu, care se distilă în vid pentru a obține 2,2-dimetil-1-fenilciclobutancarbonitril, (punct de fierbere 101 ...1O6°C/O,6 mbar) ca un ulei galben pal.
Exemplul N9
O soluție de 53 g 1-naftilacetonitril în 35,2 ml 1 -brom-2-clor-etan se adaugă după 35 min la un amestec puternic agitat de 2 g clorură de benziltrietilamoniu și soluție apoasă de 190 ml hidroxid de sodiu 50% g/v la aproximativ 70°C. Amestecul se încălzește la 75...80°C timp de 2 h, apoi se adaugă 15 ml 1-brom-2-clor-etan și 1 g clorură de benzii trietilamoniu și încălzirea continuă timp de 4,5 h. După repaus timp de 16 h, se adaugă 40 ml 1-brom-2-cloretan, 1 g clorură de benziltrietilamoniu, 20 g hidroxid de sodiu solid. Amestecul se agită și se încălzește la 75...80°C timp de 6 h. Stratul apos se spală cu eter și straturile organice reunite produc un ulei care se distilă (punct de fierbere 135°C/0,07 mbar) pentru a obține un distilat care se solidifică la răcire. Solidul, 1-(1-naftil)ciclopropancarbonitril se utilizează fără purificare ulterioară.
Exemplul I\I1O
O soluție de 38,9 g 4-trifluormetoxifenilacetonitril și 39,1 g 3-dibrompropan în 50 ml tetrahidrofuran se adaugă sub argon la 19,2 g soluție agitată 50% de hidrură de sodiu în 200 ml tetrahidrofuran și 25 ml dimetilformamidă la 25...30°C după 1 h. Amestecul se agită la 20°C timp de 1,5 h, apoi la 3O...4O°C timp de 1 h, apoi se răcește și se adaugă apă. Amestecul se filtrează și se spală cu eter. Stratul organic se spală cu apă, se usucă pe sulfat de magneziu și solventul se îndepărtează prin evaporare. Reziduul se distilă (punct de fierbere 111 ...117°C/10 mbar] pentru a obține 30,98 g 1-(4trifluormetoxifenil)ciclobutancarbonitril.
3i
323
324
324
325
325
RO 114790 Bl
Exemplul 1X111
Un amestec 26,5 g 2-clorofenilacetonitril, 56 g 1,3-diiod-2,2-dimetilpropan și 3OO ml dimetilsulfoxid se adaugă sub formă de picături la o supensie agitată a 40 g hidroxidde potasiu pulbere în 3OO ml dimetilsufloxid. Amestecul se agită timp de 1 h, apoi se toarnă în gheață/apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele produc un ulei care se distilă pentru a obține 2,2-dimetil-1-(2-clorfenil)ciclobutan carbonitril (punct de fierbere
116.. .120°C/1 mbar) care se recristalizează din eter de petrol cu punct de fierbere
60.. .80°C, produsul având punct de topire 65...69°C.
Exemplul 1X112
Un amestec de 20 g 2-clorfenilacetonitril, 28,5 g 1,4-dibrombutan și 100 ml dimetilsulfoxid se adaugă în picătură la o suspensie de 26 g hidroxid de potasiu pulbere în 300 ml dimetilsulfoxid. Amestecul se agită timp de 1 h, apoi se toarnă în gheață/apă și se extrage cu acetat de etil. Extractele produc un ulei care se distilă sub vid (punct de fierbere 112...116°C/1 mbar) pentru a obține 16,7 g 1-(2-clorfenil)ciclopentancarbonitril (16,7 g).
Exemplul P cantitate de 110 g iodură de metil se adaugă prin picurare la 100 ml la o soluție agitată de 4-clor-3-metilfenol și 194 carbonat de potasiu în 500 ml acetonă. Amestecul se agită timp de 1,5 h. Se adaugă 142 g iodură de metil, amestecul se agită pentru încă 1 h. Solventul se îndepărtează prin evaporare și reziduul se repartizează între apă și acetat de etil. Stratul organic produce un ulei care se încălzește la reflux timp de 2 h cu 119 g N-bromsuccinimidă și 1 g peroxid de benzoil în 250 g tetraclorură de carbon. Amestecul se răcește se filtrează și filtratul se concentrează pentru a obține un reziduu care se distilă la vid înaintat. Fracțiile colectate între 88...94°C/O,4 mbar se recristalizează în bromură de 2-clor-5-metoxi benzii (punct de topire 51 ...52°C).
cantitate de 10,4 g cianură de sodiu se adaugă în porții la 25 g soluție agitată de bromură de benzii de mai sus în 250 ml amestec 2:1 de etanokapă. Amestecul se agită pentru 1 h la 50°C, se toarnă în apă și se extrage cu eter. Extractul dă 2-clor-5metoxi-fenilacetonitril (punct de topire 62...65°C). Se adaugă în picături 11,3 ml complex boran-sulfură de metil 1OM, sub azot la reflux la o soluție constituită din 18,6 g fenilacetonitrilul de mai sus în 150 ml tetrahidrofuran. Amestecul se încălzește la reflux timp de 2 h, se adaugă în picături acid clorhidric diluat și amestecul acidulat se încălzește la 95°C timp de 1 h. Amestecul răcit se spală cu eter, se alcalinizează cu soluție diluată de hidroxid de sodiu și se extrage cu eter. Extractul dă 2-clor-5-metoxifenetilamină sub forma unui ulei galben.
Exemplul Q
Un amestec de 7 g de tetrakis trifenilfosfină de paladiu, 62,2 g bromhidrat de 3brom-4-metoxifenetilamină și 400 ml toluen se agită sub azot cu soluție apoasă de 200 ml carbonat de sodiu 2M și apoi se adaugă o soluție de 26,8 g acid fenilboric în 100 ml etanol. Amestecul se încălzește la reflux timp de 48 h, apoi se răcește și se tratează 10 ml soluție apoasă de apă oxigenată 30%. Amestecul se agită la temperatura ambiantă timp de 1 h. Se separă stratul apos și se extrage cu eter. Extractele eterice se reunesc cu faza organică inițială. Distilarea dă 4-metoxi-3-fenilfenetilamină care se folosește fără purificare ulterioară.
RO 114790 Bl
Exemplul R
O cantitate de 75 g tribromură de fosfor în 50 ml toluen se adaugă la un amestec agitat de 42,5 g alcool 2-metilbromobenzil în 25 ml toluen după 10 min la 22°C. Apoi, amestecul se agită la 40°C timp de 1 h, se adaugă 100 ml apă și agitarea continuă la 3305 temperatura ambiantă timp de 1 h. Se separă stratul organic și stratul apos se extrage cu acetat de etil. Straturile organice reunite dau un ulei. Uleiul (58,6 g) se dizolvă într-un amestec 1:2 de apă și etanol și după 15 min se adaugă 26,5 g cianură de sodiu. Amestecul se agită la 50°C timp de 1,5 h, apoi se toarnă în 500 ml apă și se extrage cu acetat de etil. Extractul dă 2-metiltiofenilacetonitril. 3310
Exemplul 94
Folosirea compușilor prezentei invenții în fabricarea de compoziții farmaceutice este ilustrată prin următoarea descriere. în această descriere, termenul compus activ denumește orice compus al invenției, dar în special, orice compus care este produs final al unuia dintre exemplele precedente. 3315
a) Capsule
Pentru prepararea de capsule se dezagregă și se amestecă 10 părți în greutate de compus activ și 240 părți în greutate lactoză. Amestecul este introdus în capsule tari de gelatină, fiecare capsulă conținând o doză unitară a părții unei doze unitare a compusului activ. 3320
b) Tablete
Tabletele sunt preparate din următoarele ingrediente.
Părți în greutate
Compus activ
Lactoză
Amidon de porumb Polivinilpirolidonă Stearat de magneziu
190
3325
Produsul activ, lactoza și o parte din amidon se dezagregă, se amestecă și 3330 amestecul rezultat se granulează cu o soluție de polivinilpirolidonă în etanol. Granulatul uscat se amestecă cu stearatul de magneziu și restul de amidon. Apoi, amestecul se comprimă într-o mașină de tabletare pentru a obține tablete, fiecare conținând o doză unitară sau o parte a dozei unitare de compus activ.
c) Tablete protejate enteric 3335
Se prepară tablete prin metoda descrisă la punctul (b) de mai sus. Tabletele sunt enteroprotejate într-un mod convențional folosind o soluție de acetat ftalat de celuloză 20% și ftalat de dietil soluție 3% în amestec etanol:diclormetan (1:1).
d) Supozitoare
La prepararea supozitoarelor se încorporează 100 părți în greutate de compus 3340 activ în 1300 părți în greutate de bază trigliceridică pentru supozitoare și din amestec se formează supozitoare, fiecare conținând o cantitate terapeutică eficientă de ingredient activ.

Claims (18)

  1. Revendicări
    1. Derivați de tetrahidroizochinolină cu formula I și sărurile acestora, acceptabile farmaceutic, caracterizați prin aceea că R1 reprezintă unul sau mai mulți substituenți aleși dintre H, halogen, hidroxi, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, eventual substituit cu hidroxi, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchiltio cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfonil cu 1 până la 3 atomi de carbon nitro, cian, polihaloalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, polihaloalcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau alcoxi cu
    1 până la 3 atomi de carbon, sau R1 este carbamoil eventual alchilat cu una sau două grupări alchil, fiecare în mod independent cu 1 până la 3 atomi de carbon; R2 reprezintă o grupare alifatică cu 1 până la 3 atomi de carbon eventual substituită cu hidroxi sau alcoxi conținând 1 până la 3 atomi de carbon; E reprezintă o catenă alchilen cu 2 până la 5 atomi de carbon, eventual substituită cu una sau mai multe grupări alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon și G reprezintă fenil sau fenil substituit cu unul sau mai mulți substituenți care pot fi identici sau diferiți și care sunt, în mod independent, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, halogen, hidroxi, polihaloalchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, polihaloalcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, cian, alchiltio cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfinil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchilsulfonil cu 1 până la 3 atomi de carbon, fenil, eventual substituit cu unul sau mai mulți substituenți aleși dintre halogen, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon sau alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, carbamoil, eventual alchilat cu una sau mai multe grupări alchil fiecare în mod independent, cu 1 până la 3 atomi de carbon sau G reprezintă un ciclu fenil având condensat de acesta un heterociclu sau un carbociclu aromatic; și derivați O-acilați ai acestora.
  2. 2. Derivați cu formula I, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că reprezintă H, halogen, hidroxi, alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, alchiltio cu 1 până la 3 atomi de carbon, nitro, polifluoralchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, polifluoralcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon sau fenil, eventual substituit cu fluor, clor, brom, metil sau metoxi.
  3. 3. Derivați cu formula I, conform cu oricare dintre revendicările anterioare, caracterizați prin aceea că Rq reprezintă H, fluor, clor, brom, hidroxi, metil, metoxi, fenil sau nitro.
  4. 4. Derivați cu formula I, conform cu oricare dintre revendicările anterioare, caracterizați prin aceea că R2 reprezintă o grupare alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon eventual substituită cu hidroxi sau metoxi sau R2 reprezintă o grupare alchenil cu
    2 sau 3 atomi de carbon.
    RO 114790 Bl
  5. 5. Derivați cu formula I, conform revendicării 4, caracterizați prin aceea că R2 reprezintă metil, etil, 2-hidroxietil sau 2-metoxietil sau R2 reprezintă alil.
  6. 6. Derivați cu formula I, conform cu oricare dintre revendicările anterioare, caracterizați prin aceea că E reprezintă -(CH2)2-, -(CH2)3-, -fCH2)4-, -(CH2)5-, sau -CH2-CMe2CH2. 3395
  7. 7. Derivați cu formula I, conform cu oricare dintre revendicările anterioare, caracterizați prin aceea că G reprezintă fenil sau fenil substituit cu unul sau mai mulți substituenți care sunt în mod independent alchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, alcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon, halogen, hidroxi, polifluoralchil cu 1 până la 3 atomi de carbon, polifluoralxcoxi cu 1 până la 3 atomi de carbon sau fenil eventual substituit cu 3400 fluor, clor, brom, metil sau metoxi sau G reprezintă naftil sau dihidrobenzofuran-7-il.
  8. 8. Derivați cu formula I, conform cu oricare dintre revendicările anterioare, caracterizați prin aceea că, G reprezintă fenil sau fenil substituit cu metil, hidroxi, metoxi, metiltio, fluor, clor, brom, trifluormetil, cian sau trifluormetoxi sau G reprezintă o grupare naftil sau dihidrobenzo[b]furan-7-il. 3405
  9. 9. Derivați cu formula I, conform cu oricare dintre revendicările anterioare, caracterizați prin aceea că, G reprezintă fenil, 2-clorfenil, 4-clorfenil, 2,4-diclorfenil, 3,4diclorfenil, 4-fluorfenil, 2-bromfenil, 2-metilfenil, 2-metiltiofenil, 2-metoxifenil, 3-metoxifenil, 4-metoxifenil, 4-hidroxifenil, 3-trifluormetilfenil, 4-tri-fluormetoxifenil, 2-cianfenil, 2-brom4,5-dimetoxifenil, 1 -naftil, 2-naftil sau 2,3-dihidrobenz[b]furan-7-il. 3410
  10. 10. Derivați de tetrahidroizochinolină, caracterizați prin aceea că sunt reprezentați prin formula II:
    3415
    3420 în care Rt , R2, E și G sunt definiți în oricare din revendicările anterioare sau derivații 0acilați ai acestora și sărurile acestora acceptabile farmaceutic.
  11. 11. Derivați de tetrahidroizochinolină, caracterizați prin aceea că, sunt reprezentați prin compuși cu formula III:
    3425
    Ra (IU)
    3430 în care Rv Ra, E și G sunt definiți în oricare din revendicările 1 la 9 și R7 reprezintă o grupare acil derivată de la un acid carboxilic cu 6 până la 20 atomi de carbon și sărurile acestora acceptabile farmaceutic. 3435
    RO 114790 Bl
  12. 12. Derivați cu formula III, conform revendicării 11, caracterizați prin aceea că
    R7 reprezintă heptanoil, decanoil, dodecanoil, hexadecanoil sau octadecanoil.
  13. 13. Derivați cu formula III, conform revendicării 11, caracterizați prin aceea că gruparea 0R7 este în poziția 7.
  14. 14. Derivați cu formula I, conform revendicării 1, caracterizați prin aceea că sunt:
    1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-hidroxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină; 1-[1-(2-clorfenil]ciclopropil]-7-hidroxi-6-fluor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
    1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-hidroxi-2,6-dimetil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
    1 -[ 1 -(2-clorfenil)ciclopropil]-7-heptanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
    1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-decanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
    1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-dodecanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
    1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-hexadecanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
    1 -[ 1 -(2-clorfenil]ciclopropil]-7-octadecanoiloxi-6-metoxi-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
    1-[1-(2-clorfenil)ciclopropil]-7-decanoiloxi-6-fluor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
    1-[1-(2-clorfenil)ciclobutil]-7-decanoiloxi-6-fluor-2-metil-1,2,3,4-tetrahidroizochinolină;
    și sărurile acestora acceptabile farmaceutic, sub formă de enantiomeri individuali, racemați sau alte amestecuri de enantiomeri.
  15. 15. Procedeu de preparare a derivaților cu formula I, caracterizat prin aceea că cuprinde scindarea compușilor cu formula IV;
    E r3o
    G (1^ în care R3 este o grupare alchil eventual substituită și R4 este gruparea R-ι sau o grupare care poate fi transformată în gruparea Rv demetilarea fiind însoțită de reacția cu acid bromhidric, eventual în prezență de acid acetic glacial, tribromură de bor, clorhidrat de piridină, metantiolat de sodiu sau trimetiliodsilan, iar debenzilarea fiind însoțită de hidroliză sau hidrogenoliză în prezență de catalizator de paladiu/carbon.
  16. 16. Procedeu de preparare a derivaților cu formula I, în care R2 este metil, caracterizat prin aceea că cuprinde metilarea compusului cu formula V
    NH
    HO (V)
    RO 114790 Bl cu formaldehidă și acid formic sau cu formaldehidă și cianborohidrură de sodiu, în condiții care nu conduc la metilarea grupării hidroxi.
  17. 17. Compoziții farmaceutice, caracterizate prin aceea că sunt constituite din 0,1 până la 90% în greutate compus activ cu formula I în asociere cu un diluant sau purtător acceptabil farmaceutic. 34 85
  18. 18. Metodă de analgezie sau de tratare a psihozelor, a bolii Parkinson, sindromului Lesch-Nyan, tulburărilor de atenție sau cognitive sau în ameliorarea dependenței medicamentoase sau a dischineziei tardive, caracterizată prin aceea că cuprinde administrarea orală, rectală sau parenterală, la un pacient care necesită un astfel de tratament, a unei cantități de compus cu formula I sau II, în doză de la 0,1 până la 5000 3490 mg/zi, de preferință în doză de la 5 la 500 mg/zi, administrată într-o singură doză sau în mai multe doze.
RO94-01028A 1991-12-23 1992-12-12 Derivati de tetrahidroizochinolina, procedeu de preparare a acestora, compozitii farmaceutice care ii contin si metoda de tratament RO114790B1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB919127306A GB9127306D0 (en) 1991-12-23 1991-12-23 Therapeutic agents
PCT/EP1992/002900 WO1993013073A1 (en) 1991-12-23 1992-12-12 Substituted tetrahydroisoquinolines and their use as therapeutic agents
CN93109559A CN1045291C (zh) 1991-12-23 1993-06-26 制备被取代的四氢异喹啉化合物的方法

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RO114790B1 true RO114790B1 (ro) 1999-07-30

Family

ID=36822306

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RO94-01028A RO114790B1 (ro) 1991-12-23 1992-12-12 Derivati de tetrahidroizochinolina, procedeu de preparare a acestora, compozitii farmaceutice care ii contin si metoda de tratament

Country Status (28)

Country Link
US (1) US5519034A (ro)
EP (1) EP0618900B1 (ro)
JP (1) JP2642244B2 (ro)
CN (1) CN1045291C (ro)
AT (1) ATE150015T1 (ro)
AU (1) AU662584B2 (ro)
BG (1) BG62326B1 (ro)
CA (1) CA2126308A1 (ro)
CZ (1) CZ282869B6 (ro)
DE (1) DE69218248T2 (ro)
DK (1) DK0618900T3 (ro)
ES (1) ES2098721T3 (ro)
FI (1) FI105401B (ro)
GB (1) GB9127306D0 (ro)
GR (1) GR3023568T3 (ro)
HR (1) HRP921458B1 (ro)
HU (2) HUT70495A (ro)
IL (1) IL104170A (ro)
IN (1) IN174437B (ro)
MX (1) MX9207495A (ro)
NO (1) NO301474B1 (ro)
NZ (1) NZ246155A (ro)
PL (1) PL173944B1 (ro)
RO (1) RO114790B1 (ro)
RU (1) RU2122999C1 (ro)
SI (1) SI9200410B (ro)
SK (1) SK280318B6 (ro)
WO (1) WO1993013073A1 (ro)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ290661B6 (cs) * 1993-06-22 2002-09-11 Knoll Aktiengesellschaft Tetrahydroisochinolinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek s jejím obsahem a použití
US5389638A (en) * 1993-09-10 1995-02-14 Abbott Laboratories Tetrahydroisoquinolines as alpha-2 antagonists and biogenic amine uptake inhibitors
MX9709914A (es) * 1995-06-07 1998-03-31 Pfizer Derivados de acido bifenil-2-carboxilico-tetrahidro-isoquinolin-6-ilo, su preparacion y el uso de los mismos.
GB9524681D0 (en) * 1995-12-02 1996-01-31 Knoll Ag Chemical process
JP2000507569A (ja) * 1996-03-29 2000-06-20 日本ワイスレダリー株式会社 抗精神病薬ならびに鎮痛薬を製造するための、１，１―ジアルキル―１，２，３，４―テトラヒドロイソキノリンの使用
EP1023269A4 (en) * 1997-09-30 2001-06-27 Molecular Design Int BETA3-ADRENORECEPTOR AGONISTS, AGONIST COMPOSITIONS AND METHODS OF USE
US6410527B1 (en) * 1998-03-02 2002-06-25 Schering Corporation Method of treating obsessive compulsive disorders, somatoform disorders, dissociative disorders, eating disorders, impulse control disorders, and autism
US5919794A (en) * 1998-05-11 1999-07-06 Virginia Commonwealth University Methods of using pharmaceutical tetrahydroisoquinolines
GB0012214D0 (en) * 2000-05-19 2000-07-12 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE10041479A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung zur Verabreichung von N-0923
DE10041478A1 (de) * 2000-08-24 2002-03-14 Sanol Arznei Schwarz Gmbh Neue pharmazeutische Zusammensetzung
US6593341B2 (en) 2001-03-29 2003-07-15 Molecular Design International, Inc. β3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
WO2003007959A1 (en) * 2001-07-16 2003-01-30 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Quinoxaline derivatives which have parp inhibitory action
US6596734B1 (en) 2002-10-11 2003-07-22 Molecular Design International, Inc. Tetrahydroisoquinoline compounds for use as β3-adrenoreceptor agonists
ES2239196T3 (es) * 2002-12-02 2005-09-16 Schwarz Pharma Ag Suministro iontoforetico de rotigotina para el tratamiento de la enfermedad de parkinson.
ATE450513T1 (de) * 2004-11-04 2009-12-15 Mallinckrodt Inc Opiatzwischenprodukte und syntheseverfahren
US7511060B2 (en) 2005-10-21 2009-03-31 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
US7622586B2 (en) * 2005-10-21 2009-11-24 Mallinckrodt Inc. Opiate intermediates and methods of synthesis
CN102083797B (zh) * 2008-04-01 2014-06-04 Abbvie公司 四氢异喹啉、含有它们的药物组合物和它们在治疗中的用途
US20090312558A1 (en) * 2008-06-13 2009-12-17 Reliance Life Sciences Pvt. Ltd. Process for the preparation of arylcyclopropoane carboxylic carbonitriles, and compounds derived therefrom
AR075442A1 (es) 2009-02-16 2011-03-30 Abbott Gmbh & Co Kg Derivados de aminotetralina, composiciones farmaceuticas que las contienen y sus usos en terapia
US8846743B2 (en) 2010-08-13 2014-09-30 Abbott Laboratories Aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9051280B2 (en) 2010-08-13 2015-06-09 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8877794B2 (en) 2010-08-13 2014-11-04 Abbott Laboratories Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9045459B2 (en) 2010-08-13 2015-06-02 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US8883839B2 (en) 2010-08-13 2014-11-11 Abbott Laboratories Tetraline and indane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9309200B2 (en) 2011-05-12 2016-04-12 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Benzazepine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
JP2014521682A (ja) 2011-08-05 2014-08-28 アッヴィ・ドイチュラント・ゲー・エム・ベー・ハー・ウント・コー・カー・ゲー アミノクロマン、アミノチオクロマンおよびアミノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン誘導体、これらを含有する医薬組成物、ならびに治療におけるこれらの使用
WO2013072520A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG N-substituted aminobenzocycloheptene, aminotetraline, aminoindane and phenalkylamine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9365512B2 (en) 2012-02-13 2016-06-14 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Isoindoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
LT2872145T (lt) 2012-07-12 2022-06-27 Emalex Biosciences, Inc. Sujungti benzazepinai tureto sindromui gydyti
US9656955B2 (en) 2013-03-15 2017-05-23 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
US9650334B2 (en) 2013-03-15 2017-05-16 Abbvie Inc. Pyrrolidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
KR101802048B1 (ko) * 2013-04-02 2017-12-28 안지 파마슈티컬 코퍼레이션 리미티드 항신경퇴행성제로서의 다작용성 퀴놀린 유도체
CN103435545B (zh) * 2013-08-14 2015-10-07 中国药科大学 四氢异喹啉季铵盐类衍生物、其制备方法及其镇痛用途
EP3057958B1 (en) 2013-10-17 2019-05-01 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminotetraline and aminoindane derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
CA2924689A1 (en) 2013-10-17 2015-04-23 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Aminochromane, aminothiochromane and amino-1,2,3,4-tetrahydroquinoline derivatives, pharmaceutical compositions containing them, and their use in therapy
PL3057595T3 (pl) 2013-10-18 2021-03-08 Emalex Biosciences, Inc. Skondensowane benzazepiny do leczenia jąkania
WO2019099294A1 (en) 2017-11-14 2019-05-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
AR113878A1 (es) 2017-11-14 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Compuestos de biarilo sustituido como inhibidores de indolamina 2,3-dioxigenasa (ido)

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR868733A (fr) * 1939-10-14 1942-01-14 Troponwerke Dinklage & Co Procédé pour la fabrication des composés d'isoquinoleine
US3717639A (en) * 1967-05-04 1973-02-20 Little Inc A Process for the preparation of 1-(2-nitro-3,4-di-lower-alkoxybenzyl)isoquinolines
US3755330A (en) * 1967-08-25 1973-08-28 Sandoz Ag 1-{60 -hydroxybenzyl 3-methyl, 1,2,3,4-tetrahydroiso quinolino-2-carbonitriles
JPS4933805B1 (ro) * 1969-01-31 1974-09-10
US3852448A (en) * 1971-02-04 1974-12-03 Sandoz Ag N-substituted amino-n-nitroso-aminoacetonitriles for treating hypertension
US3872130A (en) * 1971-09-27 1975-03-18 Mead Johnson & Co 1-hydroxyisoquinolones
US3777026A (en) * 1972-06-14 1973-12-04 Sandoz Ag N-substituted amino-n-nitroso-amino-acetonitriles as anti-anginal agents
US4013664A (en) * 1973-06-20 1977-03-22 Research Corporation Synthesis of hernandaline
US4018927A (en) * 1973-12-17 1977-04-19 The Regents Of The University Of Michigan Treatment of proliferating skin diseases with papaverine alkaloids
US4126615A (en) * 1975-12-12 1978-11-21 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt Process for the manufacture of pure isoquinoline derivatives
US4194044A (en) * 1976-12-06 1980-03-18 Hoffmann-La Roche Inc. Process for preparing 3-phenoxy morphinans
US4115389A (en) * 1977-05-02 1978-09-19 Bristol-Myers Company Process of N-demethylating (-)-1-(p-methoxybenzyl)-2-methyl-1,2,3,4,5,6,7,8-octahydroisoquinoline
US4235906A (en) * 1978-07-21 1980-11-25 Massachusetts General Hospital Bis-isoquinolinium compounds, compositions and methods of use
US4491665A (en) * 1979-10-19 1985-01-01 Burroughs Wellcome Co. Method of preparing isomers of bis isoquinolinium compounds
US4514569A (en) * 1982-01-28 1985-04-30 Hendrickson James B Synthesis of 1-substituted isoquinolines
DK704488D0 (da) * 1988-12-19 1988-12-19 Novo Industri As Nye n-substituerede azaheterocykliske carboxylsyrer
GB8501192D0 (en) * 1985-01-17 1985-02-20 Boots Co Plc Therapeutic agents
DK8386A (da) * 1986-01-15 1987-07-09 Tpo Pharmachim Nye n-substituerede 1-benzyl-2-carbamoyltetrahydroisoquinoliner og fremgangsmaade til fremstilling af samme
US4737504A (en) * 1986-07-25 1988-04-12 Ohio State University Research Foundation 5-fluoro-and 8-fluoro-trimetoquinol compounds and the processes for their preparation
US4915879A (en) * 1986-09-19 1990-04-10 Automatic Liquid Packaging, Inc. Signal coupling for humidifier container
GB8921304D0 (en) * 1989-09-20 1989-11-08 Wyeth John & Brother Ltd New method of treatment and heterocyclic compounds used therein

Also Published As

Publication number Publication date
AU3158693A (en) 1993-07-28
HRP921458A2 (en) 1995-06-30
DE69218248T2 (de) 1997-06-19
GR3023568T3 (en) 1997-08-29
HRP921458B1 (en) 1999-02-28
JPH07502279A (ja) 1995-03-09
RU2122999C1 (ru) 1998-12-10
NZ246155A (en) 1996-02-27
BG98822A (bg) 1995-05-31
SI9200410A (en) 1993-09-30
NO301474B1 (no) 1997-11-03
DE69218248D1 (de) 1997-04-17
GB9127306D0 (en) 1992-02-19
ES2098721T3 (es) 1997-05-01
SI9200410B (sl) 2002-02-28
CZ282869B6 (cs) 1997-11-12
SK75194A3 (en) 1995-08-09
CN1045291C (zh) 1999-09-29
WO1993013073A1 (en) 1993-07-08
SK280318B6 (sk) 1999-11-08
DK0618900T3 (da) 1997-04-07
IL104170A (en) 1999-04-11
MX9207495A (es) 1993-07-01
EP0618900B1 (en) 1997-03-12
IL104170A0 (en) 1993-05-13
BG62326B1 (bg) 1999-08-31
US5519034A (en) 1996-05-21
IN174437B (ro) 1994-12-03
HUT70495A (en) 1995-10-30
JP2642244B2 (ja) 1997-08-20
AU662584B2 (en) 1995-09-07
RU94030499A (ru) 1996-04-20
NO942375L (no) 1994-06-22
FI943018A (fi) 1994-06-22
FI943018A0 (fi) 1994-06-22
HU9401878D0 (en) 1994-09-28
CA2126308A1 (en) 1993-07-08
HU211302A9 (en) 1995-11-28
CZ153494A3 (en) 1995-07-12
ATE150015T1 (de) 1997-03-15
PL173944B1 (pl) 1998-05-29
CN1096780A (zh) 1994-12-28
NO942375D0 (ro) 1994-06-22
EP0618900A1 (en) 1994-10-12
FI105401B (fi) 2000-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RO114790B1 (ro) Derivati de tetrahidroizochinolina, procedeu de preparare a acestora, compozitii farmaceutice care ii contin si metoda de tratament
US20060148815A1 (en) 4-Phenyl-1-piperazinyl, -piperidinyl and-tetrahydropyridyl derivatives
AU4172500A (en) Compounds and methods for modulation of estrogen receptors
BRPI0708860A2 (pt) derivados de tetrahidronaftaleno, processos para sua produÇço e seu uso como inibidores de inflamaÇço
JPS604187B2 (ja) ４−アミノキノリン誘導体の製造方法
CA1204745A (en) Hexahydronaphth (1,2-b) -1,4 -oxazines
EP0707570B1 (en) Isoquinoline derivatives as therapeutic agents
KR100248558B1 (ko) 치환된 테트라하이드로이소퀴놀린, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
WO2006069775A1 (en) 5-ht7 receptor antagonists
TW201348215A (zh) 雜環化合物
JPS59106466A (ja) ベンゾアゼピン化合物
JP2003506358A (ja) イソキノリン誘導体、該誘導体を含有する医薬組成物及び活性物質の製法