JPH066559B2 - メチレンアミノ化合物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、メチレンアミノ化合物に関する。

発明の開示 本発明のメチレンアミノ化合物は、文献未記載の新規化
合物であつて、下記一般式（１）で表わされる。

〔式中Ｒ¹はピリジン環上に置換基として低級アルコキ
シ基を有することのあるピリジル基、キノリル基又はフ
エニル環上に置換基として低級アルコキシ基、低級アル
キルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、モルホリノ
基及びハロゲン置換低級アルキル基なる群から選ばれた
基を１〜２個有することのあるフエニル基を示す。

Ｒ²低級アルキル基を示す。Ｒ³はシアノ基又は低級アル
コキシカルボニル基を示す。またＲ²Ｒ³とは互いに結合
して基 を形成してもよい。〕 上記一般式（１）で表わされるメチレンアミノ化合物及
びその塩は、トリプトフアン ピロラーゼ阻害作用、脳
セロトニン量増加作用及び降圧作用を有し、例えば内因
性うつ病の予防及び治療薬、降圧剤等として有用であ
る。

本明細書において、Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³で定義される各基
の具体例を示せば、以下の通りである。

低級アルコキシ基としては、メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブトキシ、
ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基等の炭素数１〜６の
直鎖又は分枝鎖状アルコキシ基を例示できる。

ピリジン環上に置換基として低級アルコキシ基を有する
ことのあるピリジル基としては、ピリジル、２−メトキ
シピリジル、３−メトキシピリジル、４−メトキシピリ
ジル、２−エトキシピリジル、３−プロポキシピリジ
ル、４−イソプロポキシピリジル、２−ブトキシピリジ
ル、３−tert−ブトキシピリジル、４−ペンチルオキシ
ピリジル、４−ヘキシルオキシピリジル基等のピリジル
環上に置換基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルコキシ基を有することのあるピリジル基を例示でき
る。

低級アルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ヘキ
シル基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝状アルキル基を
例示できる。

低級アルキルアミノ基としては、メチルアミノ、エチル
アミノ、プロピルアミノ、ブチルアミノ、ペンチルアミ
ノ、ヘキシルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミ
ノ、ジプロピルアミノ、ジブチルアミノ、ジペンチルア
ミノ、ジヘキシルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミ
ノ、Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ、Ｎ−エチル
−Ｎ−tert−ブチルアミノ、Ｎ−プロピル−Ｎ−ペンチ
ルアミノ基等の炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキ
ル基を１〜２個有するアミノ基を例示できる。

低級アルキレンジオキシ基としては、メチレンジオキ
シ、エチレンジオキシ、トリメチレンジオキシ、テトラ
メチレンジオキシ基等の炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
状アルキレンジオキシ基等を例示できる。

ハロゲン置換低級アルキル基としては、クロロメチル、
ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、２
−フルオロエチル、２，２−ジフルオロエチル、２，
２，２−トリフルオロエチル、３−クロロプロピル、４
−クロロブチル、３，４−ジクロロブチル、３−フルオ
ロペンチル、２，３，４−トリフルオロペンチル、２，
３−ジクロロヘキシル、６，６−ジブロモヘキシル基等
の置換基としてハロゲン原子を１〜３個有する炭素数１
〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基等を例示できる。

ハロゲン原子としては、弗素原子、塩素原子、臭素原子
及び沃素原子を例示できる。

フエニル環上に置換基として低級アルコキシ基、低級ア
ルキルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、モルホリ
ノ基及びハロゲン置換低級アルキル基なる群から選ばれ
た基を１〜２個有することのあるフエニル基としては、
フエニル、２−メトキシフエニル、３−メトキシフエニ
ル、４−メトキシフエニル、２−エトキシフエニル、３
−エトキシフエニル、４−エトキシフエニル、４−イソ
プロポキシフエニル、４−ヘキシルオキシフエニル、２
−モルホリノフエニル、３−モルホリノフエニル、４−
モルホリノフエニル、２，４−ジメトキシフエニル、
３，４−ジメトキシフエニル、２，３−ジメトキシフエ
ニル、２，４−ジエトキシフエニル、２−メチルアミノ
フエニル、３−メチルアミノフエニル、４−メチルアミ
ノフエニル、２−エチルアミノフエニル、３−エチルア
ミノフエニル、４−エチルアミノフエニル、４−イソプ
ロピルアミノフエニル、４−ヘキシルアミノフエニル、
３，４−ジメチルアミノフエニル、２−ジメチルアミ
ノ）フエニル、３−（ジメチルアミノ）フエニル、４−
（ジメチルアミノ）フエニル、２−（ジエチルアミノ）
フエニル、３−（Ｎ−メチル−Ｎ−エチルアミノ）フエ
ニル、４−（Ｎ−メチル−Ｎ−イソプロピルアミノ）フ
エニル、４−（Ｎ−イソプロピル−Ｎ−ヘキシルアミ
ノ）フエニル、２−（ジ−ｎ−ブチルアミノ）フエニ
ル、２−トリフルオロメチルフエニル、３−トリフルオ
ロメチルフエニル、３−（３−クロロプロピル）フエニ
ル、４−（２−フルオロエチル）フエニル、２−（４−
クロロブチル）フエニル、３−（３−ブロモペンチル）
フエニル、２−（ヨードメチル）フエニル、４−（２，
３−ジクロロヘキシル）フエニル、３−（２，２，２−
トリフルオロエチル）フエニル、３，４−メチレンジオ
キシフエニル、２，３−エチレンジオキシフエニル、
３，４−トリメチレンジオキシフエニル、２，３−テト
ラメチレンジオキシフエニル基等のフエニル環上に置換
基として炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシ
基、炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルキル基を１又
は２個有するアミノ基、炭素数１〜４の直鎖又は分枝鎖
状アルキレンジオキシ基、モルホリノ基及びハロゲン原
子を１〜３個有する炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状ア
ルキル基なる群から選ばれた基を１〜２個有することの
あるフエニル基を例示できる。

低級アルコキシカルボニル基としては、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イ
ソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ペンチ
ルオキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル基等の
炭素数１〜６の直鎖又は分枝鎖状アルコキシカルボニル
基を例示できる。

上記一般式（１）で表わされるメチレンアミン化合物
は、種々の方法により製造され得るが、その好ましい一
例を挙げれば例えば下記反応式に示す方法に従い製造さ
れる。

反応式 〔式中Ｒ¹、Ｒ²及びＲ³は前記に同じ。Ｒ⁴は低級アルコ
キシ基を示す。〕 一般式（２）の化合物と一般式（３）の化合物との反応
は、適当な溶媒中又は無溶媒下、好ましくは無溶媒下、
酸又は塩基性化合物の存在下又は不存在下、好ましくは
不存在下に行なわれる。ここで使用される溶媒として
は、例えばベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類、メタノール、エタノール、イ
ソプロパノール等の低級アルコール類、酢酸メチル、酢
酸エチル等のエステル類、クロロホルム、ジクロロメタ
ン、ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類、ジメチ
ルホルムアミド、ヘキサメチルリン酸トリアミド、ジメ
チルスルホキシド、アセトニトリル等の極性溶媒等を挙
げることができる。

使用される酸としては、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸
等の鉱酸、ｐ−トルエンスルホン酸酸等の有機酸等を挙
げることができる。また塩基性化合物としては、従来公
知のものを広く使用でき、例えば水酸化ナトリウム、水
酸化カリウム、炭酸酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸
水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸銀等の無機塩
基、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、ナトリウ
ムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコラー
ト、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミン、Ｎ−メチルモルホリン、４−ジメチルアミノピリ
ジン、１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノネン−
５、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセン
−７、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕オクタン
等の有機塩基を挙げることができる。一般式（２）の化
合物と一般式（３）の化合物との使用割合としては、特
に制限されるものではないが、通常前者に対して後者を
少なくとも等モル程度、好ましくは等モル〜１．５倍モ
ル程度使用するのがよい。上記反応は、通常室温〜１５
０℃程度、好ましくは室温〜１２０℃程度にて好適に進
行し、一般に５分〜５時間程度で該反応は完結する。

本発明の一般式（１）で表わされるメチレンアミン化合
物のうち、塩基性基を有する化合物は、医薬的に許容さ
れる酸を使用させることにより容易に酸付加塩とするこ
とができる。該酸としては、例えば塩酸、硫酸、リン
酸、臭化水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フ
マール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸等の
有機酸を例示できる。

斯くして得られる本発明の化合物は、通常の分離手段に
より容易に単離精製できる。該離手段としては、例えば
溶媒抽出法、希釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレパラテイブ薄層クロマトグラフイー等を採用
できる。

尚、本発明は光学異性体も当然に包含するものである。

本発明の化合物は通常、一般的な医薬精製剤の形態で用
いられる。製剤は通常使用される充填剤、増量剤、結合
剤、付湿剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤等の希釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤として
は各種の形態が治療目的に応じて選択でき、その代表的
なものとして錠剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、
顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）
等が挙げられる。錠剤の形態に成形するに際しては、担
体としてこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デ
ンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、
ケイ酸等の賦形剤、水、エタノール、プロパノール、単
シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カ
ルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロー
ス、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合
剤、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウ
ム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、
ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリ
ド、デンプン、乳糖等の崩壊剤、白糖、ステアリン、カ
カオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤、第４級アンモ
ニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤、
グリセリン、デンプン等の保湿剤、デンプン、乳糖、カ
オリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤、
精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレン
グリコール等の滑沢剤等が例示できる。さらに錠剤は必
要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラ
チン被包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形態に成
形するに際しては、担体としてこの分野で従来公知のも
のを広く使用でき、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、
カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤、
アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール
等の結合剤、ラミナラン、カンテン等の崩壊剤等が例示
できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担体として
従来公知のものを広く使用でき、例えばポリエチレング
リコール、カカオ脂、高級アルコール、高級アルコール
のエステル類、ゼラチン、半合成グリセライド等を挙げ
ることができる。注射剤として調製される場合には、液
剤、乳剤及び懸濁剤は殺菌され、かつ血液と等張である
のが好ましく、これら液剤及び懸濁剤の形態に成形する
に際しては、希釈剤としてこの分野において慣用されて
いるものをすべて使用でき、例えば水、乳酸水溶液、エ
チルアルコール、プロピレングリコール、エトキシ化イ
ソステアリルアルコール、ポリオキシ化イソステアリル
アルコール、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エス
テル類等を挙げることができる。なお、この場合等張性
の溶液を調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいは
グリセリンを医薬製剤中に含有せしめてもよく、また通
常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤等を添加してもよ
い。更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、
甘味剤等や他の医薬品を医薬製剤中に含有せしめてもよ
い。

斯くして調製される医薬製剤中に含有されるべき一般式
（１）の化合物又はその塩の量は、特に限定されず広範
囲に適宜選択されるが、通常全組成物中１〜７０重量
％、好ましくは１〜３０重量％とするのがよい。

本発明の医薬製剤の投与方法は特に制限はなく、各種製
剤形態、患者の年齢、性別その他の条件、疾患の程度等
に応じた方法で投与される。例えば錠剤、丸剤、液剤、
懸濁剤、乳剤、顆粒剤及びカプセル剤の場合には経口投
与される。また注射剤の場合には単独であるいはブドウ
糖、アミノ酸等の通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、更には必要に応じて単独で筋肉内、皮内、皮下もし
くは腹腔内投与される。坐剤の場合には直腸内投与され
る。

上記医薬製剤の投与量は用法、患者の年齢、性別その他
の条件、疾患の程度等により適宜選択されるが、通常有
効成分である一般式（１）の化合物の量は１日当り体重
１kg当り約０．１〜１０mgとするのがよい。また、投与
単位形態中に有効成分を０．１〜２００mg含有せしめる
のがよい。

実 施 例 以下に実施例、製剤例及び薬理試験結果を掲げる。

実施例１ ４−エトキシメチレン−２−フエニル−２−オキサゾリ
ン−５−オン２．１７ｇ及びｏ−アミノアニソール１．
２３ｇを無溶媒にて９５℃に３０分間加熱する。冷却
後、固化した結晶をアセトンより再結晶して４−（２−
メトキシアニリノ）メチレン−２−フエニル−２−オキ
サゾリン−５−オン２．６０ｇを得る。

融点１６６〜１６７℃、黄色プリズム状 実施例２ ４−エトキシメチレン−２−フエニル−２−オキサゾリ
ン−５−オン２．１７ｇ及び３，４−メチレンジオキシ
アニリン１．３７ｇを無溶媒にて９５℃に１０分間加熱
する。冷却後、固化した結晶をアセトンより再結晶して
４−（３，４−メチレンジオキシアニリノ）メチレン−
２−フエニル−２−オキサゾリン−５−オン２．３１ｇ
を得る。

融点２０４〜２０５℃、黄色短針状晶 実施例３〜１４ 適当に出発原料を用い、上記実施例１又は２と同様にし
て下記第１表に示す化合物を得る。

製剤例１ ４−（２−メトキシアニリノ）メチレ ン−２−フエニル−２−オキサゾリン −５−オン ５mg デンプン １３２mg マグネシウムステアレート １８mg乳 糖 ４５mg 計 ２００mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例２ ４−（３，４−メチレンジオキシアニ リノ）メチレン−２−フエニル−２− オキサゾリン−５−オン １０mg デンプン １２７mg マグネシウムステアレート １８mg乳 糖 ４５mg 計 ２００mg 常法により１錠中、上記組成物の錠剤を製造した。

製剤例３ ４−（２−メトキシアニリノ）メチレ ン−２−フエニル−２−オキサゾリン −５−オン ５００mg ポリエチレングリコール （分子量：４０００） ０．３ｇ 塩化ナトリウム ０．９ｇ ポリオキシエチレンソルビタン モノオレエート ０．４ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム ０．１ｇ メチル−パラベン ０．１８ｇ プロピル−パラベン ０．０２ｇ 注射用蒸留水 １００ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び塩化ナト
リウムを攪拌しながら８０℃で上記の蒸留水に溶解す
る。得られた溶液を４０℃まで冷却し、本発明化合物、
ポリエチレングリコール及びポリオキシエチレンソルビ
タンモノオレエートを順次溶解させ、次にその溶液に注
射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、適当なフイル
ターペーパーを用いて滅菌過することにより滅菌して
１mlずつアンプルに分注し、注射剤を調製する。

薬理試験 １．トリプトフアン ピロラーゼ（ＴＰ）活性の測定 ケウイツらの方法〔H.Kewitz and H.Wagner,Arzneim-Fo
rsch.,15,1(1965)〕を若干改良して行なつた。即ち、ラ
ツト摘出新鮮肝１．５ｇを秤取後、冷リン酸緩衝液４
０．５mlを用いてホモジネートを作製して酵素液とし
た。これに基質としてＬ−Ｔｒｐ１ｍＭ及び供試化合物
を添加し、全酵素活性を測定した。全酵素活性の測定に
は、ホモジネート１５mlに５×１０^−４Ｍヘマチンを添
加し、３７℃でインキユベートした。０分、２０分及び
５０分後に４mlずつ反応混液を取り出し、４５％ＨＣｌ
Ｏｌ₄０．４mlを加えて反応を停止させた。生じた沈澱
は遠心分離して除去し、上澄液３mlに３Ｎ−ＫＯＨ及び
３Ｍ−ＫＨＣＯ₃溶液を加え、ｐＨ６．５〜７．０に調
整した。沈澱を去後、生成したキヌレニンの吸光を３
６６ｎｍで測定した（日立 パーキンエルマー ＵＶ−
ＶＩＳ スペクトルフオトメーター １３９）。測定は
０分のものを対照とし、２０分及び５０分の吸光度を夫
々測り、別に作製した検量線からキヌレニン量を求め、
５０分と２０分の差を取り、３０分間でのキヌレニン生
成量とした。ＴＰ活性は、肝臓１ｇ当り１時間で生成す
るキヌレニンの μｍｏｌ数で表わした。阻害率（％）は、次式より算出
した。結果を下記第２表に示す。

２． (a) 使用動物及び薬物投与 動物はウイスター系雄性ラツト（６〜７週令、体重１５
０〜１９０ｇ）を使用した。

供試化合物は、０．５％トラガント／生理食塩水を用い
て懸濁液とし、経口投与した。動物の屠殺は、投与６時
間後に行ない、酵素活性及びアミン等の日内変動による
響を考慮し、常に午後２時から２時３０分の間に行なつ
た。上記測定にはラツトを各群６匹ずつを使用した。

尚、ラツトは、温度２５±１℃、湿度５５±５％に保持
された飼育器中で飼育した。コントロールは、０．５％
トラガント／生理食塩水のみを経口投与した。

(b) トリプトフアン ピロラーゼ（ＴＰ）活性の測定 ケウイツらの方法〔H.Kewitz and H.Wagner,Arzneim-Fo
rsch.,15,(1965)〕を若干改良して行なつた。即ち、ラ
ツト摘出新鮮肝1.5ｇを秤取後、Ｌ−Ｔｒｐ３×１０^-3
Ｍ含有冷リン酸緩衝液４０．５mlを用いてホモジネート
を作製して酵素液とした。全酵素活性の測定には、ホモ
ジネート１５mlに５×１０^-4Ｍヘマチンを添加し、３７
℃でインキユベートした。０分、２０分及び５０分後に
４mlずつ反応混液を取り出し、４５％ＨＣｌＯ₄０．４m
lを加えて反応を停止させた。

生じた沈澱は遠心分離して除去し、上澄液３mlに３Ｎ−
ＫＯＨ及び３Ｍ−ＫＨＣＯ₃溶液を加え、ｐＨ６．５〜
７．０に調整した。沈澱を去後、生成したキヌレニン
の吸光を３６６ｎｍで測定した（日立 パーキンエルマ
ー ＵＶ−ＶＩＳ スペクトロフオトメーター １３
９）。測定は０分のものを対照とし、２０分及び５０分
の吸光度を夫々測り、別に作製した検量線からキヌレニ
ン量を求め、５０分と２０分の差を取り、３０分間での
キヌレニン生成量とした。ＴＰ活性は、肝臓１ｇ当り１
時間で生成するキヌレニンのμｍｏｌ数で表わした。結
果を下記第３表に示す。

(c) セロトニン（５−ＨＴ）定量法 バーチヤスらの方法〔J.Barchas,E.Erdelyi and P.Angw
in,Anal.Biochem.,50,1(1972)〕を一部修正して用い
た。即ち、脳に５倍容の冷２％ＥＤＴＡ含有０．４Ｎ−
ＨＣｌＯ₄を加え、ポツター型ホモジナイザーにてホモ
ジネートとした。

次いで３００００×ｇ、１５分間冷却遠心分離を行な
い、上清を得た。上清５mlを採取し、ｐＨを５．５〜
６．０に調整（２Ｎ−ＫＯＨ使用）した。

析出したＫＣｌＯ₄を遠心して除去し、上澄液を０．１
Ｍ−リン酸緩衝液（０．１％ＥＤＴＡ含有、ｐＨ６．
５）で平衡化したバイオーレツクス７０カラム（１０mm
×３０mm）に流した。にに ０．０２Ｍ−リン酸緩衝液（０．２％ＥＤＴＡ含有、ｐ
Ｈ６．５）１０ml及び蒸留水３mlを用いてカラムを洗浄
し、最後０．５Ｎ−酢酸５．０mlで５−ＨＴを溶出し
た。溶出液２．０mlの濃塩酸０．６mlを混和後、３０５
ｎｍ（（励起波長）及び５３５ｎｍ（測定波長）で蛍光
を測定した（２０４型日立分光蛍光光度計）。脳５−Ｈ
Ｔ量は、湿重量１ｇ中に含まれる５−ＨＴのμｇ数で表
示した。結果を下記第４表に示す。

(d) トリプトフアン（Ｔｒｐ）定量法 ブロクサムらの方法〔D.L.Bloxam and W.H.Warren,Ana
l.Biochem.,60,621(1974)〕に従い、脳を５倍容の冷１
２％トリクロル酢酸（ＴＣＡ）を用いてホモジネートと
した。該ホモジネートを４℃で３００００×ｇ、１５分
間遠心分離を行ない、上澄液を得た。この上澄液０．４
mlを冷１０％ＴＣＡ４．０mlに加え、次に２％ＨＣＨＯ
０．４ml及び６×１０^-3Ｍ−Ｆｅｃｌ₃含有１０％ＴＣ
Ａ０．２mlを添加して十分混和し、直ちに沸騰水浴中で
１時間加熱した。反応液は、室温まで冷却後、１０％Ｔ
ＣＡにて全量を４．０mlとした後、３６９ｎｍ及び４４
８ｎｍにて蛍光測定した。Ｔｒｐ量は、組織湿重量１ｇ
当りのμｇ数で表わした。結果を下記第５表に示す。

３．血圧及び心拍数の測定 動物は、１７週令の自然発症高血圧ラツト （ＳＨＲ、３００〜３７０ｇ）を各群５匹ずつ使用し
た。ラツトの血圧（収縮期）はテイル−カフ（tail-cuf
f）法〔J.M.PFEFFER,M.A.PFEFFER and E.FROHLICH,J.La
b.Clin.Med.,78,952-962(1971)〕に従つて測定した。

ラツトを予め３７±１℃の保温器中で約２０分間加温
後、ラツトホルダーに固定し、尾動脈血圧を尾動脈血圧
記録装置（理研開発、ＰＳ−１００）を用いて測定し
た。尚、降圧作用の測定には、事前測定で１５０mmHg以
上の血圧を示した動物のみみを使用した。

供試化合物は、０．５％トラガント／生理食塩水を用い
て懸濁液とし、１０mg/kgの投与量で経口投与した。コ
ントロールは、０．５％トラガント／生理食塩水のみを
経口投与した。

結果を下記第６表に示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁵ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 295/12 317/66 413/12 ２１３ 8829−4Ｃ ３１７ 8829−4Ｃ // Ａ６１Ｋ 31/22 31/275 31/44 ＡＢＵ 31/47 ＡＥＤ 31/535 ＡＡＫ Ｃ１２Ｎ 9/99 9161−4Ｂ (Ｃ０７Ｄ 413/12 213:00 263:00） (Ｃ０７Ｄ 413/12 263:00 317:00）

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項】一般式 〔式中Ｒ¹はピリジン環上に置換基として低級アルコキ
   シ基を有することのあるピリジル基、キノリル基又はフ
   エニル環上に置換基として低級アルコキシ基、低級アル
   キルアミノ基、低級アルキレンジオキシ基、モルホリノ
   基及びハロゲン置換低級アルキル基なる群から選ばれた
   基を１〜２個有することのあるフエニル基を示す。Ｒ²
   は低級アルキル基を示す。 Ｒ³はシアノ基又は低級アルコキシカルボニル基を示
   す。またＲ²とＲ³とは互いに結合して基 を形成してもよい。〕 で表わされるメチレンアミノ化合物又はその塩。