AT331809B - Verfahren zur herstellung von neuen benzolsulfonylharnstoffen - Google Patents

Description

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   Gegenstand der Erfindung ist ein   Verfahren zur Herstellung von neuen BenzolsulfonylhamstoNen der   Formel 
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 die als Substanz oder in Form ihrer Salze blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und die sich durch eine starke Senkung des Blutzuckerspiegels auszeichnen. 



   In der Formel bedeuten
Z = H, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Allyloxy, Methoxymethoxy, Äthoxymethoxy
X = Halogen, vorzugsweise Chlor ; Methyl ; Trifluormethyl ; Methoxy oder, falls Z = Alkoxy oder Al- kenoxy, auch Wasserstoff. 



   Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man   ein Acylaminoäthylbenzolsulfenyl (bzw.-sulfinyl   bzw. -sulfonyl) -halogenid der allgemeinen Formel 
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 worin X und Z die oben angegebene Bedeutung haben und n gleich 0, 1 oder 2 ist und Hai für ein Halogenatom steht, mit Cycloheptylharnstoff der Formel 
H2N-CO-NH-cycloheptyl oder dessen Alkalisalz umsetzt, nötigenfalls einen erhaltenen Acylaminoäthylbenzolsulfenyl (bzw. -sulfinyl)- 
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 Salz   überführt.   



   Die als Ausgangsstoffe verwendeten Verbindungen enthalten als Acylrest folgende Gruppierungen : 
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Die Umsetzung der Benzolsulfohalogenide mit Cycloheptylharnstoff erfolgt zweckmässig unter Verwen dung von stark basischen Kondensationsmitteln, wie Alkalimetallen, Alkaliamiden oder vorzugsweise - hydriden in indifferenten Lösungsmitteln. 



   Die Oxydation der   Benzolsulfinyl- bzw. -sulfenylharnstoffe   kann mit den bekannten Oxydationsmitteln, wie z. B. Kaliumpermanganat, in indifferenten Lösungsmitteln durchgeführt werden. 



   Die Ausführungsformen des   Verfahrens gemäss der Erfindung können im allgemeinen hinsichtlich   der Reaktionsbedingungen weitgehend variiert und den jeweiligen Verhältnissen angepasst werden. Beispielsweise können die Umsetzungen in Abwesenheit oder Anwesenheit von Lösungsmitteln, bei Zimmertemperatur oder bei erhöhter Temperatur durchgeführt werden. 



   Die so erhaltenen   Benzolsulfenyl-N'-cycloheptylharnstoffe   der Formel (I) zeichnen sich durch starke blutzuckersenkende Wirksamkeit aus. Die blutzuckersenkende Wirkung der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoff-Derivate konnte dadurch festgestellt werden, dass man sie in Dosen von 10 mg/kg an Kaninchen   verfütterte   und den Blutzuckerwert nach der bekannten Methode von Hagedorn-Jensen oder mit einem Autoanalyzer über eine längere Zeitdauer bestimmte. 
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 {4-tss- (2-Methoxybenzamido)-äthyl]-benzolsulfo-cloheptyl)-harnstoff nach 3 h eine   Blutzuokersenkungvon39bzw. 34%,   und nach 24 h von 27 bzw. 31% bewirken, während der bekannte   N- (4-Methylbaizolsulfonyl)-N' -butylharnstoff bei   einer Dosierung von weniger als 25 mg/kg am Kaninchen keine Senkung des Blutzuckerspiegels mehr hervorruft.

   



   Die starke Wirksamkeit der beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe wird besonders deutlich, wenn man die Dosis weiter verringert. Verabreicht man den N-{4-[ss-(2-Methoxybenzamido)-äthyl]-benzolslfonyl}-   - N'-cycloheptylharnstoff   in einer Dosierung von 0, 06 mg/kg oder den N-   {4-) ss- (3-Chlorbenzamido)-äthyl]-     -benzolsulfonyll-NI- (cycloheptyl)-harnstoff   in einer Dosierung von 0, 1 mg/kg an Kaninchen, so ist immer noch eine deutliche Blutzuckersenkung festzustellen. 



   Die beschriebenen Benzolsulfenylharnstoffe sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirksamkeit zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. in Gegenwart von Stoffen, die zu einer Salzbildung ihren, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde, -carbonate oder -bicarbonate herangezogen werden. 



   Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen   Hilfs- und   Trägerstoffe wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant oder Magnesiumstearat enthalten. Ein Präparat, das die beschriebenen Benzolsulfonylharnstoffe als Wirkstoff enthält,   z. B.   eine Tablette oder ein Pulver mit oder ohne die genannten Zusätze, ist zweckmässig in eine dosierte Form gebracht. Als Dosis ist dabei eine solche zu wählen, die der Wirksamkeit des verwendeten Benzolsulfonylharnstoffes und dem gewünschten Effekt angepasst ist.

   Zweckmässig beträgt die Dosierung je Einheit 

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 etwa 0,5 bis 100 mg, vorzugsweise 2 bis 10 mg, jedoch können auch erheblich darüber oder darunter liegende Dosierungseinheiten verwendet werden, die gegebenenfalls vor Applikation zu teilen bzw. zu vervielfachen sind. 



   Beispiel1 :N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'- -cycloheptylharnstoff
3 g N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfinyl}-N'-cycloheptylarnstoff (Schmelzpunkt 121   bis 1250C,   hergestellt aus 4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfinylchlorid und   Cyoloheptylhamstoff)   werden in Dimethylformamid gelöst und in der Wärme portionsweise mit einer wässerigen Kaliumpermanganatlösung versetzt. Der ausgefallene Braunstein wird abfiltriert ; aus dem Filtrat fällt mit 2n Salzsäure und Wasser ein Niederschlag aus. Nach Umkristallisation aus   Methanol erhält manden     N- {4-tss- (2-Metho -5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cycloheptylhamstoff vom Schmelzpunkt    140 C. 



   Beispiel2 :N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'- -cycloheptylharnstoff
15,6 g Cycloheptylharnstoff (0, 1 Mol) Schmelzpunkt   1870)   werden in 150   m1   abs. Benzol gelöst, 4,8 g   50%iges Natriumhydrid   zugesetzt und unter Rühren 3 h auf 40 bis 50 C erhitzt. Man gibt dann 19, 4 g   4- [ss- (2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfochlorid   (Schmelzpunkt 102 bis   103 C)   suspendiert in 100 ml absolutem Benzol zu und steigert die Temperatur für 3 h auf 80 C. Man kühlt ab, versetzt mit Wasser, schüttelt durch und trennt die alkalische, wässerige Schicht ab. Beim Ansäuern mit konzentrierter Salzsäure fällt der Sulfonylharnstoff aus, der zweimal aus l% igem Ammoniak umgefällt wird.

   Umkristallisieren aus Methanol ergibt den N-{4-[ss-(2-Methoxy-5-chlorbenzamido)-äthyl]-benzolsulfonyl}-N'-cycloheptylharnstoff vom Schmelzpunkt 140 C.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen der allgemeinen Formel EMI3.1 worin X Halogen, vorzugsweise Chlor, Methyl, Trifluormethyl, Methoxy oder, falls Z Alkoxy oder Alken- oxy, auch Wasserstoff, Z Wasserstoff, Alkoxy mit 1 bis 4 C-Atomen, Allyloxy, Methoxymethoxy oder Äthoxymethoxy bedeutet oder deren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass maneinAcylaminoäthylbenzolsulfenyl (bzw.-sulfinyl) bzw.-sulfonyl)-halogenid der allgemeinen Formel EMI3.2 worin X und Z die oben angegebene Bedeutung haben und n gleich 0, 1 oder 2 ist und Hal für ein Halogenatom steht, mit Cycloheptylharnstoff der Formel EMI3.3 <Desc/Clms Page number 4> oder dessen Alkalisalz umsetzt, nötigenfalls einen erhaltenen Acylaminoäthylbenzolsulfenyl (bzw.-sulfinyl)

   - -harnstoff zum entsprechenden Sulfonylharnstoff oxydiert und gewtinschtenfalls den Sulfenylharnstoff in sein Salz überführt.