AT263227B - Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des Triamcinolon-16α,17α-acetonids - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des   Triamcinolon-16, 17 -acetonids   
Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung neuer Ester des   Triamcinolon-16a,   17   a-acetonids   der Formel 
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 In dieser Formel bedeuten Ri Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder den Phenylrest, R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Hydroxyl- oder die Nitrogruppe, einen niederen Alkyl- 
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 oderin der    R - R und   X die angeführten Bedeutungen besitzen. 



   Carbonsäuren der Formel II sind 1,   4-Benzodioxin- und 1,   4-Benzodioxancarbonsäuren, Benzofuranund 2,   3-Dihydrobenzofurancarbonsäuren.   Als reaktionsfähige. Derivate dieser Säuren kommenbeispielsweise ihre symmetrischen oder gemischten Anhydride, vorzugsweise jedoch ihre Halogenide oder ihre Imidazolide in Frage. 



   Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 0 und 900C. 



   Bei Verwendung eines Säurehalogenids ist die Anwesenheit eines   halogenwasserstoffbindenden   Mittels wie Pyridin vorteilhaft. Letzteres kann dann auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen. 



   Eine besonders   vorteilhafte Ausführungsform der Reaktionstellt die Veresterung   mit einem Imidazolid einer Säure der Formel II dar, die bei Zimmertemperatur verläuft und eine gute Ausbeute an reinem Produkt liefert, vorteilhaft wird hiebei ein Imidazolsalz als Katalysator verwendet. Das eingesetzte Imidazolid muss nicht eigens isoliert werden : Man versetzt zweckmässig eine auf bekannte Weise erhaltene Lösung von Diimidazolylsulfon in einem inerten Lösungsmittel mit der betreffenden Säure der Formel II und fügt nach halbstündigem Rühren das Triamcinolonacetonid hinzu, worauf die Veresterung bei Zimmertemperatur vonstatten geht. 
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 einem Alkalisalz oder Silbersalz einer Säure der Formel II erhalten werden. 



   Die neuen Ester weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere besitzen sie eine starke glucocorticoide und antiphlogistische Wirksamkeit. Es sind zwar bereits zahlreiche Corticosteroidester bekannt, die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind jedoch in überraschender Weise hinsichtlich ihrer glucocorticoiden Wirksamkeit auch der am stärksten wirksamen der bisher bekannten Verbindungen, nämlich dem Triamcinolonacetonid, beträchtlich überlegen. 



   Die nachstehenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung : 
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 chlorid, gelöst in 3 ml Dimethylformamid, werden zusammengegeben und bei Zimmertemperatur 17 h stehen gelassen. Nach Eingiessen der Reaktionslösung in eine Mischung aus halbkonzentrierter Salzsäure und Aceton im Verhältnis   1 : 1   wird durch langsame Wasserzugabe der gewünschte Ester ausgefällt, der dann in Äthanol mit Kohle kurz aufgekocht, abfiltriert und aus Äthanol auskristallisiert wird. Die Ausbeute an weissem Ester beträgt 0,39 g = 67% der Theorie, F. 244 C. 



     Be is piel 2 : Benzofuran-2-carbonsäure- (triamcinolon-16ct,   17 a-acetonid-21)-ester
0,5 g   Triamcinolon-16a,   17 a-acetonid, gelöst in 3 ml Pyridin, und 0, 23 g Benzofuran-2-carbon-   säurechlorid,   gelöst in 4 ml Pyridin, werden zusammengegeben und 3 Tage bei   450C   belassen. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel l beschrieben, erhält man 0,43 g = 64% der Theorie weissen Ester, F. 250 C. 



    Beispiel 3 : 1, 4-Benzodioxan-3-carbonsäure- (triamcinolon-16a, 17 a-acetonid-21)-ester   
0, 5 g   Triamcinolon-16a,   17a-acetonid, gelöst in 3 ml Pyridin, und 0, 26 g 1, 4-Benzodioxan-   - 3-carbonsäurechlorid.   gelöst in 3 ml Pyridin, werden zusammengegeben und 24 h bei 45 C gehalten. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 0, 42 g = 63% der Theorie weissen Ester, F. 2550C. 



    Beispiel 4: 7-Methyl-1,4-benzodioxan-3-carbonsäure-(triamcinolon-16&alpha;,17&alpha;-acetonid-21)-   - ester
0,5 g   Triamcinolon-16a,   17   a-acetonid,   gelöst in 3 ml Pyridin, und 0,27 g 7-Methyl-l, 4-benzodioxan-3-carbonsäurechlorid, gelöst in 3 ml Pyridin, werden zusammengegeben und 26 h bei 450C gehalten. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 0,69 g = 98% der Theorie weissen 

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 werden analog Beispiel 1 umgesetzt und nach 10 h bei Raumtemperatur aufgearbeitet.   Ausbeute: 36%   weisser Ester, F.   231-2330C.   



    PATENTANSPRÜCHE :    
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Estern des   Triamcinolon-16&alpha;,     17 < x-acetonids der For-   mel 
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 in der
Rl Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder den Phenylrest,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Hydroxyl- oder die Nitrogruppe, einen niederen Alkyl- oder Alkoxyrest, den Benzyloxy-, Phenoxy- oder Phenylrest,
Rs ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkyl-oder Alkoxyrest oder die Nitrogrup- 
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 gekennzeichnet, dass nach bekannten Methoden Triamcinolonacetonid mit einem re-aktionsfähigen Derivat einer Säure der Formel 
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 in der   R.-R, und   X die angeführten Bedeutungen besitzen, oder ein   21-Halogentriamcinolonacetonid   mit einem Alkali- oder Silbersalz einer Säure der Formel II umgesetzt wird.

Claims (1)

1. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung miteinem Halogenid einer Säure der Formel II vorzugsweise in Gegenwart eines halogenwasserstoffbindenden Mittels durchgeführt wird. <Desc/Clms Page number 5>

   3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e n n z e i c h n e t , dass die Umsetzung mit einem Imidazolid einer Säure der Formel II vorzugsweise in Gegenwart eines Imidazolsalzes als Katalysator durchgeführt wird.