Verfahren zur Herstellung neuer Steroidester
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Ester des Triamcinolon-160c,17x-acetonids der Formel
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I worin
R1 Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder den Phe nylrest,
R2 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, die Hydroxyl oder die Nitrogruppe, einen niederen Alkyl- oder
Alkoxyrest, den Benzyloxy-, Phenoxy- oder Phenyl rest,
R, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen
Alkyl- oder Alkoxyrest oder die Nitrogruppe Rç Wasserstoff oder einen niederen Alkoxyrest, und X einer der Reste-CH2-CH-O-, -CH=CH-O-, -cH2- -CH2- oder -C=CHbedeuten.
Die neuen Ester werden erfindungsgemäss hergestellt durch Verestern von Triamicinolon-acetonid (9x-Fluor- -11ss,16α,17α,21-Tetrahydroxypregna-1,4-dien - 3,20 - dion -160s,17oc-acetonid oder eines 21 -Desoxy-21 -halogen-Den.- vates davon mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der Formel
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Geeignete Carbonsäuren der Formel II sind 1,4-Benzodioxin- und 1,4-Benzodioxancarbonsäuren, Benzofuran- und 2,3-Dihydrobenzofurancarbonsäuren. Als reaktionsfähige Derivate dieser Säuren kommen beispielsweise ihre symmetrischen oder gemischten Rinhydride, vorzugsweise jedoch ihre Halogenide oder ihre Imid :lzolide in Frage.
Die Umsetzung erfolgt zweckmässig in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, wie Tetrahy drofuran, Dimethylformamid oder Dioxan, bei Temperaturen zwischen 0 und 900C.
Bei Verwendung eines Säurehalogenids ist die Anwesenheit eines halogenwasserstoffbindenden Mittels, wie z.B. Pyridin, vorteilhaft. Letzteres kann dann auch gleichzeitig als Lösungsmittel dienen.
Eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Reaktion stellt die Versetzung mit einem Imidazolid einer Säure der Formel II dar, die bei Zimmertemperatur ver ltmft und eine gute Ausbeute an reinem Produkt liefert, vorteilhaft wird hierbei ein Imidazolid als Katalysator verwendet. Das eingesetzte Imidazolid muss nicht eigens isoliert werden: Man versetzt zweckmässig eine auf bekannte Weise erhaltene Lösung von Diimidazolylsulfon in einem inerten Lösungsmittel mit der betreffenden Säure der Formel II und fügt nach halbstündigem Rühren das Triamcinolonacetonid hinzu, worauf die Veresterung bei Zimmertemperatur von statten geht.
Die neuen Ester können wie gesagt auch durch Umsetzung eines 21 -Desoxy-21-halogen-triamcinolonaceto- nids, also eines 21-Halogen-9α-fluor-11ss,16α,17α-trihy- d roxy-pregna- 1,4-dien-3,20-dion- 16sc,17a - acetonids, mit einem Alkalisalz oder Silbersalz einer Säure der Formel II erhalten werden.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Ester weisen wertvolle therapeutische Eigenschaften auf, insbesondere besitzen sie eine starke glucocorticoide und antiphlogistische Wirksamkeit. Es sind zwar bereits zahlreiche Corticosteroidester bekannt, die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind jedoch in überraschender Weise hinsichtlich ihrer glucocorticoiden Wirksamkeit auch der am stärksten wirksamen der bisher bekannten Verbin dingen. nämlich dem Triamcinolonacetonid, beträchtlich überlegen.
Beispiel 1
Zur Herstellung von 2,3-Dihydrobenzofuran-2-car- bonsäure-( triamcinolon- 1 6ri, 1 7z-acetonid - 21)-ester werden 0,5 g Triamcinolon-16x,}7x-acetonid, gelöst in 3 ml Pyridin, und 0,23 g Dihydrocumarilsäurechlorid, gelöst in 3 ml Dimethylformamid, zusammengegeben und bei Zim mertemperatur 17 Stunden stehen gelassen. Nach Eingiessen der Reaktionslösung in eine Mischung aus halbkonzentrierter Salzsäure und Aceton im Verhältnis 1:1 wird durch langsame Wasserzugabe der gewünschte Ester ausgefällt. der dann in Äthanol mit Kohle kurz aufgekocht, abfiltriert und aus Äthanol auskristallisiert wird.
Die Ausbeute an weissem Ester beträgt 0,39 g = 67% d.Th., F. 2440C.
Beispiel 2
Zur Herstellung von Benzofuran-2-carbonsäure-tri aminolon-16α,17α-acetonid-21-ester werden 0,5 g Tri amcinolon-16i',17-acetonid, gelöst in 3 ml Pyridin, und 0,23 g Benzofuran-2-carbonsäurechlorid, gelöst in 4 ml Pyridin. zusammengegeben und 3 Tage bei 450C belasse. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 0,43 g = 64% d.Th. weissen Ester, F. 2500C.
Beispiel 3
Zur Herstellung von 1.4-Benzodioxan-3-carbonsäure -triamcinolon- 167,1 77acetonid-21 -ester werden 0,5 g Tri amcinolon-16x,17,oc-acetonid, gelöst in 3 ml Pyridin und 0,26 g 1,4-Benzodioxan-3-carbonsäurechlorid, gelöst in 3 ml Pyridin, zusammengegeben und 24 Stunden bei 450 gehalten. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 beschrie ben, erhält man 0,42 g = 63% d. Th. weissen Ester, F. 2550C.
Beispiel 4
Zur Herstellung von 7-Methyl- 1 ,4-benzodioxan-3-car- bonsäure-triamcinolon- 16, 171-acetonid-21 -ester werden 0,5 g Triamcinolon-16a.l7a-acetonid, gelöst in 3 ml Pyridin, und 0,27 g 7-Methyl-1,4-benzodioxan-3-carbonsäurechlorid, gelöst in 3 ml Pyridin, zusammengegeben und 26 Stunden bei 450 gehalten. Nach Aufarbeitung, wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man 0,69 g = 98% d.Th. weissen Ester, F. 1400C.
Beispiel 5
Zur Herstellung von 8-Methoxy-1 ,4-benzodioxan-3 -carbonsäure-triamcinolon- 16cc,170X-acetonid-21 -ester werden zu 2 g Imidazol, gelöst in 60 ml Tetrahydrofuran, 0,54 ml Thionylchlorid zugetropft. Das ausfallende Imidazolhydrochlorid wird unter Stickstoffatmosphäre abgesaugt und 0,25 g 8-Methoxy- 1 ,4-benzodioxan-3-carbon- säure der Reaktionslösung zugesetzt. Nach %stündigem Schütteln versetzt man mit 0,5 g Triamcinolon-16,17x- -acetonid. Als Katalysator dienen etwa 0,07 mMol Natriumimidazol. Nun schüttelt man 3 Tage bei Zimmertemperatur. Aufgrund des dünnschichtchromatographischen Nachweises war nach dieser Zeit die Reaktion beendet.
Nach Einengen der Reaktionslösung im Rotationsverdampfer wird der Rückstand mit Wasser verrieben und nach Absaugen des ungelösten Anteiles kann dieser aus einem Gemisch Äthanol: Wasser umkristallisiert werden. Man erhält 52% d.Th. weissen Ester, F. 195-2000C.
(Zers.).
Beispiel 6
Zur Herstellung von 7-Methyl- 1 ,4-benzodioxan-3-car- bonsäure-triamcinolon- 1 6, 1 7-acetonid-21 -ester werden 0,5 g triamcinolon-16a, 17x-acetonid und 0,25 g 7-Me thyl-1,4-benzodioxan-3-carbonsäure analog Beispiel 5 eingesetzt und nach fünflägiger Reaktionszeit aufgearbeitet.
Man erhält 76% weissen Ester, F. 1370C.
Beispiel 7
Zur Herstellung von 5-Nitro-7-methyl-benzodioxan-3 -carbonsäure-triamcinolon- 16α,17α-acetonid-21 -ester werden 0,5 g Triamcinolon-165c,l7a-acetonid und 0,886 g 5 -Nitro-7-methyl-benzdioxan-3-carbonsäurechlorid analog Beispiel 1 eingesetzt und nach 7 Stunden bei 50 C aufgearbeitet. Ausbeute: 27gC hellgelber Ester, F. 1691710C.
Beispiel 8
Zur Herstellung von 3-Methyl-benzofuran-2-carbon säure-triamcinolon- 167,1 77,-acetonid-21 -ester werden 0,5 g Triamcinolon- 1 6oc,17acetonid und 0,448 g 3-Methylben zofuran-2-carbonsäurechlon.d analog Beispiel 1 angesetzt und nach 2 Stunden bei Raumtemperatur aufgearbeitet. Ausbeute: 97'70 weisser Ester, F. 191 - 1930C.
Beispiel 9
Zur Herstellung von 7-Methoxy-benzofuran-2-car bonsäure-triamcinolon-16α,17α-acetonid-21 -ester werden 0,5 g Triamcinolon-16^m,17x-acetonid und 0,485 7-Methoxy-benzofuran-2-carbonsäurechlorid analog Beispiel 1 eingesetzt und nach 2 Tagen bei Raumtemperatur aufgearbeitet. Ausbeute: 58% weisser Ester, F. 113-1750C.
Beispiel 10
Zur Herstellung von 7-Chlor-benzdioxan-2-carbon säure-triamcinolon- 16a, 17cc-acetonid-21 -ester werden 0,5 g Triamcinolon-16,17oc-acetonid und 0,329 g 7-Chlor -benzdioxan-2-carbonsäure analog Beispiel 5 eingesetzt und nach 2 Tagen bei Raumtemperatur aufgearbeitet.
Ausbeute: 87% weisser Ester, F. 197-1980C.
Beispiel 11
Zur Herstellung von 5,7-Dibrom-benzofuran-3-car bonsäure-triamcinolon-16,oc,17os-acetonid-21 -ester werden 0,5 g Triamcinolon-16x,17,os-acetonid und 1,32 g 5,7-Di- brom-benzofuran-3-carbonsäurebromid analog Beispiel 1 angesetzt und nach 4 Tagen bei Raumtemperatur aufgearbeitet. Ausbeute: 24% hellgelber Ester, F. 271-2730C.
Beispiel 12
Zur Herstellung von 2-Phenyl-5,6,7-trimethoxy-benzofuran-2-carbonsäure -triamcinolon - 16a,17cl- acetonid-21 -ester werden 0,5 g Triamcinolon-16x,170C-acetonid und 0,739 g 2-Phenyl-5,6,7-trimethoxy-benzofuran-2-carbon- säurechlorid analog Beispiel 1 eingesetzt und 3 Tage bei Raumtemperatur bis zur Aufarbeitung stehen gelassen.
Ausbeute: 41% weisser Ester. F. 246-2480C.
Beispiel 13
Zur Herstellung von 5,7-Dinitro-benzofuran-3-car bonsäure-triamcinolon-16α,17α-acetonid-21 -ester werden
Beispiel 15
Zur Herstellung von 3-Methylbenzdioxan-2-carbon säure - triamcinolon - 16a,17lx - acetonid-21-ester werden
0,5 g Triamcinolon-16,17a-acetonid und 0,484 g 3-Me thylbenzdioxan-2-carbonsäurechlorid analog Beispiel 1 angesetzt und nach 5 Stunden bei Raumtemperatur auf gearbeitet. Ausbeute: 54% weisser Ester, F. 239-2410C.
Beispiel 16
Zur Herstellung von Benzofuran-2-carbonsäure-triam cinolon-16cr.,l 7ia-acetonid-21 -ester werden 0,1 g 21 -Desoxy- -21-brom-triamcinolon-16α,17α-acetonid und 0,112 g Cu marilsäuresilbersalz in 5 ml Acetonitril 2 Tage am Rück fluss gekocht. Die Suspension wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft und mit Methanol/Chloroform (1:1) extrahiert; der Extrakt wird bis zur Kristallisation eingeengt und das Kristallisat isoliert.
Ausbeute: 72% weisser Ester, F. 249-2500C.
Beispiel 17
Zur Herstellung von 6-Benzylloxy-benzofuran-2-car bonsäure-triamcinolon-16a,17,oc-acetonid-21 -ester werden
0,75 g 6-Benzyloxy-benzofuran-2-carbonsäurechlorid und
0,5 g Triamcinolon-16x,17a-acetonid analog Beispiel 1 umgesetzt und nach 10 Stunden bei Raumtemperatur aufgearbeitet. Ausbeute: 36 ,Zo weisser Ester, F. 2312330C.