AT243241B - Verfahren zur Herstellung von 5-(3'-Aminopropyliden)- dibenzo [a, d] cyclohepta [1, 4, 6] trienen - Google Patents

Description

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   Verfahren zur Herstellung von 5-   (3' - Aminopropyliden} - dibenzo [ a, d]   cyclohepta   [ 1,   4,   6]   trienen 
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der allgemeinen Formel 
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 gruppe darstellen, und deren Salzen. 



   In der obigen allgemeinen Formel I besitzt R neben Wasserstoff vorzugsweise die Bedeutung eines 
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 einen niederen Alkylaminorest, wie Methylamin, Äthylamino, Isopropylamino, einen niederen Dialkylaminorest, wie Dimethylamino, Diäthylamino, dar. Dabei können die niederen Alkylsubstituenten ihrerseits substituiert sein, z. B. durch Phenyl-, Hydroxyl- oder Dialkylaminoreste. Zwei Substituenten der Aminogruppe können auch unter Bildung eines 5 - oder 6gliedrigen heterocyclischen Rings,   wie z. B.   



  Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin, verknüpft sein. 



   Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel 
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 worin Rl Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und R2 Wasserstoff oder Halogen darstellen, mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen tricyclischen Amine in ein Säureadditionssalz überführt. 



   Die Herstellung der für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien kann beispielsweise,   ausgehend von Dibenzo [ a, d] cyclohepta [ 1, 4, 6] trien -5 -on durch Umsetzung mit einem ge-   

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 gebenenfalls substituierten Allylmagnesiumbromid, Hydrolyse des erhaltenen Anlagerungsproduktes und Dehydratisierung erfolgen. 



   Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindung der Formel II mit Ammoniak, dem primären oder sekundären Amin wird mit Vorteil in Anwesenheit eines Katalysators,   z. B.   eines Metalls, eines Metallamids, oder einer metallorganischen Verbindung, vorgenommen. Die Zusetzung einer metallorganischen Verbindung, insbesondere einer Grignard-Verbindung, hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen. 



   Eine Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, dass man die Verbindung der Formel II zu der in Äther hergestellten Grignard-Verbindung gibt und das Lösungsmittel durch Evakuieren entfernt. Nun fügt man unter wasserfreien Bedingungen einen Überschuss des Amins zu und erhitzt, gegebenenfalls in einem Autoklaven, unter Schütteln während längerer Zeit, z. B. 15 - 65 h, auf ungefähr   50-120 C.   



  Nach beendeter Reaktion wird das überschüssige Amin abdestilliert und die freie Base in üblicher Weise isoliert. 



   Ein besonderer Vorteil des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass danach die Herstellung von primären oder sekundären Aminen der allgemeinen Formel I besonders leicht möglich ist. Die Anlagerung von primären Aminen, insbesondere von Methylamin, erfolgt in guter Ausbeute in der gewünschten Richtung. 



   Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der Säureadditionssalze der vorgenannten tricyclischen Verbindungen. Solche Salze sind   z. B.   diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, und mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure. 



   Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkung auf das Nervensystem aus. So sind narkosepotenzierende, psychostimulierende, adrenolytische, sedative, antihistaminartige, antiemetische, antipyretische lokalanästhetische und hypothermische Wirkungen festgestellt worden. 



     Beispiel l :   Eine aus 66 g Brombenzol, 10 g Magnesium und 200 ml absolutem Äther bereitete Grignard-Verbindung wird mit   65, 5g 5-Propenyliden-dibenzo [a, d] cyclohepta (l, 4, 6] trien   versetzt. 



  Das Gemisch wird nun unter Wasserausschluss in einen Autoklaven gegeben und der Äther durch Evakuieren und leichtes Erwärmen entfernt. Das Reaktionsgefäss wird nun gekühlt und nach Zugabe von 300 ml wasserfreiem Methylamin verschlossen und während 15 h auf   800C   erwärmt. Nach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Äther aufgenommen, das überschüssige Methylamin abdestilliert und das dispers verteilte Magnesiumhydroxyd mit 120 ml Wasser gefällt. Überstehende Ätherlösung wird abdekantiert, der Rückstand zweimal mit Äther gewaschen, und die vereinigten Ätherlösungen werden zur vollständigen Entfernung des Methylamins im Vakuum konzentriert.

   Aus der mit Natriumsulfat getrockneten Ätherlösung wird durch Zugabe von 13, 5 g Eisessig das schwerlösliche Acetat von 5-   (3'-Methylamino-propy-     liden) -dibenzo [ a, d] cyc10hepta [ 1, 4, 6 hrien   als weisse kristalline Substanz ausgefällt. Nach   gründlichem   Waschen mit Äther versetzt man mit verdünntem Ammoniak, worauf die freie Base rasch auskristallisiert. 
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 folgt hergestellt werden : 32, 25 g Magnesiumspäne werden mit 108 g Allylbromid in 900 ml absolutem Äther umgesetzt. Zu der so erhaltenen Lösung von Allylmagnesiumbromid werden 78 g Dibenzo   [a, d]   cy-   c1ohepta[l, 4, 6hrien-5-on   in 450 ml absolutem Äther und 450 ml absolutem Benzol im Verlaufe 1 h eingetropft. Das Reaktionsgemisch wird anschliessend 45 min unter Rückflussbedingungen gekocht.

   Nach der Zugabe gesättigter Ammoniumchloridlösung wird die organische Schicht abgetrennt und die wässerige Phase mit Äther extrahiert. Durch Eindampfen des ätherischen Extraktes erhält man 90 g 5-Hydroxy-   - 5-allyl-dibenzo [a, d] cyclohepta [l, 4, 6] trien   als gelbbraunes Öl. 75 g dieser Verbindung werden mit 30 g Essigsäureanhydrid und 37, 5 ml absolutem Toluol unter Rühren auf   900C   erwärmt. Wenn die Innentemperatur   850C   erreicht hat, fügt man 1, 95 ml Acetylchlorid zu. Nach wenigen Minuten setzt die Reaktion ein, was daraus ersichtlich ist, dass die Innentemperatur vorübergehend auf 1050C ansteigt. 



  Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Äther versetzt, mit verdünnter Ammoniaklösung bis zur alkalischen Reaktion gewaschen und getrocknet. Das Konzentrat wird nun in tiefsiedendem Petroläther gelöst und von einer geringen Menge unlöslicher Anteile abfiltriert. Durch Konzentration des Filtrats erhält man 65, 5 g   5-Propenyliden-dibenzof a, d] cyclohepta [1, 4, 6] trien   als rotes Öl. 



   Beispiel 2 : 48, 5 g rohes   5     (2'-Methylpropenyliden)-dibenzo [a, d] cyclohepta [1,   4,   6]   trien werden in einem Druckrohr mit einer aus 43 g Brombenzol und   6,   89g Magnesium hergestellten GrignardVerbindung vereinigt, und der Äther wird im Vakuum soweit als möglich entfernt. Der Rückstand wird 

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 mit 200 ml wasserfreiem Methylamin übergüssen und das Druckrohr verschlossen, kräftig geschüttelt und anschliessend 60 h auf 110 C erwärmt. Die Reaktionsmischung wird mit Wasser und Äther versetzt, die wässerige Phase mit Äther geschüttelt, und die ätherischen Extrakte werden mit 3n-Salzsäure behandelt. 



  Aus 20, 9 g roher öliger Base erhält man durch Behandlung mit alkoholischer Salzsäure 10 g des Hydro- 
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 Schmelzpunkt   217-218, 5 C.   



   Das als Ausgangsmaterial benötigte   5- (2'-Methylpropenyliden)-dibenzd [a, dlcyclohepta [1, 4, 6] trien   kann wie folgt hergestellt werden : 78 g Dibenzo [a,d]cyclohepta[1,4,6]trien-5-on in 450 ml absolutem Äther und 450 ml absolutem Benzol werden in eine aus 64, 5 g Magnesium und 81 g Methallylchlorid hergestellte Lösung von Methallylmagnesiumchlorid eingetropft, und die Reaktionsmischung wird während 45 min   gekocht. Überschüssiges Grignard-Reagens   wird durch Zufügen von gesättigter Ammoniumchloridlösung zersetzt.

   Aus der Reaktionsmischung können   94,   9   g5-Hydroxy-5-methallyl-dibenzo [a, d] cyclo-   hepta   [1, 4, 6Jtrien   vom Schmelzpunkt 50 - 530C isoliert   werden. 50g   dieser Verbindung, 20 g Essigsäureanhydrid und 25 g Toluol werden auf 850C erwärmt und mit 2, 6 ml Acetylchlorid versetzt. Nach etwa 40 min, in deren Verlauf die Temperatur des Gemisches   950C   erreicht, ist die Wasserabspaltung beendet und die Reaktionslösung wird im Äther aufgenommen. Die viermal mit verdünntem Ammoniak 
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Claims (1)

1. EMI3.3 worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und Rj Wasserstoff oder Halogen darstellen, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel EMI3.4 <Desc/Clms Page number 4> worin R und R2 die obige Bedeutung besitzen, mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene tricyclische Amin in ein Säureadditionssalz überführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in Gegenwart eines Metalls, eines Metallamids oder einer metallorganischen Verbindung vorgenommen wird.

   3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindung eine Grignard-Verbindung verwendet.

   4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als primäres Amin ein niederes Alkylamin, insbesondere Methylamin, verwendet. EMI4.1 6. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsverbindung 5 - (2'-Methyl-prope. nyliden) -dibenzo [a, d] cyclohepta [ 1, 4, 6] trien verwendet.