DE1468006A1 - Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen

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DE1468006A1 DE19631468006 DE1468006A DE1468006A1 DE 1468006 A1 DE1468006 A1 DE 1468006A1 DE 19631468006 DE19631468006 DE 19631468006 DE 1468006 A DE1468006 A DE 1468006A DE 1468006 A1 DE1468006 A1 DE 1468006A1
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Rey-Bellet Dr Gerald
Spiegelberg Dr Hans
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Description

Dr. Expl.
RAN 4008/40
F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft, BaBeI (Schweiz)
Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen der allgemeinen Formel
CH-CH-CH^-A
worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest,
ρ
R Wasserstoff oder Halogen und A eine Aminogruppe
darstellen,
und deren Salzen.
In der obigen allgemeinen Formel I besitzt R neben
Vaseerstoff vorzugsweise die Bedeutung eines 1-3 Kohlenstoff-
2
atome enthaltenden Alkylrestes, insbesondere Methyl. R stellt zweckmässigerveise Wasserstoff, Chlor, Brom oder Fluor dar.
HM/Og/Cas
Coil. Sl/We
2.7.1963
903804/1366
U68006
Die mit A bezeichnete Gruppe stellt z.B. die Aminogruppen einen niederen Alkylaminorest, wie Methylamino, Aethylamino, Isopropylamino, usv.v einen niederen Dialkylaminoreet, vie Dimethylamino, Diäthylamino, usw., dar. Dabei können die niederen Alkylsübstituenten ihrerseits substituiert sein, z.B. durch Phenyl- v hydroxyl- oder Dialkylaminoreste. Zwei Substituenten der Aminogruppe können auch unter Bildung eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Rings, wie z.B. Piperidin, Pyrrolidin, Morpholin» verknüpft sein.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
RJ
CH-(MJH.
(II)
worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und
2
R Wasserstoff oder Halogen darstellen,
alt Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin umsetzt und gegebenenfalls die erhaltenen tricyclischen Amine in ein Säureadditionssalz überfuhrt.
909804/1366
-3- U68006
Die Herstellung der für das erfindungsgemässe Verfahren benötigten Ausgangsmaterialien kann beispielsweise, ausgehend von Dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien--5-on durch Umsetzung mit einem gegebenenfalls substituierten Allylmagnesiumbromid, Hydrolyse des erhaltenen Anlagerungsproduktes und Dehydratisierung erfolgen.
Die erfindungsgemässe Umsetzung der Verbindung der 7crmel 11 mit Ammoniak, dem primären oder sekundären Amin wird mit Vorteil in Anwesenheit eines Katalysators, z.B. eines Metalls, eines Metallamins, oder einer metallorganischen Verbindung vorgenommen. Die Zusetzung einer metallorganischen Verbindung, insbesondere einer ßrignard-Verbindung, hat sich als besonders vorteilhaft erwiesen.
Eine Ausführungsform dieses Verfahrens besteht darin, dass man die Verbindung der Formel II zu der in Aether hergestellten Grignard-Verbindung gibt und das Lösungsmittel durch Evakuieren entfernt. Bun fügt man unter wasserfreien Bedingungen einen Ueberschuss des Amins zu und erhitzt, gegebenenfalls in einem Autoklaven, unter Schütteln während längerer Zeit, z.B. Ί5-65 Stunden auf ungefähr 50-120°. Bach beendeter Reaktion wird das überschüssige Amin abdestilliert und die freie Base in üblicher Weise isoliert.
909804/1366
; -4- U68006
Bin besonderer Vorteil des erfindungsgemäseen Verfahrens besteht darin, dass danach die Herstellung von primären oder sekundären Aminen der allgemeinen Formel I besonders leicht möglich ist. Die Anlagerung von primären Aminen, insbesondere von Methylamin, erfolgt in guter Ausbeute in der gewünschten Richtung.
Die Erfindung umfasst auch die Herstellung der Säure- W additionssalze der vorgenannten tricyclischen Verbindungen. Solche Salze sind ζ„Bo diejenigen mit anorganischen Säuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure und
mit organischen Säuren, wie Oxalsäure, Citronensäure, Essigsäure, Milchsäure, Weinsäure.
Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen zeichnen sich durch vielfältige Wirkung auf das Nervensystem aus„ So sind narkosepotenzierende, psychostimulierende, adrenolytische, ' sedative, antihistaminartige, antiemetische, antipyretische lokalanästhetische und hypothermische Wirkungen festgestellt worden.
Beispiel 1
Eine aus 66 g Brombenzol, 10 g Magnesium und 200 al absolutem Aether bereitete Grignard-Verbindung wird mit 65,5 g S-Propenyliden-dibenzofajdjcycloheptalll^siöjtrien versetzt. Das Gemisch wird nun unter Wasseraus schliss in einen Autoklaven
909804/1366
gegeben und der Aether durch Evakuieren und leichtes Erwärmen entfernt. Das Reaktionsgefäss wird nun gekühlt und nach Zugabe von 300 ml wasserfreiem Methylamin verschlossen und während 15 Stunden auf 800C erwärmt. STach dem Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in Aether aufgenommen, das überschüssige Methylamin abdestilliert und das dispers verteilte Magnesiumhydroxyd mit 120 ml Wasser gefällt. Ueberstehende Aetherlösung wird abdekantiert, der Rückstand zweimal mit Aether gewaschen und die vereinigten Aetherlösungen zur vollständigen Entfernung des Methylamins im Vakuum konzentriert. Aus der mit Natriumsulfat getrockneten Aetherlösung wird durch Zugabe von 13»5 g Eisessig das schwerlösliche Acetat von 5-(3'~Methylamino-propyliden)~ dibenzo[a,d]cyclohepta[ls,4,6]trien als weisse kristalline Substanz ausgefällt. Uach gründlichem Waschen mit Aether versetzt man mit verdünntem Ammoniak, worauf die freie Base rasch auskristallisiert. Durch Behandeln mit äthanolischer Salzsäure erhält man daraus das Hydrochlorid von 5-(Methylamino-propyliden)~ dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien vom Schmelzpunkt 177-1790C1,
Das als Ausgangsmaterial benötigte 5-Propenylidendibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien kann wie folgt hergestellt verden: 32,25 g Magensiumspäne werden mit 108 g Allylbromid in 900 ml absolutem Aether umgesetzt. Zu der so erhaltenen Lösung von Allylmagnesiumbromid werden 78 g Dibenzo [ a $,d]cyclohepta-[l,4,6]trien-5-on in 450 ml absolutem Aether und 450 ml absolutem Benzol im Verlaufe einer Stunde eingetropft. Das Reaktionsgemisch
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wird anechlieasend 45 Minuten unter Rückflussbedingungen gekocht. Nach der Zugabe der gesättigten Ämmoniumchloridlösung wird die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Phase mit Aether extrahiert. Durch Eindampfen des ätherischen Extraktes erhält man 90 g 5-Hydroxy-5-allyl-dibenzo[a,,d]cyclohepta[l94,6]-· trien als gelbbraunes OeI. 75 g dieser Verbindung werden mit 30 g Essigsäureanhydrid und 37,5 ml absolutem Toluol unter Rühren auf 900C erwärmt. Wenn die Innentemperatur 85°C erreicht hat* fügt man 1,95 ml Acetylchlorid zu. Nach wenigen Minuten setzt " die Reaktion ein, was daraus ersichtlich ist, dass die Innentemperatur vorübergehend auf 105°C ansteigt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung mit Aether versetzt, mit verdünnter Ammoniaklösung bis zur alkalischen Reaktion gewaschen und getrocknet. Das Konzentrat wird nun in tiefsiedendem Petroläther gelöst und von einer geringen Menge unlöslicher Anteile abfiltriert. Durch Konzentration des Filtrats erhält man 65»5 g 5-Propenyliden-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4y6]trien als rotes OeI.
Beispiel 2
48y5 g rohes 5-(2f-Methylpropenyliden)-dibenzo[a»d]cyclohepta[l,4,6]trien wird in einem Druckrohr mit einer aus 43 g ^rombenzol und 6,89 g Magnesium hergestellten Grignard-Verbindung vereinigt und der Aether im Vakuum soweit als möglich entfernt. Der Rückstand wird mit 200 ml wasserfreiem Methylamin Übergossen und das Druckrohr verschlossen, kräftig geschüttelt und an-Bchliessend 60 Stunden auf 1100C erwärmt. Die Reaktionsmischung
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-7- U68006
wird mit Wasser und Aether versetzt, die wässerige Phase mit Aether geschüttelt und die ätherischen Extrakte mit 3n Salzsäure behandelt. Aus 20,9 g roher öliger Base erhält man durch Behandlung mit alkoholischer Salzsäure 10 g des Hydrochloride von 5- (2'-Methyl-5'-methylamino-propyliden}-dibenzo[a,d]cyclohepta-[l,4,6]trien vom Schmelzpunkt 217-218,50C
Das als Ausgangsmaterial benötigte 5-(2'-Methylpropenyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien kann wie folgt hergestellt werden: 78 g Dibenzo[afd]cyclohepta[l„4,6]trien-5-on in 450 ml absolutem Aether und 450 ml absolutem Benzol werden in eine aus 64,5 g Magnesium und 81 g Methallylchlorid hergestellte Lösung von Methallyl magnesiumchlorid eingetropft und die Reaktionsmischung während 45 Minuten gekocht« Ueberschüssiges Grignard-Reagens wird durch Zufügen von gesättigter Ammoniumchlorldlösung zersetzt. Aus der Reaktionsmischung können 94,9 g 5-Hydroxy-5-methallyl-dibenzo[a,d]cycloheptaf1,4,6]trien vom Schmelzpunkt 5O-53°C isoliert werden. 50 g dieser Verbindung, 20 g Essigsäureanhydrid und 25 g Toluol werden auf 850C erwärmt und mit 2,6 ml Acetylchlorid versetzt. Bach ca. 40 Minuten, in deren Verlauf die Temperatur des G-emisches 95°C erreicht, ist die Wasserabspaltung beendet und die Reaktionslösung wird im Aether aufgenommen. Die viermal mit verdünntem Ammoniak gewaschene organische Phase ergibt beim Eindampfen 48,5 g 5-(2'-Μβ£ην1-propenyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]trien als rotes OeI.
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-β- U68006
In analoger Veise können folgende Verbindungen hergestellt werden:
3-Chlor-5-(3'-dimethylamino-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta-[l,4,6]trien-hydrochlorid, Schmelzpunkt 235-2370C (nach dem Umkristallisieren aus Aethanol/Aether);
5- (3' -Dibenzylamino —propyliden) -dibenzo [ a, d ] cyclohepta[l, 4,6]-trien-hydrochlorid, Schmelzpunkt 218-220°C (nach dem Umkristallisieren aus Aethanol/Aether);
5-(3'-[Methyl-benzyl-amino]-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta-[1,4,6]trien-hydrochlorid, Schmelzpunkt 198-2000C (nach dem Umkristallisieren aus Aethanol/Aether);
5-(3'-Dimethylamino-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta[l,4,6]-trien-hydrochlorid, Schmelzpunkt 213-2140C (nach dem Umkristallisieren aus Aethanol/Aether);
5-(2·-Me thyl-3'-dimethylamino-propyliden)-dibenzo[a,d]cyclohepta-[1,4,6]trien-hydrochlorid, Schmelzpunkt 214-2160C (nach dem Umkristallisieren aus Aethanol/Aether).
909804/1366

Claims (7)

Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung von tricyclischen Aminen, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel
(II)
worin R Wasserstoff oder einen niederen Alkylrest und
R Wasserstoff oder Halogen darstellen,
mit Ammoniak, einem primären oder sekundären Amin umsetzt und gegebenenfalls das erhaltene tricyclische Amin in ein Säureadditionssalz überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die umsetzung in Gegenwart eines Metalls, eines Hetallamins oder einer metallorganischen Verbindung vorgenommen wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man als metallorganische Verbindung eine Grignard-Verbindung verwendet.
9098 04/1366 ;, ..*::■,:*.
K68006
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1-3, dadurch gekennzeichnet, dass man die tricyclische Ausgangsverbindung mit einem primären niederen Alkylamin umsetzt.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
dass man die tricyclische Ausgangsverbindung mit Methylamin umsetzt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass man als tricyclische Ausgangsverbindung 5-Propenylidendibenzo[a,d]cyclohepta [1,4,6]trien verwendet.
7. Verfahren nach den Ansprüchen 1-5* dadurch gekennzeichnet, dass man als tricyclische Ausgangsverbindung 5~(2-Methyl-propenyliden)-dibenzo[a,d]cyelohepta [ l,4,6]trien verwendet .
909804/1366
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