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Verfahren zur Herstellung von neuen l-Phenyl-l- (o-chlorphenyl)-3-tert. amino- propanolen- (l) 1 - Phenyl- 1 - (o-chlorphenyl) - 3 - tert. amino - propanole- (l) der Formel
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worin R und R'geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen mit 1-5 Kohlenstoffatomen, die unter sich auch ringförmig unter Zwischenschaltung eines Heteroatoms, wie Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff, der seinerseits durch Alkylgruppen substituiert sein kann, verknüpft sein können, bedeuten, zeichnen sich durch eine hervorragende hustenstillende Wirksamkeit aus.
Erfindungsgemäss können die neuen 1-Phenyl-
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Amino-o-chlorpropiophenone mit Phenylanionliefernden Stoffen, wie Phenylmagnesiumhalogeniden, Phenylnatrium oder Phenyllithium rea-
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umsetzt.
Man kann aber auch so verfahren, dass man entweder ss-Halogen-o-chlorpropiophenone mit Phenylanion liefernden Stoffen, wie Phenylmagnesiumhalogeniden, Phenylnatrium oder Phenyl-
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die l-Phenyl-l- (o-chlorphenyl)-3-halogenpropanole- (l) unmittelbar der Einwirkung von Aminen unterworfen werden, oder dass zunächst Halogenwasserstoff nach an sich bekannten Methoden abgespalten und an die dabei entstandenen
Vinylverbindungen sekundäre Amine angelagert werden.
Beispiel 1 : Zu einer Ätherlösung von eù-
Dimethylamino-o-chlorpropiophenon (erhalten durch Freimachen der Base aus 25 g ihres Hy- drochlorids) tropft man eine in üblicher Weise bereitete ätherische Lösung von Phenylmagne- siumbromid (aus 19 g Brombenzol und 2, 9 g Magnesium) langsam unter kräftigem Rühren und unter Kühlung des Reaktionsgemisches mit Eiswasser. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine halbe
Stunde auf dem Wasserbad gelinde erwärmt und auf eine Mischung von Eis und konzentrierter Salzsäure allmählich ausgetragen. Die ätherische Schicht wird abgetrennt und die klare saure Lösung des Reaktionsproduktes zur Isolierung der Base in üblicher Weise aufgearbeitet. Das erhaltene Reaktionsprodukt ist nach dem Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt identisch mit dem nach Beispiel 2 erhaltenen Verfahrensprodukt.
Das in üblicher Weise dargestellte Hydrochlorid schmilzt bei 185-186 C ; das Phosphat bei 205-207 C; das Maleinat bei 173 0 C.
Ersetzt man das M-Dimethylamino-o-chlor- propiophenon durch die äquivalente Menge
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(o-Dimethylamino-propiophenon (erhalten durch Freimachen der Base aus 21 g = 0, 1 Mol ihres Hydrochlorids) tropft man eine in üblicher Weise bereitete ätherische Lösung von o-Chlorphenylmagnesiumbromid (aus 23 g = 0, 12 Mol oChlorbrombenzol und 2, 9 g = 0, 12 Mol Magnesium) langsam unter kräftigem Rühren und ---unter -Kühlung des Reaktionsgemisches mit Eiswasser. Nach Beendigung der Zugabe wird das Reaktionsgemisch noch eine halbe Stunde auf dem Wasserbad gelinde erwärmt und auf eine Mischung von Eis und konzentrierter Salzsäure allmählich ausgetragen.
Die ätherische f
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Schicht wird abgetrennt und die klare saure Lösung des Reaktionsproduktes zur Isolierung der Base in üblicher Weise aufgearbeitet. Man erhält l-Phenyl-l- (o-chlorphenyl-3-dimethylami- nopropanol- (l), welches nach Kristallisation aus verdünntem Methanol in rein weissen Nadeln vom Schmelzpunkt 117-1190 C kristallisiert.
Beispiel 3 : Zu einer in üblicher Weise aus 47, 9 g o-Chlorbrombenzol und 6, 4 g Magnesiumspänen erhaltenen ätherischen Lösung von o-Chlorphenylmagnesiumbromid wird eine Lösung von 17 g ss-Chlorpropiophenon in 100 cm3 absolutem Äther tropfenweise unter Rühren zugesetzt und das Reaktionsgemisch dann 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird die Mischung auf Eis gegossen und mit Salzsäure angesäuert. Nach Abtrennen und Trocknen der Ätherlösung verdampft man das Lösungsmittel und erhitzt den Rückstand zur Entfernung flüchtiger Begleitstoffe im Wasserstrahlvakuum auf 100 C.
Der auf diese Weise erhaltene ölige Rückstand kann auf zweierlei Wegen weiter verarbeitet werden :
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einer Lösung von 0, 5 Teilen wasserfreiem Kaliumacetat in der doppelten Menge Methanol eine halbe Stunde zum Sieden erhitzt, mit einem Teil Morpholin versetzt und über Nacht zum Sieden erhitzt. Das so erhaltene Reaktionsprodukt wird in verdünnter 10% iger Salzsäure gelöst, die nichtbasischen Anteile durch Ausäthern abgetrennt, die salzsaure Lösung mit Natronlauge alkalisiert. Das hiebei sich
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reiben und schmilzt nach Umkristallisieren aus wässerigem Methanol bei 142 C. b) Ein Teil des Rückstandes wird unmittelbar mit einer Lösung von einem Teil Morpholin in 5 Teilen Benzol über Nacht zum Sieden erhitzt.
Nach Abtrennen von ausgefallenem Morpholinhydrochlorid arbeitet man die benzolische Lösung wie vorher beschrieben auf den darin enthaltenen basischen Anteil auf. Die so erhaltene kristallsierte Base ist nach Schmelzpunkt und Mischschmelzpunkt mit dem nach a) erhaltenen l-Phenyl-l- (o-chlorphenyl)-3-morpho- lino-propan-1-ol identisch.
Ersetzt man das Morpholin durch eine äquivalente Menge Dimethylamin, so empfiehlt es sich, die Umsetzung mit Dimethylamin unter den angegebenen Bedingungen im Autoklaven durchzuführen. Das hiebei erhaltene 1-Phenyl- 1- (o-chlorphenyl)-3-dimethylamino-propa- nol- (l) stellt weisse Nadeln vom F. 117-119 C dar.
Beispiel 4 : Ersetzt man in Beispiel 3 das o-Chlorbrombenzol durch die äquivalente Menge
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phenon und verfährt im übrigen wie beschrieben, so kommt man zu dem gleichen Rohprodukt, das auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise weiter verarbeitet wird.