TWI608847B - 用於控制糖尿病二型病患血糖的醫藥組合物 - Google Patents

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Description

用於控制糖尿病二型病患血糖的醫藥組合物
本發明之主題係一種用來控制糖尿病二型病患血糖的醫藥組合物，該組合物包括(a)(desPro36艾塞那肽(Exendin)-4(1-39)-Lys6-NH2，AVE0010，利西拉來(lixisenatide))或/及其醫藥上可接受之鹽，及(b)格列酮(glitazone)或/及其醫藥上可接受之鹽。
於一健康的人，胰臟釋出胰島素嚴密的與血糖濃度偶合。血糖濃度上昇如於飯後發生，乃快速的被相應提高分泌之胰島素抵消。於空腹狀況時，血中胰島素掉到基礎值，其足以確保持續提供葡萄糖至對胰島素敏感之器官及組織並於低濃度之夜晚維持肝糖之生產。
相較於糖尿病一型，通常並非在糖尿病二型缺乏胰島素而係在許多情況下，特別是於漸進式情況下，用胰島素治療被認為是最適當的療法，如果需要，合併口服給予之抗糖尿病藥。
血糖濃度於數年間提高而無初期症狀表示顯著的健康危機。其清楚地出示於美國大型的DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329，977-986)，慢性提高之血糖濃度為發展成糖尿病併發症之主因。糖尿病併發症之實例為微血管及大血管損害，其可於視網膜病變，腎病或神經病變中表現自身且導致失明，腎功能衰竭及失去四肢並伴隨著心血管疾病提高之風險。因此其結論為改善之糖尿病療法首先需針對儘可能將血糖維持在生理範圍。
罹患糖尿病二型之過重病患，如身體質量指數(BMI)30之病患存在特別的風險。於這些病患中，糖尿病的風險與過重之風險重疊，如造成心血管疾病昇高，與正常體重之糖尿病二型病患相較。因此，特別需要治療這些同時減肥之糖尿病病患。
格列酮類(亦稱為噻唑烷二酮類)，例如吡格列酮(pioglitazone)為降糖製劑，其藉由致敏肌肉，肝及脂肪組織而降低胰島素抗性(Dormandy et al.，Lancet 2005，366：1270-89，Yki-Jarvinen，N Engl J Med 2004，351：1106-18)。
二甲雙胍(metformin)為一雙胍類降血糖劑，其係用來治療不回應膳食改變之非胰島素依賴型糖尿病(糖尿病二型)。二甲雙胍係藉由改善胰島素敏感度並降低腸道對葡萄糖的吸收而改善血糖控制。通常，二甲雙胍係口服給藥。然而，藉由二甲雙胍來控制肥胖病患之糖尿病二型可能不足。因此，於這些病患中，可能需要其他措施來控制糖尿病二型。
化合物desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉來)為艾塞那肽-4之衍生物。利西拉來係於WO 01/04156中說明為SEQ ID NO：93：
SEQ ID NO：1：利西拉來(44 AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
SEQ ID NO：2：艾塞那肽-4(39 AS)H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
艾塞那肽為胜肽一族，其可降低血糖濃度。該艾塞那肽類似物利西拉來之特點在於原生艾塞那肽-4序列之C-終端截段。利西拉來包括六個未出現於艾塞那肽-4之C-終端賴氨酸殘基。
於本發明內文中，利西拉來包括其醫藥上可接受的鹽類。熟練此技藝者知悉利西拉來之醫藥上可接受的鹽。本發明中使用之利西拉來之較佳的醫藥上可接受的鹽為醋酸鹽。
於本發明之實例中，業已證明於糖尿病二型病患，利西拉來於一對於格列酮之添加治療可顯著的改善血糖控制：
●由基線至第24週，利西拉來與吡格列酮合併(“利西拉來組”)顯著的降低空腹血糖，與吡格列酮組(“安慰劑組”)相較。
●於利西拉來組，該HbA1c值顯著的降低，與安慰劑組由基線至第24週相較。
●於利西拉來組，於第24週HbA1c值達到6.5%或7%之病患百分比顯著的較安慰劑組為高。
●與安慰劑組相較，利西拉來組之空腹血中胰島素濃度較低。
本發明一方面為醫藥組合物，該組合物包括(a)desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽，及(b)格列酮或/及其醫藥上可接受的鹽。
本發之組合物可用來治療糖尿病二型病患，或/及用來治療與糖尿病二型相關聯之狀況。此等狀況包括糖耐量降低，飯後血糖濃度提高，空腹血糖濃度提高，HbA1c值提高，或/及空腹血中胰島素濃度提高。
本發明較佳之方面為用來控制糖尿病二型病患血糖之醫藥組合物，該組合物包括(a)desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽，及(b)格列酮或/及其醫藥上可接受的鹽。
如本發明實例所證實，本文中所說明之組合物可用來改善血糖之控制。於本發明中，“血糖控制之改善”或“血糖控制”特別係關於改善葡萄糖耐受性，改善飯後血糖濃度，改善空腹血糖濃度，改善HbA1c值或/及改善空腹血中胰島素濃度。
特別的，改善葡萄糖耐受性包括改善飯後血糖濃度或/及改善空腹血中胰島素濃度。更特別的，改善葡萄糖耐受性包括改善飯後血糖濃度。
特別的，改善飯後血糖濃度為降低飯後血糖濃度。降低特別係指該血糖濃度達到正常血糖值或至少接近這些值。
特別的，改善空腹血糖濃度為降低空腹血糖濃度。降低特別係指該血糖濃度達到正常血糖值或至少接近這些值。
特別的，改善HbA1c值為降低HbA1c值。降低HbA1c值特別係指該HbA1c值降低至低於6.5%或7%，例如於治療後至少1個月，至少2個月，至少3個月，至少4個月，至少5個月，至少6個月或至少1年。
特別的，改善空腹血中胰島素濃度係降低空腹血中胰島素濃度。血中胰島素濃度被偶合到血糖濃度。於本文中說明之治療時，於空腹狀態，血中胰島素可到達或至少接近可確保持續提供葡萄糖至胰島素敏感器官及組織或/及於低濃度之夜晚保持肝葡萄糖之生成。於空腹狀態，該胰島素濃度可到達或至少接近與正常血糖相關連之值或接近正常血糖之血糖濃度。
於本發明內文中，所使用之“格列酮”，包括其醫藥上可接受的鹽。該格列酮可選自吡格列酮，曲格列酮(troglitazone)，羅格列酮(rosiglitazone)，及其醫藥上可接受的鹽類。
於本發明中，格列酮，特別為吡格列酮，可口服給藥。熟練者知道格列酮，特別為吡格列酮之製劑，適於藉由口服給藥治療糖尿病二型。吡格列酮可以足夠誘發治療效果之量給藥至需要其之病患。該格列酮，特別為吡格列酮，可以至少10毫克/天，至少20毫克/天，至少30毫克/天，或至少40毫克/天之劑量給藥。格列酮，特別為吡格列酮之最高每日劑量，可為50毫克/天或60毫克/天。較佳之劑量範圍為10毫克/天至50毫克/天或30毫克/天至40毫克/天。更佳之劑量範圍為約30毫克/天。於口服給藥時，該格列酮，特別為吡格列酮，可調製成固態劑量型式，如錠劑或藥片。該格列酮，特別為吡格列酮，可與適當之醫藥上可接受的載體，賦形劑，或/及輔助物質調配。
本發明之醫藥組合物可進一步含有二甲雙胍或/及其醫藥上可接受的鹽。二甲雙胍為1,1-二甲雙胍之國際非專利名稱(CAS數目657-24-9)。於本發明中，"二甲雙胍"一詞包括其任何醫藥上可接受的鹽。
於本發明中，二甲雙胍可口服給藥。精於技藝者知悉二甲雙胍製劑適用來藉由口服給藥治療糖尿病二型。二甲雙胍可給藥至需要其等之病患，以足以誘發療效之量。二甲雙胍可以至少1.0克/天或至少1.5克/天之劑量給藥。於口服給藥時，二甲雙胍可調配成固態劑量型式，如錠劑或藥片。二甲雙胍可與適當之醫藥上可接受的載體，賦形劑，或/及輔助物質一起調配。
如果二甲雙胍出現於本發明之組合物中，二甲雙胍及格列酮，特別為吡格列酮，可提供於一種配劑中，例如以固態劑量型式，如錠劑或藥丸。二甲雙胍及格列酮，特別為吡格列酮，可與適當之醫藥上可接受的載體，賦形劑，或/及輔助物質一起調配。
於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及醫藥上可接受的鹽可於一添加治療法中給藥以格列酮，特別為吡格列酮。
於本發明中，"添加"，"添加治療"，"添加治療法"及“於上面”之詞係關於用格列酮，特別為吡格列酮，及利西拉來治療糖尿病二型。亦包括用二甲雙胍來治療，如本文中所說明。該格列酮，特別為吡格列酮，及利西拉來可於24小時期間給藥。該格列酮，特別為吡格列酮，及利西拉來每個可以一天-一次-劑量來給藥。該格列酮，特別為吡格列酮，及利西拉來可藉由不同給藥途徑來給藥。該格列酮，特別為吡格列酮，可口服給藥，且利西拉來可非經腸胃給藥。
將用本發明醫藥品治療之病患可為罹患糖尿病二型之病患。實例證明於這些病患中給藥以利西拉來合併格列酮，特別為吡格列酮，提供有利的療法。
將用本發明醫藥品治療之罹患糖尿病二型之病患可為罹患糖尿病二型之病患，其中糖尿病二型未經格列酮，特別為吡格列酮，單獨治療而適當控制，例如以選自10毫克/天至50毫克/天，特別為約30毫克/天，達至 少2或至少3個月範圍之劑量。於本發明中，其糖尿病二型病患未經適當控制且具有由7%至10%範圍之HbA1c值。
將用本發明醫藥品治療之罹患糖尿病二型之病患可為肥胖之病患。於本發明中，肥胖病患可具有至少30公斤/m2之身體質量指數。
將用本發明醫藥品治療之罹患糖尿病二型之病患可具有正常的體重。於本發明中，具有正常體重之病患可具有17公斤/m2至25公斤/m2，17公斤/m2至<30公斤/m2或<30公斤/m2範圍之身體質量指數。
將用本發明醫藥品治療之病患可為成年病患。該病患之年齡為至少18歲或為18至80歲，18至50歲，或40至80歲，或50至60歲之年齡。該病患可能小於50歲。
將用本發明醫藥品治療之病患宜未接受抗糖尿病劑，例如藉由胰島素或/及相關之化合物來治療。
將用本發明醫藥品治療之病患可為罹患糖尿病二型達至少1年或至少2年。特別的，於糖尿病二型病患，於本發明醫藥品治療開始前業已診斷出為糖尿病二型達至少1年或至少2年。
該糖尿病二型病患可具有至少約8%或至少約7.5%之HbA1c值。該病患亦可具有約7%至約10%之HbA1c值。本發明之實例證明了藉由利西拉來治療可造成糖尿病二型病患中HbA1c值降低。
於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用來改善罹患糖尿病二型之病患的HbA1c值，如本文所說明。
於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用來改善罹患糖尿病二型之病患的葡萄糖耐受性，如本文所說明。
於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用來改善罹患糖尿病二型之病患的飯後血糖濃度，如本文所說明。
於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用來改善罹患糖尿病二型之病患的空腹血糖濃度，如本文所說明。
於本發明之另一方面，本文中所說明之組合物可用來改善罹患糖尿病二型之病患的空腹血中胰島素濃度，如本文所說明。
於本發明中，正常血糖值為特別為60-140毫克/dl(相當於3.3至7.8mM/L)之血糖濃度。此範圍特別係指於空腹狀態之血糖濃度或/及飯後狀況。
該糖尿病二型病患之飯後2小時血糖濃度為至少10毫莫耳/升，至少12毫莫耳/升，或至少14毫莫耳/升。此等血糖濃度超過正常血糖濃度。
該糖尿病二型病患之血糖波動至少2毫莫耳/升，至少3毫莫耳/升，至少4毫莫耳/升或至少5毫莫耳/升。於本發明中，血糖波動特別為飯後2小時血糖濃度與飯 前30分鐘測試之血糖濃度的差異。
“飯後”乃精於糖尿病學技藝者所熟知之詞。“飯後”之詞特別係說明於用飯或/及於實驗條件下暴露於葡萄糖之後的狀況。於健康人士，此狀況之特點為血糖濃度提高且隨後降低。“飯後”或“飯後狀”之詞典型的於飯後或/及暴露於葡萄糖至多2小時結束。
本文中揭示之糖尿病二型病患的空腹血糖濃度為至少8毫莫耳/升，至少8.5毫莫耳/升或至少9毫莫耳/升。此等血糖濃度超過正常血糖濃度。
於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受之鹽可以足夠誘發治療效果之量給藥至需要其等之病患。
於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受之鹽可用適當之醫藥上可接受的載體，賦型劑，或/及輔助物質來調配。
化合物desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽可非經腸胃給藥，如藉由注射(如藉由肌肉內或藉由皮下注射)。適當的注射器為，例如所謂的"筆"，其包括含有活性組成份之針筒，及注射針頭，為已知者。化合物desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽可以適當量，如每劑量10至15μg之範圍或每劑量15至20μg之範圍給藥。
於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2 或/及其醫藥上可接受的鹽可以10至20μg之範圍，10至15μg之範圍，或為15至20μg之範圍的每日劑量給藥。DesPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽可藉由每天注射一次來給藥。
於本發明中，desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽可提供於液態組成物中。熟練之士知道利西拉來之液態組成物適用於非經腸胃給藥。本發明之液態組成物可具有酸性或生理性pH。酸性pH宜於pH 1-6.8，pH 3.5-6.8，或pH 3.5-5之範圍。生理性pH宜於pH 2.5-8.5，pH 4.0-8.5，或pH 6.0-8.5之範圍。該pH可藉由醫藥上可接受的稀釋酸(典型的為HCl)或醫藥上可接受的稀釋鹼(典型的為NaOH)來調整。
該包含desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受之鹽的液態組成物可含有適當的防腐劑。適當的防腐劑可選自苯酚，間甲酚，苄醇及對羥基苯甲酸酯。較佳之防腐劑為間甲酚。
該包含desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受之鹽的液態組成物可含有張力劑。適當的張力劑可選自甘油，乳糖，山梨糖醇，甘露醇，葡萄糖，NaCl，含有鈣或鎂之化合物如CaCl2。甘油，乳糖，山梨糖醇，甘露醇及葡萄糖之濃度可在100-250mM之範圍。NaCl之濃度可多至150mM。較佳之張力劑為甘油。
該包含desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及 其醫藥上可接受之鹽的液態組成物可含有由0.5μg/毫升至20μg/毫升，宜為由1μg/毫升至5μg/毫升之L-甲硫胺酸。較佳者，該液態組成物含有L-甲硫胺氨酸。
本發明另一方面係關於治療醫學指徵之方法，如本文所說明。例如，該方法可包括如本文中所說明之將該組合物給藥。該方法可為治療糖尿病二型病患之方法，或/及治療與糖尿病二型相關狀態之方法，如本文所說明者。該病患可為本文中所定義之病患。
本發明另一方面為於糖尿病二型病患中控制血糖的改善方法，該方法包括將desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽，合併格列酮，特別為吡格列酮，給藥至需要其之病患。特別的，給藥以本文中說明之組合物。於本發之方法中，該病患可為本文中所定義之病患。
本發明仍有另一方面係關於如本文中說明之組合物於製備用來治療醫學指徵之醫藥品的用途，如本文所說明。例如，本發之組合物可用來製備用來治療糖尿病二型病患，或/及治療與糖尿病二型有關之狀態的醫藥品。特別的，本發之組合物可用來製備改善血糖控制，改善葡萄糖耐受性，改善飯後血糖濃度，改善空腹血糖濃度，改善HbA1c值或/及改善空腹血中胰島素濃度的醫藥品。該病患可為本文中所定義之病患。
本發明係進一步藉由下列實例及圖示來闡述。
圖1：研究設計。
圖2：因為任何原因-隨機群組，時間對治療中斷之Kaplan-Meier點圖。
圖3-由基線至第24週，HbA1c(%)--mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：點圖包括於引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前於雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
圖4：由基線至第24週，空腹血糖(毫莫耳/升)-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：點圖包括於引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前於雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至1天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
圖5-由基線至第24週及於終點，體重(公斤)-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：點圖包括於引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
圖6-由基線起藉由回診，HbA1c(%)-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估，EOT= 最後治療值。註：該分析不包括於引進救援藥物治療之後及/或治療終止後加3天所得到之測量值。於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多3天，或如無第12次回診(第24週)為第169天所得到之測量值。
圖7-於空腹血糖(毫莫耳/升)由基線藉由回診-mITT群組之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估，EOT=最後治療值。註：該分析不包括於引進救援藥物治療之後及/或治療終止後加1天所得到之測量值。於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多1天，或如無第12次回診(第24週)為第169天所得到之測量值。
圖8-由基線藉由回診-mITT群組於體重(公斤)之平均變化的點圖。LOCF=以最後觀察值推估，EOT=最後治療值。註：該分析不包括於引進救援藥物治療之後及/或治療終止後加3天所得到之測量值。於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多3天，或如無第12次回診(第24週)為第169天所得到之測量值。
實例
摘要
該實例係關於在吡格列酮未能充分控制之糖尿病二型病患上分析利西拉來加在吡格列酮上之功效及安全性的隨機，雙盲，經控制之安慰劑組，兩組平行組，不平衡設計，平行組，多中心，多國研究。每個患者大約之最短雙盲研究期間為79週(多至2週篩選+1週運作+24週主要雙盲治療+彈性增加+3天追蹤)。
該研究係於13國150個中心進行。該研究之首要目的係在於與安慰劑組相較時，評估利西拉來於24週的期間內，以HbA1c降低(絕對變化)論，於控制血糖的功效。
將全部484個病患隨機分配至兩個治療組中之一組(323個於利西拉來組及161個於安慰劑組)。將所有隨機患者暴露至研究治療中。群組統計資料及基線特性一股係類似超越於治療組。將5個病患(3個於利西拉來組及2個於安慰劑組)由改善的意向性治療(mITT)群組中排除以進行功效分析，因為缺基線後之功效數據。於整個研究治療期間，136個(28.1%)病患提早停止研究治療(利西拉來組26.0%及安慰劑組32.3%)。至於利西拉來組，治療中斷之主因為“其他原因”(10.5%相對於安慰劑組12.4%)接著為“不良事件”(9.0%相對於安慰劑組8.7%)。
療效分析係根據主要24-週雙盲治療期。由基線起至第24週於HbA1c之最小平方(LS)平均變化於利西拉來組為-0.90%且於安慰劑組為-0.34%(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.56%；p-值<.0001)。利西拉來組於第24週達到HbA1c 6.5%或<7%之病患百分比顯著的較安慰劑組為高(於HbA1c 6.5%時，28.9%利西拉來組相對於10.1%安慰劑組；於HbA1c<7%時，52.3%利西拉來組相對於26.4%安慰劑組)。該使用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法之HbA1c反應者分析(HbA1c 6.5%或<7%於第24週)亦於利西拉來組及安慰劑組之間於第24週顯示顯著的治療偏差(p-值<.0001)。
於空腹血糖(FPG)時，於利西拉來組相較於安慰劑組時，由基線至第24週觀察到顯著的降低(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.84毫莫耳/升；p-值<.0001)。至於體重，該LS平均偏差為0.21公斤於第24週由基線，於利西拉來組，相較於LS，於安慰劑組平均提高0.21公斤，且於兩組之間的偏差並不顯著(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.41公斤)。經由多重調整之測試策略，隨後之功效變數的推理測試係試探性的，因為體重分析未顯示出統計上顯著的偏差。藉由HOMA-β分析利西拉來組及安慰劑組之間之β細胞功能未觀察到相關的差異且安慰劑組之LS平均偏差為-0.25(95% CI：[-6.579至6.070])。於第24週需要救援治療之病患百分比於利西拉來組實值上較低(12個病患[3.8%])，相較於安慰劑組 (18個[11.3%])。於空腹血中胰島素濃度(FPI)時，該LS平均降低量於利西拉來組較高於安慰劑組之LS平均偏差-9.36pmol/L(95% CI：[-16.586至-2.124])。
安全分析係根據整個研究之治療期間。利西拉來組具有良好耐受性。經歷治療緊急不良事件(TEAE)之病患比例於利西拉來組87.9%且於安慰劑組83.2%。於利西拉來組中無病患死亡，但於安慰劑組中有2個病患死亡。其中1個有治療緊急之導致死亡的急性心肌梗塞而另1個則係因死於後-治療AE(末期衰弱)接著為多重臟器功能衰竭之呼吸衰竭而死亡。具有嚴重TEAE之病患百分比於利西拉來組者(7.4%)低於安慰劑組者(9.3%)。於利西拉來組，最常被報導之TEAE為噁心(26%相對於安慰劑組之13.7%)，接著為鼻咽炎(16.4%相對於安慰劑組14.9%)及頭痛(13.3%相對於安慰劑組11.8%)。依方案定義，於整個研究之治療期間，23個(7.1%)利西拉來組病患有症狀性低血糖，相較於安慰劑組7個(4.3%)。症狀性低血糖事件中無一極為嚴重。22個(6.8%)病患於利西拉來組及8個(5.0%)於安慰劑組經歷了注射部位反應AE。據報導於全部12個病患中有19個事件(9個[2.8%]於利西拉來組及3個[1.9%]於安慰劑組)由過敏反應評估委員會(ARAC)裁定為過敏反應。於這些中，於利西拉來組3個病患有5個事件(1個病患有過敏性皮膚炎，1個有蕁麻疹，及1個有血管神經性水腫，過敏性反應及過敏性結膜炎)被裁定可能與IP有關。於安慰劑組，無事 件被裁定可能與IP有關。於研究中，無胰腺炎或甲狀腺癌情況的報導。
1 目的
1.1 主要目的
此研究之主要目的在於評估於用吡格列酮治療之罹患糖尿病二型之患者中，利西拉來與作為附加吡格列酮治療之安慰劑組相較，就絕對HbA1c降低而言於24週期間，於血糖控制上之功效。
1.2 關鍵之次級目的(S)
此研究之次級目的：
●評估利西拉來之下列功效：達到HbA1c<7%之病患百分比，達到HbA1c6.5%之病患百分比，空腹血糖(FPG)，體重，藉由HOMA-β分析之β-細胞功能，空腹血中胰島素(FPI)。
●分析利西拉來組安全性及耐受性。
2 試驗設計
此為不平衡(2：1)，隨機，雙盲，經控制之安慰劑組，2組平行組，多中心，具可變延長期之多國研究，利西拉來治療組與安慰劑組於糖尿病二型病患(300個病患於利西拉來組及150個病患於安慰劑組)相較。該研究關於活性及安慰劑治療組為雙盲。該病患係藉由篩 選HbA1c值(<8%，8%)及篩選所用之二甲雙胍(有，無)加以分層。
每個病患之大約最少雙盲研究期間為79週(多至2週篩選+1週運作+24週主要雙盲治療+彈性增加+3天追蹤)。完成24-週主要雙盲治療期之患者進行一可變的雙盲治療延伸期，其於全部患者大約在第76週回診(V25)之計畫日期時結束最後之隨機患者。
該試驗設計係藉由圖示1來闡明。
3 主要及關鍵次級終點
3.1 主要終點
該主要功效變數為HbA1c由基線至第24週之絕對變化，其係定義為：於第24週之HbA1c-於基線之HbA1c。
倘若患者於主要24-週雙盲治療期間提前終止治療或接受救援療法或於第24週回診不具有HbA1c值，該於主要24-週雙盲治療期間之最終基線後HbA1c測量值係用作為於第24週之HbA1c值(以最後觀察值推估[LOCF]過程)。
3.2 關鍵次級終點
3.2.1 關鍵次級功效終點
於次級功效變數，操作失聯評估/早期中斷之相同過程係用作為主要功效變數。
連續變數：
●由基線至第24週，FPG(毫莫耳/升)之改變， ●由基線至第24週，體重(公斤)之改變，●由基線至第24週，藉由HOMA-β評估之β-細胞功能的改變，●由基線至第24週，FPI(pmol/L)之改變。
分類之變數：
●於第24週，HbA1c<7%之病患百分比，●於第24週，HbA1c 6.5%之病患百分比，●於主要24週雙盲治療期間需要救援療法之病患百分比，●由基線至第24週，體重減少(公斤)5%之病患百分比。
3.2.2 安全終點
該安全性分析係根據所報導之TEAE及其他安全性資訊，包括徵候性低血糖及嚴重徵候性低血糖，於注射部位之局部耐受性，過敏事件(如由ARAC裁定)，疑似胰腺炎，提高之降鈣素，生命跡象，12-導程ECG及實驗測試。
亦收集主要心血管事件並由Cardiovascular events Adjudication Committee(CAC)來裁定。此研究中及其他利西拉來相3研究之經由CAC裁定並確認之事件將供共同分析及基於利西拉來之所有心血管評估之統計分析計畫而摘述於各別報導。該KRM/CSR未呈現本研究中經裁定及確認之CV事件的摘述。
4 樣本大小計算假設
樣本大小/功率之計算係根據由基線至第24週主要變數，由基線至第24週於HbA1c之絕對改變。
300個於利西拉來治療組之患者及150個於安慰劑治療平行組之患者係提供96%(或86%)之功率以偵測由基線至第24週中於利西拉來組及安慰劑組之間，HbA1c之絕對變化的0.5%(或0.4%)之差異。此計算係以5%顯著水準之雙邊測試假設正常標準偏差為1.3%。該樣本大小係根據2-樣本t-試驗，且使用nQuery Advisor® 5.0來計算。標準偏差係依保守方式由先前進行的糖尿病研究來評估(根據同樣設計研究之公佈的數據及內部數據，未公開)，考慮到初期放棄。
5 統計法
5.1 分析群組
該經改善過之意圖治療(mITT)的群組包含所有隨機的患者，該患者接受該雙盲試驗之研究產品(IP)中至少一種劑量，且包含一項基線評估及至少一項功效變數的基線後評估。
該安全性群組係定義為全部隨機患者，其接受至少1個雙盲IP之劑量。
5.2 主要功效分析
主要功效變數(由基線至第24週HbA1c之變化)係以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍之隨機 分層，且以國家作為固定效應並以基線HbA1c值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。係提供利西拉來組及安慰劑組之平均值及調整之平均值兩者，以及建構以供利西拉來組及安慰劑組之間調整之平均偏差的95%信賴區間(CI)。在ANCOVA架構中估算利西拉來組及安慰劑組之間的差異及雙邊95%信賴區間以及p-值。
主要功效變數之主要分析係根據mITT群組及於主要24-週雙盲治療期間所得到之測量值而進行。該主要24週雙盲治療期間之功效分析係定義為由雙盲IP第一次劑量(除了中央實驗室之FPG，其係多至1天)到最後雙盲IP注射給劑後至多3天時間，或於V12/第24週回診或之前(或D169，如V12/第24週無回診)，或至引進救援治療止，取最先者。該LOCF過程係採用此最終可取得之基線後治療HbA1c測量值(於引進救援治療之前)作為第24週之HbA1c值。
5.3 關鍵次級功效分析
係採用逐步測試過程以確保控制第1型錯誤。一旦主要變數於α=0.05時於統計上顯著，該測試過程係藉由下列優先順序來進行測試次級功效變數。只要發現終點於α=0.05屬非統計上顯著即停止試驗。
●由基線至第24週，FPG之變化(毫莫耳/升)，●由基線至第24週，體重之變化(公斤)，●由基線至第24週，藉由HOMA-β所評估之β-細胞功能變化， ●於24週治療期間需要救援治療之病患百分比，●由基線至第24週，FPI之變化(毫莫耳/升)。
全部如章節3.2.1中說明之於第24週之連續次級功效變數係如為主要功效終點之主要分析之已說明於章節5.2之ANCOVA來分析。提供於利西拉來組及安慰劑組之間經調整之治療平均偏差的估算值及雙邊95%信賴區間。
下列於第24週之分類次級功效變數係用隨機分層之Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)方法來分層(篩選HbA1c[<8.0，8.0%]且二甲雙胍係於篩選[有，無]來使用)：●於第24週，HbA1c<7.0%之病患百分比，●於第24週，HbA1c 6.5%之病患百分比，●於主要24週雙盲治療期間，需要救援治療之病患百分比。
於第24週由基線起，減重5%之病患數目及百分比，係以治療組呈現。
於可變延伸期及治療終點之全部功效終點之結果僅藉由描述性統計來評估。
5.4 安全性分析
該安全性分析主要係根據整個研究之治療期間。整個研究之治療期間係定義為由雙盲IP之第一劑量起至IP給藥以最後劑量之後至多3天，於整個研究期間與救援狀態無關。3天期間係根據IP之半生期來選擇(約半 生期之5倍)。
此外，24週雙盲治療期之安全分析將會摘述於CSR。
安全結果之摘述(描述性統計或頻率表)係藉由治療組呈現。
6 結果
6.1 研究患者
6.1.1 患者責任制
該研究係於13個國家(奧地利，加拿大，法國，德國，希臘，瓜地馬拉，印度，墨西哥，秘魯，波多黎各，羅馬尼亞，土耳其，及美國)150個中心進行。將全部906個病患篩選並將484個隨機進行兩個治療組中之一組。非隨機之最一般性原因為於篩選回診時在方案所定義之範圍外的HbA1c值(906個篩選患者中之283個[31.2%])。
將全部484個隨機病患進行研究治療並將5個病患(3個利西拉來組及2個安慰劑組)此係由於缺基線後功效數據。表1係提供包括於各個分析群組之患者數目。
由於其調查者未遵守臨床方案且違反良好臨床實施，於利西拉來組之1個病患被贊助者中斷。病患係暴露達113天且包含於供安全性及功效之分析中。
註：安全性群組病患係根據實際接受之治療(如治療)製表。至於功效群組，病患係根據其等之隨機治療(如隨機)製表。
6.1.2 研究配置
表2係提供各治療組病患配置之摘述。於整個治療期間，136個(28.1%)病患永久中斷研究治療(利西拉來組26.0%且安慰劑組32.3%)。於利西拉來組，治療中斷之主要原因為“其他原因”(10.5%相對於安慰劑組12.4%)接著為“不良事件”(9.0%相對於安慰劑組8.7%)。
24-週治療期間觀察到類似結果，其中全部有59個(12.2%)患者永久的中斷研究治療(利西拉來組10.8%且安慰劑組14.9%)於利西拉來組中主要原因亦為“其他原因”(4.0%相對於安慰劑組5.0%)及“不良事件”(4.0%相對於安慰劑組5.6%)。“其他原因”之範疇經研究者確認與AE無關，且包括但非侷限於個人原因，排程抵觸，移動，注射不便，場地封閉(site closure)等。於整個治療期間由於任何原因而治療中斷之發作時間係描述於圖示2。於整個治療期間，於利西拉來組觀察到較低之中斷比率，如相較於安慰劑組。於利西拉來組之研究終點，中斷比率由約25提高至100%係因為病患遵循最長之於第874天中斷。
於表20中，於利西拉來組中由於“糖化血紅素升 高”而中斷治療之1個病患係於表2中記錄為缺乏功效，然而於安慰劑組中有2個病患，其中斷AE未計入表20，由於其等之AE於預-或後治療期間導致治療中斷。
註：百分比係用隨機病患數目作為分母來計算。
6.1.3 群組統計資料及基線特色
於安全性群組中兩個治療組之間人口統計及病患基線特點通常係類似(表3)。年齡中間數為56年且52.5%為男性。該研究群組主要為高加索人(83.7%)且安全性群組中有67.6%之BMI30公斤/m2。
包括糖尿病史之疾病特徵通常係於兩個治療組之間做比較(表4)。糖尿病期間中間數為7.22年且糖尿病發作之年齡中間數為48歲。病患給予吡格列酮之期間中間數為0.83年且每日劑量中間數為30毫克。於篩選時，81%之病患使用之二甲雙胍的期間中間數為3.37年且每日劑量中間數為2000毫克。
於基線之HbA1c，FPG及HOMA-β通常係在整個治療組做比較為安全性群組(表5)。相較於利西拉來組(92.93公斤)，觀察到於基線之安慰劑組有較高的平均體重(96.74公斤)。FPI之平均數及中間數兩者較安慰劑組為高(分別為66.07pmol/L及53.78pmol/L)相較於利西拉來組(分別為63.32pmol/L及46.14pmol/L)。於基線之平均HbA1c為8.07%。
BMI=身體質量指數。
GLP-1=類升糖素胜肽-1。
肌酸酐廓清率值係用Cockcroft及Gault之公式而衍生。
FPG=空腹血糖；FPI=空腹胰島素。
6.1.4 劑量及效期
於利西拉來組，平均治療暴露為560.2天(80週)，與安慰劑組之518.6天(74週)相較(表6)。於323個利西拉來組治療之病患中，有286個(88.5%)暴露於IP達24週(169天)或更久，並將199個(61.6%)暴露達18個月(547天)或更久。有5個病患未於CRF頁記錄最後的給藥日期“治療終了”且因此其等之暴露期間記錄為缺，根據SAP數據處理慣例。
於雙盲治療終點時，92.3%於利西拉來組之病患達到每日劑量20μg之目標，較安慰劑組為低(97.5%)(表7)。於24-週雙盲治療期間之終點觀察到類似的結果(利西拉來組92.6%相對於安慰劑組98.8%)(表8)。滴定最終劑量係明示於表28。
暴露期間=(最後雙盲研究產物注射之日期-第1個雙盲研究產物注射之日期)+1。
劑量=活性藥物之劑量或體積相當之安慰劑組
註：使用安全病患數目作為分母來計算百分比。
劑量=活性藥物之劑量或體積相當之安慰劑組
註：使用安全病患數目作為分母來計算百分比。
6.2 功效
6.2.1 主要功效終點
主要分析
表9係摘述主要功效參數之結果，由基線至第24週(LOCF)於HbA1c的變化係用ANCOVA分析。
該預先指明之主要分析顯示出由基線至第24週用利西拉來治療時與安慰劑組相較造成HbA1c統計上顯著降低(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.56%；p值<.0001)。
LOCF=以最後觀察值推估。
a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選使用二甲雙胍之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線HbA1c值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。
註：此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之病患。
圖示3係闡釋由基線起於主要24週雙盲治療期間 HbA1c隨著時間之平均(±SE)變化。附錄之圖示6係闡述由基線至第76週HbA1c隨著時間之平均(±SE)變化。HbA1c的降低於超過24週時係隨著時間相對的維持。
次級分析
表10係摘述具治療回應之病患人口(HbA1c 6.5%或<7%於第24週，分別)。使用CMH方法之HbA1c回應分析顯示出利西拉來組及安慰劑組之間統計上顯著的治療偏差(p-值<.0001)。
a Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法，其分層係藉由篩選HbA1c之隨機分層(<8.0或8.0%)及於篩選時(有或無)使用二甲雙胍的隨機分層。
註：此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
6.2.2 關鍵次級療效終點
FPG，體重，HOMA-β及FPI之ANCOVA分析係呈現於此章節中。圖示4及圖示5係闡述於主要24週雙盲治療期間FPG及體重由基線起隨著時間之平均(±SE)變化。附錄之圖7及圖8係分別闡述FPG及體重由基線起至第76週隨著時間之平均(±SE)變化。於主要24週雙盲治療期間得救之病患百分比係呈現於表15。
至於FPG，與安慰劑組相較，觀察到利西拉來組由基線至第24週顯著減少(相對於安慰劑組之LS平均偏差=-0.84毫莫耳/升；p-值<.0001)(表11)。
至於體重，於利西拉來組中，LS平均降低為0.21公斤，由基線於第24週，相較於LS平均降低為0.21公斤於安慰劑組，但於2組之間的差異並不顯著(LS平均偏差相對於安慰劑組=-0.41公斤)(表12)。由基線至第24週，約9.2%於利西拉來組之病患及5.1%於安慰劑組之病患5%體重減輕(表13)。
經由多重調整之測試策略，進行隨後之療效變數的推理測試，因為體重分析未能顯示統計學上顯著的差異。
至於藉由HOMA-β分析之β-細胞功能，於利西拉來組及安慰劑組之間並未觀察到LS平均偏差為-0.25(95% CI：[-6.579至6.070])之相關差異(表14)。
至於在第24週需要救援療法之病患百分比於利西拉來組(12個病患[3.8%])實質上較低，相較於安慰劑組 (18個病患[11.3%])(表15)。
至於FPI，於利西拉來組，該LS平均降低較安慰劑組為大，而LS平均偏差為-9.36pmol/L(95% CI：[-16.586至-2.124])(表16)。
LOCF=以最後觀察值推估。
a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線空腹血糖值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。
註：此分析包括在引進救援藥物之前及於第12次回診當天(第24週)，或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至1天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
LOCF=以最後觀察值推估。
a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍，且以國家作為固定效應並以基線體重作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。
註：此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。
LOCF=以最後觀察值推估。
a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍，且以國家作為固定效應並以基線HOMA-β值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。
註：此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至3天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。包括基線及第24週(LOCF)兩者測量之病患。
a藉由篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)及篩選(有，無使用二甲雙胍之隨機分層的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH方法。
LOCF=以最後觀察值推估。
a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，篩選HbA1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，篩選(有，無)使用二甲雙胍，且以國家作為固定效應並以基線空腹血中胰島素值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。
此分析包括在引進救援藥物治療之前及於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後多至1天，或如無第12次回診(第24週)則為第169天所得到之測量值。包括基線及第24週(LOCF)兩者測量之病患。
6.3 安全性
於整個研究之治療期間所觀察到之不良事件的論述係提供於表20。經歷治療緊急不良事件(TEAE)之病患百分比於利西拉來組為87.9%且於安慰劑組為83.2%。於利西拉來組無病患死亡，但於安慰劑組有2個病患死亡。1個是經歷治療導致死亡之突發急性心肌梗塞而另1個是因為治療後AE(衰弱末期)接著呼吸衰竭合併多重器官衰竭而死亡。利西拉來組(7.4%)較安慰劑組(9.3%)具有較低之嚴重TEAE之病患百分比。利西拉來組(9.3%)較安慰劑組(7.5%)具有較高之導致治療中斷之經歷TEAE之病患百分比。表18，表19，及表20分別摘述導致死亡之TEAE，嚴重TEAE，及因主要SOC，HLGT，HLT及PT導致治療中斷之TEAE。於利西拉來組(6個病患[1.9%])，最常見之導致治療中斷之TEAE為噁心而於安慰劑組，無病患因噁心而治療中斷。
附錄之表30係表示於整個研究之治療期間於任何治療組中TEAE之發病率發生於至少1%病患。於利西拉來組中，噁心為最常見之TEAE(84個病患[26.0%]相對於22個(13.7%)安慰劑治療組病患。於利西拉來組，第二常見之TEAE為鼻咽炎(利西拉來組53個病患[16.4%]，相對於安慰劑組19個病患[11.8%])，接著為頭痛(利西拉來組43個病患[13.3%]，相對於安慰劑組24個[11.8%])，上呼吸道感染(利西拉來組41個病患[12.7%]，相對於安慰劑組18個[11.2%])，腹瀉(利西拉來組35個病患 [10.8%]，相對於安慰劑組23個[14.3%])，及暈眩(利西拉來組33個病患[10.2%]，相對於安慰劑組13個[8.1%])。
TEAE：治療緊急不良事件
n(%)=具有至少1個不良事件之病患數目及百分比
註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
TEAE：治療緊急不良事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。
MedDRA版本：14.0。
n(%)=具有至少一種導致死亡之TEAE的病患數目及百分比。
註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
藉由SOC國際上同意之順序及HLGT，HLT，PT英文字母順序來排序之表。
TEAE：治療緊急不良事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。
MedDRA版本：14.0。
n(%)=具有至少一種嚴重TEAE之病患數目及百分比。
註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
表係藉由SOC國際議定順序來整理且HLGT，HLT，PT係按字母順序排列。
TEAE：治療緊急不良事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。
MedDRA版本：14.0。
n(%)=罹患至少一種導致永久治療中斷之TEAE的病患數目及百分比。
註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
表係藉由SOC國際議定順序來整理且HLGT，HLT，PT係按字母順序排列。
於整個研究之治療期間，報導全部有36個病患(利西拉來組27個且安慰劑組9個)於預設定之AE型式有“症狀性低血糖”。於其中，利西拉來組23個(7.1%)病患依方案定義有症狀性低血糖，相較於安慰劑組7個(4.3%)(表21)。症狀性低血糖事件中無一極為嚴重。於剩餘之6個病患(利西拉來組4個及安慰劑組2個)之事件中符合方案所特定之症狀性低血糖的定義因為所伴隨之血糖值為60mg/dL或未報導有徵候群。
22個(6.8%)病患於利西拉來組及8個(5.0%)於安慰劑組經歷注射部位反應AE(表22)。該注射部位反應AE係藉著於編碼過敏反應裁定後來自研究者所報導之詞 的PT或來自ARAC診斷之PT而確定。這些注射部位反應事件無一者為嚴重或程度嚴重或導致IP中斷。
研究者報導總共於39個病患有56個可能的過敏事件並送至ARAC以於整個研究之治療期間調整。於其中，19個事件於12個病患(9個[2.8%]病患於利西拉來組及3個病患[1.9%]於安慰劑組)係由ARAC調整過敏性反應，其包括5個事件於3個病患於利西拉來組(1個過敏性皮膚炎，1個蕁麻疹，及1個血管神經性水腫，過敏性反應，及過敏性結膜炎)經裁定可能與IP有關(表23)。
病患124713001(利西拉來組)：其病史為蕁麻疹及多重過敏症，以及皮膚瘙癢，於第258天(07 NOV 2009)開始IP之後，經歷不嚴重溫和程度TEAE WELT FROM NEEDLE(編碼至PT“注射位置蕁麻疹”)。該事件未經矯正治療即於7天後恢復。該事件被認為與IP無關。由第264天直到第368天於開始攝入IP後，該病患間歇性停止IP給藥1天。由第369天至第386天，病患無IP給藥。由第387天至第393天，該病患再次每天注射20μg IP。然後，IP給藥再次停止2天且於第396天注射最後1次。於開始IP給藥後第396天，永久停止IP，因為不嚴重溫和程度TEAE REOCCURING WELTS AFTER RESTARTING STUDY MEDICATION(編碼PT“蕁麻疹”)。此事件被認為與IP有關。該事件無任何矯正治療，於最後IP給藥後11天得到解決。兩個事 件係送至ARAC進行裁定，但僅第2個事件被ARAC裁定為過敏反應蕁麻疹(麻疹)，可能與IP有關。
病患642701006(利西拉來組)：此病患無過敏病史，其於開始IP之後第163天(01 OCT 2009)，經歷不嚴重溫和程度TEAE ALLERGY(編碼PT“過敏症”)。IP注射30分鐘之後，該病患抱怨全身發癢眼睛發紅，其未經治療即自動消失。該事件於當天解決。於開始IP後第169天，報導不嚴重中等程度TEAE ALLERGIC DERMATITIS(編碼PT“過敏性皮膚炎”)。IP注射25分鐘之後，該病患抱怨全身發癢，眼睛及舌頭紅腫且注射部位紅腫。該事件於當天解決。於開始IP後第169天開始口服氯雷他定(loratadine)作為矯正治療7天。於開始IP後第170天，報導另1個不嚴重溫和程度TEAE ALLERGIC DERMATITIS(編碼PT“過敏性皮膚炎”)且於當天解決。於IP給藥後，病患立即抱怨注射部位紅腫，全身發癢，全身性皮疹，眼睛及舌頭紅腫，噁心。所有3個事件被認為與IP有關且由於第170天之第三個事件之後IP永久停止。該3個事件經ARAC裁定為過敏反應(分別為過敏性結膜炎，血管神經性水腫及過敏反應)，可能與IP有關。
病患840864001(利西拉來組)：有過敏性鼻炎，花粉過敏，粉塵過敏，紅腫之病史(血管神經性水腫)，藥物過敏，潮紅及皮膚炎，於開始IP給藥後第3天，經歷不嚴重中等程度TEAE DERMATITIS ON BILATERAL ARMS AND ABDOMEN(編碼PT“皮膚炎”)。給予克林黴素作為矯正治療達3天。於開始IP給藥後第5天至第8天暫時停止IP給藥。於第9天至第13天再次挑戰IP，造成腹壁日益惡化。該事件被認為與IP有關且該IP於第13天之後永久停止。該事件於永久中斷IP之後12天(21 DEC 2009)解決。此TEAE係經ARAC裁定為過敏反應(過敏性皮膚炎)，可能與IP有關。
於安慰劑組，無事件經ARAC裁定為可能與IP有關。
經由方案，藉由重複測量確認之任何於澱粉酶及/或脂肪酶正常值上限範圍以上兩倍(ULN)之提高將於一預-特定之AE表格監控並記錄為“疑似胰腺炎”。於整個研究之治療期間，2個(0.6%)病患於利西拉來組及2個(1.2%)於安慰劑組被報導有預-特定AE表格之TEAE(表24)。未診斷出或報導有胰腺炎之案例。
於治療期間，至少有1個脂肪酶或澱粉酶值3ULN之病患摘述於(表25)。全部7個病患經歷上升之脂肪酶(3ULN)：5個[1.6%]於利西拉來組，2個[1.3%]於安慰劑組。無1個有上升之澱粉酶3ULN。
經由方案，藉由重複測量而確認之任何20pg/mL之降鈣素值係於預-特定AE表格監控並記錄為“提高之降鈣素20pg/mL”。於整個研究之治療期間，報導有9個(2.8%)病患於利西拉來組及4個(2.5%)於安慰劑組於預-特定之AE表格有提高之血中降鈣素(表26)。於其 中，利西拉來組之9個病患中有8個之降鈣素值20但<50ng/L，且1個病患之降鈣素值50ng/L，然而於安慰劑組，4個病患中有3個之降鈣素值20但<50ng/L，且1個病患之降鈣素值50ng/L。於利西拉來組，有另1個病患於預先特定不良事件表格之後治療AE被報導為“提高之降鈣素20pg/mL”，其降鈣素值20但<50ng/L。報導有AE之2個病患於利西拉來組及1個病患於安慰劑組係編碼PT“甲狀腺腫瘤”。
●病患642706001(利西拉來組)：非吸煙者，無甲狀腺病史且無腎功能不全病史，於IP最後給藥之後24天，經歷不嚴重溫和程度之不良事件LEFT THYROID LOBE NODULE(左側甲狀腺葉結節)。未投予甲狀腺藥物。該事件被認為與IP無關。於回診15，於開始IP之後255天，第1次測量降鈣素且為16.4ng/L。於攝入IP之最後1天，降鈣素為22.2ng/L且於1週後重測為18.9ng/L。
●病患840738004(利西拉來組)：為煙齡35年之前抽煙者，無甲狀腺疾病史且無腎功能不全，於第1次攝入IP後第39天，經歷不嚴重溫和程度TEAE 6毫米THYROID NODULE LEFT LOBE(左葉甲狀腺結節)。未給予甲狀腺藥物。於第1次攝入IP後第177天甲狀腺超音波檢查確認於左葉有7 x 3毫米結節。於開始IP攝入之第1次降鈣素為19.7ng/L。於第1次攝入IP後第262天，於特定頁面報導有不嚴重溫和程度TEAE ELEVATED CALCITONIN提昇之降鈣素，由於降鈣素值20.1ng/L。ELEVATED CALCITONIN事件於第1次攝入IP後第376天未經治療即解決。9天前，降鈣素為16.3ng/L。於IP攝入之最後1天，降鈣素為19.4ng/L。兩個事件被認為與IP無關。
於整個研究之治療期間，進行至少一次血清降鈣素測量之病患根據於基線之4個界定之降鈣素濃度分類而摘述於表27。於整個研究之治療期間，全部17個病患具有降鈣素值20ng/L：11個(3.7%)病患於利西拉來組，6個(4.2%)病患於安慰劑組。於其中，13個病患(9個於利西拉來組且4個於安慰劑組)被報導有如上說明之預-特定AE表格之TEAE。於各治療組中，2個病患中至少1個之降鈣素值20ng/L但於整個研究之治療期間，未報導有預-特定AE表格之TEAE。於安慰劑組有1個病患具有多重值20但<50ng/L，其係因為測量係於方案修正4之前進行，其需要重新測試。至於其他3個病患，此係因為未確認之降鈣素提高：每一組中1個病患單一值20但<50ng/L且1個於利西拉來組具有單一值50ng/L，但其他之前-及/或後測量為<20ng/L。由於降鈣素測量於大部分患者已隨機在此研究之後依方案修訂本中實施。因此，多數病患無法提供基線降鈣素值。
1個病患於安慰劑組及2個病患於利西拉來組之降鈣素值>50ng/L(表27)。
●病患840782004(利西拉來組)：非吸煙者，於給藥史中無甲狀腺病史及無腎功能不全，於IP首次給藥當天(03 AUG 2009)降鈣素為37.8ng/L，且於一天後報導不嚴重溫和程度TEAE CALCITONIN ELEVATION。繼續IP。未給予矯正治療。進行甲狀腺超音波。該事件被認為與IP有關。於研究期間，其他降鈣素值為64.2，19.3，50，36.5且於開始IP後第260天(19 APR 2010)，其為29.6ng/L。於永久中斷IP 43天(24 AUG 2010)後(由於缺乏功效)，降鈣素為48.1ng/L。
病患040702004(利西拉來組)：於此研究中之一次回診時其降鈣素值為104ng/L。於14天後重測，降鈣素為3ng/L。因為於研究期間於所有較早及較晚之回診中，降鈣素值係介於<0.6ng/L至3ng/L，未報導指向降鈣素之TEAE且未進一步進行甲狀腺調查。
a計算為(具有事件之病患數目*100除以總暴露量+3天之病患年)。
症狀性低血糖=症狀性低血糖如方案所定義。
註：整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療第一劑量起至最後劑量給藥之後至多3天的時間。
ARAC=過敏反應評估委員會。
註：整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療第一劑量起至最後劑量給藥之後至多3天的時間。
ARAC=過敏反應評估委員會。IP=研究產物。
註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
n(%)=記錄於疑似胰腺炎之AE表格上以及補充表格之任何案例之病患數目及百分比。
註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
PCSA：潛在臨床顯著異常性，ULN=正常值上限。
*無關基線。
註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
數目(n)係代表符合所提準則至少一次之病患總數目的子集。於治療組中各參數之分母(/N1)為治療組之病患數目，其之參數係以基線PCSA狀態經後基線評估者。僅在最壞情況之各病患惡化時以基線狀態表示。
n(%)=降鈣素提高20ng/L之AE表格上所記錄之任何案例的病患數目及百分比。
註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
ULN=正常值上限
*無關基線。
註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
分子代表病患數目，其係為於各基線類組中之後基線的預定類組。於治療組中各參數之分母為治療組之病患數目，其之參數係以基線狀態經後基線評估者。
僅計錄於最差類組之病患。
7 附錄
劑量=活性藥物之劑量或體積相當之安慰劑組。
於每個方案之滴定終了所排定之回診為回診5/第2週。
註：百分比係用安全病患之數目作為分母來計算。
NC=不可計算。
LOCF=以最後觀察值推估。
註：此分析排除引進救援藥物治療及/或於治療終止之後加3天所得到之測量值。
於第24週時(LOCF)，該分析包括於第12次回診當天(第24週)或之前雙盲研究產物注射之最後劑量之後至多3天，或如無第12次回診(第24週)為第169天所得到之測量值。
TEAE：治療緊急不良事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。
MedDRA版本：14.0。
n(%)=罹患至少一種TEAE之病患數目及百分比。
註：於整個研究之治療期間=雙盲研究藥物治療之第一劑量時間至最後劑量給藥之後多至3天的時間。
表係藉由SOC國際議定順序來整理且HLGT，HLT，PT係按字母順序排列。
所呈現的僅有SOC，其係於至少一組中具有至少一種PT1%者。
<110> Sanofi-Aventis Deutschland GmbH
<120> 用於控制糖尿病二型病患血糖的醫藥組合物
<130> 51538PEP
<140> EP11179149.7
<141> 2011-08-29
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 44
<212> PRT
<213> 人造序列
<220> 胜？
<220>
<221> MOD_RES
<222> (44)..(44)
<223> 醯胺化，C-終端
<400> 1
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> 人造序列
<220>
<223> 胜？
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 醯胺化，C-終端
<400> 2

Claims (13)

  1. 一種醫藥組合物用於製造供改善於糖尿病二型病患中控制血糖的藥物之用途，該組合物包括(a)desPro36艾塞那肽(exendin)-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽，及(b)吡格列酮(pioglitazone)或/及其醫藥上可接受的鹽，其中該糖尿病二型病患之特徵在於空腹血糖濃度為至少9毫莫耳/升且HbA1c值為至少8%。
  2. 如申請專利範圍第1項之用途，其進一步包括(c)二甲雙胍或/及其醫藥上可接受的鹽。
  3. 如申請專利範圍第2項之用途，其中該二甲雙胍或/及其醫藥上可接受的鹽係製備來供口服給藥。
  4. 如申請專利範圍第1項之用途，其中該糖尿病二型病患係肥胖者。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該糖尿病二型病患之身體質量指數為至少30公斤/公尺2。
  6. 如申請專利範第1至4項中任一項之用途，其中該糖尿病二型病患為成年病患。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該糖尿病二型病患未接受降糖藥治療。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中於該糖尿病二型病患中，糖尿病二型於產生療效前至少1年或至少2年被診斷出來。
  9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該糖尿病二型病患之飯後2小時血糖濃度為至少10毫莫耳/升，至少12毫莫耳/升，或至少14毫莫耳/升。
  10. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該糖尿病二型病患之血糖波動為至少2毫莫耳/升，至少3毫莫耳/升，至少4毫莫耳/升或至少5毫莫耳/升，其中該血糖波動為飯後2小時血糖濃度及飯前30分鐘血糖濃度測試之差異。
  11. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽係製備來供非經腸胃給藥。
  12. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該desPro36艾塞那肽-4(1-39)-Lys6-NH2或/及其醫藥上可接受的鹽係製備成每日劑量給藥的範圍從10μg至20μg。
  13. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之用途，其中該吡格列酮，或/及其醫藥上可接受的鹽係製備來供口服給藥。
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Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS56632B1 (sr) 2008-10-17 2018-03-30 Sanofi Aventis Deutschland Kombinacija insulina i glp-1-agonista
PT3345593T (pt) 2009-11-13 2023-11-27 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
HUE031181T2 (en) 2010-08-30 2017-06-28 Sanofi Aventis Deutschland Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
CN103458919A (zh) * 2011-02-02 2013-12-18 赛诺菲-安万特德国有限公司 在2型糖尿病患者中预防低血糖症
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
CN103917241A (zh) 2011-08-29 2014-07-09 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
BR112016013832A2 (pt) 2014-01-09 2017-08-08 Sanofi Sa Uso de análogo e/ou derivado de insulina, formulação farmacêutica e processo para a preparação da mesma, kit e dispositivo médico
EP3091964A1 (en) 2014-01-09 2016-11-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
US9839692B2 (en) 2014-01-09 2017-12-12 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
JP6970615B2 (ja) 2014-12-12 2021-11-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング インスリングラルギン／リキシセナチド固定比処方
US20160235818A1 (en) * 2015-01-16 2016-08-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Treatment of Pediatric Type 2 Diabetes Mellitus Patients
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
US10251852B2 (en) * 2016-04-13 2019-04-09 Children's Hospital Medical Center Composition and methods for treatment of lung disorders characterized by cholesterol dysregulation
KR102508255B1 (ko) 2021-02-15 2023-03-09 연세대학교 산학협력단 비정형 pkc 활성화제를 함유하는 당 조절용 조성물

Family Cites Families (369)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3984696A (en) 1974-12-11 1976-10-05 Medi-Ray, Inc. Radiation guard for X-ray table
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
US4367737A (en) 1981-04-06 1983-01-11 George Kozam Multiple barrel syringe
AU558474B2 (en) 1981-07-17 1987-01-29 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3333640A1 (de) 1983-09-17 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
CA1274774A (en) 1985-04-15 1990-10-02 Kenneth S. Su Method for administering insulin
US4689042A (en) 1985-05-20 1987-08-25 Survival Technology, Inc. Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4960702A (en) 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
DE3636903A1 (de) 1985-12-21 1987-07-02 Hoechst Ag Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
JPS6399096U (zh) 1986-12-18 1988-06-27
DE10075034I1 (de) 1987-02-25 2001-05-23 Novo Nordisk As Insulinderivate
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US4923162A (en) 1988-09-19 1990-05-08 Fleming Matthew C Radiation shield swivel mount
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
HUT56857A (en) 1988-12-23 1991-10-28 Novo Nordisk As Human insulin analogues
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
PT93057B (pt) 1989-02-09 1995-12-29 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de analogos da insulina
DK134189D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Nordisk Gentofte Insulinforbindelser
ES2084698T5 (es) 1989-05-04 2005-03-01 Southern Research Institute Procedimiento de encapsulacion.
US5006718A (en) 1989-07-21 1991-04-09 Lenhart Mark J X-ray shield for X-ray examination table
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
GR1005153B (el) 1989-08-29 2006-03-13 The General Hospital Corporation Πρωτεινες συντηξεως, παρασκευη τους και χρηση τους.
US5227293A (en) 1989-08-29 1993-07-13 The General Hospital Corporation Fusion proteins, their preparation and use
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
DK0532546T3 (da) 1990-05-10 1998-12-28 Nycomed Pharma As Farmaceutisk præparat indeholdende N-glycofuroler og N-ethylenglycoler
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
CA2038597A1 (en) 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
CH682805A5 (de) 1992-02-24 1993-11-30 Medimpex Ets Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5253785A (en) 1992-04-02 1993-10-19 Habley Medical Technology Corp. Variable proportion dispenser
ES2097426T3 (es) 1992-12-02 1997-04-01 Hoechst Ag Procedimiento para la obtencion de proinsulina con puentes de cistina correctamente unidos.
HUT71583A (en) 1992-12-18 1995-12-28 Lilly Co Eli Insulin-analogs
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5478323A (en) 1993-04-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Manifold for injection apparatus
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
JP2837956B2 (ja) 1993-06-21 1998-12-16 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ａｓｐ▲上Ｂ２８▼インスリン結晶
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
EP2283821A1 (en) 1993-11-19 2011-02-16 Alkermes, Inc. Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
IT1265271B1 (it) 1993-12-14 1996-10-31 Alcatel Italia Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4405388A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen
WO1995024183A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Inhale Therapeutic Systems Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
DK0779806T3 (da) 1994-09-09 2000-11-27 Takeda Chemical Industries Ltd Præparat til forsinket frigivelse indeholdende et metalsalt af et peptid
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
US5535488A (en) 1995-02-22 1996-07-16 China Textile Institute Carding and drawing system for spinning process
YU18596A (sh) 1995-03-31 1998-07-10 Eli Lilly And Company Analogne formulacije monomernog insulina
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
CA2223272A1 (en) 1995-05-05 1996-11-07 Ronald Eugene Chance Single chain insulin with high bioactivity
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US6143718A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
JP2002514892A (ja) 1995-06-08 2002-05-21 コブラ セラピューティクス リミテッド 遺伝子治療における合成ウイルス様粒子の使用
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
JPH11292787A (ja) 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
DK0915910T3 (da) 1996-06-05 2006-05-22 Roche Diagnostics Gmbh Exendin-analoger, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt lægemidlter der indeholder disse
DE19637230A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
ATE208208T1 (de) 1996-06-20 2001-11-15 Novo Nordisk As Halogenid-enthaltende insulinzubereitungen
CA2258099A1 (en) 1996-06-20 1997-12-24 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing carbohydrates
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
EP2016950B1 (en) 1996-08-08 2011-01-05 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising an exendin-4 peptide
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
JP2000505095A (ja) 1996-08-23 2000-04-25 花王株式会社 水系皮膚化粧料
HU227021B1 (en) 1996-08-30 2010-05-28 Novo Nordisk As Glp-1 derivatives
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6384016B1 (en) 1998-03-13 2002-05-07 Novo Nordisk A/S Stabilized aqueous peptide solutions
UA65549C2 (uk) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Спосіб регулювання ожиріння шляхом периферійного введення аналогів та похідних glp-1 (варіанти) та фармацевтична композиція
DK1629849T4 (en) 1997-01-07 2017-12-04 Amylin Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising exedins and agonists thereof
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
AU5850798A (en) 1997-02-05 1998-08-26 1149336 Ontario Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
BR9808285A (pt) 1997-03-20 2000-05-16 Novo Nordisk As Cristais de insulina isentos de zinco, formulação terapêutica em pó, processo para a preparação de cristais de insulina isentos de zinco, uso de cristais isentos de zinco, e, processo para o tratamento de diabetes mellitus
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
DE69810481T2 (de) 1997-06-13 2003-09-25 Genentech Inc Stabilisierte antikörperformulierung
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
AU1111799A (en) 1997-10-24 1999-05-17 Eli Lilly And Company Fatty acid-acylated insulin analogs
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
CA2309955A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 Alza Corporation Method for decreasing self-association of polypeptides
EP1066314B1 (en) 1997-11-14 2007-12-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
EP1032587B2 (en) 1997-11-14 2013-03-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
CA2312190A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations
US5981964A (en) 1997-12-22 1999-11-09 Bruce J. McAuley Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same
AU1870099A (en) 1998-01-09 1999-07-26 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
ATE366115T1 (de) 1998-02-13 2007-07-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
CA2321026A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Zealand Pharmaceuticals A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
CA2334222C (en) 1998-06-05 2010-02-09 Technion Research And Development Foundation Ltd. Insulin supplemented infant formula
JP2002526554A (ja) 1998-10-07 2002-08-20 メディカル カレッジ オブ ジョージア リサーチ インスティチュート，インコーポレイテッド 骨親和性ホルモンとして用いられるグルコース依存性インスリン親和性ペプチド
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
ATE216258T1 (de) 1998-10-16 2002-05-15 Novo Nordisk As Insulin präparationen enthaltend methanol zur pulmonaren verabreichung
IL142011A0 (en) 1998-10-16 2002-03-10 Novo Nordisk As Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
WO2000029013A1 (en) 1998-11-18 2000-05-25 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
US6902744B1 (en) 1999-01-14 2005-06-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist formulations and methods of administration thereof
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2007204498A (ja) 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6227819B1 (en) 1999-03-29 2001-05-08 Walbro Corporation Fuel pumping assembly
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
EP1175443A1 (en) 1999-04-30 2002-01-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
ES2209885T3 (es) 1999-05-17 2004-07-01 Conjuchem, Inc. Peptidos insulinotropicos de larga duracion.
WO2000074736A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
CA2369839A1 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Minimed, Inc. Compositions of insulin and insulin-related peptide for treating diabetes
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE19930631A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Clemens Micheler Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
AU7984200A (en) 1999-09-21 2001-04-24 Skyepharma Canada Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
DE19947456A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga
HU0800692D0 (en) 1999-10-04 2009-01-28 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
EP1523993A1 (en) 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly &amp; Company Polypeptide compositions with improved stability
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
EP1242121B1 (en) 1999-12-16 2005-02-09 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
US20010012829A1 (en) 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
WO2001051071A2 (en) 2000-01-11 2001-07-19 Novo Nordisk A/S Transepithelial delivery of glp-1 derivatives
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2001093837A2 (en) 2000-06-08 2001-12-13 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
EP1970072A1 (en) 2000-09-18 2008-09-17 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 peptides for the treatment of hyperparathyroidism
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
DE10108211A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen
DE10108212A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände
DE10108100A1 (de) 2001-02-20 2002-08-29 Aventis Pharma Gmbh Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse
US6852694B2 (en) 2001-02-21 2005-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
WO2002067868A2 (en) 2001-02-26 2002-09-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
JP4855640B2 (ja) 2001-04-02 2012-01-18 ノヴォ ノルディスク アー／エス インシュリン前駆体及びその調製方法
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20030026872A1 (en) 2001-05-11 2003-02-06 The Procter & Gamble Co. Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation
AU2002318159A1 (en) 2001-06-29 2003-03-03 The Regents Of The University Of California Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1411968B1 (en) 2001-07-31 2008-09-17 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Glp-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
US7238663B2 (en) 2001-08-28 2007-07-03 Eli Lilly And Company Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin
WO2003035051A2 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
US20050123509A1 (en) 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
EP1448786B1 (en) 2001-11-19 2010-04-14 Novo Nordisk A/S Process for preparing insulin compounds
US20030170691A1 (en) 2001-12-19 2003-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Human diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) family members and uses therefor
CA2468100A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Eli Lilly And Company Insulin molecule having protracted time action
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
WO2003066084A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients
US20100069293A1 (en) 2002-02-27 2010-03-18 Pharmain Corporation Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same
TWI351278B (en) 2002-03-01 2011-11-01 Nisshin Pharma Inc Agent for preventing and treating of liver disease
WO2003094951A1 (en) 2002-05-07 2003-11-20 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir
AU2003236201A1 (en) 2002-05-07 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
ATE432289T1 (de) 2002-07-04 2009-06-15 Zealand Pharma As Glp-1 und behandlungsmethode für diabetes
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
MXPA05003346A (es) 2002-09-27 2005-11-23 Martek Biosciences Corp Control glicemico mejorado para prediabetes y/o diabetes tipo ii utilizando acido docosahexaenoico.
AU2003268621B2 (en) 2002-10-02 2009-01-15 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
AU2003280117B2 (en) 2002-11-20 2009-09-10 Newron Sweden Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
CN1413582A (zh) 2002-11-29 2003-04-30 贵州圣济堂制药有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法
EP1569682A2 (en) * 2002-12-03 2005-09-07 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
GB0304822D0 (en) 2003-03-03 2003-04-09 Dca Internat Ltd Improvements in and relating to a pen-type injector
US20040234615A1 (en) 2003-03-04 2004-11-25 The Technology Development Company Ltd. Oral insulin composition and methods of making and using thereof
MXPA05009565A (es) 2003-03-11 2005-12-02 Novo Nordisk As Preparaciones farmaceuticas que comprenden insulina estabilizada con acido.
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
KR20050121748A (ko) 2003-04-29 2005-12-27 일라이 릴리 앤드 캄파니 연장된 시간 작용을 갖는 인슐린 유사체
MXPA05013048A (es) 2003-06-03 2006-03-02 Novo Nordisk As Composiciones peptodicas farmaceuticas estabilizadas.
DE10325567B4 (de) 2003-06-05 2008-03-13 Mavig Gmbh Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung
JP2007504167A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 セントカー・インコーポレーテツド 抗組織因子抗体を用いる移植片の生存を向上する方法
JP5518282B2 (ja) 2003-09-01 2014-06-11 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定なペプチドの製剤
WO2005023291A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
JP2007537981A (ja) 2003-09-19 2007-12-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規の血漿タンパク質親和性タグ
EP1684793B1 (en) 2003-11-13 2011-09-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1(7-37) analogue, asp(b28)-insulin, and a surfactant
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
WO2005048950A2 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Biomune, Inc. Tumor and infectious disease therapeutic compositions
WO2005061222A1 (en) 2003-12-22 2005-07-07 Novo Nordisk A/S Transparent, flexible, impermeable plastic container for storage of pharmaceutical liquids
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US20080248999A1 (en) 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
CN1276731C (zh) 2004-03-15 2006-09-27 吕南董 一种饮料
CA2563379A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Centocor, Inc. Human glp-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
JP5000493B2 (ja) 2004-05-20 2012-08-15 ディアメディカ インコーポレイテッド インスリン抵抗性を治療するための製薬組成物、同製薬組成物の調製においてベタネコール及びｎ−アセチルシステインを使用する方法及び同製薬組成物を含むキット
US7858082B2 (en) 2004-06-01 2010-12-28 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
CA2570637A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
WO2006000567A2 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 receptor agonists and / or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i i and impaired pancreatic beta-cell function
CA2569381A1 (en) 2004-07-21 2006-08-31 Ambrx, Inc. Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids
ES2309785T3 (es) 2004-08-13 2008-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Modificacion c-terminal de polipeptidos.
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
US20060073213A1 (en) 2004-09-15 2006-04-06 Hotamisligil Gokhan S Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes
JP2008513384A (ja) 2004-09-17 2008-05-01 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ インスリンおよびインスリン分泌性ペプチドを含有する医薬組成物
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
WO2006051103A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
PL1817048T3 (pl) 2004-11-12 2014-07-31 Novo Nordisk As Stabilne preparaty peptydów insulinotropowych
DE102004058306A1 (de) 2004-12-01 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
WO2007046834A2 (en) 2004-12-22 2007-04-26 Centocor, Inc. Glp-1 agonists, compositions, methods and uses
US7879361B2 (en) 2005-01-04 2011-02-01 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for drug delivery
ATE509634T1 (de) 2005-04-08 2011-06-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische formulierungen mit incretin- peptid und aprotisch-polarem lösungsmittel
JP5235661B2 (ja) 2005-05-25 2013-07-10 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 安定化ポリペプチド製剤
CA2609810C (en) 2005-06-06 2012-05-22 Camurus Ab Glp-1 analogue formulations
CN102036662B (zh) 2005-06-27 2013-02-27 新树股份有限公司 利用肉豆蔻衣木脂素预防和治疗ppar介导的疾病的方法
WO2007006307A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
EP2347762B1 (en) 2005-08-19 2019-05-08 Amylin Pharmaceuticals, LLC Exendin for treating diabetes and reducing body weight
US20090181887A1 (en) 2005-09-08 2009-07-16 Gastrotech Pharma A/S Use of a glp-1 molecule for treatment of biliary dyskinesia and/or biliary pain/discomfort
CN101253196B (zh) 2005-09-14 2012-09-05 塞诺菲-安万特德国有限公司 通过胰蛋白酶变体切割胰岛素前体
EP1928499B1 (en) 2005-09-20 2011-06-29 Novartis AG Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
US20070078510A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Ryan Timothy R Prosthetic cardiac and venous valves
DE102005046113A1 (de) 2005-09-27 2007-03-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen
KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20090264732A1 (en) 2005-10-11 2009-10-22 Huntington Medical Research Institutes Imaging agents and methods of use thereof
ATE518430T1 (de) 2005-10-24 2011-08-15 Nestec Sa Rohfaserformulierung und verfahren zu ihrer verabreichung
AU2005338631B2 (en) 2005-11-30 2011-12-01 Generex Pharmaceuticals Inc. Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration
US20100029558A1 (en) 2005-12-06 2010-02-04 Bristow Cynthia L Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use
EP2364735A3 (en) 2005-12-16 2012-04-11 Nektar Therapeutics Branched PEG conjugates of GLP-1
US8343914B2 (en) 2006-01-06 2013-01-01 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
WO2007082381A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Diamedica Inc. Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders
US20070191271A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Dow Pharmaceutical Sciences Method for stabilizing polypeptides lacking methionine
EP1986674A4 (en) 2006-02-13 2009-11-11 Nektar Therapeutics PROTEIN OR PEPTIDE COMPOSITIONS PROTEIN CONTAINING METHIONINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING SAME
JP5312054B2 (ja) 2006-03-15 2013-10-09 ノボ・ノルデイスク・エー／エス アミリンとインスリンの混合物
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
JP2009532422A (ja) 2006-04-03 2009-09-10 ノボ・ノルデイスク・エー／エス Ｇｌｐ−１ペプチドアゴニスト
CN101454019A (zh) 2006-04-12 2009-06-10 百达尔公司 速效和长效胰岛素联合制剂
CA2648440A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. . Pharmaceutical compositions of hglp-1, exendin-4 and analogs thereof
US20090099064A1 (en) 2006-06-08 2009-04-16 Diabecore Medical Inc., Derivatized insulin oligomers
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
EP2076242B8 (en) 2006-07-27 2013-02-20 Nektar Therapeutics Aerosolizable formulation comprising insulin for pulmonary delivery
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
EA200900392A1 (ru) 2006-09-07 2010-06-30 Никомед Гмбх Комбинированное лечение сахарного диабета
EP2074141B1 (en) 2006-09-22 2016-08-10 Novo Nordisk A/S Protease resistant insulin analogues
MX2009011123A (es) 2007-04-23 2009-11-02 Intarcia Therapeutics Inc Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos.
WO2008145323A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
EP2167169B2 (de) 2007-06-14 2016-03-09 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Zweikammerkarpule mit aufsatz
EP2155303A1 (de) 2007-06-14 2010-02-24 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Zweikammerkarpule
WO2009004627A2 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Medingo Ltd. A device for drug delivery
AU2008287063B2 (en) 2007-08-09 2013-10-24 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
US8575096B2 (en) 2007-08-13 2013-11-05 Novo Nordisk A/S Rapid acting insulin analogues
CN101366692A (zh) 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
GB0717399D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
GB0717388D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
CA2699035A1 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of insulin c-peptide, alone or in combination with glp-1, as a therapeutic agent
CN101842083B (zh) 2007-11-01 2012-11-14 默克雪兰诺有限公司 Lh液体制剂
CN101932601B (zh) 2007-11-08 2016-08-03 诺沃-诺迪斯克有限公司 胰岛素衍生物
HUE030383T2 (en) 2007-11-16 2017-05-29 Novo Nordisk As Stable pharmaceutical formulations containing liraglutide and deglates
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
CN102026666B (zh) 2007-12-11 2013-10-16 常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司 促胰岛素肽缀合物制剂
CA2711561A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
JP5695909B2 (ja) 2008-01-09 2015-04-08 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 極度に遅延した時間作用プロファイルを有する新規なインスリン誘導体
CN102007143B (zh) 2008-01-09 2015-08-26 塞诺菲-安万特德国有限公司 具有超延迟时效特征的新型胰岛素衍生物
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
ATE523209T1 (de) 2008-02-08 2011-09-15 Biogenerix Ag Flüssige formulierung von fsh
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
MY161892A (en) 2008-02-19 2017-05-15 Biocon Ltd A method of obtaining a purified, biologically active heterologous protein
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
EP4074327A1 (en) 2008-06-27 2022-10-19 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
DK2346551T3 (da) 2008-08-30 2021-03-01 Sanofi Aventis Deutschland Cylinderampul og kanylesystem til denne
US20100069292A1 (en) 2008-09-02 2010-03-18 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
JP5705115B2 (ja) 2008-09-10 2015-04-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 蛋白質の酸化的分解の予防のための組成物および方法
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
JP5643762B2 (ja) 2008-10-15 2014-12-17 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 高濃度薬物粒子、製剤、懸濁液、及びこれらの使用
DE102008051834A1 (de) * 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
RS56632B1 (sr) 2008-10-17 2018-03-30 Sanofi Aventis Deutschland Kombinacija insulina i glp-1-agonista
CN102202683A (zh) 2008-10-30 2011-09-28 诺沃-诺迪斯克有限公司 用少于每日一次的注射频率注射胰岛素来治疗糖尿病
JP2009091363A (ja) 2008-11-21 2009-04-30 Asahi Kasei Pharma Kk Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤
AU2010212823B2 (en) * 2009-02-13 2016-01-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications comprising a DPP-4 inhibitor (linagliptin) optionally in combination with other antidiabetics
KR101852328B1 (ko) 2009-07-06 2018-04-26 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 메티오닌을 함유하는 수성 인슐린 제제
WO2011003820A1 (de) 2009-07-06 2011-01-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Hitze- und schüttelstabile insulinzubereitungen
EP2451471A1 (de) 2009-07-06 2012-05-16 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Langsamwirkende insulinzubereitungen
US8709400B2 (en) 2009-07-27 2014-04-29 Washington University Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant
UA108475C2 (uk) 2009-07-31 2015-05-12 Санофі-Авентіс Дойчланд Гмбх Композиція інсуліну тривалої дії
WO2011017554A2 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Mannkind Corporation Val (8) glp-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
US20110118178A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
PL2329848T5 (pl) 2009-11-13 2019-12-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Liksysenatyd z insuliną glargine i metforminą jako terapia skojarzona do leczenia cukrzycy typu 2
PL2324853T3 (pl) * 2009-11-13 2016-01-29 Sanofi Aventis Deutschland Liksysenatyd jako dodatek do metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2
PT3345593T (pt) 2009-11-13 2023-11-27 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
US20110118180A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
CN102933200B (zh) 2009-12-18 2015-11-25 莱迪杜德制药公司 包含磷脂的单相凝胶组合物
EA201201164A1 (ru) 2010-02-22 2013-04-30 Кейз Вестерн Ризев Юнивесити Препараты на основе аналогов инсулина пролонгированного действия в растворимой и кристаллической формах
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
TW201141513A (en) 2010-04-14 2011-12-01 Sanofi Aventis Insulin-siRNA conjugates
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011144674A2 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD
EP2389945A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
WO2011160066A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Regents Of The University Of Minnesota Production of insulin producing cells
US8532933B2 (en) 2010-06-18 2013-09-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers
US20130137645A1 (en) 2010-07-19 2013-05-30 Mary S. Rosendahl Modified peptides and proteins
HUE031181T2 (en) 2010-08-30 2017-06-28 Sanofi Aventis Deutschland Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
CA2815419A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections administered with varying injection intervals
WO2012065996A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012066086A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN
EP2651432A1 (en) 2010-12-14 2013-10-23 Novo Nordisk A/S Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin
CN103458919A (zh) 2011-02-02 2013-12-18 赛诺菲-安万特德国有限公司 在2型糖尿病患者中预防低血糖症
FI3556774T3 (fi) 2011-03-11 2024-03-15 Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc Anti-cd40-vasta-aineita ja niiden käyttötapoja
US20120277147A1 (en) 2011-03-29 2012-11-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US20130040878A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients
US8735349B2 (en) 2011-05-13 2014-05-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L
AU2012257849B2 (en) 2011-05-13 2017-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Lixisenatide and metformin for treatment of diabetes type 2
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
JP2014520159A (ja) 2011-06-24 2014-08-21 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｌｐ−１受容体アゴニストの徐放性製剤による糖尿病の治療方法
CN103917241A (zh) 2011-08-29 2014-07-09 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
EP2763691A1 (en) 2011-10-04 2014-08-13 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
HUE028568T2 (en) 2011-10-04 2016-12-28 Sanofi Aventis Deutschland For use in the treatment of constriction and / or obstruction of the lysine senate and pancreatic duct system
EP2771024B1 (en) 2011-10-28 2018-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Treatment protocol of diabetes type 2
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
CA2879831C (en) 2012-07-16 2019-04-30 Diagnostic Biochips, Llc In vivo aptamer-based biosensor
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
GB201303771D0 (en) 2013-03-04 2013-04-17 Midatech Ltd Nanoparticles peptide compositions

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
IDrugs 2009 12(8):503-513 U.S. *
National Institutes of Health：GLP-1 Agonist AVE0010 in Patients With Type 2 Diabetes for Glycemic Control and Safety Evaluation, on Top of Pioglitazone (GETGOAL-P), June 2011 *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2750699E (pt) 2015-11-03
JP6367115B2 (ja) 2018-08-01
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US20200330559A1 (en) 2020-10-22
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WO2013030160A1 (en) 2013-03-07
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CA2846413A1 (en) 2013-03-07

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