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Die
Erfindung betrifft ein Arzneimittel umfassend wenigstens ein Insulin
und wenigstens einen GLP-1-Agonisten, wobei das Arzneimittel so
formuliert oder/und konfektioniert ist, dass es das Insulin und
den GLP-1-Agonisten in einer jeweils vorbestimmten Dosis enthält
und in einer jeweils an den Bedarf eines Patienten angepassten Dosis
verabreicht werden kann.
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Weltweit
leiden etwa 250 Mio. Menschen an Diabetes mellitus. Für
die Typ I Diabetiker darunter ist die Substitution der fehlenden
endokrinen Insulinsekretion die einzige derzeit mögliche
Therapie. Die Betroffenen sind lebenslang, in der Regel mehrmals täglich,
auf Insulininjektionen angewiesen. Im Gegensatz zum Typ I-Diabetes
besteht beim Typ II-Diabetes nicht grundsätzlich ein Mangel
an Insulin, jedoch wird in einer Vielzahl von Fällen, vor
allem im fortgeschrittenen Stadium, die Behandlung mit Insulin,
gegebenenfalls in Kombination mit einem oralen Antidiabetikum, als
günstigste Therapieform angesehen.
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Beim
Gesunden ist die Insulinfreisetzung durch den Pankreas strikt an
die Konzentration der Blutglukose gekoppelt. Erhöhte Blutglukosespiegel, wie
sie nach Mahlzeiten auftreten, werden durch eine entsprechende Steigerung
der Insulinsekretion rasch kompensiert. Im nüchternen Zustand
sinkt der Plasmainsulinspiegel auf einen basalen Wert ab, der ausreicht,
eine kontinuierliche Versorgung insulinsensitiver Organe und Gewebe
mit Glukose zu gewährleisten und die hepatische Glukoseproduktion
in der Nacht niedrig zu halten. Der Ersatz der körpereigenen
Insulinsekretion durch exogene, meist subkutane Applikation von
Insulin erreicht in der Regel die oben beschriebene Qualität
der physiologischen Regulation der Blutglukose nicht annähernd.
Häufig kommt es zu Entgleisungen der Blutglukose nach oben
oder unten, die in ihren schwersten Formen lebensbedrohlich sein
können. Daneben stellen jedoch auch über Jahre
erhöhte Blutglukosespiegel ohne anfängliche Symptome
ein erhebliches Gesundheitsrisiko dar. Die großangelegte
DCCT-Studie in den USA (The Diabetes Control and Complications
Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977–986)
wies eindeutig nach, daß chronisch erhöhte Blutglukosespiegel
wesentlich für die Entwicklung diabetischer Spätschäden
verantwortlich sind. Diabetische Spätschäden sind
mikro- und makrovaskuläre Schädigungen, die sich
u. U. als Retino-, Nephro-, oder Neuropathie manifestieren und zu
Erblindung, Nierenversagen sowie dem Verlust von Extremitäten
führen und darüber hinaus mit einem erhöhten
Risiko für Herz/Kreislauferkrankungen einhergehen. Daraus
ist abzuleiten, dass eine verbesserte Therapie des Diabetes in erster
Linie darauf abzielen muss, die Blutglukose möglichst eng
im physiologischen Bereich zu halten. Nach dem Konzept der intensivierten
Insulintherapie soll dies durch mehrmals tägliche Injektionen
von schnell und langsam wirkenden Insulinzubereitungen erreicht
werden. Rasch wirkende Formulierungen werden zu den Mahlzeiten gegeben,
um den postprandialen Anstieg der Blutglukose auszugleichen. Langsam
wirkende Basalinsuline sollen die Grundversorgung mit Insulin insbesondere
während der Nacht sicherstellen, ohne zu einer Hypoglykämie
zu führen.
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Insulin
ist ein Polypeptid aus 51 Aminosäuren, die sich auf 2 Aminosäureketten
verteilen: die A Kette mit 21 Aminosäuren und die B-Kette
mit 30 Aminosäuren. Die Ketten sind durch 2 Disulfidbrücken
miteinander verbunden. Insulinzubereitungen werden seit vielen Jahren
zur Diabetestherapie eingesetzt. Dabei werden nicht nur natürlich
vorkommende Insuline verwendet, sondern neuerdings auch Insulinderivate
und -analoga.
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Insulinanaloga
sind Analoga von natürlich vorkommenden Insulinen, nämlich
Humaninsulin oder tierischen Insulinen, welche sich durch Substitution
wenigstens eines natürlich auftretenden Aminosäurerestes
mit anderen Aminosäuren und/oder Addition/Entfernen wenigstens
eines Aminosäurerestes von dem entsprechenden, ansonsten
gleichen natürlich vorkommenden Insulin unterscheiden.
Es kann sich dabei auch um Aminosäuren handeln, die nicht natürlich
vorkommen.
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Insulinderivate
sind Derivate von natürlich vorkommendem Insulin oder einem
Insulinanalogon, welche durch chemische Modifizierung erhalten werden.
Die chemische Modifikation kann z. B. in der Addition einer oder
mehrerer bestimmter chemischer Gruppen an eine oder mehrere Aminosäuren
bestehen. In der Regel haben Insulinderivate und Insulinanaloga
gegenüber humanem Insulin eine etwas veränderte
Wirkung.
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Insulinanaloga
mit beschleunigtem Wirkungseintritt werden in
EP 0 214 826 ,
EP 0 375 437 und
EP 0 678 522 beschrieben.
EP 0 214 826 bezieht sich
u. a. auf Substitutionen von B27 und B28.
EP 0 678 522 beschreibt Insulinanaloga,
die in der Position B29 verschiedene Aminosäuren, vorzugsweise
Prolin, aufweisen, jedoch nicht Glutaminsäure.
EP 0 375 437 umfaßt
Insulinanaloga mit Lysin oder Arginin in B28, die optional zusätzlich
in B3 und/oder A21 modifiziert sein können. Eine beschleunigte
Wirkung weisen auch die in der
EP-A-0 885 961 beschriebenen Insulinanaloga
auf.
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In
der
EP 0 419 504 werden
Insulinanaloga offenbart, die gegen chemische Modifikationen geschützt
sind, indem Asparagin in B3 und wenigstens eine weitere Aminosäure
in den Positionen A5, A15, A18 oder A21 verändert sind.
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In
der
WO 92/00321 werden
Insulinanaloga beschrieben, bei denen wenigstens eine Aminosäure der
Positionen B1–B6 durch Lysin oder Arginin ersetzt ist.
Derartige Insuline weisen gemäß
WO 92/00321 eine verlängerte
Wirkung auf. Eine verzögerte Wirkung weisen auch die in
der
EP-A 0 368 187 und
die in den
deutschen Patentanmeldungen
Nr. 10 2008 003 568.8 und
10 2008 003 566.1 beschriebenen
Insulinanaloga auf.
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Die
auf dem Markt befindlichen Insulinzubereitungen von natürlich
vorkommenden Insulinen zur Insulinsubstitution unterscheiden sich
in der Herkunft des Insulins (z. B. Rind, Schwein, Humaninsulin),
sowie der Zusammensetzung, womit das Wirkprofil (Wirkeintritt und
Wirkdauer) beeinflusst werden kann. Durch Kombination verschiedener
Insulinpräparate lassen sich unterschiedlichste Wirkprofile
erzielen und möglichst physiologische Blutzuckerwerte einstellen.
Die rekombinante DNA Technologie ermöglicht heutzutage
die Herstellung von solchen modifizierten Insulinen. Hierzu zählt
Insulin Glargin (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin) mit einer
verlängerten Wirkdauer. Insulin Glargin wird als saure,
klare Lösung injiziert und fällt aufgrund seiner Lösungseigenschaften
im physiologischen pH- Bereich des Subkutangewebes als stabiles Hexamerassoziat
aus. Insulin Glargin wird einmal täglich injiziert und
zeichnet sich gegenüber anderen langwirksamen Insulinen
durch sein flaches Serumprofil und die damit verbundene Reduktion
der Gefahr nächtlicher Hypoglykämien aus (Schubert-Zsilavecz
et al., 2: 125–130 (2001)).
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Die
spezifische Zubereitung des Insulin Glargins, die zur verlängerten
Wirkdauer führt, ist durch einen klare Lösung
mit saurem pH-Wert gekennzeichnet.
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Glucagon-like
peptide 1 (GLP-1) ist ein endokrines Hormon, welches die Insulinantwort
nach oraler Aufnahme von Glukose oder Fett erhöht. GLP-1 senkt
generell die Glucagonkonzentrationen, verlangsamt die Magenentleerung,
stimuliert die (Pro-)Insulin-Biosynthese, erhöht die Empfindlichkeit gegenüber
Insulin und stimuliert die Insulin-unabhängige Glycogen-Biosynthese
(Holst (1999), Curr. Med. Chem 6: 1005, Nauck
et al. (1997) Exp Clin Endocrinol Diabetes 105: 187, Lopez-Delgado
et al. (1998) Endocrinology 139: 2811).
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Humanes
GLP-1 weist 37 Aminosäurereste auf (Heinrich et
al., Endocrinol. 115: 2176 (1984), Uttenthal et
al., J Clin Endocrinol Metabol (1985) 61: 472). Aktive
Fragmente von GLP-1 schließen GLP-1(7-36) und GLP-1(7-37)
ein.
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Exendine
sind eine andere Gruppe von Peptiden, welche die Blutglukosekonzentrationen
senken können. Exendine weisen eine gewisse Ähnlichkeit der
Sequenz zu GLP-1(7-36) auf (53%, Goke et al. J. Biol Chem
268, 19650–55). Exendin-3 und Exendin-4 stimulieren
einen Anstieg der zellulären cAMP-Produktion in Azinuszellen
des Meerschweinchenpankreas durch Interaktion mit Exendinrezeptoren
(Raufman, 1996, Reg. Peptides 61: 1–18).
Exendin-3 bewirkt im Gegensatz zu Exendin-4 einen Anstieg der Amylasefreisetzung
in Azinuszellen des Pankreas.
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Exendin-3,
Exendin-4 und Exendinagonisten wurden für die Behandlung
von Diabetes mellitus und die Prävention von Hyperglykämie
vorgeschlagen, wobei sie die Magenmotilität und -entleerung
vermindern (
US 5,424,286 und
WO98/05351 ).
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Exendin-Analoga
können gekennzeichnet sein durch Aminosäuresubstitutionen und/oder
C-terminalen Trunkierung der nativen Exendin-4-Sequenz. Derartige
Exendin-Analoga sind beschrieben in
WO
99/07404 ,
WO 99/25727 ,
WO 99/25728 .
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Kombinationen
von Insulin und GLP-1 sind aus
WO
2004/005342 zur Behandlung von Diabetes bekannt.
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In
der klinischen Praxis wird die zu verabreichende Insulinmenge auf
den individuellen Bedarf der einzelnen Diabetespatienten eingestellt.
Individuelle Patienten benötigen in der Regel jeweils unterschiedliche
Mengen an Insulin oder/und GLP-1-Agonist. Üblicherweise
wird die vorbestimmte Dosis verabreicht, indem eine bestimmte Menge
einer Zusammensetzung mit definierter Konzentration verabreicht wird.
Hieraus ergibt sich, dass eine Zusammensetzung, welche Insulin und
GLP-1 gleichzeitig enthält, die Verabreichung von nur einem
bestimmten Verhältnis von Insulin und GLP-1 ermöglicht.
Dies bedeutet, dass nur eine der beiden Mengen von Insulin und GLP-1
optimal an den Bedarf des Patienten angepasst werden kann. Da in
der Praxis die korrekte Einstellung der verabreichten Menge von
Insulin wesentlich ist, ist davon auszugehen, das bei Verabreichung
von einem bestimmten Verhältnis von Insulin zu GLP-1 der
GLP-1-Agonist entweder unter- oder überdosiert ist und
allenfalls zufällig korrekt ist.
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Der
vorliegenden Erfindung lag somit die Aufgabe zugrunde, ein Arzneimittel
bereitzustellen, welches die oben beschriebenen Nachteile des Standes
der Technik zumindest teilweise überwindet. Ferner soll
erreicht werden, dass möglichst nur eine Verabreichung
pro Tag erfolgen soll.
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Es
wurde überraschenderweise gefunden, dass die Kombination
von einem Insulin mit einem GLP-1-Agonisten synergistische Wirkungen
bei der Regulation der Blutglukose in der postprandialen und postabsorptiven
Phase aufweist verglichen mit der Anwendung von Insulin oder dem
GLP-1-Agonisten allein:
- • Höhere
Wirksamkeit aufgrund der Kombination der komplementären
Wirkungen auf die nüchternen und postprandialen Glukosewerte,
welche sich ergänzen (Beispiele 2 und 3). Die Kombination
zeigt eine Senkung der postprandialen Glukosekonzentration (= verbesserte
Glukosetoleranz) wie ein GLP-1-Agonist allein und zusätzlich
die postabsorptiven Glukosesenkung wie ein Insulin (Beispiel 9).
- • Verminderung des Risikos einer Hypoglykämie (Beispiele
2–4).
- • Bessere Anpassung der Blutglukosekonzentration an
normoglykämische Werte (Beispiel 8).
- • Verbesserte Glukosetoleranz und Absenkung der postabsorptiven
Glukosekonzentrationen (Beispiel 9).
- • Die synergistischen Wirkungen der Kombination auf
die Glukosekonzentration werden in einem Konzentrationsbereich des
GLP-1-Agonisten von einer Größenordnung (Faktor
10) beobachtet. (Beispiel 6 verglichen mit den Beispielen 4 und
2). Erst bei kleineren GLP-1-Dosen bzw. größeren Verhältnissen
von Insulin zu GLP-1 überwiegen die Wirkungen des Insulins.
- • Erhalt der Funktion der β-Zellen (Beispiel
10).
- • Gewichtsverlust/Verminderung der Gewichtszunahme.
- • Alle Beispiele zeigen, dass GLP-1-Agonisten und Insuline
keine negativen Wechselwirkungen zeigen.
- • Durch die Wirkungen auf die nüchternen,
postprandialen und postabsorptiven Blutglukosekonzentrationen wird
ein möglich, die Zahl der Verabreichungen der Kombination
auf einmal täglich zu reduzieren.
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Ein
erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein Arzneimittel
umfassend wenigstens ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten,
wobei das Arzneimittel so formuliert oder/und konfektioniert ist, dass
es das Insulin und den GLP-1-Agonisten in einer jeweils vorbestimmten
Menge enthält und in einer jeweils an den Bedarf eines
Patienten angepassten Dosis verabreicht werden kann.
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Das
erfindungsgemäße Arzneimittel wird insbesondere
zur Behandlung von Patienten mit Diabetes mellitus verwendet, insbesondere
von Patienten mit Diabetes Typ I oder Typ II.
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Durch
das erfindungsgemäße Arzneimittel kann die Blutglukosekonzentration
bei Patienten mit Diabetes, insbesondere Diabetes Typ I oder Typ
II, besser an normoglykämische Werte angepasst werden.
Bevorzugt wird es zur Einstellung der nüchternen, der postprandialen
oder/und der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration von Patienten
mit Diabetes verwendet, insbesondere von Patienten mit Diabetes
Typ I oder Typ II. Stärker bevorzugt wird das erfindungsgemäße
Arzneimittel zur Einstellung der postprandialen oder/und der postabsorptiven
Plasmaglukosekonzentration von Patienten mit Diabetes verwendet,
insbesondere von Patienten mit Diabetes Typ I oder Typ II verwendet.
Einstellung bedeutet in diesem Zusammenhang, dass normoglykämische Blutglukosekonzentrationen
im wesentlichen erreicht werden oder zumindest eine Annäherung
daran erzielt wird. Unter normoglykämischen Werten werden insbesondere
Blutglukosekonzentrationen im Normbereich (Schwankungsbreite 60–140
mg/dl entsprechend 3,3 bis 7,8 mM/L) verstanden. Dieser Schwankungsbereich
umfasst Blutglukosekonzentrationen unter Nüchternbedingungen,
postprandialen und postabsorptiven Bedingungen.
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Postprandial
und postabsorptiv sind dem Fachmann auf dem Gebiet der Diabetologie
geläufige Begriffe. Unter postprandial wird hierin insbesondere
die Phase nach einer Mahlzeit oder/und nach einer Glukosebelastung
im Experiment bezeichnet. Diese Phase ist insbesondere beim Gesunden
durch einen Anstieg und den Wiederabfall der Glukosekonzentration
im Blut gekennzeichnet. Als postabsorptiv oder postabsorptive Phase
wird hierin insbesondere die sich an die postprandiale Phase anschließende Phase
bezeichnet. Die postprandiale Phase endet typischerweise bis zu
4 h nach der Mahlzeit oder/und Glukosebelastung. Die postabsorptive
Phase dauert typischerweise bis zu 8 bis 16 h.
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Ebenso
wird das erfindungsgemäße Arzneimittel bevorzugt
zur Verbesserung der Glukosetoleranz bei Behandlung eines Patienten
mit Diabetes, insbesondere mit einem Diabetes Typ I oder Typ II, verwendet.
Unter Verbesserung der Glukosetoleranz wird verstanden, dass durch
das erfindungsgemäße Arzneimittel die postprandiale
Plasmaglukosekonzentration gesenkt wird. Ebenso wird unter Verbesserung
der Glukosetoleranz verstanden, dass durch das erfindungsgemäße
Arzneimittel die postabsorptive Plasmaglukosekonzentration gesenkt
wird. Senkung bedeutet insbesondere, dass die Plasmaglukosekonzentration
normoglykämische Werte im wesentlichen erreicht oder zumindest
daran angenähert wird.
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Das
erfindungsgemäße Arzneimittel kann das Risiko
einer Hypoglykämie senken, welche z. B. in der postabsorptiven
Phase auftreten kann. Das erfindungsgemäße Arzneimittel
wird bevorzugt zur Prävention einer Hypoglykämie
bei Behandlung eines Patienten mit Diabetes, insbesondere mit einem
Diabetes Typ I oder Typ II, verwendet, wobei die Hypoglykämie
insbesondere in der postabsorptiven Phase auftreten kann.
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Das
erfindungsgemäße Arzneimittel kann die Funktion
der β-Zellen des Pankreas erhalten. Das erfindungsgemäße
Arzneimittel wird bevorzugt zur Prävention eines Funktionsverlustes
der β-Zellen des Pankreas bei einem Patienten mit Diabetes,
insbesondere mit einem Diabetes Typ I oder Typ 11 verwendet. Der
Funktionsverlust der β-Zellen kann insbesondere durch Apoptose
verursacht sein.
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Ferner
kann das erfindungsgemäße Arzneimittel einen Gewichtsverlust
bewirken oder/und zur Prävention einer Gewichtszunahme
bei Patienten mit Diabetes, insbesondere Type I oder II, eingesetzt werden.
Bei Diabetespatienten, insbesondere vom Typ II, sind Gewichtszunahme
und Übergewicht sind häufige Probleme. Damit kann
die Verabreichung des erfindungsgemäßen Arzneimittels
eine Therapie zur Behandlung eines Übergewichtes unterstützen.
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Es
versteht sich, dass das erfindungsgemäße Arzneimittel
eingesetzt werden kann, um bei einem Patienten mit Diabetes, insbesondere
mit einem Diabetes Typ I oder II, mehr als eine der hierin beschriebenen
bevorzugten Indikationen zu behandeln. Daher sind von der vorliegenden
Erfindung nicht nur die einzelnen bevorzugten Indikationen umfasst, sondern
auch beliebige Kombinationen der Indikationen. Das erfindungsgemäße
Arzneimittel kann daher zur Behandlung von einer oder mehreren der
hierin beschriebenen Indikationen bei Patienten mit Diabetes, insbesondere
von Patienten mit Diabetes Typ I oder Typ II verwendet werden, z.
B. zur Einstellung der nüchternen, der postprandialen oder/und
der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration, zur Verbesserung
der Glukosetoleranz, zur Prävention einer Hypoglykämie,
zur Prävention eines Funktionsverlustes der β-Zellen
des Pankreas, zur Gewichtsabnahme oder/und zur Prävention
einer Gewichtszunahme verwendet werden. Bevorzugt ist die Einstellung
der nüchternen, der postprandialen oder/und der postabsorptiven
Plasmaglukosekonzentration, die Verbesserung der Glukosetoleranz
oder/und die Prävention einer Hypoglykämie.
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Das
erfindungsgemäße Arzneimittel kann ebenso zur
Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von einer oder mehreren
der hierin beschriebenen Indikationen verwendet werden, z. B. zur
Einstellung der nüchternen, der postprandialen oder/und
der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration, zur Verbesserung
der Glukosetoleranz, zur Prävention einer Hypoglykämie,
zur Prävention eines Funktionsverlustes der β-Zellen
des Pankreas, zur Gewichtsabnahme oder/und zur Prävention
einer Gewichtszunahme verwendet werden.
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Das
wenigstens eine Insulin und der wenigstens eine GLP-1-Agonist können
ebenso zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von einer oder
mehreren der hierin beschriebenen Indikationen verwendet werden,
z. B. zur Einstellung der nüchternen, der postprandialen
oder/und der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration, zur Verbesserung der
Glukosetoleranz, zur Prävention einer Hypoglykämie,
zur Prävention eines Funktionsverlustes der β-Zellen
des Pankreas, zur Gewichtsabnahme oder/und zur Prävention
einer Gewichtszunahme verwendet werden.
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Der
wenigstens eine GLP-1-Agonist und das wenigstens eine Insulin können
zusammen in einer pharmazeutischen Zusammensetzung bereitgestellt werden.
Hierbei werden eine erste, eine zweite Zusammensetzung und gegebenenfalls
wenigstens eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt,
welche jeweils das Insulin und den GLP-1-Agonisten enthalten. Daher
ist ein erfindungsgemäßer Gegenstand ein Arzneimittel
umfassend eine erste pharmazeutische Zusammensetzung und eine zweite
pharmazeutische Zusammensetzung und gegebenenfalls wenigstens eine
weitere pharmazeutische Zusammensetzung, welche jeweils wenigstens
ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten umfassen und das
wenigstens eine Insulin oder/und den wenigstens einen GLP-1-Agonisten
in unterschiedlichen Gewichtsanteilen bezogen auf das Gesamtgewicht
der Zusammensetzung enthalten.
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In
der vorliegenden Anmeldung bedeutet ”gegebenenfalls wenigstens
eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung”, dass die
erfindungsgemäßen Arzneimittel neben der ersten
und der zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung wenigstens eine
weitere pharmazeutische Zusammensetzung umfassen kann. Das erfindungsgemäße Arzneimittel
kann also z. B. 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 oder mehr erfindungsgemäße
pharmazeutische Zusammensetzungen umfassen.
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Bevorzugt
sind Arzneimittel, welche eine erste und eine zweite erfindungsgemäße
pharmazeutische Zusammensetzung enthalten.
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Ebenso
sind Arzneimittel bevorzugt, welche eine erste, eine zweite und
eine dritte erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
enthalten.
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Ebenso
sind Arzneimittel bevorzugt, welche eine erste, eine zweite, eine
dritte und eine vierte erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung enthalten.
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Ebenso
sind Arzneimittel bevorzugt, welche eine erste, eine zweite, eine
dritte, eine vierte und eine fünfte pharmazeutische Zusammensetzung
enthalten.
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Die
Gewichtsanteile des wenigstens einen Insulins und des wenigstens
einen GLP-1-Agonisten können in der ersten pharmazeutischen
Zusammensetzung, der zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung und
der gegebenenfalls wenigstens einen weiteren pharmazeutischen Zusammensetzung
so ausgewählt werden, dass die pharmazeutischen Zusammensetzungen
unterschiedliche Verhältnisse von Insulin zum GLP-1-Agonisten
bezogen auf den Gewichtsanteil enthalten.
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Hierbei
kann die erste Zusammensetzung das kleinste Verhältnis
und die zweite Zusammensetzung das nächst größere
Verhältnis enthalten. Sofern wenigstens eine weitere Zusammensetzung
vorhanden ist, kann diese das nächst größere
Verhältnis enthalten. Sofern noch eine weitere Zusammensetzung
vorhanden ist, kann diese das wiederum nächst größere
Verhältnis enthalten. Die Zusammensetzungen könne
also von der ersten zur zweiten und gegebenenfalls weiteren Zusammensetzungen
ansteigende Verhältnisse von Insulin zum GLP-1-Agonisten bezogen
auf den Gewichtsanteil enthalten.
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Der
Gewichtsanteil von einem der beiden Wirkstoffe, also des wenigstens
einen Insulins oder des wenigstens einen GLP-Agonisten, in der ersten pharmazeutischen
Zusammensetzung, der zweiten pharmazeutischen Zusammensetzung und
der gegebenenfalls wenigstens einen weiteren pharmazeutischen Zusammensetzung
wird bevorzugt jeweils so ausgewählt, dass durch Verabreichung
eines bestimmten Volumens der ersten, der zweiten oder/und der wenigstens
einen weiteren Zusammensetzung die vorbestimmte Dosis dieses Wirkstoffs
verabreicht werden kann. Besonders bevorzugt ist dieser Wirkstoff
das wenigstens eine Insulin.
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Der
Gewichtsanteil des anderen der beiden Wirkstoffe, also des wenigstens
einen Insulins oder des wenigstens einen GLP-1-Agonisten, in der
ersten pharmazeutischen Zusammensetzung, der zweiten pharmazeutischen
Zusammensetzung und der gegebenenfalls wenigstens einen weiteren
pharmazeutischen Zusammensetzung wird bevorzugt so ausgewählt,
dass die Verhältnisse von Insulin zum GLP-1-Agonisten bezogen
auf den Gewichtsanteil von der ersten zur zweiten und gegebenenfalls
weiteren Zusammensetzungen ansteigen. Besonders bevorzugt ist dieser
Wirkstoff der wenigstens eine GLP-1-Agonist.
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Darüber
hinaus wird der Gewichtsanteil des anderen der beiden Wirkstoffe
in den pharmazeutischen Zusammensetzungen so bestimmt, dass eine der
pharmazeutischen Zusammensetzungen so ausgewählt werden
kann, dass die zu verabreichende Dosis des ersten der beiden Wirkstoffe
und die zu verabreichende Dosis des zweiten Wirkstoffs in einem
bestimmten Volumen gegeben sind. Damit wird eine pharmazeutische
Zusammensetzung ausgewählt, welche das gewünschte
Verhältnis enthält.
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Theoretisch
könnte für jedes einzelne therapeutisch gewünschte
Verhältnis der Gewichtsanteile vom wenigstens einen Insulin
zum wenigstens einen GLP-1-Agonisten eine pharmazeutische Zusammensetzung
bereitgestellt werden, um eine optimale bedarfsgerechte Dosierung
für beide Wirkstoffe für jeden Patienten zu erzielen.
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In
der vorliegenden Erfindung ist eine bestimmte Anzahl von pharmazeutischen
Zusammensetzungen ausreichend, um die in der Praxis notwendigen
Dosierungen für beide Wirkstoffe zu erfassen. Es wird für
jeden Patienten ein bestimmter Dosierungsbereich innerhalb eines
therapeutisch sinnvollen Intervalls für jeden der beiden
Wirkstoffe bestimmt. Die zu verabreichende Dosis soll hierbei für einen
bestimmten Patienten im wesentlichen innerhalb dieses Dosierungsbereiches
schwanken, ohne dass eine Über- oder eine Unterdosierung
vorliegt.
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Überraschenderweise
wurde gefunden, dass die synergisten Wirkungen der Kombination eines wenigstens
einen Insulins und eines wenigstens einen GLP-1-Agonisten auf die
Glukosekonzentration im Blutplasma in einem Konzentrationsbereich
des GLP-1-Agonisten von einer Größenordnung (Faktor 10)
auftreten. Da primär die Insulinmenge an den einzelnen
Patienten angepasst und präzise dosiert werden muss, ermöglicht
es der synergistische Konzentrationsbereich vom GLP-1-Agonisten,
dass eine erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung,
welche ein bestimmtes Verhältnis von wenigstens einem Insulin
zu dem wenigstens einem GLP-1-Agonisten enthält, einen
therapeutischen Bereich von Insulindosierungen gleichzeitig mit
der zugehörigen synergistischen GLP-1-Agonistenmenge abdeckt.
Das Verhältnis kann so ausgewählt werden, dass
zu jeder gewünschten Insulindosierung eine Dosierung des
wenigstens einen GLP-1-Agonisten korrespondiert, welche innerhalb
des gewünschten Bereichs, z. B. des synergistischen Bereichs,
liegt. Wie weiter oben ausgeführt, können die
Verhältnisse der ersten, zweiten und gegebenenfalls wenigstens einen
weiteren Zusammensetzung des Arzneimittels ferner so gewählt
werden, dass die Verhältnisse von der ersten zur zweiten
und der gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Zusammensetzung
ansteigen. Ist die Dosierung des GLP-1-Agonisten bei der gewünschten
Insulindosierung einer Zusammensetzung (z. B. der ersten Zusammensetzung)
außerhalb (in der Regel oberhalb) des gewünschten
Dosierungsbereiches des GLP-1-Agonisten, so wird die nächste
Zusammensetzung (z. B. die zweite Zusammensetzung) oder eine weitere
Zusammensetzung mit einem größeren Verhältnis
des wenigstens einen Insulins zu dem wenigstens einen GLP-1-Agonisten zur
Anwendung ausgewählt, in welcher die Menge des GLP-1-Agonisten
bei der gewünschten Insulindosis im gewünschten
Bereich liegt. Die Verhältnisse der ersten, zweiten und
gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Zusammensetzung des Arzneimittels können
ferner so gewählt werden, dass die Bereiche der Insulindosierungen,
welche zu den gewünschten Dosierungen des wenigstens einen
GLP-1-Agonisten korrespondieren, aneinander anschließen
oder/und einander überlappen. Bevorzugt überlappen
die Bereiche. Überlappung bedeutet insbesondere, dass wenigstens
zwei Zusammensetzungen ausgewählt werden können,
welche bei der gewünschten Dosierung des wenigstens einen
Insulins je eine Menge des wenigstens einen GLP-1-Agonisten enthalten, welche
innerhalb des gewünschten Dosierungsbereichs liegt.
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Beispielsweise
genügen 3 Zusammensetzungen, um die Dosis des wenigstens
einen Insulins für einen individuellen Patienten auf einen
Wert ausgewählt aus dem Bereich von 15 bis 80 Einheiten
Insulin einzustellen und gleichzeitig den GLP-1-Agonisten mit einer
Menge innerhalb des Bereichs von 10 bis 20 μg zu dosieren
(siehe Beispiel 11).
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Ebenso
kann ein erfindungsgemäßes Arzneimittel bereitgestellt
werden kann, in welchem das Verhältnis kann so ausgewählt
wird, dass zu jeder gewünschten Dosierung des GLP-1-Agonisten
eine Dosierung des wenigstens einen Insulins korrespondiert, welche
innerhalb des gewünschten Bereichs, z. B. des synergistischen
Bereichs, liegt. Die Verhältnisse der ersten, zweiten und
gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Zusammensetzung des Arzneimittels
können ferner so gewählt werden, dass die Bereiche
der Dosierungen des GLP-1-Agonisten, welche zu den gewünschten
Dosierungen des wenigstens einen Insulins korrespondieren, aneinander anschließen
oder/und einander überlappen. Bevorzugt überlappen
die Bereiche. Überlappung bedeutet in diesem Zusammenhang
insbesondere, dass wenigstens zwei Zusammensetzungen ausgewählt
werden können, welche bei der gewünschten Dosierung des
wenigstens einen GLP-1-Agonisten je eine Menge des wenigstens einen
Insulins enthalten, welche innerhalb des gewünschten Dosierungsbereichs liegt.
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Vorzugsweise
enthält das erfindungsgemäße Arzneimittel
maximal 10 pharmazeutische Zusammensetzungen wie oben definiert,
stärker bevorzugt maximal 5, maximal 4, maximal 3 oder
2 pharmazeutische Zusammensetzungen.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können
das wenigstens eine Insulin in jeweils identischen oder verschiedenen
Gewichtsanteilen enthalten. Beispielsweise können mindestens
zwei der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen das wenigstens
eine Insulin in einem im wesentlichen identischen Gewichtsanteil
enthalten.
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Es
ist bevorzugt, dass die erste, zweite und die gegebenenfalls weitere
Zusammensetzung das wenigstens eine Insulin in einem im wesentlichen identischen
Gewichtsanteil enthalten und den wenigstens einen GLP-1-Agonisten
in unterschiedlichen Gewichtsanteilen enthalten.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können
den wenigstens einen GLP-1-Agonisten in jeweils identischen oder
verschiedenen Gewichtsanteilen enthalten. Beispielsweise können
mindestens zwei der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
den wenigstens einen GLP-1-Agonisten in einem im wesentlichen identischen
Gewichtsanteil enthalten.
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Es
ist ebenso bevorzugt, dass die erste, zweite und die gegebenenfalls
weitere Zusammensetzung den wenigstens einen GLP-1-Agonisten in einem
im wesentlichen identischen Gewichtsanteil enthalten und das wenigstens
eine Insulin in unterschiedlichen Gewichtsanteilen enthalten.
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Neben
den ersten, zweiten und der gegebenenfalls wenigstens einen weiteren
Zusammensetzung kann das erfindungsgemäße Arzneimittel
wenigstens eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung enthalten,
welche entweder wenigstens ein Insulin oder wenigstens einen GLP-1-Agonisten
enthält. Ebenso kann das erfindungsgemäße
Arzneimittel wenigstens eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung
enthalten, welche wenigstens ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten
in einem Verhältnis der Gewichtsanteile wie die hierin
beschriebene erste, zweite oder gegebenenfalls weitere pharmazeutische
Zusammensetzung enthält.
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Ein
weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Arzneimittel umfassend
eine erste pharmazeutische Zusammensetzung und eine zweite pharmazeutische
Zusammensetzung, wobei die erste pharmazeutische Zusammensetzung wenigstens
ein Insulin umfasst und die zweite pharmazeutische Zusammensetzung
wenigstens einen GLP-1-Agonisten umfasst und wobei das Arzneimittel
zur unabhängigen Verabreichung der ersten und zweiten pharmazeutischen
Zusammensetzung formuliert oder/und konfektioniert ist.
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Ein
weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein
Kit umfassend ein erfindungsgemäßes Arzneimittel.
Der erfindungsgemäße Kit kann für die Anwendung
durch medizinisches Personal oder durch medizinische Laien, insbesondere
den Patienten selbst oder Hilfspersonen wie Angehörige
bestimmt sein. Im erfindungsgemäßen Kit sind die
einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche das erfindungsgemäße
Arzneimittel umfasst, in getrennten Verpackungen zusammengefasst,
so dass der Patient die jeweils an den aktuellen Bedarf angepasste
Zusammensetzung auswählen und eine bedarfsgerechte Menge
verabreichen kann. Der erfindungsgemäße Kit umfasst
zum Beispiel das erfindungsgemäße Arzneimittel
in Form eines Satz von Spritzen, Glasampullen oder/und Stiften,
welche eine erfindungsgemäße Zusammensetzung enthalten.
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„Konfektionierung” ist
ein Begriff, welcher dem Fachmann bekannt ist und in der Pharmakologie die
Endbehandlung, z. B. Portionierung und Verpackung, von Arzneimitteln
zur Verwendung durch den Endverbraucher bezeichnet. In der vorliegenden
Anmeldung bedeutet ”konfektioniert” oder ”Konfektionierung” insbesondere,
dass die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
in einer therapeutisch wirksamen Menge auf geeignete Weise verpackt
sind, um die hierin beschriebene Auswahl von mindestens einer der
Zusammensetzungen des erfindungsgemäßen Arzneimittels
zur gewünschten Dosierung des wenigstens einen Insulins und
des wenigstens einen GLP-1-Agonisten zu ermöglichen. Insbesondere
ist eine parenterale Verabreichung, bevorzugt eine Injektion, stärker
bevorzugt zur subkutanen Injektion, vorgesehen. Eine geeignete Verpackung
ist z. B. eine Spritze oder ein Glasgefäß mit
einem geeigneten Verschluß, aus denen bei Bedarf einzelne
therapeutisch wirksame Dosen entnommen werden können. Ebenso
geeignet sind Injektionsstifte („Stifte”, „Pens”)
zur Verabreichung von Insulin, welche einen Behälter (z.
B. eine Patrone) umfassen, welcher eine erfindungsgemäße
pharmazeutische Zusammensetzung enthält.
-
„Formulieren” oder „Formulierung” ist
ein Begriff, welcher dem Fachmann bekannt ist und auf dem Gebiet
der Pharmakologie die Herstellung von Arzneimitteln und Arzneimittelzusammensetzungen und
die Zubereitung mit Hilfsstoffen bezeichnet. In der vorliegenden
Anmeldung bedeutet ”formulieren” oder ”Formulierung” insbesondere,
dass die erfindungsgemäße Zusammensetzung in einer
geeigneten Form bereitgestellt wird, welche eine Verabreichung einer
therapeutisch wirksamen Menge der Wirkstoffe ermöglicht.
Insbesondere ist eine Formulierung zur parenteralen Verabreichung,
bevorzugt zur Injektion, stärker bevorzugt zur subkutanen
Injektion, vorgesehen.
-
In
der vorliegenden Erfindung schließt der Begriff ”GLP-1-Agonist” GLP-1,
Analoga und Derivate davon, Exendin-3 und Analoga und Derivate davon,
Exendin-4 und Analoga und Derivate davon ein. Die erfindungsgemäßen
Zusammensetzungen umfassen eines oder mehrere unabhängig
voneinander ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glucagon-Like
Peptide-1 (GLP-1), Analoga und Derivaten von GLP-1, Exendin-3, Analoga
und Derivaten von Exendin-3, Exendin-4, Analoga und Derivaten von Exendin-4
und pharmakologisch tolerierbaren Salzen davon. Ferner sind Substanzen
eingeschlossen, welche die biologische Aktivität von GLP-1
aufweisen.
-
GLP-1
Analoga und Derivate sind z. B. in der
WO 98/08871 beschrieben, Exendin-3,
Analoga und Derivate von Exendin-3, Exendin-4 und Analoga und Derivate
von Exendin-4 können in
WO
01/04156 ,
WO 98/30231 ,
US 5,424,286 , in der
EP-Anmeldung 99 610043.4 ,
in
WO 2004/005342 und
WO 04/035623 gefunden
werden. Diese Dokumente sind hierin durch Bezugnahme eingeschlossen
ist. Das in diesen Dokumenten beschriebene Exendin-3, Exendin-4
und die dort beschriebenen Analoga und Derivate davon können
in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung als GLP-1-Agonisten
verwendet werden. Ebenso können beliebige Kombinationen
der in diesen Dokumenten beschriebenen Exendin-3, Exendin-4 und
der dort beschriebenen Analoga und Derivate als GLP-1-Agonisten
verwendet werden.
-
Der
wenigstens eine GLP-1-Agonist ist vorzugsweise unabhängig
ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Exendin-4, Analoga
und Derivaten von Exendin-4 und pharmakologisch tolerierbaren Salzen
davon.
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Ein
weiterer bevorzugter GLP-1-Agonist ist ein Analogon von Exendin-4
ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus:
H-desPro36-Exendin-4-Lys6-NH2, H-des(Pro36,37)-Exendin-4-Lys4-NH2,
H-des(Pro36 , 37)-Exendin-4-Lys5-NH2 und pharmakologisch
tolerierbaren Salzen davon.
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Ein
weiterer bevorzugter GLP-1-Agonist ist ein Analogon von Exendin-4
ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus:
desPro36[Asp28]Exendin-4
(1-39),
desPro36[IsoAsp28]Exendin-4
(1-39),
desPro36[Met(O)14,
Asp28]Exendin-4 (1-39),
desPro36[Met(O)14, IsoAsp28]Exendin-4 (1-39),
desPro36[Trp(O2)25, Asp28]Exendin-2 (1-39),
desPro36[Trp(O2)25, IsoAsp28]Exendin-2 (1-39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4
(1-39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25, IsoAsp28]Exendin-4 (1-39) und pharmakologisch tolerierbaren
Salzen davon.
-
Ein
weiterer bevorzugter GLP-1-Agonist ist ein Analogon von Exendin-4
ausgewählt aus einer Gruppe wie im vorigen Absatz beschrieben,
bei denen an die C-Termini der Analoga von Exendin-4 das Peptid
-Lys6-NH2 angefügt
ist.
-
Ein
weiterer bevorzugter GLP-1-Agonist ist ein Analogon von Exendin-4
ausgewählt aus einer Gruppe bestehend aus:
H-(Lys)6-desPro36[Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2
desAsp28Pro36, Pro37, Pro38 Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5desPro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
desPro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-desAsp28Pro36, Pro37, Pro38[Trp(O2)25]Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
desPro36, Pro37, Pro38[Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
desMet(O)14Asp28Pro36, Pro37, Pro38Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-Asn-(Glu)5desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
desAsp28Pro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25]Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2,
desPro36,
Pro37, Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36, Pro37, Pro38[Met(O)14, Trp(O2)25, Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2 und pharmakologisch
tolerierbaren Salzen davon.
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Ein
weiterer bevorzugter GLP-1-Agonist ist ausgewählt aus einer
Gruppe bestehend aus Arg34, Lys26(Nε(γ-glutamyl(Nα-hexadecanoyl)))GLP-1(7-37) [Liraglutide]
und einem pharmakologisch tolerierbaren Salz davon.
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Ein
weiterer bevorzugter GLP-1-Agonist ist AVE0010. AVE0010 weist die
Sequenz:
desPro
36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2
auf.
Diese Substanz ist als SEQ ID NO: 93 in
WO 01/04156 veröffentlicht.
Ebenso sind pharmakologisch tolerierbare Salze von AVE0010 bevorzugt.
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Der
Begriff „wenigstens ein GLP-1-Agonist” schließt
Kombinationen der hierin beschriebenen GLP-1-Agonisten ein, welche
in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen verwendet
werden, z. B. beliebige Kombinationen von zwei oder mehr GLP-1-Agonisten
ausgewählt aus den hierin beschriebenen GLP-1-Agonisten.
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Der
wenigstens eine GLP-1-Agonist ist weiterhin vorzugsweise unabhängig
ausgewählt aus Exendin-4, desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 und Arg34, Lys26(Nε(γ-glutamyl(Nα-hexadecanoyl)))GLP-1(7-37)
[Liraglutide] und pharmakologisch tolerierbaren Salzen davon.
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Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten
den GLP-1-Agonisten in einer Menge von 10 μg/ml bis 20
mg/ml, bevorzugt 25 μg/ml bis 15 mg/ml. Für die
sauren bis neutral gelösten GLP-1 Agonisten gilt bevorzugt
20 μg/ml bis 300 μg/ml und für die neutral
bis basischen bevorzugt 500 μg/ml bis 10 mg/ml. Für
Exendin-4 Analoge bevorzugt 20 μg/ml bis 150 μg/ml.
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In
der vorliegenden Anmeldung umfasst der Begriff ”Insulin” nicht
nur unmodifizierte Insuline, sondern auch Insulinanaloga, Insulinderivate
und Insulinmetabolite. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
umfassen eines oder mehrere unabhängig ausgewählt
aus der Gruppe bestehend aus Insulinen (z. B. unmodifizierten Insulinen),
Insulinanaloga, Insulinderivaten und Insulinmetaboliten und beliebigen
Kombinationen davon.
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Das
wenigstens eine Insulin kann unabhängig ausgewählt
sein aus der Gruppe bestehend aus Rinderinsulinen, Analoga, Derivaten
und Metaboliten davon, Schweineinsulinen, Analoga, Derivaten und Metaboliten
davon und Humaninsulinen, Analoga, Derivaten und Metaboliten davon.
Bevorzugt ist das wenigstens eine Insulin unabhängig ausgewählt
aus Humaninsulinen, Analoga, Derivaten und Metaboliten davon.
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Ferner
kann ein erfindungsgemäßes Insulin unabhängig
aus unmodifizierten Insulinen ausgewählt sein, insbesondere
aus Rinderinsulinen, Schweineinsulinen und Humaninsulinen.
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Das
wenigstens eine Insulin kann unabhängig ausgewählt
sein aus der Gruppe bestehend aus Rinderinsulinen, Schweineinsulinen
und Humaninsulinen. Stärker bevorzugt ist das wenigstens
eine Insulin unabhängig ausgewählt aus Humaninsulinen.
Ein erfindungsgemäßes Insulin kann aus unmodifizierten Insulinen
ausgewählt sein, insbesondere aus Rinderinsulinen, Schweineinsulinen
und Humaninsulinen.
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Erfindungsgemäße
Insulinderivate sind Derivate von einem natürlich vorkommenden
Insulin oder/und einem Insulinanalogon, welche durch chemische Modifizierung
erhalten werden. Die chemische Modifikation kann z. B. in der Addition
einer oder mehrerer bestimmter chemischer Gruppen an eine oder mehrere
Aminosäuren bestehen.
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Insulinanaloga,
welche in
EP 0 214 826 ,
EP 0 375 437 ,
EP 0 678 522 ,
EP 0 885 961 ,
EP 0 419 504 ,
WO 92/00321 , den
deutschen Patentanmeldungen Nr. 10 2008
003 568.8 und Nr.
10
2008 003 566.1 und
EP-A
0 368 187 beschrieben sind, können Bestandteil
der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sein.
Die Dokumente
EP 0 214 826 ,
EP 0 375 437 ,
EP 0 678 522 ,
EP 0 419 504 ,
WO 92/00321 und
EP-A 0 368 187 sind durch
Bezugnahme hierin eingeschlossen.
-
Ein
bevorzugtes erfindungsgemäßes Insulinanalogon
kann ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin
(Insulin Glargin, Lantus); Arg(A0)-His(A8)-Glu(A15)-Asp(A18)-Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-humaninsulinamid, Lys(B3)-Glu(B29)-Humaninsulin; LysB28ProB29Humaninsulin
(Insulin Lyspro), B28 Asp-Humaninsulin (Insulin Aspart), Humaninsulin, bei
dem Prolin in der Position B28 substituiert wurde durch Asp, Lys,
Leu, Val oder Ala und wo in Position B29 Lys durch Pro substituiert
sein kann; AlaB26-Humaninsulin; Des(B28-B30)-Humaninsulin; Des(B27)-Humaninsulin
oder B29Lys(☐-tetradecanoyl), des(B30)-Humaninsulin (Insulin
Detemir).
-
Ein
bevorzugtes erfindungsgemäßes Insulinderivat kann
ausgewählt sein aus der Gruppe bestehend aus B29-N-myristoyl-des(B30)Humaninsulin, B29-N-palmitoyl-des(B30)Humaninsulin,
B29-N-myristoyl Humaninsulin, B29-N-palmitoyl Humaninsulin, B28-N-myristoyl
LysB28ProB29Humaninsulin, B28-N-palmitoyl-LysB28ProB29Humaninsulin, B30-N-myristoyl-ThrB29LysB30Humaninsulin, B30-N-palmitoyl-ThrB29LysB30Humaninsulin, B29-N-(N-palmitoyl-Y-glutamyl)-des(B30)Humaninsulin,
B29-N-(N-lithocholyl-Y-glutamyl)-des(B30)Humaninsulin, B29-N-(ω-carboxyheptadecanoyl)-des(B30)Humaninsulin
und B29-N-(ω-carboxyheptadecanoyl)Humaninsulin.
-
Ein
stärker bevorzugtes erfindungsgemäßes Insulinderivat
wird ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin,
LysB28ProB29Humaninsulin
(Insulin Lyspro), B28 Asp Humaninsulin (Insulin Aspart), B29Lys(ε-tetradecanoyl),
desB30 Humaninsulin (Insulin Detemir).
-
Der
Begriff „wenigstens ein Insulin” schließt Kombinationen
der hierin beschriebenen Insuline, Analoga, Derivate und Metabolite
davon ein, welche in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen eingesetzt
werden, z. B. beliebige Kombinationen von zwei oder mehr ausgewählt
aus den hierin beschriebenen Insuline, Analoga, Derivate und Metabolite.
-
Die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten
60–6000 nmol/ml, bevorzugt 240–3000 nmol/ml eines
Insulins wie hierin definiert. Eine Konzentration von 240–3000
nmol/ml entspricht je nach verwendetem Insulin etwa einer Konzentration 1,4–35
mg/ml oder 40–500 Einheiten/ml.
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Im
2- bis 10-, bevorzugt 3- bis 5-, pens-cover-all Konzept liegen die
Zusammensetzungen im Bereich von 20 μg/ml GLP-1 Agonist
und 100 U/ml Insulin bis 300 μg/ml GLP-1 Agonist und 500
U/ml Insulin. Bevorzugt sind folgende Konzentrationsbereiche: 25 μg/ml
und 100 U/ml, 33 μg/ml und 100 U/ml, 40 μg/ml
und 100 U/ml, 66 μg/ml und 100 U/ml sowie 75 μg/ml
und 100 U/ml.
-
Der
gewünschte Dosierungsbereich des Insulins ist insbesondere
eine Dosierung mit synergistischer Wirkung. Hier liegen die Werte
bei 5 bis 100 U, bevorzugt bei 15 bis 80 U. Für den GLP-1
Agonisten liegen die Werte für den Dosierungsbereich bei
5 μg bis 2 mg, bevorzugt bei 10 μg bis 1,8 mg,
besonders bevorzugt bei 10 μg bis 30 μg.
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[Hier noch genauere Angaben zu den eingesetzten Mengen
und zu den Dosierungen]
-
Die
bevorzugte Darreichungsform der pharmazeutischen Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung sind flüssige Zusammensetzungen, welche
insbesondere zur parenterale Verabreichung, besonders bevorzugt
zur Injektion, am stärksten bevorzugt zur subkutanen Injektion
geeignet sind. Insbesondere ist die pharmazeutischen Zusammensetzungen
der vorliegenden Erfindung zur Injektion einmal täglich
geeignet.
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Die
pharmazeutische Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung kann
einen saurem oder physiologischen pH aufweisen. Ein saurer pH Bereich
liegt vorzugsweise im Bereich von pH 1–6,8, stärker
bevorzugt pH 3,5–6,8, noch stärker bevorzugt pH
3,5–4,5, am stärksten bevorzugt bei einem pH von
etwa 4,0– 4,5. Ein physiologischer pH liegt bevorzugt im
Bereich von pH 4,0–8,5, stärker bevorzugt pH 5,0
bis 8,5, noch stärker bevorzugt pH 6,0 bis 8,5.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung kann ein geeignetes
Konservierungsmittel enthalten. Geeignete Konservierungsmittel sind
z. B. Phenol, m-Cresol, Benzylalkohol und/oder p-Hydroxybenzoesäureester.
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Ferner
kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung einen
geeigneten Puffer enthalten. Als Puffersubstanzen, insbesondere
zur Einstellung eines pH-Wertes zwischen etwa 4,0 und 8,5 können
z. B. Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumphosphat etc. verwendet
werden. Ansonsten sind zur Einstellung des pH-Wertes auch physiologisch
unbedenkliche verdünnte Säuren (typischerweise
HCl) bzw. Laugen (typischerweise NaOH) geeignet. Bevorzugte Konzentrationen
der Puffer sowie entsprechender Salze liegen im Bereich von 5–250
mM, stärker bevorzugt im Bereich von 10–100 mM.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung kann Zinkionen
enthalten. Die Konzentration der Zinkionen liegt vorzugsweise im
Bereich von 0 μg/ml bis 500 μ/ml, stärker
bevorzugt von 5 μg bis 200 μg Zink/ml.
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Ferner
kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung geeignete
Isotonisierungsmittel enthalten. Geeignet sind z. B. Glycerol, Dextrose,
Lactose, Sorbitol, Mannitol, Glukose, NaCl, Calcium- oder Magnesium-Verbindungen
wie CaCl2 etc. Glycerol, Dextrose, Lactose,
Sorbitol, Mannitol und Glukose liegen üblicherweise im
Bereich von 100–250 mM, NaCl in einer Konzentration von
bis zu 150 mM.
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Ferner
kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung ein
Tensid enthalten. Ein Tensid kann die Stabilität von sauren
Insulinzusammensetzungen stark erhöhen. Damit können
sogar Zusammensetzungen hergestellt werden, die über mehrere
Monate bei Temperaturbelastung die überlegene Stabilität gegenüber
hydrophoben Aggregationskeimen garantieren.
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Das
Tensid wird vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Partial- und Fettsäureester und -ether mehrwertiger
Alkohole wie des Glycerols und Sorbitols, Polyole; wobei die Partial- und
Fettsäureester und -ether des Glycerols und Sorbitols ausgewählt
werden aus einer Gruppe enthaltend Span®,
Tween®, Myrj®,
Brij®, Cremophor®;
wobei die Polyole ausgewählt werden aus der Gruppe Polypropylenglycole,
Polyethylenglycole, Poloxamere, Polysorbate, Pluronics, Tetronics.
Bevorzugte Konzentrationen der Tenside liegen im Bereich von 5–200 μg/ml,
bevorzugt von 5–120 μg/ml und besonders bevorzugt
von 20–75 μg/ml vor.
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Ferner
kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung weitere
Zusätze wie z. B. Salze enthalten, welche die Freigabe
des wenigstens einen Insulins retardieren.
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Eine
besonders bevorzugter erfindungsgemäßer Gegenstand
ist ein Arzneimittel wie hierin beschrieben umfassend wenigstens
ein Insulin unabhängig ausgewählt aus LysB28ProB29Humaninsulin (Insulin
Lyspro), B28 Asp Humaninsulin (Insulin Aspart), B29Lys(☐-tetradecanoyl),
desB30 Humaninsulin (Insulin Detemir), und Insulin Glargin (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin),
und umfasssend AVE0010 oder/und ein pharmakologisch tolerierbares
Salz davon. Ein weiterer besonders bevorzugter Gegenstand ist ein
Arzneimittel wie hierin beschrieben umfassend Insulin Glargin (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin)
und AVE0010 (desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2) oder/und ein
pharmakologisch tolerierbares Salz davon. Die Zusammensetzungen
dieser besonders bevorzugten Arzneimittel weisen vorzugsweise einen sauren
pH von 1–6,8, stärker bevorzugt pH 3,5–6,8, noch
stärker bevorzugt pH 3,5–5,0, am stärksten
bevorzugt bei einem pH von etwa 4,0 bis 4,5. Ferner können
die Zusammensetzungen dieser besonders bevorzugten Arzneimittel
ein Tensid wie hierin beschrieben enthalten.
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Ein
weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist eine
Kombination aus Insulin Glargin (Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin)
und AVE0010 (desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2) oder/und einem
pharmakologisch tolerierbaren Salz davon.
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Ein
weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist Verfahren
zur Behandlung eines Patienten mit einem erfindungsgemäßen
Arzneimittel oder Kit wie hierin beschrieben.
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Das
erfindungsgemäße Verfahren zur Behandlung eines
Patienten umfasst die Verabreichung eines erfindungsgemäßen
Arzneimittels umfassend wenigstens ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten,
wobei das Arzneimittel so formuliert oder/und konfektioniert ist,
dass es das Insulin und den GLP-1-Agonisten in einer jeweils vorbestimmten
Menge enthält und in einer jeweils an den Bedarf eines
Patienten angepassten Dosis verabreicht werden kann.
-
Insbesondere
umfasst das Verfahren die Verabreichung eines Arzneimittels umfassend
eine erste pharmazeutische Zusammensetzung und eine zweite pharmazeutische
Zusammensetzung und gegebenenfalls wenigstens eine weitere pharmazeutische
Zusammensetzung, welche jeweils wenigstens ein Insulin und wenigstens
einen GLP-1-Agonisten umfassen und das wenigstens eine Insulin oder/und den
wenigstens einen GLP-1-Agonisten in unterschiedlichen Gewichtsanteilen
bezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung enthalten, wobei
das Verfahren umfasst:
- (a) Auswählen
einer Dosis des wenigstens einen Insulins, welche verabreicht werden
soll,
- (b) Auswählen einer Dosis des wenigstens einen GLP-1-Agonisten,
welche verabreicht werden soll,
- (c) Auswählen einer Zusammensetzung aus der ersten,
zweiten und gegebenenfalls wenigstens einen weiteren Zusammensetzung
des Arzneimittels, welche die Dosen aus (a) und (b) in einer Konzentration
enthält, so dass die Dosen aus (a) und (b) in gleichem
Volumen vorliegen, und
- (d) Bestimmen und Verabreichen einer Menge, welche den Dosen
aus (a) und (b) entspricht.
-
Das
erfindungsgemäße Behandlungsverfahren kann insbesondere
zur Behandlung von Patienten mit Diabetes, insbesondere mit Diabetes
Typ I oder II eingesetzt werden. Bevorzugt wird das Verfahren zur
Einstellung der nüchternen, der postprandialen oder/und
der postabsorptiven Plasmaglukosekonzentration, zur Verbesserung
der Glukosetoleranz, zur Prävention einer Hypoglykämie,
zur Prävention eines Funktionsverlustes der β-Zellen
des Pankreas, zur Gewichtsabnahme oder/und zur Prävention
einer Gewichtszunahme eingesetzt.
-
Die
Bestimmung der Dosis nach Schritt (a) oder/und Schritt (b) erfolgt
nach dem individuellen Bedarf der Patienten.
-
Schritt
(c) des erfindungsgemäßen Behandlungsverfahrens
kann anhand einer Tabelle durchgeführt wird. Diese Tabelle
kann Bestandteil des erfindungsgemäßen Arzneimittels
sein. Beispiel 11 enthält ein Beispiel für eine
erfindungsgemäße Tabelle.
-
Ein
weiterer erfindungsgemäßer Gegenstand ist ein
Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen
Arzneimittels umfassend Formulieren oder/und Konfektionieren, so
dass es das Insulin und den GLP-1-Agonisten in einer jeweils vorbestimmten
Menge enthält und in einer jeweils an den Bedarf eines
Patienten angepassten Dosis verabreicht werden kann. Bevorzugt wird
im Herstellungsverfahren das Arzneimittel so formuliert und konfektioniert,
dass eines der hierin beschriebenen erfindungsgemäßen
Arzneimittel erhalten werden kann, zum Beispiel ein erfindungsgemäßes
Arzneimittel umfassend eine erste pharmazeutische Zusammensetzung
und eine zweite pharmazeutische Zusammensetzung und gegebenenfalls
wenigstens eine weitere pharmazeutische Zusammensetzung, welche
jeweils wenigstens ein Insulin und wenigstens einen GLP-1-Agonisten
umfassen und das wenigstens eine Insulin oder/und den wenigstens
einen GLP-1-Agonisten in unterschiedlichen Gewichtsanteilen bezogen
auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung enthalten.
-
Die
Erfindung wird durch die folgenden Abbildungen und das folgende
Beispiel illustriert, ohne dass diese die Erfindung in irgend einer
Weise beschränken.
-
Legenden zu den Abbildungen
-
1:
Studiendesign für den oralen Glukose-Toleranztest.
-
2:
OGTT beim Hund: Wirkung von Lantus gegenüber Placebo.
-
3:
OGTT beim Hund: Wirkung von AVE0010 gegenüber Placebo.
-
4:
OGTT beim Hund: Wirkung einer AVE0010-Lantus-Kombination auf den
Blutglukosespiegel.
-
5: OGTT beim Hund: Wirkung einer AVE0010-Lantus-Kombination
auf das Plasmainsulin und den c-Peptidspiegel.
-
6:
OGTT beim Hund: Wirkung einer Dosisabsenkung von AVE0010 mit verschiedenen
Verhältnissen zu Lantus in der Kombinationsformulierung.
-
7:
Modell: Diabetische Insulin-resistente db/db-Maus.
-
8:
Wirkung einer AVE0010-Lantus-Kombination auf die Blutglukose in
der diabetischen db/db-Maus.
-
9:
Wirkung einer AVE0010-Lantus-Kombination im oralen Glukose-Toleranztest
in der diabetischen db/db-Maus.
-
10:
Wirkung der AVE0010-Lantus-Kombination auf die Cytokin- und Lipotoxizitäts-induzierte β-Zell-Apoptose
in vitro.
-
11: Das ”3 pens cover all”-Konzept.
-
Beispiele
-
Beispiel 1
-
Modell: oraler Glukose-Toleranztest (OGTT)
in gesunden Hunden: Vergleich der Kombination Lantus-AVE0010 mit
den beiden einzelnen Wirkstoffen.
-
Tiere
-
- • Männliche normoglykämische
Beagles
- • Körpergewicht: ~15 kg
- • Anzahl pro Gruppe: n = 6
-
Studiendesign (siehe 1)
-
- • Einzelne subkutane Injektionen von
Placebo- oder Testformulierung zum Zeitpunkt 0
- • 2 orale Glukosegaben von 2 g Glukose/kg Körpergewicht
zum Zeitpunkt 30 min und 5 h
- • Blutproben werden zur Bestimmung von Blutglukose,
Plasmainsulin und c-Peptid genommen
-
Gruppeneinteilung (n = 6)
-
- • Placebo (= Lantus-Placeboformulierung
ohne API)
- • Lantus (0.3 IU/kg s. c., äquivalent zu 1,8 nmol/kg).
Lantus ist Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-Humaninsulin.
- • AVE0010 (10 μg/kg s. c. in Lantus-Placeboformulierung, äquivalent
zu 2 nmol/kg). AVE0100 ist desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2.
- • AVE0010-Lantus-Kombination (10 μg/kg AVE0010/0.3
IU/kg Lantus s. c.)
-
Beispiel 2
-
OGTT beim Hund: Wirkung von Lantus gegenüber Placebo
-
Der
Versuch wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Protokoll durchgeführt.
- • wiederholter OGTT (2 g/kg p. o.)
- • männl. Beagle, n = 6
- • MW ± Sem
- • Placebo
= Lantus-Placebo
- • Lantus (0.3 U/kg s. c.)
-
Ergebnis:
Die Daten sind in 2 dargestellt. Die alleinige
Gabe von Lantus verhindert den OGTT-induzierten Anstieg der Blutglukose
nicht. Lantus bewirkt eine Verstärkung der erwarteten verzögerten
Senkung der Plasmaglukosekonzentration in der postabsorptiven Phase.
-
Beispiel 3
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OGTT beim Hund: Wirkung von Lantus gegenüber Placebo
-
Der
Versuch wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Protokoll durchgeführt.
- • wiederholter OGTT (2 g/kg p. o.)
- • männl. Beagle, n = 6
- • MW ± Sem
- • Placebo
= Lantus-Placebo
- • AVE0010 (10 μg/kg s. c.)
-
Ergebnis:
-
Die
Daten sind in 3 dargestellt. AVE0010 verhindert
den OGTT-induzierten postprandialen Anstieg der Blutglukose fast
vollständig. Eine Wirkung auf die Glukosekonzentration
in der postabsorptiven Phase fehlt. Dieses Beispiel zeigt, dass
die Wirkung von AVE0010 auf den OGTT-induzierten postprandialen
Anstieg der Blutglukose komplementär zur blutzuckersenkenden
Wirkung von Lantus in der postabsorptiven Phase ist.
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Beispiel 4
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OGTT beim Hund: Wirkung einer AVE0010-Lantus-Kombination
auf den Blutglukosespiegel
-
Der
Versuch wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Protokoll durchgeführt.
- • wiederholter OGTT (2 g/kg p. o.)
- • männl. Beagle, n = 6
- • MW ± Sem
- • Placebo
= Lantus-Placebo
- • AVE0010 (10 μg/kg s. c.)
- • Lantus (0.3 U/kg s. c.)
- • AVE + Lan (= Prämix von 10 μg/kg
und 0.3 U/kg Lantus in einer Formulierung)
-
Ergebnis:
-
Die
Daten sind in 4 dargestellt. Die Kombination
wirkt auf den postprandialen Glukoseanstieg wie AVE0010 (vergl.
Beispiel 3). Der hypoglykämischer Effekt von Lantus in
der postabsorptiven Phase ist ebenfalls vorhanden, aber abgeschwächt
(vergl. Beispiel 2). Dies ist ein synergistischer Effekt von Lantus
und AVE0010, da AVE0010 allein keine Wirkung auf den nach Glukosegabe
wieder abgesunkenen Glukosespiegel hat, und Lantus alleine keine Wirkung
auf den postprandialen Glukosespiegel hat.
-
Beispiel 5
-
OGTT beim Hund: Wirkung einer AVE0010-Lantus-Kombination
auf das Plasmainsulin und den c-Peptidspiegel
-
Der
Versuch wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Protokoll durchgeführt.
- • wiederholter OGTT (2 g/kg p. o.)
- • männl. Beagle, n = 6
- • MW ± Sem
- • Placebo
= Lantus-Placebo
- • AVE0010 (10 μg/kg s. c.)
- • Lantus (0.3 U/kg s. c.)
- • AVE + Lan (= Prämix von 10 μg/kg
und 0.3 U/kg Lantus in einer Formulierung)
-
Das
C-Peptid wird bei der Umwandlung von Proinsulin in Insulin freigesetzt
und dient als Marker der Insulinsekretion der β-Zellen
des Pankreas. Im Rahmen eines Glukosebelastungstests kann mithilfe des
c-Peptids die Reaktionsfähigkeit des Pankreas bestimmt
werden.
-
Ergebnis:
Die Daten sind in 5a und 5b dargestellt.
In der Kombinationsgruppe folgt auf die postprandiale Insulinreduktion
ein erhöhter postabsorptiver Lantusspiegel. C-Peptidspiegel
der Kombination entsprechen der Insulinkurve von AVE0010 während
der prandialen Phasen und von Lantus während der postabsorptiven
Phase.
-
Beispiel 6
-
OGTT beim Hund: Wirkung einer Dosisabsenkung von
AVE0010 mit verschiedenen Verhältnissen zu Lantus in der
Kombinationsformulierung.
-
Der
Versuch wurde nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Protokoll durchgeführt.
- • wiederholter OGTT (2 g/kg p. o.)
- • männl. Beagle, n = 11/6/6/6
- • MW ± Sem
- • Kontrolle
= Lantus-Placebo
- • AVE + Lan (= Prämix von 0.15 bis 1.0 μg/kg
und 0.3 U/kg Lantus in einer Formulierung). In den Beispielen 2
bis 5 wurden AVE0010-Konzentrationen von 10 μg/kg verwendet.
-
Ergebnis:
-
Die
Daten sind in 6 dargestellt. Eine Reduktion
der AV0010-Dosis von 10 μg/kg (vergl. insbesondere Beispiel
4) auf 1 μg/kg (d. h. um den Faktor 10) und die sich daraus
ergebene Vergrößerung des Verhältnisses
von Lantus zu AVE0010 wirkt sich nicht auf die synergistische Aktivität
der Kombination AVE0010 mit Lantus aus (vergl. insbesondere Beispiel
4). Erst bei deutlich kleineren AVE0010-Dosen nähert sich
die Wirkung der Kombination der Wirkung von Lantus allein an (vgl.
insbesondere mit 2). Die AVE0010-Dosis kann also
mindestens innerhalb einer Größenordnung (d. h.
mindestens um den Faktor 10) variiert werden, ohne dass die synergistische Wirkung
verlorengeht.
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Beispiel 7
-
Modell: Diabetische insulin-resistente
db/db-Maus: Vergleich der Kombination Lantus-AVE0010 mit den beiden
einzelnen Wirkstoffen.
-
Tiere
-
- • Weibliche db/db-Maus
- • Alter: 10–11 Wochen
- • Anzahl pro Gruppe: n = 10
-
Studiendesign
-
- • Einzelne subkutane Injektion von
Placebo oder der Testformulierung
- • Entnahme von Blutproben zur Bestimmung der Blutglukose
-
Gruppeneinteilung
-
- • Placebo (= Lantus-Placeboformulierung
ohne API)
- • AVE0010 (10 μg/kg s. c.)
- • Lantus (5 IU/kg s. c.)
- • AVE0010-Lantus-Kombination (Prämix aus 10 μg/kg
AVE0010 plus 5 IU/kg Lantus s. c.)
-
Beispiel 8
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Wirkung
einer AVE0010-Lantus-Kombination auf die Blutglukose in der diabetischen db/db-Maus
-
Der
Versuch wurde nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Protokoll durchgeführt.
- • Weibliche db/db-Maus, 10 Wochen
- • n = 10, MW ± Sem
- • Vehikel = Lantus-Placebo
- • AVE0010 (10 μg/kg sc)
- • Lantus (5 U/kg sc)
- • AVE0010-Lantus (= Prämix von AVE0010 10 μg/kg
und Lantus 5 U/kg in einer Formulierung)
-
Ergebnis:
-
Die
Daten sind in 7 dargestellt. Die Kombination
AVE0010-Lantus bewirkte in diabetischen db/db-Mäusen ein
im Vergleich zu den beiden Einzelwirkstoffen eine schnellere und
stärkere Abnahme der Blutglukosekonzentration. Damit führt
die Kombination diabetische db/db-Mäuse dichter an die
Normoglykämie heran als jeder der beiden Wirkstoffe allein.
-
Beispiel 9
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Wirkung
einer AVE0010-Lantus-Kombination im oralen Glukose-Toleranztest
in der diabetischen db/db-Maus
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Der
Versuch wurde nach dem in Beispiel 7 beschriebenen Protokoll durchgeführt.
Zusätzlich wurde ein OGTT (2 g/kg p. o. @ 30 min) durchgeführt.
- • Weibliche db/db-Maus, 11 Wochen
- • n = 10, MW ± Sem
- • Kontrolle = Lantus-Placebo
- • AVE0010 (10 μg/kg sc)
- • Lantus (5 U/kg sc)
- • AVE0010-Lantus (= Prämix von AVE0010 10 μg/kg
und Lantus 5 U/kg in einer Formulierung)
-
Ergebnis:
-
Die
Daten sind in 8 dargestellt. Die AVE0010-Lantus-Kombination
führt zu einer signifikant verbesserten Glukosetoleranz
und niedrigeren postabsorptiven Glukosespiegeln.
-
Beispiel 10
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Wirkung der AVE0010-Lantus-Kombination
auf die Cytokin- und Lipotoxizitätsinduzierte β-Zell-Apoptose in
vitro
-
- • Insulinoma-Zelllinie INS-1 der Ratte
- • Inkubation mit der Testverbindung für 5
h
- • Weitere Inkubation mit einem Cytokinmix für
22 h (1 ng/mL IFN-γ + 4 ng/mL IL-1β) oder
- • Weitere Inkubation mit 0.5 mM FFA für 18
h (Palmitate:BSA 3:1)
-
Als
Maß für die Apoptose werden die Caspase-3-Aktivität
und die Fragmentierung der Zellkerne verwendet, welche mit der Apotose
korrelieren.
-
Ergebnis:
Die Daten sind in 9 dargestellt. AVE0010 oder
Lantus (= Glargin, Glar) allein verhindern die Apoptose um ~40–50%.
Die Kombination AVE0010 und Lantus verhindern die Apotose signifikant
besser. Die Kombination bewirkt aufgrund dieses synergistischen
Effekts einen erhöhten Schutz gegen Cytokin- und Lipotoxizitätsinduzierter Apoptose.
-
Beispiel 11
-
Das ”3
pens cover all”-Konzept (11)
- • 3 Prämix-Stifte (Prämix-Pens)
mit 3 verschiedenen vorbestimmten Verhältnissen:
– Mix
A: 100 U Lantus + 66.66 μg AVE0010 pro mL
– Mix
B: 100 U Lantus + 40 μg AVE0010 pro mL
– Mix
C: 100 U Lantus + 25 μg AVE0010 pro mL
- • Einsatz der 3 Prämix-Stifte: Die beispielhafte
Tabelle in 10 geht von einem therapeutischen Bereich
von 15 bis 80 U pro Dosis Lantus und 10 bis 20 μg AVE0010
aus. Für einen bestimmten Patienten wird eine zu verabreichende
Dosis von Lantus festgelegt bzw. vorbestimmt. Die vorbestimmte Dosis
wird in der linken Spalte aufgesucht. Sofern in den Spalten MIX
A–MIX C eine korrespondierende AVE0010-Dosis im Bereich zwischen
10 und 20 μg genannt ist, wird der entsprechende MIX ausgewählt,
dosiert und verabreicht. Die Bereiche sind überlappend:
z. B. könnte bei einem Bedarf von 26 bis 30 U Lantus Mix
A oder MIX B (mit einer höheren Dosis AVE0010) gewählt
werden. Entsprechendes gilt für MIX B und C. Wird zum Beispiel
eine Dosis von 50 U Insulin bestimmt, so sind 0,5 ml von MIX B oder
MIX C zu dosieren. Diese Dosis enthält 20 μg (MIX
B) bzw. 12,5 μg (MIX C) AVE0010.
- • Schlußfolgerung: Unter der Annahme, dass
eine wahrscheinliche AVE0010-Wirkung zwischen 10 und 15 μg
und eine therapeutische Wirkung zwischen 15 und 22 μg erzielt
wird, können fast alle Patienten, welche Lantus-Dosen von
15–80 U nehmen, ebenso therapeutische Dosen von AVE0010
zwischen 10 und 20 μg erhalten, wenn sie einen der drei
Prämixstifte verwenden, welche drei verschiedene Lantus:AVE001-Verhältnisse enthalten
(Mix A, B or C). Aufgrund des breiten Bereichs möglicher
Verhältnisse von Lantus zu AVE0010 (vergl. Beispiel 6)
mit synergistischer Wirkung können die Verhältnisse
in den Stiften so abgestimmt werden, dass für jede Dosis
von Lantus in mindestens einem Stift eine synergistische Dosis AVE0010
enthalten ist.
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
-
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- - WO 92/00321 [0009, 0009, 0075, 0075]
- - EP 0368187 A [0009, 0075, 0075]
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- - US 5424286 [0015, 0059]
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