JP6381914B2 - 2型糖尿病患者における低血糖の予防 - Google Patents
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Description
(a)desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2、又は/及び
その薬学的に許容しうる塩、並びに
(b)メトホルミン又は/及びその薬学的に許容しうる塩
を、それを必要とする対象者に投与することを含む、方法である。
配列番号:1
AVE0010(44AS)
H−G−E−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−M−E−E−E−A−V−R−L−F−l−E−W−L−K−N−G−G−P−S−S−G−A−P−P−S−K−K−K−K−K−K−NH2
配列番号:2
エキセンジン−4(39AS)
H−G−E−G−T−F−T−S−D−L−S−K−Q−M−E−E−E−A−V−R−L−F−I−E−W−L−K−N−G−G−P−S−S−G−A−P−P−P−S−NH2
(a)desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及びその薬学的に許容しうる塩を含む薬学的組合せ、並びに
(b)メトホルミン又は/及びその薬学的に許容しうる塩
である。
(a)desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
(b)メトホルミン又は/及びその薬学的に許容しうる塩、
を含む組合せの使用である。
メトホルミンに対する上乗せとしてリキシセナチド(AVE0010)をシタグリプチンと比較する24週の研究
本実施例の主題は、50歳より若く、かつメトホルミンで適切にコントロールされない肥満した2型糖尿病患者において、メトホルミンに対する上乗せとして、リキシセナチド(AVE0010)の有効性及び安全性を、シタグリプチン(CAS番号486460−32−6)と比較する、無作為化二重盲検二重ダミー2群平行群多施設24週研究である。シタグリプチンは、ジペプチジルペプチダーゼ4(DPP4)の阻害剤として作用してグルカゴン様ペプチド1のレベルを高め、それによって糖尿病患者の血糖値を低下させる、抗糖尿病薬である。
本研究の主要な目的は、50歳より若い肥満した2型糖尿病患者において24週の期間にわたって、メトホルミンに対する上乗せ処置としてシタグリプチンとの比較において、血糖コントロール(HbA1c)及び体重の複合エンドポイントにおけるリキシセナチドの有効性を評価することである。
・HbA1c及び体重における絶対変化
・空腹時血漿グルコース
・2時間の標準化食事試験中の血漿グルコース、インスリン、Cペプチド、グルカゴン及びプロインシュリン
・HOMA−IRによって評価したインスリン抵抗性
・HOMA−ベータによって評価したベータ細胞機能
・リキシセナチドの安全性及び忍容性を評価すること
・集団PKアプローチを用いてリキシセナチドPKを評価すること及び抗リキシセナチド抗体発生を評価すること
避妊法を用いている妊娠の可能性がある女性。
スクリーニング来院時に、少なくとも1年間、診断されており、スクリーニング来院より前の少なくとも3ヵ月間、少なくとも1.5g/日の維持用量のメトホルミンでコントロール不十分である、WHO(21)によって定義されたような、2型糖尿病の患者(男性及び女性)。肥満(BMI≧30kg/m2)し、かつ18歳から50歳未満までの年齢の患者。
・スクリーニング時にHbA1c<7.0%又はHbA1c>10%
・1型真性糖尿病
・妊娠期間又は授乳期
・有効な避妊法を用いていない妊娠の可能性がある女性
・スクリーニング時の空腹時血漿グルコース>250mg/dL(>13.9mmol/L)
・スクリーニング来院前の3ヵ月中に5kgを超える体重変化
・原因不明の膵炎、慢性膵炎、膵切除、腹部/胃の手術、炎症性腸疾患の病歴
・スクリーニング前の1年以内に糖尿病性ケトアシドーシスを含む代謝性アシドーシスの病歴、
・スクリーニング時より前の3ヵ月以内に異常ヘモグロビン症又は溶血性貧血又は血液若しくは血漿製品の受入れ
・スクリーニング前の最後の6ヵ月以内に、入院を必要とする心筋梗塞、脳卒中又は心不全の病歴
・スクリーニング時より前の6ヵ月以内に薬物又はアルコール乱用の既往歴
・研究者又は任意の副次的研究者の判断で、本研究の安全な完了を妨げるか又は有効性評価を制約すると考えられる、身体的検査、臨床検査、ECG又はスクリーニング時のバイタルサインにおいて特定される任意の臨床的に有意な異常、例えば主な全身性疾患、研究期間中にレーザー処置を必要とするおそれがある、臨床的に有意な糖尿病性網膜症の存在又は黄斑浮腫の存在
・スクリーニング時に、安静時の収縮期血圧又は拡張期血圧、それぞれ>180mmHg又は>110mmHgを有する、コントロールされない又はコントロールが不十分である高血圧
・スクリーニング時の検査所見:
- アミラーゼ及び/又はリパーゼ>正常な検査範囲の上限の3倍
- 総ビリルビン:>正常な検査範囲の上限の1.5倍(ギルバート症候群の場合を除く)
- ヘモグロビン<11g/dL及び/又は好中球<1,500/mm3及び/又は血小板<100,000/mm3
- B型肝炎表面抗原及び/又はC型肝炎抗体の陽性試験
- 妊娠の可能性がある女性の陽性血清妊娠試験
・スクリーニング時より前の3ヵ月前以内に、メトホルミンとは別の経口又は注射可能な抗糖尿病薬又は血糖降下薬(例えば、スルホニル尿素、アルファグルコシダーゼ阻害剤、チアゾリジンジオン、エキセナチド、DPP−IV阻害剤、インスリンなど)の使用
・スクリーニング時より前の3ヵ月前以内に不規則な食事又は不規則な抗肥満処置
・スクリーニング時より前の3ヵ月前以内に1週間又はそれを超える全身性グルココルチコイドの使用(局所適用又は吸入形態を除く)
・スクリーニングより前の3ヵ月以内に任意の被験薬の使用
・スクリーニング時より前の6ヵ月以内の、医学処置を必要とする胃不全麻痺及び胃食道逆流症を含むが、それらに限定されない、持続性の悪心及び嘔吐を伴う胃腸疾患の臨床的に関連する病歴
・リキシセナチドを用いた任意の以前の処置(例えばリキシセナチドを用いた以前の研究への参加)
・過去における任意のGLP1−アゴニスト(例えばエキセナチド、リラグルチド)又はメタクレゾールに対するアレルギー反応
・シタグリプチンに対する重篤な過敏性反応の病歴
・中等度又は重度の腎臓障害(50ml/分より劣るクレアチニンクリアランス)
最大期間
27週±7日(3週のスクリーニング+24週の二重盲検二重ダミー実薬対照処置+3日のフォローアップ)
無作為化非盲検実薬対照2群平行群多施設24週研究に続く、メトホルミンで適切にコントロールされない2型糖尿病の患者における、メトホルミンに加えた、エキセナチドに対するAVE0010の有効性及び安全性の延長評価
概要
2型糖尿病患者におけるメトホルミンに対する上乗せ処置として、エキセナチドと比較してリキシセナチドの有効性及び安全性を評価する、無作為化非盲検実薬対照2群平行群多施設多国間研究を実施した。患者当たりのおよその最小研究期間は、78週(最長2週のスクリーニング+24週の主要処置+可変的な延長+3日のフォローアップ)であった。本研究は、18カ国の122カ所の施設で行った。本研究の主要な目的は、24週の期間にわたって、HbA1c低下に関して、エキセナチドと比較して、血糖コントロールにおけるリキシセナチドの有効性(絶対変化)を評価することであった。
1.1 主要な目的
本研究の主要な目的は、2型糖尿病患者において24週の期間にわたるHbA1c低下に関して、メトホルミンに対する上乗せ処置として、エキセナチドと比較して血糖コントロールにおけるリキシセナチドの有効性を評価することである。
・以下においてエキセナチドと比較してリキシセナチドの有効性を評価すること:
- HbA1c<7%又はHbA1c≦6.5%に達する患者のパーセンテージ、
- FPG、
- 体重、
・リキシセナチドの安全性及び忍容性を評価すること、
・生活の質における消化管忍容性の影響を評価すること(上部消化管障害の患者評価−生活の質(Patient Assessment of upper GastroIntestinal disorders - Quality Of Live)、PAGI−QOL)。
これは、300人のリキシセナチド処置患者及び300人のエキセナチド処置患者で計画された、無作為化非盲検実薬対照2群平行群多施設多国間研究であった。
患者を、HbA1c(<8.0%、≧8.0%)及び肥満度指数(BMI<30、≧30kg/m2)のスクリーニング値によって層別化した。
プロトコール改訂4(2010年1月18日付)に従って、患者当たりのおよその最小研究期間は、78週(最長2週のスクリーニング+24週の主要非盲検処置+可変的な延長+3日のフォローアップ)であった。24週の主要非盲検期間を終了した患者は、可変的な非盲検延長期間を受け、それは、すべての患者について、最後の無作為化患者の週76来院(visit)(V24)予定日付近で終了した。
研究処置を早期に中止した患者は、研究完了予定日まで本研究にとどまった。それらの患者は、プロトコール改訂で規定された研究手順に従ってフォローアップした(3日の安全性処置後フォローアップ及びPAGI−QOLアンケートを除く)。
3.1 主要エンドポイント
主要な有効性変数は、ベースラインから週24までのHbA1cにおける絶対変化であり、それは、週24のHbA1c−ベースラインのHbA1cとして定義された。
患者が、早期に処置を中止したか、又は主要24週非盲検処置期間の間にレスキュー療法を受けたか、又は週24の来院時にHbA1c値を有しなかった場合、主要24週処置中期間の間の、ベースライン後の処置中の最終HbA1c測定値を、週24のHbA1c値として用いた(最終観測値延長(Last Observation Carry Forward)[LOCF]法)。
3.2.1 有効性エンドポイント
評価欠損/早期中止の取扱いと同じ手法を主要エンドポイントに適用した。副次的有効性変数は、以下のとおりであった:
・週24でHbA1c<7%を有する患者のパーセンテージ、
・週24でHbA1c≦6.5%を有する患者のパーセンテージ、
・ベースラインから週24までの空腹時血漿グルコース(mmol/L)における変化(中央検査機関による)、
・ベースラインから週24までの体重(kg)における変化、
・主要24週処置期間の間にレスキュー療法を必要とする患者のパーセンテージ、
・週24で≧5%の体重減少(kg)を伴う患者のパーセンテージ。
処置終了後のすべての副次的エンドポイントは、記述統計学によってのみ評価することになっていた(CSRで示す)。
安全性分析は、症候性低血糖及び重度の症候性低血糖、注射部位の局所忍容性、アレルギー性事象(ARACによって判定される)、疑わしい膵炎、カルシトニン増加、バイタルサイン、12誘導ECG並びに臨床検査を含む、報告されたTEAE及び他の安全性情報に基づいた。
また、心血管判定委員会(Cardiovascular Adjudication Committee)(CAC)によって主要な心血管事象が集められ、そして判定された。本研究及び他のリキシセナチド第2〜3相研究からCACによって判定及び確認された事象は、分析用に蓄積され、そしてリキシセナチドの全体的な心血管評価のための統計分析プランに基づいて別の報告にまとめられる。KRM/CSRは、本研究からの判定及び確認されたCV事象の概要を示すわけではない。
評価欠損/早期中止の取扱いと同じ手法を主要エンドポイントに適用した。健康関連の生活の質における消化管忍容性の結果を、PAGI−QOLアンケートによって評価した。そのアンケートは、30の質問からなり、そして日常活動、衣類、食事及び食習慣、関係性、並びに心理的安寧及び苦痛を含む5種の特質(dimensions)を取り扱っている。総スコアは、5種の特質スコア(サブスケールスコア)の平均をとることによって算出され、そして0から5までの範囲であり、スコアが低いほど、より良好な生活の質を示している。ベースラインから週24までのPAGI−QOLの総スコアにおける変化を分析した。
サンプルサイズ/検出力計算を、主要変数、HbA1cにおけるベースラインから週24までの変化に基づいて実施した。標準偏差が1.3であり、かつリキシセナチドとエキセナチドとの間の真の差がHbA1cにおいて0であると仮定すると、600人(各群300人の患者)のサンプルサイズにより、リキシセナチドとエキセナチドとの間の調整平均値差についての両側95%信頼区間の上側信頼限界が、96%検出力で0.4%HbA1cを超えないことが保証された。標準偏差は、早期の脱落者を考慮して、以前に実施された糖尿病研究(類似的に設計された研究の公開されたデータ及び非公開の内部データに基づく)から保存的手法で推定した。
5.1 分析集団
修正された処置意図による(modified intent-to-treat)(mITT)集団は、非盲検被験薬(IP)の少なくとも1用量を受け、かつ有効性変数のベースライン評価及び少なくとも1回のベースライン後の評価の両方を有する、無作為化されたすべての患者からなる。
安全性集団は、研究薬物の少なくとも1用量を摂取した、すべての無作為化された患者として定義した。
主要エンドポイント(ベースラインから週24までのHbA1cにおける変化)は、処置に伴う共分散分析(ANCOVA)モデル、スクリーニングHbA1c(<8.0、≧8.0%)の無作為化層、スクリーニングBMI(<30、≧30kg/m2)の無作為化層及び固定効果として国を用い、そして共変量としてベースライン値を用いて分析した。
正式な統計的検定は、任意の副次的有効性エンドポイントについて実施しなかった。主要有効性エンドポイントの主要分析について上に記載したような類似のアプローチ及びANCOVAモデルを用いて、3.2.1節に記載されたような週24でのすべての連続的な副次的有効性変数を分析した。リキシセナチドとエキセナチドとの間の処置平均差の調整推定値及び両側95%信頼区間を提供した。週24での以下のカテゴリーの副次的有効性変数を分析した:
・週24でHbA1c<7.0%を有する患者のパーセンテージ;
・週24でHbA1c≦6.5%を有する患者のパーセンテージ;
・主要24週処置期間の間にレスキュー療法を必要する患者のパーセンテージ。
週24でベースラインから≧5%の体重減少を有する患者の数及びパーセンテージを処置群ごとに示した。
処置終了後のすべての副次的エンドポイントは、記述統計学(CSRに提供された平均、標準偏差、中央値及び範囲)によってしか評価しなかった。
安全性分析は、主として研究全体の処置中の期間に基づいた。研究全体の処置中の期間は、レスキュー状態に関係なく、全研究期間の間の、非盲検IP注射の初回投与から非盲検IP投与の最終投与の3日後までの時間として定義した。IPの半減期(半減期の約5倍)に基づいて3日間隔を選択した。
さらに、24週処置期間について安全性分析を、CSRにまとめる。
安全性結果(記述統計学又は度数表)の概要を、処置群ごとに示した。
PAGI−QOLの総スコアについては、正式な統計的検定を実施しなかった。
主要有効性エンドポイントの主要分析について上に記載したのと類似のアプローチ及びANCOVAモデルを用いて、週24のPAGI−QOLの総スコアを分析した。
6.1 研究患者
6.1.1 患者の説明責任
研究は、18カ国(アルゼンチン、オーストリア、ブラジル、コロンビア、デンマーク、フィンランド、ドイツ、ギリシャ、ハンガリー、イタリア、オランダ、ノルウェー、ポーランド、プエルトリコ、ロシア連邦、スペイン、スウェーデン及び米国)の122カ所の施設で行った。合計1243人の患者をスクリーニングし、そして639人を2つの処置群の一方に無作為化した。5人の患者(8人のスクリーニングされた患者から)を無作為化したドイツの1つの施設(#276905)では、プロトコールに対する有意な服薬不履行があることがわかった。データベースロック前に、すべての有効性及び安全性分析からこれらの患者を除くことを決定し、その後、このことをUSFDAに伝達した。この施設からの安全性データは、CSRにおいて別に報告する。スクリーニング欠損の主な理由は、定められたプロトコール範囲外でのスクリーニング来院時のHbA1c値であった(上記のドイツの施設を除いて、1235人のスクリーニングした患者のうち426人[34.5%])。
表2は、各投与群について患者の素因の概要を提供する。全処置期間の間、198人(31.2%)の患者が、研究処置を早期に中止した。処置を中止した患者のパーセンテージは、処置群間で類似していた(リキシセナチドでは32.1%及びエキセナチドでは30.4%)。処置中止の主な理由は、「有害事象」(各群において14.2%)、続いて「他の理由」(リキシセナチドでは9.1%及びエキセナチドでは9.8%)、「有効性の欠如」(リキシセナチドでは6.0%及びエキセナチドでは1.9%)及び「プロトコールに対する低いコンプライアンス」(リキシセナチドでは2.2%及びエキセナチドでは4.1%)であった。全処置期間について、任意の理由による処置中止までの時間を図2に示す。2つの処置群間の差は観察されなかった。類似の結果は、24週の処置期間について観察され、ここで、合計86人(13.6%)の患者が研究処置を早期に中止し、主な理由は有害事象であった(リキシセナチドでは9.1%及びエキセナチドでは9.8%)。
人口統計学的特性及び患者のベースライン特性は、一般に安全性集団についての2つの処置群間で類似していた(表3)。研究集団の年齢の中央値は57.5歳であった。多くの患者は、コーカサス人であった(92.7%)。エキセナチド群の男性患者のパーセンテージ(59.2%)は、リキシセナチド群のパーセンテージ(47.5%)より高かった。
.21年)においてわずかに長かった。
平均的処置暴露は、2つの処置群間で類似していた(リキシセナチド群では494.8日(70.6週)及びエキセナチド群では483.0日(69週))[表7]。634人の患者のうち、536人(リキシセナチド群の85.2%及びエキセナチド群の83.9%)は、少なくとも169日(24週)の処置を受け、そして345人(リキシセナチド群の55.0%及びエキセナチド群の53.8%)は、少なくとも547日(18ヵ月)の処置を受けた。5人の患者の処置期間(リキシセナチド群の4人の患者及びエキセナチド群の1人の患者)は、処置終了日が欠損したため、まとめられなかったことに留意すべきである。
6.2.1 主要有効性エンドポイント
主要分析
表10に主要有効性パラメーターの結果、ANCOVA分析を用いたHbA1cにおけるベースラインから週24(LOCF)までの変化をまとめる。
HbA1cにおけるベースラインから週24までのLS平均変化は、リキシセナチド群では−0.79%であり、そしてエキセナチド群では−0.96%であった(エキセナチドに対するLS平均差=0.17%)。予め明記された主要分析に基づいて、LS平均差の両側95%CIの上限は、所定の非劣性マージン0.4%未満であったため、エキセナチドに対するリキシセナチドの非劣性が示された。エキセナチドを超えるリキシセナチドの優位性は、示されなかった。
表11に、それぞれ、週24で処置反応HbA1c≦6.5%又は<7%を有する患者の比率をまとめる。週24で、リキシセナチド処置患者の28.5%及びエキセナチド処置患者の35.4%が、HbA1c値≦6.5%を達成し、リキシセナチド群の患者の48.5%及びエキセナチド群の患者の49.8%が、HbA1c値<7%を達成した。
表12及び表13に、それぞれFPG及び体重のANCOVA分析まとめる。図4及び図5は、全処置期間中の時間にわたる、FPG及び体重におけるベースラインからの平均(±SE)変化を示す(2年まで示されている)。
全研究の処置中期間の間に観察された有害事象の概要を表16に提供する。TEAEを経験した患者の比率は、一般にリキシセナチド処置群とエキセナチド処置群との間で同程度であった。6人の患者(各投与群において3人の患者)が、処置中期間の間に死亡に至るSAEを有した。全研究の処置中期間の間に48例の重篤なTEAEが生じ、各投与群の発生率は類似していた(リキシセナチドでは8.2%及びエキセナチドでは7.0%)。処置中止に至るTEAEの患者のパーセンテージは、両群で同じ(14.2%)であった。表17、18、及び19において、それぞれ、主要SOC、HLGT、HLT及びPTによって、死亡に至るTEAE、重篤なTEAE、及び処置中止に至るTEAEをまとめた。処置中止に至る最も一般的なTEAEは、両処置群において悪心であった(リキシセナチドでは15人[4.7%]の患者及びエキセナチドでは19人[6.0%]の患者)。
プロトコール定義によれば、全研究の処置中期間の間に16人(5.0%)のリキシセナチド処置患者が症候性低血糖事象を有したのに対して、同じ期間の間に46(14.6%)人のエキセナチド処置患者で症候性低血糖が報告された(表20)。重度の強度である症候性低血糖事象はなかった。
症候性低血糖は、血漿グルコース<60mg/dL(3.3mmol/L)に付随する血糖降下エピソード(例えば、発汗、動悸、空腹、不穏状態、不安、疲労、短気、頭痛、集中力低下、傾眠、精神医学的又は視覚障害、一過性知覚又は運動障害、錯乱、痙攣又は昏睡)から生じると考えられる、又は血漿グルコース値が利用できない場合、経口炭水化物投与後に即時回復を伴う、臨床症状を有する事象として定義される。血漿グルコース≧60mg/dL(3.3mmol/L)に付随する症状は、低血糖として報告すべきではない。
重度の症候性低血糖は、血糖降下事象及び以下の1つから直接生じる急性神経学的障害により患者自身で処置することができないため、患者が他の人に援助を必要とする低血糖から生じると考えられる、臨床症状を有する事象として定義される:
・事象は、36mg/dL(2.0mmol/L)より下の血漿グルコースレベルを伴った。
・血漿グルコース値が利用できない場合、事象は、経口炭水化物、静脈内グルコース又はグルカゴン投与後に即時回復を伴った。
表27にPAGI−QOL総スコアのANCOVA分析結果をまとめる。ベースラインから週24までのPAGI−QOL総スコアにおけるLS平均変化は、リキシセナチド群では−0.09であり、そしてエキセナチド群では−0.06であった(エキセナチドに対するLS平均差=−0.03)。
Claims (19)
- 2型糖尿病における60mg/dLより下の血漿グルコース濃度に関連する、2型糖尿病患者の処置における低血糖の予防に使用するための組合せ医薬であって、
(a)desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
(b)メトホルミン又は/及びその薬学的に許容しうる塩
を含み、ここにおいて、処置しようとする対象者が少なくとも9%のHbA1c値を有する、上記組合せ医薬。 - desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2を1日1回の注射によって投与する、請求項1に記載の組合せ医薬。
- desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及びその薬学的に許容しうる塩を皮下投与する、請求項1又は2に記載の組合せ医薬。
- メトホルミンを経口投与する、請求項1〜3のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- メトホルミンの投与に対する上乗せ療法において、desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及び薬学的に許容しうる塩を投与する、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 処置される対象者が肥満である、請求項1〜5のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 対象者が少なくとも30の肥満度指数を有する、請求項6に記載の組合せ医薬。
- 処置される対象者が成人の対象者である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 2型糖尿病がメトホルミン単独で十分にコントロールされない、請求項1〜8のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 3ヵ月間、少なくとも1.5g/日のメトホルミン単独の用量を用いた処置では、2型糖尿病が十分にコントロールされない、請求項9に記載の組合せ医薬。
- 処置される対象者が、10%までのHbA1c値を有する、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 低血糖が50mg/dLより下、40mg/dLより下、又は36mg/dlより下の血漿グルコース濃度に関連する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 低血糖が症候性低血糖である、請求項1〜12のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 症候性低血糖が発汗、動悸、空腹、不穏状態、不安、疲労、短気、頭痛、集中力低下、傾眠、精神障害、視覚障害、一過性知覚障害、一過性運動障害、錯乱、痙攣、及び昏睡から選択される少なくとも1つの症状に関連する、請求項13に記載の組合せ医薬。
- 低血糖が重度の症候性低血糖である、請求項1〜14のいずれか1項に記載の組合せ医薬。
- 低血糖が36mg/dLより下の血漿グルコース濃度に関連する、請求項15に記載の組合せ医薬。
- 重度の症候性低血糖が急性神経障害に関連する、請求項15又は16に記載の組合せ医薬。
- 急性神経障害が傾眠、精神障害、視覚障害、一過性知覚障害、一過性運動障害、錯乱、痙攣、及び昏睡から選択される少なくとも1つである、請求項17に記載の組合せ医薬。
- 2型糖尿病患者における60mg/dLより下の血漿グルコース濃度に関連する低血糖を予防する薬剤を製造するための
(a)desPro36エキセンジン−4(1−39)−Lys6−NH2又は/及びその薬学的に許容しうる塩、並びに
(b)メトホルミン又は/及びその薬学的に許容しうる塩
の組合せの使用であって、処置される患者が少なくとも9%のHbA1c値を有する、上記組合せの使用。
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