TW201322994A - 第二型糖尿病的治療方案 - Google Patents

Abstract

本發明係關於一種第二型糖尿病病患的治療方案。

Description

第二型糖尿病的治療方案

本發明之主題係一種用來治療第二型糖尿病病患的醫藥組合物，其中該第二型糖尿病未能藉由至少一種口服降糖藥充分控制，該組合物包含(a)desPro³⁶艾塞那肽(Exendin)-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽，(b)甘精胰島素或/及其醫藥上可接受之鹽，及(c)二甲雙胍(metformin)或/及其醫藥上可接受之鹽，其中該第二型糖尿病病患之治療係包括下列步驟：(i)將化合物(b)及(c)至少給藥4週，及(ii)繼續給藥以化合物(a)，(b)及(c)而治療，於步驟(i)或/及(ii)中化合物(b)之給藥量係調整至使得達到或至少近似預定之空腹血糖程度或/及預定之自我監測血糖程度。

於一健康的人，胰臟所釋出胰島素係嚴密的與血糖濃度偶合。血糖濃度上昇如於飯後發生，乃快速的被相應提高分泌之胰島素抵消。於空腹狀況時，血中胰島素程度掉到基礎值，其足以確保持續提供葡萄糖至對胰島素敏感之器官及組織並於低濃度之夜晚維持肝糖之生產。

相較於第一型糖尿病，通常並非在第二型糖尿病缺乏胰島素而係在許多情況下，特別是於漸進式情況下，用胰島素治療被認為是最適當的療法，如果需要，合併口服給予之抗糖尿病藥。

血糖濃度於數年間提高而無初期症狀代表顯著的健康危機。其清楚地出示於美國大型的DCCT研究(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329，977-986)，慢性提高之血糖濃度為發展成糖尿病併發症之主因。糖尿病併發症之實例為微血管及大血管損害，其可於視網膜病變，腎病或神經病變中表現自身且導致失明，腎功能衰竭及失去四肢並伴隨著心血管疾病提高之風險。因此其結論為改良之糖尿病療法首先需針對儘可能將血糖維持在生理範圍。

罹患第二型糖尿病之過重病患，如身體質量指數(BMI)30之病患存在特別的風險。於這些病患中，糖尿病的風險與過重之風險重疊，造成如心血管疾病昇高，與正常體重之第二型糖尿病病患相較。因此，特別需要治療這些同時減肥之糖尿病病患。

二甲雙胍為一雙胍類降血糖劑，其係用來治療不回應膳食改變之非胰島素依賴型糖尿病(第二型糖尿病)。二甲雙胍係藉由改善胰島素敏感度並降低腸道對葡萄糖的吸收而改善血糖控制。通常，二甲雙胍係口服給藥。然而，藉由二甲雙胍來控制肥胖病患之第二型糖尿病可能不足。因此，於這些病患中，可能需要其他措施來控制第二型糖尿病。

胰島素為具有51個胺基酸殘基之多肽。胰島素包含具有21個胺基酸殘基之A鏈，及具有30個胺基酸殘基之B鏈。該鏈係藉由2個二硫化橋(disulfide bridges)而偶合。以形成胰島素來治療第一型及第二型糖尿病已使用甚久。近來，則使用胰島素衍生物及胰島素類似物。

化合物desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010，利西拉來(lixisenatide))為艾塞那肽-4之衍生物。利西拉來係於WO 01/04156中說明為SEQ ID NO：93：

SEQ ID NO：1：利西拉來(44 AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

SEQ ID NO：2：艾塞那肽-4(39 AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂

艾塞那肽為胜肽一族，其可降低血糖濃度。該艾塞那肽類似物利西拉來之特點在於原生艾塞那肽-4序列之C-終端截段。利西拉來包括六個未出現於艾塞那肽-4之C-終端賴胺酸殘基。

於本發明內文中，利西拉來包括其醫藥上可接受的鹽類。熟練此技藝者知悉利西拉來之醫藥上可接受的鹽。本發明中使用之利西拉來之較佳的醫藥上可接受的鹽 為醋酸鹽。

於本發明中，其令人驚訝的發現甘精胰島素，二甲雙胍及利西拉來之組合物的功效於單獨給藥以甘精胰島素及二甲雙胍(任意的再含有降糖藥，如噻唑烷二酮)之組合物來開始治療時可改良。於此等運作相之後，給藥以甘精胰島素，二甲雙胍及利西拉來之組合物(任意的再含有降糖藥，如噻唑烷二酮)。於本發明之實例中，於每一組之12-週運作相中，甘精胰島素造成平均HbA_1c值顯著的由8.6%降低至利西拉來組之7.56%及安慰劑組之7.60%。於兩個治療組之24-週隨機治療相期間，觀察到進一步顯著降低之平均HbA_1c值。令人驚奇的，於利西拉來組之功效(給藥以甘精胰島素，二甲雙胍及利西拉來)大於安慰劑組(給藥以甘精胰島素，二甲雙胍及安慰劑)。於利西拉來組，HbA_1c降低至6.96%而安慰劑組降低至7.30%。再者，藉此治療方案，於利西拉來組達到HbA_1c值<7%之病患數目令人驚奇的大於安慰劑組。於第24週，56.3%利西拉來組病患及38.5%安慰劑組病患達到HbA_1c值<7%(p=0.0001)。

於兩組中，於本發明實例之24週測試期間，每日甘精胰島素劑量逐漸增加。令人驚奇的，利西拉來組病患顯示出每日甘精胰島素劑量增加較少，而達到降低較多之HbA_1c(LS平均差異對安慰劑之2.24 U，P值=0.0300)。因此，藉由治療方案之第二型糖尿病病患，如本文中說明者，每日胰島素劑量可降低。此降低指出藉 由如本文中說明之治療方案改良了血中胰島素濃度。

該治療方案進一步令人驚奇的功效，如本文中說明者，係指藉由用利西拉來治療而顯著改良飯後血糖控制如藉由飯後2小時血糖(PPG)及飯後血糖波動所測量。與安慰劑組相較，由基線至第24週，標準試驗飯後2-小時PPG於利西拉來組達到統計上顯著減少。相對的，與那些安慰劑組相較，於用利西拉來治療之病患中觀察到血糖波動實質的降低。

再者，與安慰劑組相較，用利西拉來治療證明於7-點自我血糖監測(SMPG)概況平均值有統計上顯著的改良。

本發明第一方面為用來治療第二型糖尿病病患之醫藥組合物，其中該第二型糖尿病未充分的藉由至少一種口服降糖藥來控制，該組合物包括(a)desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽，(b)甘精胰島素或/及其醫藥上可接受之鹽，及(c)二甲雙胍或/及其醫藥上可接受之鹽，其中，治療第二型糖尿病病患包括下列步驟：(i)以化合物(b)及(c)給藥達至少4週，且(ii)以化合物(a)，(b)及(c)繼續藉由給藥而治療，其中，於步驟(i)或/及(ii)中給藥之化合物(b)的量係調整至使得達到或至少近似預定之空腹血糖程度或/及預定之自我監測血糖程度。

二甲雙胍為1,1-二甲雙胍之國際非專利名稱(CAS號碼657-24-9)。於本發明中，"二甲雙胍"一詞包括其任何醫藥上可接受的鹽。

於本發明中，二甲雙胍可口服給藥。精於技藝者知悉二甲雙胍醫劑適用來藉由口服給藥治療第二型糖尿病。二甲雙胍可以足以誘發療效之量給藥至需要其等之病患。二甲雙胍可以至少1.0克/天或至少1.5克/天之劑量給藥。於口服給藥時，二甲雙胍可調配成固態劑量型式，如錠劑或藥片。二甲雙胍可與適當之醫藥上可接受的載體，賦形劑，或/及輔助物質一起調配。

甘精胰島素(Lantus)為Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-人類胰島素。於本發明中，甘精胰島素包括其醫藥上可接受之鹽類。

甘精胰島素或/及其醫藥上可接受之鹽可非經腸胃給藥，如藉由注射(如藉由肌肉注射或藉由皮下注射)。精於技藝者知悉甘精胰島素之適當的液態醫劑，包括適當醫藥上可接受之載體，賦形劑或/及輔助物質。適當的注射器為，例如包括含有活性組成份之針筒及注射針頭之所謂的"筆"為已知者。於本發明中，甘精胰島素或/及其醫藥上可接受之鹽可以足夠誘發療效之量給藥至需要其之個體。該甘精胰島素或/及其醫藥上可接受之鹽可以例如每劑量15至80 U之範圍量給藥。

於本發明中，該甘精胰島素或/及其醫藥上可接受之鹽可以每日15至80 U之劑量範圍給藥。甘精胰島素 或/及其醫藥上可接受之鹽可每日給藥一次，例如每日注射一次。

於步驟(i)，本發明醫藥組合物之化合物(b)及(c)可給藥至少4週，至少8週，至少12週，或至少16週。較佳者，步驟(i)包括給藥以化合物(b)及(c)達至少約12週。

步驟(i)可進行最多約8週，最多約12週，最多約16週，最多約20週，或最多約24週。步驟(i)之較佳期間為約12週。

步驟(i)可執行但條件是未給藥以化合物(a)。如本發明實例所證明，用含甘精胰島素，二甲雙胍及利西拉來之組合物來治療可改善飯後血糖控制，HbA_1c值，及SMPG，如果單獨給藥以甘精胰島素及二甲雙胍開始治療。藉此治療方案，可降低甘精胰島素之劑量。

步驟(i)或/及步驟(ii)可進一步給藥以噻唑烷二酮。噻唑烷二酮(亦稱為格列酮(Glitazones))如吡格列酮(pioglitazone)為抗高血糖製劑，其係藉由敏化肌肉，肝臟及脂肪組織而降低胰島素(Dormandy et al.，Lancet 2005，366：1270-89，Yki-Jarvinen，N Engl J Med 2004，351：1106-18)。於本發明之內文中，“噻唑烷二酮”，如本文中使用者，包括其醫藥上可接受之鹽類。該格列酮可選自吡格列酮，曲格列酮(troglitazone)及羅格列酮(rosiglitazone)及其醫藥上可接受之鹽類。該噻唑烷二酮，特別為吡格列酮，可以至少10毫克/天，至少20毫克/ 天，至少30毫克/天，或至少40毫克/天之劑量給藥。噻唑烷二酮，特別為吡格列酮之最大每日劑量，可為50毫克/天或60毫克/天。較佳之劑量範圍為10毫克/天至50毫克/天或30毫克/天至40毫克/天。更為較佳之劑量為約30毫克/天。羅格列酮可以2毫克/天至10毫克/天，或3毫克/天至8毫克/天之劑量給藥。更為較佳之羅格列酮劑量為約4毫克/天。於口服給藥時，噻唑烷二酮，特別為吡格列酮，可調製成固態劑量型式，如錠劑或或藥片。該噻唑烷二酮，特別為吡格列酮，可與適當之醫藥上可接受的載體，賦形劑，或/及輔助物質調配。

前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中於步驟(i)或/及(ii)之給藥係以日為基礎來進行。二甲雙胍，利西拉來及甘精胰島素可於24小時期間給藥。二甲雙胍，利西拉來及甘精胰島素各自可依每日一次劑量給藥。二甲雙胍，利西拉來及甘精胰島素可藉由不同給藥途徑給藥。二甲雙胍可口服給藥，且利西拉來及甘精胰島素可非經腸胃給藥。

於本發明中，desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及醫藥上可接受之鹽可於一添加療法中給藥以甘精胰島素及二甲雙胍。於本發明中，"添加"，"添加治療"及"添加療法"之詞係關於用二甲雙胍，利西拉來及甘精胰島素治療第二型糖尿病。該添加治療可包括給藥以噻唑烷二酮，如本文中說明者。

將用本發明醫藥品治療之罹患第二型糖尿病之個體，可為罹患第二型糖尿病者，其中第二型糖尿病未充分的藉由用至少單獨一種口服降糖藥治療而控制，例如用至少1.0克/天二甲雙胍或至少1.5克/天二甲雙胍，例如達3個月，或用本文中說明之噻唑烷二酮，例如達3個月，或二甲雙胍及噻唑烷二酮之組合物。於本發明中，未經適當控制之罹患第二型糖尿病之個體之HbA_1c值範圍為7%至10%或更大。

於本發明之醫藥組成物中，於步驟(i)或/及(ii)中給藥之化合物(b)的量係調整至使得達到或至少近似預定之空腹血糖程度或/及預定之自我監測血糖程度。於步驟(i)或/及(ii)中給藥之化合物(b)的量係根據每日測量之血糖濃度。特別是於步驟(i)或/及(ii)中化合物(b)之量係調整至使得空腹血糖程度達到或至少近似約4.4毫莫耳/升至約5.6毫莫耳/升或/及自我監測血糖程度(SMPG)為約8毫莫耳/升(或約140毫克/dl)。

本文中所採用之“自我監測血糖(SMPG)”，特別為“7-點自我監測血糖”。“7-點自我監測血糖”特別係指每日測量血糖七次並由其等計算平均血糖濃度。該“7-點自我監測血糖”值特別為包括空腹及飯後狀態之平均血糖濃度。特別的，血糖濃度之測量係於早餐前，早餐後，午餐前，午餐後，晚餐前，晚餐後及睡前進行(亦請參見圖6)。藉由本發明組合物之治療，如本文中說明者，可改良自我監測血糖。

如本文所揭示之實例證明，本文中所說明之組合物可用來於第二型糖尿病病患中改善血糖控制。特別的，血糖控制為飯後血糖控制。更特別的，飯後血糖控制為飯後血糖或/及飯後血糖波動之控制。

於本發明中，“血糖控制之改良”或“血糖控制”包括改良糖耐量，改良飯後血糖濃度，改良飯後血糖波動，改良空腹血糖濃度，改良HbA_1c值或/及改良空腹血中胰島素濃度。

特別的，改良糖耐量包括改良飯後血糖濃度，改良飯後血糖波動，或/及改良空腹血中胰島素濃度。更特別的，改良糖耐量包括改良飯後血糖濃度。

改良血糖波動特別為降低血糖波動。如本文說明之治療前，該血糖波動可為至少2毫莫耳/升，至少3毫莫耳/升，至少4毫莫耳/升或至少5毫莫耳/升。

特別的，改良飯後血糖濃度為飯後血糖濃度之降低。降低平均特別為血糖濃度達到正常血糖值值或至少近似這些值。

特別的，改良空腹血糖濃度係降低空腹血糖濃度。降低特別係指血糖濃度達到正常血糖值或至少近似這些值。

特別的，改良HbA_1c值係降低HbA_1c值。HbA_1c值之降低特別係指HbA_1c值降到低於6.5%或7%，例如藉由步驟(i)或/及(ii)治療後，如本文中所說明，至少2個月，至少3個月，至少4個月，至少5個月，至少 6個月或至少1年。

特別的，改良空腹血中胰島素濃度係降低空腹血中胰島素濃度。於本發明之實例中，令人驚奇的發現，與單獨給藥以甘精胰島素及二甲雙胍時相較，甘精胰島素劑量於與利西拉來及二甲雙胍一起給藥時，可如本文中所說明者降低。血漿胰島素濃度係偶合至血糖濃度。如本文中所說明治療時，於空腹狀況下，血中胰島素可達到或至少近似可確保持續提供葡萄糖至胰島素-敏感器官及組織或/及以維持在夜間時肝的葡萄糖以低程度生成之值。於空腹狀態，該胰島素濃度可達到或至少近似與正常血糖或近似正常血糖之血糖濃度關連之值。

將藉由本發明醫藥品治療之罹患第二型糖尿病的個體可為肥胖個體。於本發明中，一肥胖個體之身體質量指數為至少30公斤/m²。

將藉由本發明醫藥品治療之罹患第二型糖尿病的個體可具有正常體重。於本發明中，一具有正常體重之個體之體質量指數係在17公斤/m²至25公斤/m²，或17公斤/m²至<30公斤/m²之範圍。

將藉由本發明醫藥品治療之個體可為成年個體。該個體之年齡為至少18至80歲，18至50歲，或40至80歲或，或50至60歲之範圍。該個體可少於50歲。

將藉由本發明醫藥品治療之個體可罹患第二型糖尿病達至少1年或至少2年。特別的，於該將治療之個體，於藉由本發明醫藥品之治療法起效之前第二型糖尿 病業已被診斷出來至少1年或至少2年。

於步驟(i)起效時，將被治療之個體之HbA_1c值為至少約8%或至少約7.5%。該個體亦具有約7至約10%或更大之HbA_1c值。本發明之實例證明於第二型糖尿病病患中，藉由利西拉來治療造成改良的HbA_1c值。

於本發明之另一方面，本文中說明之組合物可用來改良罹患第二型糖尿病病患之HbA_1c值。改良HbA_1c值係指為平均HbA_1c值降低至低於6.5%或7%，例如於治療達至少2個月，或至少3個月之後。

於本發明中，正常血糖值特別為60-140毫克/dl(相當於3.3至7.8 mM/L)之血糖濃度。此範圍特別是指在空腹狀態及飯後狀態之血糖濃度。

於步驟(i)起效時，將進行治療之個體的飯後2小時血糖濃度為至少10毫莫耳/升，至少12毫莫耳/升，或至少14毫莫耳/升。這些血糖濃度超過正常血糖濃度。

於步驟(i)起效時，被治療之個體的血糖波動為至少2毫莫耳/升，至少3毫莫耳/升，至少4毫莫耳/升或至少5毫莫耳/升。於本發明中，該血糖波動特別為飯後2小時血糖濃度及膳食測試30分鐘前之血糖濃度的差異。

“飯後”之詞係精於糖尿病學技藝之人士所熟知。“飯後”之詞特別係說明在實驗狀況下，用餐或/及暴露至葡萄糖之相。於一健康的人，此相之特點在於血糖濃度提高且隨即降低。“飯後”或“飯後相”之詞典型的於用餐或/及暴露至葡萄糖之後2小時止。

本文中所說明將治療之個體的空腹血糖濃度，於步驟(i)起效時，為至少8毫莫耳/升，至少8.5毫莫耳/升或至少9毫莫耳/升。這些血糖濃度超過正常血糖濃度。

如本文中所揭示將進行治療之病患宜未接受於步驟(i)起效使用胰島素或/及其醫藥上可接受之鹽之抗糖尿病治療。

本發明之治療法，如本文中所說明，可誘發體重減輕或/及預防第二型糖尿病病患體重增加。令人驚奇的發現，於本發明實例中，本文中說明之治療法可以預防體重增加。於24-週治療期間，於兩組中體重稍微增加，其LS平均變化於利西拉來-治療之病患為0.28公斤且安慰劑-治療之病患為1.16公斤。於利西拉來組中，體重之增加於統計上顯著的較安慰劑組者為低。

本發明之治療法，如本文中所說明，可預防第二型糖尿病病患中之低血糖。特別的，該醫藥組合物可於第二型糖尿病病患用來預防徵候性低血糖或/及嚴重徵候性低血糖。

於本發明中，低血糖為第二型糖尿病病患其經歷血糖濃度低於60毫克/dL(或低於3.3毫莫耳/升)，低於50毫克/dL，低於40毫克/dL，或低於36毫克/dL之狀態。

經由本發明之方法，低血糖可降低至低於12%，低於11%，低於10%，低於9%，低於8%，低於7%，低於6%或低於5%接受利西拉來或/及其醫藥上可接受 之鹽，甘精胰島素或/及其醫藥上可接受之鹽及任意的二甲雙胍或/及其醫藥上可接受之鹽之組合物之第二型糖尿病病患，如本文中所說明者。

於本發明中，“徵候性低血糖”為一連帶有由低血糖造成之臨床徵狀之情況，其中該血糖濃度為低於60毫克/dL(或低於3.3毫莫耳/升)，低於50毫克/dL，或低於40毫克/dL。臨床徵狀可為，例如，出汗，心悸，飢餓，躁動，焦慮，疲勞，易怒，頭痛，注意力不集中，嗜睡，精神障礙，視覺障礙，短暫感官機能障礙，短暫運動機能障礙，迷亂，痙攣，及昏迷。於本發明方法中，可選擇如本文所指明之一個或多個徵候性低血糖之臨床徵狀。

徵候性低血糖可於口服給予碳水化合物後連帶快速恢復。

於本發明中，“嚴重徵候性低血糖”為，如本文中所指明者，具有由低血糖造成之臨床徵狀的狀況，其中該血糖濃度係低於36毫克/dL(或低於2.0毫莫耳/升)。嚴重徵候性低血糖可連帶有低血糖事件造成之急性神經損傷。於嚴重徵候性低血糖中，倘若，例如，該病患由於急性神經損傷而無法自行治療或幫忙，該病患可能需要別人的協助。嚴重徵候性低血糖之定義可包括所有的發作其中神經損傷係嚴重到不可自我治療且其等因此被認為置病患冒著傷害其自身或其他者之風險。該急性神經損傷可為至少一個選自下列者：嗜睡，精神 障礙，視覺障礙，短暫感官機能障礙，短暫運動機能障礙，迷亂，痙攣，及昏迷。

嚴重徵候性低血糖於口服碳水化合物，靜脈注射葡萄糖，或/及胰高血糖素給藥之後連帶快速恢復。

於本發明中，desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽可以足夠誘發療效之量給藥至需要其之個體。

於本發明中，desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽可與適當醫藥上可接受之載體，賦形劑，或/及輔助物質一起調配。

化合物desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽可非經腸胃給藥，如藉由注射(如藉由肌肉注射或藉由皮下注射)。適當的注射器具為，例如包括含有活性組成份之針筒及注射針頭之所謂的"筆"，為已知者。化合物desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽可依適當量，例如，依每劑量10至15 μg或每劑量15至20 μg之劑量範圍來給藥。

於本發明中，desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽可依10至20 μg之每日劑量範圍，10至15 μg之範圍，或15至20 μg之範圍給藥。desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽可每日注射一次給藥。

於本發明中，desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽可提供於液態組成物中。熟練之人士知道利西拉來液態組合物適用於非經腸胃給藥。本發明之液態組成物可具有酸性或生理性pH。酸性pH宜為於pH 1-6.8，pH 3.5-6.8，或pH 3.5-5之範圍。生理性pH宜於pH 2.5-8.5，pH 4.0至8.5，或pH 6.0至8.5之範圍。該pH可藉由醫藥上可接受的稀釋酸(典型的為HCl)或醫藥上可接受的稀釋鹼(典型的為NaOH)而調整。

該包含desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽的液態組成物中含有適當的防腐劑。適當的防腐劑可選自苯酚，間甲酚，苄醇及對羥基苯甲酸酯。較佳之防腐劑為間甲酚。

該包含desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽的液態組成物可含有張力劑。適當的張力劑可選自甘油，乳糖，山梨糖醇，甘露醇，葡萄糖，NaCl，含有鈣或鎂之化合物如CaCl₂。甘油，乳糖，山梨糖醇，甘露醇及葡萄糖之濃度可在100-250 mM之範圍。NaCl之濃度可多至150 mM。較佳之張力劑為甘油。

該包含desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽的液態組成物可含有由0.5 μg/毫升至20 μg/毫升，宜為由1 μg/毫升至5 μg/毫升之蛋胺酸。較佳者，該液態組成物含有L-蛋胺酸。

本發明另一方面為治療第二型糖尿病病患之方法，其中該第二型糖尿病未充分的藉由至少一種口服降糖藥來控制，其中該方法包括給藥以一組合物，該組合物包括(a)desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受的鹽，(b)甘精胰島素或/及其醫藥上可接受的鹽，及(c)二甲雙胍或/及其醫藥上可接受的鹽，其中該組合物之給藥包括下列步驟：(i)以化合物(b)及(c)給藥達至少4週，及(ii)以化合物(a)，(b)及(c)繼續藉由給藥來治療，其中將於步驟(i)或/及(ii)中給藥之化合物(b)的量係調整至使得達到或至少近似預定之空腹血糖程度或/及預定之自我監測血糖程度。

特別的，於本發明方法中，可給藥以本文中說明之組合物。更特別的，化合物(a)，(b)及(c)為如本文中所定義者。特別的，該病患為如本文中所定義之病患。再者，步驟(i)及(ii)特別係如本文中所定義者進行。再者，將於步驟(i)及(ii)中給藥之化合物(b)特別係如本文中所揭示者來調整。

本發明仍有另一方面係包括下列之組合物以製備用來治療第二型糖尿病病患之醫藥品的用途：(a)desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽， (b)甘精胰島素或/及其醫藥上可接受的鹽，及(c)二甲雙胍或/及其醫藥上可接受的鹽，其中該第二型糖尿病未充分的藉由至少一種口服降糖藥來控制，且其中藉由該組合物之治療法包括下列步驟：(i)以化合物(b)及(c)給藥達至少4週，及(ii)以化合物(a)，(b)及(c)繼續給藥而治療，其中將於步驟(i)或/及(ii)中給藥之化合物(b)的量係調整至使得達到或至少近似預定之空腹血糖程度或/及預定之自我監測血糖程度。

特別的，於本發明之用途中，可給藥以本文說明之組合物。更特別的，該化合物(a)，(b)及(c)為本文中所定義之化合物。特別的，本文中所定義之病患可藉由藥劑來治療。再者，步驟(i)及(ii)特別係如本文中所定義者來進行。再者，將於步驟(i)及(ii)中給藥之化合物(b)特別係如本文中所定義者來調整。

本發明係進一步藉由下列實例及圖示來闡述。

實例

摘要

本實例係關於罹患第二型糖尿病之病患中，隨機，雙盲，安慰劑-控制組，兩組平行組，跨國研究評估利西拉來之功效及安全的研究，其係與合併有含或不含 TZD之甘精胰島素及二甲雙胍之作為附加治療之安慰劑組者相比較。每個病患大概的最長研究期間為39週[多至14-週篩選期間(包括多至2-週篩選相及12-週運作相)+24-週雙盲，安慰劑-控制組治療期間+3-天追蹤期]。該研究係於25國140個中心進行。此研究之主要目的係在於與安慰劑組相較時，評估利西拉來作為甘精胰島素及二甲雙胍之添加治療時，於24週的期間內，以HbA_1c變化論，於控制血糖的功效。

將全部446個病患隨機分配至兩個治療組中之一組(223個於利西拉來組及223個於安慰劑組)且將所有隨機病患暴露至研究治療產物(IP)。群組統計資料及基線特性一般係將近超越於治療組。無病患由群組中排除以進行功效分析。於整個研究治療期間，29個(13.0%)利西拉來-治療之病患提早終止IP，而有12個(5.4%)安慰劑-治療之病患終止IP。於兩個治療組中，治療終止之主因為“不利事件”(8.5%利西拉來組相對於4.0%安慰劑組)接著為“其他原因”(3.6%利西拉來相對於1.3%安慰劑組)。值得注意的是，造成利西拉來組IP中斷之主要TEAE為與AE有關之GI(10個病患[4.5%])。

於兩個治療組中，於利西拉來組，HbA_1c由基線之7.56%降低至第24週(LOCF)之6.96%，而安慰劑組由7.60%降低至7.30%。Hb1Ac於利西拉來組之降低量與安慰劑組相較顯著的較大：由基線至第24週於HbA_1c之最小平方(LS)平均變化分別為-0.71%及-0.40%，且LS平均 差異對安慰劑組為-0.32%，p-值<0.0001。值得一提的是，經由方案，兩個治療組被允許在整個研究中調整胰島素劑量至維持受試者之空腹血糖。

於第24週，全部121個病患(56.3%)於利西拉來組達到HbA_1c<7%，與85個病患(38.5%)之安慰劑組相較，且69個(32.1%)利西拉來-治療之病患為HbA_1c 6.5%，與36個(16.3%)安慰劑-治療之病患相較。該用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法之HbA_1c回應分析(HbA_1c 6.5或<7%，於第24週)於利西拉來組及安慰劑組之間於第24週顯示出顯著的治療差異(p-值<0.0001且p-值=0.0001，分別)。

用利西拉來治療顯著的改善血糖控制，如飯後2小時血糖(PPG)及飯後血糖波動測得。由基線至第24週，利西拉來組達到於標準測試餐之後2-小時PPG之統計上顯著降低，與安慰劑組相較，其LS平均差異為-3.16毫莫耳/升(p-值<.0001)。相對應的，於用利西拉來治療之病患中觀察到血糖波動之實質降低，與用安慰劑治療者相較(LS平均差異=-3.09毫莫耳/升，95% CI=-3.842至-2.331)。

再者，用利西拉來治療證明於平均7-點自我監測血糖(SMPG)概況(LS平均差異-0.39毫莫耳/升；p-值0.0071)之統計上顯著改良，與安慰劑組相較。

於利西拉來組觀察到，較安慰劑組，統計上顯著體重增加較少(由基線至第24週，LS平均體重變化，於利 西拉來-治療病患為0.28公斤且於安慰劑-治療病患為1.16公斤；LS平均差異相對於安慰劑=-0.89公斤，p-值=0.0012)。

於24週治療期間，於兩組中，每日胰島素劑量逐步增加，其被允許經由方案以使FPG維持於100及80毫克/天之間(5.6及4.4毫莫耳/升)(由基線起LS平均變化，於利西拉來組為3.10 U且於安慰劑組為5.34U)。然而，利西拉來組病患於每日甘精胰島素劑量顯示增加顯著較少，而於HbA_1c(LS平均差異對安慰劑組=-2.24 U；p-值=0.0300)達到較大之降低量。

至於空腹血糖，於治療組之間未觀察到統計上顯著的不同(LS平均差異對安慰劑組=-0.12毫莫耳/升；p-值=0.5142)。全部2個病患(各組1個[0.4%])接受救援療法。

利西拉來具有良好的耐受性。於利西拉來組之安全概況通常可與安慰劑組相比，雖然具有緊急治療不利事件(TEAE)之病患數目於利西拉來組[178個(79.8%)]稍高於安慰劑組[152個(68.2%)]。具有TEAE之病患數目不平衡主要係由與AE有關之GI來帶動(39.9%利西拉來組對16.1%安慰劑組)。

2個病患於安慰劑組而無病患於利西拉來組有導致死亡之TEAE。

具有嚴重TEAE之病患數目於利西拉來組為17個(7.6%)且於安慰劑組為10個(4.5%)於任何特定之系統器官分類(SOC)不具有明顯提高之發生率。

50個(22.4%)利西拉來-治療病患及30個(13.5%)病患於安慰劑組報導有徵候性低血糖事件，如定義於方案於治療期間。1個病患於利西拉來組(0.4%)且無病患於安慰劑組經歷一個嚴重徵候性低血糖事件經由方案定義。

除了低血糖，最頻繁被報導之TEAE於利西拉來組為噁心(27.4%)且於安慰劑組為流感(6.3%)。

全部4個病患(3個[1.3%]利西拉來-治療病患及1個[0.4%]安慰劑-治療病患)報導有4個TEAE其經過敏反應評估委員會(ARAC)判定為過敏反應，且這些事件中有3個(2蕁麻疹事件於利西拉來組及1個皮膚病事件於安慰劑組)經判定可能與IP有關。15個病患(6.7%)於利西拉來組及5個病患(2.2%)於安慰劑組經歷注射部位反應AE。

於安慰劑組，1個病患被報導1個疑似胰腺炎之TEAE且2個病患被報導2個血中降鈣素提高之TEAE，但於利西拉來組則無病患被報導此等TEAE。

1目的

1.1主要目的

此研究之主要目的在於評估作為甘精胰島素及二甲雙胍之添加治療時，利西拉來與安慰劑組相較，就HbA_1c改變而言於24週期間於血糖控制上之功效。

1.2次級目的

次級目的為：

^．評估利西拉來於下列之功效

- 達到HbA_1c<7%及6.5%之病患百分比

- 血糖(空腹，於標準化膳食挑戰測試期間之飯後，7-點自我監測概況)

- 體重

- 甘精胰島素劑量

^．評估利西拉來安全性及耐受性(包括抗-利西拉來抗體評估)作為甘精胰島素及二甲雙胍之添加治療

^．用糖尿病治療滿意度調查問卷(狀態)(DTSQ)於得到驗證之參與國家評估利西拉來於治療滿意度之影響。

2試驗設計

此為多中心，多國，雙盲，1：1隨機，經控制之安慰劑，兩組平行組相3研究。該研究就活性及安慰劑治療為雙盲。該研究藥物量(亦即，活性藥物或相當量之安慰劑)為非盲性。該研究設計係闡述於圖1。

將病患藉由於回診12收集之糖化血色素值A1c(HbA_1c)加以分層，其係於運作相結束前一週排程(<8%，8%)，且(有，無)使用噻唑烷二酮(TZD)。

TZD為唯一容許附隨至甘精胰島素及二甲雙胍的糖尿病添加治療劑，其可於研究期間繼續。於運作相結束時，將符合資格的病患經由交互式應答系統(IVRS)集中隨機以1：1比率分至利西拉來組或安慰劑組。不允許強制隨機。

該研究包括3個期間：(1)至多14-週篩選期間，其包括至多2-週篩選相及12-週運作相並於掌控二甲雙胍+/- TZD時引進及滴入甘精胰島素；病患開始每日一次使用甘精胰島素並依達標治療方案滴入胰島素劑量以於運作期間達到FPG 100-80毫克/dl(5.6-4.4毫莫耳/升)之血糖目標。(2)24-週雙盲隨機治療期，那些病患其HbA_1c(集中分析)為7%及9%且其等之平均空腹自我監測血糖(SMPG)於回診12之前7天期間為140毫克/dl(7.8毫莫耳/升)者；及(3)以安全電話回診之追蹤期間(最後研究回診)治療回診結束後3天(-1/+3)。

提早中斷該研究治療之病患係繼續進行研究直到研究完成之計畫日期。其等係根據計畫書所述之研究過程來追蹤(除了膳食挑戰測試及治療滿意度評價)。

3主要及關鍵次級終點

3.1主要終點

該主要功效變數為HbA_1c由基線至第24週之絕對變化，其係定義為：於第24週之HbA_1c-於基線之HbA_1c。

倘若病患於24-週雙盲治療期間提前終止雙盲治療或接受救援療法或於第24週不具有HbA_1c值，該治療期間之最終基線後HbA_1c測量值係用作為於第24週之HbA_1c值(以最後觀察值推估[LOCF]過程)。

3.2次級終點

3.2.1功效終點

於次級功效變數，操作失聯評估/早期中斷之相同過程係用作為主要功效變數。

連續變數

^．由基線至第24週，標準化膳食後，飯後2小時血糖(毫莫耳/升)之改變；^．由基線至第24週，血糖波動(2-小時PPG-膳食測試前30分鐘於IP給藥前之血糖)(毫莫耳/升)於標準化膳食挑戰測試後之改變；^．由基線至第24週，7-點SMPG概況(毫莫耳/升)(亦即，每日平均及該7點之各時間點)之改變；^．由基線至第24週，FPG(毫莫耳/升)之改變；^．由基線至第24週，體重(公斤)之改變；^．由基線至第24週，每日平均甘精胰島素劑量(U)之改變；^．由基線至第24週，治療滿意度分數(來自DTSQ之項目1，4，5，6，7及8的總和)之改變；^．由基線至第24週，來自DTSQ之個別項目(項目1至8)之改變。

分類之變數

^．於第24週，HbA_1c<7%之病患百分比；^．於第24週，HbA_1c 6.5%之病患百分比；及^．於主治療期間需要救援療法之病患百分比。

3.2.2安全終點

該安全性分析係根據所報告之TEAE及其他安全性資訊，包括徵候性低血糖及嚴重徵候性低血糖，於注射部位之局部耐受性，過敏事件(如由ARAC裁決)，疑似胰腺炎，提高之降鈣素，生命跡象，12-導程ECG及實驗測試。

根據方案：

^．徵候性低血糖係定義為具有臨床症狀之事件，其伴隨之血糖<60毫克/dL(3.3毫莫耳/升)或與於口服給予碳水化合物而迅速恢復有關，如無法測量血糖

^．嚴重徵候性低血糖係定義為具有臨床症狀之事件，其中該病患需要他人相助，因為該病患不能自我治療，由於急性神經功能障礙直接導致低血糖事件，及下列之一者：

- 該事件係與血糖程度低於36毫克/dL(2.0毫莫耳/升)有關。

- 如無法測量血糖，則該事件係與於口服碳水化合物，靜脈注射葡萄糖或給藥以胰升糖素而迅速恢復有關。

亦收集主要心血管事件並由Cardiovascular Adjudication Committee(CAC)來裁決。此研究中及其他利西拉來相3研究之經由CAC裁決並確認之事件將供共同分析及基於利西拉來之所有心血管評估之統計分析計畫而摘述於各別報告。該KRM/CSR將不會呈現該 來自此研究之經裁定並確認之心血管事件的摘述。

4樣本大小計算假設

樣本大小/功率之計算係根據由基線至第24週主要變數於HbA_1c之改變來進行。

450個病患之樣本大小(每組225個病患)預計可由基線至第24週提供98%功率以偵測0.5%差異及90%以偵測0.4%差異，於利西拉來組及安慰劑組之間，HbA_1c的變化，假定該常見標準偏差為1.3%其於5%顯著水平有雙邊測試。

5統計法

5.1分析群組

該mITT群組包括所有病患，其隨機接受至少一種劑量之雙盲研究產物(IP)，且具有任何主要或次級功效變數之基線評估及至少一項基線後評估，不論是否符合研究方案及過程。

該安全性群組係定義為全部隨機病患之全部治療群組(根據方案經由中央隨機系統)並暴露至雙盲IP之至少一種劑量，無論治療給藥量。

5.2主要功效分析

主要功效變數(由基線至第24週HbA_1c之變化)係以治療組(利西拉來組或安慰劑組)，回診12 HbA_1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，(有，無)使用TZD之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線HbA_1c值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。在ANCOVA 架構中估算利西拉來組及安慰劑組之間的差異及雙邊95%信賴區間以及p-值。

主要功效變數之基線為雙盲IP第1次注射之前的最終有效值(利西拉來組或安慰劑組)。

該LOCF過程係採用最終可取得之基線後治療HbA_1c測量值(於引進救援療法止)作為第24週之HbA_1c值。

主要功效變數之主要分析係根據mITT群組及於治療期間所得到之測量值而進行。該治療期間之功效變數係定義為雙盲IP第一次劑量至HbA_1c達14天；1天中央實驗室之FPG；0天膳食挑戰參數，7-點SMPG，及甘精胰島素；及雙盲IP之最後劑量後3天體重及治療滿意分數或至多至引進救援療法，以最早者為準。

5.3次級功效分析

一旦主要變數於α=0.05時於統計上顯著，該測試過程係藉由下列優先順序來進行測試次級功效變數。只要發現終點於α=0.05屬非統計上顯著即停止試驗。

1由基線至第24週，於標準測試餐之後，飯後2小時血糖(毫莫耳/升)之變化，2由基線至第24週，7-點SMPG每日平均之變化，3由基線至第24週，體重(公斤)之變化，4由基線至第24週，平均每日甘精胰島素劑量(U)之變化， 5由基線至第24週，FPG(毫莫耳/升)之變化，6於治療期間，需要救援療法之病患百分比。

未對其他次級功效變數進行多樣性調整，其未於上提及。

次級功效變數之基線為雙盲IP首次注射之前的最後有效值(利西拉來組或安慰劑組)除了甘精胰島素劑量(於基線之平均每日劑量為於第12次回診之前那週於週-1發生之平均每日劑量)。

所有於第24週之連續次級功效變數係用上述於主要功效終點之主要分析中說明之類似ANCOVA型式來分析。提供於利西拉來組及安慰劑組之間預估之治療平均差異及雙邊95%信賴區間。

下列於第24週分類之次級功效變數係用Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法以隨機分層(回診12 HbA_1c[<8.0，8%]及[有，無]使用TZD)之分層來分析：^．於第24週，HbA_1c<7.0%之病患百分比，^．於第24週，HbA_1c 6.5%之病患百分比，^．於治療期間，需要救援療法之病患百分比。

於第24週由基線起，具有5%體重下降之病患數目及百分比係藉由治療組來呈現。

5.4安全性分析

該安全性分析主要係根據治療期間。治療期間之安全性分析係定義為由雙盲IP之第一劑量起至雙盲IP之最後劑量後至多3天，與救援狀態之引進無關。3-天之 期間係根據雙盲IP之半生期來選擇(約半生期之5倍)。

安全結果之摘述(描述性統計或頻率表)係藉由治療組呈現。

6結果

6.1研究病患

6.1.1病患說明

全部1470個病患係於25個國家140個中心篩選出來(阿根廷，巴西，加拿大，智利，台灣，哥倫比亞，捷克聯邦共和國，丹麥，愛沙尼亞，法國，德國，匈牙利，印度，以色列，義大利，馬來西亞，墨西哥，荷蘭，波蘭，羅馬尼亞，俄羅斯聯邦共和國，南非，瑞典，烏克蘭及美國)。於1470個篩選之病患中，898個進入12週運作相。篩選失敗之主因為於篩選回診時，HbA_1c值超出方案定義之範圍(1470個篩選病患中之354個[24.1%])。

將全部446個病患隨機分至兩個治療組中之一個。運作失敗之主因為於回診12((週-1)時，HbA_1c值超出方案定義之範圍(1470個篩選病患中之304個[20.7%])。將全部446個隨機病患暴露至IP。無病患由mITT群組中排除以進行功效分析。表1係提供包含於各個分析群組之病患數目。

註：安全性群組病患係根據實際接受之治療(如治療)製表。至於功效群組，病患係根據其等之隨機治療(如隨機)製表。

6.1.2研究配置

表2係提供各治療組病患配置之摘述。

於24-週研究治療期間，29個(13.0%)利西拉來-治療之病患永久中斷IP，而有12個(5.4%)安慰劑-治療之病患中斷IP。於兩個治療組，治療中斷之主因為“不利事件”(19個病患[8.5%]於利西拉來組及9個病患[4.0%]於安慰劑組)。值得注意的是，與GI有關之AE為利西拉來組中造成IP中斷之主要TEAE(10個病患[4.5%])。第二最常見治療中斷之一般原因為“其他原因”(8個病患[3.6%]於利西拉來對3個病患[1.3%]於安慰劑組)，最主要的個人原因，但也包括不符資格之病患隨機錯誤的退出(3個病患於利西拉來組及1個病患於安慰劑組)。3個病患於研究期間死亡：於後治療期間，2個於安慰劑組死因為TEAE及1個於利西拉來組死因為非-TEAE。

於24-週治療期間因任何原因之治療中斷的發病時間係描述於圖2。於利西拉來組觀察到較高的中斷比率。

註：百分比係用隨機病患數目作為分母來計算。

6.1.3群組統計資料及基線特色

於安全性群組中治療組之間人口統計及病患基線特點通常係類似(表3)。該研究群組年齡之中間數為57.0年。大部分病患為高加索人(74.4%)。

BMI=身體質量指數。TZD=噻唑烷二酮

疾病特點包括糖尿病病史係摘述於表4，5及6。利西拉來組之糖尿病中間數期間(8.12年)係稍高於安慰劑組者(7.28年)。包括糖尿病神經病變，視網膜病變及腎病之糖尿病慢性併發症通常係與各治療組病患比例以小幅變化相符。值得注意的是，11個病患(8個於利西拉來及3個於安慰劑組)於研究之前投服GLP-1受體激動劑。

甘精胰島素於基線(V12，週-1)之平均每日劑量(參見章節5.3)於利西拉來組為43.44U且於安慰劑組為44.24U。於隨機化時，兩個治療組之平均劑量仍然接近不變(V13)(利西拉來組為44.08U且安慰劑組為44.95U)。

兩個治療組之間，二甲雙胍之使用期間及平均每日劑量係非常相似；於基線，研究群組之平均劑量為2048.7毫克。於72個於篩選回診時使用TZD之病患中，54個病患於基線繼續投服TZD，其使用比例同於兩個治療組(12.1%，表7)。病患數目於“使用TZD之隨機分層”(表3)及“於基線實際使用TZD”之間的差異在於隨機分層錯誤(表7)。3個病患於利西拉來組未隨機使用TZD，但以‘TZD=是’來隨機分層。8個病患(6個於利西拉來且2個於安慰劑組)隨機使用TZD，但以‘TZD= 無’來隨機分層。

GLP-1=似胰高血糖素胜肽-1。

肌酸酐廓清率值係用Cockcroft及Gault之公式而衍生。

^a甘精胰島素於基線之平均每日劑量為於週-1發生之回診12之前該週之平均每日劑量。

TZD=噻唑烷二酮

^a低劑量：1-2毫克/天羅格列酮或15毫克/天吡格列酮，中劑量：4毫克/天羅格列酮或30毫克/天吡格列酮，高劑量：8毫克/天羅格列酮或45毫克/天吡格列酮

基線功效變數通常係於兩個治療組與安全性群組之間作比較(表8)。兩組中之研究群組中，於包括HbA_1c，FPG，PPG及7-點SMPG之基線血糖參數極接近，與平均值僅有很小的差異。

FPG=空腹血糖。SMPG=自我監測血糖。DTSQ=糖尿病治療滿意度調查問卷(狀態)。血糖波動=飯後2小時血糖-研究藥物給藥之前於膳食測試30分鐘前之血糖。

^a來自DTSQ之項目1，4，5，6，7及8的總和。

註：次級功效變數之基線為雙盲IP第1次注射之前的最終有效值(利西拉來組或安慰劑組)除了甘精胰島素劑量(於基線之平均每日劑量為於週-1發生之回診12之前週的平均每日劑量)。

6.1.4劑量及效期

平均IP(利西拉來組或安慰劑組)治療暴露於利西拉來組為155.8天(22.3週)且於安慰劑組(表9)為163.4天(23.3週)。於446個病患中，143個(64.1%)病患於利西拉來組及151個(67.7%)病患於安慰劑組接受至少169天(24週)之治療。

於利西拉來組，196個(87.9%)病患之目標為於24-週雙盲治療期間之終點時每日總劑量為20 μg(表10)。於安慰劑組，215個(96.4%)病患之目標為於24-週雙盲治療期間之終點時每日總劑量為20 μg(表10)。

表9暴露-安全性群組

暴露期間=(最後雙盲研究產物注射之日期-第一個雙盲研究產物注射之日期)+1。

劑量=活性藥物之劑量或相等量之安慰劑。

註：使用安全病患數目作為分母來計算百分比。

6.2功效

6.2.1主要功效終點

主要分析

表11係摘述主要功效參數之結果，由基線至第24週(LOCF)於HbA_1c的變化係用ANCOVA分析。

於12-週運作相期間之甘精胰島素治療造成平均HbA_1c值於各組由8.6%(表34)顯著的降低至7.56%於利西拉來組及7.60%於安慰劑組。於24-週隨機治療相中，兩治療組之平均HbA_1c值進一步降低至利西拉來組之6.96%及於安慰劑組之7.30%。由隨機基線至第24週於HbA_1c之最小平方(LS)平均變化於利西拉來組為-0.71%且於安慰劑組為-0.40%。該預-指明之主要分析顯示出由基線至第24週用利西拉來治療時與安慰劑組相較造成HbA_1c統計上顯著降低(LS平均差異相對於安慰劑組=-0.32%；p-值<0.0001)。值得注意的，經由方案，於整個研究期間於兩個治療組中，胰島素劑量係允許調整至維持受試者之空腹血糖。

LOCF=以最後觀察值推估。TZD=噻唑烷二酮。

^a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，回診12(週-1)HbA_1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，(有或無)使用TZD之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線HbA_1c值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。

註：此分析包括在引進救援藥物治療之後及/或停止治療加14天之後所得到的測量。

包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之病患。

圖示3及4係闡釋由基線起於主要24週雙盲治療期間HbA_1c及平均(±SE)HbA_1c值藉由回診之平均(±SE)變化。

如圖示3所示，兩治療組由週8至週16達到血糖高峰且於治療期間至終點之後階段觀察到HbA_1c稍微提高。

表12係摘述於第24週分別具治療回應(HbA_1c 6.5%或<7%)之病患人口。使用CMH方法之HbA_1c回應分析於利西拉來組及安慰劑組(分別為p-值<0.0001及p-值=0.0001)於兩HbA_1c分類顯示出顯著治療差異。於 第24週，32.1%之利西拉來-治療病患及16.3%之安慰劑-治療病患達到HbA_1c值6.5%；56.3%病患於利西拉來組及38.5%病患於安慰劑組達到HbA_1c值<7%。

TZD=噻唑烷二酮。

^aCochran-Mantel-Haenszel(CMH)法，其分層係藉由回診12(週-1)HbA_1c之隨機分層(<8.0或8.0%)及於(有或無)使用TZD的隨機分層。

註：此分析包括在引進救援藥物治療之後及/或停止治療加14天之後所得到的測量。

包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之病患。

6.2.2次級功效終點

表13-16，及表18，19及21係分別摘述飯後2小時血糖，血糖波動，平均7-點SMPG，體重，甘精胰島素劑量，FPG及DTSQ分數之ANCOVA分析。圖示5，7-9係闡釋由基線於平均7-點SMPG，體重，甘精胰島素劑量及FPG於24週雙盲治療期間之平均(±SE)變化。

標準測試飯後2小時血糖之結果由基線至第24週於利西拉來組顯示統計上顯著改良，與安慰劑組相較(LS平均差異相對於安慰劑組=-3.16毫莫耳/升；p-值<.0001，表13)。再者，用利西拉來治療實際上降低飯後血糖波動由基線至第24週與用安慰劑治療相較(LS平均差異=-3.09毫莫耳/升，95% CI=-3.842至-2.331)(表14)。

LOCF=以最後觀察值推估。TZD=噻唑烷二酮。

^a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，回診12(週-1)HbA_1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，(有或無)使用TZD之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線飯後2小時血糖值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。

註：此分析包括在引進救援藥物治療之後及/或停止治療之後所得到的測量。

包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之病患。

LOCF=以最後觀察值推估。TZD=噻唑烷二酮。血糖波動=飯後2小時血糖-服用研究藥物之前之測試餐前30分鐘的血糖。

^a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，回診12(週-1)HbA_1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，(有或無)使用TZD之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線飯後2小時血糖值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。

註：此分析包括在引進救援藥物治療之後及/或停止治療之後所得到的測量。

包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之病患。

至於平均7-點SMPG，與安慰劑組相較，觀察到於利西拉來組由基線至第24週統計上顯著的葡萄糖降低，(LS平均差異相對於安慰劑組=-0.39毫莫耳/升；p-值=0.0071)(表15)。於24-週治療期間過程中，兩組治療藉由7-點SMPG測量之整體血糖與HbA_1c的趨勢一致(圖4)。

LOCF=以最後觀察值推估。TZD=噻唑烷二酮。

^a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，回診12(週-1)HbA_1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，(有或無)使用TZD之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線平均7-點SMPG值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。

註：此分析包括在引進救援藥物治療之後及/或停止治療之後所得到的測量。

包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之病患。

如圖6所示，其係藉由各時間點於基線及終點闡釋7-點SMPG，與安慰劑組者相較，於利西拉來組由基線至第24週觀察到於早餐後降低較多且於午餐後降低較少；然而，似乎飯後血糖之降低於對飯後及睡前逐步減弱。

由基線至第24週，LS平均體重變化為0.28公斤利西 拉來-治療病患及1.16公斤安慰劑-治療病患。與安慰劑組相較，於利西拉來組觀察到統計上顯著的體重增加較少(LS平均差異相對於安慰劑組=-0.89公斤，p-值=0.0012)(表16)。由基線至第24週，利西拉來-治療病患(5.1%)較安慰劑-治療病患(3.2%)體重減輕稍為較多5%或更多(表17)。

LOCF=以最後觀察值推估。TZD=噻唑烷二酮。

^a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，回診12(週-1)HbA_1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，(有或無)使用 TZD之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線體重作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。

註：此分析包括在引進救援藥物治療之後及/或停止治療加3天之後所得到的測量。包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之病患。

^a體重減輕少於5%之病患係包含於此類別中，包括體重增加之病患。

註：此分析包括在引進救援藥物治療之後及/或停止治療加3天之後所得到的測量。

包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之病患。

於24週治療期間，兩組之每日胰島素劑量逐步增加，其為方案所允許以維持FPG於100及80毫克/d(5.6及4.4毫莫耳/升)之間。然而，病患於利西拉來組於每日甘精胰島素劑量顯示出相當少量的增加(圖8)，但於HbA_1c達到降低較多。該利西拉來組於終點之胰島素劑量的平均變化(第24週)與安慰劑組相較達成統計上顯著的差異(LS平均差異相對於安慰劑組=-2.24 U；p-值=0.0300)(表18)。

表18由基線至第24週，基礎胰島素劑量之平均變化(U)-mITT群組

LOCF=以最後觀察值推估。TZD=噻唑烷二酮。

^a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，回診12(週-1)HbA_1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，(有或無)使用TZD之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線平均每日甘精胰島素作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。

註：此分析包括在引進救援藥物治療之後及/或停止治療之後所得到的測量。

包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之病患。

由基線至第24週，於各治療組之病患顯示出FPG稍微提高(LS平均為0.34毫莫耳/升利西拉來組相對於0.46毫莫耳/ 升安慰劑組)，但於利西拉來組及安慰劑組之間觀察到無統計上顯著的差異(LS平均差異相對於安慰劑組=-0.12毫莫耳/升；p-值=0.5142)(表19)。

LOCF=以最後觀察值推估。TZD=噻唑烷二酮。

^a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，回診12(週-1)HbA_1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，(有或無)使用TZD之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線空腹血糖值作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。

註：此分析包括在引進救援藥物治療之後及/或停止治療加1天之後所得到的測量。

包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之病患。

就調整多樣性之試驗策略，於第24週需要救援治療之病患百分比的推理測試是探索性的，因為前面的測試(FPG)無法顯示出統計上顯著的組間差異。全部2個病患([0.4%]於安慰劑組及利西拉來組各1個)接受救援療法(表20)。

TZD=噻唑烷二酮

^aCochran-Mantel-Haenszel(CMH)法，其分層係藉由回診12(週-1)HbA_1c之隨機分層(<8.0或8.0%)及於(有或無)使用TZD的隨機分層。

LOCF=以最後觀察值推估。TZD=噻唑烷二酮。DTSQ=糖尿病治療滿意度調查問卷(狀態)。

^a以治療組(利西拉來組及安慰劑組)，回診12(週-1)HbA_1c之隨機分層(<8.0，8.0%)，(有或無)使用TZD之隨機分層，且以國家作為固定效應並以基線治療滿意分數作為共變量使用共變數(ANCOVA)模型來分析。

註：此分析包括在引進救援藥物治療之後及/或停止治療加3天之後所得到的測量。

DTSQ分數：來自DTSQ之項目1，4，5，6，7及8的總和。

包括具有基線及第24週(LOCF)測量值之病患。

6.3安全性

於整個研究之治療期間所觀察到之不利事件的論述係提供於表22。罹患治療突發不利事件(TEAE)之病患百分比於利西拉來組為79.8%且於安慰劑組為68.2%。於利西拉來組有TEAE之不成比例之病患數目主要係衍生自與GI有關之AE(39.9%利西拉來組相對於16.1%安慰劑組)。2個病患(均為安慰劑組)有導致死亡之TEAE。經歷嚴重TEAE之病患 百分比，利西拉來組(7.6%)較高於安慰劑組(4.5%)，於任何特定之系統器官分類(SOC)不具有明顯提高之發生率。有導致治療中斷之TEAE病患百分比為8.5%利西拉來組及相較於3.6%安慰劑組。最常見之導致治療中斷之TEAE於利西拉來組(9個病患[4.0%])為噁心及嘔吐，然而無病患於安慰劑組因噁心及嘔吐而中斷治療。表23，24，及25係藉由主要SOC，高階分組術語(HLGT)，高階術語(HLT)及較佳之術語(PT)而摘述導致死亡之TEAE，嚴重TEAE，及導致治療中斷之TEAE。

附錄之表35係表示於治療期間於任何治療組中，至少1%病患發病TEAE。於兩個治療組中，低血糖為最頻繁被報導之TEAE(61個[27.4%]利西拉來組及43個[19.3%]安慰劑組)。除了低血糖，於利西拉來組最常見的TEAE為噁心(61個病患[27.4%]利西拉來組相對於11個病患[4.9%]安慰劑組)，接著為頭痛(22個病患[9.9%]利西拉來組相對於8個[3.6%]安慰劑組)及嘔吐(21個病患[9.4%]利西拉來組相對於3個[1.3%]安慰劑組)。

TEAE：治療緊急不利事件

n(%)=具有至少一個不利事件之病患數目及百分比

註：治療期間=雙盲研究藥物第1劑量起至最後劑量給藥之後多至3天的時間。

TEAE：治療緊急不利事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。

MedDRA版本：14.0。

n(%)=具有至少一個導致死亡之TEAE的病患數目及百分比。

註：治療期間=雙盲研究藥物治療第1劑量起至最後劑量給藥之後多至3天的時間。

表係藉由SOC國際議定順序來整理且HLGT，HLT，PT係按字母順序排列。

TEAE：治療緊急不利事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。

MedDRA版本：14.0。

n(%)=具有至少一個嚴重TEAE之病患數目及百分比。

註：治療期間=雙盲研究藥物治療第1劑量起至最後劑量給藥之後多至3天的時間。

表係藉由SOC國際議定順序來整理且HLGT，HLT，PT係按字母順序排列。

TEAE：治療緊急不利事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。

MedDRA版本：14.0。

n(%)=罹患至少一種導致永久治療中斷之TEAE之病患數目及百分比。

註：治療期間=雙盲研究藥物治療第1劑量起至最後劑量給藥之後多至3天的時間。

表係藉由SOC國際議定順序來整理且HLGT，HLT，PT係按字母順序排列。

低血糖進一步根據方案定義來分析(參見章節3.2.2)。於治療期間，50個(22.4%)利西拉來-治療病患被報導有87個徵候性低血糖事件且30個(13.5%)安慰劑-治療病患被報導有53個徵候性低血糖事件(表26)。徵候性低血糖之發生率為89.8每100個病患年於利西拉來組及52.2每100個病患年於安慰劑組。藉由BG<60毫克/dL確認之徵候性低血糖之發生率為79.5每100個病患年於利西拉來組及44.3每100個病患年於安慰劑組。

此外，24個病患(11個於利西拉來組及13個於安慰劑組)，其被報導有低血糖TEAE(表35)，其未包含於表26，因為未滿足該方案定義；於其中，23個被報導有血糖值大於60毫克/dl(3.3毫莫耳/升)之低血糖且1個病患未測血糖且於無任何碳水化合物治療時自動恢復。

表26於治療期間徵候性低血糖之摘述-安全性群組

^a計算為(具有事件之病患數目*100除以總暴露+3天之病患年)。

^b計算為(事件數目*100除以總暴露+3天之病患年)。

徵候性低血糖=如每個方案所定義之徵候性低血糖。

註：治療期間=雙盲研究藥物治療第1劑量起至最後劑量給藥之後多至3天的時間。

於治療期間，1個病患[利西拉來組(0.4%)]於整個安全性群組，被報導有1個嚴重徵候性低血糖事件如方案定義(參見章節3.2.2)。這位71歲女性病患有低血糖無意識之嚴重TEAE(表24 & 27)。第1次IP給藥3天後，約13：30，於行走時，她感到失去意識伴隨著盜汗及嘴唇發麻。她接受路人幫助，吃巧克力且然後於14：00測量她的血糖為134毫克/dL。 她於該事件之前的最後一餐為同日之8：50。研究者分析該事件可能與IP有關且認為延誤膳食可能是低血糖的另一種解釋。經由此事件，IP永久中斷。

^a計算為(具有事件之病患數目*100除以總暴露+3天之病患年)。

^b計算為(事件數目*100除以總暴露+3天之病患年)。

嚴重徵候性低血糖=如每個方案所定義之嚴重徵候性低血糖。

註：治療期間=雙盲研究藥物治療第1劑量起至最後劑量給藥之後多至3天的時間。

於治療期間，15個病患(6.7%)利西拉來組及5個病患(2.2%)安慰劑組經歷注射部位反應AE(表28)。該注射部位反應AE係藉由研究者所提出之AE PT或ARAC診斷編碼之PT中搜尋“注射位置”之術語來確認。該反應無一為嚴重或極嚴重。然而，2個病患於利西拉來組有與注射部位相關之導致IP中斷的TEAE。

ARAC=過敏反應評估委員會。PT=較佳之術語。

註：治療期間=雙盲研究藥物治療第1劑量起至最後劑量給藥之後多至3天的時間。

於治療期間，來自19個病患之25個事件被研究者報導有疑似過敏事件且送至ARAC裁決。於其中，4個事件來自4個病患(3個[1.3%]利西拉來-治療病患及1個[0.4%]安慰劑-治療病患)係經ARAC裁決為過敏反應，及3個這些事件(2個事件來自利西拉來組且1個事件來自安慰劑組) 經裁決可能與IP有關(表29)：

^．病患840212004(利西拉來組)：51歲女性病患有血脂異常，甲狀腺功能減退症及過敏性藥物過敏之正在進行的病史，於30-May-2010(Day 4於IP)，被報導有中等程度蕁麻疹之TEAE。該病患抱怨在注射部位(腹部)有局部的瘙癢及腫脹反應，於04-June-2010定點回診時，研究者觀察到更加惡化。於04-June-2010於診間給予IP注射之後，該病患爆發了全身性皮疹，包含局部紅腫及局部及全身性瘙癢。於反應期間，測量她的BP為110/68 mmHg且HR為68 bpm，其係在她生命體徵的記錄範圍內。她於定點接受(肌肉注射)倍他米松及口服苯海拉明治療後迅速完全恢復。IP於04-June-2010中斷。成因關係經研究者評估為有關。該過敏反應經ARAC裁決為蕁麻疹且可能與IP有關。

^．病患616206009(利西拉來組)：49歲女性病患，有高血壓，血脂異常病史，且無過敏病史，其於27-Jan-2011(Day 22於IP)報導有過敏反應之TEAE。於IP給藥之後，該病患於手臂及腿部出現皮疹而且她抱怨全身瘙癢且潮紅。IP暫停6天而該病患無治療即恢復。重新以最低劑量引進IP並滴入至目標之最大劑量20 ug。該病患完成該研究而無報導其他過敏反應。根據研究者，原因經評估為有關於IP。該過敏反應經ARAC裁決為蕁麻疹且可能與IP有關。

^．病患170201023(安慰劑組)：69歲男性病患有雙邊圓錐角膜，痛風，白癜風的病史，且無過敏病史，於08-Nov-2010(Day 4於IP)報導有皮疹之TEAE。該病患於其右臂，左腹區及左手肘出現皮疹紅斑病灶。他亦抱怨於注射部位之瘙癢及局部腫脹。給他用爐甘石及樟腦乳液治療，且逐漸於3週內於25-Nov-2010恢復。該病患完成該研究且根據研究者，原因經評估為有關於IP。該過敏反應經ARAC裁決為皮膚病且可能與IP有關。

ARAC=過敏反應評估委員會。IP=研究產物。PT=較佳之術語。

註：治療期間=雙盲研究藥物第1劑量起至最後劑量給藥之後多至3天的時間。

經由方案，業經重複測量而確認之大於正常值上限 (ULN)兩倍之澱粉酶及/或脂肪酶的任何提高會被監控並記錄於預特定型式：疑似胰腺炎之不利事件型式”。於治療期間，5個(2.2%)利西拉來-治療病患及10個(4.5%)安慰劑-治療病患被報導有34個預-特定AE型式之TEAE(表30)。於其中，一個溫和強度“疑似胰腺炎”之TEAE被報導於安慰劑組。此外，4個病患(2個於安慰劑組及2個於利西拉來組)具有未確定之上升的脂肪酶，被報導有常規AE型式之TEAE(表35)。

於治療期間，至少一種脂肪酶或澱粉酶值3 ULN之病患係摘述於表31。觀察到13個病患(4個[1.8%]病患於利西拉來組及9個[4.1%]於安慰劑組)有上升的脂肪酶(3ULN)。1個病患於安慰劑組有上升的澱粉酶(3ULN)，且無一在利西拉來組。

n(%)=報導有連同互補型式之AE型式之任何情況的病患數目及百分比。

註：治療期間=雙盲研究藥物治療第1劑量起至最後劑量給藥之後多至3天的時間。

表31胰腺酶：根據基線狀況於治療期間，具有至少一個

PCSA：潛在臨床顯著異常性，ULN=正常值上限。

*無關基線。

註：治療期間=雙盲研究藥物治療之第1劑量起至最後劑量給藥之後多至3天的時間

數字(n)代表符合問題所在之標準至少一次之患者總數的子集。治療組中，每個參數的分母(/N1)為治療組患者人數，其之參數係藉由基線PCSA狀態予以後基線評估。各病患僅在不斷惡化的最壞情況下以基線狀態呈現。

經由方案，監控任何經確認為20 pg/毫升之降鈣素值並記錄於降鈣素提高20 pg/毫升之特定不利事件表格上。於治療期間，2個病患於安慰劑組，且無病患於利西拉來組，報導有2個血中降鈣素提高之TEAE(表32)。此外，2個降鈣素提高之TEAE，其為<20 pg/mL，被報導於來自安慰劑組2個病患之常規AE型式(表35)。

n(%)=報導有提高降鈣素20ng/L之AE型式之任何情況的病患數目及百分比。

註：治療期間=雙盲研究藥物治療第1劑量起至最後劑量給藥之後多至3天的時間。

於治療期間，具有至少一種經測量之血清降鈣素的病患係摘述於表33，根據4類降鈣素值於基線。於治療期間，於利西拉來組無病患之降鈣素值20 ng/L(表33)。

ULN=正常之上限值

*無關基線。

註：治療期間=雙盲研究藥物治療第1劑量起至最後劑量給藥之後多至3天的時間。

分子代表病患數目，其係為於各基線類組中之後基線的預定類組。於治療組中各參數之分母為治療組之病患數目，其之參數係以基線狀態經後基線評估者。

僅統計於最差類組之病患。

7附錄

LOCF=以最後觀察值推估。

註：此分析包括在引進救援藥物治療之後及/或停止治療加14天之後所得到的測量。

TEAE：治療突發不利事件，SOC：系統器官分類，HLGT：高階分組術語，HLT：高階術語，PT：較佳之術語。

MedDRA版本：14.0。

n(%)=罹患至少一種TEAE之病患數目及百分比。

註：治療期間=雙盲研究藥物治療之第1劑量起至最後劑量給藥之後多至3天的時間。

表係藉由SOC國際議定順序來整理且HLGT，HLT，PT係按字母順序排列。

所呈現的僅有SOC，其係於至少一組中具有至少一種PT1%者。

圖1：研究設計。於運作相，可以接受採用回診2當天作為參考之±3天的回診窗口。於隨機雙盲治療期間，±3天之回診窗口多至回診15(週2)及回診15之後±5天可接受，採用回診13當天作為參考。-1天或+3天之回診窗口於採用回診22當天作為參考之後治療追蹤回診時可接受。*相當量之安慰劑。

圖2：時間對因為任何原因治療中斷-隨機群組，之Kaplan-Meier點圖。

圖3：由基線依回診，HbA_1c(%)平均變化-mITT群組之點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：該點圖不包括於引進救援療法之後及/或治療停止之後加14天所得到之測量值。

圖4：平均HbA_1c(%)依回診-mITT群組之點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：該點圖不包括於引進救援療法之後及/或治療停止之後加14天所得到之測量值。

圖5：由基線依回診，於平均7-點自我監測血糖(SMPG)(毫莫耳/升)之平均變化-mITT群組之點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：該點圖不包括於引進救援療法之後及/或治療停止之後所得到之測量值。

圖6：依各時間點，於基線及第24週(LOCF)，平均7-點自我監測血糖(SMPG)(毫莫耳/升)-mITT群組之點圖。註：該基線值係定義為於雙盲研究產物首次注射之 前的最終有效值。該點圖不包括於引進救援療法之後及/或治療停止之後所得到之測量值。

圖7：由基線依回診，體重(公斤)平均變化-mITT群組之點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：該點圖不包括於引進救援療法之後及/或治療停止之後加3天所得到之測量值。

圖8：由基線依回診，甘精胰島素劑量(U)平均變化-mITT群組之點圖。LOCF=以最後觀察值推估。Bas.=基線。註：該點圖不包括於引進救援療法之後及/或治療停止之後所得到之測量值。

圖9：由基線依回診，空腹血糖(毫莫耳/升)平均變化-mITT群組之點圖。LOCF=以最後觀察值推估。註：該點圖不包括於引進救援療法之後及/或治療停止之後加1天所得到之測量值。

<110> 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司

<120> 第二型糖尿病的治療方案

<130> 51977PEP

<140> EP11187169.5

<141> 2011-10-28

<160> 2

<170> PatentIn version 3.5

<210> 1

<211> 44

<212> PRT

<213> 人造序列

<220>

<223> AVE0010

<220>

<221> MOD_RES

<222> (44)..(44)

<223> 醯胺化

<400> 1

<210> 2

<211> 39

<212> PRT

<213> 人造序列

<220>

<223> 艾塞那？-4

<220>

<221> MOD_RES

<222> (39)..(39)

<223> 醯胺化

<400> 2

Claims (28)

1. 一種醫藥組合物，其係用來治療第二型糖尿病病患，其中該第二型糖尿病未充分的藉由至少一種口服降糖藥來控制，該組合物包括(a)desPro³⁶艾塞那肽(Exendin)-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽，(b)甘精胰島素或/及其醫藥上可接受之鹽，及(c)二甲雙胍或/及其醫藥上可接受之鹽，其中，治療第二型糖尿病病患包括下列步驟：(i)以化合物(b)及(c)給藥達至少4週，及(ii)繼續以化合物(a)，(b)及(c)給藥而治療，其中，於步驟(i)或/及(ii)中給藥之化合物(b)的量係調整至使達到或至少近似預定之空腹血糖程度或/及預定之自我監測血糖程度。
2. 如申請專利範圍第1項之醫藥組合物，其中步驟(i)包括以化合物(b)及(c)給藥達至少4週，至少8週，至少12週，或至少16週。
3. 如申請專利範圍第2項之醫藥組合物，其中步驟(i)包括給藥達至少約12週。
4. 如申請專利範圍第1或3項之醫藥組合物，其中步驟(i)進行之附帶條件為不給予化合物(a)。
5. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中步驟(i)或/及(ii)進一步包括以噻唑烷二酮給藥。
6. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中於步驟(i)或/及(ii)之給藥係每日進行。
7. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中於步驟(i)或/及(ii)中化合物(b)之給藥量係根據每日測量之血糖濃度來調整。
8. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中於步驟(i)或/及(ii)中化合物(b)之給藥量係調整至使達到或至少近似約4.4毫莫耳/升至約5.6毫莫耳/升之空腹血糖程度或/及約8毫莫耳/升之自我監測血糖程度。
9. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中對第二型糖尿病病患之治療改善第二型糖尿病病患之血糖控制。
10. 如申請專利範圍第9項之醫藥組合物，其中血糖控制為飯後血糖控制。
11. 如申請專利範圍第10項之醫藥組合物，其中飯後血糖控制為飯後血糖或/及飯後血糖波動之控制。
12. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中對第二型糖尿病病患之治療改善了自我監測血糖。
13. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中對第二型糖尿病病患之治療引起體重下降或/及預防體重增加。
14. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中對第二型糖尿病病患之治療防止低血糖。
15. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該被治療之病患為肥胖者。
16. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該被治療之病患的身體質量指數為至少30公斤/m²。
17. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該被治療之病患為一成年病患。
18. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該被治療之病患於步驟(i)開始時未接受胰島素或/及其醫藥上可接受之鹽的治療。
19. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該被治療之病患，於治療開始前至少1年或至少2年被診斷出罹患第二型糖尿病。
20. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中該被治療之病患之HbA_1c值為約7至約10%。
21. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中於步驟(i)開始時，該病患之空腹血糖濃度為至少8毫莫耳/升。
22. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中於步驟(i)開始時，該病患之飯後2小時血糖濃度為至少10毫莫耳/升，至少12毫莫耳/升，或至少14毫莫耳/升。
23. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中於步驟(i)開始時，該病患之血糖波動為至少2毫莫耳/升，至少3毫莫耳/升，至少4毫莫耳/升或至少5毫莫耳/ 升，其中該血糖波動為飯後2小時血糖濃度及飯前測試30分鐘血糖濃度之差異。
24. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受之鹽係製備以供非經腸胃給藥。
25. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中甘精胰島素或/及其製藥上可接受之鹽係製備以供非經腸胃給藥。
26. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其醫藥上可接受之鹽係製備以供選自10 μg至20 μg之範圍之每日劑量給藥。
27. 如前述申請專利範圍中任一項之醫藥組合物，其中二甲雙胍或/及其醫藥上可接受之鹽係製備以供口服給藥。
28. 一種治療第二型糖尿病病患的方法，其中該第二型糖尿病未充分的藉由至少一種口服降糖藥來控制，其中該方法包括給藥以一組合物，該組合物包括(a)desPro³⁶艾塞那肽-4(1-39)-Lys₆-NH₂或/及其製藥上可接受之鹽，(b)甘精胰島素或/及其醫藥上可接受之鹽，及(c)二甲雙胍或/及其醫藥上可接受之鹽，其中該組合物之給藥包括下列步驟：(i)以化合物(b)及(c)給藥達至少4週，及 (ii)以化合物(a)，(b)及(c)繼續給藥而治療，其中，於步驟(i)或/及(ii)中給藥之化合物(b)的量係調整至使達到或至少近似預定之空腹血糖程度或/及預定之自我監測血糖程度。