TW201311270A - 用於改善血糖控制作為基礎胰島素附加治療之醫藥組成物 - Google Patents

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Abstract

本發明係有關用於第2型糖尿病病患血糖控制之醫藥組成物。

Description

用於改善血糖控制作為基礎胰島素附加治療之醫藥組成物
本發明之主題為一種用於第2型糖尿病病患血糖控制之醫藥組成物，該組成物包含(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2[AVE0010，利西拉來(lixisenatide)]及/或其醫藥上可接受之鹽、(b)基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽、與(c)視需要之滅糖錠(metformin)及/或其醫藥上可接受之鹽。本發明之另一主題為一種用於預防低血糖症之醫藥組成物，該組成物包含(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽、(b)基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽、與(c)視需要之滅糖錠及/或其醫藥上可接受之鹽。本發明之另一主題為一種用於誘發第2型糖尿病病患減重及/或預防第2型糖尿病病患增重之醫藥組成物，該組成物包含(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽、(b)基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽、與(c)視需要之滅糖錠及/或其醫藥上可接受之鹽。
於健康人體中，由胰臟釋出胰島素與血糖濃度嚴密相連。進餐後出現之血糖量增加，經由胰島素 分泌各別增加而迅速被抵消。於空腹狀態，血漿胰島素量降至足以確保葡萄糖連續供應至胰島素敏感器官與組織，及於夜間保持肝臟葡萄糖低量生產之基礎值。
與第1型糖尿病對照下，第2型糖尿病通常不缺胰島素，惟於許多病例中，特別是於進行性病例中，若需要組合使用口服抗糖尿病藥物時，則以胰島素治療被認為是最合適之療法。
於數年期間，血液中葡萄糖量增加而無初始症狀，即表示有值得注意之健康風險。由美國之大規模DCCT研究[The Diabetes Control and Complications Trial Research Group(1993)N.Engl.J.Med.329,977-986]可清楚顯示，長期慢性地血糖量增加乃形成糖尿病併發症之主要原因。糖尿病併發症之實例為微管及大血管損害，可能表現於視網膜病變、腎病變或神經病變及導致失明、腎衰竭及四肢耗損，並伴隨增加心血管疾病之風險。因此可推斷，糖尿病之改良療法主要必須致力於儘可能維持血糖於生理範圍內。
罹患第2型糖尿病之過重病患，例如身體質量指數(BMI)30之病患，存在特定風險。此等病患中，糖尿病風險與過重風險重疊，與正常體重之第2型糖尿病病患相較下，導致例如心血管疾病增加。因此，於治療此等病患糖尿病之同時，進行減 重尤其必要。
滅糖錠係用於治療對飲食修正無反應之非胰島素依賴型糖尿病(第2型糖尿病)之雙胍類降血糖劑。滅糖錠經由改善胰島素敏感性及減少葡萄糖之腸道吸收而改善血糖控制。滅糖錠通常係口服投與。然而，利用滅糖錠控制肥胖病患之第2型糖尿病可能不夠。因此，於此等病患中，控制第2型糖尿病可能需要額外措施。
胰島素為具有51個胺基酸殘基之多肽；由具有21個胺基酸殘基之A鏈及具有30個胺基酸殘基之B鏈組成；兩鏈間以2個雙硫橋鍵連接在一起。胰島素調配物已長時間被用於治療第1型及第2型糖尿病；近來，胰島素衍生物及胰島素類似物已被使用。
化合物desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2(AVE0010，利西拉來)係Exendin-4之衍生物，於WO 01/04156中，AVE0010呈SEQ ID NO：93被揭示：
SEQ ID NO：1：AVE0010(44 AS)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
SEQ ID NO：2：Exendin-4(39 AS)
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F -I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
依森錠類(Exendins)為可降低血糖濃度之一組胜肽，依森錠類似物AVE0010之特徵為原態Exendin-4序列之C端截斷。AVE0010包含不存在Exendin-4中之6個C端離胺酸殘基。
於本發明說明書中，AVE0010包括其醫藥上可接受之鹽。AVE0010之醫藥上可接受之鹽為熟習此項技藝者所知。用於本發明之較佳之AVE0010醫藥上可接受之鹽為乙酸鹽。
於本發明實施例中，已證明AVE0010(利西拉來)於基礎胰島素與視需要之滅糖錠之附加治療中顯著地改善血糖控制及降低體重：˙HbA1c顯著降低；˙利西拉來顯著改善餐後血糖濃度；˙誘發顯著之減重；˙可觀察到每日基礎胰島素劑量顯著減少；˙觀察到低血糖症發生率無顯著增加。
本發明之第一態樣為用於第2型糖尿病病患血糖控制之醫藥組成物，該組成物包含(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽，(b)基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽，與 (c)視需要之滅糖錠及/或其醫藥上可接受之鹽。
經由本文揭示之實施例證明，如本文所述之組成物可用於改善血糖控制。於本發明中，「改善血糖控制」或「血糖控制」具體而言係指改善餐後血糖濃度、改善空腹血糖濃度、及/或改善HbA1c值。
滅糖錠係1,1-二甲雙胍(CAS編號657-24-9)之國際非專利名稱；於本發明中，「滅糖錠」一詞包括其任何醫藥上可接受之鹽。
於本發明中，滅糖錠可口服投與；熟習技藝者已知滅糖錠調配物適於經由口服投與治療第2型糖尿病。滅糖錠可以足夠誘發治療作用之量，投與有其需要之對象。滅糖錠可以至少1.0克/天或至少1.5克/天之劑量投與。供口服投與時，滅糖錠可調配為固態劑量型，例如錠劑或丸劑。滅糖錠可與適當之醫藥上可接受之載劑、佐劑、及/或輔助物質一起調配。
於本發明中，desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或醫藥上可接受之鹽可於投與基礎胰島素與視需要之滅糖錠之附加治療中進行投與。
於本發明中，「附加」、「附加治療」及「附加療法」諸詞係有關以滅糖錠、AVE0010與基礎胰島素治療第2型糖尿病。滅糖錠、AVE0010與基礎胰島素可於24小時之時間間隔內投與；可各自以一天一 次之劑量投與；及可經由不同投藥途徑投與；滅糖錠可口服投與，AVE0010與基礎胰島素則可經非經腸投與。
於本發明中，「附加」、「附加治療」及「附加療法」諸詞亦有關以AVE0010與基礎胰島素治療第2型糖尿病。AVE0010與基礎胰島素可於24小時之時間間隔內投與；可各自以一天一次之劑量投與；及可非經腸投與。
於本發明中，「基礎胰島素」包含其適當之醫藥上可接受之鹽；可使用任何基礎胰島素。具體而言，基礎胰島素可選自甘精(Glargine)胰島素、地特(Detemir)、NPH、蓮特(Lente)、超蓮特(Ultralente)、諾和靈(Novolin)、優泌樂(Humalog)及其混合物。該混合物可包含兩種不同基礎胰島素；例如，可使用包含地特與甘精之混合物、或包含NPH與諾和靈之混合物。較佳為，基礎胰島素係甘精胰島素[蘭德仕(Lantus)]，或包含甘精胰島素之混合物。
甘精胰島素(蘭德仕)係Gly(A21)-Arg(B31)-Arg(B32)-人類胰島素，於本發明中，甘精胰島素包含其醫藥上可接受之鹽。
基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽可非經腸投與，例如利用注射(如經由肌內或皮下注射)。適當注射裝置，例如，包含含有活性成分針筒之所謂「筆」及注射針皆為已知。可投與適量之基礎胰 島素及/或其醫藥上可接受之鹽，例如，每劑15至80單位範圍內之量。
於本發明中，基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽，可以15至80單位範圍內之日劑量投與。甘精胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽可每天投與一次，例如每天注射一次。
熟習技藝者熟知基礎胰島素之調配物，包括適當之醫藥上可接受之載劑、佐劑、及/或輔助物質。
於本發明中，基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽，可呈液態組成物提供。熟習技藝者熟知適用於非經腸投與之基礎胰島素之液態組成物。
於本發明中，基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽可以足夠誘發治療作用之量投與有其需要之對象。
罹患第2型糖尿病之以本發明藥劑治療之對象，可能為單獨使用基礎胰島素及視需要之滅糖錠，例如，以15至80單位/天胰島素之劑量3個月及視需要以至少1.0克/天滅糖錠或至少1.5克/天滅糖錠之劑量治療3個月，不能適當控制第2型糖尿病之罹患第2型糖尿病之對象。於本發明中，不能適當控制第2型糖尿病之對象，可具有於7%至10%範圍內之HbA1c值。
罹患第2型糖尿病之以本發明藥劑治療之對象可為肥胖病患。於本發明中，肥胖病患可具有至少 30公斤/平方米之身體質量指數。
罹患第2型糖尿病之以本發明藥劑治療之對象可具正常體重。於本發明中，具正常體重之對象可具有於17公斤/平方米至25公斤/平方米，或17公斤/平方米至<30公斤/平方米範圍內之身體質量指數。
以本發明藥劑治療之對象可為成年對象；該對象可為至少18歲或可具18至80歲、18至50歲、或40至80歲、或50至60歲範圍內之年齡；該對象可未滿50歲。
以本發明藥劑治療之對象可罹患第2型糖尿病至少1年或至少2年。具體而言，治療之對象於開始以本發明藥劑治療之至少1年或至少2年之前已被診斷出第2型糖尿病。
治療之對象可具有至少約8%或至少約7.5%之HbA1c值。該對象亦可具有約7至約10%之HbA1c值。本發明之實施例證明，以AVE0010治療導致第2型糖尿病病患HbA1c值下降。
於本發明之又一態樣中，如本文所述之組成物可用於改善罹患第2型糖尿病病患之HbA1c值。改善HbA1c值意指例如於治療至少一個月、至少兩個月、或至少三個月後，HbA1c值減少至6.5%或7%以下。
於本發明之又一態樣中，如本文所述之組成物 可用於改善罹患第2型糖尿病病患之葡萄糖耐量。改善葡萄糖耐量意指以本發明之活性劑減少餐後血糖濃度；具體而言，減少意指血糖濃度達到正常血糖值或至少接近此等值。
於本發明中，正常血糖值具體而言為60至140毫克/分升(相當於3.3至7.8 mM/公升)之血糖濃度；此範圍具體而言係指空腹狀態與餐後狀態下之血糖濃度。
治療之對象可能具有至少10毫莫耳/公升、至少12毫莫耳/公升、或至少14毫莫耳/公升之餐後2小時血糖濃度；此等血糖濃度超過正常血糖濃度。
治療之對象可能具有至少2毫莫耳/公升、至少3毫莫耳/公升、至少4毫莫耳/公升或至少5毫莫耳/公升之葡萄糖波動。於本發明中，葡萄糖波動具體而言係指餐後2小時血糖濃度與進餐試驗30分鐘前血糖濃度之差異。
「餐後」為熟習糖尿病學技藝者悉知之名詞；具體而言，「餐後」一詞係敘述於實驗條件下進餐及/或暴露於葡萄糖後之階段。於健康人體中，此階段之特徵為血糖濃度上升，隨後下降。「餐後」或「餐後階段」等詞通常於進餐及/或暴露於葡萄糖2小時後結束。
本文所揭示之治療對象可能具有至少8毫莫耳/公升、至少8.5毫莫耳/公升或至少9毫莫耳/公升 之空腹血糖濃度；此等血糖濃度超過正常血糖濃度。
於本發明之另一態樣中，如本文所述之組成物可用於改善(亦即減少)罹患第2型糖尿病病患之空腹血糖。具體而言，減少意指血糖濃度達到正常血糖值或至少接近此等值。
本發明之進一步態樣係用於改善第2型糖尿病病患血糖控制之方法，該方法包括投與有其需要之對象組合滅糖錠之desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽；具體而言，可投與如本文所述之組成物。於本發明方法中，該對象可為本文界定之對象。
本發明之組成物可用於治療本文所述之一或多種醫學徵兆，諸如治療第2型糖尿病病患或與第2型糖尿病相關之症狀，例如改善血糖控制、減少空腹血糖濃度、改善葡萄糖波動、減少餐後血糖濃度、改善葡萄糖耐量、改善HbA1c值、預防低血糖症、減重及/或預防增重。
於本發明中，desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽可以足夠誘發治療作用之量，投與有其需要之對象。
於本發明中，desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽可與適當之醫藥上可接受之載劑、佐劑、及/或輔助物質一起調配。
化合物desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或 其醫藥上可接受之鹽可非經腸投與，例如利用注射(如經由肌內或皮下注射)。適當注射裝置，例如，包含含有活性成分針筒之所謂「筆」及注射針皆為已知。可投與適量之化合物desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽，例如，每劑10至15微克或每劑15至20微克範圍內之量。
於本發明中，desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽可以10至20微克不等、10至15微克不等、或15至20微克不等之日劑量投與。DesPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽可利用每天注射一次投與。
於本發明中，desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽可呈液態組成物提供。熟習技藝者熟知適用於非經腸投與之AVE0010之液態組成物。本發明液態組成物可具有酸性或生理pH，酸性pH較佳為於pH 1至6.8、pH 3.5至6.8、或pH 3.5至5之範圍內；生理pH較佳為於pH 2.5至8.5、pH 4.0至8.5、或pH 6.0至8.5之範圍內。pH可利用醫藥上可接受之稀酸(通常為HCl)或醫藥上可接受之稀鹼(通常為NaOH)調整。
包含desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受鹽之液態組成物可含有適當防腐劑；適當防腐劑可選自苯酚、間甲酚、苄醇與對羥苯甲 酸酯；較佳之防腐劑為間甲酚。
包含desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受鹽之液態組成物可含有張力劑；適當張力劑可選自甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇、葡萄糖、NaCl、含鈣或鎂之化合物例如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露糖醇及葡萄糖之濃度可於100至250 mM之範圍內，NaCl之濃度可高達150 mM；較佳之張力劑為甘油。
包含desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受鹽之液態組成物可含有0.5微克/毫升至20微克/毫升，較佳為1微克/毫升至5微克/毫升之甲硫胺酸；較佳為，液態組成物包含L-甲硫胺酸。
本發明之另一態樣係用於誘發第2型糖尿病病患減重及/或預防第2型糖尿病病患增重之醫藥組成物，該組成物包含(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽，(b)基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽，與(c)視需要之滅糖錠及/或其醫藥上可接受之鹽。
本發明之進一步態樣係用於誘發第2型糖尿病病患減重及/或預防第2型糖尿病病患增重之方法，該方法包括投與有其需要之對象與滅糖錠組合之desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽；具體而言，可投與如本文所述之組成 物。於本發明方法中，該對象可為本文界定之對象。
本發明之又一態樣係用於預防第2型糖尿病病患低血糖症之醫藥組成物，該組成物包含(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽，(b)基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽，與(c)視需要之滅糖錠及/或其醫藥上可接受之鹽。
具體而言，該醫藥組成物係用於預防第2型糖尿病病患之症狀性低血糖症及/或嚴重症狀性低血糖症。
於本發明中，低血糖症為第2型糖尿病病患出現血糖濃度低於60毫克/分升(或低於3.3毫莫耳/公升)、低於50毫克/分升、低於40毫克/分升、或低於36毫克/分升之狀態。
經由本發明之方法，接受如本文所述之利西拉來及/或其醫藥上可接受鹽、基礎胰島素及/或其醫藥上可接受鹽與視需要之滅糖錠及/或其醫藥上可接受鹽之組成物之第2型糖尿病病患，低血糖症可減少至12%以下、11%以下、10%以下、9%以下、8%以下、7%以下、6%以下或5%以下。
於本發明中，「症狀性低血糖症」係與起因於低血糖症之臨床症狀相關之狀況，其中血糖濃度低於60毫克/分升(或低於3.3毫莫耳/公升)、低於50毫克/分升、或低於40毫克/分升。臨床症狀可為，例 如，出汗、心悸、飢餓、心神不定、焦慮、疲勞、易怒、頭痛、專注力喪失、嗜睡、精神障礙、視覺障礙、短暫感官缺陷、短暫運動神經缺陷、精神錯亂、抽搐、及昏迷。於本發明中，可選擇一或多種如本文指示之症狀性低血糖症之臨床症狀。
症狀性低血糖症可能與經口投與碳水化合物後迅速恢復相關。
於本發明中，「嚴重症狀性低血糖症」係指產生低血糖症之如本文指出臨床症狀之健康狀態，其中血糖濃度低於36毫克/分升(或低於2.0毫莫耳/公升)。嚴重症狀性低血糖症可能與起因於低血糖之急性神經性損傷有關。於嚴重症狀性低血糖症中，病患可能需要他人幫助，例如，由於急性神經性損傷，病患不能處理或幫助自己本身時。嚴重症狀性低血糖症之界定可包括其神經性損傷已嚴重至足以妨礙自我處理，因而被認為會置病患於傷害自己或他人之危險中之所有情況。急性神經性損傷可為選自嗜睡、精神障礙、視覺障礙、短暫感官缺陷、短暫運動神經缺陷、精神錯亂、抽搐、與昏迷之至少一者。
嚴重症狀性低血糖症可能與經口之碳水化合物、經靜脈之葡萄糖及/或升糖素投與後之迅速恢復相關。
本發明之進一步態樣係用於預防第2型糖尿病病患低血糖症之方法，該方法包括投與有其需要之 對象與基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽、及視需要之滅糖錠組合之desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽；具體而言，可投與如本文所述之組成物。於本發明方法中，該對象可為本文界定之對象。
本發明之又一態樣係使用如本文所述之組成物製造供治療如本文所述之醫學徵兆用之藥劑之用途。例如，本發明組成物可用於製造藥劑以供治療第2型糖尿病病患，或治療與第2型糖尿病相關之狀況，例如改善血糖控制、減少空腹血糖濃度、改善葡萄糖波動、減少餐後血糖濃度、改善HbA1c值、及/或改善葡萄糖耐量。於另一實施例中，如本文所述之組成物可用於製造藥劑以供誘發第2型糖尿病病患減重及/或預防第2型糖尿病病患增重。於又一實施例中，如本文所述之組成物可用於製造藥劑以供預防第2型糖尿病病患低血糖症。藥劑可如本文所述予以調配；例如，藥劑可包含AVE0010及/或其醫藥上可接受之鹽之非經腸調配物、基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽之非經腸調配物、及視需要之滅糖錠及/或其醫藥上可接受之鹽之口服調配物。
茲利用下述實例與圖式進一步說明本發明。
實例
本實例係指針對第2型糖尿病病患，評估相較於安慰劑，利西拉來作為結合或不結合滅糖錠之基礎胰島素附加治療療效與安全性之隨機分派、雙盲、安慰劑對照、2支線(2-arm)、平行組別、多國研究。
本實例係指針對第2型糖尿病病患，評估相較於安慰劑，利西拉來作為結合或不結合滅糖錠之基礎胰島素附加治療療效與安全性之隨機分派、雙盲、安慰劑對照、2-組別(2-arm)、平行組、多國研究。每位病患最小研究持續時間約為79週(長達3週篩選+24週主要治療+可變之延伸+3天追蹤)。該研究於15個國家111個中心進行。研究主要目的乃評估於24週期間，相較於安慰劑，就HbA1c減少(絕對變化)而言，利西拉來對血糖控制之療效。
將總共496位病患隨機分派於兩個治療組別(329位利西拉來組與167位安慰劑組)之一，使495位隨機分派病患暴露於研究用藥品(IP)。諸治療組之人口統計資料與基線特徵大體而言為相似。4位病患(2位使用利西拉來及2位使用安慰劑)由於缺乏基線後療效資料，乃從mITT族群之療效分析中排除。於整個研究治療期間，115位(35.0%)利西拉來治療病患比預期早地中斷IP，而52位(31.1%)安慰劑治療病患中斷IP。二治療組中斷治療之主要原 因皆為「其他原因」(利西拉來15.8%對安慰劑13.2%)，其次為「不良情況」(利西拉來11.2%對安慰劑7.2%)。
根據24週治療進行療效分析：HbA1c從基線至第24週之最小平方(LS)平均值變化，利西拉來組為-0.74%，安慰劑組為-0.38%(vs.安慰劑之LS平均值差異=-0.36%，p值=0.0002)；利西拉來組共計86位病患(28.3%)於第24週達到HbA1c<7%，相較於安慰劑組19位病患(12.0%)；及44位利西拉來治療病患(14.5%)具有6.5%之HBA1c，相較於安慰劑治療病患6位(3.8%)；使用科克倫-曼特爾-亨塞爾[Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)]方法進行之HbA1c反應者分析(第24週HbA1c 6.5或<7%)顯示，於第24週，相對於安慰劑，利西拉來組有顯著之治療差異(分別為p值=0.0003及p值<.0001)。
如餐後2小時血糖(PPG)及葡萄糖波動評估結果所示，以利西拉來治療亦改善餐後血糖控制。於利西拉來組中，證明進餐試驗後PPG於統計上顯著之改善，與安慰劑組比較之LS平均值差異為-3.81毫莫耳/公升(p值<.0001)。再者，相較於安慰劑組，以利西拉來治療證明7點自我監測血糖(SMPG)概況平均值於統計上顯著之改善(LS平均值差異為-0.88毫莫耳/公升，p值<.0001)。就空腹血糖而言，未觀察到治療組間統計上顯著之差異(對安慰劑之 LS平均值差異為-0.08毫莫耳/公升，p值=0.7579)。未多重性調整下，以利西拉來治療病患，相較於安慰劑組，顯示體重於統計上顯著之減少(LS平均值差異為-1.28公斤，p值<.0001)。總共30位病患接受救援治療(rescue therapy)[安慰劑組12位(7.3%)及利西拉來組18位(5.5%)]。相較於安慰劑治療病患，以利西拉來治療病患於達到較佳血糖控制之同時，亦顯示每日基礎胰島素劑量於統計上顯著之減少(LS平均值差異為-3.69單位，p值為0.0120)。
根據整個研究治療之安全性分析：利西拉來耐受性良好；治療後出現不良反應情況(TEAE)病患之比例，於兩個治療組別間大體而言為可比較(利西拉來組之87.5%相對於安慰劑組之85.6%)；利西拉來組有兩位病患及安慰劑組有兩位病患因TEAE導致死亡；嚴重TEAE之病患人數，利西拉來組有46位(14.0%)，安慰劑組有17位(10.2%)；治療期間，138位(42.1%)利西拉來治療病患具有如方案(protocol)中界定之症狀性低血糖症情況，而安慰劑組中65位(38.9%)病患被申報症狀性低血糖症；除低血糖症外，最常被申報之TEAE為利西拉來組之噁心(29.3%)及慰劑組之鼻咽炎(12.6%)；利西拉來組中7位病患(2.1%)及安慰劑組中1位病患(0.6%)遭受根據方案界定之嚴重症狀性低血糖症；申報為11件TEAE之總共11位病患[8位(2.4%)利西拉來 治療病患及3位(1.8%)安慰劑治療病患]被過敏反應評估委員會(ARAC)判定為過敏反應，此等情況中之3件(利西拉來組2件過敏性反應及安慰劑組1件血管性水腫)被判定可能與IP有關；1位利西拉來治療病患被調查者申報為胰臟炎情況，經評估為復發之胰臟炎，與IP無關。
1 目的 1.1 主要目的
本研究之主要目的在於評估相較於安慰劑，利西拉來作為以基礎胰島素治療之第2型糖尿病病患之基礎胰島素附加治療，就為期24週之絕對HbA1c減少而言，對血糖控制之療效。
1.2 次要目的
本研究之次要目的為：評估利西拉來對下述變數之影響：˙體重、˙標準化進餐挑戰試驗後之餐後2小時血糖、˙達HbA1c<7%之病患百分比、˙達HbA1c6.5%之病患百分比、˙空腹血糖(FPG)、˙7點自我監測血糖(SMPG)概況之變化，˙基礎胰島素與總胰島素劑量之變化；評估利西拉來安全性及耐受性； 評估利西拉來PK；評估抗利西拉來抗體之開發。
2 試驗設計
此為具不平衡之2：1隨機分派比率之雙盲、隨機分派、安慰劑對照、2支線、平行組別之多國研究；本研究針對活性及安慰劑治療為雙盲；研究藥物量(亦即活性藥物或相配安慰劑之劑量)不被隱蔽。
利用糖化血紅素A1c(HbA1c)(<8%、8%)、滅糖錠使用篩選(是、否)等篩選值，將病患分級。篩選期後，經由互動語音回應系統(IVRS)，以2：1之比率將病患統一隨機分派至利西拉來或者安慰劑。
每位病患最小研究持續時間約為79週(長達3週篩選+24週主要雙盲治療+可變之延伸+3天追蹤)。完成24週主要雙盲時期之病患，進行可變之雙盲延伸期，就所有病患而言，此時期大約在最後隨機分派病患第76週就診(V25)預計日期結束。
比預期早地中斷IP之病患仍繼續研究，直到研究完成之預計日期；根據方案修正版詳述之研究程序(3天安全性治療後追蹤、藥物動力學評估、及進餐挑戰試驗除外)進行追蹤。
3 主要及關鍵次要評估點(ENDPOINT) 3.1 主要評估點
主要療效變數為HbA1c從基線至第24週之絕對變化，係界定為：第24週之HbA1c-基線之HbA1c。
若病患比預期早地中斷治療、或於主要24週雙盲治療期間接受救援治療、或於第24週就診時無HbA1c值時，則使用主要24週雙盲治療期間最後一次基線後HbA1c測量值作為第24週之HbA1c值[推估之最後觀察值(Last Observation Carried Forward，LOCF)程序]。
3.2 次要評估點 3.2.1 療效評估點
關於次要療效變數，係採用與用於主要變數之處理評估從缺/提前中斷之相同程序。
連續變數
˙標準化進餐後，從基線至第24週之餐後2小時血糖(毫莫耳/公升)變化
˙從基線至第24週之7點SMPG概況(毫莫耳/公升)(即，7個點之平均與每一時間點)變化
˙從基線至第24週之FPG(毫莫耳/公升)變化
˙從基線至第24週之體重(公斤)變化
˙標準化進餐挑戰試驗後，從基線至第24週之葡萄糖波動(餐後2小時血糖-研究藥物投與前之進餐試驗30分鐘前之血糖)(毫莫耳/公升)變化
˙從基線至第24週之每日基礎胰島素劑量(單位)與總胰島素劑量(單位)變化
類別變數
˙第24週HbA1c<7%之病患百分比
˙第24週HbA1c 6.5%之病患百分比
˙主要24週雙盲治療期間，需要救援治療之病患百分比
˙從基線至第24週，減重(公斤)5%之病患百分比
3.2.2 安全性評估點
安全性分析係根據申報之TEAE及其他安全性資訊，包括症狀性低血糖症與嚴重症狀性低血糖症、注射部位之局部耐受性、過敏情況(由ARAC判定)、疑似胰腺炎、降血鈣素增加、生命徵象、十二導程心電圖及實驗室測試。
亦收集重大心血管情況，並送請心血管判定委員會(CAC)判定。需要時將匯集本研究及其他利西拉來第3期臨床研究之經CAC判定及證實之情況供分析用，並根據利西拉來整體心血管評估之統計分析計劃，摘述於另一份報告。KRM/CSR將不呈現從本研究判定及證實之CV情況概述。
4 樣本數估算假設
根據主要變數，從基線至第24週之HbA1c變化，進行樣本數/檢定力(power)之估算。
以5%顯著水準之雙邊檢定，假設共同標準偏差(SD)為1.3%，利西拉來治療支線之300位病患及安慰劑治療支線之150位，預期提供96%(或86%)之檢定力，以偵測利西拉來與安慰劑間從基線至第24週HbA1c變化0.5%(或0.4%)之差異。
5 統計方法 5.1 分析族群
mITT族群由隨機分派、接受至少一劑雙盲IP，進行任何主要或次要療效變數之基線評估以及至少一種基線後評估之與依從研究方案及程序無關之所有病患組成。
安全性族群係界定為使用至少一劑雙盲IP之所有隨機分派病患。
5.2 主要療效分析
使用具有治療、篩選HbA1c(<8.0、8.0%)之隨機階層、篩選時滅糖錠使用(有、無)之隨機階層及國家為固定效應之共變異數分析(ANCOVA)模式，並使用基線值作為共變量，分析主要療效變數(從基線至第24週之HbA1c變化)。於ANCOVA架構內估算利西拉來與安慰劑間之差異、雙邊95%信賴區間、以及p值。
使用LOCF程序，以最後一個可得之基線後治療HbA1c測定(救援治療情況下，為開始新藥物治療之前)作為第24週之HbA1c值。
根據mITT族群及於主要24週雙盲治療期間獲得之療效變數測定值，進行主要療效變數之初步分析(primary analysis)。欲獲得療效變數(得自進餐挑戰試驗、7點SMPG、基礎胰島素劑量與總胰島素者除外)之主要24週雙盲治療期係界定為從第一劑雙盲IP至於V12/第24週就診或其前(或D169，若V12/第24週就診從缺)之最後一劑雙盲IP注射3天(中央實驗室之FPG除外，其為1天)後，或至引入救援藥療時為止，視何者較早而定。欲獲得得自包括2小時PPG與葡萄糖波動之進餐挑戰試驗、7點SMPG、基礎胰島素劑量及總胰島素之療效變數之主要24週雙盲治療期係界定為從第一劑雙盲IP至於V12/第24週就診或其前(或D169，若V12/第24週就診從缺)之最後一劑雙盲IP注射之日，或至引入救援藥療時為止，視何者較早而定。
5.3 次要療效分析
一旦主要變數於α=0.05具統計顯著性時，則依以下優先順序進行測試程序以測試下述次要療效變數；一發現評估點於α=0.05不具統計顯著性時，立即停止諸測試。
1.標準化進餐試驗後，從基線至第24週之餐後2時血糖(毫莫耳/公升)變化、2.從基線至第24週之7點SMPG平均之變化、3.從基線至第24週之FPG(毫莫耳/公升)變化、 4.從基線至第24週之體重(公斤)變化、5.於主要24週雙盲治療期間，需要救援治療之病患百分比。
上文未述及之其他次要療效變數，不進行多重性調整。
使用如上述針對主要療效評估點初步分析之類似方法及ANCOVA模式，分析第3.2.1節中所述於第24週之所有連續性次要療效變數；提供利西拉來與安慰劑間治療平均值差異之估算值及雙邊95%信賴區間。
使用以隨機階層[篩選HbA1c(<8.0、8.0%)]及篩選時滅糖錠使用(有、無)分為不同等級之科克倫-曼特爾-亨塞爾(CMH)方法，分析下述於第24週之類別次要療效變數：˙第24週HbA1c<7%之病患百分比、˙第24週HbA1c 6.5%之病患百分比、˙主要24週雙盲治療期間，需要救援治療之病患百分比。
諸治療組別呈現於第24週相較於基線減重5%之病患數與百分比。
僅以敘述性統計資料(CSR中提供之平均值、標準偏差、中位數及範圍)評估治療結束時之所有次要評估點。
5.4 安全性分析
安全性分析主要根據整個研究之治療期；整個研究之治療期係界定為於不管搶救狀況之整個研究期間，從第一劑雙盲IP至最後一劑IP投與3天後為止之時間；3天時間間隔係根據IP之半衰期(約半衰期之5倍)而選定。
此外，24週雙盲治療期間之安全性分析將摘述於CSR中。
依治療組別呈現安全性結果(敘述性統計資料或次數表)之摘要。
6 結果 6.1 研究病患 6.1.1 病患職責
本研究於15個國家(巴西、加拿大、智利、埃及、法國、德國、印度、義大利、韓國、墨西哥、波多黎各、俄羅斯聯邦、土耳其、英國及美國)之111個中心進行。總共篩選出879位病患，496位被隨機分派至兩個治療組別之一。篩選失敗之主要原因為篩選就診時之HbA1c值在方案所界定範圍之外[879位篩選病患中之205位(23.3%)]。
496位隨機分派病患中，495位暴露於IP；利西拉來組1位病患未暴露於IP；4位病患(利西拉來組2位與安慰劑組2位)由於缺乏基線後療效資料而從療效分析之mITT族群中排除。表1提供納入各分析族群之病患數。
6.1.2 研究部署
表2提供各治療組別病患部署摘要。
整個研究治療期間，115位(35.0%)利西拉來治療病患比預期早地中斷IP，而52位(31.1%)安慰劑治療病患中斷IP。兩個治療組中斷治療之主要原因皆為「其他原因」[利西拉來52位病患(15.8%)及安慰劑22位病患(13.2%)]，多數為個人原因例如出遠門、失業、家庭問題或太忙以致不能履行就診排程；其次是「不良情況」[利西拉來包括2位非-TEAE為37位病患(11.2%)，相對於安慰劑12位病患(7.2%)]。
就24週主要治療期而言，利西拉來組有53位病患(16.1%)及安慰劑有20位病患(12.0%)比預期早地中斷IP，其主要原因利西拉來組為不良情況(26位病患，7.9%)，而安慰劑組為「其他」(8位病患，4.8%)。整個治療期間由於任何原因中斷治療之起始 時間描繪於圖2；觀察到利西拉來組之中斷率較高。
6.1.3 人口統計資料與基線特徵
就安全性族群而言，兩個治療組別間之人口統計資料與病患基線特徵大體而言為相似(表3)。研究族群之年齡中位數為58.0歲。大多數病患係高加索人(77.6%)。利西拉來組(55.5%女性與44.5%男性)之女性病患百分比比安慰劑組(50.9%女性與49.1%男性)高。
包括糖尿病史之疾病特徵於兩個治療組別間大體而言為可比較(表4)；1位安慰劑治療病患(#840608010)具有第1型糖尿病，於診斷確定後不久即被中斷研究。
研究族群基礎胰島素治療之平均持續時間為3.11年(表5)，大多數病患於篩選期間係服用長效性胰島素類似物(甘精50.1%、地特8.7%)或者NPH(40.0%)，並延續至研究治療期間，惟有少數服用預拌胰島素替代者例外(1.6%)。8位病患(5位利西拉來組與3位安慰劑組)於篩選時服用預拌胰島素，並延續至研究中。兩位安慰劑治療病患於篩選期間服用兩種胰島素(一位服用地特+甘精，另一位服用NPH+諾和靈70/30混合物)，並延續至研究中。包 括預拌胰島素在內之所有胰島素使用情況均示於表5。
392位病患(79.2%)於篩選就診時服用滅糖錠，使用情況比例兩個治療組別相似(利西拉來79.6%及安慰劑78.4%)(表6)。由於隨機階層誤差，「篩選時滅糖錠使用之隨機階層」與實際之「篩選時滅糖錠使用」間2個病患數不一致。
就安全性族群而言，兩個治療組別間包括HbA1c之基線療效變數大體而言為可比較(表7)。
6.1.4 劑量及持續時間
平均治療暴露時間，利西拉來組為491.5天(70.2週)，安慰劑組510.4天(72.9週)(表8)。495位病患中，利西拉來組270位病患(82.3%)，安慰劑組146位病患(87.4%)接受至少169天(24週)之治療；此外，利西拉來組171位病患(52.1%)及安慰劑組89位病患(53.3%)具有至少547天(18個月)之治療。6位病患(利西拉來3位及安慰劑3位)最後給藥日期從缺；其中，3位失去追蹤(利西拉來2位及安慰劑1位)，因此，依據SAP資料處理慣例，其治療持續時間設定為從缺。
就利西拉來組而言，286位病患(87.2%)於24週雙盲治療期結束及全程雙盲治療結束時，目標總日劑量皆為20微克(表9與10)。就安慰劑組而言，於24週雙盲治療期間結束及全程雙盲治療結束時，分別有161位病患(96.4%)及162位病患(97.0%)，目標總日劑量為20微克(表9與10)。
6.2 療效 6.2.1 主要療效評估點 主要分析
表11摘述使用ANCOVA分析之主要療效參數，從基線至第24週(LOCF)之HbA1c變化之結果。
先前詳述之基本分析顯示，相較於安慰劑組，以利西拉來治療時，從基線至第24週之HbA1c產生統計上顯著之減少(對安慰劑組之LS平均值差異=-0.36%；p值=0.0002)。
圖3說明於主要24週雙盲治療期間，相較於基線之HbA1c平均值(±SE)變化。附錄中之圖8說明隨著時間推移至第76週，相較於基線之HbA1c平均值(±SE)變化；HbA1c減少相對地保持超過24週的時間。
表13摘述於第24週分別具有HbA1c 6.5%或<7%治療反應之病患比例。就兩個類別而言，使用CMH方法之HbA1c反應者分析顯示相對於安慰劑，利西拉來治療組具顯著治療差異(分別為p值=0.0003及p值<.0001)。於第24週，14.5%利西拉來治療病患及3.8%安慰劑治療病患達到HbA1c值6.5%；28.3%利西拉來組病患及12.0%安慰劑組病患達到HbA1c值<7%。
6.2.2 次要療效評估點
表14至18、與表20至21分別摘述餐後2小時血糖、平均7點SMPG、FPG、體重、基礎胰島素、及葡萄糖波動之ANCOVA分析。圖4至7說明於主要24週雙盲治療期間，平均7點SMPG、FPG、體重、及基礎胰島素相較於基線之平均值(±SE)經時變化。附錄中之圖9至13說明隨著時間推移至第76週，餐後2小時血糖、平均7點SMPG、FPG、體重、及基礎胰島素相較於基線之平均值(±SE)變化。
進餐試驗後餐後2小時血糖之結果顯示，從基線至第24週，相較於安慰劑組，利西拉來組於統計上顯著之改善(相對於安慰劑之LS平均值差異=-3.81毫莫耳/公升；p值<.0001)。此外，從基線至第24週，相較於安慰劑組，以利西拉來治療大幅降低餐後血糖葡萄糖波動(LS平均值差異=-3.80毫莫耳/公升，95% CI=-4.57至-3.03)(表21)。
至於平均7點SMPG，觀察到從基線至第24週，相較於安慰劑組，利西拉來組於統計上顯著之改善(相對於安慰劑之LS平均值差異=-0.88毫莫耳/公升；p值<.0001)(表15)。
兩個治療組病患皆顯示從基線至第24週FPG不太大之下降(利西拉來LS平均值-0.63，相對於安慰劑之-0.55)，於利西拉來與安慰劑組間未觀察到統 計上顯著之差異(相對於安慰劑之LS平均值差異=-0.08毫莫耳/公升；p值=0.7579)(表16)。
由於前面試驗(FPG)未能顯示統計上顯著之組別差異，因此按照多重性之測試策略調整，於第24週相較於基線之減重及於第24週需要救援治療病患百分比之推理試驗具探索性。
未多重性調整下，從基線至第24週之減重LS平均值，利西拉來治療病患為-1.80公斤，安慰劑治療病患-0.52公斤，觀察到兩個治療組別間於統計上顯著之差異(相對於安慰劑之LS平均值差異=-1.28公斤，p值<0.0001)(表17)。從基線至第24週，比安慰劑治療病患(3.1%)更多之利西拉來治療病患(13.2%)減重達5%或5%以上(表18)。
於第24週需要救援治療之病患百分比，利西拉來組稍低於安慰劑組[利西拉來組18位病患(5.5%)及安慰劑組12位病患(7.3%)](表19)。
相較於安慰劑組，於達到更大HbA1C減少之同時，利西拉來組病患於治療期間每日基礎胰島素劑量顯示穩定減少(圖7)及於評估點(第24週)之平均值變化達到統計上顯著之降低(相對於安慰劑之LS平均值差異=-3.09單位；p值=0.0412)(表20)。由於救援胰島素使用從分析中被排除，因此「總胰島素劑量」變化分析之結果(未示出)與分析針對「基礎胰島素劑量」分析之結果相同。
6.3 安全性
表22提供整個研究治療期間所觀察不良反應情況之綜述；治療後出現不良反應情況(TEAE)病患之比例，於兩個治療組別間大體而言為可比較(利西拉來組87.5%相對於安慰劑組85.6%)；四位病患(利西拉來組2位及安慰劑2位)因TEAE導致死亡；遭受嚴重TEAE之病患百分比，利西拉來組(14.0%)比安慰劑組(10.2%)高；導致治療中斷之TEAE病患百分比，利西拉來組為10.7%，相較於安慰劑組之7.2%。表23、24、與25分別摘述根據基本SOC、HLGT、HLT及PT之導致死亡TEAE、嚴重TEAE、及導致治療中斷TEAE。利西拉來組[11位病患(3.4%)]最常見之導致治療中斷TEAE為噁心，安慰劑組則沒有病患由於噁心而中斷治療。
附錄中之表35呈現整個研究治療期間出現於至少1%任何治療組病患之TEAE發生率。低血糖症為利西拉來[138位(42.1%)]以及安慰劑[68位(40.7%)]二組別最常見申報之TEAE。除了低血糖症外，利西拉來組最常見之TEAE為噁心[利西拉來組96位病患(29.3%)相對於安慰劑組16位病患(9.6%)]，其後為頭痛[利西拉來組41位病患(12.5%)相對於安慰劑組17位(10.2%)]與腹瀉[利西拉來組37位病患(11.3%)相對於安慰劑組10位(6.0%)。
根據關於症狀性低血糖症之方案界定，整個研究治療期間，138位(42.1%)利西拉來治療病患及65位(38.9%)安慰劑治療病患被申報至少一件症狀性低血糖症情況(表26)。具有依方案界定症狀性低血糖症情況之彼等病患中，4位利西拉來治療病患具有調查者申報之低血糖症以外之AE名稱(低血糖意識不清、低血糖無自覺症、血糖降低、及震顫)，於TEAE總表(表35)中並未顯示為低血糖症PT。相反地，於表26中，申報為低血糖症TEAE之7位病患(4位利西拉來組及3位安慰劑組)被排除在方案界定之症狀性低血糖症情況之外，因為任一者皆不符合依方案界定之低血糖症(血糖值60毫克/分升之情況)或缺少分析用之相關資訊[一位安慰劑治療 病患之補充表(complementary form)從缺]。
相同期間，7位(2.1%)利西拉來治療病患被申報依方案界定之8件嚴重症狀性低血糖症情況，而1位(0.6%)安慰劑治療病患被申報1件嚴重症狀性低血糖症情況(表27)。
利西拉來組8位病患(2.4%)及安慰劑組1位病患(0.6%)遭受注射部位反應AE(表28)。彼等注射部位反應AE利用搜尋調查者申報之AE PT中之「注射部位」術語或得自過敏反應判定後之ARAC診斷書之PT予以確定。彼等反應無一者為危急或極度嚴重，彼等AE亦未導致IP中斷。
整個研究治療期間，28位病患總共有33例被調查者申報為疑似過敏情況而送請ARAC判定。其中，得自11位病患[8位(2.4%)利西拉來治療病患及3位(1.8%)安慰劑治療病患]之11件情況被ARAC判定為過敏反應，惟只有得自3位病患之3件情況(利西拉來組兩個過敏性反應(anaphylactic reaction)情況及安慰劑組一個血管性水腫情況)被判定為可能與IP相關(表29)。
840635031病患(利西拉來)：過去具有血脂異常、氣喘、過敏性鼻炎、對藥物、食物、花粉與粉塵過敏、以及蕁麻疹與血管性水腫病史之52歲女性病患，被申報從06-08-2009(IP給藥21天)開始，對 每次劑量均有輕微注射部位反應；該病患主訴局部及全身發癢，注射部位腫脹並有紅斑；也呈現聲音嘶啞、音調改變、喘息及胸悶；反應期間(06-17-2009，9：08)生命徵象為：BP129/62 mmHg、HR 67 bpm；以苯海拉明(Benadryl)口服治療，於06-18-2009恢復；IP於06-17-2009中斷。根據調查者之原因評估為相關；其過敏反應經ARAC判定為過敏性反應，可能與IP相關。
840635033病患(利西拉來)：過去具有高血壓、血脂異常、氣喘、過敏性鼻炎及對藥物與家中粉塵過敏、以及皮疹病史之58歲女性病患，以IP給藥及口服胃復安(metoclopramide)(19-July-2009新開始，20-July-2009停用)後，於07-19-2009(25天IP給藥)產生搔癢及極度嚴重之蕁麻疹；病患主訴全身發癢、潮紅、嘴唇、眼睛與臉腫脹、鼻塞及噁心感；反應期間(07-23-2009，10：10)生命徵象為：BP134/66 mmHg、HR 95 bpm；以苯海拉明口服治療迅速改善；IP於07-23-2009中斷。根據調查者之原因評估為相關；其過敏反應經ARAC判定為過敏性反應，可能與該IP相關。根據調查者之原因評估為與IP惟亦可能與胃復安相關；其過敏反應經ARAC判定為過敏性反應，可能與IP相關。
依方案，監測任何經重複測量已被證實澱粉酶及/或脂肪酶超過正常範圍上限(ULN)兩倍之增加，並記載於預先指定之表格：「疑似胰臟炎之不良反應 情況(AE)表格」。整個研究治療期間，6位(1.8%)利西拉來治療病患及1位(0.6%)安慰劑治療病患以預先指定之AE表格(表30)被申報7個TEAE；於彼等7位病患中，一位利西拉來治療病患(#840614004)具胰臟炎AE。
病患840614004(利西拉來)：具有攝護腺增生、腰椎間盤移位(L4)、胃酸逆流、高血壓、抑鬱症、由於肝膿腫而切除肝臟及長期吸煙病史之60歲男性病患，使用甘精胰島素、滅糖錠及其他伴隨藥療包括降血壓劑、制酸劑、消炎與止痛藥物。
於04-05-2010(IP給藥272天)，該病患因極度嚴重之胰臟炎住院治療，中斷IP；病患主訴與噁心、嘔吐及上腹絞痛相關之經常性腹瀉時好時壞長達一週；澱粉酶為166國際單位/公升，脂肪酶40單位/公升；其症狀改善，於04-08-2010出院，惟其脂肪酶持續增加；於05-06-2010，病患經胃腸病學評估及電腦斷層攝影(CT)顯示胰管擴張，顯然係由於慢性胰臟炎；06-24-2010，最後一劑IP 11週後，病患形成嚴重惡化胰臟炎並住院；呈現急性腹痛連同多次嘔吐發作；其澱粉酶量為159單位/公升，脂肪酶為1108單位/公升；於06-27-2010，病患從胰臟炎惡化恢復健康，根據調查者之原因評估為與IP不相關。
治療期間，脂肪酶或澱粉酶至少一值3 ULN 之病患摘述於表31。觀察到10位病患[7位(2.2%)利西拉來組及3位(1.8%)安慰劑組病患]脂肪酶升高(3ULN)。一位利西拉來組病患澱粉酶升高(3ULN)，安慰劑組則無。
依方案，監測經重複測量證實之任何20微微克/毫升之降血鈣素值，並申報於預先指定之「增加之降血鈣素20微微克/毫升」不良反應情況表格。整個研究治療期間，5位病患[4位(1.2%)利西拉來組及1位(0.6%)安慰劑組]被申報血液降血鈣素增加之5個TEAE(表32)。彼等5位病患中，1位利西拉來治療病患(#840636032)降血鈣素值50奈克/公升，另外4位降血鈣素值20奈克/公升，惟<50奈克/公升。此外，調查者申報一位安慰劑治療病患「血液降血鈣素增加」之TEAE(表35)，惟該值<20奈克/公升；此AE未依方案記載於預先指定之AE表格，因此未納入表32中。下文提供降血鈣素值50奈克/公升之該病例之說明：840636032病患(利西拉來)：具有抑鬱症、血脂異常及高血壓病史之55歲男性病患，使用甘精胰島素、滅糖錠及其他伴隨藥療包括多種維生素、吉非貝齊(gemfibrozil)、維沙坦(valsartan)、丁胺苯丙酮、 氟西汀(fluoxetine)與派醋甲酯(methylphenidate)。於09-24-2009(第24週)，因47.5奈克/公升之值被申報「血液降血鈣素增加」之AE，為此病患第一個降血鈣素測量結果；該AE未伴隨任何症狀；於2010年一月與二月中，降血鈣素上升至75.9與70.7奈克/公升，因此中斷IP。02-23-2010，該病患至甲狀腺專科看診，接受甲狀腺超音波掃描，結果顯示「正常」；追蹤降血鈣素(05-27-2010)為50奈克/公升；重複之甲狀腺超音波(07-28-2010)再度為「正常」；該甲狀腺科醫師評估此情況為「偶然發現之降血鈣素量上升具有不明之含義」並建議一年中連續監測降血鈣素及重複超音波測量。根據調查者之因果關係評估為與IP不相關。於12-23-2010之研究後降血鈣素為60微微克/毫升(當地實驗室準則<11微微克/毫升)。
整個研究治療期間至少測量一次血清降血鈣素之病患根據於基線之4種降血鈣素量摘述於表33。 包括預先指定之AE表格申報之TEAE 5位病患(4位利西拉來組)(表32)在內之8位(2.8%)利西拉來組病患及1位(0.7%)安慰劑組病患之降血鈣素值20奈克/公升(表33)。降血鈣素值20奈克/公升之8位利西拉來治療病患中之4位(表33)因係未經證實之升高而未以預先指定之AE表格申報TEAE；其中2位單次值50奈克/公升(所有其他測量值<20奈克/公升)，2位具有介於20至<50奈克/公升間之值。必須指出的是，降血鈣素測量係於多數病患已被隨機分派後方經由方案修正版引入方案中；因此，大多數病患[209位(88.2%)利西拉來組及101位(88.6%)安慰劑]之基線值從缺。
7 附錄
圖1為研究設計。
圖2為時間對由於任何原因中斷治療之卡普蘭-梅爾(Kaplan-Meier)作圖-隨機分派族群。
圖3為就診24週於評估點相較於基線之HbA1c(%)平均值變化圖-mITT族群，其中LOCF=推估之最後觀察值。該作圖包括於引入救援藥療之前及於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥 品注射3天後得到之測量值。
圖4為就診24週於評估點相較於基線之平均7點自我監測血糖(SMPG)(毫莫耳/公升)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值。該作圖包括於引入救援藥療之前及於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射日得到之測量值。
圖5為就診24週於評估點相較於基線之空腹血糖(毫莫耳/公升)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值。該作圖包括於引入救援藥療之前及於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射1天後得到之測量值。
圖6為就診24週於評估點相較於基線之體重(公斤)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值。該作圖包括於引入救援藥療之前及於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射3天後得到之測量值。
圖7為就診24週於評估點相較於基線之基礎胰島素劑量(單位)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值。該作圖包括於引入救援藥療之前及於第12次就診(第24週)或其前[或第 169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射日得到之測量值。
圖8為就診時於評估點相較於基線之HbA1c(%)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值，EOT=最終治療值。該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷加3天後得到之測量值。就第24週(LOCF)而言，該分析包括於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射3天後得到之測量值。
圖9為就診時於評估點相較於基線之餐後2小時血糖(毫莫耳/公升)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值。EOT=最終治療值。該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷後得到之測量值。就第24週(LOCF)而言，該分析包括於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射日得到之測量值。
圖10為就診時於評估點相較於基線之平均7點自我監測血糖(SMPG)(毫莫耳/公升)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值，EOT=最終治療值。該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷後得到之測量值。就第24週(LOCF)而言，該分析包括於第12次就診(第24週)或其前 [或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射日得到之測量值。
圖11為就診時於評估點相較於基線之空腹血糖(毫莫耳/公升)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值，EOT=最終治療值。該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷加1天後得到之測量值。就第24週(LOCF)而言，該分析包括於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射1天後得到之測量值。
圖12為就診時於評估點相較於基線之體重(公斤)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值，EOT=最終治療值。該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷加3天後得到之測量值。就第24週(LOCF)而言，該分析包括於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射3天後得到之測量值。
圖13為就診時於評估點相較於基線之基礎胰島素劑量(單位)平均值變化圖-mITT族群。其中LOCF=推估之最後觀察值。EOT=最終治療值，該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷後得到之測量值。就第24週(LOCF)而言，該分析包括於第12次就診(第24週)或其前[或第169天，若第12 次就診(第24週)不可得]之最後一劑雙盲研究用藥品注射日得到之測量值。該分析不包括引入救援藥療後及/或治療中斷後得到之測量值。
<110> 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司
<120> 用於改善血糖控制作為基礎胰島素附加治療之醫藥組成物
<130> 50830PEP
<140> EP11166111
<141> 2011-05-13
<160> 2
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 44
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> AVE0010
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<221> MOD_RES
<222> (44)..(44)
<223> 醯胺化
<400> 1
<210> 2
<211> 39
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> Exendin-4
<220>
<221> MOD_RES
<222> (39)..(39)
<223> 醯胺化
<400> 2

Claims (51)

  1. 一種用於第2型糖尿病病患血糖控制之醫藥組成物，該組成物包含(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽，(b)基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽，與(c)視需要之滅糖錠(metformin)及/或其醫藥上可接受之鹽。
  2. 根據申請專利範圍第1項之醫藥組成物，其中該治療對象過胖。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組成物，其中該治療對象具有至少30公斤/平方米之身體質量指數。
  4. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該治療對象係成年病患。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之醫藥組成物，其中該治療對象未接受抗糖尿病治療。
  6. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該治療對象於開始治療至少1年或至少2年之前已被診斷出第2型糖尿病。
  7. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該治療對象具有約7至約10%之HbA1c值。
  8. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該治療對象具有至少8毫莫耳/公升之空腹血糖 濃度。
  9. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該治療對象具有至少10毫莫耳/公升、至少12毫莫耳/公升、或至少14毫莫耳/公升之餐後2小時血糖濃度。
  10. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該治療對象具有至少2毫莫耳/公升、至少3毫莫耳/公升、至少4毫莫耳/公升、或至少5毫莫耳/公升之葡萄糖波動，其中該葡萄糖波動為餐後2小時血糖濃度與進餐試驗30分鐘前血糖濃度之差異。
  11. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供非經腸投與用。
  12. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供選自10微克至20微克範圍之日劑量投與用。
  13. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該基礎胰島素為甘精胰島素。
  14. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供非經腸投與用。
  15. 根據前述申請專利範圍任一項之醫藥組成物，其中該滅糖錠及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供 口服投與用。
  16. 一種用於改善第2型糖尿病病患血糖控制之方法，該方法包括投與有其需要之對象根據申請專利範圍第1至第15項中任一項之組成物。
  17. 根據申請專利範圍第16項之方法，其中該對象係申請專利範圍第2至10項中任一項中界定之對象。
  18. 一種用於預防第2型糖尿病病患低血糖症之醫藥組成物，該組成物包含(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽，(b)基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽，及(c)視需要之滅糖錠及/或其醫藥上可接受之鹽。
  19. 根據申請專利範圍第18項之醫藥組成物，其中該治療對象過胖。
  20. 根據申請專利範圍第18或19項之醫藥組成物，其中該治療對象具有至少30公斤/平方米之身體質量指數。
  21. 根據申請專利範圍第18至20項中任一項之醫藥組成物，其中該治療對象係成年病患。
  22. 根據申請專利範圍第18至21項中任一項之醫藥組成物，其中該治療對象未接受抗糖尿病治療。
  23. 根據申請專利範圍第18至22項中任一項之醫藥組成物，其中該治療對象於開始治療至少1年或至少2年之前已被診斷出第2型糖尿病。
  24. 根據申請專利範圍第18至23項中任一項之醫藥組成物，其中該治療對象具有約7至約10%之HbA1c值。
  25. 根據申請專利範圍第18至24項中任一項之醫藥組成物，其中該治療對象具有至少8毫莫耳/公升之空腹血糖濃度。
  26. 根據申請專利範圍第18至25項中任一項之醫藥組成物，其中該治療對象具有至少10毫莫耳/公升、至少12毫莫耳/公升、或至少14毫莫耳/公升之餐後2小時血糖濃度。。
  27. 根據申請專利範圍第18至26項中任一項之醫藥組成物，其中該治療對象具有至少2毫莫耳/公升、至少3毫莫耳/公升、至少4毫莫耳/公升或至少5毫莫耳/公升之葡萄糖波動，其中該葡萄糖波動係餐後2小時血糖濃度與進餐試驗30分鐘前血糖濃度之差異。
  28. 根據申請專利範圍第18至27項中任一項之醫藥組成物，其中該desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供非經腸投與用。
  29. 根據申請專利範圍第18至28項中任一項之醫藥組成物，其中該desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供選自10微克至20微克範圍之日劑量投與用。
  30. 根據申請專利範圍第18至29項中任一項之醫藥 組成物，其中該基礎胰島素為甘精胰島素。
  31. 根據申請專利範圍第18至30項中任一項之醫藥組成物，其中該基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供非經腸投與用。
  32. 根據申請專利範圍第18至31項中任一項之醫藥組成物，其中該滅糖錠及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供口服投與用。
  33. 一種用於預防第2型糖尿病患低血糖症之方法，該方法包括投與有其需要之對象申請專利範圍第18至32項中任一項之組成物。
  34. 根據申請專利範圍第33項之方法，其中該對象係申請專利範圍第19至27項中任一項中界定之對象。
  35. 一種用於誘發第2型糖尿病患減重及/或預防第2型糖尿病患增重之醫藥組成物，該組成物包含(a)desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽，(b)基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽，及(c)視需要之滅糖錠及/或其醫藥上可接受之鹽。
  36. 根據申請專利範圍第35項之醫藥組成物，其中該治療對象過胖。
  37. 根據申請專利範圍第35或36項之醫藥組成物，其中該治療對象具有至少30公斤/平方米之身體質量指數。
  38. 根據申請專利範圍第35至37項中任一項之醫藥 組成物，其中該治療對象係成年病患。
  39. 根據申請專利範圍第35至38項中任一項之醫藥組成物，其中該治療對象未接受抗糖尿病治療。
  40. 根據申請專利範圍第35至39項中任一項之醫藥組成物，其中該治療對象於開始治療至少1年或至少2年之前已被診斷出第2型糖尿病。
  41. 根據申請專利範圍第35至40項中任一項之醫藥組成物，其中該治療對象具有約7至約10%之HbA1c值。
  42. 根據申請專利範圍第35至41項中任一項之醫藥組成物，其中該治療對象具有至少8毫莫耳/公升之空腹血糖濃度。
  43. 根據申請專利範圍第35至42項中任一項之醫藥組成物，其中該治療對象具有至少10毫莫耳/公升、至少12毫莫耳/公升、或至少14毫莫耳/公升之餐後2小時血糖濃度。。
  44. 根據申請專利範圍第35至43項中任一項之醫藥組成物，其中該治療對象具有至少2毫莫耳/公升、至少3毫莫耳/公升、至少4毫莫耳/公升或至少5毫莫耳/公升之葡萄糖波動，其中該葡萄糖波動係餐後2小時血糖濃度與進餐試驗30分鐘前血糖濃度之差異。
  45. 根據申請專利範圍第35至44項中任一項之醫藥組成物，其中該desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供非經腸投與 用。
  46. 根據申請專利範圍第35至45項中任一項之醫藥組成物，其中該desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供選自10微克至20微克範圍之日劑量投與用。
  47. 根據申請專利範圍第35至46項中任一項之醫藥組成物，其中該基礎胰島素為甘精胰島素。
  48. 根據申請專利範圍第35至47項中任一項之醫藥組成物，其中該基礎胰島素及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供非經腸投與用。
  49. 根據申請專利範圍第35至48項中任一項之醫藥組成物，其中該滅糖錠及/或其醫藥上可接受之鹽係製備以供口服投與用。
  50. 一種用於誘發第2型糖尿病患減重及/或預防第2型糖尿病患增重之方法，該方法包括投與有其需要之對象申請專利範圍第35至49項中任一項之組成物。
  51. 根據申請專利範圍第50項之方法，其中該對象係申請專利範圍第36至44項中任一項中界定之對象。
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