KR20140041409A

KR20140041409A - ２형 진성 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방

Info

Publication number: KR20140041409A
Application number: KR1020137020481A
Authority: KR
Inventors: 루이즈 실베스트르; 가보 보카; 파트리크 묘섹
Original assignee: 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Priority date: 2011-02-02
Filing date: 2012-02-01
Publication date: 2014-04-04
Also published as: WO2012104342A1; JP6381914B2; JP2014509314A; BR112013019744A2; RU2013140403A; CA2825162A1; US20170080057A1; CN107375909A; AU2012213435B2; RU2572703C2; US20190054146A1; AU2012213435A1; CN103458919A; MX2013008484A; TW201236692A; EP2670427A1; US20130085102A1

Abstract

본 발명은
(a) desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및
(b) 메트포르민 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염을
이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 2형 진성 당뇨병에서의 저혈당증을 예방하는 방법에 관한 것이다.

Description

２형 진성 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방{PREVENTION OF HYPOGLYCAEMIA IN DIABETES MELLITUS TYPE 2 PATIENTS}

본 발명의 주제는 메트포르민 투여에 대한 부가적 요법(add-on therapy)으로서 AVE0010(릭시세나티드)를 사용하는 2형 진성 당뇨병의 치료 방법이다.

메트포르민은 식이 변경(dietary modification)에 반응하지 않는 2형 진성 당뇨병의 치료에 사용되는 비구아니드 저혈당증 제제이다. 메트포르민은 인슐린 민감성을 개선시킴에 의해 혈당 조절을 개선한다. 메트포르민은 보통 경구로 투여된다. 그러나, 비만 환자에서 메트포르민에 의한 2형 진성 당뇨병의 제어는 불충분할 수 있다. 따라서, 이러한 환자에서, 2형 진성 당뇨병을 제어하기 위한 추가의 조치가 요구될 수 있다.

저혈당증은 단기 및 장기 둘 다에서 당뇨병의 혈당 관리에서 중요한 제한 요인이다. 당뇨병의 혈당 관리에서 안정된 개선에도 불구하고, 집단-기초 데이타는 저혈당증이 1형 및 2형 당뇨병 둘 다를 갖는 사람들에게 주요한 문제로 지속된다는 것을 나타낸다[참조: American diabetes association, workgroup on hypoglycemia: Defining and Reporting Hypoglycemia in Diabetes. Diabetes Care 28(5), 2005, 1245-1249].

본 발명의 제1 측면은

(a) desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및

(b) 메트포르민 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염을

이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병의 치료 방법이다.

특히, 상기 방법은 2형 진성 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방을 위한 방법이다. 보다 특히, 상기 방법은 2형 진성 당뇨병 환자에서 증후성 저혈당증 또는 중증 증후성 저혈당증의 예방을 위한 방법이다.

보다 특히, 본 발명의 방법은 저혈당증의 위험이 증가된 2형 당뇨병 환자, 특히 적어도 하나의 저혈당증 사건(hypoglycaemic event)을 경험한 2형 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방을 위한 방법이다. 저혈당증 사건은 증후성 저혈당증 사건 또는 중증 증후성 저혈당증 사건일 수 있다.

본 발명에서, 저혈당증은 2형 진성 당뇨병 환자가 60mg/dL 이하(또는 3.3mmol/L 이하), 50mg/dL 이하, 40mg/dL 이하, 또는 36mg/dL 이하의 혈장 당 농도(plasma glucose concentration)를 경험하는 상태이다.

본 발명의 방법에 의해, 저혈당증은 본 발명에 기재된 바와 같이 릭시세나티드와 메트포르민의 병용물을 투여받는 2형 당뇨병 환자의 12% 이하, 11% 이하, 10% 이하, 9% 이하, 8% 이하, 7% 이하, 6% 이하 또는 5% 이하로 감소될 수 있다.

본 발명에서, "증후성 저혈당증(symptomatic hypoglycaemia)" 또는 "증후성 저혈당증 사건(symptomatic hypoglycaemic event)"은 저혈당증으로부터 야기되는 임상 증상과 관련되는 상태이고, 여기서, 혈장 당 농도는 60mg/dL 이하(또는 3.3mmol/L 이하), 50mg/dL 이하, 또는 40mg/dL 이하이다. 임상 증상은, 예를 들면, 발한, 두근거림, 배고픔, 안절부절증, 불안, 피로, 과민성, 두통, 집중력 감소, 기면, 정신과적 장애, 시각 장애, 일시적 감각결손, 일시적 운동결함, 착란, 경련, 및 혼수일 수 있다. 본 발명의 방법에서, 증후성 저혈당증의 하나 이상의 임상 증상은, 본 명세서에 지시된 바와 같이, 선택될 수 있다. 증후성 저혈당증은 경구 탄수화물 투여 후 신속한 회복과 관련될 수 있다.

본 발명에서, "중증 증후성 저혈당증" 또는 "중증 증후성 저혈당증 사건"은 본 명세서에 지시된 바와 같이, 저혈당증으로부터 야기되는 임상 증상을 갖는 상태이고, 여기서, 혈장 당 농도는 36mg/dL 이하(또는 2.0mmol/L 이하)이다. 중증 증후성 저혈당증은 저혈당증 사건으로부터 일어나는 급성 신경학적 손상과 관련될 수 있다. 중증 증후성 저혈당증에서, 예를 들면, 환자가 급성 신경학적 손상 때문에 그/그녀 자신을 치료하거나 도울 수 없는 경우, 환자는 또다른 사람의 도움을 요청할 수 있다. 중증 증후성 저혈당증의 정의는 신경학적 손상이 자가-치료를 막을 정도로 충분히 심각하고, 이에 따라, 환자가 그들 자신 또는 다른 사람에게 부상을 입힐 위험이 있는 것으로 생각되는 모든 에피소드를 포함한다. 급성 신경학적 손상은 기면, 정신과적 장애, 시각 장애, 일시적 감각결손, 일시적 운동결함, 착란, 경련, 및 혼수로부터 선택된 적어도 하나일 수 있다.

중증 증후성 저혈당증은 경구 탄수화물, 정맥내 포도당, 또는/및 글루카곤 투여 후 즉각적인 회복과 연관될 수 있다.

정상혈당증(Normoglycaemia)은 60mg/dL 내지 140mg/dL(3.3mmol/L 내지 7.8mmol/L에 상응함)의 포도당의 혈장 농도와 관련될 수 있다.

놀랍게도 임상적 시도에서 다음과 같이 밝혀졌다: 메트포르민과 병용된 릭시세나티드를 사용하는 2형 진성 당뇨병 환자의 치료 동안, 단지 5%의 환자만이 증후성 저혈당증 사건을 갖는 반면, 비교 시도에서, 엑세나티드와 메트포르민의 병용물로 치료된 2형 진성 당뇨병 환자의 14.6%가 동일한 기간 동안 증후성 저혈당증을 보고하였다. 이러한 결과는 릭시세나티드와 메트포르민의 병용물이 저혈당증의 예방에 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.

릭시세나티드와 메트포르민의 병용물은, 본 발명에 기재된 바와 같이, 또한 2형 진성 당뇨병 환자에서 항-당뇨 치료의 부작용을 감소시키거나/시키고 예방하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명에서, 릭시세나티드와 메트포르민의 병용물의 부작용은 메트포르민과 병용된 릭시세나티드로 2형 진성 당뇨병 환자를 치료하는 임상 시도에서 연구된다(실시예 2). 이러한 시도에서, 부작용은 치료 유발성 유해 사건(TEAEs; treatment emergent adverse events)으로 기술된다.

부작용은 위장관 운동성 및 배변 상태, 예를 들면, 설사, 비-감염성 설사, 위장관 무긴장성 및 운동저하 장애 NEC, 변비, 위식도 역류 질환일 수 있다. 부작용은 또한 위장관 징후 및 증상, 예를 들면, 소화불량 징후 및 증상, 소화불량, 고창, 팽창, 팽만, 복부 팽만, 위장관 및 복부 통증(예를 들면, 구강통 및 인후통은 제외함), 복부 통증, 상복부 통증, 복부 불편, 구역 또는/및 구토 증상, 구역 또는 구토일 수 있다. 특히, 부작용은 구역 또는 구토이다. 보다 특히, 부작용은 구역이다.

놀랍게도, 임상 시도에서, 부작용, 예를 들면, 구역(예를 들면, 실시예 2의 표 29 참조)이, 엑세나티드와 메트포르민의 병용물을 사용하는 2형 진성 당뇨병 환자의 치료의 비교 시도와 비교하여, 감소된다는 것이 밝혀졌다.

부작용은 또한 췌장염일 수 있다. 임상 시도의 치료 기간 동안, 5명의(1.6%) 릭시세나티드-치료된 환자 및 9명의(2.8%) 엑세나티드-치료된 환자가 "의심되는(suspected) 췌장염"(실시예 2의 표 23 및 24)에 대해 췌장 효소 또는 리파제 또는 아밀라제의 변화 사건을 보고하였다. 그러나, 급성 췌장염의 경우는 관찰되지 않았다.

부작용은 또한 증가된 혈액 칼시토닌 농도일 수 있다. 임상적 시도에서, 8명의 환자(각각의 그룹에서 4명[1.3%])는 칼시토닌 값 ≥ 20ng/L을 보고하였다(표 25). ≥ 50ng/L의 값은 보고되지 않았다. 릭시세나티드 그룹에서 5명의(1.8%) 환자 및 엑세나티드 그룹에서 8명의(3.0%) 환자는 치료 기간 동안 칼시토닌 값 ≥ 20ng/L을 갖는다(표 26).

이들 결과는 릭시세나티드와 메트포르민의 병용물이 2형 진성 당뇨병 환자에서 항-당뇨 치료의 부작용을 감소 또는/및 예방하기 위해 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 특히, 이들 결과는 릭시세나티드와 메트포르민의 병용물이 구역, 췌장염 및/또는 증가된 혈액 칼시토닌 농도를 감소 또는/및 예방하기 위해 사용될 수 있다는 것을 나타낸다.

화합물 (a) 및 (b)는 이를 필요로 하는 피험자에게 치료학적 효과를 유도하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다.

화합물 desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010, 릭시세나티드)는 엑센딘-4의 유도체이다. AVE0010은 WO 01/04156에서 SEQ ID NO:93에 기재되어 있다:

서열번호: 1 AVE0010 (44 AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-l-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH₂

서열번호: 2 엑센딘-4 (39 AS)

H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH₂

엑센딘은 혈당 농도(blood glucose concentration)를 낮출 수 있는 펩티드의 그룹이다. 엑센딘 유사체 AVE0010은 천연 엑센딘-4 서열의 C-말단 절단을 특징으로 한다. AVE0010은 엑센딘-4에 존재하지 않는 6개의 C-말단 리신 잔기를 포함한다.

본 발명의 맥락에서, AVE0010은 이의 약제학적으로 허용되는 염들을 포함한다. 당해 기술 분야의 숙련가들에게 AVE0010의 약제학적으로 허용되는 염들은 공지되어 있다. 본 발명에서 사용되는 AVE0010의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트이다.

AVE0010(desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂) 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 피하 주사로 투여될 수 있다. 적합한 주사 장치, 예를 들면, 소위 활성 성분을 포함하는 카트리지 및 주사 니들을 포함하는 "펜(pens)"이 공지되어 있다. AVE0010 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 적합한 양으로, 예를 들면, 1일 1회 용량당 10 내지 15μg 또는 15 내지 20μg 범위의 양으로 투여될 수 있다(10 내지 15 및 내지 20μg/day의 점진적 적정. 20μg은 효과적인 유지 용량이다).

본 발명에서, AVE0010 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 1일 용량으로 1일 1회 10 내지 15μg 범위로 또는 15 내지 20μg 범위로 투여될 수 있다(10 내지 15 및 내지 20μg/day의 점진적 적정. 20μg은 효과적인 유지 용량이다). AVE0010 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염은 1일당 1회 주사로 투여될 수 있다.

본 발명에서, desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 액체 조성물이 사용될 수 있다. 숙련가들에게 비경구 투여에 적합한 AVE0010의 액체 조성물이 공지되어 있다. 본 발명의 액체 조성물은 산성 또는 생리학적 pH를 가질 수 있다. 산성 pH는 바람직하게는 pH 1 - 6.8, pH 3.5 - 6.8, 또는 pH 3.5 - 5의 범위이다. 생리학적 pH는 바람직하게는 pH 2.5 -8.5, pH 4.0 내지 8.5, 또는 pH 6.0 내지 8.5의 범위이다. pH는 약제학적으로 허용되는 희석된 산(통상적으로 HCl) 또는 약제학적으로 허용되는 희석된 염기(통상적으로 NaOH)로 조절될 수 있다. 바람직한 pH는 pH 3,5 내지 5,0의 범위이다.

액체 조성물은 완충액, 예를 들면, 포스페이트, 시트레이트, 아세테이트를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 아세테이트 완충액을 5μg/mL 이하, 4μg/mL 이하 또는 2μg/mL 이하의 양으로 함유할 수 있다.

본 발명의 액체 조성물은 적합한 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜 및 p-하이드록시벤조산 에스테르로부터 선택될 수 있다. 바람직한 보존제는 m-크레졸이다.

본 발명의 액체 조성물은 등장화제를 포함할 수 있다. 적합한 등장화제는 글리세롤, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 포도당, NaCl, 칼슘 또는 마그네슘 함유 화합물, 예를 들면, CaCl₂로부터 선택될 수 있다. 글리세롤, 락토스, 소르비톨, 만니톨 및 포도당의 농도는 100 내지 250 mM의 범위일 수 있다. NaCl의 농도는 150 mM 이하일 수 있다. 바람직한 등장화제는 글리세롤이다.

또한, 액체 조성물은 L-메티오닌을 0,5μg/mL 내지 20μg/mL, 바람직하게는 1μg/mL 내지 5μg/mL로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 이는 L-메티오닌을 함유한다.

메트포르민은 1,1-디메틸비구아니드(CAS 번호 657-24-9)의 국제적인 비-등록상표 명칭이다. 본 발명에서, 용어 "메트포르민"은 임의의 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명에서, 메트포르민은 경구로 투여될 수 있다. 숙련가들에게 경구 투여에 의한 2형 당뇨병의 치료에 적합한 메트포르민의 제형이 공지되어 있다. 메트포르민은 적어도 1.0g/day 또는 적어도 1.5g/day의 용량으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 메트포르민은 고체 용량형, 예를 들면, 정제 또는 알약으로 제형화될 수 있다.

본 발명에서, desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 또는/및 약제학적으로 허용되는 염은 메트포르민의 투여에 대한 부가적 요법으로 투여된다.

본 발명에서, 용어 "부가(add-on)", "부가적 치료(add-on treatment)" 및 "부가적 요법(add-on therapy)"은 메트포르민 및 AVE0010을 사용하는 2형 진성 당뇨병의 치료와 관련된다. 메트포르민 및 AVE0010은 24시간의 시간 간격으로 투여될 수 있다. 메트포르민 및 AVE0010 각각은 1일 1회 용량으로 투여될 수 있다. 메트포르민 및 AVE0010은 상이한 투여 경로로 투여될 수 있다. 메트포르민은 경구로 투여될 있고, AVE0010은 피하로 투여될 수 있다.

2형 당뇨병으로 고통받는 본 발명의 방법에 의해 치료될 피험자는 비만 피험자일 수 있다. 본 발명에서, 비만 피험자는 적어도 30의 신체질량지수를 가질 수 있다.

본 발명의 방법에 의해 치료될 피험자는 7% 내지 10%의 범위의 HbA1c 값을 가질 수 있다.

본 발명의 방법에 의해 치료될 피험자는 적어도 8%의 HbA1c 값을 가질 수 있다. 특히, 본 발명의 방법에 의해 치료될 피험자는 8% 내지 10% 범위의 HbA1c 값을 가질 수 있다.

본 발명의 방법에 의해 치료될 피험자는 8% 이하의 HbA1c 값을 가질 수 있다. 특히, 본 발명의 방법에 의해 치료될 피험자는 7% 내지 8% 범위의 HbA1c 값을 가질 수 있다.

본 발명의 방법에 의해 치료될 피험자는 성인 피험자일 수 있다. 피험자는 18 내지 50세 범위의 연령을 가질 수 있다.

본 발명의 방법은 바람직하게는 2형 당뇨병으로 고통받는 피험자의 치료 방법이고, 여기서, 2형 당뇨병은 메트포르민 단독을 사용하는 치료, 예를 들면, 3개월 동안 적어도 1.0g/day 메트포르민 또는 적어도 1.5g/day 메트포르민의 용량을 사용하는 치료에 의해 적절하게 제어되지 않는다. 본 발명에서, 2형 당뇨병이 적절하게 제어되지 않는 피험자는 7% 내지 10% 범위의 HbA1c 값을 가질 수 있다.

본 발명의 또다른 측면은

(b) 메트포르민 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는 약제학적 병용물이다.

바람직하게는, 본 발명의 병용물은 2형 진성 당뇨병의 치료에 사용하기 위한 것이다.

바람직하게는, 본 발명의 병용물은 본 발명에 기재된 바와 같이 2형 진성 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방에 사용하기 위한 것이다.

보다 바람직하게는 본 발명의 병용물은 저혈당증의 위험이 증가된 2형 당뇨병 환자에서, 특히 적어도 하나의 저혈당증 사건을 경험한 2형 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방에 사용하기 위한 것이다. 저혈당증 사건은 증후성 저혈당증 사건 또는 중증 증후성 저혈당증 사건일 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 병용물은 본 발명에 기재된 바와 같이 2형 진성 당뇨병 환자에서 항-당뇨 치료의 부작용의 예방에 사용하기 위한 것이다. 특히, 부작용은 구역, 췌장염 또는/및 증가된 혈액 칼시토닌 농도이다.

본 발명의 병용물은 본 발명의 방법의 맥락에서 본 발명에 기재된 바와 같이 투여될 수 있다. 본 발명의 병용물의 화합물 (a) 및 (b)는 본 발명의 방법의 맥락에서 본 발명에 기재된 바와 같이 제형화될 수 있다.

본 발명의 추가의 또다른 측면은

(b) 메트포르민 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는, 2형 진성 당뇨병의 치료용 약제를 제조하기 위한 병용물의 용도이다.

약제는 본 발명에 기재된 바와 같이 desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및 메트포르민을 개별적인 제형으로 포함한다.

본 발명의 병용물은 본 발명에 기재된 바와 같이 2형 진성 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방용 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 병용물은 본 발명에 기재된 바와 같이 2형 진성 당뇨병 환자에서 항-당뇨 치료의 부작용 예방용 약제를 제조하기 위해 사용될 수 있다. 특히, 부작용은 구역, 췌장염 또는/및 증가된 혈액 칼시토닌 농도이다.

본 발명은 추가로 다음 실시예 및 도면에 의해 예시된다.

도 1: 실시예 2의 연구 설계.
도 2: 임의의 이유로 치료 중단까지의 시간의 카플란-메이어 도표(Kaplan-Meier plot) - 무작위화된 집단.
도 3: 방문시 및 종점에서 기준선으로부터의 HbA1C의 평균 변화(%)의 도표 - mITT 집단. EOT= 치료-중 마지막 값(LOCF; last value on-treatment). LOCF = 마지막 관측치 이월. 주의: 분석은 응급 약제(rescue medication) 도입 후 및/또는 치료 정지 + 3일 후 수득된 측정치를 제외하였다. 24주 동안(LOCF), 분석은 조사 제품 주사의 마지막 투약 후 3일까지 또는 방문 11(24주)에 또는 방문 11(24주) 전에, 또는 방문 11(24주)이 가능하지 않는 경우 169일에 수득된 측정치를 포함한다.
도 4: 방문시 및 종점에서 기준선으로부터 공복 혈장 당(mmol/L)의 평균 변화의 도표 - mITT 집단. EOT= 치료-중 마지막 값(LOCF). LOCF= 마지막 관측치 이월. 주의: 분석은 응급 약제 도입 후 및/또는 치료 정지 + 3일 후에 수득한 측정치를 제외한다. 24주(LOCF) 동안, 분석은 조사 제품 주사의 마지막 투약 후 1일까지 또는 방문 11(24주)에 또는 방문 11(24주) 전에, 또는 방문 11(24주)이 가능하지 않는 경우 169일에 수득된 측정치를 포함한다.
도 5: 방문시 및 종점에서 기준선으로부터 체중 평균 변화(kg) - mITT 집단. EOT= 치료-중 마지막 값(LOCF). LOCF = 마지막 관측치 이월. 주의: 분석은 응급 약제 도입 후 및/또는 치료 정지 + 3일 후에 수득한 측정치를 제외한다. 24주(LOCF) 동안, 분석은 조사 제품 주사의 마지막 투약 후 3일까지 또는 방문 11(24주)에 또는 방문 11(24주) 전에, 또는 방문 11(24주)이 가능하지 않는 경우 169일에 수득된 측정치를 포함한다.

실시예 1

50세 보다 젊은 비만인 2형 당뇨병 환자에서 메트포르민에 대한 부가물(add-on)로서 릭시세나티드(AVE0010) 대 시타글립틴을 비교하는 24-주 연구

실시예의 주제는 메트포르민으로 적절하게 제어되지 않는 50세 보다 젊은 비만인 2형 당뇨병 환자에서 메트포르민에 대한 부가물로서 릭시세나티드(AVE0010) 대 시타글립틴(CAS 번호 486460-32-6)의 효능 및 안전성을 비교하는 무작위화된, 이중-맹검, 이중-위약, 2-암 평행-그룹, 다중심, 24-주 연구이다. 시타글립틴은 항당뇨 약물로서, 디펩티딜 펩티다제 4(DPP4)의 억제제로서 작용하여 개선된 수준의 글루카곤-유사 펩티드 1을 야기하고, 이에 따라, 당뇨병 환자에서 혈당 수준을 감소시킨다.

연구의 기본적인 목적

이 연구의 기본적인 목적은 50세 보다 젊은 비만인 2형 당뇨병 환자에서 24주 기간 동안 혈당 조절(HbA1c) 및 체중의 복합 종점(composite endpoint)에 대한 릭시세나티드의 효능을, 메트포르민에 대한 부가적 치료로서의 시타글립틴과 비교하여, 평가하는 것이다.

연구의 2차적인 목적은 다음 항목에 대한 릭시세나티드의 효능을 평가하는 것이다:

ㆍHbA1c 및 체중의 절대 변화

ㆍ공복 혈장 당

ㆍ2-시간 표준화된 식사 시험 동안 혈장 당, 인슐린, C 펩티드, 글루카곤 및 프로인슐린

ㆍHOMA-IR에 의해 평가된 인슐린 내성

ㆍHOMA-베타에 의해 평가된 베타 세포 기능

ㆍ릭시세나티드 안전성 및 내약성(tolerability)을 평가하기 위해

ㆍ집단 PK 연구(population PK approach)을 사용하는 릭시세나티드 PK를 평가하기 위해 그리고 항-릭시세나티드 항체 발생을 평가하기 위해.

특정한 취약 집단:

피임법을 사용하는 임신 가능성이 있는 여성

포함 기준

선별 방문(screening visit) 시간에서 적어도 1년 동안 진단된, WHO(21)에 의해 정의된 2형 진성 당뇨병 환자(남성 및 여성)는 선별 방문 전 적어도 3개월 동안 적어도 1.5g/day의 안정한 용량의 메트포르민으로 불충분하게 제어되었다. 비만 환자(BMI ≥ 30kg/㎡) 및 18세 내지 50세 미만의 환자.

제외 기준

ㆍ선별시 HbA1c <7.0% 또는 HbA1c >10%

ㆍ1형 진성 당뇨병

ㆍ임신 또는 수유

ㆍ효과적인 피임 방법이 없는 임신 가능성이 있는 여성

ㆍ선별시 공복 혈장 당 >250mg/dL(>13.9mmol/L)

ㆍ선별 방문 이전 3개월 동안 5kg 이상의 체중 변화

ㆍ설명되지 않은 췌장염, 만성 췌장염, 췌장절제술, 위(stomach/gastric) 수술, 염증성 장 질환의 이력

ㆍ선별 전 1년 내에 당뇨병케톤산증을 포함하는 대사산증의 이력

ㆍ혈색소병증 또는 용혈성 빈혈 또는 선별 시간 전 3개월 내에 혈액 또는 혈장 제제를 받음

ㆍ선별 전 마지막 6개월 내에: 입원을 필요로 하는 심근경색증, 뇌졸중, 또는 심부전 이력

ㆍ선별 시간 전 6개월 내에 약물 또는 알콜 남용의 공지된 이력

ㆍ선별 시간에 신체검사, 실험실 시험, ECG 또는 생명 징후에서 확인된 임의의 임상적으로 유의한 비정상 상태(연구자 또는 부연구자의 판단하에 연구의 안전한 완료를 불가능하게 할 수 있거나 효능 평가를 못하게 하는 상태, 예를 들면, 주요 전신질환, 임상적으로 유의한 당뇨망막병증의 존재 또는 연구 기간 내에 레이저 치료가 필요할 것으로 예상되는 황반부종의 존재)

ㆍ선별 시간에서 안정 수축기 또는 확장기 혈압 각각 >180 mmHg 또는 >110 mmHg를 갖는 제어되지 않거나 부적합하게 제어된 고혈압

ㆍ선별 시간에서 실험실 실측치(findings):

- 아밀라제 및/또는 리파제 > 정상 실험실 범위 상한의 3배

- 총 빌리루빈: 정상 실험실 범위 상한의 >1.5배(길베르 증후군의 경우는 제외함)

- 헤모글로빈 <11 g/dL 및/또는 호중구 <1,500/㎣ 및/또는 혈소판 <100,000/㎣

- B형 간염 표면항원 및/또는 C형 간염 항체에 대한 양성 테스트

- 임신 가능성이 있는 여성에서 양성 혈청 임신 테스트

ㆍ선별 시간 전 3개월 내에 메트포르민 이외의 기타 경구 또는 주사가능한 당뇨병약 또는 저혈당증 제제(예를 들면, 설포닐우레아, 알파 글루코시다제 억제제, 티아졸리딘디온, 엑세나티드, DPP-IV 억제제, 인슐린 등)의 사용

ㆍ선별 시간 전 3개월 내에 불안정한 식이 또는 불안정한 항-비만 치료

ㆍ선별 시간 전 3개월 내에 1주일 이상 동안 전신 글루코코르티코이드(국소 적용 또는 흡입 형태를 제외함)의 사용

ㆍ선별 전 3개월 내에 임의의 연구 약물 사용

ㆍ선별 시간 전 6개월 내에, 이에 제한되는 것은 아니지만, 의학적 치료를 필요로 하는 위마비 및 위식도 역류 질환을 포함하는, 오래 계속된 구역 및 구토와 관련되는 위장관 질환의 임상적으로 관련되는 이력

ㆍ릭시세나티드를 사용하는 임의의 이전 치료(예를 들면, 릭시세나티드를 사용하는 이전 연구에 참여함)

ㆍ과거에 임의의 GLP 1-작용제(예를 들면, 엑세나티드, 리라글루티드)에 대한 또는 메타크레졸에 대한 알레르기 반응

ㆍ시타글립틴에 대한 심각한 과민 반응 이력

ㆍ중간 정도 또는 중증 신장 손상(50 ml/min 보다 열등한 크레아티닌 청소율)

피험자에 따른 연구 기간의 지속기간

최대 지속기간 27주 ± 7일 (3-주 선별 + 24-주 이중-맹검, 이중-위약, 능동-제어 치료 + 3-일 추적조사(follow-up))

실시예 2

무작위화된, 개방-표지, 능동-제어, 2-암(arm) 평행-그룹, 다중심 24-주 연구에 이어, 메트포르민으로 적절하게 제어되지 않는 2형 당뇨병 환자에서 메트포르민 이외에 AVE0010 대 엑세나티드의 효능 및 안전성을 평가하는 확장에 따른다.

요약

2형 당뇨병 환자에서 메트포르민에 대한 부가적 치료제로서 엑세나티드와 비교하여, 릭시세나티드의 효능 및 안전성을 평가하는 무작위화된, 개방-표지, 능동-제어, 2-암, 평행-그룹, 다중심, 다국적 연구를 수행하였다. 환자당 대략적인 최소 연구 기간은 78주였다(2주 이하 선별 + 24-주 주요 치료 + 다양한 확장 + 3일 추적조사). 연구는 18개국 122개 센터에서 수행하였다. 연구의 기본적인 목적은 24주의 기간 동안 HbA1c 감소(절대 변화)의 관점에서 엑세나티드와 비교한, 릭시세나티드의 혈당 조절에 대한 효능을 평가하는 것이었다.

총 634명의 환자는 2개의 치료 그룹들 중의 하나로 무작위화되었다(릭시세나티드 그룹으로 318명 및 엑세나티드 그룹으로 316명). 모든 무작위화된 환자는 연구 치료에 노출되었다. 인구통계 및 기준선 특성은 일반적으로 치료 그룹에 걸쳐 유사하였다. 18명의 환자(릭시세나티드에서 7명의 환자 및 엑세나티드에서 11명의 환자)는 기준선-후(post-baseline) 효능 데이터의 부족 때문에 효능 분석을 위해 mITT 집단으로부터 제외되었다. 전체 연구 치료 기간 동안, 198명의(31.2%) 환자가 연구 치료를 조기에 중단하였다. 치료를 중단한 환자의 백분율은 치료 그룹간에 유사하였다(릭시세나티드에서 32.1% 및 엑세나티드에서 30.4%). 치료 중단의 주요한 이유는 "유해 사건(adverse events)"(각 그룹에서 14.2%), 이어서, "기타 이유"(릭시세나티드에서 9.1% 및 엑세나티드에서 9.8%), "효능의 부족"(릭시세나티드에서 6.0% 및 엑세나티드에서 1.9%) 및 "프로토콜에 대한 불량한 순응성(poor compliance)"(릭시세나티드에서 2.2% 및 엑세나티드에서 4.1%)이다.

HbA1c에서 기준선에서 24주까지 최소제곱법(LS) 평균 변화는 릭시세나티드 그룹에서 -0.79%이고, 엑세나티드 그룹에서 -0.96%이었다(엑세나티드에 대한 LS 평균 차이 = 0.17%). 엑세나티드와 비교한 릭시세나티드의 비-열등성(non-inferiority)을 나타내고, 이로써 LS 평균 차이의 이측 95% CI의 상계(the upper bound of the two-sided 95% CI of the LS mean difference)는 미리 정해진 비-열등성 한계인 0.4% 보다 낮았다. 엑세나티드를 넘는 릭시세나티드의 우월성(superiority)은 나타나지 않았다.

릭시세나티드는 내약성이 우수하였다. 치료 유발성 유해 사건(TEAEs)의 전체 발생 정도(incidence)는 2개의 치료 그룹 사이에 유사하였다. 6명의 환자(각 치료에서 3명의 환자)는 치료-중 사망에 이르는 SAE를 갖는다. 48개의 심각한 TEAE가 전체 연구의 치료-중 기간 동안 발생하였고, 각 치료 그룹에서 유사한 발생율을 나타내었다(릭시세나티드에서 8.2% 및 엑세나티드에서 7.0%). 가장 통상적으로 보고된 TEAE는 구역이었다(릭시세나티드-치료된 환자에서 28.6%, 엑세나티드 치료된 환자에서 37.7%). 16명의(5.0%) 릭시세나티드-치료된 환자가 치료-중 기간 동안 프로토콜에 정의된 바와 같이 증후성 저혈당증 사건을 가진 반면, 46명의(14.6%) 엑세나티드-치료된 환자가 동일한 기간 동안 증후성 저혈당증을 보고하였다. 어떤 증후성 저혈당증 사건도 심각하지 않았다. 총 9명의 환자(6명의[1.9%] 릭시세나티드-치료된 환자 및 3명의[0.9%] 엑세나티드-치료된 환자)가 알레르기 반응 평가 위원회(ARAC: Allergic Reaction Assessment Committee)에 의해 알레르기 반응으로 판정된 사건을 보고하였지만, 이들 중 누구도 조사 제품에 관련된 것으로는 판정되지 않았다.

1. 목적

1.1 기본적인 목적

이러한 연구의 기본적인 목적은 24주의 기간 동안 2형 당뇨병 환자에서 HbA1c 감소의 관점에서 메트포르민에 대한 부가적 치료로서 엑세나티드와 비교한 릭시세나티드의 혈당 조절에 대한 효능을 평가하는 것이었다.

1.2 2차적인 목적(들)

ㆍ다음 항목에 대한 엑세나티드와 비교한 릭시세나티드의 효능을 평가하기 위해:

- HbA1c <7% 또는 HbA1c ≤6.5%에 이르는 환자의 백분율,

- FPG,

- 체중,

ㆍ릭시세나티드 안전성 및 내약성을 평가하기 위해,

ㆍ삶의 질에 대한 위장관 내약성의 영향을 평가하기 위해(상부 위장관 장애 - 삶의 질의 환자 평가(The patient assessment of upper gastrointestinal disorders - Quality of life), PAGI-QOL).

2 시도 설계(TRIAL DESIGN)

이는 300명의 릭시세나티드 치료된 환자 및 300명의 엑세나티드 치료된 환자에서 계획된 무작위화된, 개방-표지, 능동-제어, 2-암, 평행-그룹, 다중심, 다국적 연구였다.

환자는 HbA1c(<8.0%, ≥8.0%) 및 신체질량지수(BMI <30, ≥30kg/㎡)의 선별 값에 의해 계층화된다.

프로토콜 개정 4에 따라(2010년 1월 18일에 기입됨), 환자당 대략적인 최소 연구 기간은 78주였다(2주 이하 선별 + 24주 주요 개방-표지 치료 + 다양한 확장 + 3일 추적조사). 24-주 주요 개방-표지 기간을 완료한 환자는 다양한 개방 표지 확장 기간을 겪고, 이는 모든 환자에서 대략적으로 마지막 무작위화된 환자에 대해 76주 방문의 예정 기일(V24)에 끝났다.

연구 치료를 조기에 중단한 환자는 연구 완료 예정 기일까지 연구를 지속하였다. 이들은 프로토콜 개정에 명시된 바와 같이 연구 절차에 따라 후속되었다(3-일 안전성 치료-후 추적조사 및 PAGI-QOL 설문지를 제외함).

3 기본적인 종점 및 중요한 2차적인 종점

3.1 기본적인 종점

기본적인 효능 변수는 다음과 같이 정의되는 기준선에서 24주까지 HbA1c의 절대 변화였다: 24주에서 HbA1c - 기준선에서 HbA1c.

조기에 치료를 중단한 환자 또는 주요 24-주 개방-표지 치료 기간 동안 응급 치료를 받은 환자가 24주 방문에서 HbA1c 값을 갖지 않은 경우, 주요 24-주 치료-중 기간 동안 마지막 기준선-후 치료-중 HbA1c 측정값이 24주에서 HbA1c 값으로서 사용되었다(마지막 관측치 이월[LOCF] 절차).

3.2 2차적인 종점

3.2.1 효능 종점

누락된 평가/조기 중단을 처리하기 위해 기본적인 종점에 대해서와 동일한 절차로 적용하였다.

2차적인 효능 변수는 다음과 같다:

- 24주에서 HbA1c <7 %를 갖는 환자의 백분율,

- 24주에서 HbA1c ≤6.5 %를 갖는 환자의 백분율,

- 기준선에서 24주까지 공복 혈장 당의 변화(mmol/L)(중앙 실험실에 의해),

- 기준선에서 24주까지 체중의 변화(kg),

- 주요 24-주 치료 기간 동안 응급 치료를 요구하는 환자의 백분율.

- 기준선에서 24주까지 ≥5% 중량 감소(kg)를 갖는 환자의 백분율.

치료의 말기에 모든 2차적인 종점은 단지 기술 통계로 평가되어진 것이다(CSR에 나타남)

3.2.2 안전성 종점

안전성 분석은 보고된 TEAE 및 다음을 포함하는 다른 안전성 정보를 기준으로 하였다: 증후성 저혈당증 및 중증 증후성 저혈당증, 주사 부위에서 국소 내약성, 알레르기 사건(ARAC에 의해 판정됨), 의심되는 췌장염, 증가된 칼시토닌, 생명 징후, 12-리드 ECG 및 실험실 시험.

주요 심혈관 사건이 또한 수집되었고, 심혈관 판정 위원회(CAC: Cardiovascular Adjudication Committee)에 의해 판정되었다. 이 연구 및 다른 릭시세나티드 상 2-3 연구로부터 CAC에서 판정되고 확인된 사건은 분석을 위해 수집하고, 릭시세나티드의 전체 심혈관 평가를 위해 통계 분석 계획을 기준으로 하여 개별적인 보고로 요약될 수 있다. KRM/CSR은 이 연구로부터 판정되고 확인된 CV 사건의 요약은 나타내지 않을 것이다.

3.2.3 건강 관련된 삶의 질 변수(PAGI-QOL 설문지)

누락된 평가/조기 중단을 처리하기 위해 기본적인 종점에 대해서와 동일한 절차로 적용하였다. 건강 관련 삶의 질에서 위장관 내약성의 결과는 PAGI-QOL 설문지에 의해 평가되었는데, 이 설문지는 30개의 질문으로 이루어지고, 매일 활동, 의복, 식이 및 식성, 친척 관계 및 정신적 행복 및 고통을 포함하는 5개 관점을 포함하였다. 총 점수는 5개의 관점 점수(하위규모 점수)를 평균하여 계산하고, 0 내지 5의 범위이고, 보다 낮은 점수는 보다 우수한 삶의 질을 나타낸다. 기준선에서 24주까지 PAGI-QOL 총 점수의 변화를 분석한다.

4 샘플 크기 계산 추정

샘플 크기/파워(power) 계산을 기본적인 변수, 기준선에서 24주까지 HbA1c의 변화를 기준으로 하여 수행하였다.

600명의 샘플 크기(각각의 그룹에서 300명의 환자)는 릭시세나티드와 엑세나티드 사이의 조절된 평균 차이에 대한 이측 95% 신뢰 구간의 상부 신뢰 한계가 96% 파워를 갖는 0.4% HbA1c를 초과하지 않는다는 것을 보장하고, 단, 표준 편차는 1.3이었고, 릭시세나티드 및 엑세나티드 사이의 실제 차이는 HbA1c에서 0이었다. 조기 중퇴자(early dropout)를 고려하여, 표준 편차는 이전에 수행된 당뇨병 연구로부터 보존(conservative) 방법으로 평가되었다(유사하게 설계된 연구의 공개된 데이터 및 공개되지 않은 내부 데이터를 기준으로 하여).

5 통계적 방법

5.1 분석 집단

수정된 치료 목적(mITT: modified intent-to-treat) 집단은 개방-표지 조사 제품(IP)의 적어도 하나를 투약 받은 무작위화된 환자로 모두 이루어졌고, 효능 변수의 기준선 평가 및 적어도 하나의 기준선-후 평가 둘 다를 가졌다.

안전성 집단은 연구 약제 적어도 하나를 투약 받은 모든 무작위화된 환자로서 정의되었다.

5.2 기본적인 효능 분석

기본적인 종점(기준선에서 24주까지 HbA1c의 변화)은, 치료, 선별 HbA1c의 무작위화 계층(randomization strata)(<8.0, ≥8.0%), 선별 BMI의 무작위화 계층(<30, ≥30 kg/m²) 및 국가 고정 효과(country as fixed effects)를 갖는 공분산분석(ANCOVA) 모델을 사용하고 기준선 값을 공변량으로서 사용하여 분석하였다.

릭시세나티드 및 엑세나티드 사이의 차이 및 이측 95% 신뢰 구간은 ANCOVA의 프레임워크 내에서 평가되었다. 비-열등성을 평가하기 위해, 릭시세나티드 및 엑세나티드 사이의 기준선에서 24주까지 조정된 HbA1c 평균 변화의 차이에 대한 이측 95% CI의 상계를 0.4% HbA1c의 미리 정해진 비-열등성 한계와 비교하였다. mITT 집단에 대한 릭시세나티드 및 엑세나티드 사이의 차이의 이측 95% CI의 상계가 ≤0.4%인 경우, 비-열등성을 나타내었다. 비-열등성이 확립된 경우, 통계적 우월성의 상응하는 확인은 기본적인 종점에 대해 수행되는 것이다.

기본적인 효능 변수의 기본적인 분석은 mITT 집단 및 주요 24-주 치료-중 기간 동안 효능 변수에 대해 수득된 측정치를 기준으로 하여 수행하였다. 주요 24-주 치료-중 기간을, IP의 제1 투약에서, IP 주사의 마지막 투약 후 3일(1일 이하인 중앙 실험실에 의한 FPG를 제외함)까지, V11/24주 방문시 또는 방문전(또는 V11/24주 방문이 누락된 경우, D169), 또는 응급 치료 도입까지의 시간(가장 빠른 쪽 어느 것이든지)으로서 정의되었다. 24주 전 IP 중단의 경우, HbA1c는 중단 시간에 평가되었다. LOCF 절차는 24주에서 HbA1c 값으로서 (응급 치료 사건의 신규한 약제의 개시전) 이러한 마지막 이용가능한 기준선-후 치료-중 HbA1c 측정치를 수집하여 사용되었다.

5.3 2차적인 효능 분석

어떠한 공식 통계 시험도 임의의 2차적인 효능 종점에 대해 수행하지 않았다.

섹션 3.2.1에 기재된 바와 같은 24주에서 모든 지속적인 2차적인 효능 변수는 기본적인 효능 종점의 기본적인 분석에 대한 상기한 유사한 접근법 및 ANCOVA 모델을 사용하여 분석하였다. 릭시세나티드 및 엑세나티드 사이의 치료 평균 차이의 조정된 추정치 및 이측 95% 신뢰 구간이 제공되었다.

다음 범주적인 2차적인 효능 변수를 24주에서 분석하였다:

ㆍ24주에서 HbA1c <7.0%를 갖는 환자의 백분율;

ㆍ24주에서 HbA1c ≤6.5%를 갖는 환자의 백분율;

ㆍ주요한 24-주 치료 기간 동안 응급 치료를 요구하는 환자의 백분율.

기준선에서 24주까지 ≥5% 중량 감소를 갖는 환자의 수 및 백분율은 치료 그룹에 의해 나타내었다.

치료의 말기에 모든 2차적인 종점은 단지 기술 통계에 의해 평가되었다(평균, 표준 편차, 중간값 및 CSR에 제공된 범위)

5.4 안전성 분석

안전성 분석은 주로 모든 연구의 치료-중 기간을 기준으로 하였다. 모든 연구의 치료-중 기간은 위급 등급(rescue status)에 관계없이 모든 연구 기간 동안 개방-표지 IP 주사의 제1 투약에서 개방-표지 IP 투여의 마지막 투약 후 3일까지의 시간으로서 정의되었다. 3-일 간격은 IP의 반감기를 기준으로 하여 선택되었다(대략적으로 5회 반감기).

또한, 24-주 치료 기간 동안 안전성 분석은 CSR에 요약될 것이다.

안전성 결과(기술 통계 표는 빈도표)의 요약은 치료 그룹에 의해 나타낸다.

5.5 건강 관련된 삶의 질 분석

어떠한 공식 통계 시험도 PAGI-QOL 총 점수에 대해 실행하지 않았다.

24주에서 PAGI-QOL 총 점수를 기본적인 효능 종점의 기본적인 분석에 대한 상기한 유사한 접근법 및 ANCOVA 모델을 사용하여 분석하였다.

6 결과

6.1 연구 환자

6.1.1 환자의 의무

연구는 18개국 122개 센터에서 수행되었다(아르헨티나, 오스트리아, 브라질, 콜롬비아, 덴마크, 핀란드, 독일, 그리스, 헝가리, 이탈리아, 네덜란드, 노르웨이, 폴란드, 푸에르토리코, 러시아 연방, 스페인, 스웨덴 및 미국). 총 1243명의 환자가 선별되고, 639명이 2개의 치료 그룹 중의 하나로 무작위화되었다. 독일의 한 지역(#276905)에서 무작위화된 5명의 환자(8명의 선별된 환자 중에서)가 프로토콜에 현저한 비-순응성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 데이터베이스 잠금(database lock) 전에, 이들 환자를 모든 효능 및 안전성 분석으로부터 제외시킬 것을 결정하고, 후속적으로, 이는 US FDA에 통보되었다. 이 지역으로부터의 안전성 데이터는 CSR에서 개별적으로 보고될 것이다. 선별 실패의 주요한 이유는 한정된 프로토콜 범위 중에서 선별 방문(visit out)에서의 HbA1c 값이었다(1235명의 선별된 환자 중에서 426명[34.5%]이 상기 언급된 독일 지역에서 제외되었다).

634명의 무작위화된 환자가 분석에 포함되고(릭시세나티드 그룹에서 318명 및 엑세나티드 그룹에서 316명), 모든 환자가 연구 치료에 노출되었다. 18명의 환자(릭시세나티드 그룹에서 7명의 환자 및 엑세나티드 그룹에서 11명의 환자)가 기준선-후 효능 데이터의 부족 때문에 효능 분석에 대해 mITT 집단으로부터 제외되었다. 표 1은 각각의 분석 집단에 포함되는 환자의 수를 제공한다.

6.1.2 연구 배치(Study disposition)

표 2는 각 치료 그룹에 대한 환자 배치의 요약을 제공한다. 전체 치료 기간 동안, 198명의(31.2%) 환자는 연구 치료를 조기에 중단하였다. 치료를 중단한 환자의 백분율은 치료 그룹간에 유사하였다(릭시세나티드에서 32.1% 및 엑세나티드에서 30.4%). 치료 중단의 주요한 이유는 "유해 사건"(각각의 그룹에서 14.2%), 이어서, "기타 이유"(릭시세나티드에서 9.1% 및 엑세나티드에서 9.8%), "효능의 부족"(릭시세나티드에서 6.0% 및 엑세나티드에서 1.9%) 및 "프로토콜에 대한 불량한 순응성"(릭시세나티드에서 2.2% 및 엑세나티드에서 4.1%). 전체 치료 기간 동안 임의의 이유로 인한 치료 중단의 시점(time-to-onset)은 도 2에 나타내고, 여기서, 2개의 치료 그룹 간에 차이점은 관찰되지 않았다. 유사한 결과를 24-주 치료 기간 동안 관찰하였고, 여기서, 총 86명의(13.6%) 환자가 연구 치료를 조기에 중단하였고, 주요한 이유는 또한 유해 사건이다(릭시세나티드에서 9.1% 및 엑세나티드에서 9.8%).

6.1.3 인구통계 및 기준선 특성

인구통계 및 환자 기준선 특성은 일반적으로 안전성 집단에 대해 두 치료 그룹 사이에서 유사하였다(표 3). 연구 집단의 중간값 연령은 57.5세였다. 환자의 대부분은 백인(92.7%)이었다. 엑세나티드 그룹에서 남성 환자의 백분율(59.2%)은 릭시세나티드 그룹에서 백분율(47.5%) 보다 높았다.

당뇨병 이력을 포함하는 질환 특성은 일반적으로 두 치료 그룹 사이에서 유사하였다(표 4). 메트포르민 치료의 평균 기간은 릭시세나티드 그룹(3.79년)에서 보다 엑세나티드 그룹(4.21년)에서 약간 더 길었다.

기준선에서 HbA1c 및 FPG는 안전성 집단에 대해 2개의 치료 그룹 사이에서 유사하였다(표 5). 기준선에서 더 높은 평균 체중은 릭시세나티드 그룹(94.01 kg)과 비교하여 엑세나티드 그룹(96.09 kg)에서 관찰되었다.

기준선에서 상부 위장관 장애 - 삶의 질의 환자 평가(PAGI-QOL) 총 점수는 두 치료 그룹 사이에서 유사하였다(표 6).

6.1.4 용량 및 기간

평균 치료 노출은 두 치료 그룹 사이에서 유사하였다(릭시세나티드 그룹에서 494.8일(70.6주) 및 엑세나티드 그룹에서 483.0일(69주))[표 7]. 634명이 환자 중에서, 536명(릭시세나티드 그룹에서 85.2% 및 엑세나티드 그룹에서 83.9%)이 적어도 169일(24주)의 치료를 가졌고, 345명(릭시세나티드 그룹에서 55.0% 및 엑세나티드 그룹에서 53.8%)이 적어도 547일(18개월)의 치료를 가졌다. 5명의 환자(릭시세나티드 그룹에서 4명의 환자 및 엑세나티드 그룹에서 1명의 환자)의 치료 기간이 그들이 치료 날짜 만료를 잊어버려서 요약되지 않았다는 것에 주의한다.

릭시세나티드 그룹에서, 295명의(92.8%) 환자 및 293명의(92.1%) 환자는 24-주 치료 기간의 말기에 및 치료의 말기에 각각 20μg의 목표 총 일일 용량을 받았다(표 8 및 9). 엑세나티드 그룹에서, 263명의(83.2%) 환자 및 217명의(68.7%) 환자는 24-주 치료 기간의 말기에 및 치료의 말기에 각각 20μg의 목표 총 일일 용량을 받았다(표 8 및 9).

6.2 효능

6.2.1 기본적인 효능 종점

주요한 분석

표 10은 ANCOVA 분석을 사용하는 기본적인 효능 파라미터, 기준선에서 24주까지 HbA1c의 변화(LOCF)의 결과를 요약한다.

기준선에서 24주까지 HbA1c의 LS 평균 변화는 릭시세나티드 그룹에서 -0.79%이고, 엑세나티드 그룹에서 -0.96%이었다(엑세나티드에 대한 LS 평균 차이 = 0.17%). 사전 명시된 기본적인 분석을 기준으로 하여, 릭시세나티드 대 엑세나티드의 비-열등성은 LS 평균 차이의 이측 95% CI의 상계가 미리 정해진 비-열등성 한계 0.4% 미만인 것으로 나타났다. 엑세나티드를 능가하는 릭시세나티드의 우월성은 나타나지 않았다.

도 3은 전체 치료 기간(2년 이하로 나타남) 동안 시간에 따른 기준선으로부터 HbA1c의 평균(±SE) 변화를 나타낸다. HbA1c 감소는 상대적으로 시간에 따라 24주 이상 유지되었다.

2차적인 분석

표 11은 24주에서 각각 HbA1c ≤6.5% 또는 <7%의 치료 반응을 갖는 환자의 비율로 요약된다. 24주에서, 릭시세나티드-치료된 환자의 28.5% 및 엑세나티드-치료된 환자의 35.4%는 HbA1c 값 ≤6.5%를 성취하고; 릭시세나티드 그룹에서 환자의 48.5% 및 엑세나티드 그룹에서 환자의 49.8%는 HbA1c 값 <7%를 성취하였다.

6.2.2 기타 효능 종점

표 12 및 표 13은 FPG 및 체중 각각의 ANCOVA 분석을 요약한다. 도 4 및 도 5는 전체 치료 기간(2년까지 나타냄) 동안 시간에 따른 FPG 및 체중의 기준선으로부터의 평균 (±SE) 변화를 나타낸다.

FPG의 경우, 기준선에서 24주까자의 LS 평균 변화는 릭시세나티드 그룹에서 -1.22mmol/L이고, 엑세나티드 그룹에서 -1.45mmol/L이었다(엑세나티드에 대한 LS 평균 차이 = 0.23mmol/L).

24주에 기준선으로부터의 LS 평균 체중 손실은 릭시세나티드-치료된 환자에서 2.96kg이고, 엑세나티드-치료된 환자에서 3.98kg이었다(엑세나티드에 대한 LS 평균 차이 = 1.02 kg). 체중은 24주 주요 치료 기간 후 둘 다의 치료에서 감소를 유지하였다(도 5). 약 25.1% 릭시세나티드-치료된 환자 및 31.4% 엑세나티드-치료된 환자는 기준선에서 24주까지 >= 5% 중량 감소를 가졌다(표 14).

24주에서 응급 치료를 요구하는 환자의 백분율은 2개의 그룹에서 적었다(표 15).

6.3 안전성

전체 연구의 치료-중 기간 동안 관찰된 유해 사건의 개요를 표 16에 제공하였다. TEAE를 경험하는 환자의 비율은 일반적으로 릭시세나티드-치료된 그룹 및 엑세나티드-치료된 그룹간에 비슷하였다. 6명의 환자(각 치료 그룹에서 3명의 환자)가 치료-중 기간 동안 사망에 이르는 SAE를 가졌다. 48개의 심각한 TEAE가 전체 연구의 치료-중 기간 동안 발생하고, 각 치료 그룹에서 유사한 발생율을 나타낸다(릭시세나티드에서 8.2% 및 엑세나티드에서 7.0%). 치료 중단을 야기하는 TEAE를 갖는 환자의 백분율은 두 그룹 모두에서 동일하였다(14.2%). 표 17, 18, 및 19는 사망에 이르는 TEAE, 심각한 TEAE, 및 치료 중단을 야기하는 TEAE를 기본적인 SOC, HLGT, HLT 및 PT 각각으로 요약한다. 가장 일반적인 치료 중단을 야기하는 TEAE는 둘 다의 치료 그룹에서 구역이었다(릭시세나티드에서 15명의[4.7%] 환자 및 엑세나티드에서 19명의[6.0%] 환자).

부록에서 표 29는 전체 연구의 치료-중 기간 동안 임의의 치료 그룹에서 적어도 1%의 환자에서 일어나는 TEAE의 발생 정도를 나타낸다. 구역은 릭시세나티드 그룹에서 가장 빈번하게 보고된 TEAE이었다(91명의 환자[28.6%]). 보다 높은 백분율의 엑세나티드-치료된 환자(119명의[37.7%] 환자)가 구역을 보고하였다. 릭시세나티드-치료된 환자에서 두번째로 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 설사(48명의 환자[15.1%])이고, 이어서, 두통(46명의 환자[14.5%])이었다. 엑세나티드 그룹에서 환자의 상응하는 수(%)는 설사에 대해 54명(17.1%)이고, 두통에 대해 31명(9.8%)이었다.

저혈당증

16명의(5.0%) 릭시세나티드-치료된 환자가 전체 연구에 대한 치료-중 기간 동안프로토콜 정의에 따라 증후성 저혈당증 사건을 갖는 반면, 46명의(14.6%) 엑세나티드-치료된 환자가 동일한 기간 동안 증후성 저혈당증을 보고되었다(표 20). 어떠한 증후성 저혈당증 사건도 심각한 강도는 아니다.

증후성 저혈당증

증후성 저혈당증은 저혈당증 에피소드(예를 들면, 발한, 두근거림, 배고픔, 안절부절증, 불안, 피로, 과민성, 두통, 집중력 감소, 기면, 정신과적 또는 시각 장애, 일시적 감각 또는 운동결함, 착란, 경련, 또는 혼수)로부터 일어나는 것으로 고려되는 임상 증상을 갖는 사건으로서 정의되고, 이는 혈장 당<60mg/dL(3.3mmol/L)을 동반하거나, 혈장 당 값이 이용가능하지 않는 경우 경구 탄수화물 투여 후 신속한 회복과 관련된다. 관련된 혈장 당 ≥60mg/dL(3.3mmol/L)을 갖는 증상은 저혈당증으로서 보고되지 않아야 한다.

증후성 저혈당증은 유해 사건으로서 보고되는 것이다. 추가의 정보는 특이 증후성 저혈당증 사건 상호보완 형태로 수집될 수 있다.

중증 증후성 저혈당증

중증 증후성 저혈당증은 저혈당증으로부터 일어나는 것으로 고려되는 임상 증상을 갖는 사건으로서 정의되고, 여기서, 환자는, 환자가 저혈당증 사건 및 하기 중 하나로부터 직접적으로 일어나는 급성 신경학적 손상으로 인해 그/그녀 자신을 치료할 수 없기 때문에, 다른 사람의 도움을 요청한다:

상기 사건은 36mg/dL(2.0mmol/L) 이하의 혈장 당 수준과 관련된다.

혈장 당 값이 이용가능하지 않는 경우, 사건은 경구 탄수화물, 정맥내 포도당, 또는 글루카곤 투여 후 신속한 회복과 관련된다.

중증 증후성 저혈당증의 정의는 신경학적 손상이 자가-치료를 막을 정도로 충분히 심각하고, 이에 따라, 환자가 그들 자신 또는 다른 사람에게 부상을 입힐 위험이 있는 것으로 생각되는 모든 에피소드를 포함한다. "도움을 요청함(requires assistance)"은 환자가 그 또는 그녀가 자기 스스로 할 수 없다는 것을 의미하는 것을 주의한다. 환자를 자발적으로 돕는 친절한 어떤 사람은 반드시는 아니지만 "도움을 요청함"에 대한 자격을 갖지 못한다.

중증 증후성 저혈당증은 SAE 기준을 수행하는 경우에만 SAE로서 자격을 가질 것이다.

36명의 환자(릭시세나티드에서 9.1% 및 엑세나티드에서 2.2%)가 주사 부위 반응 AE를 경험하였다(표 21). 주사 부위 반응 AE는 조사자의 AE PT 보고에서 또는 알레르기 반응 판정 동안 ARAC 진단으로부터의 PT에서 용어 "주사 부위"를 탐색하여 확인하였다. 어떤 반응도 심각하거나 중증이 아니다.

총 42개의 경우가 전체 연구의 치료-중 기간 동안 연구자에 의해 의심되는 알레르기성 사건으로서 보고되었고, 판정을 위해 ARAC로 보내졌다. 이들 중 13명(6명의(1.9%) 릭시세나티드-치료된 환자 및 3명의(0.9%) 엑세나티드-치료된 환자)이 ARAC에 의해 알레르기 반응으로 판정되었지만, 어떤 사건도 IP에 관련된 가능성으로는 판정되지 않았다.

전체 연구의 치료-중 기간 동안, 5명의(1.6%) 릭시세나티드-치료된 환자 및 9명의(2.8%) 엑세나티드-치료된 환자는 프로토콜 권장사항 다음의 "의심되는 췌장염"에 대한 특정 AE 페이지에서 췌장 효소 또는 리파제 또는 아밀라제의 변화 사건을 보고하였다(표 23). 리파제 또는 아밀라제 ≥3ULN의 적어도 하나의 값을 갖는 환자를 표 24에 요약한다. 특정 AE 페이지에서 하나의 리파제 증가 및 하나의 췌장 효소 증가 사건을 보고한 한명의 릭시세나티드-치료된 환자는 치료 기간 동안 리파제 값 >3ULN 뿐만 아니라, 아밀라제 값 >3ULN을 갖는다. 연구에서 급성 췌장염의 경우는 관찰되지 않았다.

상승된 리파제(≥3ULN)를 갖는 동일한 수의 환자(릭시세나티드에서 11명의[3.5%] 환자 및 엑세나티드에서 11명의[3.6%] 환자)가 각 치료 그룹에서 관찰되었다[표 24]. 릭시세나티드 그룹에서 3명의(1.0%) 환자가 상승된 아밀라제(≥3ULN)를 갖고, 엑세나티드 그룹에서는 관찰되지 않았다.

8명의 환자(각각의 그룹에서 4명[1.3%])는 "증가된 칼시토닌"에 대한 특정 AE 페이지에서 칼시토닌 값 ≥20ng/L을 보고하였다(표 25). ≥50ng/L의 값은 보고되지 않았다.

릭시세나티드 그룹에서 5명의(1.8%) 환자 및 엑세나티드 그룹에서 8명의(3.0%) 환자는 치료-중 기간 동안 칼시토닌 값 ≥20ng/L을 갖는다(표 26). 칼시토닌 측정치는 모든 환자가 이미 무작위화된 후 프로토콜 개정에서 추가되었다는 것을 주목하여야 한다. 따라서, 기준선 값은 모든 환자에 대해 누락되었다(missing).

6.4 건강 관련 삶의 질(PAGI-QOL 설문지)

표 27은 PAGI-QOL 총 점수의 ANCOVA 분석 결과를 요약한다. 기준선에서 24주까지 PAGI-QOL 총 점수의 LS 평균 변화는 릭시세나티드 그룹에서 -0.09이고, 엑세나티드 그룹에서 -0.06이었다(엑세나티드에 대한 LS 평균 차이 = -0.03).

7 부록(Appendix)

SEQUENCE LISTING <110> SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH <120> PREVENTION OF HYPOGLYCAEMIA IN DIABETES MELLITUS TYPE 2 PATIENTS <130> 50116PEP <140> EP 11153106.7 <141> 2011-02-02 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> AMIDATION, C-terminal <400> 1 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys 35 40 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION, C-terminal <400> 2 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

Claims

(a) desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및
(b) 메트포르민 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염을
이를 필요로 하는 피험자에게 투여함을 포함하는, 2형 진성 당뇨병에서의 저혈당증을 예방하기 위한 방법.
제1항에 있어서, desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염이 피하로 투여되는, 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 메트포르민이 경구로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 또는/및 약제학적으로 허용되는 염이 메트포르민의 투여에 대한 부가적 요법(add-on therapy)으로 투여되는, 방법.
제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료될 피험자가 비만인, 방법.
제5항에 있어서, 상기 피험자가 적어도 30의 신체질량지수를 갖는, 방법.
제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료될 피험자가 성인 피험자인, 방법.
제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 2형 진성 당뇨병이 메트포르민 단독으로 적절하게 제어되지 못하는, 방법.
제8항에 있어서, 3개월 동안 적어도 1.5g/day 메트포르민 단독의 용량을 사용하는 치료가 2형 진성 당뇨병을 적절하게 제어하지 못하는, 방법.
제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료될 피험자가 7% 내지 10% 범위의 HbA1c 값을 갖는, 방법.
제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 저혈당증이 60mg/dL 이하, 50mg/dL 이하, 40mg/dL 이하, 또는 36mg/dL 이하의 혈장 당 농도(plasma glucose concentration)와 관련되는, 방법.
제1항 내지 제11항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 저혈당증이 증후성 저혈당증(symptomatic hypoglycaemia)인, 방법.
제12항에 있어서, 상기 증후성 저혈당증이 발한, 두근거림, 배고픔, 안절부절증, 불안, 피로, 과민성, 두통, 집중력 감소, 기면, 정신과적 장애, 시각 장애, 일시적 감각결손, 일시적 운동결함, 착란, 경련, 및 혼수로부터 선택된 적어도 하나의 증상과 관련되는, 방법.
제1항 내지 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 저혈당증이 중증 증후성 저혈당증인, 방법.
제14항에 있어서, 상기 저혈당증이 36mg/dL 이하의 혈장 당 농도와 관련되는, 방법.
제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 중증 증후성 저혈당증이 급성 신경학적 손상과 관련되는, 방법.
제16항에 있어서, 상기 급성 신경학적 손상이 기면, 정신과적 장애, 시각 장애, 일시적 감각결손, 일시적 운동결함, 착란, 경련, 및 혼수로부터 선택된 적어도 하나인, 방법.
(a) desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및
(b) 메트포르민 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염을 포함하는,
2형 진성 당뇨병 환자에서 저혈당증의 예방에 사용하기 위한 약제학적 병용물.
(a) desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및
(b) 메트포르민 또는/및 약제학적으로 허용되는 이의 염의 병용물의, 2형 진성 당뇨병 환자에서의 저혈당증 예방용 약제를 제조하기 위한 용도.