KR101983982B1

KR101983982B1 - 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하기 위한 약제학적 병용물

Info

Publication number: KR101983982B1
Application number: KR1020147008240A
Authority: KR
Inventors: 엘리자베트 니묄러; 이자벨 뮐렌-바르트머; 루이즈 실베스트르; 가보르 보카; 파트릭 미오섹
Original assignee: 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하
Priority date: 2011-08-29
Filing date: 2012-08-27
Publication date: 2019-05-30
Also published as: CN108079281A; JP2014527063A; CA2846413C; JP6367115B2; US9408893B2; US20190134160A1; DK2750699T3; TWI608847B; RU2014111821A; US20200330559A1; PT2750699E; US20170143801A1; EP2750699B1; SI2750699T1; AU2012300978B2; CY1116803T1; ES2550357T3; AR087693A1; KR20140071388A; BR112014004726A2

Abstract

본 발명은 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하기 위한 약제학적 병용물에 관한 것이다.

Description

2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하기 위한 약제학적 병용물{PHARMACEUTICAL COMBINATION FOR USE IN GLYCEMIC CONTROL IN DIABETES TYPE 2 PATIENTS}

본 발명의 주제는, (a) desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂[AVE0010, 릭시세나티드(lixisenatide)] 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 (b) 글리타존(glitazone) 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하기 위한 약제학적 병용물이다.

건강한 사람에서 췌장에 의한 인슐린의 방출은 혈당 농도와 엄격히 연결된다. 식사 후 나타나는 바와 같은 증가된 수준의 혈당은 각각의 인슐린 분비 증가에 의해 신속하게 상쇄된다(couterbalanced). 공복 상태에서 혈장 인슐린 수준은 인슐린-민감성 기관 및 조직에의 포도당(glucose)의 연속적 공급을 확실하게 하고 야간에 간의 포도당 생성을 저수준으로 유지하기에 충분한 기본값으로 떨어진다.

1형 당뇨병과는 반대로, 2형 당뇨병에서는 일반적으로 인슐린 결핍이 없지만, 많은 경우에, 특히 진행성인 경우에 인슐린을 이용한 치료가 가장 적합한 치료요법으로서 간주되며, 필요한 경우, 경구 투여되는 항-당뇨병 약물과 병용된다.

수년에 걸쳐 초기 증상 없이 증가된 혈당 수준은 중대한 건강 위험을 나타낸다. 만성적으로 증가된 혈당 수준이 당뇨 합병증의 발병에 대한 주요 원인임은 미국의 대규모 DCCT 연구(The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986)에 의해 명확히 밝혀질 수 있었다. 당뇨 합병증에 대한 예는, 당뇨 합병증을, 망막병증, 신장병증 또는 신경병증으로 나타낼 가능성이 있고, 실명, 신부전 및 사지 손실을 유도하며, 심혈관 질환의 위험 증가를 수반하는, 미세혈관 및 거대혈관 손상이다. 따라서, 개선된 당뇨병의 치료요법은 일차적으로 혈당을 가능한 한 생리학적 범위로 유지하는 것을 목표로 해야 한다고 결론지을 수 있다.

2형 당뇨병을 앓는 과체중 환자, 예를 들면, 체질량 지수(body mass index: BMI)가 30 이상인 환자가 특히 위험하다. 이들 환자에서의 당뇨병 위험은 정상 체중의 2형 당뇨병 환자와 비교하여, 예를 들면, 심혈관 질환을 증가시키는, 과체중 위험과 겹친다. 따라서, 이들 환자에서 과체중을 감소시키면서 당뇨병을 치료하는 것이 특히 필요하다.

글리타존(또한, 티아졸리딘디온이라고도 칭함), 예를 들면, 피오글리타존은 근육, 간 및 지방 조직을 감작화시킴으로써 인슐린 내성을 감소시키는 항고혈당제이다[참조: Dormandy et al., Lancet 2005, 366:1270-89, Yki-Jarvinen, N Engl J Med 2004, 351: 1106-18].

메트포르민은 식이 요법(dietary modification)에 반응하지 않는 비-인슐린-의존성 진성 당뇨병(2형 진성 당뇨병)의 치료에 사용되는 비구아니드 혈당강하제이다. 메트포르민은 인슐린 민감도를 개선하고 포도당의 장 흡수를 감소시킴으로써 혈당 조절을 개선한다. 메트포르민은 통상 경구 투여된다. 그러나, 메트포르민에 의한 비만 환자에서의 2형 진성 당뇨병 조절은 불충분할 수 있다. 따라서, 이들 환자에서, 2형 진성 당뇨병을 조절하기 위한 추가의 조치가 필요할 수 있다.

화합물 desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂(AVE0010, 릭시세나티드)는 엑센딘-4의 유도체이다. AVE0010은 WO　01/04156에 서열번호 93으로 기재되어 있다:

서열번호 1: AVE0010 (44 AS)

서열번호 2: 엑센딘-4 (39 AS)

엑센딘은 혈당 농도를 낮출 수 있는 한 그룹의 펩타이드이다. 엑센딘 유사체 릭시세나티드는 천연 엑센딘-4 서열의 C-말단 절단(truncation)을 특징으로 한다. 릭시세나티드는 엑센딘-4에 존재하지 않는 6개의 C-말단 리신 잔기를 포함한다.

본 발명과 관련하여, 릭시세나티드는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 릭시세나티드의 약제학적으로 허용되는 염은 당업자에게 알려져 있다. 본 발명에서 사용되는 릭시세나티드의 바람직한 약제학적으로 허용되는 염은 아세테이트이다.

본 발명의 실시예에서, 2형 당뇨병 환자에서 글리타존에 대한 부가 치료요법 (add-on therapy)으로의 릭시세나티드가 혈당 조절을 유의하게 개선한다는 것이 입증되었다:

ㆍ 피오글리타존과 병용되는 릭시세나티드("릭시세나티드 그룹")는 기저선으로부터 24주까지 피오글리타존 그룹("위약 그룹")과 비교하여 공복 혈장 당을 유의하게 감소시켰다.

ㆍ 릭시세나티드 그룹에서, HbA_1c 값은 기저선으로부터 24주까지 위약 그룹과 비교하여 유의하게 감소되었다.

ㆍ 릭시세나티드 그룹에서, 24주에 6.5% 이하 또는 7% 이하의 HbA_1c 값에 도달하는 환자의 백분율이 위약 그룹에서보다 현저하게 높았다.

ㆍ 공복 혈장 인슐린 농도는 위약 그룹과 비교하여 릭시세나티드 그룹에서 더욱 낮았다.

본 발명의 한 양상은,

(a) desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및

(b) 글리타존 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 약제학적 병용물이다.

본 발명의 병용물은 2형 당뇨병 환자의 치료 및/또는 2형 당뇨병과 관련된 병태의 치료를 위해 사용할 수 있다. 이러한 병태로는 포도당 내성(glucose tolerance)의 감소, 증가된 식후 혈장 당 농도, 공복 혈장 당 농도의 증가, 증가된 HbA_1c 값, 및/또는 증가된 공복 혈장 인슐린 농도가 포함된다.

본 발명의 바람직한 양상은,

(b) 글리타존 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하기 위한 약제학적 병용물이다.

본 발명의 실시예에 의해 입증되는 바와 같이, 본원에 기술되는 병용물은, 혈당 조절을 개선하기 위해 사용될 수 있다. 본 발명에서, "혈당 조절의 개선" 또는 "혈당 조절"은, 특히, 포도당 내성의 개선, 식후 혈장 당 농도의 개선, 공복 혈장 당 농도의 개선, HbA_1c 값의 개선 및/또는 공복 혈장 인슐린 농도의 개선을 말한다.

특히, 포도당 내성의 개선은 식후 혈장 당 농도의 개선 및/또는 공복 혈장 인슐린 농도의 개선을 포함한다. 보다 구체적으로, 포도당 내성 개선은 식후 혈장 당 농도 개선을 포함한다.

특히, 식후 혈장 당 농도 개선은 식후 혈장 당 농도의 감소이다. 감소는 특히 혈장 당 농도가 정상혈당값에 도달하거나 적어도 이들 값에 근접하는 것을 의미한다.

특히, 공복 혈장 당 농도 개선은 공복 혈장 당 농도의 감소이다. 감소는 혈장 당 농도가 정상혈당값에 도달하거나 적어도 이들 값에 근접하는 것을 의미한다.

특히, HbA_1c 값 개선은 HbA_1c 값의 감소이다. 특히, HbA_1c 값의 감소는, HbA_1c 값이, 예를 들면, 적어도 1개월, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월 또는 적어도 1년 동안의 치료 후에 6.5% 또는 7% 미만으로 감소되는 것을 의미한다.

특히, 공복 혈장 인슐린 농도 개선은 공복 혈장 인슐린 농도의 감소이다. 혈장 인슐린 농도는 혈장 당 농도와 연결된다. 본원에서 기술되는 바와 같은 치료 하에, 공복 상태에서, 혈장 인슐린은 인슐린-민감성 기관 및 조직에 연속적인 포도당 공급을 보장하고/하거나 야간에 간의 포도당 생성을 저수준으로 유지하는 값에 도달하거나 적어도 근접할 수 있다. 공복 상태에서, 인슐린 농도는 정상혈당 또는 정상혈당에 근접한 혈장 당 농도와 관련된 값에 도달하거나 적어도 근접할 수 있다.

본 발명과 관련하여, 본원에서 사용되는 "글리타존"은 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 글리타존은 피오그리타존, 트로글리타존, 로시글리타존 및 이들의 약제학적으로 허용되는 염으로부터 선택될 수 있다.

본 발명에서, 글리타존, 특히, 피오글리타존은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여에 의한 2형 당뇨병의 치료에 적합한 글리타존, 특히, 피오글리타존의 제형은 당업자에게 알려져 있다. 피오글리타존은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 효과를 유도하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 글리타존, 특히, 피오글리타존은 적어도 10mg/일, 적어도 20mg/일, 적어도 30mg/일 또는 적어도 40mg/일의 용량으로 투여될 수 있다. 글리타존, 특히, 피오글리타존의 최대 1일 용량은 50mg/일 또는 60mg/일일 수 있다. 바람직한 용량 범위는 10mg/일 내지 50mg/일 또는 30mg/일 내지 40mg/일이다. 더욱 바람직한 용량은 약 30mg/일이다. 경구 투여를 위해, 글리타존, 특히, 피오글리타존은 고체 용량 형태, 예를 들면, 정제(tablet) 또는 환제(pill)로 제형화될 수 있다. 글리타존, 특히, 피오글리타존은 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트(adjuvant) 및/또는 보조 물질과 함께 제형화될 수 있다.

본 발명의 약제학적 병용물은 메트포르민 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함할 수 있다. 메트포르민은 1,1-디메틸비구아니드(CAS 번호 657-24-9)의 국제 일반명(international nonproprietary name)이다. 본 발명에서, 용어 "메트포르민"은 이의 임의의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

본 발명에서, 메트포르민은 경구 투여될 수 있다. 경구 투여에 의한 2형 당뇨병의 치료에 적합한 메트포르민 제형은 당업자에게 알려져 있다. 메트포르민은 이를 필요로 하는 환자에게 치료학적 효과를 유도하기에 충분한 양으로 투여될 수 있다. 메트포르민은 적어도 1.0g/일 또는 적어도 1.5g/일의 용량으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위해, 메트포르민은 고체 용량 형태, 예를 들면, 정제 또는 환제로 제형화될 수 있다. 메트포르민은 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 및/또는 보조 물질과 함께 제형화될 수 있다.

메트포르민이 본 발명의 병용물 중에 존재하는 경우, 메트포르민 및 글리타존, 특히, 피오글리타존은 하나의 제형, 예를 들면, 정제 또는 환제와 같은 고체 용량 형태로 제공될 수 있다. 메트포르민 및 글리타존, 특히, 피오글리타존은 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 및/또는 보조 물질과 함께 제형화될 수 있다.

본 발명에서, desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 약제학적으로 허용되는 염은 글리타존, 특히, 피오글리타존의 투여에 대한 부가 치료요법으로 투여될 수 있다.

본 발명에서, 용어 "부가", "부가 치료", "부가 치료요법" 및 "에 부가하여"는, 글리타존, 특히, 피오글리타존 및 릭시세나티드를 이용한 2형 진성 당뇨병의 치료에 관한 것이다. 또한, 본원에 기술되는 바와 같이, 메트포르민을 이용한 치료도 포함될 수 있다. 글리타존, 특히, 피오글리타존 및 릭시세나티드는 24시간의 시간 간격 내에 투여될 수 있다. 글리타존, 특히, 피오글리타존 및 릭시세나티드는 각각 1일-1회-용량으로 투여될 수 있다. 글리타존, 특히, 피오글리타존 및 릭시세나티드는 상이한 투여 경로로 투여될 수 있다. 글리타존, 특히, 피오글리타존은 경구 투여될 수 있고, 릭시세나티드는 비경구 투여될 수 있다.

본 발명의 의약으로 치료되는 환자는 2형 당뇨병을 앓고 있는 환자일 수 있다. 실시예는, 이들 환자에서 글리타존, 특히, 피오글리타존과 병용되는 릭시세나티드의 투여가 유리한 치료요법을 제공한다는 것을 입증한다.

본 발명의 의약으로 치료되는 2형 당뇨병을 앓고 있는 환자는, 2형 당뇨병이, 글리타존, 특히, 피오글리타존만으로의 치료, 예를 들면, 적어도 2개월 또는 적어도 3개월 동안 10mg/일 내지 50mg/일, 특히, 약 30mg/일의 용량으로의 치료로 적절히 조절되지 않는, 2형 당뇨병을 앓고 있는 환자일 수 있다. 본 발명에서, 적절히 조절되지 않는 2형 당뇨병 환자는 7% 내지 10% 범위의 HbA_1c 값을 가질 수 있다.

본 발명의 의약으로 치료되는 2형 당뇨병을 앓고 있는 환자는 비만 환자일 수 있다. 본 발명에서, 비만 환자는 30kg/㎡ 이상의 체질량 지수를 가질 수 있다.

본 발명의 의약으로 치료되는 2형 당뇨병을 앓고 있는 환자는 정상 체중을 가질 수 있다. 본 발명에서, 정상 체중을 갖는 환자는 17kg/㎡내지 25kg/㎡, 17kg/㎡ 내지 30kg/㎡ 미만 또는 30kg/m² 미만의 범위의 체질량 지수를 가질 수 있다.

본 발명의 의약으로 치료되는 환자는 성인 환자일 수 있다. 상기 환자는 18세 이상의 연령을 가질 수 있고, 18세 내지 80세, 18세 내지 50세, 또는 40세 내지 80세, 또는 50세 내지 60세 범위의 연령을 가질 수 있다. 환자는 50세보다 젊을 수 있다.

본 발명의 의약으로 치료되는 환자는 바람직하게는 예를 들면 인슐린 및/또는 관련 화합물에 의한 항당뇨병 치료를 받지 않는다.

본 발명의 의약으로 치료되는 환자는 1년 이상 또는 2년 이상 동안 2형 진성 당뇨병을 앓을 수 있다. 특히, 2형 당뇨병 환자에서, 2형 진성 당뇨병은 본 발명의 의약에 의한 치료요법을 개시하기 적어도 1년 또는 적어도 2년 전에 진단되었다.

2형 당뇨병 환자는 약 8% 이상 또는 약 7.5% 이상의 HbA_1c 값을 가질 수 있다. 또한, 상기 환자는 약 7% 내지 약 10%의 HbA_1c 값을 가질 수 있다. 본 발명의 실시예는, 릭시세나티드에 의한 치료가 2형 당뇨병 환자에서 HbA_1c 값을 감소시킨다는 것을 입증한다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 병용물은, 본원에서 기술되는 바와 같이, 2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 HbA_1c 값을 개선하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 병용물은, 본원에서 기술되는 바와 같이, 2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 포도당 내성을 개선하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 병용물은, 본원에서 기술되는 바와 같이, 2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 식후 혈장 당 농도를 개선하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 병용물은, 본원에서 기술되는 바와 같이, 2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 공복 혈장 당 농도를 개선하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 또 다른 양상에서, 본원에서 기술되는 바와 같은 병용물은, 본원에서 기술되는 바와 같이, 2형 당뇨병을 앓고 있는 환자에서 공복 혈장 인슐린 농도를 개선하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명에서, 정상혈당값은, 특히, 60 내지 140mg/dl(3.3 내지 7.8mM/L에 상당)의 혈당 농도이다. 이러한 범위는, 특히, 공복 조건 및/또는 식후 조건 하에서의 혈당 농도를 말한다.

2형 당뇨병 환자는 10mmol/L 이상, 12mmol/L 이상 또는 14mmol/L 이상의 식후 2시간 혈장 당 농도를 가질 수 있다. 이들 혈장 당 농도는 정상혈당 농도를 초과한다.

치료되는 환자는 2mmol/L 이상, 3mmol/L 이상, 4mmol/L 이상 또는 5mmol/L 이상의 혈당 상승(glucose excursion)을 가질 수 있다. 본 발명에서, 혈당 상승은, 특히, 식후 2시간 혈장 당 농도와 식사 시험(meal test) 30분 전 혈장 당 농도의 차이이다.

"식후"는 당뇨병학 기술 분야의 전문가에게 널리 알려진 용어이다. 용어 "식후"는, 특히, 식사 후 및/또는 실험 조건 하에서의 포도당에의 노출 후 페이즈(phase)를 기술한다. 건강한 사람에서, 이 페이즈는 혈당 농도의 증가 및 후속적 감소를 특징으로 한다. 용어 "식후" 또는 "식후 페이즈"는 통상적으로 식사 및/또는 포도당에의 노출 후 2시간 이하에 끝난다.

본원에서 기술되는 바와 같은 2형 당뇨병 환자는 8mmol/L 이상, 8.5mmol/L 이상 또는 9mmol/L 이상의 공복 혈장 당 농도를 가질 수 있다. 이들 혈장 당 농도는 정상혈당 농도를 초과한다.

본 발명에서, desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 치료학적 효과를 유도하기에 충분한 양으로 이를 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다.

본 발명에서, desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 약제학적으로 허용되는 담체, 애쥬번트 및/또는 보조 물질과 함께 제형화될 수 있다.

화합물 desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비경구로, 예를 들면, 주사(예를 들면, 근육내로 또는 피하 주사로)에 의해 투여될 수 있다. 적합한 주사 디바이스, 예를 들면, 활성 성분을 포함하는 카트리지 및 주사 바늘을 포함하는 소위 "펜"이 알려져 있다. 화합물 desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 적합한 양, 예를 들면, 10 내지 15μg/용량 또는 15 내지 20μg/용량 범위 내의 양으로 투여될 수 있다.

본 발명에서, desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 10 내지 20μg의 범위, 10 내지 15μg의 범위, 또는 15 내지 20μg의 범위의 1일 용량으로 투여될 수 있다. DesPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 1일 1회 주사로 투여될 수 있다.

본 발명에서, desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 액체 조성물로 제공될 수 있다. 비경구 투여에 적합한 릭시세나티드의 액체 조성물은 당업자에게 알려져 있다. 본 발명의 액체 조성물은 산성 또는 생리학적 pH를 가질 수 있다. 산성 pH는 바람직하게는 pH 1 내지 6.8, pH 3.5 내지 6.8 또는 pH 3.5 내지 5의 범위이다. 생리학적 pH는 바람직하게는 pH 2.5 내지 8.5, pH 4.0 내지 8.5 또는 pH 6.0 내지 8.5의 범위이다. pH는 약제학적으로 허용되는 희석 산(전형적으로 HCl) 또는 약제학적으로 허용되는 희석 염기(전형적으로 NaOH)로 조절될 수 있다.

desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 조성물은 적합한 보존제를 포함할 수 있다. 적합한 보존제는 페놀, m-크레졸, 벤질 알콜 및 p-하이드록시벤조산 에스테르로부터 선택될 수 있다. 바람직한 보존제는 m-크레졸이다.

desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 조성물은 등장화제(tonicity agent)를 포함할 수 있다. 적합한 등장화제는 글리세롤, 락토스, 소르비톨, 만니톨, 글루코스, NaCl, 칼슘 또는 마그네슘-함유 화합물, 예를 들면, CaCl₂로부터 선택될 수 있다. 글리세롤, 락토스, 소르비톨, 만니톨 및 글루코스의 농도는 100 내지 250mM의 범위일 수 있다. NaCl의 농도는 150mM 이하일 수 있다. 바람직한 등장화제는 글리세롤이다.

desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 액체 조성물은 0.5μg/mL 내지 20μg/mL, 바람직하게는 1μg/ml 내지 5μg/ml의 메티오닌을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 액체 조성물은 L-메티오닌을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양상은, 본원에 기술되는 바와 같은 의학적 증상의 치료 방법에 관한 것이다. 예를 들면, 상기 방법은, 본원에서 기술되는 바와 같은 병용물을 투여하는 것을 포함할 수 있다. 상기 방법은, 본원에서 기술되는 바와 같은 2형 당뇨병의 치료 방법 및/또는 2형 당뇨병과 관련된 병태의 치료 방법일 수 있다. 상기 환자는 본원에서 정의되는 바와 같은 환자일 수 있다.

본 발명의 추가의 양상은, 혈당 조절을 필요로 하는 환자에게 desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 글리타존, 특히, 피오글리타존과 병용하여 투여함을 포함하는, 2형 당뇨병 환자에서 혈당 조절을 개선하는 방법이다. 특히, 본원에서 기술되는 바와 같은 병용물이 투여될 수 있다. 본 발명의 방법에서, 환자는 본원에서 정의되는 바와 같은 환자일 수 있다.

본 발명의 또 다른 양상은, 본원에서 기술되는 바와 같이, 의학적 증상 치료용 의약 제조를 위한 본원에서 기술되는 병용물의 용도에 관한 것이다. 예를 들면, 본 발명의 병용물은 2형 당뇨병 환자의 치료 및/또는 2형 당뇨병과 관련된 병태의 치료를 위한 의약을 제조하는데 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 병용물은 혈당 조절의 개선, 포도당 내성의 개선, 식후 혈장 당 농도의 개선, 공복 혈장 당 농도의 개선, HbA_1c 값의 개선 및/또는 공복 혈장 인슐린 농도의 개선을 위한 의약을 제조하는데 사용될 수 있다. 상기 환자는 본원에서 정의되는 바와 같은 환자일 수 있다.

본 발명은 하기 실시예 및 도면에 의해 추가로 설명된다.

도 1 - 연구 고안
도 2 - 임의의 원인에 기인한 치료 중단에 대한 시간의 카플란-마이어(Kaplan-Meier) 플롯 - 무작위 배정된(randomized) 집단
도 3 - 기저선으로부터 24주까지의 방문에 의한 HbA_1c (%)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 측정값 이월(Last Observation Carried Forward). 주의: 이 플롯은 구제 의약 도입 전 및 방문 12(24주)시에 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 3일까지, 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지의 측정값을 포함한다.
도 4 - 기저선으로부터 24주까지의 방문에 의한 공복 혈장 당(mmol/L)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 측정값 이월. 주의: 이 플롯은 구제 의약 도입 전 및 방문 12(24주)시에 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 1일까지, 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지의 측정값을 포함한다.
도 5 - 기저선으로부터 24주까지의 방문에 의한 체중(kg)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 측정값 이월. 주의: 이 플롯은 구제 의약 도입 전 및 방문 12(24주)시에 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 3일까지, 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지의 측정값을 포함한다.
도 6 - 방문에 의한 기저선으로부터의 HbA_1c (%)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 측정값 이월. EOT = 마지막 치료-중 값. 주의: 이 플롯은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 3일 후 수득된 측정값을 배제시킨다. 24주(LOCF)에 대해, 상기 분석은 방문 12(24주)시에 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 3일까지, 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지의 측정값을 포함한다.
도 7 - 방문에 의한 기저선으로부터의 공복 혈장 당(mmol/L)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 측정값 이월. EOT = 마지막 치료-중 값. 주의: 이 플롯은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 1일 후 수득된 측정값을 배제시킨다. 24주(LOCF)에 대해, 상기 분석은 방문 12(24주)시에 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 1일까지, 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지의 측정값을 포함한다.
도 8 - 방문에 의한 기저선으로부터의 체중(kg)의 평균 변화의 플롯 - mITT 집단. LOCF = 마지막 측정값 이월. EOT = 마지막 치료-중 값. 주의: 이 플롯은 구제 의약 도입 후 및/또는 치료 중단 + 3일 후 수득된 측정값을 배제시킨다. 24주(LOCF)에 대해, 상기 분석은 방문 12(24주)시에 또는 방문 12 전 마지막 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품 주사 후 3일까지, 또는 방문 12(24주)가 가능하지 않은 경우 169일까지의 측정값을 포함한다.

실시예

요약

본 실시예는, 피오글리타존으로 적당히 조절되지 않는 2형 당뇨병 환자에서 피오글리타존에 부가하여 릭시세나티드의 효능 및 안전성을 평가하는, 무작위 배정된, 이중-맹검, 위약-대조, 2-아암, 불균형 고안, 병행-그룹, 다기관, 다국적 연구를 나타낸다. 환자당 대략 최소 이중-맹검 연구 지속기간은 79주(2주 이하의 스크리닝 + 1주의 런-인(run-in) + 24주 주요 이중-맹검 치료 + 가변적 연장 + 3일 후속 조치)였다.

본 연구는 13개국의 150개 센터에서 수행되었다. 본 연구의 1차적인 목적은 24주의 기간에 걸쳐 HbA_1c 감소(절대적 변화)의 측면에서 피오글리타존에 대한 부가 치료로서 혈당 조절에 대한 릭시세나티드의 효능을 위약과 비교하여 평가하는 것이었다.

총 484명의 환자를 2개의 치료 그룹 중 하나로 무작위 배정하였다(릭시세나티드 그룹에 323명 및 위약 그룹에 161명). 모든 무작위 배정된 환자를 연구 치료에 노출시켰다. 인구통계 및 기저선(baseline) 특성은 일반적으로 치료 그룹간에 유사하였다. 5명의 환자(릭시세나티드에 대해 3명 및 위약에 대해 2명)는 기저선-후(post-baseline) 효능 데이터의 누락으로 인하여 효능 분석에 대해 수정된 치료 의향(modified intent-to-treat: mITT) 집단으로부터 제외되었다. 전체 연구 치료 기간 동안, 136명(28.1%)의 환자가 조기에 연구 치료를 중단하였다(릭시세나티드에 대해 26.0%, 위약에 대해 32.3%). 릭시세나티드 그룹에 대해, 치료 중단의 주요 원인은 "기타 원인"[10.5%(릭시세나티드) 대 12.4%(위약)]이었으며, 이어서, "유해 사건"[9.0%(릭시세나티드) 대 8.7%(위약)]이었다.

효능 분석은 주요 24주 이중-맹검 치료 기간에 기초한다: HbA_1c에 있어서 기저선으로부터 24주까지의 최소 제곱(least squared: LS) 평균 변화는 릭시세나티드 그룹에서 -0.90%였고, 위약에서 -0.34%였다(위약 대비 LS 평균 차이 = -0.56%; p-값 <0.0001). 24주에 HbA1c ≤ 6.5% 또는 <7%에 도달하는 환자의 백분율은 위약 그룹에서보다 릭시세나티드 그룹에서 유의하게 높았다(HbA1c ≤ 6.5%에 대해, 28.9%(릭시세나티드 그룹) 대 10.1%(위약 그룹), HbA1c <7%에 대해 52.3%(릭시세나티드 그룹) 대 26.4%(위약 그룹)]. 또한, 코크란-만텔-하엔젤(Cochran-Mantel-Haenszel: CMH) 방법을 이용한 HbA_1c 반응자 분석(HbA1c ≤ 6.5% 또는 < 7%, 24주)은 24주에 릭시세나티드와 위약 사이에 유의한 치료 차이를 보였다(p-값 < 0.0001).

공복 혈장 당(FPG)에 대해, 위약 그룹에 비해 릭시세나티드 그룹에서 기저선으로부터 24주까지 유의한 감소가 관찰되었다(위약 그룹 대비 LS 평균 차이 = -0.84mmol/L; p-값 <0.0001). 체중에 대해, 기저선으로부터 24주까지 LS 평균 감소는, 위약 그룹의 0.21kg의 LS 평균 증가와 비교하여 릭시세나티드 그룹에서 0.21kg이었고, 두 그룹 간의 차이는 유의하지 않았다(위약 그룹 대비 LS 평균 차이 = -0.41kg). 다중도 조정을 위한 시험 전략에 따라, 후속 효능 변수에 대한 추론 시험이 탐구되었으며, 이는 체중 분석이 통계학적으로 유의한 차이를 나타내지 않았기 때문이었다. HOMA-β에 의해 평가되는 β-세포 기능에 있어 릭시세나티드와 위약 간의 LS 평균 차이가 -0.25 [95% CI: (-6.579 내지 6.070)]로서 현저한 차이가 관찰되지 않았다. 24주에 구제 치료요법을 필요로 하는 환자의 백분율은 위약 그룹[18명의 환자(11.3%)]에 비해 릭시세나티드 그룹[12명의 환자(3.8%)]에서 실질적으로 더욱 낮았다. 공복 혈장 인슐린 (FPI)에 대해, LS 평균 감소는 LS 평균 차이가 -9.36pmol/L[95% CI: (-16.586 내지 -2.124)]로 위약 그룹에 비해 릭시세나티드 그룹에서 더욱 컸다.

안전성 분석은 전체 연구의 치료 기간에 기초한다: 릭시세나티드는 내약성이 우수하였다. 치료 유발 유해 사건(treatment emergent adverse event: TEAE)을 갖는 환자의 비율은 릭시세나티드 그룹에서 87.9%였고, 위약 그룹에서 83.2%였다. 릭시세나티드 그룹에서는 환자가 사망하지 않았지만 위약 그룹에서는 2명의 환자가 사망하였다. 1명은 사망에 이르는 치료 유발 급성 심근경색을 겪었고 다른 1명은 다기관부전과 함께 호흡 부전에 이은 치료-후 AE(end stage debility: 말기 쇠약)로 인하여 사망하였다. 중증의 TEAE를 갖는 환자의 백분율은 위약 그룹(9.3%)에서보다 릭시세나티드 그룹(7.4%)에서 더욱 낮았다. 릭시세나티드 그룹에서 가장 일반적으로 보고된 TEAE는 구역(26% 대 13.7%(위약 그룹)), 이어서, 비인두염(16.4% 대 14.9%(위약 그룹)) 및 두통(13.3% 대 11.8%(위약 그룹))였다. 전체 연구의 치료-중(on-treatment) 기간 동안, 위약 그룹에서의 7명 (4.3%)와 비교하여 릭시세나티드 그룹의 23명(7.1%)의 환자가 프로토콜 정의에 따른 증후성 저혈당증을 나타내었다. 증후성 저혈당증 사건 중 어떠한 것도 그 강도가 중증이 아니었다. 릭시세나티드 그룹의 22명(6.8%)의 환자 및 위약 그룹의 8명(5.0%)의 환자가 주사 부위 반응 AE를 경험하였다. 총 12명의 환자[릭시세나티드 그룹에서 9명(2.8%)의 환자 및 위약 그룹에서 3명(1.9%)의 환자]가 알레르기 반응 평가 위원회(Allergic Reaction Assessment Committee: ARAC)에 의해 알레르기 반응으로 판정된 19개의 사건을 보고하였다. 이들 사건 중, 릭시세나티드 그룹의 3명의 환자(1명의 환자는 알레르기성 피부염, 1명의 환자는 두드러기, 1명의 환자는 혈관부종, 아나필락시스 반응 및 알레르기성 결막염)에서의 5개의 사건은 IP와 관련될 가능성이 있는 것으로 판정되었다. 위약 그룹에서는 어떠한 사건도 IP와 관련될 가능성이 있는 것으로 판정되지 않았다. 본 연구에서 췌장염 또는 갑상선암에 대한 어떠한 사건도 보고되지 않았다.

1. 목적

1.1 1차적인 목적

본 연구의 1차적인 목적은, 24주의 기간에 걸쳐 절대적 HbA_1c 감소의 측면에서 피오글리타존으로 치료된 2형 당뇨병 환자에서 피오글리타존에 대한 부가 치료로서의 릭시세나티드의 혈당 조절에 대한 효능을 위약과 비교하여 평가하는 것이었다.

1.2 주요 2차적인 목적(들)

본 연구의 2차적인 목적은 하기와 같았다:

ㆍ 하기에 대한 릭시세나티드 효과의 평가

- HbA_1c < 7%에 도달하는 환자의 백분율,

- HbA_1c ≤ 6.5 %에 도달하는 환자의 백분율,

- 공복 혈장 당(FPG),

- 체중,

- HOMA-β에 의해 평가되는 β-세포 기능,

- 공복 혈장 인슐린(FPI).

ㆍ 릭시세나티드 안전성 및 내약성(tolerability)의 평가.

2. 실험 고안

본 고안은, 2형 당뇨병 환자(릭시세나티드 아암에서 300명의 환자 및 위약 아암에서 150명의 환자)에서 릭시세나티드 치료를 위약 치료와 비교하는, 가변적 연장 기간을 갖는, 불균형(2:1), 무작위 배정, 이중-맹검, 위약-대조, 2-아암 병행-그룹, 다기관, 다국적 연구였다. 본 연구는 활성물 및 위약 치료에 대해 이중-맹검이었다. 연구 약물 용적(즉, 활성 약물 또는 매칭 위약의 용량)은 맹검하지 않았다. 환자는 HbA1c 값(< 8 %, ≥ 8 %) 및 스크리닝시 메트포르민 사용(예, 아니오)을 스크리닝함으로써 계층화하였다.

환자당 대략적인 최소 이중-맹검 연구 지속기간은 79주(2주 이하의 스크리닝 + 1주의 런-인 + 24주의 주요 이중-맹검 치료 + 가변적 연장 + 3일 후속 조치)였다. 24주의 주요 이중-맹검 기간을 완료한 환자는 가변적 이중 맹검 연장 기간을 경험하였고, 이 연장 기간은 모든 환자에 대해 대략적으로 마지막 무작위 배정된 환자에 대한 76주 방문(V25) 예정일에 끝났다.

실험 고안이 도 1에 도시된다.

3. 1차적인 및 주요 2차적인 종점

3.1 1차적인 종점

1차적인 효능 변수는 기저선으로부터 24주까지의 HbA_1c의 절대 변화였고, 이는 24주의 HbA_1c - 기저선의 HbA_1c 값으로 정의되었다.

환자가 치료를 조기에 중단하거나 주요 24주 이중-맹검 치료 기간 동안 구제 치료요법을 받거나 24주에서 HbA_1c 값을 갖지 않는 경우, 주요 24주 이중-맹검 치료-중 기간 동안의 최종 기저선-후 HbA_1c 측정값을 24주에서의 HbA_1c 값으로 사용하였다 [마지막 측정값 이월[Last Observation Carried Forward (LOCF) 절차].

3.2 주요 2차적인 종점

3.2.1 주요 2차적인 효능 종점

2차 효능 변수를 위해, 누락 관찰(missing assessment)/조기 중단을 취급하기 위한 동일한 절차를 1차적인 효능 변수에 대해서와 같이 적용하였다.

연속 변수:

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 FPG(mmol/L)의 변화,

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 체중(kg)의 변화,

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 HOMA-β에 의해 평가되는 β-세포 기능의 변화,

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 FP (pmol/L)의 변화.

카테고리 변수:

ㆍ 24주에 HbA_1c < 7%를 갖는 환자의 백분율,

ㆍ 24주에 HbA_1c ≤ 6.5%를 갖는 환자의 백분율,

ㆍ 주요 24주 이중-맹검 치료 기간 동안 구제 치료요법을 필요로 하는 환자의 백분율,

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 5% 이상의 체중 손실(kg)을 갖는 환자의 백분율.

3.2.2 안전성 종점

안전성 분석은, 증후성 저혈당증 및 중증의 증후성 저혈당증, 주사 부위에서의 국소 내약성, 알레르기 사건(ARAC에 의해 판정됨), 의심되는 췌장염, 증가된 칼시토닌, 생명 징후(vital sign), 12-납 ECG 및 실험실 시험을 포함하는 보고된 TEAE 및 기타 안전성 정보에 기초하였다.

또한, 주요 심혈관 사건을 수집하고 심혈관 평가 위원회(Cardiovascular Adjudication Committee: CAC)에 의해 맹검 방식으로 판정하였다. 본 연구 및 다른 릭시세나티드 페이즈 3 연구로부터 CAC에 의해 평가되고 확인되는 사건을 분석하기 위해 푸울링하고 릭시세나티드의 전반적인 심혈관 평가를 위해 통계학적 분석 계획에 기초하여 별개의 보고서에 요약할 것이다. KRM/CSR은 본 연구로부터 평가되고 확인된 CV 사건에 대한 요약을 제시하지 않을 것이다.

4. 샘플 크기 계산 추정

HbA_1c의 기저선으로부터 24주까지의 1차적힌 변수, 절대 변화에 기초하여 샘플 크기/파워 계산을 행하였다.

릭시세나티드 치료에서의 300명의 환자 및 위약 치료 아암에서의 150명의 환자가, 기저선으로부터 24주까지의 절대 변화에서 릭시세나티드와 위약 사이에 0.5%(또는 0.4%)의 HbA_1c의 차이를 검출하도록 96%(또는 86%)의 파워를 제공하였다. 이 계산은 일반적인 표준 편차가 5% 유의 수준에서 2-사이드(2-sided) 시험으로 1.3%였다고 가정하였다. 샘플 크기 계산은 2-샘플 t-시험에 기초하였고, nQuery Advisor® 5.0을 사용하여 이루어졌다. 표준 편차는, 초기 드롭아웃(dropout)을 고려하여, 사전에 수행된 당뇨병 연구(유사하게 고안된 연구의 공개된 데이터 및 공개되지 않은 내부 데이터에 기초함)로부터의 보존적 방식으로 추산하였다.

5. 통계법

5.1 분석 집단

수정된 치료 의향(mITT) 집단은, 적어도 일 용량의 이중-맹검 임상시험용 의약품(IP)을 투여받고, 기저선 평가와 효능 변수의 적어도 하나의 기저선-후 평가 모두를 받은, 무작위 배정된 모든 환자로 이루어졌다.

안전성 집단은 적어도 일 용량의 이중-맹검 IP가 투여된 모든 무작위 배정된 환자로 정의되었다.

5.2 1차 효능 분석

1차적인 효능 변수(기저선으로부터 24주까지의 HbA_1c의 변화)를, 치료 그룹(릭시세나티드 및 위약군), HbA_1c 스크리닝에 대한 무작위 배정된 계층(randomization strata)(<8.0,≥8.0%), 스크리닝시 메트포르민 사용에 대한 무작위 배정된 계층(예, 아니오), 및 고정 효과로서의 컨트리(country) 및 공변량으로서의 기저선 HbA_1c 값을 갖는 공분산(ANCOVA) 모델 분석을 이용하여 분석하였다. 릭시세나티드와 위약 간의 조정된 평균 차이에 대해 만들어진 95% 신뢰 구간 (CI) 뿐만 아니라 릭시세나티드 및 위약에 대한 평균 및 조정된 평균 모두가 제공되었다. p-값뿐만 아니라 릭시세나티드와 위약 간의 차이 및 2-사이드 95% 신뢰 구간을 ANCOVA의 프레임워크 내에서 추산하였다.

mITT 집단 및 주요 24주 이중-맹검 치료-중 기간 동안 수득된 효능 변수에 대한 측정에 기초하여 1차적인 효능 변수의 1차적인 분석을 수행하였다. 효능 분석을 위한 주요 24주 이중-맹검 치료-중 기간은, 제1 용량의 이중-맹검 IP 투여로부터 V12/24주 방문시 또는 V12/24주 방문 전(또는 V12/24주 방문이 빠지는 경우 D169) 마지막 용량의 이중-맹검 IP 주사 후 3일까지(FPG 및 FPI 제외, 이 경우 1일까지) 또는 가장 이른 것이 무엇이든 간에 구제 치료요법 도입까지의 시간이었다. (구제 치료요법을 도입하기 전) 마지막으로 이용가능한 기저선-후 치료-중 HbA_1c 측정을 24주에서의 HbA_1c값으로서 취함으로써 LOCF 절차를 이용하였다.

5.3 주요 이차 효능 분석

유형 1 오류의 조절을 확실히 하기 위해 스텝 다운 시험 절차를 적용하였다. 일단 1차적인 변수가 α=0.05에서 통계학적으로 유의한 경우, 하기의 우선순위 순서에 따라 하기 2차적인 효능 변수를 시험하기 위해, 시험 절차를 수행하였다. 종점이 α=0.05에서 통계학적으로 유의하지 않은 것으로 밝혀지면 곧바로 시험을 중단한다.

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 FPG(mmol/L)의 변화,

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 체중(kg)의 변화,

ㆍ 24주 치료 기간 동안 구제 치료요법을 필요로 하는 환자의 백분율,

ㆍ 기저선으로부터 24주까지의 FPI(mmol/L)의 변화.

3.2.1 단락에 기술된 바와 같은 24주에서의 모든 연속적 2차적인 효능 변수를 1차적인 효능 변수에 대한 1차적인 분석에 대해 5.2 단락에서 기술된 바와 유사한 접근법 및 ANCOVA 모델을 이용하여 분석하였다. 릭시세나티드와 위약 간의 치료 평균 차이에 대해 조정된 추정치 및 2-사이드 95% 신뢰 구간이 제공되었다.

하기의 24주에서의 카테고리 2차적인 효능 변수를, 무작위 배정된 계층[HbA_1c(<8.0,≥8%) 스크리닝 및 메트포르민 사용(예, 아니오) 스크리닝]에 기초하여 계층화된 코크란-만텔-하엔젤(Cochran-Mantel-Haenszel: CMH) 방법을 이용하여 분석하였다:

ㆍ 24주에 HbA_1c < 7.0%를 갖는 환자의 백분율,

ㆍ 24주에 HbA_1c ≤ 6.5%를 갖는 환자의 백분율,

ㆍ 주요 24주 이중-맹검 치료 기간 동안 구제 치료요법을 필요로 하는 환자의 백분율.

24주에 기저선으로부터 5% 이상의 체중 손실을 갖는 환자의 수 및 백분율이 치료 그룹에 의해 제시되었다.

가변적 연장 기간 동안 및 치료 종료시의 모든 효능 종점에 대한 결과는 단지 기술 통계학에 의해서만 평가되었다.

5. 4 안전성 분석

안전성 분석은 주로 전체 연구에 대한 치료-중 기간에 기초하였다. 전체 연구에 대한 치료-중 기간은 구제 상황과 무관하게 전체 연구 기간 동안 제1 용량의 이중-맹검 IP 투여로부터 마지막 용량의 IP를 투여한지 3일 후까지의 시간으로 정의되었다. 3일 간격은 IP의 반감기에 기초하여 선택되었다(반감기의 약 5배).

또한, 24주 이중-맹검 치료 기간에 대한 안전성 분석은 CSR에서 요약될 것이다.

안전성 결과 요약(기술 통계학 또는 빈도표)이 치료 그룹에 의해 제시된다.

6. 결과

6. 1 연구 환자

6.1.1 환자 의무( accountability )

연구는 13개국(오스트리아, 캐나다, 프랑스, 독일, 그리스, 과테말라, 인도, 멕시코, 페루, 푸에르토리코, 루마니아, 터키 및 미국)의 150개 센터에서 수행되었다. 총 906명의 환자가 스크리닝되었으며, 484명은 2개의 치료 그룹 중 하나에 무작위 배정되었다. 비-무작위 배정에 대한 가장 일반적인 이유는 스크리닝 방문시의 HbA_1c 값이 프로토콜에 따라 정의되는 범위를 벗어나는 것이었다[906명의 스크리닝된 환자 중 283명(31.2%)].

484명의 무작위 배정된 환자 모두를 연구 치료에 노출시켰으며, 5명의 환자(릭시세나티드 그룹에서 3명 및 위약 그룹에서 2명)는 기저선-후 효능 데이터가 없어서 효능 분석을 위한 mITT 집단으로부터 배제되었다. 표 1은 각각의 분석 집단에 포함된 환자의 수를 제공한다.

임상 프로토콜에 대한 조사자의 불이행 및 양호한 임상 수행의 위반으로 인하여, 릭시세나티드 그룹 중의 1명의 환자가 스폰서에 의해 연구 치료를 중단하였다. 상기 환자는 113일 동안 노출되었으며, 안전성 및 효능 분석에 포함되었다.

6.1.2 연구 임상시험 참여 상태( disposition )

표 2는 각각의 치료 그룹에 대한 환자 임상시험 참여 상태의 요약을 제공한다. 전체 치료 기간 동안, 136명(28.1%)의 환자가 조기에 연구 치료를 중단하였다(릭시세나티드에 대해 26.0% 및 위약에 대해 32.3%). 릭시세나티드 그룹에서, 치료 중단의 주된 이유는 "기타 이유"[10.5% (릭시세나티드) 대 12.4% (위약)]이었으며, 이어서, "유해 사건"[9.0% (릭시세나티드) 대 8.7% (위약)]이었다.

24주 치료 기간 동안 유사한 결과가 관찰되었으고, 여기서, 총 59명(12.2%)의 환자가 연구 치료를 조기에 중단하였으며(릭시세나티드에 대해 10.8% 및 위약에 대해 14.9%), 릭시세나티드 그룹에서의 주된 이유도 "기타 이유"[4.0%(릭시세나티드) 대 5.0%(위약)] 및 "유해 사건"[4.0%(릭시세나티드) 대 5.6%(위약)]이었다. "기타 이유"의 카테고리는 조사자에 의해 AE와 관련되지 않는 것으로 확인되었으며, 개인적 이유, 스케쥴 충돌, 이사, 주사 곤란, 사이트 폐쇄 등을 포함하지만 이들에 제한되는 것은 아니다. 전체 치료 기간 동안 임의의 원인에 기인한 치료 중단의 개시 시간(time-to-onset)이 도 2에 도시된다. 전체 치료 기간 동안, 위약 그룹과 비교하여 릭시세나티드 그룹에서 더욱 낮은 중단율이 관찰되었다. 연구 종료시 릭시세나티드 그룹에서의 약 25%로부터 100%로의 중단율 증가는 874일에 중단된 가장 긴 것을 따른 환자 때문이었다.

표 20에서 "포도당화된 헤모글로빈 증가"로 인하여 치료가 중단된 릭시세나티드 그룹 내의 1명의 환자는 표 2에서 효능 결여로 계수하였으며, AE를 이유로 중단된 위약 그룹 내의 2명의 환자는 치료 중단을 유도하는 AE가 치료전 또는 치료후 기간 동안 발생하였기 때문에 표 20에서 계수하지 않았다.

6.1.3 인구 통계 및 기저선 특징

인구 통계 및 환자 기저선 특징은 일반적으로 안전성 집단에 대한 치료 그룹 간에 유사하였다(표 3). 중간 연령은 56세였으며 52.5%가 남성이었다. 연구 집단은 주로 코카시안(83.7%)이었으며, 안정성 집단의 67.6%가 30kg/m²이상의 BMI를 가졌다.

당뇨병 병력을 포함한 질환 특징은 일반적으로 2개의 치료 그룹 간에 비슷하였다(표 4). 당뇨병의 중간 지속기간은 7.22년이었으며, 당뇨병 발병의 중간 연령은 48세였다. 환자들에게 0.83년의 중간 지속기간 동안 피오글리타존이 투여되었으며, 중간 1일 용량은 30mg이었다. 스크리닝시, 81%의 환자는 3.37년의 중간 지속기간 동안 메트포르민을 사용하였으며, 중간 1일 용량은 2000mg이었다.

기저선에서의 HbA1c, FPG 및 HOMA-β는 일반적으로 안전성 집단에 대한 치료 그룹 간에 비슷하였다(표 5). 릭시세나티드 그룹(92.93 kg)과 비교하여 위약 그룹(96.74 kg)에서 더욱 높은 기저선에서의 평균 체중이 관찰되었다. 릭시세나티드 그룹(각각 63.32pmol/L 및 46.14pmol/L)에 비해 위약 그룹(각각 66.07pmol/L 및 53.78pmol/L)에서 FPI의 평균치 및 중앙치 둘 다가 더욱 높았다. 기저선에서의 평균 HbA1c는 8.07%였다.

6.1.4 용량 및 지속기간

평균 치료 노출은 위약 그룹에서의 518.6일(74주)에 비교하여 릭시세나티드 그룹에서는 560.2일(80주)이었다(표 6). 323명의 릭시세나티드 치료된 환자들 중에서, 286명(88.5%)이 24주(169일) 또는 그 이상 동안 IP에 노출되었으며, 199명(61.6%)은 18개월(547일) 또는 그 이상 동안 노출되었다. 5명의 환자는 CRF 페이지 "치료 종료"에 마지막 투여일을 기록하지 않았으며, 따라서 이들의 노출 지속기간은 SAP 데이터 취급 관례에 따라 누락된 것으로 하였다.

이중-맹검 치료 종료시, 릭시세나티드 그룹에서 92.3%의 환자가 20μg의 표적 1일 용량에 도달하였으며, 이는 위약 그룹(97.5%)보다 낮았다(표 7). 유사한 결과가 24주 이중-맹검 치료 기간 종료시 관찰되었다[92.6%(릭시세나티드) 대 98.8%(위약)](표 8). 적정 종료시의 용량이 표 28에 나타나 있다.

6.2 효능

6.2.1 1차적인 효능 종점

주요 분석

표 9는 ANCOVA 분석을 이용한 1차적 효능 매개변수, HbA_1c에서의 기저선으로부터 24주까지의 변화(LOCF)의 결과를 요약한다.

사전-지정된 1차적 분석은, 릭시세나티드를 사용한 치료가, 위약 그룹과 비교하여, 기저선으로부터 24주까지 HbA_1c를 통계학적으로 유의하게 감소시켰음을 나타냈다(위약 그룹 대비 LS 평균 차이 = -0.56%; p-값 <0.0001).

도 3은 주요 24주 이중-맹검 치료 기간 동안 시간 경과에 따른 HbA₁c의 기저선으로부터의 평균(±SE) 변화를 도시한다. 첨부된 도 6은 76주까지의 시간 경과에 따른 HbA_1c에 있어서의 기저선으로부터의 평균(±SE) 변화를 도시한다. HbA_1c 감소가 24주를 초과하는 시간 경과에 따라 유지되었다.

2차적 분석

표 10은 24주에 각각 HbA_1c ≤ 6.5% 또는 < 7%의 치료 반응을 갖는 환자의 비율을 요약한다. CMH 방법을 이용한 HbA_1c 응답자의 분석은, 릭시세나티드 그룹과 위약 그룹 간에 통계학적으로 유의한 치료 차이를 나타내었다(p-값 < 0.0001).

6.2.2 주요 2차적 효능 종점

FPG, 체중, HOMA-β 및 FPI에 대한 ANCOVA 분석이 본 단락에 제시된다. 도 4 및 도 5는 주요 24주 이중-맹검 치료 기간 동안 시간 경과에 따른 기저선으로부터의 FPG 및 체중의 평균(±SE) 변화를 도시한다. 76주까지의 시간 경과에 따른 기저선으로부터의 FPG 및 체중의 평균(±SE) 변화가 각각 도 7 및 도 8에 도시된다. 주요 24주 이중-맹검 치료 기간 동안 구제된 환자의 백분율은 표 15에 제시된다.

FPG에 대해, 위약 그룹과 비교하여, 릭시세나티드 그룹에서 기저선으로부터 24주까지의 유의한 감소가 관찰되었다(위약 대비 LS 평균 차이 = -0.84 mmol/L; p-값 <0.0001)(표 11).

체중에 대해, 릭시세나티드 그룹에서 기저선으로부터 24주까지의 LS 평균 감소는, 위약 그룹의 0.21 kg의 LS 평균 증가와 비교하여, 0.21 kg이었지만, 두 그룹 간의 차이는 유의하지 않았다(위약 그룹 대비 LS 평균 차이 = -0.41 kg)(표 12). 릭시세나티드 그룹의 약 9.2% 환자 및 위약 그룹의 5.1% 환자가 기저선으로부터 24주까지 5% 이상의 체중 손실을 가졌다(표 13).

다중도 조정을 위한 시험 전략에 따라, 후속 효능 변수에 대한 추론 시험이 탐구되었으며, 이는 체중 분석이 통계학적으로 유의한 차이를 나타내지 않았기 때문이었다.

HOMA-β에 의해 평가된 β-세포 기능에 대해, 릭시세나티드와 위약 간의 LS 평균 차이가 -0.25[95% CI: (-6.579 내지 6.070)]로서 현저한 차이는 관찰되지 않았다(표 14).

24주에 구제 치료요법을 필요로 하는 환자의 백분율은 위약 그룹[18명의 환자(11.3%)]에 비해 릭시세나티드 그룹[12명의 환자(3.8%)]에서 실질적으로 더욱 낮았다 (표 15).

FPI에 대해, LS 평균 감소는 LS 평균 차이가 -9.36pmol/L [95% CI: (-16.586 내지 -2.124)]로 위약 그룹에 비해 릭시세나티드 그룹에서 더욱 컸다(표 16).

6. 3 안전성

전체 연구에 대한 치료-중 기간 동안 관찰된 유해 사건에 대한 개요가 표 17에 제공된다. 치료 유발 유해 사건(TEAE)을 경험한 환자의 비율은 릭시세나티드 그룹에서 87.9%이고 위약 그룹에서 83.2%였다. 릭시세나티드 그룹에서는 환자가 사망하지 않았으나 위약 그룹에서는 2명의 환자가 사망하였다. 1명은 사망에 이르는 치료 유발 급성 심근 경색을 가졌고, 다른 1명은 다기관 부전과 함께 호흡 부전에 이은 치료-후 AE(말기 쇠약)로 인하여 사망하였다. 중증의 TEAE를 갖는 환자의 백분율은 위약 그룹(9.3%)에 비해 릭시세나티드 그룹(7.4%)에서 더욱 낮았다. 릭시세나티드 그룹에서 더욱 높은 백분율의 환자(9.3%)가 위약 그룹(7.5%)에 비해 치료 중단에 이르는 TEAE를 경험하였다. 표 18, 표 19 및 표 20은 사망에 이르는 TEAE, 중증의 TEAE, 및 치료 중단에 이르는 TEAE를 각각 1차적인 SOC(기관계 부류: System Organ Class), HLGT(상위 수준 그룹 용어: High Level Group Term), HLT(상위 수준 용어: High Level Term) 및 PT(바람직한 용어: Preferred Term)로 요약한다. 릭시세나티드 그룹에서 치료 중단에 이르는 가장 일반적인 TEAE는 구역이었으며[6명의 환자(1.9%)], 위약 그룹에서는 구역으로 인하여 치료를 중단하는 환자가 없었다.

첨부된 표 30은 전체 연구의 치료-중 기간 동안 임의의 치료 그룹의 적어도 1%의 환자에서 발생하는 TEAE의 발생률을 나타낸다. 구역은 릭시세나티드 그룹에서 가장 빈번하게 보고된 TEAE였다[84명의 환자(26.0%)(릭시세나티드) 대 22명의 환자(13.7%)(위약)]. 릭시세나티드 그룹에서 두 번째로 가장 빈번하게 보고된 TEAE는 비인두염이었으며[53명의 환자(16.4%)(릭시세나티드) 대 24명의 환자(14.9%)(위약)], 이어서, 두통[43명의 환자(13.3%)(릭시세나티드) 대 19명의 환자(11.8%)(위약)], 상부 기도 감염[41명의 환자(12.7%)(릭시세나티드) 대 18명의 환자(11.2%)(위약)], 설사[35명의 환자(10.8%)(릭시세나티드) 대 23명의 환자(14.3%)(위약)] 및 현기증 [33명의 환자(10.2%)(릭시세나티드) 대 13명의 환자(8.1%)(위약)]이었다.

전체 연구의 치료-중 기간 동안, 총 36명의 환자(릭시세나티드 그룹에서 27명 및 위약 그룹에서 9명)가 "증후성 저혈당증"에 대한 사전-명시된 AE 형태의 TEAE를 보고하였다. 이들 중에서, 위약 그룹에서의 7명 (4.3%)와 비교하여, 릭시세나티드 그룹 내의 23명(7.1%)의 환자가, 프로토콜에 정의에 따른 증후성 저혈당증을 나타내었다(표 21). 증후성 저혈당증 사건 중 어떠한 것도 그 강도가 중증은 아니었다. 나머지 6명의 환자(릭시세나티드 그룹에서 4명 및 위약 그룹에서 2명)에서의 사건은 관련 혈당치가 60mg/dL 이상이거나 증상이 보고되지 않았으므로 프로토콜-명시된 증후성 저혈당증과 부합하지 않았다.

릭시세나티드 그룹 내의 22명(6.8%)의 환자 및 위약 그룹 내의 8명(5.0%)의 환자가 주사 부위 반응 AE를 경험하였다(표 22). 주사 부위 반응 AE는 조사자 보고된 용어로부터 암호화된 PT로 또는 알레르기 반응 판정 후 ARAC 진단으로부터의 PT로 용어 "주사 부위"를 조사함으로써 확인되었다. 이들 주사 부위 반응 사건 중 어떠한 사건도 그 강도가 심각하거나 중대하지 않았으며, IP 중단을 유도하지 않았다.

전체 연구의 치료-중 기간 동안 39명의 환자에서 총 56개의 사건이 조사자에 의해 가능한 알레르기 사건으로 보고되었고, 판정을 위해 ARAC에 보내어졌다. 이들 중에서, 12명의 환자[릭시세나티드 그룹에서 9명(2.8%) 및 위약 그룹에서 3명(1.9%)]에서 19개의 사건이 ARAC에 의해 알레르기 반응으로 판정되었으며, 이는 릭시세나티드 그룹 내의 3명의 환자에서의 5개의 사건(알레르기성 피부염을 갖는 1명, 두드러기를 갖는 1명 및 혈관부종, 아나필락시스 반응 및 알레르기성 결막염을 갖는 1명)을 포함한다(표 23).

ㆍ환자 124713001 (릭시세나티드 그룹): 가려움뿐만 아니라 두드러기 및 다발성 알레르기의 병력을 갖는 환자. IP를 개시한 후 258일 (2009년 11월 7일)에 경증도의 바늘로부터의 부은 자국 (PT "주사 부위 두드러기"로 코드화됨)의 비-중증 TEAE를 겪었다. 어떠한 교정 치료도 수행되지 않았으며, 7일 후 사건이 회복되었다. 이 사건은 IP와 관련되는 것으로 간주되지 않았다. IP를 개시한 후 264일부터 368일까지 환자는 IP 투여를 1일 동안 간헐적으로 중단하였다. 369일부터 386일까지 환자에게 IP가 투여되지 않았다. 387일부터 393일까지 환자에게 매일 20 μg 의 IP가 주사되었다. 그 후, 2일 동안 IP 투여가 중단되었으며, 마지막으로 396일에 IP가 주사되었다. IP 투여를 개시한 후 396일에 경증의 연구 약물 투여 재개 후 부은 자국 재발 (PT "두드러기"로 코드화됨)의 비-중증 TEAE 때문에 IP 투여가 영구히 중단되었다. 이러한 사건은 IP와 관련되는 것으로 간주되었다. 이 사건은 마지막 IP 투여 후 11일에 어떠한 교정 치료 없이 해결되었다. 두 사건 모두 판정을 위해 ARAC에 보내졌으나, 단지 두 번째 사건만이 ARAC에 의해 IP와 관련될 수도 있는 알레르기 반응 두드러기 (urticaria, hive)로 판정되었다.

ㆍ환자 642701006 (릭시세나티드 그룹): 알레르기 병력이 없는 이 환자는 IP 투여 개시 후 163일 (2009년 10월 1일)에 경증의 알레르기 (PT "과민증"로 코드화됨)의 비-중증 TEAE를 겪었다. IP를 주사한 지 30분 후, 환자는 전신 가려움증 및 눈의 발적에 대해 불평하였으며, 이는 치료 없이 자연스럽게 사라졌다. 이 사건은 동일자로 해결되었다. IP 투여 개시 후 169일에 중등도의 알레르기성 피부염 (PT "알레르기성 피부염"으로 코드화됨)의 비-중증 TEAE가 보고되었다. IP를 투여한 지 25분 후, 환자는 전신 가려움증, 눈 및 혀의 부기 및 주사 부위의 부기에 대해 불평하였다. 이 사건은 동일자로 해결되었다. IP 투여 개시 후 169일에 경구 로라타딘 투여를 개시하였으며, 7일 동안 교정 치료로서 투여되었다. IP 투여 개시 후 170일에, 증등도의 알레르기성 피부염 (PT "알레르기성 피부염"으로 코드화됨)의 또 다른 비-중증 TEAE가 보고되었으며, 동일자로 해결되었다. IP 투여 직 후, 환자는 주사 부위의 부기, 전신 가려움증, 전신 발진 (rush), 눈 및 혀의 부기, 구심에 대해 불평하였다. 3개의 사건 모두가 IP와 관련되는 것으로 간주되었으며, 170일 후 제3의 사건 때문에 IP 투여가 영구히 중단되었다. 3개의 사건은 ARAC에 의해 IP와 관련될 수도 있는 알레르기 반응 (각각 알레르기성 결막염, 혈관부종 및 아나필락시스 반응)으로 판정되었다.

ㆍ환자 840864001 (릭시세나티드 그룹): 알레르기성 비염, 꽃가루 알레르기, 먼지 알레르기, 부기 (혈관부종), 약물 알레르기, 발진 (rush) 및 피부염의 병력을 갖는 환자. IP 투여를 개시한 후 3일째에 중등도의 양쪽 팔 및 복부 피부염 (PT "피부염"으로 코드화됨)의 비-중증 TEAE를 겪었다. 교졍 치료를 위해 3일 동안 클린다마이신을 투여하였다. IP 투여를 개시한 후 5일에 8일까지 IP 투여를 일시적으로 중단하였다. 9일 내지 13일에 IP를 다시 투여함으로써 복벽 악화를 초래하였다. 이 사건은 IP와 관련되는 것으로 고려되었으며, 13일 후 IP를 영구히 중단하였다. 이 사건은 IP를 영구 중단한 지 12일 후 (2009년 12월 21일) 해결되었다. 이러한 TEAE는 IP와 관련될 수도 있는 알레르기 반응으로 ARAC에 의해 판정되었다.

위약 그룹에서는 ARAC에 의해 어떠한 사건도 IP와 관련될 가능성이 있는 것으로 판정되지 않았다.

프로토콜에 따라, 반복 측정으로 확인된 정상 범위의 상한 (ULN)의 2배 이상의 아밀라제 및/또는 리파제 증가가 모니터링되었으며, "의심되는 췌장염"에 대한 사전-명시된 AE 형태로 기록되었다. 전체 연구의 치료-중 기간 동안, 릭시세나타드 그룹의 2명 (0.6%)의 환자 및 위약 그룹의 2명 (1.2%)의 환자가 사전-명시된 AE 형태의 TEAE를 보고하였다 (표 24). 어떠한 경우의 췌장염도 진단되거나 보고되지 않았다.

치료-중 기간 동안 3 ULN 초과의 하나 이상의 리파제 또는 아밀라제 값을 갖는 환자가 표 25에 요약되어 있다. 총 7명의 환자가 증가된 리파제를 겪었다 [≥ 3ULN: 릭시세나티드 그룹에서 5 (1.6%) 및 위약 그룹에서 2 (1.3%)]. 어떠한 환자도 3ULN 이상의 증가된 아밀라제를 갖지 않았다.

프로토콜에 따라, 반복 측정으로 확인된 20 pg/mL 이상의 칼시토닌 값이 모니터링되었으며, "20 pg/mL 이상의 증가된 칼시토닌"에 대한 사전-명시된 AE 형태로 보고되었다. 전체 연구의 치료-중 기간 동안 릭시세나티드 그룹에서 9명 (2.8%)의 환자 및 위약 그룹에서 4명 (2.5%)의 환자가 사전-명시된 AE 형태의 증가된 혈액 칼시토닌을 보고하였다. 이들 중, 릭시세나티드 그룹 중의 9명의 환자 중 8명이 20 ng/L 이상 50 ng/L 미만의 칼시토닌 값을 갖고 1명의 환자가 50 ng/L 이상의 칼시토닌 값을 가졌으며, 위약 그룹에서는 4명의 환자 중 3명이 20 ng/L 이상 50 ng/L 미만의 칼시토닌 값을 갖고 1명의 환자가 50 ng/L 이상의 칼시토닌 값을 가졌다. 릭시세나티드 그룹에서의 1명의 추가의 환자가 20 ng/L 이상 50 ng/L 미만의 칼시토닌 값을 갖는 "20 pg/mL 이상의 증가된 칼시토닌"에 대한 사전-명시된 유해 사건 형태로 치료-후 AE를 보고하였다. 릭시세나티드 그룹의 2명의 환자 및 위약 그룹의 1명의 환자가 PT "갑상선 신생물"로 코드화된 AE를 보고하였다.

ㆍ환자 642706001 (릭시세나티드 그룹): 비흡연자이고 갑상선 질환의 병력이 없으며 신부전이 없는 환자. 이 환자는 IP를 마지막으로 투여한 지 24일 후 경증도의 좌측 갑산선 엽 결절의 비-중증 유해 사건을 겪었다. 어떠한 갑상선 의약도 투여되지 않았다. 이 사건은 IP와 관련되지 않는 것으로 간주되었다. 방문 15에, IP를 개시한 지 255일 후, 칼시토닌을 처음으로 측정하였으며, 16.4 ng/L였다. IP 투여 마지막 날에 칼시토닌은 22.2 ng/L였으며, 1주 후 재-시험에서 18.9 ng/L였다.

ㆍ환자 840738004 (릭시세나티드 그룹): 35년의 과거 흡연자이고 갑상선 질환의 병력이 없고 신부전이 없는 환자. IP가 처음 투여된 지 39일 후, 경증도의 6 mm 갑상선 결절 좌측 엽의 비-중증 TEAE를 겪었다. 어떠한 갑상선 의약도 투여되지 않았다. IP가 처음 투여된 지 177일 후 갑상선 초음파로 좌측 엽에서 7x3 mm 결절이 확인되었다. IP 투여 개시 시 제1 칼시토닌은 19.7 ng/L였다. IP를 처음 투여한 지 262일 후, 경증도의 증가된 칼시토닌의 비-중증 TEAE가 20.1 ng/L의 칼시토닌 값에 기인한 증가된 칼시토닌에 대한 특정 페이지에 기록되었다. 증가된 칼시토닌 사건은 IP를 처음 투여한 지 376일 후 치료 없이 해결되었다. 9일 전 칼시토닌은 16.3 ng/L였다. IP투여 마지막 날에 칼시토닌은 19.4 ng/L였다. 두 사건 모두 IP와 관련되지 않는 것으로 간주되었다.

전체 연구의 치료-중 기간 동안 하나 이상의 혈청 칼시토닌 측정을 갖는 환자가 기저선의 칼시토닌 수준에 대한 4개의 사전-정의된 카테고리에 따라 표 27에 요약되어 있다. 총 17명의 환자가 전체 연구의 치료-중 기간 동안 20 ng/L 이상의 칼시토닌 값을 가졌다: 릭시세나티드 그룹에서 11명 (3.7%)의 환자 및 위약 그룹에서 6명 (4.2%)의 환자. 이들 중, 13명의 환자 (릭시세나티드에서 9명 및 위약에서 4명)가 상술된 바와 같은 사전-명시된 AE를 갖는 TEAE를 보고하였다. 각각의 치료 그룹에서 2명의 환자가 적어도 하나의 20 ng/L 이상의 칼시토닌 값을 가졌으나 전체 연구의 치료-중 기간 동안 사전-명시된 AE 형태의 TEAE를 보고하지 않았다. 위약 그룹에서 20 ng/L 이상 50 ng/L 미만의 다중 값을 가졌던 1명의 환자는 재시험을 필요로 했던 프로토콜 수정 4 전에 측정이 수행되었기 때문이었다. 나머지 3명의 환자는 미확인의 칼시토닌 증가 때문이었다: 각각의 그룹에서의 1명의 환자가 20 ng/L 이상 50 ng/L 미만의 단일 값을 갖고 릭시세나티드 그룹의 1명의 환자가 50 ng/L 이상의 단일 값을 가졌으나, 이들의 다른 사전- 및/또는 사후-측정값은 20 ng/L 미만이었다. 칼시토닌 측정은 대부분의 환자가 본 연구에서 이미 무작위 배정된 후 프로토콜 보정에 따라 실시되었으므로, 기저선 칼시토닌 값이 대부분의 환자에서 이용가능하지 않았다.

위약 그룹에서의 1명의 환자 및 릭시세나티드 그룹에서의 2명의 환자가 50 ng/L 초과의 칼시토닌을 가졌다 (표 27).

ㆍ환자 840782004 (릭시세나티드 그룹): 비흡연자이고 갑상선 질환의 병력이 없으며 신부전이 없는 환자. 제1 IP 투여일 (2009년 8월 3일)에 칼시토닌은 37.8 ng/L이었으며 1일 후 경증도의 칼시토닌 상승의 비-중증 TEAE를 보고하였다. IP 투여를 계속하였다. 어떠한 교정 치료도 없었다. 갑상선 초음파를 수행하지 않았다. 이 사건은 IP와 관련되는 것으로 간주되었다. 연구 동안 추가의 갈시토닌 값은 64.2, 19.3, 50, 36.5였으며, IP를 개시한 후 260일 (2010년 4월 19일)에 칼시토닌 값은 29.6 ng/L였다. IP를 영구적으로 중단 (효능 결여에 기인)한 지 43일 후 (2010년 8월 24일) , 칼시토닌은 48.1 ng/L였다.

ㆍ환자 040702004 (릭시세나티드 그룹): 연구 동안 하나의 방문에서 104 ng/L의 칼시토닌 값을 가졌다. 재시험 14일 후 칼시토닌은 3 ng/L였다. 연구 동안 모든 초기 및 후기 방문에서 칼시토닌 값은 < 0.6 ng/L 내지 3 ng/L였으므로, 칼시토닌을 나타내는 어떠한 TEAE도 보고되지 않았으며, 어떠한 추가의 갑상선 조사도 수행되지 않았다.

부록

SEQUENCE LISTING <110> SANOFI-AVENTIS DEUTSCHLAND GMBH <120> PHARMACEUTICAL COMBINATION FOR USE IN GLYCEMIC CONTROL IN DIABETES TYPE 2 PATIENTS <130> 51538PEP <150> EP 11179149.7 <151> 2011-08-29 <160> 2 <170> KopatentIn 1.71 <210> 1 <211> 44 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <220> <221> MOD_RES <222> (44)..(44) <223> AMIDATION, C-terminal <400> 1 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Ser Lys Lys Lys Lys Lys Lys 35 40 <210> 2 <211> 39 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Peptide <220> <221> MOD_RES <222> (39)..(39) <223> AMIDATION, C-terminal <400> 2 His Gly Glu Gly Thr Phe Thr Ser Asp Leu Ser Lys Gln Met Glu Glu 1 5 10 15 Glu Ala Val Arg Leu Phe Ile Glu Trp Leu Lys Asn Gly Gly Pro Ser 20 25 30 Ser Gly Ala Pro Pro Pro Ser 35

Claims

(a) desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및
(b) 글리타존 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 2형 당뇨병 환자의 혈당 조절에 사용하기 위한 약제학적 병용물로서,
상기 2형 당뇨병 환자가 8mmol/L 이상의 공복 혈장 혈당 농도를 갖는, 약제학적 병용물.
제1항에 있어서, (c) 메트포르민 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 추가로 포함하는, 약제학적 병용물.
제2항에 있어서, 상기 메트포르민 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 경구 투여를 위해 제조되는, 약제학적 병용물.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 2형 당뇨병 환자가 비만인, 약제학적 병용물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2형 당뇨병 환자가 30 kg/m² 이상의 체질량 지수를 갖는, 약제학적 병용물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2형 당뇨병 환자가 성인 환자인, 약제학적 병용물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2형 당뇨병 환자가 항당뇨병 치료를 받지 않는, 약제학적 병용물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2형 당뇨병 환자에서 치료요법 개시의 1년 이상 또는 2년 이상 전에 2형 진성 당뇨병이 진단된, 약제학적 병용물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2형 당뇨병 환자가 7% 내지 10%의 HbA_1c 값을 갖는, 약제학적 병용물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2형 당뇨병 환자가 10mmol/L 이상, 12mmol/L 이상, 또는 14mmol/L 이상의 식후 2시간 혈장 혈당 농도를 갖는, 약제학적 병용물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 2형 당뇨병 환자가 2mmol/L 이상, 3mmol/L 이상, 4mmol/L 이상, 또는 5mmol/L 이상의 혈당 상승을 갖고, 여기서, 상기 혈당 상승은 식후 2시간 혈장 혈당 농도와 식사 시험(meal test) 30분 전 혈장 혈당 농도의 차이인, 약제학적 병용물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 비경구 투여용으로 제조되는, 약제학적 병용물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 desPro³⁶엑센딘-4(1-39)-Lys₆-NH₂ 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 10μg 내지 20μg의 범위로부터 선택되는 1일 용량으로 투여하기 위해 제조되는, 약제학적 병용물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리타존 및/또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 경구 투여용으로 제조되는, 약제학적 병용물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 글리타존이 피오글리타존인, 약제학적 병용물.
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