JP2000247903A - 長期安定化製剤 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
【課題】長期保存後においてもG−CSFの残存率が高
く、またG−CSFのメチオニン残基酸化体生成率が低
いG−CSF製剤を提供する。 【解決手段】50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG
−CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間
の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%であ
り、かつ50℃−1ヶ月間の加速試験後又は60℃−2
週間の加速試験後におけるG−CSFのメチオニン残基
酸化体生成率が1%以下である、安定なG−CSF製
剤。
く、またG−CSFのメチオニン残基酸化体生成率が低
いG−CSF製剤を提供する。 【解決手段】50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG
−CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間
の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%であ
り、かつ50℃−1ヶ月間の加速試験後又は60℃−2
週間の加速試験後におけるG−CSFのメチオニン残基
酸化体生成率が1%以下である、安定なG−CSF製
剤。
Description
【0001】
【発明の属する技術分野】本発明はG−CSF(顆粒球
コロニー刺激因子)製剤に関し、特に長期保存した後も
活性成分の損失が少なく、かつG−CSFのメチオニン
残基の酸化体生成率の低い、安定化させたG−CSF製
剤に関する。
コロニー刺激因子)製剤に関し、特に長期保存した後も
活性成分の損失が少なく、かつG−CSFのメチオニン
残基の酸化体生成率の低い、安定化させたG−CSF製
剤に関する。
【0002】
【従来の技術】G−CSFは、好中球の前駆細胞に作用
し、その増殖ならびに分化成熟を促進する分子量約2万
の糖タンパク質である。
し、その増殖ならびに分化成熟を促進する分子量約2万
の糖タンパク質である。
【0003】本出願人によって、口腔底癌患者の腫瘍細
胞から採取した細胞株を培養することにより高純度のヒ
トG−CSFが精製されて以来、これを契機に、ヒトG
−CSF遺伝子のクローニングに成功し、現在では遺伝
子工学的方法によって微生物や動物細胞で組換えヒトG
−CSFを大量に生産することが可能になった。また、
本願出願人はこの精製したG−CSFの製剤化に成功
し、これを感染防御剤として市場に製品を供給している
(特許第2116515号)。
胞から採取した細胞株を培養することにより高純度のヒ
トG−CSFが精製されて以来、これを契機に、ヒトG
−CSF遺伝子のクローニングに成功し、現在では遺伝
子工学的方法によって微生物や動物細胞で組換えヒトG
−CSFを大量に生産することが可能になった。また、
本願出願人はこの精製したG−CSFの製剤化に成功
し、これを感染防御剤として市場に製品を供給している
(特許第2116515号)。
【0004】G−CSFは極めて微量で使用され、通常
成人一人当たり、0.1〜1000μg(好ましくは5
〜500μg)のG−CSFを含有する製剤を1〜7回
/週の割合で投与する。しかしながら、このG−CSF
は例えば注射用アンプル、注射器等の器壁に対し吸着性
を示す。また、G−CSFは不安定で、外的因子の影響
を受けやすく、温度、湿度、酸素、紫外線等に起因して
会合、重合あるいは酸化等の物理的、化学的変化を生
じ、結果として大きな活性の低下を招く。
成人一人当たり、0.1〜1000μg(好ましくは5
〜500μg)のG−CSFを含有する製剤を1〜7回
/週の割合で投与する。しかしながら、このG−CSF
は例えば注射用アンプル、注射器等の器壁に対し吸着性
を示す。また、G−CSFは不安定で、外的因子の影響
を受けやすく、温度、湿度、酸素、紫外線等に起因して
会合、重合あるいは酸化等の物理的、化学的変化を生
じ、結果として大きな活性の低下を招く。
【0005】そこで安定なG−CSF製剤を市場に供給
するために種々の処方設計がなされている。例えば、
(a)トレオニン、トリプトファン、リジン、ヒドロキ
シリジン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、シス
チン、メチオニンから選ばれる少なくとも1種のアミノ
酸;(b)少なくとも1種の含硫還元剤;又は(c)少
なくとも1種の酸化防止剤;からなる群から選ばれる少
なくとも1種を含む製剤(特許第2577744号)等
が提案されている。また、安定化剤としてポリソルベー
トなどの界面活性剤を含むG−CSF製剤がある(特開
昭63−146826号)。
するために種々の処方設計がなされている。例えば、
(a)トレオニン、トリプトファン、リジン、ヒドロキ
シリジン、ヒスチジン、アルギニン、システイン、シス
チン、メチオニンから選ばれる少なくとも1種のアミノ
酸;(b)少なくとも1種の含硫還元剤;又は(c)少
なくとも1種の酸化防止剤;からなる群から選ばれる少
なくとも1種を含む製剤(特許第2577744号)等
が提案されている。また、安定化剤としてポリソルベー
トなどの界面活性剤を含むG−CSF製剤がある(特開
昭63−146826号)。
【0006】また、容器への付着を少なくし、化学的変
化を押さえるという観点からは、凍結乾燥製剤とするこ
とが有利であり、マルトース、ラフィノース、スクロー
ス、トレハロース又はアミノ糖を含有したG−CSF凍
結乾燥製剤も報告されている(特表平8−504784
号)。
化を押さえるという観点からは、凍結乾燥製剤とするこ
とが有利であり、マルトース、ラフィノース、スクロー
ス、トレハロース又はアミノ糖を含有したG−CSF凍
結乾燥製剤も報告されている(特表平8−504784
号)。
【0007】現在市場に供給されている製品には、これ
ら化学的、物理的変化を抑制するために、安定化剤とし
て一般的に使用されているヒト血清アルブミンあるいは
精製ゼラチンなどのタンパク質が添加されているものが
ある。しかしながら、タンパク質を安定化剤として添加
することに関しては、ウィルスのコンタミを除去する等
のために非常に煩雑な工程を必要とする等の問題があっ
た。
ら化学的、物理的変化を抑制するために、安定化剤とし
て一般的に使用されているヒト血清アルブミンあるいは
精製ゼラチンなどのタンパク質が添加されているものが
ある。しかしながら、タンパク質を安定化剤として添加
することに関しては、ウィルスのコンタミを除去する等
のために非常に煩雑な工程を必要とする等の問題があっ
た。
【0008】しかしながら、このようなタンパク質を添
加しない場合には、G−CSFのメチオニン残基の酸化
体の生成が多くなり、品質劣化をもたらすというという
問題があった。
加しない場合には、G−CSFのメチオニン残基の酸化
体の生成が多くなり、品質劣化をもたらすというという
問題があった。
【0009】
【発明が解決すべき課題】本発明の目的は、長期の保存
にもより安定で、かつG−CSFのメチオニン残基の酸
化体生成率の低いG−CSF製剤を提供することであ
る。
にもより安定で、かつG−CSFのメチオニン残基の酸
化体生成率の低いG−CSF製剤を提供することであ
る。
【0010】
【課題を解決するための手段】上記目的を達成するため
に鋭意研究した結果、本発明者らは安定化剤として特定
アミノ酸を組み合わせて添加することによって、長期保
存後でもG−CSF残存率が高く、かつG−CSFのメ
チオニン残基の酸化体生成率の低いG−CSF製剤とな
しうることを見いだし本発明を完成した。
に鋭意研究した結果、本発明者らは安定化剤として特定
アミノ酸を組み合わせて添加することによって、長期保
存後でもG−CSF残存率が高く、かつG−CSFのメ
チオニン残基の酸化体生成率の低いG−CSF製剤とな
しうることを見いだし本発明を完成した。
【0011】すなわち、本発明は、50℃−1ヶ月間の
加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であ
るか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF
残存率が90%以上であり、かつ50℃−1ヶ月間の加
速試験後又は60℃−2週間の加速試験後におけるG−
CSFのメチオニン残基酸化体生成率が1%以下であ
る、安定なG−CSF製剤を提供する。
加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であ
るか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF
残存率が90%以上であり、かつ50℃−1ヶ月間の加
速試験後又は60℃−2週間の加速試験後におけるG−
CSFのメチオニン残基酸化体生成率が1%以下であ
る、安定なG−CSF製剤を提供する。
【0012】本発明はさらに、リジン、ヒスチジン、ア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニ
ン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のア
ミノ酸と、疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミ
ノ酸、及びメチオニンを含む前記のG−CSF製剤を提
供する。
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニ
ン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のア
ミノ酸と、疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミ
ノ酸、及びメチオニンを含む前記のG−CSF製剤を提
供する。
【0013】本発明はさらに、疎水性アミノ酸がフェニ
ルアラニン、トリプトファン及びロイシンから選択され
る前記のG−CSF製剤を提供する。
ルアラニン、トリプトファン及びロイシンから選択され
る前記のG−CSF製剤を提供する。
【0014】本発明はさらに、リジン、ヒスチジン、ア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成る群よ
り選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、
トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一
種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含む前記のG−C
SF製剤を提供する。
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成る群よ
り選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、
トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一
種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含む前記のG−C
SF製剤を提供する。
【0015】本発明はさらに、フェニルアラニン、アル
ギニン及びメチオニンを含む前記のG−CSF製剤を提
供する。
ギニン及びメチオニンを含む前記のG−CSF製剤を提
供する。
【0016】本発明はさらに、安定化剤として、実質的
にタンパク質を含まない前記のG−CSF製剤を提供す
る。
にタンパク質を含まない前記のG−CSF製剤を提供す
る。
【0017】本発明はさらに、凍結乾燥製剤である前記
のG−CSF製剤を提供する。本発明はさらに、マンニ
トールをさらに含む前記のG−CSF製剤を提供する。
のG−CSF製剤を提供する。本発明はさらに、マンニ
トールをさらに含む前記のG−CSF製剤を提供する。
【0018】本発明はさらに、界面活性剤をさらに含む
前記のG−CSF製剤を提供する。本発明はさらに、界
面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンアルキルエス
テルである前記のG−CSF製剤を提供する。
前記のG−CSF製剤を提供する。本発明はさらに、界
面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンアルキルエス
テルである前記のG−CSF製剤を提供する。
【0019】本発明はさらに、界面活性剤がポリソルベ
ート20及び/又は80である前記のG−CSF製剤を
提供する。
ート20及び/又は80である前記のG−CSF製剤を
提供する。
【0020】本発明はさらに、pHが5〜7である前記
のG−CSF製剤を提供する。本発明はさらに、pHが
5.5〜6.8である前記のG−CSF製剤を提供す
る。
のG−CSF製剤を提供する。本発明はさらに、pHが
5.5〜6.8である前記のG−CSF製剤を提供す
る。
【0021】本発明はさらに、pHが6.5である前記
のG−CSF製剤を提供する。本発明はさらに、G−C
SFがCHO細胞から産生されたG−CSFである前記
のG−CSF製剤を提供する。
のG−CSF製剤を提供する。本発明はさらに、G−C
SFがCHO細胞から産生されたG−CSFである前記
のG−CSF製剤を提供する。
【0022】本発明はさらに、リジン、ヒスチジン、ア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニ
ン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のア
ミノ酸と、疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミ
ノ酸を含み、pHが5〜7であることを特徴とする、5
0℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率
が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後に
おけるG−CSF残存率が90%以上である、安定なG
−CSF製剤を提供する。
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニ
ン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のア
ミノ酸と、疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミ
ノ酸を含み、pHが5〜7であることを特徴とする、5
0℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率
が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後に
おけるG−CSF残存率が90%以上である、安定なG
−CSF製剤を提供する。
【0023】本発明はさらに、リジン、ヒスチジン、ア
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成る群よ
り選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、
トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一
種以上のアミノ酸を含み、pHが5〜7であることを特
徴とする、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−
CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間の
加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であ
る、安定なG−CSF製剤を提供する。
ルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成る群よ
り選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、
トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一
種以上のアミノ酸を含み、pHが5〜7であることを特
徴とする、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−
CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間の
加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であ
る、安定なG−CSF製剤を提供する。
【0024】本発明はさらに、pHが6.5である前記
いずれかのG−CSF製剤を提供する。
いずれかのG−CSF製剤を提供する。
【0025】
【発明の実施の態様】本発明の製剤に使用するG−CS
Fは高純度に精製されたヒトG−CSFであれば全て使
用できる。具体的には、哺乳動物、特にヒトのG−CS
Fと実質的に同じ生物学的活性を有するものであり、天
然由来のもの、および遺伝子組換え法によって得られた
ものを含む。遺伝子組換え法によって得られるG−CS
Fには天然のG−CSFとアミノ酸配列が同じであるも
の、あるいは該アミノ酸配列の1または複数を欠失、置
換、付加したもので前記生物学的活性を有するものを含
む。本発明におけるG−CSFは、いかなる方法で製造
されたものでもよく、ヒト腫瘍細胞の細胞株を培養し、
これから種々の方法で抽出し分離精製したもの、あるい
は遺伝子工学的手法により大腸菌などの細菌類;イース
ト菌;チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、C
127細胞などの動物由来の培養細胞などに産生せし
め、種々の方法で抽出し分離精製したものが用いられ
る。好ましくは大腸菌、イースト菌又はCHO細胞によ
って遺伝子組換え法を用いて生産されたものである。最
も好ましくはCHO細胞によって遺伝子組換え法を用い
て生産されたものである。
Fは高純度に精製されたヒトG−CSFであれば全て使
用できる。具体的には、哺乳動物、特にヒトのG−CS
Fと実質的に同じ生物学的活性を有するものであり、天
然由来のもの、および遺伝子組換え法によって得られた
ものを含む。遺伝子組換え法によって得られるG−CS
Fには天然のG−CSFとアミノ酸配列が同じであるも
の、あるいは該アミノ酸配列の1または複数を欠失、置
換、付加したもので前記生物学的活性を有するものを含
む。本発明におけるG−CSFは、いかなる方法で製造
されたものでもよく、ヒト腫瘍細胞の細胞株を培養し、
これから種々の方法で抽出し分離精製したもの、あるい
は遺伝子工学的手法により大腸菌などの細菌類;イース
ト菌;チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、C
127細胞などの動物由来の培養細胞などに産生せし
め、種々の方法で抽出し分離精製したものが用いられ
る。好ましくは大腸菌、イースト菌又はCHO細胞によ
って遺伝子組換え法を用いて生産されたものである。最
も好ましくはCHO細胞によって遺伝子組換え法を用い
て生産されたものである。
【0026】本発明のG−CSF製剤には好ましくは安
定化剤としてヒト血清アルブミンや精製ゼラチンなどの
タンパク質を実質的に含まない。
定化剤としてヒト血清アルブミンや精製ゼラチンなどの
タンパク質を実質的に含まない。
【0027】本発明のG−CSF製剤は、50℃−1ヶ
月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以
上、好ましくは95%以上であるか、60℃−2週間の
加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好
ましくは95%以上であり、かつ50℃−1ヶ月間の加
速試験後又は60℃−2週間の加速試験後におけるG−
CSFのメチオニン残基酸化体生成率が1%以下、好ま
しくは検出限界以下であり、従来知られているG−CS
F製剤に比べて極めて安定な製剤である。
月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以
上、好ましくは95%以上であるか、60℃−2週間の
加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好
ましくは95%以上であり、かつ50℃−1ヶ月間の加
速試験後又は60℃−2週間の加速試験後におけるG−
CSFのメチオニン残基酸化体生成率が1%以下、好ま
しくは検出限界以下であり、従来知られているG−CS
F製剤に比べて極めて安定な製剤である。
【0028】本発明のG−CSF製剤の一例は、リジ
ン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る群より選ば
れる一種以上のアミノ酸、好ましくはリジン、ヒスチジ
ン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成
る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性アミノ
酸から選ばれる一種以上のアミノ酸、好ましくはフェニ
ルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群よ
り選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含む
G−CSF製剤である。
ン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る群より選ば
れる一種以上のアミノ酸、好ましくはリジン、ヒスチジ
ン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成
る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性アミノ
酸から選ばれる一種以上のアミノ酸、好ましくはフェニ
ルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群よ
り選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含む
G−CSF製剤である。
【0029】さらに、本発明のG−CSF製剤の一例と
しては、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成
る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、好ましくはリジ
ン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、
疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミノ酸、好ま
しくはフェニルアラニン、トリプトファン及びロイシン
から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチ
オニンを含み、pHが5〜7であることを特徴とする、
50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存
率が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後
におけるG−CSF残存率が90%以上であり、かつ5
0℃−1ヶ月間の加速試験後又は60℃−2週間の加速
試験後におけるG−CSFのメチオニン残基酸化体生成
率が1%以下である、安定なG−CSF製剤である。
しては、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギ
ン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成
る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、好ましくはリジ
ン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタ
ミン酸から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、
疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミノ酸、好ま
しくはフェニルアラニン、トリプトファン及びロイシン
から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチ
オニンを含み、pHが5〜7であることを特徴とする、
50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存
率が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後
におけるG−CSF残存率が90%以上であり、かつ5
0℃−1ヶ月間の加速試験後又は60℃−2週間の加速
試験後におけるG−CSFのメチオニン残基酸化体生成
率が1%以下である、安定なG−CSF製剤である。
【0030】本発明で用いるアミノ酸は、遊離のアミノ
酸ならびにそのナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩など
の塩を含む。本発明の製剤には、これらのアミノ酸のD
−、L−およびDL−体を含み、より好ましいのはL−
体ならびにその塩である。
酸ならびにそのナトリウム塩、カリウム塩、塩酸塩など
の塩を含む。本発明の製剤には、これらのアミノ酸のD
−、L−およびDL−体を含み、より好ましいのはL−
体ならびにその塩である。
【0031】本発明の製剤に添加するアミノ酸の添加量
は使用するアミノ酸の種類により、後述する試験方法を
用いて好ましい範囲を定めることができる。一般には最
終投与量として、0.001〜50mg/mlである。
例えば、フェニルアラニンでは好ましくは0.1〜25
mg/ml、さらに好ましくは1〜20mg/mlであ
り、アルギニンでは好ましくは0.1〜25mg/m
l、さらに好ましくは1〜20mg/mlであり、メチ
オニンでは好ましくは0.001〜5mg/ml、さら
に好ましくは0.01〜4mg/mlである。
は使用するアミノ酸の種類により、後述する試験方法を
用いて好ましい範囲を定めることができる。一般には最
終投与量として、0.001〜50mg/mlである。
例えば、フェニルアラニンでは好ましくは0.1〜25
mg/ml、さらに好ましくは1〜20mg/mlであ
り、アルギニンでは好ましくは0.1〜25mg/m
l、さらに好ましくは1〜20mg/mlであり、メチ
オニンでは好ましくは0.001〜5mg/ml、さら
に好ましくは0.01〜4mg/mlである。
【0032】本発明の製剤には等張化剤として、ポリエ
チレングリコール;デキストラン、マンニトール、ソル
ビトール、イノシトール、グルコース、フラクトース、
ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、シ
ュークロース、ラフィノースなどの糖類を用いることが
できる。マンニトールが特に好ましい。マンニトールの
添加量は製剤中に1〜100mg/ml、さらに好まし
くは5〜60mg/mlである。
チレングリコール;デキストラン、マンニトール、ソル
ビトール、イノシトール、グルコース、フラクトース、
ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、シ
ュークロース、ラフィノースなどの糖類を用いることが
できる。マンニトールが特に好ましい。マンニトールの
添加量は製剤中に1〜100mg/ml、さらに好まし
くは5〜60mg/mlである。
【0033】本発明の製剤には界面活性剤をさらに含む
ことができる。界面活性剤としては、非イオン界面活性
剤、例えばソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモ
ノラウレート、ソルビタンモノパルミテート等のソルビ
タン脂肪酸エステル;グリセリンモノカプリレート、グ
リセリンモノミリテート、グリセリンモノステアレート
等のグリセリン脂肪酸エステル;デカグリセリルモノス
テアレート、デカグリセリルジステアレート、デカグリ
セリルモノリノレート等のポリグリセリン脂肪酸エステ
ル;ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレ
ンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソル
ビタントリステアレート等のポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビットテ
トラステアレート、ポリオキシエチレンソルビットテト
ラオレエート等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸
エステル;ポリオキシエチレングリセリルモノステアレ
ート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステ
ル;ポリエチレングリコールジステアレート等のポリエ
チレングリコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン
ラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエー
テル;ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ
ールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレンセチルエーテル等のポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンアルキルエーテル;ポリオキシエチエレ
ンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアル
キルフェニルエーテル;ポリオキシエチレンヒマシ油、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(ポリオキシエチレン
水素ヒマシ油)等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油;
ポリオキシエチレンソルビットミツロウ等のポリオキシ
エチレンミツロウ誘導体;ポリオキシエチレンラノリン
等のポリオキシエチレンラノリン誘導体;ポリオキシエ
チレンステアリン酸アミド等のポリオキシエチレン脂肪
酸アミド等のHLB6〜18を有するもの;陰イオン界
面活性剤、例えばセチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム等の炭素原子数1
0〜18のアルキル基を有するアルキル硫酸塩;ポリオ
キシエチレンラウリル硫酸ナトリウム等の、エチレンオ
キシドの平均付加モル数が2〜4でアルキル基の炭素原
子数が10〜18であるポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル硫酸塩;ラウリルスルホコハク酸エステルナトリ
ウム等の、アルキル基の炭素原子数が8〜18のアルキ
ルスルホコハク酸エステル塩;天然系の界面活性剤、例
えばレシチン、グリセロリン脂質;スフィンゴミエリン
等のフィンゴリン脂質;炭素原子数12〜18の脂肪酸
のショ糖脂肪酸エステル等を典型的例として挙げること
ができる。本発明の製剤には、これらの界面活性剤の1
種または2種以上を組み合わせて添加することができ
る。
ことができる。界面活性剤としては、非イオン界面活性
剤、例えばソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモ
ノラウレート、ソルビタンモノパルミテート等のソルビ
タン脂肪酸エステル;グリセリンモノカプリレート、グ
リセリンモノミリテート、グリセリンモノステアレート
等のグリセリン脂肪酸エステル;デカグリセリルモノス
テアレート、デカグリセリルジステアレート、デカグリ
セリルモノリノレート等のポリグリセリン脂肪酸エステ
ル;ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポ
リオキシエチレンソルビタンモノオレエート、ポリオキ
シエチレンソルビタンモノステアレート、ポリオキシエ
チレンソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレ
ンソルビタントリオレエート、ポリオキシエチレンソル
ビタントリステアレート等のポリオキシエチレンソルビ
タン脂肪酸エステル;ポリオキシエチレンソルビットテ
トラステアレート、ポリオキシエチレンソルビットテト
ラオレエート等のポリオキシエチレンソルビット脂肪酸
エステル;ポリオキシエチレングリセリルモノステアレ
ート等のポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステ
ル;ポリエチレングリコールジステアレート等のポリエ
チレングリコール脂肪酸エステル;ポリオキシエチレン
ラウリルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエー
テル;ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコ
ールエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ
ンプロピルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプ
ロピレンセチルエーテル等のポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレンアルキルエーテル;ポリオキシエチエレ
ンノニルフェニルエーテル等のポリオキシエチレンアル
キルフェニルエーテル;ポリオキシエチレンヒマシ油、
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油(ポリオキシエチレン
水素ヒマシ油)等のポリオキシエチレン硬化ヒマシ油;
ポリオキシエチレンソルビットミツロウ等のポリオキシ
エチレンミツロウ誘導体;ポリオキシエチレンラノリン
等のポリオキシエチレンラノリン誘導体;ポリオキシエ
チレンステアリン酸アミド等のポリオキシエチレン脂肪
酸アミド等のHLB6〜18を有するもの;陰イオン界
面活性剤、例えばセチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸
ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム等の炭素原子数1
0〜18のアルキル基を有するアルキル硫酸塩;ポリオ
キシエチレンラウリル硫酸ナトリウム等の、エチレンオ
キシドの平均付加モル数が2〜4でアルキル基の炭素原
子数が10〜18であるポリオキシエチレンアルキルエ
ーテル硫酸塩;ラウリルスルホコハク酸エステルナトリ
ウム等の、アルキル基の炭素原子数が8〜18のアルキ
ルスルホコハク酸エステル塩;天然系の界面活性剤、例
えばレシチン、グリセロリン脂質;スフィンゴミエリン
等のフィンゴリン脂質;炭素原子数12〜18の脂肪酸
のショ糖脂肪酸エステル等を典型的例として挙げること
ができる。本発明の製剤には、これらの界面活性剤の1
種または2種以上を組み合わせて添加することができ
る。
【0034】好ましい界面活性剤はポリオキシエチレン
ソルビタン脂肪酸エステルであり、特に好ましいのはポ
リソルベート20、21、40、60、65、80、8
1、85であり、最も好ましいのはポリソルベート20
及び80である。
ソルビタン脂肪酸エステルであり、特に好ましいのはポ
リソルベート20、21、40、60、65、80、8
1、85であり、最も好ましいのはポリソルベート20
及び80である。
【0035】本発明のG−CSF含有製剤に添加する界
面活性剤の添加量は、一般にはG−CSF1重量部に対
して0.0001〜10重量部であり、好ましくはG−
CSF1重量部に対して0.01〜5重量部であり、最
も好ましくはG−CSF1重量部に対して0.2〜2重
量部である。
面活性剤の添加量は、一般にはG−CSF1重量部に対
して0.0001〜10重量部であり、好ましくはG−
CSF1重量部に対して0.01〜5重量部であり、最
も好ましくはG−CSF1重量部に対して0.2〜2重
量部である。
【0036】本発明のG−CSF製剤のpHは好ましく
は5〜7であり、さらに好ましくはpHが5.5〜6.
8であり、さらに好ましくはpHが6〜6.7であり、
最も好ましくはpHが6.5である。
は5〜7であり、さらに好ましくはpHが5.5〜6.
8であり、さらに好ましくはpHが6〜6.7であり、
最も好ましくはpHが6.5である。
【0037】本発明のG−CSF製剤には、所望により
さらに希釈剤、溶解補助剤、賦形剤、pH調整剤、無痛
化剤、緩衝剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を含有しても
よい。例えば、含硫還元剤としては、N−アセチルシス
テイン、N−アセチルホモシステイン、チオクト酸、チ
オジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロ
ール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその
塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、並びに炭素原
子数1〜7のチオアルカン酸等のスルフヒドリル基を有
するもの等が挙げられる。また、酸化防止剤としては、
エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチル
ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、酢酸トコ
フェロール、L−アスコルビン酸及びその塩、L−アス
コルビン酸パルミテート、L−アスコルビン酸ステアレ
ート、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食
子酸トリアミル、没食子酸プロピルあるいはエチレンジ
アミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)、ピロリン酸ナ
トリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤が挙げ
られる。さらには、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩
化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭
酸水素ナトリウムなどの無機塩;クエン酸ナトリウム、
クエン酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの有機塩などの
通常添加される成分を含んでいてよい。
さらに希釈剤、溶解補助剤、賦形剤、pH調整剤、無痛
化剤、緩衝剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を含有しても
よい。例えば、含硫還元剤としては、N−アセチルシス
テイン、N−アセチルホモシステイン、チオクト酸、チ
オジグリコール、チオエタノールアミン、チオグリセロ
ール、チオソルビトール、チオグリコール酸及びその
塩、チオ硫酸ナトリウム、グルタチオン、並びに炭素原
子数1〜7のチオアルカン酸等のスルフヒドリル基を有
するもの等が挙げられる。また、酸化防止剤としては、
エリソルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、ブチル
ヒドロキシアニソール、α−トコフェロール、酢酸トコ
フェロール、L−アスコルビン酸及びその塩、L−アス
コルビン酸パルミテート、L−アスコルビン酸ステアレ
ート、亜硫酸水素ナトリウム、亜硫酸ナトリウム、没食
子酸トリアミル、没食子酸プロピルあるいはエチレンジ
アミン四酢酸二ナトリウム(EDTA)、ピロリン酸ナ
トリウム、メタリン酸ナトリウム等のキレート剤が挙げ
られる。さらには、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩
化カルシウム、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、炭
酸水素ナトリウムなどの無機塩;クエン酸ナトリウム、
クエン酸カリウム、酢酸ナトリウムなどの有機塩などの
通常添加される成分を含んでいてよい。
【0038】本発明のG−CSF製剤は溶液製剤、凍結
乾燥製剤、噴霧乾燥製剤などを含む。最も好ましくは凍
結乾燥製剤である。
乾燥製剤、噴霧乾燥製剤などを含む。最も好ましくは凍
結乾燥製剤である。
【0039】本発明の製剤は、これらの成分をリン酸緩
衝液(好ましくはリン酸一水素ナトリウム−リン酸二水
素ナトリウム系)及び/又はクエン酸緩衝液(好ましく
はクエン酸ナトリウムの緩衝液)などの溶液製剤の分野
で公知の水性緩衝液に溶解することによって溶液製剤を
調製し、あるいはこのようにして調製された溶液製剤を
定法により凍結乾燥、又は噴霧乾燥することによって製
造できる。
衝液(好ましくはリン酸一水素ナトリウム−リン酸二水
素ナトリウム系)及び/又はクエン酸緩衝液(好ましく
はクエン酸ナトリウムの緩衝液)などの溶液製剤の分野
で公知の水性緩衝液に溶解することによって溶液製剤を
調製し、あるいはこのようにして調製された溶液製剤を
定法により凍結乾燥、又は噴霧乾燥することによって製
造できる。
【0040】本発明の安定化されたG−CSF含有製剤
は通常非経口投与経路で、例えば注射剤(皮下注、静
注、筋注など)、経皮、経粘膜、経鼻、経肺などで投与
されるが、経口投与も可能である。
は通常非経口投与経路で、例えば注射剤(皮下注、静
注、筋注など)、経皮、経粘膜、経鼻、経肺などで投与
されるが、経口投与も可能である。
【0041】本発明のG−CSF製剤は、通常密封、滅
菌されたプラスチックまたはガラス容器中に収納されて
おり、使用時に純水(注射用滅菌水)に溶解して使用す
る。
菌されたプラスチックまたはガラス容器中に収納されて
おり、使用時に純水(注射用滅菌水)に溶解して使用す
る。
【0042】本発明の製剤中に含まれるG−CSFの量
は、治療すべき疾患の種類、疾患の重症度、患者の年齢
などに応じて決定できるが、一般には最終投与濃度で1
〜1000μg/ml、好ましくは10〜800μg/
ml、さらに好ましくは50〜500μg/mlであ
る。
は、治療すべき疾患の種類、疾患の重症度、患者の年齢
などに応じて決定できるが、一般には最終投与濃度で1
〜1000μg/ml、好ましくは10〜800μg/
ml、さらに好ましくは50〜500μg/mlであ
る。
【0043】本発明の製剤は、感染症や癌の化学治療に
おいて、抗生物質、抗菌剤、抗癌剤などの薬剤を投与す
る際に同時投与すると、患者の抵抗力、活性などといっ
た免疫応答力に基づいた防御機能を改善することが判明
しており、臨床上極めて有用である。従って、本発明の
製剤はこれらの薬剤と併用投与することができる。
おいて、抗生物質、抗菌剤、抗癌剤などの薬剤を投与す
る際に同時投与すると、患者の抵抗力、活性などといっ
た免疫応答力に基づいた防御機能を改善することが判明
しており、臨床上極めて有用である。従って、本発明の
製剤はこれらの薬剤と併用投与することができる。
【0044】本発明のG−CSF製剤は後述の実施例に
示すように、50℃−1ヶ月間の加速試験又は60℃−
2週間の加速試験を行った後にも、極めて良好なG−C
SF残存率を示す。また、50℃−1ヶ月間の加速試験
後又は60℃−2週間の加速試験を行った後にも、G−
CSFのメチオニン残基酸化体生成率がほとんど観察さ
れなかった。本発明のG−CSF製剤は50℃−1ヶ月
間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以
上、好ましくは95%以上であるか、60℃−2週間の
加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好
ましくは95%以上であり、かつ50℃−1ヶ月間の加
速試験後又は60℃−2週間の加速試験後におけるG−
CSFのメチオニン残基酸化体生成率が1%以下、好ま
しくは検出限界以下である。
示すように、50℃−1ヶ月間の加速試験又は60℃−
2週間の加速試験を行った後にも、極めて良好なG−C
SF残存率を示す。また、50℃−1ヶ月間の加速試験
後又は60℃−2週間の加速試験を行った後にも、G−
CSFのメチオニン残基酸化体生成率がほとんど観察さ
れなかった。本発明のG−CSF製剤は50℃−1ヶ月
間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以
上、好ましくは95%以上であるか、60℃−2週間の
加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好
ましくは95%以上であり、かつ50℃−1ヶ月間の加
速試験後又は60℃−2週間の加速試験後におけるG−
CSFのメチオニン残基酸化体生成率が1%以下、好ま
しくは検出限界以下である。
【0045】本発明の製剤では、後述する実施例の結果
から、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る
群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性アミノ酸
から選ばれる一種以上のアミノ酸を添加することにより
特に常温における長期保存後のG−CSF残存率を増加
することができ、またメチオニンを添加することによ
り、G−CSFのメチオニン残基酸化体生成率を検出限
界以下にすることが観察された。本発明者らは、特定の
理論に拘束されるつもりはないが、G−CSFのメチオ
ニン残基に代えて、添加されたメチオニンが酸化される
ことにより、G−CSFのメチオニン残基酸化体生成率
を低くすると推測した。
から、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン
酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る
群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性アミノ酸
から選ばれる一種以上のアミノ酸を添加することにより
特に常温における長期保存後のG−CSF残存率を増加
することができ、またメチオニンを添加することによ
り、G−CSFのメチオニン残基酸化体生成率を検出限
界以下にすることが観察された。本発明者らは、特定の
理論に拘束されるつもりはないが、G−CSFのメチオ
ニン残基に代えて、添加されたメチオニンが酸化される
ことにより、G−CSFのメチオニン残基酸化体生成率
を低くすると推測した。
【0046】本発明を以下の実施例によってさらに詳し
く説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本
発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能
であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
く説明するが、本発明の範囲はこれに限定されない。本
発明の記載に基づき種々の変更、修飾が当業者には可能
であり、これらの変更、修飾も本発明に含まれる。
【0047】
【実施例】試験方法 バイアルあたりの各原料の添加量が下記の表1及び表2
となるように各調剤液を調製し、無菌濾過を行った後、
無菌的に各バイアルに1mLずつ正確に充填し、凍結乾
燥に供した。凍結乾燥終了後、完全打栓し、G−CSF
凍結乾燥製剤を製造した。
となるように各調剤液を調製し、無菌濾過を行った後、
無菌的に各バイアルに1mLずつ正確に充填し、凍結乾
燥に供した。凍結乾燥終了後、完全打栓し、G−CSF
凍結乾燥製剤を製造した。
【0048】
【表1】
【0049】
【表2】
【0050】このように無菌的に調製したG−CSF含
有凍結乾燥製剤を、60℃の恒温槽内に2週間あるいは
50℃の恒温槽内に1ヶ月間静置した。
有凍結乾燥製剤を、60℃の恒温槽内に2週間あるいは
50℃の恒温槽内に1ヶ月間静置した。
【0051】加速品製剤、及び未加速品製剤は、1mL
の純水で正確に溶解し、下記の方法の試験試料とした。
の純水で正確に溶解し、下記の方法の試験試料とした。
【0052】バイアル中のG−CSF含有量(残存率)
を下記の方法1に基づき測定した。また、バイアル中の
G−CSFメチオニン残基酸化体生成率を下記の方法2
に基づき測定した。方法1 試料は、C4逆相カラム(4.6mmx250mm、3
00オングストローム)を用い、純水、アセトニトリ
ル、トリフルオロ酢酸を移動相に用いた逆相系高速液体
クロマトグラフィー法によりG−CSF含量を測定し
た。G−CSFとして5μg相当量を注入し、アセトニ
トリルのグラジエントによりG−CSFを溶出させ、2
15nmの波長で分光学的に検出した。
を下記の方法1に基づき測定した。また、バイアル中の
G−CSFメチオニン残基酸化体生成率を下記の方法2
に基づき測定した。方法1 試料は、C4逆相カラム(4.6mmx250mm、3
00オングストローム)を用い、純水、アセトニトリ
ル、トリフルオロ酢酸を移動相に用いた逆相系高速液体
クロマトグラフィー法によりG−CSF含量を測定し
た。G−CSFとして5μg相当量を注入し、アセトニ
トリルのグラジエントによりG−CSFを溶出させ、2
15nmの波長で分光学的に検出した。
【0053】本方法で測定したG−CSF含量を用い、
下記の式に基づき、60℃−2週間、及び50℃−1ヶ
月間加速後の残存率(%)を算出した。
下記の式に基づき、60℃−2週間、及び50℃−1ヶ
月間加速後の残存率(%)を算出した。
【0054】
【式1】
【0055】方法2 試料は、C4逆相カラム(4.6mmx250mm、3
00オングストローム)を用い、純水、アセトニトリ
ル、トリフルオロ酢酸を移動相に用いた逆相系高速液体
クロマトグラフィー法によりG−CSF未変化体及び、
G−CSF Met残基酸化体を測定した。アセトニト
リルのグラジエントによりG−CSFを溶出させ、21
5nmの波長で分光学的に検出した。
00オングストローム)を用い、純水、アセトニトリ
ル、トリフルオロ酢酸を移動相に用いた逆相系高速液体
クロマトグラフィー法によりG−CSF未変化体及び、
G−CSF Met残基酸化体を測定した。アセトニト
リルのグラジエントによりG−CSFを溶出させ、21
5nmの波長で分光学的に検出した。
【0056】本方法で測定したG−CSF未変化体及び
G−CSF Met残基酸化体にピーク面積を用い、下
記の式に基づき、60℃−2週間、及び50℃−1ヶ月
間加速後のG−CSF Met残基酸化体生成率(%)
を算出した。
G−CSF Met残基酸化体にピーク面積を用い、下
記の式に基づき、60℃−2週間、及び50℃−1ヶ月
間加速後のG−CSF Met残基酸化体生成率(%)
を算出した。
【0057】
【式2】
【0058】実施例1:各種pHのG−CSF残存率に
及ぼす効果 表1に記載の各種pHで調製した試料1及び試料2を、
60℃−2週、及び50℃−1ヶ月間加速試験を行った
後のG−CSF残存率を方法1に記載の式により算出し
た。得られた結果を表3に示す。
及ぼす効果 表1に記載の各種pHで調製した試料1及び試料2を、
60℃−2週、及び50℃−1ヶ月間加速試験を行った
後のG−CSF残存率を方法1に記載の式により算出し
た。得られた結果を表3に示す。
【0059】
【表3】
【0060】pH7.4処方に比べて、pH6.5にお
いて、同等あるいはそれ以上の安定性を示した。 実施例2:各種アミノ酸のG−CSF残存率に及ぼす効
果(1) 表1に記載の各種アミノ酸を添加して調製した試料3〜
6(G−CSF含量100μg)、並びに試料7〜10
(G−CSF含量250μg)を、60℃−2週間、及
び50℃−1ヶ月間加速試験を行った後のG−CSF残
存率を方法1に記載の式により算出した。得られた結果
を表4及び表5に示す。
いて、同等あるいはそれ以上の安定性を示した。 実施例2:各種アミノ酸のG−CSF残存率に及ぼす効
果(1) 表1に記載の各種アミノ酸を添加して調製した試料3〜
6(G−CSF含量100μg)、並びに試料7〜10
(G−CSF含量250μg)を、60℃−2週間、及
び50℃−1ヶ月間加速試験を行った後のG−CSF残
存率を方法1に記載の式により算出した。得られた結果
を表4及び表5に示す。
【0061】
【表4】
【0062】
【表5】
【0063】いずれのG−CSF含量においても、アミ
ノ酸無添加処方に比べて、フェニルアラニンを単独添
加、あるいはアルギニンを単独添加した製剤では安定性
が向上しているが、十分ではない。フェニルアラニンと
アルギニンを併用することで安定性の顕著な向上が認め
られた。 実施例3:各種アミノ酸のG−CSF残存率に及ぼす効
果(2) 表1に記載の各種アミノ酸を添加して調製した試料11
〜20(アミノ酸1としてフェニルアラニンを、アミノ
酸2としてリジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、チロシ
ン、アスパラギン及びグルタミンのいずれかを添加)、
並びに試料21〜33(アミノ酸1としてアルギニン
を、アミノ酸2としてアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルア
ラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、ア
スパラギン及びグルタミンのいずれかを添加)を、60
℃−2週間、及び50℃−1ヶ月間加速試験を行った後
のG−CSF残存率を方法1に記載の式により算出し
た。得られた結果を表6及び表7に示す。
ノ酸無添加処方に比べて、フェニルアラニンを単独添
加、あるいはアルギニンを単独添加した製剤では安定性
が向上しているが、十分ではない。フェニルアラニンと
アルギニンを併用することで安定性の顕著な向上が認め
られた。 実施例3:各種アミノ酸のG−CSF残存率に及ぼす効
果(2) 表1に記載の各種アミノ酸を添加して調製した試料11
〜20(アミノ酸1としてフェニルアラニンを、アミノ
酸2としてリジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラ
ギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、チロシ
ン、アスパラギン及びグルタミンのいずれかを添加)、
並びに試料21〜33(アミノ酸1としてアルギニン
を、アミノ酸2としてアラニン、バリン、ロイシン、イ
ソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルア
ラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、ア
スパラギン及びグルタミンのいずれかを添加)を、60
℃−2週間、及び50℃−1ヶ月間加速試験を行った後
のG−CSF残存率を方法1に記載の式により算出し
た。得られた結果を表6及び表7に示す。
【0064】
【表6】
【0065】
【表7】
【0066】フェニルアラニンとリジン、フェニルアラ
ニンとヒスチジン、フェニルアラニンとアルギニン、フ
ェニルアラニンとアスパラギン酸、フェニルアラニンと
グルタミン酸、フェニルアラニンとトレオニン、フェニ
ルアラニンとアスパラギンの組み合わせ、並びにアルギ
ニンとロイシン、アルギニンとトリプトファン、アルギ
ニンとフェニルアラニンの組み合わせにおいてそれぞれ
顕著な長期保存安定性が観察された。 実施例4:アミノ酸添加のG−CSF Met残基酸化
体生成率に及ぼす効果 表2に記載の各量のメチオニンを添加して調製した試料
34〜36(フェニルアラニンとアルギニンの量は一
定)を、60℃−2週間、及び50℃−1ヶ月間加速試
験を行った後に上記方法2で実施したクロマトグラムを
図1に示す。また、G−CSF Met残基酸化体生成
率を方法2に記載の式により算出した結果を表8に示
す。
ニンとヒスチジン、フェニルアラニンとアルギニン、フ
ェニルアラニンとアスパラギン酸、フェニルアラニンと
グルタミン酸、フェニルアラニンとトレオニン、フェニ
ルアラニンとアスパラギンの組み合わせ、並びにアルギ
ニンとロイシン、アルギニンとトリプトファン、アルギ
ニンとフェニルアラニンの組み合わせにおいてそれぞれ
顕著な長期保存安定性が観察された。 実施例4:アミノ酸添加のG−CSF Met残基酸化
体生成率に及ぼす効果 表2に記載の各量のメチオニンを添加して調製した試料
34〜36(フェニルアラニンとアルギニンの量は一
定)を、60℃−2週間、及び50℃−1ヶ月間加速試
験を行った後に上記方法2で実施したクロマトグラムを
図1に示す。また、G−CSF Met残基酸化体生成
率を方法2に記載の式により算出した結果を表8に示
す。
【0067】
【表8】
【0068】このように、0.1mg以上のメチオニン
の添加により、G-CSF Met残基酸化体の生成を完全に抑
制することができた。
の添加により、G-CSF Met残基酸化体の生成を完全に抑
制することができた。
【0069】
【発明の効果】本発明のG−CSF製剤は、長期保存後
においてもG−CSFの残存率が極めて高く、またG−
CSFのメチオニン残基酸化体生成率をほぼ完全に抑制
することのできる安定な製剤である。
においてもG−CSFの残存率が極めて高く、またG−
CSFのメチオニン残基酸化体生成率をほぼ完全に抑制
することのできる安定な製剤である。
【0070】
─────────────────────────────────────────────────────
【手続補正書】
【提出日】平成11年5月14日(1999.5.1
4)
4)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】図面の簡単な説明
【補正方法】追加
【補正内容】
【図面の簡単な説明】
【図1】試料34及び36を、60℃−2週間加速試験
を行った後に、方法2に記載する方法で実施したクロマ
トグラムを示す。
を行った後に、方法2に記載する方法で実施したクロマ
トグラムを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き Fターム(参考) 4B064 AG06 CA10 CA19 CC24 DA01 4B065 AA90X CA24 4C076 AA12 AA29 BB11 CC03 CC50 DD08 DD09 DD26 DD38 DD51 FF36 FF63 4C084 AA02 AA03 BA44 CA56 DA19 MA05 MA17 MA66 NA03 ZB021 ZB022
Claims (18)
- 【請求項1】50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG
−CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間
の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上で
あり、かつ50℃−1ヶ月間の加速試験後又は60℃−
2週間の加速試験後におけるG−CSFのメチオニン残
基酸化体生成率が1%以下である、安定なG−CSF製
剤。 - 【請求項2】リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンか
ら成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性ア
ミノ酸から選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニ
ンを含む請求項1記載のG−CSF製剤。 - 【請求項3】疎水性アミノ酸がフェニルアラニン、トリ
プトファン及びロイシンから選択される請求項2記載の
G−CSF製剤。 - 【請求項4】リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパ
ラギン酸、グルタミン酸から成る群より選ばれる一種以
上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン及
びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ
酸、及びメチオニンを含む請求項1記載のG−CSF製
剤。 - 【請求項5】フェニルアラニン、アルギニン及びメチオ
ニンを含む請求項1記載のG−CSF製剤。 - 【請求項6】安定化剤として、実質的にタンパク質を含
まない請求項1〜5のいずれかに記載のG−CSF製
剤。 - 【請求項7】凍結乾燥製剤である請求項1〜6のいずれ
かに記載のG−CSF製剤。 - 【請求項8】マンニトールをさらに含む請求項1〜7の
いずれかに記載のG−CSF製剤。 - 【請求項9】界面活性剤をさらに含む請求項1〜8のい
ずれかに記載のG−CSF製剤。 - 【請求項10】界面活性剤がポリオキシエチレンソルビ
タンアルキルエステルである請求項9記載のG−CSF
製剤。 - 【請求項11】界面活性剤がポリソルベート20及び/
又は80である請求項10記載のG−CSF製剤。 - 【請求項12】pHが5〜7である請求項1〜11のい
ずれかに記載のG−CSF製剤。 - 【請求項13】pHが5.5〜6.8である請求項12
記載のG−CSF製剤。 - 【請求項14】pHが6.5である請求項13記載のG
−CSF製剤。 - 【請求項15】G−CSFがCHO細胞から産生された
G−CSFである請求項1〜14のいずれかに記載のG
−CSF製剤。 - 【請求項16】リジン、ヒスチジン、アルギニン、アス
パラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギン
から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性
アミノ酸から選ばれる一種以上のアミノ酸を含み、pH
が5〜7であることを特徴とする、50℃−1ヶ月間の
加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であ
るか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF
残存率が90%以上である、安定なG−CSF製剤。 - 【請求項17】リジン、ヒスチジン、アルギニン、アス
パラギン酸、グルタミン酸から成る群より選ばれる一種
以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン
及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ
酸を含み、pHが5〜7であることを特徴とする、50
℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が
90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後にお
けるG−CSF残存率が90%以上である、安定なG−
CSF製剤。 - 【請求項18】pHが6.5である請求項15又は16
記載のG−CSF製剤。
Priority Applications (24)
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---|---|---|---|
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CA2381229A CA2381229C (en) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | Stabilized g-csf preparations |
PT00905397T PT1197221E (pt) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | Preparacoes de g-csf estabilizadas a longo prazo. |
CN2006100923765A CN1879875B (zh) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | 长期稳定的制剂 |
AU26954/00A AU772604B2 (en) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | Long-term stabilized formulations |
EP06010059.1A EP1700605B1 (en) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | Lyophilized methionine-containing protein preparations stabilized over long time |
DE60028037T DE60028037T2 (de) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | LANGFRISTIG STABILISIERTE G-CSF PRäPARATE |
DK00905397T DK1197221T3 (da) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | Langtidsstabiliserede G-CSF-præparater |
AT00905397T ATE326233T1 (de) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | Langfristig stabilisierte g-csf präparate |
CNA2009101329481A CN101537173A (zh) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | 长期稳定的制剂 |
US09/914,641 US6908610B1 (en) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | Long-term stabilized formulations |
EP00905397A EP1197221B1 (en) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | G-csf preparations stabilized over long time |
KR1020017011145A KR100656125B1 (ko) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | 장기 안정화 제제 |
JP2000602295A JP4607336B2 (ja) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | 長期安定化製剤 |
PCT/JP2000/001160 WO2000051629A1 (fr) | 1999-03-01 | 2000-02-29 | Preparations stabilisees a longue conservation |
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