JP2007204498A - 長期安定化製剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含む安定なG−CSF製剤であって、25℃−3ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、40℃−2ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であり、かつ50℃−1ヶ月間の加速試験後又は60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSFのメチオニン残基酸化体生成率が1%以下である、前記G−CSF製剤。
【選択図】図1
Description
本出願人によって、口腔底癌患者の腫瘍細胞から採取した細胞株を培養することにより高純度のヒトG−CSFが精製されて以来、これを契機に、ヒトG−CSF遺伝子のクローニングに成功し、現在では遺伝子工学的方法によって微生物や動物細胞で組換えヒトG−CSFを大量に生産することが可能になった。また、本願出願人はこの精製したG−CSFの製剤化に成功し、これを感染防御剤として市場に製品を供給している(特許文献1:特許第2116515号)。
本発明はさらに、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含む前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、安定化剤として、実質的にタンパク質を含まない前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、マンニトールをさらに含む前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、界面活性剤をさらに含む前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、界面活性剤がポリソルベート20及び/又は80である前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、pHが5.5〜6.8である前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、pHが6.5である前記のG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、疎水性アミノ酸から選ばれる一種以上のアミノ酸を含み、pHが5〜7であることを特徴とする、25℃−3ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、40℃−2ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上である、安定なG−CSF製剤を提供する。
本発明はさらに、メチオニンを、メチオニン残基を有する生理活性タンパク質含有組成物に添加することを特徴とする、該タンパク質のメチオニン残基酸化体生成の抑制方法を提供する。
本発明はさらに、生理活性タンパク質が、コロニー刺激因子またはPTHである前記の方法を提供する。
本発明はさらに、安定化剤として他のタンパク質を含まないことを特徴とする前記の方法を提供する。
本発明はさらに、メチオニンと他の一種以上のアミノ酸を含む、メチオニン残基を有する生理活性タンパク質含有安定化組成物を提供する。
本発明のG−CSF製剤は、25℃−3ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上であるか、40℃−2ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上であるか、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上、好ましくは95%以上であり、かつ50℃−1ヶ月間の加速試験後又は60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSFのメチオニン残基酸化体生成率が1%以下、好ましくは検出限界以下であり、従来知られているG−CSF製剤に比べて極めて安定な製剤である。
本発明の製剤は、これらの成分をリン酸緩衝液(好ましくはリン酸一水素ナトリウム−リン酸二水素ナトリウム系)及び/又はクエン酸緩衝液(好ましくはクエン酸ナトリウムの緩衝液)などの溶液製剤の分野で公知の水性緩衝液に溶解することによって溶液製剤を調製し、あるいはこのようにして調製された溶液製剤を定法により凍結乾燥、又は噴霧乾燥することによって製造できる。
本発明の製剤中に含まれるG−CSFの量は、治療すべき疾患の種類、疾患の重症度、患者の年齢などに応じて決定できるが、一般には最終投与濃度で1〜1000μg/ml、好ましくは10〜800μg/ml、さらに好ましくは50〜500μg/mlである。
サイトカイン;インターロイキン(IL−1〜IL−13など)、コロニー刺激因子(顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、顆粒球/マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、エリスロポエチン(EPO)等)、インターフェロン(IFN−α、β、γ等)、腫瘍壊死因子(TNF−α、TNF−β等)、Transforming growth factor (TGF)、platelet-derived growth factor(PDGF)、LIF(leukemia inhibitory factor)、oncostation M (OSM)、migration inhibitory factor (MIF)、ケモカイン、IL−8、LD78、MCP−1など、
生理活性ペプチド;インシュリン、グルカゴン、パラサイロイドホルモン(PTH)、ガストリン、セレクチン、コレシストキニン、ガシトリック・インヒビトリー、ポリペプチド、サブスタンスP、モチリン、脾ポリペプチド、ニューロテンシン、エンテログルカゴン、ガストリン放出ペプチド、ソマトスタチン−28、ダイノルフィン、ガラニン、バロニン、パンクレオスタチン、ゼオプシンなど
生体酵素;メチオニン残基が活性中心に存在する酵素(例えば、リンゴ酸デヒドロゲナーゼ等)など、
または、それらの変異体が挙げられる。
バイアルあたりの各原料の添加量が下記の表1及び表2となるように各調剤液を調製し、無菌濾過を行った後、無菌的に各バイアルに1mLずつ正確に充填し、凍結乾燥に供した。凍結乾燥終了後、完全打栓し、G−CSF凍結乾燥製剤を製造した。
バイアル中のG−CSF含有量(残存率)を下記の方法1に基づき測定した。また、バイアル中のG−CSFメチオニン残基酸化体生成率を下記の方法2に基づき測定した。
試料は、C4逆相カラム(4.6mmx250mm、300オングストローム)を用い、純水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸を移動相に用いた逆相系高速液体クロマトグラフィー法によりG−CSF含量を測定した。G−CSFとして5μg相当量を注入し、アセトニトリルのグラジエントによりG−CSFを溶出させ、215nmの波長で分光学的に検出した。
試料は、C4逆相カラム(4.6mmx250mm、300オングストローム)を用い、純水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸を移動相に用いた逆相系高速液体クロマトグラフィー法によりG−CSF未変化体及び、G−CSF Met残基酸化体を測定した。アセトニトリルのグラジエントによりG−CSFを溶出させ、215nmの波長で分光学的に検出した。
表1に記載の各種pHで調製した試料1及び試料2を、60℃−2週、及び50℃−1ヶ月間加速試験を行った後のG−CSF残存率を方法1に記載の式により算出した。得られた結果を表3に示す。
表1に記載の各種アミノ酸を添加して調製した試料3〜6(G−CSF含量100μg)、並びに試料7〜10(G−CSF含量250μg)を、60℃−2週間、及び50℃−1ヶ月間加速試験を行った後のG−CSF残存率を方法1に記載の式により算出した。得られた結果を表4及び表5に示す。
表1に記載の各種アミノ酸を添加して調製した試料11〜20(アミノ酸1としてフェニルアラニンを、アミノ酸2としてリジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、セリン、トレオニン、チロシン、アスパラギン及びグルタミンのいずれかを添加)、並びに試料21〜33(アミノ酸1としてアルギニンを、アミノ酸2としてアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、トリプトファン、フェニルアラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、アスパラギン及びグルタミンのいずれかを添加)を、60℃−2週間、及び50℃−1ヶ月間加速試験を行った後のG−CSF残存率を方法1に記載の式により算出した。得られた結果を表6及び表7に示す。
フェニルアラニン10mg、アルギニン10mg、メチオニン1mgを含み、G−CSF含量が100μg及び250μgの試料について、60℃で2週間及び1ヶ月;50℃で1ヶ月、2ヶ月、3ヶ月;40℃で2ヶ月、4ヶ月、6ヶ月;並びに25℃で3ヶ月、6ヶ月保存したときのG−CSF残存率を方法1に記載の式により算出した。得られた結果を表8に示す。
表2に記載の各量のメチオニンを添加して調製した試料34〜36(フェニルアラニンとアルギニンの量は一定でメチオニン添加量がそれぞれ0mg,0.1mg、1mg)を、60℃−2週間加速試験を行った後に上記方法2で実施したクロマトグラムの1例を図1に、調製直後及び50℃−1ヶ月加速試験を行った後に上記方法2で実施したクロマトグラムの1例を図2に示す。
1〜84残基を有するパラサイロイドホルモン(以下PTHと略記)(WO9014415に記載の方法で製造)を200μg/mLを含み、バイアル当たりの各原料の添加量が下記の表10になるよう、試料37〜試料39の各調剤液を調整し、無菌濾過を行った後、無菌的に各バイアルに1mLずつ正確に充填し、完全打栓し、PTH溶液製剤を製造した。
試料は、C18逆相カラム(4.6mmх250mm、300オングストローム)を用い、純水、アセトニトリル、トリフルオロ酢酸を移動相に用いた逆相系高速液体クロマトグラフィー法によりPTH含量を測定した。PTHとして、10μg相当量を注入し、アセトニトリルのグラジエントによりPTHを溶出させ、215nmの波長で分光学的に検出した。
Claims (26)
- リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含む安定なG−CSF製剤であって、25℃−3ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、40℃−2ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であり、かつ50℃−1ヶ月間の加速試験後又は60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSFのメチオニン残基酸化体生成率が1%以下である、前記G−CSF製剤。
- リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸、及びメチオニンを含む請求項1記載のG−CSF製剤。
- フェニルアラニン、アルギニン及びメチオニンを含む請求項1記載のG−CSF製剤。
- 安定化剤として、他のタンパク質を含まない請求項1〜3のいずれかに記載のG−CSF製剤。
- 凍結乾燥製剤である請求項1〜4のいずれかに記載のG−CSF製剤。
- マンニトールをさらに含む請求項1〜5のいずれかに記載のG−CSF製剤。
- 界面活性剤をさらに含む請求項1〜6のいずれかに記載のG−CSF製剤。
- 界面活性剤がポリオキシエチレンソルビタンアルキルエステルである請求項7記載のG−CSF製剤。
- 界面活性剤がポリソルベート20及び/又は80である請求項8記載のG−CSF製剤。
- pHが5〜7である請求項1〜9のいずれかに記載のG−CSF製剤。
- pHが5.5〜6.8である請求項10記載のG−CSF製剤。
- pHが6.5である請求項11記載のG−CSF製剤。
- G−CSFがCHO細胞から産生されたG−CSFである請求項1〜12のいずれかに記載のG−CSF製剤。
- リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、トレオニン、アスパラギンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸を含み、pHが5〜7であることを特徴とする、25℃−3ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、40℃−2ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上である、安定なG−CSF製剤。
- リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸から成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸と、フェニルアラニン、トリプトファン及びロイシンから成る群より選ばれる一種以上のアミノ酸を含み、pHが5〜7であることを特徴とする、25℃−3ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、40℃−2ヶ月長期保存試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、50℃−1ヶ月間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上であるか、60℃−2週間の加速試験後におけるG−CSF残存率が90%以上である、安定なG−CSF製剤。
- pHが6.5である請求項14又は15記載のG−CSF製剤。
- メチオニンと他の一種以上のアミノ酸を含み、メチオニン酸化体が検出されない、G−CSF安定化製剤。
- 安定化剤として、他のタンパク質を含まない請求項17記載のG−CSF安定化製剤。
- メチオニンを、メチオニン残基を有する生理活性タンパク質含有組成物に添加することを特徴とする、該タンパク質のメチオニン残基酸化体生成の抑制方法であって、生理活性タンパク質がサイトカインまたは生理活性ペプチドであり、メチオニン残基を有する生理活性タンパク質含有組成物が凍結乾燥されている、前記方法。
- 生理活性タンパク質が、インターロイキン、コロニー刺激因子、インターフェロン、腫瘍壊死因子、Transforming growth factor (TGF)、platelet-derived growth factor(PDGF)、LIF(leukemia inhibitory factor)、oncostation M (OSM)、migration inhibitory factor (MIF)、ケモカイン、IL−8、LD78及びMCP−1から成る群より選ばれるサイトカイン、または
インシュリン、グルカゴン、パラサイロイドホルモン、ガストリン、セレクチン、コレシストキニン、ガシトリック・インヒビトリー、ポリペプチド、サブスタンスP、モチリン、脾ポリペプチド、ニューロテンシン、エンテログルカゴン、ガストリン放出ペプチド、ソマトスタチン−28、ダイノルフィン、ガラニン、バロニン、パンクレオスタチン、ゼオプシンから成る群から選ばれる生理活性ペプチドである、請求項19記載の方法。 - 生理活性タンパク質が、コロニー刺激因子またはパラサイロイドホルモンである請求項19または20記載の方法。
- 生理活性タンパク質が、G−CSF、エリスロポエチンまたはパラサイロイドホルモンである請求項19記載の方法。
- 安定化剤として他のタンパク質を含まないことを特徴とする請求項19〜22のいずれかに記載の方法。
- メチオニンと他の一種以上のアミノ酸を含む、メチオニン残基を有する生理活性タンパク質含有安定化組成物であって、生理活性タンパク質が、G−CSF、エリスロポエチンまたはパラサイロイドホルモンである、前記組成物。
- アミノ酸が、リジン、ヒスチジン、アルギニン、アスパラギン酸、グルタミン酸、フェニルアラニン、トリプトファン、ロイシン、イソロイシン、バリン、アラニン、プロリン、グリシン、セリン、トレオニン、アスパラギン、グルタミン及びチロシンから成る群より選ばれる1種または2種以上である請求項24記載の組成物。
- 安定化剤として他のタンパク質を含まないことを特徴とする請求項24または25記載の組成物。
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