CN101444618B - 含有艾塞那肽的药物制剂 - Google Patents
含有艾塞那肽的药物制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101444618B CN101444618B CN2007101571626A CN200710157162A CN101444618B CN 101444618 B CN101444618 B CN 101444618B CN 2007101571626 A CN2007101571626 A CN 2007101571626A CN 200710157162 A CN200710157162 A CN 200710157162A CN 101444618 B CN101444618 B CN 101444618B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- exenatide
- pharmaceutical preparation
- concentration
- preparation
- buffer
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Images
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
含有艾塞那肽的药物制剂本发明公开了一种含有艾塞那肽(exenatide)的药物制剂。该药物制剂除了艾塞那肽作为有效成分外,还含有pH约3-7的10-100mM的缓冲液以及增加艾塞那肽稳定性的辅料。本发明的优点在于通过添加一些能被人体接受的成分,从而制备出一种适合于临床使用,特别是注射使用而且能稳定保存的艾塞那肽制剂。
Description
发明领域
本发明涉及一种艾塞那肽的稳定药物制剂,该药物制剂可用于糖尿病患者的治疗。
技术背景
艾塞那肽(exenatide或exendin-4)最先从大毒蜥(Heloderm suspectum)的唾液分泌物中分离出来(Eng,J.等,J.Biol.Chem.,265:20259-62,1990;Eng,J.等,J.Biol.Chem.,267:7402-05,1992),这是一种39个氨基酸的多肽,其氨基酸序列与类胰高血糖素glucagon-like peptide-1(GLP-1)有约53%的同源性(Goke等,J.Biol.Chem.,268:19650-55,1993),其氨基酸序列结构如下:
His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-GIy-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser
药理学研究发现,艾塞那肽具有和GLP-1相似的作用,即能刺激胰腺β细胞分泌胰岛素。艾塞那肽可以在体外作用于某些分泌胰岛素的细胞上的GLP-1受体、作用于来自豚鼠胰脏的散布腺泡细胞和作用于来自胃的壁细胞;还报道所述肽刺激促生长素抑制素释放并且抑制分离的胃中的胃泌素释放(Goke等,J.Biol.Chem.,268:19650-55,1993;Schepp等,Eur.J.Pharmacol.,69:183-91,1994;Eissele等,Life Sci.,55:629-34,1994)。艾塞那肽明显比GLP-1的作用时间长(Eng,J.exendin-4对db/db小鼠的高血糖症的延长效应(Prolonged effect ofexendin-4 on hyperglycemia of db/db mice),Diabeteds 1996年5月;45(增刊2):152A(摘要554))。
艾塞那肽可以和人类GLP-1受体结合并且激活该受体,从而促进胰岛素的合成和分泌。艾塞那肽是一种新的分子实体,它与其他的降糖药在结构上毫无相关性。虽然艾塞那肽呈血糖依赖性促进胰岛素的分泌,但是它和胰岛素也没有结构相关性,并且临床上也没有证据表明它可以作为胰岛素的替代品。
艾塞那肽在人类和大鼠的基础受体系统中诱导cAMP产生的作用与GLP-1基本相同,最显著的受体结合部位在胰腺胰岛部位。在灌流大鼠中发现艾塞那肽可以促进第一时相胰岛素分泌和第二时相胰岛素分泌。细胞水平的研究表明艾塞那肽在胰岛素和生长抑素不存在的情况下可以阻断胰高血糖素的作用。这就提示了艾塞那肽在单细胞水平也有作用。艾塞那肽还可以剂量依赖性地减慢胃排空速度,急性艾塞那肽注射可以剂量依赖性的减少摄食量至约75%(在动物或人类均有此现象)。在体内实验中,艾塞那肽能通过多种作用机制改善禁食和餐后的血糖浓度,适合用于2型糖尿病患者的长期治疗。该药物由美国Amylin公司和礼来公司合作开发,FDA已批准其上市,商品名Byetta,用于对单独使用二甲双胍、磺脲类药物或二甲双胍和磺脲类药物联用治疗未能获得良好控制的2型糖尿病患者的辅助治疗。
目前国内外报道的有关艾塞那肽(exendin-4)的专利文献有很多,兹列举如下:
专利号 | 申请日期 | 申请人 | 专利名称 | 内容简介 |
us5424286 | 1993.5.24 | Eng John | exendin-3and exendin-4polypeptides,andpharmaceuticalcompositions comprisingsame | 包含exendin-3和exendin-4多肽的药物组合物,以及该组合物在治疗糖尿病和高血糖疾病中的应用。 |
us5846937 | 1997.3.3 | Ontario Inc | Method of using exendinand GLP-1to affect thecentral nervous system | exendin-3,exendin-4,GLP-1或GLP-1受体激动剂作用于哺乳动物,使之产生镇静或抗焦虑作用。 |
us6506724 | 1999.6.1 | AmylinPharmaceuticals,Inc. | Use of exendins andagonists thereof for thetreatment of gestationaldiabetes mellitus | exendin以及exendin激动剂在治疗gestational diabetesmellitus(糖尿病的一种)的应用 |
us6703359 | 2000.9.22 | AmylinPharmaceuticals,Inc. | Inotropic and diureticeffects of exendin andGLP-1 | exendin,GLP-1及其类似物在利尿以及在增加心脏收缩中的应用 |
us6723530 | 1998.2.5 | AmylinPharmaceuticals,Inc. | Polynucleotides encodingproexendin,and methodsand uses thereof | 重组合成表达proexendin多肽专利 |
us6858576 | 1997.8.8 | AmylinPharmaceuticals,Inc. | Methods for regulatinggastrointestinal motility | 应用exendin激动剂调节胃肠道动力的方法 |
CN97197091.2 | 1997.6.5 | 曼海姆泊灵格股份公司 | Exendin类似物,其制备方法及含有它们的药物制剂 | 本发明涉及新的可用于治疗糖尿病Exendin类似物,其制备方法及含有它们的药物制剂。 |
CN01112856.9 | 2001.5.10 | 上海华谊生物技术有限公司 | 促胰岛素分泌肽衍生物 | 本发明涉及治疗II型糖尿病的促进胰岛素分泌的多肽化合物Exendin-4的衍生物和其适用于药用的盐 |
CN00809516.7 | 2000.4.28 | AmylinPharmaceuticals,Inc. | 修饰的exendin和exendin激动剂 | 本发明提供具有与例如一个或更多个聚乙二醇聚合物连接的exendin或exendin激动剂的新型修饰的exendin或exendin激动剂及其有关制剂和剂量和给药方法。这些修饰的exendin或exendin激动剂、组合物和方法可用于治疗糖尿病和通过降低血浆葡萄糖或延迟和/或减慢胃排空或抑制进食量而受益的多种病症。 |
CN02111564.8 | 2002.4.29 | 上海华谊生物技术有限公司 | 促胰岛素分泌肽Exendin4类似物及其盐的新用途 | 本发明公开了一种促胰岛素分泌肽Exendin 4类似物及其盐的新用途,具体来说,公开了促胰岛素分泌肽Exendin 4类似物及其盐在制备治疗II型糖尿病的药物中的应用。 |
CN00804847.9 | 2000.1.14 | AmylinPharmaceuticals,Inc. | 新型exendin激动剂制剂及其给药方法 | 提供新型exendin和exendin激动剂化合物制剂及其剂量和给药方法。这些组合物和方法可用于治疗糖尿病和得益于降低血浆血糖或延迟和/或减慢胃排空或抑制摄取食物的病症。 |
CN02111563.x | 2002.4.29 | 上海复星生物医药研究院有限公司 | 一种exendin-4多肽的制备方法 | 重组表达生产exendin-4多肽的生产方法专利 |
CN00805017.1 | 2000.1.14 | AmylinPharmaceuticals,Inc. | 抑制胰高血糖素的方法 | 本发明提供使用一种exendin、一种exendin激动剂或者一种exendin或exendin激动剂与一个或多个聚乙二醇聚合物连接的修饰的exendin或exendin激动剂的方法,例如用于降低被试者胰高血糖素水平和/或抑制被试者胰高血糖素的分泌。 |
艾塞那肽作为一种多肽类药物,其稳定性还是无法与常规化学药物相比,其理化、生物学性质在长期贮存时会因受到多种环境因素的影响而发生变化。例如对温度,氧和紫外线高度敏感。由于这些因素的作用,可能发生多种物理或化学变化,例如吸附,聚合和氧化。因此如果贮存期间艾塞那肽的稳定性不能保证的话,会导致给药剂量的变化从而影响疗效。由于艾塞那肽注射液临床用于II型糖尿病的治疗,现有的方案是每次给药5-10微克,每天给药2-3次,使用周期长达半年以上。因此,制备一种稳定,方便病人给药的制剂形式对于艾塞那肽的临床应用是极其重要的。美国专利(US6902744和US7115569)公开了一种含有艾塞那肽的药用组合物,根据该专利制备的制剂(商品名:BYTTA)已在临床中应用。但是,根据该专利所制备的药用组合物,必须在低温条件下保存以保证艾塞那肽的稳定性。此外,为了防止多剂量使用带来的污染而加入了防腐剂。而且,现有的制剂形式在实际使用中仍存在很多问题,由于稳定性问题,艾塞那肽药剂需要低温保存,现有的多剂量包装形式在外出途中很难保证低温贮存条件从而影响药品质量,进而影响到疗效;长期使用含有防腐剂的制品,可能带来很多潜在的伤害等。
因此,研究出一种能稳定保存艾塞那肽,并适合于实际临床使用的药物制剂是极其有意义的。本发明涉及的就是此方面内容。
发明内容
本发明的目的是提出一种含有艾塞那肽的稳定药剂,其在室温条件下具有良好的稳定性,并且不含防腐剂,具有更好的安全性。
根据艾塞那肽的临床使用特点,最为安全理想的注射制剂形式是单剂量包装,给药剂量精确,不含潜在的危险物质,在常温下稳定以方便外出携带和保存。由于艾塞那肽注射液临床每次给药剂量极小,一般每次给药5-10微克,因此制备稳定、方便应用的单剂量是极其困难的。艾塞那肽作为一种多肽类药物,其常温稳定性很低,而且因为临床剂量小,在单剂量包装内艾塞那肽的含量仅为10微克,极易被包装器材的器壁所吸附。即使增加起始包装中艾塞那肽的含量也无法解决这个问题,因为器壁的吸附是与时间相关的,无法通过定量增加额外的装量来弥补器壁的吸附;另一方面,为了方便患者携带和使用,单剂量包装的艾塞那肽注射药剂最好是室温稳定的,这样可以方便患者外出的携带和保存,方便外出旅行途中的使用。根据美国专利(US6902744和US7115569)所提供的药用组合物处方,并不能完全达到上述的效果。例如,根据该技术方案制备的单剂量应用的艾塞那肽注射剂,在单支剂量很低的情况下(<20微克/支),在预充注射器中保存过程中随时间的变化,含量会逐渐下降。而且,根据该技术方案制备的药用注射剂,在室温条件下,稳定性也比较有限,短时间存放后,即出现含量下降,有关物质增加等现象。到目前为止,尚没有一种技术方案,可以制备便于临床使用的可以在常温保存的单次使用的艾塞那肽药用制剂。
本研究的发明者通过大量的处方筛选和稳定性实验,意外地获得了一种包含低浓度艾塞那肽的药用组合物。与现有的技术方案相比,该组合物极大的降低了器壁对艾塞那肽的吸附,使制备极低规格的单剂量使用艾塞那肽注射液成为可能。而且,发明者通过稳定性实验还意外发现,根据本发明所制备的艾塞那肽注射液,与现有的技术方案相比较,具有更好的热稳定性,可以在室温下保存较长时间而不影响其含量和质量,从而有利于糖尿病患者的日常使用,特别是旅行期间的携带和使用(见实例2的比较结果)。
本发明的药物制剂除了艾塞那肽作为有效成分外,还含有能够维持制剂在水溶液状态下pH值为3.0-7.0缓冲液及增强艾塞那肽稳定性的辅料,溶液的pH范围在3.0-7.0,优选4.0-6.0,最优选pH为4.5。本发明的优点在于通过添加一些能被人体接受的成分,增强了艾塞那肽的理化与生物学活性的稳定,从而制备出一种适合于临床使用,特别是注射使用的制剂。这种制剂可以防止有效成分(艾塞那肽)由于容器吸附,或因降解、氧化等多种因素而导致失效,从而方便运输、长期保存和临床使用。
上述药物制剂中,艾塞那肽在液体制剂中的浓度为10-500μg/ml,优选30-150μg/ml,最优选为50μg/ml。
上述药物制剂中,适用于本发明的缓冲液为能够维持制剂在水溶液状态下pH值为3.0-7.0的任何一种缓冲液,可任选自磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、巴比妥钠缓冲液或柠檬酸缓冲液,浓度为5-100mmol/L,优选10-30mmol/L,最优选20mmol/L;缓冲液的pH范围在3.0-7.0,优选4.0-6.0,最优选pH为4.5。其中,缓冲液优选磷酸缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液或醋酸-醋酸钠缓冲液,最优选的是磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液,浓度为5-100mmol/L,优选10-30mmol/L,最优选的浓度为20mmol/L,溶液的pH范围在3.0-7.0之间,优选4.0-6.0,最优选pH为4.5。
上述药物制剂中,增强艾塞那肽稳定性的辅料可选用甲硫氨酸、葡萄糖、蔗糖、甘露醇或甘氨酸的一种或几种,优选甲硫氨酸。甲硫氨酸的浓度(重量/溶液体积,w/v)为1%-6%,优选为2%-4%,最优选为3%。
根据需要,还可将上述的药物制剂制备为冻干粉针,冻干前的液体制剂基本上为等张和或等渗的,因此冻干后加入适量的注射用水能够还原形成等张或等渗溶液。
本发明使用一次性预灌封注射器、西林瓶或安瓿瓶作为本制剂的贮存容器,优选预灌封注射器,最优选1ml容量的预灌封注射器,其优点是使用方便,可减少中间过程的污染,另外在小剂量、小体积注射时可保证药液能被充分使用,因而特别适合微量注射时使用。本发明的优点在于通过添加一些能被人体接受的成分,增强了艾塞那肽的理化与生物学活性的稳定,从而制备出一种适合于临床使用,特别是注射使用的制剂。这种制剂可以防止有效成分(艾塞那肽)由于容器吸附,或因降解、氧化等多种因素而导致失效,从而方便运输、长期保存和临床使用。
适用于本发明的缓冲液为能够维持制剂在水溶液状态下pH值为3.0-7.0的任何一种缓冲液,如磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、巴比妥钠缓冲液和柠檬酸缓冲液等。本发明优选的缓冲液为磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液,pH值优选4.0-6.0,最优选为4.5。为了考察不同pH条件下制剂的稳定性,按如下条件进行了不同pH条件对制剂稳定性的影响实验:
通过筛选不同pH值条件下的艾塞那肽稳定性,方法如下:称取艾塞那肽,加水溶解成10μg/0.2ml的艾塞那肽溶液,将该溶液分为4份,分别用不同pH的缓冲液调pH至3.5、4.5、5.5、6.5,用1ml的预装针将4种pH值溶液分别分装0.2ml/支,然后放入40℃烘箱中加速试验十天,用HPLC检测方法观察产品降解情况,见表1。
①pH=3.5(醋酸-醋酸钠缓冲液),20mmol/L
②pH=4.5(磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液),20mmol/L
③pH=5.5(磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液),20mmol/L
④pH=6.5(磷酸缓冲液),20mmol/L
RP-HPLC法检测艾塞那肽注射液的方法如下:
仪器:色谱柱:Sepax C4 4.6×150mm(Sepax Technologies,Inc.)
试剂:磷酸缓冲液(PBS):称取KH2PO4 11.58g,H3PO4(85%)10.9g,加水定容到1000ml。
流动相A:PBS 468g与乙腈26g混合,过滤脱气
流动相B:PBS 536g与乙腈338g混合,过滤脱气
操作方法:
流速1ml/min;检测波长:214nm;柱温:55℃
Time/min | A% | B% |
0 | 35 | 65 |
6 | 28 | 72 |
33 | 28 | 72 |
34 | 35 | 65 |
45 | 35 | 65 |
含量测定:
将标准品用注射用水稀释成不同浓度的溶液,用上述高效液相的操作方法进行检测,不同浓度的标准品得到不同的峰面积,然后用Excel软件作标准曲线,得到计算公式,以备样品定量用。
样品含量计算:取样品用上述高效液相的操作方法进行检测,将得到的峰面积代入到标准曲线的计算公式,就可得到样品的含量值。
有关物质计算:以杂质峰面积占总积分面积的含量计算。
表1:不同pH值条件下样品的稳定性
样品pH | ① | ② | ③ | ④ |
起始样有关物质 | 1.37% | 0.89% | 1.39% | 1.14% |
10天后有关物质 | 10.00% | 0.93% | 5.53% | 10.46% |
10天后溶液pH | 3.22 | 4.58 | 5.61 | 6.82 |
结果:艾塞那肽在pH4.5以下或5.5以上都易降解,而在4.5、5.5时较稳定,两者以pH4.5为最佳。本发明优选磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液,是因为柠檬酸本身具有杀菌作用,对于制剂的长期贮存具有一定的作用,另外柠檬酸还具有止痛作用,可以减轻本制剂因pH较酸在注射时带来的痛疼。
多肽药物注射剂组合物中,合适的稳定剂对于多肽药物的稳定是极其重要的(Wang W,Martin-Moe S,Pan C etal.Stabilization of a polypeptide in non-aqueoussolvents.Int J Pharm.2007 Sep 15)为了达到本发明的目的,发明者还研究了大量不同制剂辅料对艾塞那肽稳定性的影响。一般适合多肽制剂应用的辅料有糖类、氨基酸类、表面活性剂、醇类、金属螯合剂等。本发明选择了一些适合于人体应用的辅料进行了筛选。
适用于本发明的糖类可选择多种单糖,寡糖和多糖及磷脂和核苷酸衍生物。典型例子如下:三价和更高的蔗糖醇,例如甘油,,赤藓醇,阿糖醇,木糖醇,山梨醇和甘露糖醇;酸性糖例如葡萄糖醛酸,艾杜糖醛酸,神经氨糖酸,半乳糖醛酸,葡萄糖酮酸,甘露糖醛酸,透明质酸及其盐,硫酸软骨素及其盐,还有肝素,菊粉,几丁质及其衍生物,糊精,平均分子量为5000-150000的葡聚糖和海藻酸及其盐。这些糖类,可以单独添加,也可以联合使用。
适用于本发明的多肽、氨基酸及衍生物可以从下述一组物质中选择而来的:甘氨酸、丙氨酸、丝氨酸、天冬氨酸、谷氨酸、苏氨酸、色氨酸、赖氨酸、羟赖氨酸、组氨酸、精氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、异亮氨酸等以及它们的衍生物。它们可以单独添加,也可以联合使用。
适用于本发明的非离子表面活性剂,例如脱水山梨醇脂肪酸酯,甘油脂肪酸酯(如脱水山梨糖醇辛酸单酯,脱水山梨糖醇月桂酸单酯和脱水山梨糖醇棕榈酸单酯),聚甘油脂肪酸酯(例如甘油辛酸单酯,甘油肉豆蔻酸单脂霜和甘油硬脂肪酸单酯),聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯,聚氧乙烯山梨醇脂肪酸酯,聚氧乙烯甘油脂肪酸酯,聚氧乙烯乙二醇脂肪酸酯,聚氧乙烯烷基醚,聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚,聚氧乙烯苯醚,聚氧乙基化硬蓖麻油,聚氧乙基化蜂蜡衍生物,聚氧乙烯化羊毛脂衍生物或者聚氧乙烯脂肪酸酰胺,阳离子表面活性剂是烷基硫酸盐(如有一个C10-C18烷基的烷基硫酸盐),聚乙烯烷基醚硫酸盐,磺基琥珀酸酯盐,天然表面活性剂是:卵磷脂,甘油磷脂,神经鞘磷脂,蔗糖脂肪酸酯等。当然这些表面活性剂既可以单独使用,可以混合用。
为了研究在加有不同辅料添加剂条件下艾塞那肽的稳定性,进行了以下实验,方法如下:先配制不同的辅料溶液,然后称取艾塞那肽,将其加入到不同的辅料溶液中溶解成约10μg/0.2ml的艾塞那肽制剂溶液,每个不同辅料组中都含有20mM pH 4.5的磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液,并且都用NaOH或HCl调pH至4.5。配制完后放入40℃烘箱中进行加速试验,每周取样用HPLC检测,观察产品降解情况,具体结果见下表。
表2:辅料组成表
组别 | 处方浓度 |
1葡萄糖2蔗糖3甘露醇4甘氨酸5甲硫氨酸6EDTA7吐温-808甲硫氨酸+吐温-809甘露醇+EDTA10无辅料 | 5%6%4%2.3%3%5mmol/L0.005%3%,0.005%4%,5mmol/L |
以下为不同配方稳定性实验结果:
(1)样品的澄明度
表3显示样品在40℃条件下存放4周后,没有浑浊现象产生。
表3:样品在40℃条件下存放4周澄明度检测结果
组别 | T-0周 | T-1周 | T-2周 | T-3周 | T-4周 |
12345678910 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 |
(2)RP-HPLC检测
利用RP-HPLC的方法,每周取样检测。表4、5显示样品在40℃加速条件下,只有含有甘露醇与甲硫氨酸的样品的有关物质与肽含量没有发生大的变化,其它样品的有关物质都有较大的增加,肽含量明显降低。
表4:样品在40℃条件下存放4周,每一周用RP-HPLC检测有关物质
组别 | T-0周(%) | T-1周(%) | T-2周(%) | T-3周(%) | T-4周(%) |
12345678910 | 0.971.081.261.350.391.170.890.790.931.28 | 1.390.931.301.070.781.091.520.921.241.52 | 2.963.170.822.410.882.581.371.861.762.08 | 4.354.181.594.171.013.363.922.462.395.30 | 5.865.512.045.660.924.124.284.834.5211.55 |
表5:样品在40℃条件下存放4周,每周用RP-HPLC检测肽含量
组别 | T-0周(%) | T-1周(%) | T-2周(%) | T-3周(%) | T-4周(%) |
12345678910 | 100100100100100100100100100100 | 95.797.297.998.299.296.593.899.597.695.4 | 92.394.898.194.498.591.792.395.895.190.3 | 89.191.395.292.597.092.389.693.692.787.8 | 82.685.992.990.594.988.782.591.789.777.4 |
综合以上实验结果可得出以下结论:糖类(包括葡萄糖、蔗糖、甘露醇)的添加,对艾塞那肽能起一定的稳定作用;表面活性剂不能减少其有关物质的增加;EDTA对制剂的稳定也没有什么影响;而氨基酸类中甘氨酸或甲硫氨酸能对对制品的稳定性起作用,特别是甲硫氨酸能对制剂有最好的保护作用,甲硫氨酸在制剂中起着抗氧化剂和等渗调节剂双重作用,可以减少有关物质的增加,并能使艾塞那肽在制剂中的肽含量保持稳定,因此最终优选甲硫氨酸作为艾塞那肽制剂的辅料。由于考虑到注射给药制剂的渗透压应与人体生理渗透压相近,从而选择3%(W/V)的浓度作为制剂中甲硫氨酸最优用量。
通过以上的研究,发明者认为如下的药剂组合是理想的:10-500μg/ml的艾塞那肽,优选的为30-150μg/ml,最佳浓度为50μg/ml;合适浓度的甲硫氨酸、甘氨酸、葡萄糖、蔗糖或甘露醇,优选1%-6%浓度(w/v)甲硫氨酸,较优选2%-4%浓度(w/v)甲硫氨酸,最优选甲硫氨酸浓度为3%。所选缓冲液可为可任选自磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、巴比妥钠缓冲液或柠檬酸缓冲液,浓度为5-100mmol/L,优选10-30mmol/L,最优选20mmol/L;缓冲液的pH范围在3.0-7.0,优选4.0-6.0,最优选pH为4.5。其中,缓冲液优选磷酸缓冲液、磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液或醋酸-醋酸钠缓冲液,最优选的是磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液,浓度为5-100mmol/L,优选10-30mmol/L,最优选的浓度为20mmol/L,溶液的pH范围在3.0-7.0之间,优选4.0-6.0,最优选pH为4.5。
作为一种选择,实施例1公开了一种较为合适的艾塞那肽制剂处方,其中exendin-4的浓度为50μg/ml,甲硫氨酸的浓度(w/v)为3%,磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液的浓度为20mmol/L,溶液的pH为4.5,以0.2ml/支灌装于1ml的预灌封注射器中。
根据需要,可将上述的药物制剂制备为冻干粉针。
上述的药物制剂可用于对单独使用二甲双胍、磺脲类药物或二甲双胍和磺脲类药物联用治疗未能获得良好控制的2型糖尿病患者的辅助治疗,临床使用时为皮下注射。一种优选的临床给药方案为每天两次皮下注射,每次5-10μg的艾塞那肽。
根据本发明制备的艾塞那肽注射液制剂与现有的技术方案(美国专利US6902744和US7115569)进行了不同条件下稳定性的比较。从实例2的实验结果中可看到:在4℃条件下本发明的制剂处方能使高浓度与低浓度的艾塞那肽在肽含量与有关物质上都能保持稳定;在4℃条件下根据美国专利(US6902744和US7115569)已开发上市的BYTTA制剂处方可使高浓度的艾塞那肽在制剂中保持稳定(即肽含量与有关物质没有大的变化),但其不能使低浓度的艾塞那肽在制剂中保持稳定,主要是肽含量有较大降低;在25℃条件下本发明的制剂处方在6个月内能使高浓度与低浓度的艾塞那肽在肽含量与有关物质上都能保持稳定;在25℃条件下根据美国专利(US6902744和US7115569)已开发上市的BYTTA制剂处方不能使艾塞那肽在制剂中保持稳定,不论是高浓度还是低浓度的艾塞那肽,特别低浓度的艾塞那肽在制剂中变化尤其明显(肽含量有较大减少,有关物质大量增加)。从这个对照实验中可得,本发明的制剂处方在室温条件下对保持艾塞那肽在制剂中的稳定性是明显优于根据美国专利(US6902744和US7115569)已开发上市的BYTTA制剂处方,特别在使用低浓度的艾塞那肽时,优势更加明显。
本发明还研究了不同包装容器对制剂的影响,结果见实例3。研究结果显示:使用一次性的1ml预灌封注射器(预装针)作为本制剂的贮存容器,不仅使用方便,可减少中间过程的污染;而且与常规的安瓿或西林瓶包装相比较,在极低药液浓度下更体现了稳定更高的优点。
在本发明药物组合的基础上改变其中组分的浓度或加入其他物质,但对提高艾塞那肽稳定性没有显著改变,仍被视为本发明的一部分。
为了进一步阐明本发明,提供了下列例子,这些例子仅仅是为了进一步说明本发明,并不意味着作为一种限制。
附图说明
图1为艾塞那肽药物制剂的制备工艺路线示意图
具体实施方式
实例一
含有艾塞那肽的注射用药物制剂的制备
取一定量的艾塞那肽原料药,根据现有艾塞那肽的重量计算将其稀释至50μg/ml时制剂最终体积(V1)。根据V1称取适量的甲硫氨酸加入到适量的无菌水中溶解,使甲硫氨酸在最终制剂中的含量为3%(W/V)。再加入适量pH为4.5的高浓度磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液,使缓冲液在制剂中终浓度为20mmol/L。再将称好的艾塞那肽原料药投入溶解,用1mol/l HCL或10%NaOH调节pH至4.5。最后加入适量的无菌水进行稀释使制剂最终体积达到V1,并使用0.22微米的滤膜对该制剂进行无菌过滤(制备流程见图1)。以0.2ml/支灌装于1ml的预灌封注射器中。
实例二
含有艾塞那肽的注射用水剂不同处方的稳定性对比。
分别称取40g甘露醇和2.2g间甲酚加入到700ml的无菌水中溶解,加入150mlpH为4.5的0.2M醋酸-醋酸钠缓冲液,将称好的50mg艾塞那肽原料药加入入溶解,用1mol/l HCL或10%NaOH调节pH至4.5。最后加入适量的无菌水进行稀释使制剂最终体积达到1000ml,艾塞那肽最终浓度为50μg/ml。并使用0.22微米的滤膜对该制剂进行无菌过滤。以0.2ml/支灌装于1ml的预装针中,批号为01批。
用上述同样的方法配制艾塞那肽浓度为200μg/ml的制剂1000ml,并使用0.22微米的滤膜对该制剂进行无菌过滤。以0.2ml/支灌装于1ml的预装针中,批号为02批。
2)制剂处方2(本发明的制剂处方)
称取30g甲硫氨酸加入到700ml的无菌水中溶解,加入100ml pH为4.5的0.2M磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液,将称好的50mg艾塞那肽原料药投入溶解,用1mol/lHCL或10%NaOH调节pH至4.5。最后加入适量的无菌水进行稀释使制剂最终体积达到1000ml,艾塞那肽最终浓度为50μg/ml。并使用0.22微米的滤膜对该制剂进行无菌过滤。以0.2ml/支灌装于1ml的预装针中,批号为03批。
用上述同样的方法配制艾塞那肽浓度为200μg/ml的制剂1000ml,并使用0.22微米的滤膜对该制剂进行无菌过滤。以0.2ml/支灌装于1ml的预装针中,批号为04批。
3)两种不同处方制剂的稳定性对比
将上述不同处方的四批制剂存放于25℃与4℃环境下:在25℃环境下放置6个月,在0、1、2、3、6取样用RP-HPLC进行检测;在4℃环境下放置18个月,在0、3、6、9、12、18个月时取样用RP-HPLC进行检测。
表14:二种处方制剂在25℃条件下贮藏6个月,RP-HPLC检测结果
批号 | 贮藏时间(月) | 检测项目 | |
肽含量(%) | 有关物质(%) | ||
01 | 01236 | 105.2104.4100.295.287.2 | 0.330.591.471.873.52 |
02 | 01236 | 104.6103.4103.2100.198.8 | 0.390.470.631.152.93 |
03 | 01236 | 104.8104.4103.2104.1102.8 | 0.370.470.430.750.93 |
04 | 01236 | 104.2103.7102.2103.1101.2 | 0.350.380.520.851.13 |
表15:二种处方制剂在4℃条件下贮藏18个月,RP-HPLC检测结果
批号 | 贮藏时间(月) | 检测项目 | |
肽含量(%) | 有关物质(%) | ||
01 | 03691218 | 105.2105.4103.4102.2100.295.9 | 0.330.430.670.881.211.53 |
02 | 03691218 | 104.6103.6103.1102.1100.8100.6 | 0.390.470.530.750..931.02 |
03 | 03691218 | 104.8105.1105.7104.2104.3103.8 | 0.370.460.550.640.630.75 |
04 | 03691218 | 104.2103.8103.2102.4101.9101.2 | 0.350.490.630.690.780.95 |
从实例2的实验结果中可看到:在4℃条件下本发明的制剂处方能使高浓度与低浓度的艾塞那肽在肽含量与有关物质上都能保持稳定;在4℃条件下根据美国专利(US6902744和US7115569)已开发上市的BYTTA制剂处方可使高浓度的艾塞那肽在制剂中保持稳定(即肽含量与有关物质没有大的变化),但其不能使低浓度的艾塞那肽在制剂中保持稳定,主要是肽含量有较大降低;在25℃条件下本发明的制剂处方在6个月内能使高浓度与低浓度的艾塞那肽在肽含量与有关物质上都能保持稳定;在25℃条件下根据美国专利(US6902744和US7115569)已开发上市的BYTTA制剂处方不能使艾塞那肽在制剂中保持稳定,不论是高浓度还是低浓度的艾塞那肽,其中低浓度的艾塞那肽在制剂中变化尤其明显(肽含量有较大减少,有关物质大量增加)。从这个对照实验中可得,本发明的制剂处方在室温条件下对保持艾塞那肽在制剂中的稳定性是明显优于根据美国专利(US6902744和US7115569)已开发上市的BYTTA制剂处方,特别在使用低浓度的艾塞那肽时,优势更加明显。
实例三
艾塞那肽注射液贮存容器的筛选实验
将艾塞那肽注射液以0.2ml/支分别灌装于1ml的预装针、西林瓶与安瓿瓶中,分别放置于-20℃、4℃条件下进行考察,放置两周,每周取样一次。通过容器对艾塞那肽注射液的吸附作用与容器对药液的使用率这两项指标来进行考察。
1、容器对艾塞那肽注射液的吸附作用:用RP-HPLC检测,得到肽含量,来计算容器对艾塞那肽注射液的吸附率。
2、容器对药液的使用率:不同容器装的艾塞那肽注射液各取二十支,先分别称它们的总重(W1),将药液打出后,再分别称它们的总重(W2),可使用药液的总重(W3=W1-W2),20×0.2ml艾塞那肽注射液重量为W4,则使用率=(W3/W4)×100%。
表10:艾塞那肽注射液在1ml预装针中的吸附实验结果
存放条件 | 考察时间 | 肽含量(%) | 吸附率(%) |
-20℃ | 0周1周2周 | 10099.699.7 | 00.40.3 |
4℃ | 0周1周2周 | 10099.298.9 | 00.81.1 |
表11:艾塞那肽注射液在1ml西林瓶中的吸附实验结果
存放条件 | 考察时间 | 肽含量(%) | 吸附率(%) |
-20℃ | 0周1周2周 | 10099.599.3 | 00.50.7 |
4℃ | 0周1周2周 | 10097.294.3 | 02.85.7 |
表12:艾塞那肽注射液在1ml安瓿瓶中的吸附实验结果
存放条件 | 考察时间 | 肽含量(%) | 吸附率(%) |
-20℃ | 0周1周2周 | 10099.299.5 | 00.80.5 |
4℃ | 0周1周2周 | 10097.593.9 | 02.56.1 |
表13:三种不同容器对艾塞那肽注射液使用率情况
存放容器 | W4(g) | W3(g) | 药液使用率(%) |
预装针西林瓶安瓿瓶 | 20.320.320.3 | 19.315.217.3 | 95.174.885.2 |
从上述结果可得,艾塞那肽灌装于上述三种不同容器中,在-20℃的条件下三种容器对药物的吸附作用差不大,但在4℃条件下本发明所用的1ml的预装针相对另两种容器对艾塞那肽注射液的吸附明显减少;容器对艾塞那肽注射液使用率对本产品来说尤为重要,因为本产品的用量体积较小,在注射过程中药液少量损失可能相对于药液总量会占有较大的比重,从而会影响治病疗效,从表13的实验结果分析可得,用预装针能降低药液在容器中的残留,因而能减少药液在注射过程中的损失,使药液能被充分利用。从上述的容器吸附实验与药液使用率情况看,本发明采用预装针作为容器是符合本产品特点的最佳选择。
实例四
艾塞那肽注射制剂的长期稳定性考察
以处方:50μg/ml+3%甲硫氨酸+20mmol/L磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液(pH为4.5)按实例一的方法制备三批制剂,每批分成两份:一份放置于温度25℃、相对湿度60%±10%条件下进行加速试验,分别于0、1、2、3、6月取样检测;另一份放置于温度4℃恒温环境长期试验,分别于0、3、6、9、12、18月取样检测。
表8:艾塞那肽注射液稳定性考察记录(贮藏条件:25℃)
批号 | 贮藏时间(月) | 检测项目及结论 | ||||
澄明度 | pH | 肽含量(%) | 有关物质(%) | 结论 | ||
1 | 01236 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 4.54.64.64.54.6 | 108.2108.4104.4106.2103.2 | 0.370.430.451.181.52 | 合格合格合格合格合格 |
2 | 01236 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 4.64.54.54.54.6 | 108.8105.4107.2104.2102.8 | 0.770.780.410.901.53 | 合格合格合格合格合格 |
3 | 01236 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 4.54.54.54.64.6 | 108.2109.8106.8104.2101.5 | 0.400.440.391.301.82 | 合格合格合格合格合格 |
表9:艾塞那肽注射液稳定性考察记录(贮藏条件:4℃)
批号 | 贮藏时间(月) | 检测项目及结论 | ||||||
澄明度 | pH | 肽含量(%) | 有关物质(%) | 细菌内毒素 | 无菌 | 结论 | ||
1 | 03691218 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 4.54.64.54.54.64.5 | 108.2107.2106.8104.4103.8104.4 | 0.370.790.700.390.790.67 | 合格----合格 | 合格----合格 | 合格----合格 |
2 | 03691218 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 4.64.54.54.54.54.5 | 108.8108.0103.6107.6107.0107.4 | 0.770.390.690.350.370.42 | 合格----合格 | 合格----合格 | 合格----合格 |
3 | 03691218 | 无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清无色澄清 | 4.54.64.54.64.64.5 | 108.2109.6108.8104.8107.8107.4 | 0.400.400.400.440.420.74 | 合格----合格 | 合格----合格 | 合格----合格 |
从上述实验结果中可见,3批的艾塞那肽注射液在25℃加速试验条件下6个月内各项考察指标均在合格范围内,长期考察18个月内各项考察指标均在合格范围内。
Claims (17)
1.一种含有艾塞那肽的药物制剂,其特征在于:所述的药物制剂含有艾塞那肽、能够维持制剂在水溶液状态下pH值为3.0-7.0的缓冲液及增强艾塞那肽稳定性的辅料,所述的辅料为甲硫氨酸,浓度(重量/溶液体积,w/v)为1%-6%;所述的缓冲液选自磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液、醋酸缓冲液、巴比妥钠缓冲液或柠檬酸缓冲液,浓度为5-100mmol/L;所述的艾塞那肽在液体制剂中的浓度为10-500μg/ml。
2.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于:所述的缓冲液浓度为10-30mmol/L,pH范围在4.0-6.0。
3.根据权利要求2所述的药物制剂,其特征在于:所述的缓冲液选自磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液、磷酸缓冲液或醋酸-醋酸钠缓冲液。
4.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于:所述的缓冲液为磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液,浓度为5-100mmol/L,pH范围在3.0-7.0。
5.根据权利要求4所述的药物制剂,其特征在于:所述的缓冲液浓度为10-30mmol/L,pH值为4.0-6.0。
6.根据权利要求5所述的药物制剂,其特征在于:所述的缓冲液浓度为20mmol/L,pH范围在4.5。
7.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于:所述的增强艾塞那肽稳定性的辅料为甲硫氨酸,浓度(重量/溶液体积,w/v)为2%-4%。
8.根据权利要求7所述的药物制剂,其特征在于:所述的增强艾塞那肽稳定性的辅料为甲硫氨酸,浓度(重量/溶液体积,w/v)为3%。
9.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于:艾塞那肽在液体制剂中的浓度为30-150μg/ml。
10.根据权利要求9所述的药物制剂,其特征在于:艾塞那肽在液体制剂中的浓度为50μg/ml。
11.根据权利要求1所述的药物制剂,其特征在于:艾塞那肽在液体制剂中浓度为50μg/ml,甲硫氨酸的浓度(重量/溶液体积,w/v)为3%,磷酸氢二钠-柠檬酸缓冲液的浓度为20mmol/L,溶液的pH为4.5。
12.根据权利要求1-11任一项所述的药物制剂,其特征在于:所述药物制剂的贮存容器为预灌封注射器、两林瓶或安瓿瓶。
13.根据权利要求12所述的药物制剂,其特征在于:所述药物制剂的贮存容器为预灌封注射器。
14.根据权利要求1-11任一项所述的药物制剂,其特征在于:所述药物制剂制备为冻干粉针。
15.艾塞那肽在制备权利要求1-11任一项所述的药物制剂的用途,所述药物制剂用于治疗2型糖尿病。
16.根据权利要求15所述的药物制剂的用途,其特征在于:所述的药用制剂为皮下注射。
17.根据权利要求16所述的药物制剂的用途,其特征在于:所述的药用制剂为皮下注射,每天两次,每次5-10μg艾塞那肽。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2007101571626A CN101444618B (zh) | 2007-11-26 | 2007-11-26 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN2007101571626A CN101444618B (zh) | 2007-11-26 | 2007-11-26 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101444618A CN101444618A (zh) | 2009-06-03 |
CN101444618B true CN101444618B (zh) | 2012-06-13 |
Family
ID=40740692
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2007101571626A Expired - Fee Related CN101444618B (zh) | 2007-11-26 | 2007-11-26 | 含有艾塞那肽的药物制剂 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN101444618B (zh) |
Cited By (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9364519B2 (en) | 2011-09-01 | 2016-06-14 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
US9408893B2 (en) | 2011-08-29 | 2016-08-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients |
US9670261B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-06-06 | Sanofi | Functionalized exendin-4 derivatives |
US9694053B2 (en) | 2013-12-13 | 2017-07-04 | Sanofi | Dual GLP-1/glucagon receptor agonists |
US9750788B2 (en) | 2013-12-13 | 2017-09-05 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
US9751926B2 (en) | 2013-12-13 | 2017-09-05 | Sanofi | Dual GLP-1/GIP receptor agonists |
US9758561B2 (en) | 2014-04-07 | 2017-09-12 | Sanofi | Dual GLP-1/glucagon receptor agonists derived from exendin-4 |
US9771406B2 (en) | 2014-04-07 | 2017-09-26 | Sanofi | Peptidic dual GLP-1/glucagon receptor agonists derived from exendin-4 |
US9775904B2 (en) | 2014-04-07 | 2017-10-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as peptidic dual GLP-1/glucagon receptor agonists |
US9789165B2 (en) | 2013-12-13 | 2017-10-17 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual GLP-1/GIP receptor agonists |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
US9982029B2 (en) | 2015-07-10 | 2018-05-29 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective peptidic dual GLP-1/glucagon receptor agonists |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS56632B1 (sr) | 2008-10-17 | 2018-03-30 | Sanofi Aventis Deutschland | Kombinacija insulina i glp-1-agonista |
CN101607080B (zh) * | 2009-07-22 | 2012-01-18 | 南京凯瑞尔纳米生物技术有限公司 | 治疗糖尿病的口服药物及其制备方法 |
ES2855146T3 (es) | 2009-11-13 | 2021-09-23 | Sanofi Aventis Deutschland | Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina |
PT3345593T (pt) | 2009-11-13 | 2023-11-27 | Sanofi Aventis Deutschland | Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina |
CN102100912B (zh) * | 2009-12-16 | 2015-04-22 | 上海蓝心医药科技有限公司 | 一种给药组合物及其制备和使用方法 |
HUE031181T2 (en) | 2010-08-30 | 2017-06-28 | Sanofi Aventis Deutschland | Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes |
CN102100906A (zh) * | 2011-02-18 | 2011-06-22 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种艾塞那肽的药用制剂及其制备方法 |
US9821032B2 (en) | 2011-05-13 | 2017-11-21 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin |
UA116217C2 (uk) | 2012-10-09 | 2018-02-26 | Санофі | Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону |
TWI780236B (zh) | 2013-02-04 | 2022-10-11 | 法商賽諾菲公司 | 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物 |
CN104107422A (zh) * | 2013-04-16 | 2014-10-22 | 石药集团中奇制药技术(石家庄)有限公司 | 重组胰高血糖素样肽-1受体激动剂的注射用药物组合物 |
EP3091964A1 (en) | 2014-01-09 | 2016-11-16 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart |
BR112016013832A2 (pt) | 2014-01-09 | 2017-08-08 | Sanofi Sa | Uso de análogo e/ou derivado de insulina, formulação farmacêutica e processo para a preparação da mesma, kit e dispositivo médico |
US9839692B2 (en) | 2014-01-09 | 2017-12-12 | Sanofi | Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives |
JP6970615B2 (ja) | 2014-12-12 | 2021-11-24 | サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング | インスリングラルギン/リキシセナチド固定比処方 |
TWI748945B (zh) | 2015-03-13 | 2021-12-11 | 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患治療 |
TW201705975A (zh) | 2015-03-18 | 2017-02-16 | 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 | 第2型糖尿病病患之治療 |
AR105319A1 (es) | 2015-06-05 | 2017-09-27 | Sanofi Sa | Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1384755A (zh) * | 1999-01-14 | 2002-12-11 | 安米林药品公司 | 新型exendin激动剂制剂及其给药方法 |
CN1918177A (zh) * | 2003-12-18 | 2007-02-21 | 诺和诺德公司 | 新型glp-1化合物 |
CN101052648A (zh) * | 2004-11-04 | 2007-10-10 | 诺和诺德公司 | 用于治疗肥胖的新颖的肽类 |
WO2007113205A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 peptide agonists |
-
2007
- 2007-11-26 CN CN2007101571626A patent/CN101444618B/zh not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1384755A (zh) * | 1999-01-14 | 2002-12-11 | 安米林药品公司 | 新型exendin激动剂制剂及其给药方法 |
CN1918177A (zh) * | 2003-12-18 | 2007-02-21 | 诺和诺德公司 | 新型glp-1化合物 |
CN101052648A (zh) * | 2004-11-04 | 2007-10-10 | 诺和诺德公司 | 用于治疗肥胖的新颖的肽类 |
WO2007113205A1 (en) * | 2006-04-03 | 2007-10-11 | Novo Nordisk A/S | Glp-1 peptide agonists |
Cited By (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US9408893B2 (en) | 2011-08-29 | 2016-08-09 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients |
US9364519B2 (en) | 2011-09-01 | 2016-06-14 | Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh | Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease |
US9670261B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-06-06 | Sanofi | Functionalized exendin-4 derivatives |
US10253079B2 (en) | 2012-12-21 | 2019-04-09 | Sanofi | Functionalized Exendin-4 derivatives |
US9745360B2 (en) | 2012-12-21 | 2017-08-29 | Sanofi | Dual GLP1/GIP or trigonal GLP1/GIP/glucagon agonists |
US9751926B2 (en) | 2013-12-13 | 2017-09-05 | Sanofi | Dual GLP-1/GIP receptor agonists |
US9750788B2 (en) | 2013-12-13 | 2017-09-05 | Sanofi | Non-acylated exendin-4 peptide analogues |
US9789165B2 (en) | 2013-12-13 | 2017-10-17 | Sanofi | Exendin-4 peptide analogues as dual GLP-1/GIP receptor agonists |
US9694053B2 (en) | 2013-12-13 | 2017-07-04 | Sanofi | Dual GLP-1/glucagon receptor agonists |
US9758561B2 (en) | 2014-04-07 | 2017-09-12 | Sanofi | Dual GLP-1/glucagon receptor agonists derived from exendin-4 |
US9771406B2 (en) | 2014-04-07 | 2017-09-26 | Sanofi | Peptidic dual GLP-1/glucagon receptor agonists derived from exendin-4 |
US9775904B2 (en) | 2014-04-07 | 2017-10-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as peptidic dual GLP-1/glucagon receptor agonists |
US9932381B2 (en) | 2014-06-18 | 2018-04-03 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists |
US9982029B2 (en) | 2015-07-10 | 2018-05-29 | Sanofi | Exendin-4 derivatives as selective peptidic dual GLP-1/glucagon receptor agonists |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN101444618A (zh) | 2009-06-03 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101444618B (zh) | 含有艾塞那肽的药物制剂 | |
CN101670096B (zh) | 含有艾塞那肽的药物制剂 | |
AU2017200295B2 (en) | Stable formulations for parenteral injection of peptide drugs | |
CN1273187C (zh) | 稳定性提高的无锌或低锌胰岛素制剂 | |
CN101095942B (zh) | 一种包含稳定剂的Exendin-4注射剂药物配方 | |
US20170007675A1 (en) | Stable peptide formulations and methods for preparation | |
WO2016201248A1 (en) | Use of low dose glucagon | |
CN109640955A (zh) | 含有聚乙二醇洛塞那肽的药物制剂及其制备方法 | |
EP3735232A1 (en) | Compositions comprising lipid-based nanoparticles for treating diabetes mellitus | |
CN114053217B (zh) | 一种Exendin-4-Fc融合蛋白注射制剂及其制备方法 | |
JP2004513069A (ja) | ペプチド医薬処方 | |
US20230088546A1 (en) | Compositions containing rapid-acting insulin analogues | |
CN102580061A (zh) | 一种鼻用型胰岛素制剂及制备方法 | |
EP3225235A1 (en) | Stable peptide formulations for parenteral injection | |
US20190083578A1 (en) | Use of low dose glucagon | |
JPWO2020109526A5 (zh) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C17 | Cessation of patent right | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120613 Termination date: 20131126 |