RU2650616C2 - Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа - Google Patents

Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа Download PDF

Info

Publication number
RU2650616C2
RU2650616C2 RU2014111821A RU2014111821A RU2650616C2 RU 2650616 C2 RU2650616 C2 RU 2650616C2 RU 2014111821 A RU2014111821 A RU 2014111821A RU 2014111821 A RU2014111821 A RU 2014111821A RU 2650616 C2 RU2650616 C2 RU 2650616C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
patients
treatment
patient
lixisenatide
placebo
Prior art date
Application number
RU2014111821A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014111821A (ru
Inventor
Элизабет НИМЕЛЛЕР
Изабель МЮЛЕН-БАРТМЕР
Луиз СИЛЬВЕСТР
Габор БОКА
Патрик МИОССЕК
Original Assignee
Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=46826464&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2650616(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх filed Critical Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Publication of RU2014111821A publication Critical patent/RU2014111821A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2650616C2 publication Critical patent/RU2650616C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Изобретение относится к медицине и касается способа улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых диабет 2 типа неадекватно контролируется лечением одним глитазоном, включающего введение нуждающемуся в этом пациенту комбинации, содержащей (a) desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемую соль в суточной дозе 10-20 мкг и (b) глитазон и/или его фармацевтически приемлемую соль в суточной дозе 10-20 мг. Изобретение обеспечивает значимое улучшение гликемического контроля. 14 з.п. ф-лы, 1 пр., 8 ил., 30 табл.

Description

Предметом настоящего изобретения является фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, причем указанная комбинация содержит (a) desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, ликсисенатид) и/или его фармацевтически приемлемую соль, и (b) глитазон и/или его фармацевтически приемлемую соль.
У здорового индивида высвобождение инсулина поджелудочной железой строго связано с концентрацией глюкозы в крови. Повышенный уровень глюкозы в крови, возникающий после приема пищи, быстро уравновешивается соответствующим увеличением секреции инсулина. В состоянии натощак уровень инсулина в плазме падает до базальной величины, которая достаточна для обеспечения непрерывной подачи глюкозы в чувствительные к инсулину органы и ткани и для поддержания печеночной продукции глюкозы на низком уровне в ночное время.
В отличие от сахарного диабета 1 типа, при сахарном диабете 2 типа в целом нет недостатка инсулина, но во многих случаях, в частности, в прогрессирующих случаях, лечение инсулином рассматривается как наиболее подходящее лечение, если требуется, в комбинации с перорально вводимыми противодиабетическими лекарственными средствами.
Повышенный уровень глюкозы в крови в течение нескольких лет без первоначальных симптомов представляет значительный риск для здоровья. Крупномасштабное исследование DCCT (Исследовательской группы, проводящей испытания по контролю сахарного диабета и его осложнений) в США (The Diabetes Control and Complications Trial Research Group (1993) N. Engl. J. Med. 329, 977-986) ясно показало, что хронически повышенные уровни глюкозы крови являются основной причиной развития осложнений сахарного диабета. Примерами осложнений сахарного диабета являются микро- и макрососудистые поражения, которые могут проявляться ретинопатиями, нефропатиями или нейропатиями, и привести к слепоте, почечной недостаточности и потере конечностей, и сопровождаются повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. Таким образом, можно сделать вывод, что усовершенствованное лечение сахарного диабета в первую очередь должно быть нацелено на удерживание глюкозы крови как можно ближе к физиологическому диапазону.
Особый риск имеется для пациентов с избыточной массой тела, страдающих сахарным диабетом 2 типа, например, пациентов с индексом массы тела (BMI) ≥30. У этих пациентов факторы риска, связанные с сахарным диабетом, перекрываются факторами риска, связанными с избыточной массой тела, приводящими, например, к увеличению сердечно-сосудистой заболеваемости, по сравнению с пациентами, страдающими сахарным диабетом 2 типа, имеющими нормальную массу тела. Таким образом, особенно необходимо лечить сахарный диабет у этих пациентов при одновременном снижении избыточной массы тела.
Глитазоны (также называемые тиазолидиндионами), такие как пиоглитазон, представляют собой антигипергликемические средства, которые снижают устойчивость к инсулину путем сенсибилизации мышц, печени и жировой ткани (Dormandy et al., Lancet 2005, 366:1270-89, Yki-Jarvinen, N Engl J Med 2004, 351: 1106-18).
Метформин представляет собой гипогликемическое средство из группы бигуанидов, применяемое при лечение инсулиннезависимого сахарного диабета (сахарного диабета 2 типа), не реагирующего на модификацию режима питания. Метформин улучшает гликемический контроль повышением чувствительности к инсулину и уменьшением кишечного всасывания глюкозы. Метформин обычно вводится перорально. Однако контроль сахарного диабета 2 типа у страдающих ожирением пациентов с помощью метформина может быть недостаточным. Таким образом, у этих пациентов могут потребоваться дополнительные меры для контроля сахарного диабета 2 типа.
Соединение desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010, ликсисенатид) представляет собой производное эксендина-4. Ликсисенатид описан в виде SEQ ID NO:93 в документе WO 01/04156:
SEQ ID NO: 1: Ликсисенатид (44 AS)
Figure 00000001
SEQ ID NO: 2: Эксендин-4 (39 AS)
Figure 00000002
Эксендины представляют собой группу пептидов, которые могут снижать концентрацию глюкозы в крови. Аналог эксендина ликсисенатид характеризуется C-концевым усечением последовательности нативного эксендина-4. Ликсисенатид содержит шесть C-концевых остатков лизина, не присутствующих в эксендине-4.
В контексте настоящего изобретения, ликсисенатид включает фармацевтически приемлемые соли. Специалисту в данной области техники известны фармацевтически приемлемые соли ликсисенатида. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью ликсисенатида, используемой в настоящем изобретении, является ацетат.
В примере настоящего изобретения было продемонстрировано у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, что ликсисенатид при дополнительной терапии к глитазону значительно улучшал гликемический контроль:
- Ликсисенатид в комбинации с пиоглитазоном («группа ликсисенатида») значительно уменьшали содержание глюкозы в плазме натощак по сравнению с группой пиоглитазона («группа плацебо») от исходного уровня до 24 недели.
- В группе ликсисенатида величины HbA1c были значительно снижены по сравнению с группой плацебо от исходного уровня до 24 недели.
- В группе ликсисенатида процентная доля пациентов, достигших величин HbA1c ≤6,5% или ≤7% в неделю 24, была значимо выше, чем в группе плацебо.
- Концентрация инсулина в плазме натощак была ниже в группе ликсисенатида по сравнению с группой плацебо.
Один аспект настоящего изобретения относится к фармацевтической комбинации, причем указанная комбинация содержит
(a) desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемую соль, и
(b) глитазон и/или его фармацевтически приемлемую соль.
Комбинация по настоящему изобретению может применяться для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или для лечения состояний, связанных с сахарным диабетом 2 типа. Такие состояния включают снижение устойчивости к глюкозе, увеличенную концентрацию глюкозы в плазме после приема пищи, увеличенную концентрацию глюкозы в плазме натощак, бόльшую величину HbA1c и/или увеличенную концентрацию инсулина в плазме натощак.
Предпочтительный аспект настоящего изобретения представляет собой фармацевтическую комбинацию для применения в гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, причем указанная комбинация содержит:
(a) desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемую соль, и
(b) глитазон и/или его фармацевтически приемлемую соль.
Как демонстрируется примером настоящего изобретения, описанная здесь комбинация может применяться для улучшения гликемического контроля. В настоящем изобретении термин «улучшение гликемического контроля» или «гликемический контроль», в частности, относится к повышению устойчивости к глюкозе, коррекции концентрации глюкозы в плазме натощак, коррекции величины HbA1c и/или коррекции концентрации инсулина в плазме натощак.
В частности, повышение устойчивости к глюкозе включает коррекцию концентрации глюкозы в плазме после приема пищи и/или коррекцию концентрации инсулина в плазме натощак. Конкретнее, повышение устойчивости к глюкозе включает коррекцию концентрации глюкозы в плазме после приема пищи.
В частности, коррекция концентрации глюкозы в плазме после приема пищи представляет собой снижение концентрации глюкозы в плазме после приема пищи. Снижение, в частности, значит, что концентрация глюкозы в плазме достигает нормогликемических величин или по меньшей мере приближается к этим величинам.
В частности, коррекция концентрации глюкозы в плазме натощак представляет собой снижение концентрации глюкозы в плазме натощак. Снижение, в частности, значит, что концентрация глюкозы в плазме достигает нормогликемических величин или по меньшей мере приближается к этим величинам.
В частности, коррекция величины HbA1c представляет собой уменьшение величины HbA1c. уменьшение величины HbA1c, в частности, значит, что величина HbA1c снижается ниже 6,5% или 7%, например, после лечения в течение по меньшей мере одного месяца, по меньшей мере двух месяцев, по меньшей мере трех месяцев, по меньшей мере четырех месяцев, по меньшей мере пяти месяцев, по меньшей мере шести месяцев или по меньшей мере одного года.
В частности, коррекция концентрации глюкозы в плазме натощак представляет собой снижение концентрации глюкозы в плазме натощак. Концентрация инсулина в плазме взаимосвязана с концентрацией глюкозы в плазме. В условиях описанного здесь лечения, в состоянии натощак инсулин плазмы может достичь величин по меньшей мере для обеспечения непрерывной подачи глюкозы в чувствительные к инсулину органы и ткани и/или для поддержания на низком уровне печеночной продукции глюкозы в ночное время. В состояниях натощак концентрация инсулина может по меньшей мере достичь или приблизиться к величинам, связанным с нормогликемией, или концентрации глюкозы в плазме, приближающейся к нормогликемии.
В контексте настоящего изобретения, используемый здесь термин «глитазон» включает его фармацевтически приемлемые соли. Глитазон может быть выбран из пиоглитазона, троглитазона, росиглитазона и их фармацевтически приемлемых солей.
В настоящем изобретении, глитазон, в частности, пиоглитазон, может вводиться перорально. Специалисту в данной области техники известны препаративные формы глитазона, в частности, пиоглитазона, пригодные для лечения сахарного диабета 2 типа, пероральным введением. Пиоглитазон можно вводить нуждающемуся в нем пациенту в количестве, достаточном для получения терапевтического эффекта. Глитазон, в частности, пиоглитазон, можно вводить в дозе по меньшей мере 10 мг/день, по меньшей мере 20 мг/день, по меньшей мере 30 мг/день или по меньшей мере 40 мг/день. Максимальная суточная доза глитазона, в частности, пиоглитазона, может составлять 50 мг/день или 60 мг/день. Предпочтительный диапазон дозировки составляет от 10 мг/день до 50 мг/день или от 30 мг/день до 40 мг/день. Более предпочтительная доза составляет примерно 30 мг/день. Для перорального введения глитазон, в частности, пиоглитазон, может быть включен в состав твердой лекарственной формы, такой как таблетка или пилюля. Глитазон, в частности, пиоглитазон, может быть включен в состав с пригодными фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и/или вспомогательными веществами.
Фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению может дополнительно содержать метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль. Метформин представляет собой международное непатентованное наименование 1,1-диметилбигуанида (Номер по CAS 657-24-9). В настоящем изобретении термин «метформин» включает его любую фармацевтически приемлемую соль.
В настоящем изобретении метформин можно вводить перорально. Специалисту в данной области техники известны препаративные формы метформина, пригодные для лечения сахарного диабета 2 типа пероральным введением. Метформин можно вводить нуждающемуся в нем пациенту в количестве, достаточном для получения терапевтического эффекта. Метформин можно вводить в дозе по меньшей мере 1,0 г/день или по меньшей мере 1,5 г/день. Для перорального введения метформин может быть включен в состав твердой лекарственной формы, такой как таблетка или пилюля. Метформин можно включать в состав с пригодными фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и/или вспомогательными веществами.
Если метформин присутствует в комбинации по настоящему изобретению, то метформин и глитазон, в частности, пиоглитазон, могут быть предоставлены в одной препаративной форме, например, в твердой лекарственной форме, такой как таблетка или пилюля. Метформин и глитазон, в частности, пиоглитазон, можно включать в состав с пригодными фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и/или вспомогательными веществами.
В настоящем изобретении desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или фармацевтически приемлемую соль можно вводить при терапии, дополнительной к введению глитазона, в частности, пиоглитазона.
В настоящем изобретении термины «дополнительное», «дополнительное лечение» «дополнительная терапия» и «в добавление к» относятся к лечению сахарного диабета 2 типа глитазоном, в частности, пиоглитазоном и ликсисенатидом. Также может быть включено лечение метформином, как описано в настоящей заявке. Глитазон, в частности, пиоглитазон и ликсисенатид, можно вводить в пределах интервала времени 24 ч. Каждый из глитазона, в частности, пиоглитазона и ликсисенатида, можно вводить в дозировке один раз в день. Глитазон, в частности, пиоглитазон и ликсисенатид, можно вводить различными путями введения. Глитазон, в частности, пиоглитазон, можно вводить перорально, а ликсисенатид можно вводить парентерально.
Пациент, подлежащий лечению лекарственным средством по настоящему изобретению, может представлять собой пациента, страдающего сахарным диабетом 2 типа. Пример демонстрирует у этих пациентов, что введение ликсисенатида в комбинации с глитазоном, в частности, пиоглитазоном, обеспечивает имеющую преимущества терапию.
Подлежащий лечению лекарственным средством по настоящему изобретению пациент, страдающий сахарным диабетом 2 типа, может представлять собой пациента, страдающего сахарным диабетом 2 типа, причем сахарный диабет 2 типа неадекватно контролируется лечением одним глитазоном, в частности, пиоглитазоном, например, дозой, выбранной из диапазона от 10 мг/день до 50 мг/день, в частности, примерно 30 мг/день, в течение по меньшей мере 2 или по меньшей мере 3 месяцев. В настоящем изобретении пациент, у которого сахарный диабет 2 тип контролируется неадекватно, может иметь величину HbA1c в диапазоне от 7% до 10%.
Подлежащий лечению лекарственным средством по настоящему изобретению пациент, страдающий сахарным диабетом 2 типа, может представлять собой страдающего ожирением пациента. В настоящем изобретении страдающий ожирением пациент может иметь индекс массы тела по меньшей мере 30 кг/м2.
Подлежащий лечению лекарственным средством по настоящему изобретению пациент, страдающий сахарным диабетом 2 типа, может иметь нормальную массу тела. В настоящем изобретении пациент, имеющий нормальную массу тела, может иметь индекс массы тела в диапазоне от 17 кг/м2 до 25 кг/м2, от 17 кг/м2 до <30 кг/м2 или <30 кг/м2.
Пациент, подлежащий лечению лекарственным средством по настоящему изобретению, может представлять собой взрослого пациента. Возраст пациента может составлять по меньшей мере 18 лет или находиться в диапазоне от 18 до 80 лет, от 18 до 50 лет или от 40 до 80 лет или от 50 до 60 лет. Пациенту может быть меньше 50 лет.
Пациент, подлежащий лечению лекарственным средством по настоящему изобретению, предпочтительно не получает противодиабетическое лечение, например, инсулином и/или родственными соединениями.
Пациент, подлежащий лечению лекарственным средством по настоящему изобретению, может страдать сахарным диабетом 2 типа в течение по меньшей мере 1 года или по меньшей мере 2 лет. В частности, у пациента с сахарным диабетом 2 типа сахарный диабет 2 типа был диагностирован по меньшей мере 1 год или по меньшей мере 2 года до начала терапии лекарственным средством по настоящему изобретению.
У пациента с сахарным диабетом 2 типа величина HbA1c может составлять по меньшей мере примерно 8% или по меньшей мере примерно 7,5%. Величина HbA1c у пациента может также составлять от примерно 7% до примерно 10%. Пример настоящего изобретения демонстрирует, что лечение ликсисенатидом приводит к уменьшению величины HbA1c у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.
В еще одном аспекте настоящего изобретения описанную здесь комбинацию можно применять для коррекции величины HbA1c у пациента, страдающего сахарным диабетом 2 типа, как описано здесь.
В еще одном аспекте настоящего изобретения описанную здесь комбинацию можно применять для коррекции устойчивости к глюкозе у пациента, страдающего сахарным диабетом 2 типа, как описано здесь.
В еще одном аспекте настоящего изобретения описанную здесь комбинацию можно применять для коррекции концентрации глюкозы в плазме после приема пищи у пациента, страдающего сахарным диабетом 2 типа, как описано здесь.
В еще одном аспекте настоящего изобретения описанную здесь комбинацию можно применять для коррекции концентрации глюкозы в плазме натощак у пациента, страдающего сахарным диабетом 2 типа, как описано здесь.
В еще одном аспекте настоящего изобретения описанную здесь комбинацию можно применять для коррекции концентрации инсулина в плазме натощак у пациента, страдающего сахарным диабетом 2 типа, как описано здесь.
В настоящем изобретении нормогликемические величины представляют собой концентрации глюкозы крови, в частности, от 60 до 140 мг/дл (соответствующие величинам от 3,3 до 7,8 мМ/л). Этот диапазон относится, в частности, к концентрациям глюкозы в крови в условиях натощак и/или в условиях после приема пищи.
У пациента с сахарным диабетом 2 типа концентрация глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи может составлять по меньшей мере 10 ммоль/л, по меньшей мере 12 ммоль/л или по меньшей мере 14 ммоль/л. Эти концентрации глюкозы в плазме превышают нормогликемические концентрации.
У пациента с сахарным диабетом 2 типа колебание уровня глюкозы может составлять по меньшей мере 2 ммоль/л, по меньшей мере 3 ммоль/л, по меньшей мере 4 ммоль/л или по меньшей мере 5 ммоль/л. В настоящем изобретении колебание уровня глюкозы представляет собой, в частности, разность между концентрацией глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи и концентрацией глюкозы в плазме за 30 минут перед пробным приемом пищи.
«После приема пищи» представляет собой термин, который хорошо известен специалисту в данной области диабетологии. Термин «после приема пищи» описывает, в частности, фазу после приема пищи и/или воздействия глюкозы в экспериментальных условиях. У здорового индивида эта фаза характеризуется увеличением и последующим уменьшением концентрации глюкозы в плазме. Термин «после приема пищи» или «фаза после приема пищи» обычно заканчивается после периода до 2 ч после приема пищи и/или воздействия глюкозы.
Как описано здесь, у пациента с сахарным диабетом 2 типа концентрация глюкозы в плазме натощак может составлять по меньшей мере 8 ммоль/л, по меньшей мере 8,5 ммоль/л или по меньшей мере 9 ммоль/л. Эти концентрации глюкозы в плазме превышают нормогликемические концентрации.
В настоящем изобретении, desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить нуждающемуся в нем пациенту в количестве, достаточном для получения терапевтического эффекта. В настоящем изобретении desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH и/или его фармацевтически приемлемую соль можно включить в состав с пригодными фармацевтически приемлемыми носителями, адъювантами и/или вспомогательными веществами.
Соединение desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить парентерально, например, инъекцией (такой как внутримышечная или подкожная инъекция). Известны пригодные инъекционные устройства, например, так называемые «ручки», содержащие картридж, содержащий активный ингредиент и инъекционную иглу. Соединение desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в подходящем количестве, например, в количестве в диапазоне от 10 до 15 мкг на дозу или от 15 до 20 мкг на дозу.
В настоящем изобретении desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить в суточной дозе в диапазоне от 10 до 20 мкг, в диапазоне от 10 до 15 мкг или в диапазоне от 15 до 20 мкг. DesPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить одной инъекцией в день.
В настоящем изобретении desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемая соль могут быть представлены в виде жидкой композиции. Специалисту в данной области техники известны жидкие композиции ликсисенатида, подходящие для парентерального введения. Жидкая композиция по настоящему изобретению может иметь кислотный или физиологический показатель pH. Кислотный показатель pH предпочтительно находится в диапазоне pH 1-6,8, pH 3,5-6,8 или pH 3,5-5. Физиологический показатель pH предпочтительно находится в диапазоне pH 2,5-8,5, pH 4,0-8,5 или pH 6,0-8,5. Показатель pH можно регулировать фармацевтически приемлемой разбавленной кислотой (обычно, HCl) или фармацевтически приемлемого разбавленного основания (обычно, NaOH).
Жидкая композиция, содержащая desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемую соль, может содержать подходящий консервант. Подходящий консервант может быть вызван из фенола, м-крезола, бензилового спирта и сложного эфира п-гидроксибензойной кислоты. Предпочтительным консервантом является м-крезол. Жидкая композиция, содержащая desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемую соль, может содержать вещество, регулирующее тоничность. Подходящее вещество, регулирующее тоничность, можно выбрать из глицерина, лактозы, сорбита, маннита, глюкозы, NaCl, соединений, содержащих кальций или магний, таких как CaCl2. Концентрация глицерина, лактозы, сорбита, маннита, глюкозы может находиться в диапазоне от 100 до 250 мМ. Концентрация NaCl может составлять вплоть до 150 мМ. Предпочтительным веществом, регулирующим тоничность, является глицерин.
Жидкая композиция, содержащая desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемую соль, может содержать метионин от 0,5 мкг/мл до 20 мкг/мл, предпочтительно от 1 мкг/мл до 5 мкг/мл. Предпочтительно, жидкая композиция содержит L-метионин.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к способу лечения медицинского показания, как описано здесь. Например, способ может включать введение комбинации, как описано здесь. Способ может представлять собой способ лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или лечения состояний, связанных с сахарным диабетом 2 типа, как описано здесь. Пациент может представлять собой пациента, как определено здесь.
Дополнительный аспект настоящего изобретения представляет собой способ улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, причем указанный способ включает введение desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемой соли в комбинации с глитазоном, в частности, пиоглитазоном, нуждающемуся в нем пациенту. В частности, может быть введена комбинация, описанная в настоящем документе. В способе по настоящему изобретению пациент может представлять собой пациента, определенного в настоящем описании.
Еще один аспект настоящего изобретения относится к применению комбинации, как описано здесь, для получения лекарственного средства для лечения медицинского показания, как описано здесь. Например, комбинацию по настоящему изобретению можно применять для получения лекарственного средства для лечения пациентов с сахарным диабетом 2 типа и/или для лечения состояний, связанных с сахарным диабетом 2 типа. В частности, комбинацию по настоящему изобретению можно применять для получения лекарственного средства для улучшения гликемического контроля, коррекции устойчивости к глюкозе, коррекции концентрации глюкозы в плазме после приема пищи, коррекции концентрации глюкозы в плазме натощак, коррекции величины HbA1C и/или коррекции концентрации инсулина в плазме натощак. Пациент может представлять собой пациента, как определено в настоящем описании.
Изобретение дополнительно иллюстрируется следующим примером и чертежами.
НАДПИСИ НА ЧЕРТЕЖАХ
Фиг.1 - Структура исследования.
Фиг.2 - График Каплана-Мейера времени до прекращения лечения по любой причине - Рандомизированная популяция.
Фиг.3 - График среднего изменения HbA1c (%) от исходного уровня по посещениям до недели 24 - mITT-популяция (модифицированная популяция пациентов, включенных в исследование). LOCF = метод переноса вперед данных последнего проведенного наблюдения. Примечание: График включает измерения перед введением средств, используемых при усугублении симптомов заболевания, и до 3 дней после последней инъецированной дозы исследуемого двойным слепым методом продукта во время или перед посещением 12 (неделя 24), или в день 169, если недоступны данные посещения 12 (неделя 24).
Фиг.4 - График среднего изменения глюкозы плазмы натощак (ммоль/л) от исходного уровня до недели 24 - mITT-популяция. LOCF = метод переноса вперед данных последнего проведенного наблюдения. Примечание: График включает измерения перед введением средств, используемых при усугублении симптомов заболевания, и до 1 дня после последней инъецированной дозы исследуемого двойным слепым методом продукта во время или перед посещением 12 (неделя 24), или в день 169, если недоступны данные посещения 12 (неделя 24).
Фиг.5 - График среднего изменения массы тела (кг) от исходного уровня по посещению до недели 24 - mITT-популяция. LOCF = метод переноса вперед данных последнего проведенного наблюдения. Примечание: График включает измерения перед введением средств, используемых при усугублении симптомов заболевания, и до 3 дней после последней инъецированной дозы исследуемого двойным слепым методом продукта во время или перед посещением 12 (неделя 24), или в день 169, если недоступны данные посещения 12 (неделя 24).
Фиг.6 - График среднего изменения HbA1c (%) от исходного уровня по посещению - mITT-популяция. LOCF = метод переноса вперед данных последнего проведенного наблюдения. EOT = Последняя величина при получении исследуемого лечения. Примечание: Анализ исключает измерения, полученные после введения средств, используемых при усугублении симптомов заболевания, и/или после прекращения лечения, плюс 3 дня. Для недели 24 (LOCF), анализ включает измерения, полученные до 3 дней после последней инъецированной дозы исследуемого двойным слепым методом продукта во время или перед посещением 12 (неделя 24), или в день 169, если недоступны данные посещения 12 (неделя 24).
Фиг.7 - График среднего изменения глюкозы в плазме натощак (ммоль/л) от исходного уровня по посещению - mITT-популяция. LOCF = метод переноса вперед данных последнего проведенного наблюдения. EOT = Последняя величина при получении исследуемого лечения. Примечание: Анализ исключает измерения, полученные после применения средств, используемых при усугублении симптомов заболевания, и/или после прекращения лечения, плюс 1 день. Для недели 24 (LOCF), анализ включает измерения, полученные до 1 дня после последней инъецированной дозы исследуемого двойным слепым методом продукта во время или перед посещением 12 (неделя 24), или в день 169, если недоступны данные посещения 12 (неделя 24).
Фиг.8 - График среднего изменения массы тела (кг) от исходного уровня по посещению - mITT-популяция. LOCF - метод переноса вперед данных последнего проведенного наблюдения, EOT = Последняя величина при получении исследуемого лечения. Примечание: Анализ исключает измерения, полученные после применения средств, используемых при усугублении симптомов заболевания, и/или после прекращения лечения, плюс 3 дня. Для недели 24 (LOCF), анализ включает измерения, полученные до 3 дней после последней инъецированной дозы исследуемого двойным слепым методом продукта во время или перед посещением 12 (неделя 24), или в день 169, если недоступны данные посещения 12 (неделя 24).
ПРИМЕР
РЕЗЮМЕ
Пример относится к рандомизированному, двойному слепому, працебо-контролируемому, 2-групповому, несбалансированно структурированному, параллельно-групповому, многоцентровому, многонациональному исследованию, оценивающему эффективность и безопасность ликсисенатида в дополнение к пиоглитазону у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, неадекватно контролируемым пиоглитазоном. Приблизительная минимальная длительность двойного слепого исследования на одного пациента составила 79 недель (скрининг до 2 недель + 1-недельный вводный период + 24 недели основного периода лечения, исследуемого двойным слепым методом + варьирующееся продолжение + 3-дневное наблюдение).
Исследование проводили в 150 центрах в 13 странах. Первичной целью исследования была оценка эффективности ликсисенатида в отношении гликемического контроля, по сравнению с плацебо, в качестве дополнительного пиоглитазону терапевтического средства с точки зрения снижения уровня HbA1c (абсолютного изменения) в течение периода 24 недель.
В общей сложности 484 пациента методом рандомизации включали в одну из двух групп лечения (323 в группу ликсисенатида и 161 в группу плацебо). Все рандомизированные пациенты получали исследуемое лечение. Демографические и исходные характеристики были в целом одинаковыми в группах лечения. Пять пациентов (3, получавших ликсисенатид, и 2, получавших плацебо) были исключены из модифицированной популяция пациентов, включенных в исследование (mITT), для анализов эффективности вследствие отсутствия данных эффективности после оценки исходных показателей. В течение всего периода исследуемого лечения 136 (28,1%) пациентов преждевременно прекратили исследуемое лечение (26,0% в группе ликсисенатида и 32,3% в группе плацебо). Для группы ликсисенатида основной причиной прекращения лечения была «другие причины» (10,5%, в сравнении с 12,4% для плацебо), за которой следовала причина «побочные явления» (9,0%, в сравнении с 8,7% для плацебо).
Анализы эффективности базируются на 24-недельном основном периоде лечения, исследуемом двойным слепым методом. Изменения предела среднего (LS) HbA1c от исходного уровня до недели 24 составили -0,90% в группе ликсисенатида и -0,34% в группе плацебо (разность LS среднего в сравнении с плацебо = -0,56%; p-величина <0,0001). Процентные доли пациентов, достигающих уровня HbA1c ≤6,5% или <7% в неделю 24, были значимо выше в группе ликсисенатида, чем в группе плацебо (для HbA1c ≤6,5%, 28,9% в группе ликсисенатида, в сравнении с 10,1% в группе плацебо; для HbA1c <7%, 52,3% в группе ликсисенатида, в сравнении с 26,4% в группе плацебо). Анализ HbA1c у пациентов, реагирующих на лечение (HbA1c ≤6,5% или <7% в неделю 24), с использованием метода Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH) также показал значимое различие результатов лечения ликсисенатидом и плацебо в неделю 24 (p-величина <0,0001).
Для уровня глюкозы в плазме натощак (FPG) значимое снижение от исходного уровня до недели 24 наблюдали в группе ликсисенатида, по сравнению с группой плацебо (разность LS среднего в сравнении с плацебо = -0,84 ммоль/л; p-величина <0,0001). Для массы тела уменьшение LS среднего составила 0,21 кг от исходного уровня в неделю 24 в группе ликсисенатида, по сравнению с увеличением LS среднего на 0,21 кг в группе плацебо, и различие между 2 группами не было статистически значимым (разность LS среднего в сравнении с плацебо = -0,41 кг). В отношении стратегии тестирования для поправки на множественность, дедуктивное тестирование для последующих переменных величин эффективности было поисковым, поскольку анализ массы тела не смог показать статистически значимое различие. Не было релевантного различия, наблюдаемого в функции β-клеток, по данным оценки ΗΟΜΑ-β (модели оценки гомеостаза β-клеток) между ликсисенатидом и плацебо при различии LS среднего -0,25 (95% CI (ДИ, доверительный интервал)): [-6,579 до 6,070]). Процентная доля пациентов, требующих экстренной терапии в неделю 24, была значимо ниже в группе ликсисенатида (12 пациентов [3,8%]), по сравнению с группой плацебо (18 [11,3%]). Для уровня инсулина в плазме натощак (FPI), снижение LS среднего было бόльшим в группе ликсисенатида, чем в группе плацебо, при разности LS среднего -9,36 пмоль/л (95% ДИ: [от -16,586 до -2,124]).
Анализы безопасности базируются на периоде лечения всего исследования. Ликсисенатид был хорошо переносим. Доли пациентов, которые испытали возникновение связанных с лечением побочных эффектов (TEAE) составили 87,9% в группе ликсисенатида и 83,2% в группе плацебо. Случаев смерти пациентов в группе ликсисенатида не было, тогда как в группе плацебо умерли 2 пациента. У одного пациента развился связанный с лечением острый инфаркт миокарда, приведший к смерти, а другой пациент умер вследствие побочного эффекта (AE) после лечения (конечной стадии астения) ввиду дыхательной недостаточности с мультиорганной недостаточностью. Процентная доля пациентов, у которых были тяжелые TEAE, была ниже в группе ликсисенатида (7,4%), чем в группе плацебо (9,3%). Наиболее часто отмечаемыми TEAE в группе ликсисенатида были тошнота (26% в сравнении с 13,7% для плацебо), за которой следует назофарингит (16,4% в сравнении с 14,9% для плацебо) и головная боль (13,3% в сравнении с 11,8% для плацебо). В течение периода проведения лечения всего исследования, у 23 (7,1%) пациентов в группе ликсисенатида была клинически выраженная гипогликемия по протокольному определению, по сравнению с 7 (4,3%) в группе плацебо. Ни одно из клинически выраженных явлений гипогликемии не было тяжелым по интенсивности. 22 (6,8%) пациента в группе ликсисенатида и 8 (5,0%) в группе плацебо испытали побочные явления в виде реакции в участке инъекции. Общее число 12 пациентов (9 [2,8%] в группе ликсисенатида и 3 [1,9%] в группе плацебо) отметили 19 явлений, которые расценивались как аллергические реакции Комитетом по оценке аллергических реакций (ARAC). Из них, 5 явлений у 3 пациентов в группе ликсисенатида (1 пациент с аллергическим дерматитом, 1 с сыпью и 1 с ангиоотеком, анафилактической реакцией и аллергическим конъюнктивитом) расценивались как возможно связанные с IP (исследуемым продуктом). Ни одно явление в группе плацебо не расценивалось как возможно связанное с IP. В исследовании не был отмечено случаев панкреатита или рака щитовидной железы.
1. ЦЕЛИ
1.1. ПЕРВИЧНАЯ ЦЕЛЬ
Первичной целью настоящего исследования была оценка эффективности ликсисенатида в отношении гликемического контроля в качестве дополнительного терапевтического средства к пиоглитазону, по сравнению с плацебо, у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших лечение пиоглитазоном, с точки зрения абсолютного снижения HbA1c в течение периода 24 недели.
1.2 КЛЮЧЕВЫЕ ВТОРИЧНЫЕ ЦЕЛИ
Вторичными целями настоящего исследования были:
• Для оценки воздействий ликсисенатида на
- Процентную долю пациентов, достигших HbA1c <7%,
- Процентную долю пациентов, достигших HbA1c ≤6,5%,
- Уровень глюкозы в плазме натощак (FPG),
- Массу тела,
- Функцию β-клеток, по данным оценки ΗΟΜΑ-β,
- Уровень инсулина в плазме натощак (FPI).
• Для оценки безопасности и переносимости ликсисенатида.
2. СТРУКТУРА ИСПЫТАНИЯ
Это было несбалансированное (2:1), рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, 2-групповое, параллельное, многоцентровое, многонациональное исследование с варьирующимся периодом продолжения, сравнивающее лечение ликсисенатидом и плацебо у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (300 пациентов в группе ликсисенатида и 150 пациентов в группе плацебо). Исследование было двойным слепым в отношении лечения активным средством и плацебо. Объем исследуемого лекарственного средства (т.е., доза активного лекарственного средства или соответствующей дозы плацебо) не был скрыт. Пациентов стратифицировали по величинам скрининга HbA1c (<8%, ≥8%) и применению метформина (Да, Нет) при скрининге.
Приблизительная минимальная продолжительность двойного слепого исследования на одного пациента составляла 79 недель (скрининг до 2 недель + 1-недельный вводный период + 24 недели основного периода лечения, исследуемого двойным слепым методом + варьирующееся продолжение + 3-дневное наблюдение). Пациентов, которые завершили 24-недельный основной двойной слепой период лечения, подвергали лечению в течение вариабельного двойного слепого периода продолжения, который заканчивался для всех пациентов приблизительно в запланированную дату посещения недели 76 (V25) для последнего рандомизированного пациента.
Структура испытания иллюстрируется фиг.1.
3. ПЕРВИЧНЫЕ И КЛЮЧЕВЫЕ ВТОРИЧНЫЕ ОЖИДАЕМЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1 ПЕРВИЧНЫЕ ОЖИДАЕМЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
Первичным параметром эффективности было абсолютное изменение уровня HbA1c от исходного уровня до недели 24, который определяли как: величина HbA1c в неделю 24 - величина HbA1c в исходном состоянии.
Если пациент постоянно прекращал лечение или получал экстренную терапию в течение 24-недельного основного периода лечения, исследуемого двойным слепым методом, или у него не было данных о величине HbA1c в неделю 24, то последнее измерение после исходного уровня HbA1c в течение основного 24-недельного периода лечения, исследуемого двойным слепым методом, использовали в качестве величины HbA1c в неделю 24 (процедура перенесения вперед данных последнего проведенного наблюдения [LOCF]).
3.2. КЛЮЧЕВЫЕ ВТОРИЧНЫЕ ОЖИДАЕМЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ
3.2.1. Ключевые вторичные ожидаемые результаты эффективности
Для получения вторичных параметров эффективности применяли такую же процедуру для обращения с недостающими оценками/ранним прекращением лечения, как для первичного параметра эффективности.
Непрерывные параметры:
• Изменение FPG (ммоль/л) от исходного уровня до недели 24,
• Изменение массы тела (кг) от исходного уровня до недели 24,
• Изменение функции β-клеток, по данным оценки ΗΟΜΑ-β от исходного уровня до недели 24,
• Изменение FPI (пмоль/л) от исходного уровня до недели 24.
Категориальные параметры:
• Процентная доля пациентов с HbA1c <7% в неделю 24,
• Процентная доля пациентов с HbA1c ≤6,5% в неделю 24,
• Процентная доля пациентов, требующих экстренную терапию в течение основного 24-недельного основного периода лечения, исследуемого двойным слепым методом,
• Процентная доля пациентов с потерей массы тела ≥5% (кг) от исходного уровня до недели 24.
3.2.2. Конечные результаты безопасности
Анализ безопасности основывался на отмеченных TEAE и другой информации о безопасности, включая клинически выраженную гипогликемию и тяжелую клинически выраженную гипогликемию, местную переносимость в участке инъекции, аллергические явления (по оценкам с использованием ARAC), подозреваемый панкреатит, повышенный уровень кальцитонина, жизненно важные признаки, ЭКГ в 12 отведениях и лабораторные тесты.
Также собирали данные о значимых сердечно-сосудистых явлениях, и заключение слепым методом выносил Комитет экспертных заключений по сердечно-сосудистым явлениям (CAC). Рассмотренные и подтвержденные CAC явления в настоящем исследовании и других исследованиях ликсисенатида 3 фазы будут объединены для анализа и резюмированы в отдельном отчете на основании плана статистического анализа для общей оценки ликсисенатида в отношении воздействия на сердечно-сосудистую систему. KRM/CSR (Дистанционный мониторинг/Центр научного анализа) не представит резюме по рассмотренным и подтвержденным CV (сердечно-сосудистым) явлениям по настоящему исследованию.
4. ДОПУЩЕНИЯ ПРИ РАСЧЕТЕ ОБЪЕМА ВЫБОРКИ
Расчеты объема выборки/мощности исследования выполняли на основании первичного показателя, абсолютного изменения HbA1c от исходного уровня до недели 24.
Триста (300) пациентов в группе лечения ликсисенатидом и 150 в группе лечения плацебо обеспечили статистическую мощность 96% (или 86%) для выявления различий 0,5% (или 0,4%) абсолютного изменения HbA1c от исходного уровня до недели 24 между группой ликсисенатида и группой плацебо. Этот расчет допускал общее стандартное отклонение 1,3% при 2-стороннем критерии на уровни значимости различий 5%. Расчеты объема выборки были основаны на 2-выборочном t-критерии и производили с использованием программного обеспечения nQuery Advisor® 5.0. Стандартное отклонение оценивали консервативным образом по ранее проведенным исследованиям лечения сахарного диабета (на основании опубликованных данных аналогичным образом структурированного исследования и на внутренних данных, не опубликованных), принимая во внимание случаи раннего выбывания пациентов из исследования.
5. СТАТИСТИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ
5.1. АНАЛИЗИРУЕМАЯ ПОПУЛЯЦИЯ
Модифицированная популяция пациентов, включенных в исследование (mITT), состояла из всех рандомизированных пациентов, которые получали по меньшей мере 1 дозу исследуемого продукта (IP) двойным слепым методом, и у которых была и исходная оценка, и по меньшей мере 1 оценка параметров эффективности после определения исходного уровня.
Популяцию безопасности определяли как всех рандомизированных пациентов, которые приняли по меньшей мере одну дозу IP двойным слепым методом.
5.2. ПЕРВИЧНЫЙ АНАЛИЗ ЭФФЕКТИВНОСТИ
Первичный показатель эффективности (изменение HbA1c от исходного уровня до недели 24) анализировали, используя модель ковариационного анализа (ANCOVA) с группами лечения (ликсисенатид и плацебо), рандомизационные страты, различающиеся уровнем HbA1c при скрининге (<8,0, ≥8,0%), рандомизационные страты, различающиеся применением метформина при скрининге (Да, Нет), и страну в качестве фиксированных воздействий и исходную величину HbA1c в качестве ковариата. Обеспечивали и средние величины, и скорректированные средние величины для ликсисенатида и плацебо, а также 95% доверительные интервалы (CI), выведенные для различий скорректированных средних величин между группами ликсисенатида и плацебо. Различие между группами ликсисенатида и плацебо и двусторонний 95% доверительный интервал, а также p-величину оценивали в пределах сети ANCOVA.
Первичный анализ первичного показателя эффективности осуществляли на основании mITT-популяции и измерений, полученных в течение основного 24-недельного периода лечения, проводимого двойным слепым методом, в отношении показателей эффективности. Основной 24-недельный период лечения, исследуемый двойным слепым методом в отношении показателей эффективности, представлял собой время от введения первой дозы IΡ двойным слепым методом до 3 дней (за исключением, FPG и FPI, которые учитывали до 1 дня) после последней дозы инъекции IP двойным слепым методом в или перед посещением V12/в неделю 24 (или D169, если отсутствуют данные по посещению V12 в неделю 24) или вплоть до проведения экстренной терапии, в зависимости от того, что наступало раньше всего. Процедуру LOCF использовали учетом этого последнего доступного измерения HbA1c в ходе лечения после исходного уровня (перед назначением экстренной терапии) в виде величины HbA1c в неделю 24.
5.3. КЛЮЧЕВОЙ АНАЛИЗ ВТОРИЧНОЙ ЭФФЕКТИВНОСТИ
Процедуру тестирования со ступенчатым понижением применяли для обеспечения контроля над ошибкой 1 типа. Как только первичный параметр был статистически значимым при α=0,05, процедуру тестирования выполняли для испытания следующих параметров вторичной эффективности в следующем приоритетном порядке. Тесты прекращали как только обнаруживали, что ожидаемый результат не был статистически значимым при α=0,05.
• Изменение FPG (ммоль/л) от исходного уровня до недели 24,
• Изменение массы тела (кг) от исходного уровня до недели 24,
• Изменение функции β-клеток, по данным оценки ΗΟΜΑ-β, от исходного уровня до недели 24,
• Процентная доля пациентов, потребовавшая экстренной терапии в течение 24-недельного периода лечения,
• Изменение FPI (ммоль/л) от исходного уровня до недели 24.
Все непрерывные вторичные показатели эффективности в неделю 24, как описано в разделе 3.2.1, анализировали с использованием аналогичного подхода и модели ANCOVA, как описано в разделе 5.2 для первичного анализа первичных ожидаемых результатов эффективности. Были предоставлены скорректированные оценки средних величин показателей эффективности лечения между ликсисенатидом и плацебо и двухсторонние 95% доверительные интервалы.
Следующие категориальные вторичные показатели эффективности в неделю 24 анализировали, используя метод Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH), со стратификацией на рандомизационные страты (HbA1c при скрининге [<8,0, ≥8,0%] и применения метформина при скрининге (Да, Нет):
• Процентная доля пациентов с HbA1c <7,0% в неделю 24,
• Процентная доля пациентов с HbA1c ≤6,5% в неделю 24,
• Процентная доля пациентов, потребовавших экстренного лечения в течение основного 24-недельного периода исследования лечения двойным слепым методом.
Число и процентная доля пациентов с потерей массы ≥5% от исходного уровня в неделю 24 были представлены группами лечения.
Результаты для всех ожидаемых результатов эффективности в течение вариабельного периода продолжения и в конце лечения подлежали оценке только методами описательной статистики.
5.4. АНАЛИЗ БЕЗОПАСНОСТИ
Анализы безопасности были в первую очередь основаны на периоде проведения лечения всего исследования. Период проведения лечения всего исследования определяли как время от введения первой дозы IP, исследуемого двойным слепым методом, до 3 дней после последней дозы введения IP в течение всего периода исследования, независимо от статуса экстренного лечения. 3-дневный интервал был выбран на основании периода полувыведения IP (приблизительно в 5 раз больше периода полувыведения).
Кроме того, анализы безопасности для 24-недельного периода лечения, исследуемого двойным слепым методом, будут резюмированы в CSR.
Резюме результатов определения безопасности (описательная статистика или таблицы частоты) представлено по группам лечения.
6. РЕЗУЛЬТАТЫ
6.1. ИССЛЕДУЕМЫЕ ПАЦИЕНТЫ
6.1.1. Возможность учета пациентов
Исследования проводили в 150 центрах в 13 странах (Австрия, Канада, Франция, Германия, Греция, Гватемала, Индия, Мексика, Перу, Пуэрто-Рико, Румыния, Турция и США). Провели скрининг в общей сложности 906 пациентов, и 484 были рандомизированы в 1 из 2 групп лечения. Самой частой причиной нерандомизации была величина HbA1c вне диапазона при посещении в ходе скрининга, как определено в соответствии с протоколом (283 [31,2%] из 906 прошедших скрининг пациентов).
Все 484 рандомизированных пациента были подвергнуты исследуемому лечению, и 5 пациентов (3 в группе ликсисенатида и 2 в группе плацебо) были исключены из mITT-популяции для анализов эффективности вследствие отсутствия данных эффективности после исходного определения. В таблице 1 представлено число пациентов, включенных в каждую анализируемую популяцию.
Вследствие несоблюдения исследователями клинического протокола и нарушения принципов должной клинической практики, спонсор прекратил лечение одного пациента в группе ликсисенатида. Пациента подвергали лечению в течение 113 дней и включали в анализы безопасности и эффективности.
Таблица 1
Анализируемая популяция - Рандомизированная популяция
Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323) Все (N=484)
Рандомизированная популяция 161 (100%) 323 (100%) 484 (100%)
Популяция исследования эффективности
Модифицированная популяция пациентов, включенных в исследование (mITT)		 159 (98,8%) 320 (99,1%) 479 (99,0%)
Популяция исследования безопасности 161 323 484
Примечание: Пациенты из группы исследования безопасности внесены в таблицу в соответствии с действительно получаемым лечением (проводимым лечением).
Для популяции исследования эффективности пациенты внесены в таблицу в соответствии с их определенным рандомизацией лечением (в соответствии с рандомизацией).
6.1.2. Распределение объектов исследования
В таблице 2 представлено резюме распределения пациентов по каждой группе лечения. В течение общего периода лечения 136 (28,1%) пациентов преждевременно прекратили исследуемое лечение (26,0% для ликсисенатида и 32,3% для плацебо). В группе ликсисенатида главной причиной прекращения лечения были «другие причины» (10,5%, в сравнении с 12,4% для плацебо), за которой следовали «побочные явления» (9,0%, в сравнении с 8,7% для плацебо).
Аналогичные результаты наблюдали для 24-недельного периода лечения, где в общей сложности 59 (12,2%) пациентов преждевременно прекратили исследуемое лечение (10,8% для ликсисенатида и 14,9% для плацебо), причем основными причинами в группе ликсисенатида являются «другие причины» (4,0% в сравнении с 5,0% для плацебо) и «побочные явления» (4,0% в сравнении с 5,6% для плацебо). Категория «других причин» была подтверждена исследователями как не связанная с AE и включала без ограничения личные причины, противоречие со схемой лечения, перемещение, неудобство инъекции, закрытие участка инъекции и т.д. Время до начала прекращения лечения по любой причине для всего периода лечения изображено на фиг.2. Более низкую частоту прекращения наблюдали в группе ликсисенатида в течение всего периода лечения, по сравнению с группой плацебо. Увеличение частоты прекращения лечения от примерно 25 до 100% в группе ликсисенатида в конце исследования было связано с наблюдавшимся дольше всех пациентом, прекратившим лечение в 874 день.
Одного пациента в группе ликсисенатида, который прекратил лечение вследствие «увеличенного содержания гликозилированного гемоглобина» в таблице 20, учитывали таблице 2 как не имевшего эффекта, тогда как 2 пациентов в группе плацебо, которые прекратили лечение по причине AE, не учитывали в таблице 20, потому что их AE, ведущие к прекращению лечения, происходили в течение периода до или после лечения.
Таблица 2
Распределение пациентов - Рандомизированная популяция
Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
Рандомизированные и получавшие лечение 161 (100%) 323 (100%)
Не завершили 24-недельное двойное слепое исследуемое лечение 24 (14,9%) 35 (10,8%)
Просьба индивида о прекращении 24-недельного лечения 20 (12,4%) 26 (8,0%)
Причина прекращения 24-недельного исследуемого лечения 24 (14,9%) 35 (10,8%)
Побочное явление 9 (5,6%) 13 (4,0%)
Отсутствие эффективности 5 (3,1%) 2 (0,6%)
Недостаточное соблюдение протокола 1 (0,6%) 4 (1,2%)
Отсутствие последующего наблюдения 1 (0,6%) 3 (0,9%)
Другие причины 8 (5,0%) 13 (4,0%)
Не завершили двойное слепое исследуемое лечение 52 (32,3%) 84 (26,0%)
Просьба индивида о прекращении лечения 42 (26,1%) 65 (20,1%)
Причина прекращения исследуемого лечения 52 (32,3%) 84 (26,0%)
Побочное явление 14 (8,7%) 29 (9,0%)
Отсутствие эффективности 10 (6,2%) 11 (3,4%)
Недостаточное соблюдение протокола 6 (3,7%) 6 (1,9%)
Отсутствие последующего наблюдения 2 (1,2%) 4 (1,2%)
Другие причины 20 (12,4%) 34 (10,5%)
Статус при последнем контакте в ходе исследования 161 (100%) 323 (100%)
Живой 155 (96,3%) 318 (98,5%)
Умерший 2 (1,2%) 0
Отсутствие последующего наблюдения 4 (2,5%) 5 (1,5%)
Примечание: Процентные доли рассчитаны с использованием числа рандомизированных пациентов в качестве деноминатора
6.1.3 Демографические показатели и исходные характеристики
Демографические показатели и исходные характеристики пациентов были в целом одинаковыми в группах лечения у популяции исследования безопасности (таблица 3). Медианный возраст составил 56 лет, и мужчины составили 52,5% пациентов. Исследуемую популяцию составляли преимущественно европеоиды (83,7%), и у 67,6% популяции исследования безопасности BMI был ≥30 кг/м2.
Характеристики заболевания, включая диабетический анамнез, были в целом сравнимыми в двух группах лечения (таблица 4). Медианная продолжительность сахарного диабета составила 7,22 года, и медианный возраст в начале сахарного диабета составил 48 лет. Пациенты получали пиоглитазон в течение медианного периода 0,83 года, и медианная суточная доза составила 30 мг. При скрининге 81% пациентов применяли метформин при медианной длительности 3,37 лет и медианной суточной дозе 2000 мг.
Величины HbA1c, FPG и ΗΟΜΑ-β в исходном состоянии были в целом сравнимы в группах лечения для популяции исследования безопасности (таблица 5). Более высокую массу тела в исходном состоянии наблюдали в группе плацебо (96,74 кг) по сравнению с группой ликсисенатида (92,93 кг). И средний, и медианный FPI выше в группе плацебо (66,07 пмоль/л и 53,78 пмоль/л, соответственно) по сравнению с группой ликсисенатида (63,32 пмоль/л и 46,14 пмоль/л, соответственно). Средний уровень HbA1c в исходном состоянии составил 8,07%.
Таблица 3
Демографические показатели и характеристики пациентов при скрининге или в исходном состоянии - Популяция исследования безопасности
Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323) Все (N=484)
Возраст (лет)
Число 161 323 484
Среднее (SD) 55,3 (9,5) 56,0 (9,5) 55,8 (9,5)
Медианное 55,0 56,0 56,0
Минимальное:Максимальное 28:77 26:82 26:82
Возрастная группа (годы) [n (%)]
Число 161 323 484
<50 41 (25,5%) 66 (20,4%) 107 (22,1%)
≥50 до <65 90 (55,9%) 199 (61,6%) 289 (59,7%)
≥65 до <75 29 (18,0%) 49 (15,2%) 78 (16,1%)
≥75 1 (0,6%) 9 (2,8%) 10 (2,1%)
Пол [n (%)]
Число 161 323 484
Мужчины 82 (50,9%) 172 (53,3%) 254 (52,5%)
Женщины 79 (49,1%) 151 (46,7%) 230 (47,5%)
Раса [n (%)]
Число 161 323 484
Европеоидная/белая 132 (82,0%) 273 (84,5%) 405 (83,7%)
Негроидная 9 (5,6%) 14 (4,3%) 23 (4,8%)
Азиатская/Восточная 8 (5,0%) 14 (4,3%) 22 (4,5%)
Другие 12 (7,5%) 22 (6,8%) 34 (7,0%)
Этничность [n (%)]
Число 161 323 484
Латиноамериканская 41 (25,5%) 87 (26,9%) 128 (26,4%)
Отличная от латиноамериканской 120 (74,5%) 236 (73,1%) 356 (73,6%)
HbA1c при скрининге (%)
Число 161 322 483
Среднее (SD) 8,15 (0,82) 8,15 (0,82) 8,15 (0,82)
Медианное 8,00 8,00 8,00
Минимальное:Максимальное 7,0:10,0 7,0:10,0 7,0:10,0
Рандомизационные страты скрининга HbA1c (%) [n(%)]
Число 161 323 484
<8 79 (49,1%) 159 (49,2%) 238 (49,2%)
≥8 82 (50,9%) 164 (50,8%) 246 (50,8%)
Рандомизационные страты применения метформина при скрининге [n(%)]
Число 161 323 484
Да 132 (82,0%) 264 (81,7%) 396 (81,8%)
Нет 29 (18,0%) 59 (18,3%) 88 (18,2%)
Исходный BMI (кг/м2)
Число 161 323 484
Среднее (SD) 34,44 (7,04) 33,66 (6,71) 33,92 (6,82)
Медианное 33,69 33,59 33,62
Минимальное:Максимальное 21,7:52,8 20,2:62,7 20,2:62,7
Группа исходного BMI (кг/м2) [n(%)]
Число 161 323 484
<30 51 (31,7%) 106 (32,8%) 157 (32,4%)
≥30 110 (68,3%) 217 (67,2%) 327 (67,6%)
BMI = Индекс массы тела.
Таблица 4
Характеристики заболевания при скрининге или в исходном состоянии - Популяция исследования безопасности
Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323) Все (N=484)
Длительность диабета (лет)
Число 161 323 484
Среднее (SD) 8,09 (5,58) 8,11 (5,44) 8,10 (5,48)
Медианное 7,27 7,18 7,22
Минимальное:Максимальное 1,0:30,4 0,9:32,1 0,9:32,1
Возраст при начале диабета 2 типа (лет)
Число 161 323 484
Среднее (SD) 47,22 (9,41) 47,84 (8,88) 47,63 (9,05)
Медианное 48,00 48,00 48,00
Минимальное:Максимальное 21,0:69,0 20,0:74,0 20,0:74,0
Длительность лечения пиоглитазоном (лет)
Число 161 323 484
Среднее (SD) 1,79 (2,51) 1,69 (2,00) 1,72 (2,18)
Медианное 0,77 0,87 0,83
Минимальное:Максимальное 0,2:18,3 0,2:11,2 0,2:18,3
Суточная доза пиоглитазона (мг) в исходном состоянии
Число 161 323 484
Среднее (SD) 33,26 (6,21) 33,81 (6,64) 33,63 (6,50)
Медианное 30,00 30,00 30,00
Минимальное:Максимальное 30,0:45,0 30,0:60,0 30,0:60,0
Распределение по категориям суточной дозы пиоглитазона в исходном состоянии (мг) [n(%)]
Число 161 323 484
<30 0 0 0
≥30 - <45 126 (78,3%) 242 (74,9%) 368 (76,0%)
≥45 35 (21,7%) 81 (25,1 %) 116 (24,0%)
Применение метформина при скрининге [n(%)]
Число 161 323 484
Да 131 (81,4%) 261 (80,8%) 392 (81,0%)
Нет 30 (18,6%) 62 (19,2%) 92 (19,0%)
Длительность лечения метформином (лет)
Число 131 261 392
Среднее (SD) 4,27 (3,84) 4,34 (3,77) 4,32 (3,79)
Медианное 3,33 3,37 3,37
Минимальное:Максимальное 0,3:20,5 0,2:25,8 0,2:25,8
Суточная доза метформина в исходном состоянии (мг)
Число 131 261 392
Среднее (SD) 1872,90 (273,25) 1895,02 (295,24) 1887,63 (287,92)
Медианное 1700,00 2000,00 2000,00
Минимальное:Максимальное 1500,0:2550,0 1500,0:3000,0 1500,0:3000,0
Распределение по категориям суточной дозы метформина в исходном состоянии (мг) [n(%)]
Число 131 261 392
<1500 0 0 0
≥1500 - <2500 119 (90,8%) 236 (90,4%) 355 (90,6%)
≥2500 - <3000 12 (9,2%) 23 (8,8%) 35 (8,9%)
≥3000 0 2 (0,8%) 2 (0,5%)
Гестационный сахарный диабет в анамнезе [n(%)]
Число (женщин) 79 151 230
Да (женщины) 6 (7,6%) 15 (9,9%) 21 (9,1%)
Нет (женщины) 73 (92,4%) 136 (90,1%) 209 (90,9%)
Перед применением агониста рецептора GLP-1 [n (%)]
Число 161 323 484
Да 5 (3,1%) 17 (5,3%) 22 (4,5%)
Нет 156 (96,9%) 306 (94,7%) 462 (95,5%)
Диабетическая ретинопатия [n (%)]
Число 160 323 483
Да 5 (3,1%) 13 (4,0%) 18 (3,7%)
Нет 151 (94,4%) 303 (93,8%) 454 (94,0%)
Неизвестно 4 (2,5%) 7 (2,2%) 11 (2,3%)
Диабетическая сенсорная или двигательная нейропатия [n (%)]
Число 160 323 483
Да 19 (11,9%) 69 (21,4%) 88 (18,2%)
Нет 140 (87,5%) 251 (77,7%) 391 (81,0%)
Неизвестно 1 (0,6%) 3 (0,9%) 4 (0,8%)
Диабетическая вегетативная нейропатия [n (%)]
Число 160 323 483
Да 5 (3,1%) 3 (0,9%) 8 (1,7%)
Нет 155 (96,9%) 316 (97,8%) 471 (97,5%)
Неизвестно 0 4 (1,2%) 4 (0,8%)
Диабетическая нефропатия [n (%)]
Число 160 323 483
Да 8 (5,0%) 14 (4,3%) 22 (4,6%)
Микроальбуминурия 5 (3,1%) 10 (3,1%) 15 (3,1%)
Скрытая протеинурия 0 1 (0,3%) 1 (0,2%)
Нарушенная почечная функция 0 1 (0,3%) 1 (0,2%)
Диализ или трансплантация 0 0 0
Неизвестно 3 (1,9%) 2 (0,6%) 5 (1,0%)
Нет 148 (92,5%) 300 (92,9%) 448 (92,8%)
Неизвестно 4 (2,5%) 9 (2,8%) 13 (2,7%)
Распределение по категориям микроальбуминурии при рандомизации [n (%)]
Число 67 139 206
<3 мг/л (нерегистрируемая) 9 (13,4%) 15 (10,8%) 24 (11,7%)
≥3 мг/л (регистрируемая) 58 (86,6%) 124 (89,2%) 182 (88,3%)
<20 мг/л 37 (55,2%) 84 (60,4%) 121 (58,7%)
≥20 - <200 мг/л 18 (26,9%) 33 (23,7%) 51 (24,8%)
≥200 мг/л 3 (4,5%) 7 (5,0%) 10 (4,9%)
Клиренс креатинина при скрининге (мл/мин)
Число 158 309 467
Среднее (SD) 136,34 (57,86) 128,08 (46,51) 130,88 (50,73)
Медианное 126,32 121,42 122,24
Минимальное:Максимальное 46,7:438,3 38,3:349,5 38,3:438,3
Распределение по категориям клиренса креатинина при скрининге [n (%)]
Число 158 309 467
<30 мл/мин (тяжелое почечное поражение) 0 0 0
≥30 - <50 мл/мин (умеренное почечное поражение) 1 (0,6%) 5 (1,6%) 6 (1,3%)
≥50 - ≤80 мл/мин (легкое почечное поражение) 15 (9,5%) 28 (9,1%) 43 (9,2%)
>80 мл/мин (отсутствие почечного поражения) 142 (89,9%) 276 (89,3%) 418 (89,5%)
GLP-1 = Подобный глюкагону пептид-1.
Величина клиренса креатинина получена с использованием уравнения Кокрофта и Голта.
Таблица 5
Исходные показатели эффективности - Популяция исследования безопасности
Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323) Все (N=484)
HbA1c (%)
Число 161 323 484
Среднее (SD) 8,06 (0,79) 8,08 (0,90) 8,07 (0,86)
Медианное 7,90 7,90 7,90
Минимальное:Максимальное 6,5:10,2 6,5:12,7 6,5:12,7
FPG (ммоль/л)
Число 161 323 484
Среднее (SD) 9,13 (2,20) 9,11 (2,15) 9,12 (2,16)
Медианное 8,70 8,80 8,80
Минимальное:Максимальное 4,7:17,9 4,5:17,2 4,5:17,9
Масса (кг)
Число 161 323 484
Среднее (SD) 96,74 (25,58) 92,93 (22,90) 94,20 (23,87)
Медианное 92,90 92,00 92,20
Минимальное:Максимальное 45,0:198,3 48,5:162,7 45,0:198,3
FPI (пмоль/л)
Число 142 300 442
Среднее (SD) 66,07 (48,12) 63,32 (57,69) 64,21 (54,76)
Медианное 53,78 46,14 48,72
Минимальное:Максимальное 4,9:356,1 9,4:635,7 4,9:635,7
ΗΟΜΑ-β
Число 141 300 441
Среднее (SD) 36,23 (26,50) 34,69 (30,30) 35,18 (29,12)
Медианное 29,29 26,52 27,49
Минимальное:Максимальное 1,1:157,6 3,8:276,3 1,1 :276,3
FPG = Уровень глюкозы в плазме натощак; FPI = Уровень инсулина в плазме натощак.
6.1.4. Дозировка и длительность
Средний период проведения лечения составил 560,2 дня (80 недель) в группе ликсисенатида по сравнению с 518,6 днями (74 недели) в группе плацебо (таблица 6). Из 323 пациентов, получавших лечение ликсисенатидом, 286 (88,5%) подвергали IΡ в течение 24 недель (169 дней) или дольше, и 199 (61,6%) подвергали IP в течение 18 месяцев (547 дней) или дольше. Пять пациентов не зарегистрировали дату последнего введения на страницу CRF (Универсального бланка отчетности) «Конец лечения», и, следовательно, длительность лечения у них была отмечена как «пропущенные данные», в соответствии с правилами SAP (Плана статистического анализа) обработки данных.
В конце двойного слепого исследования лечения, 92,3% пациентов достигли целевой суточной дозы 20 мкг в группе ликсисенатида, ниже, чем в группе плацебо (97,5%) (Таблица 7). Аналогичный результат наблюдали в конце 24-недельного периода двойного слепого исследования лечения (92,6% для ликсисенатида, в сравнении с 98,8% для плацебо) (таблица 8). Доза в конце титрования представлена в таблице 28.
Таблица 6
Воздействие исследуемого продукта - Популяция исследования безопасности
Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
Кумулятивная длительность воздействия лечения (пациентов-лет) 225,8 490,8
Длительность исследуемого лечения (дни)
Число 159 320
Среднее (SD) 518,6 (232,5) 560,2 (226,2)
Медианное 588,0 615,5
Минимальное:Максимальное 3:925 6:874
Длительность исследуемого лечения по категории [n (%)]
Пропущенная длительность 2 (1,2%) 3 (0,9%)
1-14 дни 1 (0,6%) 7 (2,2%)
15-28 дни 1 (0,6%) 6 (1,9%)
29-56 дни 5 (3,1%) 8 (2,5%)
57-84 дни 7 (4,3%) 3 (0,9%)
85-168 дни 9 (5,6%) 10 (3,1%)
169-364 дни 16 (9,9%) 25 (7,7%)
365-546 дни 23 (14,3%) 62 (19,2%)
547-728 дни 76 (47,2%) 126 (39,0%)
>728 дни 21 (13,0%) 73 (22,6%)
Кумулятивная длительность исследуемого лечения по категории [n (%)]
Пропущенная длительность 2 (1,2%) 3 (0,9%)
≥1 день 159 (98,8%) 320 (99,1%)
≥15 дней 158 (98,1%) 313 (96,9%)
≥29 дней 157 (97,5%) 307 (95,0%)
≥57 дней 152 (94,4%) 299 (92,6%)
≥85 дней 145 (90,1%) 296 (91,6%)
≥169 дней 136 (84,5%) 286 (88,5%)
≥365 дней 120 (74,5%) 261 (80,8%)
≥547 дней 97 (60,2%) 199 (61,6%)
≥729 дней 21 (13,0%) 73 (22,6%)
Длительность воздействия = (дата последней инъекции исследуемого продукта при двойном слепом исследовании - дата первой инъекции исследуемого продукта при двойном слепом исследовании) + 1.
Таблица 7
Число (%) пациентов по конечной общей суточной дозе в конце лечения, исследуемого двойным слепым методом - Популяция исследования безопасности
Конечная доза Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
<10 мкг 1 (0,6%) 0
10 мкг 2 (1,2%) 10 (3,1%)
15 мкг 1 (0,6%) 15 (4,6%)
20 мкг 157 (97,5%) 298 (92,3%)
Доза = Доза активного лекарственного средства или подобранного по объему плацебо
Примечание: Процентные доли рассчитаны с использованием числа пациентов в популяции исследования безопасности в качестве деноминатора.
Таблица 8
Число (%) пациентов по конечной общей суточной дозе в конце лечения, исследуемого двойным слепым методом - Популяция исследования безопасности
Доза на конец 24 недели Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
10 мкг 1 (0,6%) 10 (3,1%)
15 мкг 1 (0,6%) 14 (4,3%)
20 мкг 159 (98,8%) 299 (92,6%)
Доза = Доза активного лекарственного средства или подобранного по объему плацебо
Примечание: Процентные доли рассчитаны с использованием числа пациентов в популяции исследования безопасности в качестве деноминатора.
6.2. ЭФФЕКТИВНОСТЬ
6.2.1. Первичный ожидаемый результат эффективности
Основной анализ
В таблице 9 суммированы результаты определения первичного параметра эффективности, изменения содержания HbA1c от исходного уровня до недели 24 (LOCF) с использованием анализа ANCOVA.
Предварительно заданный первичный анализ показал, что лечение ликсисенатидом привело к статистически значимому снижению содержания HbA1c от исходного уровня до недели 24, по сравнению с группой плацебо (разность LS среднего в сравнении с группой плацебо p=-0,56%; p-величина <0,0001).
Таблица 9
Среднее изменение HbA1c (%) от исходного уровня до недели 24 - mITT-популяция
HbA1c (%) Плацебо (N=159) Ликсисенатид (N=320)
Исходный уровень
Число 148 308
Среднее (SD) 8,05 (0,78) 8,08 (0,91)
Медианное 7,90 7,90
Минимальное:Максимальное 6,5:10,2 6,5:12,7
Неделя 24 (LOCF)
Число 148 308
Среднее (SD) 7,59 (0,96) 7,06 (0,96)
Медианное 7,40 6,90
Минимальное:Максимальное 5,5:10,4 5,3:11,3
Изменение от исходного уровня до недели 24 (LOCF)
Число 148 308
Среднее (SD) -0,46 (1,00) -1,02 (1,09)
Медианное -0,40 -0,90
Минимальное:Максимальное -4,0:2,5 -5,4:3,5
LS среднее (SE)a -0,34 (0,100) -0,90 (0,089)
Разность LS среднего (SE) в сравнении с плацебоа - -0,56 (0,088)
95% ДИ - (-0,731 до -0,386)
p-величина <0,0001
LOCF = метод переноса вперед данных последнего проведенного наблюдения
аМодель ковариационного анализа (ANCOVA) с группами лечения (ликсисенатид и плацебо), рандомизационными стратами по уровню HbA1c (<8,0, ≥8,0%) при скрининге, рандомизационными стратами по применению метформина и стране в качестве фиксированных воздействий и исходной величине HbA1c в качестве ковариата.
Примечание: Анализ включает измерения перед введением лекарственного средства, используемого при усугублении симптомов, и до 3 дней после последней дозы в виде инъекции исследуемого продукта в ходе двойного слепого исследования во время или перед 12 посещением (неделя 24), или 169 днем, если данные 12 посещения (недели 24) были недоступны. Включены пациенты с измерениями и в исходном состоянии, и в неделю 24 (LOCF).
Фиг.3 иллюстрирует среднее (±SE) изменение HbA1c от исходного уровня в течение основного 24-недельного периода лечения двойным слепым методом. На фиг.6 в приложении представлено изменение средней величины HbA1c (±SE) от исходного уровня до недели 76. Снижение HbA1c поддерживалось в течение периода времени более 24 недель.
Вторичный анализ
В таблице 10 суммируется доля пациентов с реакцией на лечение HbA1c ≤6,5% или <7% в неделю 24, соответственно. Анализ пациентов с реакцией HbA1c на лечение с использованием метода CMH показал статистически значимое различие между группой ликсисенатида и группой плацебо (p-величина <0,0001).
Таблица 10
Число (%) пациентов с величиной HbA1c ≤6,5% или <7%, соответственно, в неделю 24 - mITT-популяция
HbA1c (%) Плацебо (N=159) Ликсисенатид (N=320)
Число 148 308
≤6,5% 15 (10,1%) 89 (28,9%)
>6,5% 133 (89,9%) 219 (71,1%)
p-величина в сравнении с плацебоа - <0,0001
Число 148 308
<7,0% 39 (26,4%) 161 (52,3%)
≥7,0% 109 (73,6%) 147 (47,7%)
p-величина в сравнении с плацебоа - <0,0001
аМетод Кохрана-Мантеля-Хензеля (CMH) со стратификацией на рандомизационные страты HbA1c при скрининге (<8,0 или ≥8,0%) и рандомизационные страты применения метформина при скрининге (Да или Нет).
Примечание: Анализ включает измерения перед введением лекарственного средства, используемого при усугублении симптомов, и до 3 дней после последней дозы в виде инъекции исследуемого продукта в ходе двойного слепого исследования во время или перед 12 посещением (неделя 24), или 169 днем, если данные 12 посещения (недели 24) были недоступны.
6.2.2. Ключевые вторичные ожидаемые результаты эффективности
Анализы ANCOVA FPG, масса тела, HOMΑ-β и FPI представлены в данном разделе. На фиг.4 и фиг.5 иллюстрируется изменение средних величин (±SE) от исходного уровня FPG и массы тела со временем в течение основного 24-недельного периода лечения, исследуемого двойным слепым методом. Изменения средней величины (±SE) FPG и массы тела от исходного уровня с течением времени до недели 76 изображены соответственно на фиг.7 и фиг.8 в приложении. Процентная доля пациентов, которые получали экстренную терапию в течение основного 24-недельного периода лечения, исследуемого двойным слепым методом, представлена в таблице 15.
В отношении FPG, значимое уменьшение от исходного уровня до недели 24 наблюдалось в группе ликсисенатида по сравнению с группой плацебо (разность LS среднего в сравнении с плацебо = -0,84 ммоль/л; p-величина <0,0001) (таблица 11).
В отношении массы тела уменьшение LS среднего составило 0,21 кг от исходного уровня в неделю 24 в группе ликсисенатида по сравнению с увеличением LS среднего 0,21 кг в группе плацебо, но различие между двумя группами не было значимым (разность LS среднего в сравнении с плацебо = -0,41 кг) (Таблица 12). Примерно у 9,2% пациентов в группе ликсисенатида и у 5,1% в группе плацебо потеря массы составила ≥5% от исходного уровня до недели 24 (Таблица 13).
В отношении стратегии тестирования для поправки на множественность, дедуктивное тестирование для последующих переменных показателей эффективности было поисковым, поскольку анализ массы тела не смог показать статистически значимое различие.
В отношении функции β-клеток, оцененной ΗΟΜΑ-β, не наблюдали релевантного различия между ликсисенатидом и плацебо при различии LS среднего -0,25 (95% CI: [от -6,579 до 6,070]) (Таблица 14).
Процентная доля пациентов, требующих экстренной терапии в неделю 24, была существенно ниже в группе ликсисенатида (12 пациентов [3,8%]) по сравнению с группой плацебо (18 пациентов [11,3%]) (Таблица 15).
В отношении FPI, снижение LS среднего было больше в группе ликсисенатида, чем в группе плацебо, при различии LS среднего -9,36 пмоль/л (95% CI: [от -16,586 до -2,124]) (Таблица 16).
Таблица 11
Среднее изменение уровня глюкозы в плазме натощак (ммоль/л) от исходного уровня до недели 24 - mITT-популяция
Уровень глюкозы в плазме натощак (ммоль/л) Плацебо (N=159) Ликсисенатид (N=320)
Исходный уровень
Число 159 317
Среднее (SD) 9,12 (2,19) 9,14 (2,15)
Медианное 8,70 8,80
Минимальное:Максимальное 4,7:17,9 4,5:17,2
Неделя 24 (LOCF)
Число 159 317
Среднее (SD) 8,82 (2,32) 8,00 (2,29)
Медианное 8,50 7,70
Минимальное:Максимальное 3,8:16,9 4,5:27,6
Изменение от исходного уровня до недели 24 (LOCF)
Число 159 317
Среднее (SD) -0,30 (2,12) -1,14 (2,24)
Медианное -0,40 -1,10
Минимальное:Максимальное -7,0:6,0 -9,6:17,6
LS среднее (SE)a -0,32 (0,215) -1,16 (0,192)
Разность LS среднего (SE) в сравнении с плацебоа - -0,84 (0,189)
95% ДИ - (от -1,209 до -0,467)
p-величина <0,0001
LOCF = метод переноса вперед данных последнего проведенного наблюдения
аМодель ковариационного анализа (ANCOVA) с группами лечения (ликсисенатид и плацебо), рандомизационными стратами по уровню HbA1c (<8,0, ≥8,0%) при скрининге, по применению метформина при скрининге (Да, Нет) и стране в качестве фиксированных воздействий и исходного уровня глюкозы в плазме натощак в качестве ковариата.
Примечание: Анализ включает измерения перед введением лекарственного средства, используемого при усугублении симптомов, и до 1 дня после последней дозы в виде инъекции исследуемого продукта в ходе двойного слепого исследования во время или перед 12 посещением (неделя 24), или 169 днем, если данные 12 посещения (недели 24) были недоступны. Включены пациенты с измерениями и в исходном состоянии, и в неделю 24 (LOCF).
Таблица 12
Среднее изменение массы тела (кг) от исходного уровня до недели 24 - mITT-популяция
Масса тела (кг) Плацебо (N=159) Ликсисенатид (N=320)
Исходный уровень
Число 157 315
Среднее (SD) 97,03 (25,81) 92,83 (23,01)
Медианное 93,00 92,00
Минимальное:Максимальное 45,0:198,3 48,5:162,7
Неделя 24 (LOCF)
Число 157 315
Среднее (SD) 97,14 (26,19) 92,38 (23,17)
Медианное 94,00 92,00
Минимальное:Максимальное 45,1:199,6 46,5:167,1
Изменение от исходного уровня до недели 24 (LOCF)
Число 157 315
Среднее (SD) 0,12 (3,24) -0,44 (3,17)
Медианное 0,00 -0,50
Минимальное:Максимальное -11,9:11,7 -12,6:9,8
LS среднее (SE)a 0,21 (0,357) -0,21 (0,324)
Разность LS среднего (SE) в сравнении с плацебоа - -0,41 (0,314)
95% ДИ - (от -1,031 до 0,201)
p-величина 0,1864
LOCF = метод переноса вперед данных последнего проведенного наблюдения
аМодель ковариационного анализа (ANCOVA) с группами лечения (ликсисенатид и плацебо), рандомизационными стратами по уровню HbA1c (<8,0, ≥8,0%) при скрининге, по применению метформина при скрининге (Да, Нет) и стране в качестве фиксированных воздействий и исходной массы тела в качестве ковариата.
Примечание: Анализ включает измерения перед введением лекарственного средства, используемого при усугублении симптомов, и до 3 дня после последней дозы в виде инъекции исследуемого продукта в ходе двойного слепого исследования во время или перед 12 посещением (неделя 24), или 169 днем, если данные 12 посещения (недели 24) были недоступны. Включены пациенты с измерениями и в исходном состоянии, и в неделю 24 (LOCF).
Таблица 13
Число (%) пациентов с потерей массы тела ≥5% от исходного уровня до недели 24 - mITT-популяция
Масса тела (кг) Плацебо (N=159) Ликсисенатид (N=320)
Число 157 315
≥5% 8 (5,1%) 29 (9,2%)
<5% 149 (94,9%) 286 (90,8%)
Анализ включает измерения перед введением лекарственного средства, используемого при усугублении симптомов, и до 3 дня после последней дозы в виде инъекции исследуемого продукта в ходе двойного слепого исследования во время или перед 12 посещением (неделя 24), или 169 днем, если данные 12 посещения (недели 24) были недоступны.
Таблица 14
Среднее изменение HOMA-бета от исходного уровня до недели 24 - mITT-популяция
ΗΟΜΑ-β Плацебо (N=159) Ликсисенатид (N=320)
Исходный уровень
Число 124 281
Среднее (SD) 37,37 (26,24) 33,93 (27,49)
Медианное 30,03 26,27
Минимальное:Максимальное 1,1:157,6 3,8:206,8
Неделя 24 (LOCF)
Число 124 281
Среднее (SD) 44,26 (41,19) 42,48 (30,87)
Медианное 34,23 33,21
Минимальное:Максимальное 2,0:356,7 3,6:208,9
Изменение от исходного уровня до недели 24 (LOCF)
Число 124 281
Среднее (SD) 6,88 (36,07) 8,55 (27,98)
Медианное 3,70 7,26
Минимальное:Максимальное -63,9:328,5 -140,1:163,1
LS среднее (SE)a 6,98 (3,575) 6,72 (2,963)
Разность LS среднего (SE) в сравнении с плацебоа - -0,25 (3,217)
95% ДИ - (от -6,579 до 6,070)
p-величина 0,9369
LOCF = метод переноса вперед данных последнего проведенного наблюдения
аМодель ковариационного анализа (ANCOVA) с группами лечения (ликсисенатид и плацебо), рандомизационными стратами по уровню HbA1c (<8,0, ≥8,0%) при скрининге, по применению метформина при скрининге (Да, Нет) и стране в качестве фиксированных воздействий и исходной величине HOMA-β в качестве ковариата.
Примечание: Анализ включает измерения перед введением лекарственного средства, используемого при усугублении симптомов, и до 1 дня после последней дозы в виде инъекции исследуемого продукта в ходе двойного слепого исследования во время или перед 12 посещением (неделя 24), или 169 днем, если данные 12 посещения (недели 24) были недоступны. Включены пациенты с измерениями и в исходном состоянии, и в неделю 24 (LOCF).
Таблица 15
Число (%) пациентов, требующих экстренной терапии, в течение основного 24-недельного периода лечения, исследуемого двойным слепым методом - mITT-популяция
Требующие экстренной терапии Плацебо (N=159) Ликсисенатид (N=320)
Число 159 320
Да 18 (11,3%) 12 (3,8%)
Нет 141 (88,7%) 308 (96,3%)
p-величина в сравнении с плацебоа - 0,0011
аМетод Кохрана-Мантеля-Хенцеля (CMH), стратифицикация по рандомизационным стратам по HbA1c (<8,0 или ≥8,0%) при скрининге и применению метформина при скрининге (Да, Нет).
Таблица 16
Среднее изменение уровня инсулина в плазме натощак (пмоль/л) от исходного уровня до недели 24 - mITT-популяция
Уровень инсулина в плазме натощак (пмоль/л) Плацебо (N=159) Ликсисенатид (N=320)
Исходный уровень
Число 125 281
Среднее (SD) 68,08 (49,25) 62,66 (56,88)
Медианное 56,25 45,99
Минимальное:Максимальное 4,9:356,1 9,4:635,7
Неделя 24 (LOCF)
Число 125 281
Среднее (SD) 67,41 (47,06) 57,11 (36,28)
Медианное 56,68 48,14
Минимальное:Максимальное 9,5:274,9 7,7:358,8
Изменение от исходного уровня до недели 24 (LOCF)
Число 125 281
Среднее (SD) -0,67 (40,70) -5,55 (51,84)
Медианное -1,65 0,65
Минимальное:Максимальное -143,9:186,8 -517,1:199,3
LS среднее (SE)a -1,01 (4,080) -10,36 (3,397)
Разность LS среднего (SE) в сравнении с плацебоа - -9,36 (3,678)
95% ДИ - (от -16,586 до -2,124)
p-величина 0,0114
LOCF = метод переноса вперед данных последнего проведенного наблюдения
аМодель ковариационного анализа (ANCOVA) с группами лечения (ликсисенатид и плацебо), рандомизационными стратами по уровню HbA1c (<8,0, ≥8,0%) при скрининге, рандомизационными стратами по применению метформина при скрининге (Да, Нет) и стране в качестве фиксированных воздействий и исходной величине уровня инсулина в плазме натощак в качестве ковариата.
Анализ включает измерения перед введением лекарственного средства, используемого при усугублении симптомов, и до 1 дня после последней дозы в виде инъекции исследуемого продукта в ходе двойного слепого исследования во время или перед 12 посещением (неделя 24), или 169 днем, если данные 12 посещения (недели 24) были недоступны. Включены пациенты с измерениями и в исходном состоянии, и в неделю 24 (LOCF).
6.3. БЕЗОПАСНОСТЬ
Обзор побочных явлений, наблюдавшихся в течение периода проведения лечения для всего исследования представлен в таблице 17. Доля пациентов, которые испытали возникновение при лечении побочных явлений (TEAE), составила 87,9% в группе ликсисенатида и 83,2% в группе плацебо. В группе ликсисенатида не было случаев смерти пациентов, тогда как в группе плацебо умерли 2 пациента. У одного был возникший при лечении острый инфаркт миокарда, приведший к смерти, а другой умер вследствие AE после лечения (конечной стадии астении) после дыхательной недостаточности с мультиорганной недостаточностью. Процентная доля пациентов, у которых были тяжелые TEAE, была ниже в группе ликсисенатида (7,4%), чем в группе плацебо (9,3%). Бόльшая процентная доля пациентов из группы ликсисенатида (9,3%) испытала TEAE, приведшие к прекращению лечения, чем в группе плацебо (7,5%). В таблице 18, таблице 19 и таблице 20 суммированы TEAE, приведшие к смерти, тяжелым TEAE и TEAE, приведшим к прекращению лечения первичным SOC, HLGT, HLT и PT, соответственно. В группе ликсисенатида самым частым TEAE, ведущим к прекращению лечения, была тошнота (6 пациентов [1,9%]), тогда как в группе плацебо ни один пациент не прекратил лечение вследствие тошноты.
В таблице 30 в приложении представлены величины частоты встречаемости TEAE в течение периода проведения лечения во всем исследовании, возникающих по меньшей мере у 1% пациентов в любой группе лечения. Тошнота представляла собой наиболее часто отмечаемое TEAE в группе ликсисенатида (84 пациента [26,0%] в сравнении с 22 [13,7%] для плацебо). Вторым по частоте отмечаемым TEAE в группе ликсисенатида был назофарингит (53 [16.4%] в сравнении с 24 [14,9%] для плацебо), за которым следовала головная боль (43 [13,3%] в сравнении с 19 [11,8%] для плацебо), инфекция верхних дыхательных путей (41 [12,7%] в сравнении с 18 [11,2%] для плацебо), диарея (35 [10,8%] в сравнении с 23 [14,3%] для плацебо) и головокружение (33 [10,2%] в сравнении с 13 [8,1%] для плацебо).
Таблица 17
Обзор профиля побочных явлений: возникшие в связи с лечением побочные явления в течение периода проведения лечения всего исследования - Популяция исследования безопасности
Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
Пациенты с любым TEAE 134 (83,2%) 284 (87,9%)
Пациенты с любым тяжелым TEAE 15 (9,3%) 24 (7,4%)
Пациенты с любым TEAE, приводящим к смерти 1 (0,6%) 0
Пациенты с любым TEAE, приводящим к постоянному прекращению лечения 12 (7,5%) 30 (9,3%)
TEAE: Возникшее в связи с лечением побочное явление.
n (%) = число и процентная доля пациентов по меньшей мере с одним побочным явлением.
Примечание: период проведения лечения всего исследования = время от введения первой дозы медикаментозной терапии исследования двойным слепым методом до 3 дней после введения последней дозы
Таблица 18
Число (%) пациентов, испытавших TEAE, приведшие к смерти, первичными SOC, HLGT, HLT и PT в течение периода проведения лечения всего исследования - Популяция исследования безопасности
КЛАСС ПЕРВИЧНОЙ ОРГАННОЙ СИСТЕМЫ HLGT: Условие группы высокого уровня HLT: Условие высокого уровня Предпочтительное условие Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
Любой класс 1 (0,6%) 0
СЕРДЕЧНЫЕ РАССТРОЙСТВА 1 (0,6%) 0
HLGT: Поражения коронарных артерий 1 (0,6%) 0
HLT: Ишемические поражения коронарных артерий 1 (0,6%) 0
Острый инфаркт миокарда 1 (0,6%) 0
TEAE: Возникшее в связи с лечением побочное явление, SOC: Класс органной системы; HLGT: Условие группы высокого уровня; HLT: Условие высокого уровня; PT: Предпочтительное условие.
Программа MedDRA версия 14.0.
n(%)= число и процентная доля пациентов по меньшей мере с одним TEAE, ведущим к смерти.
Примечание: период проведения лечения всего исследования = время от введения первой дозы медикаментозной терапии исследования двойным слепым методом до 3 дней после введения последней дозы.
Таблица с сортировкой по международно согласованному SOC порядку и алфавитному порядку HLGT, HLT, PT.
Таблица 19
Число (%) пациентов, испытавших тяжелые TEAE, проявившиеся первичными SOC, HLGT, HLT и PT в течение периода проведения лечения всего исследования - Популяция исследования безопасности
КЛАСС ПЕРВИЧНОЙ ОРГАННОЙ СИСТЕМЫ HLGT: Условие группы высокого уровня HLT: Условие высокого уровня Предпочтительное условие Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
Любой класс 15 (9,3%) 24 (7,4%)
ИНФЕКЦИИ И ИНФЕСТАЦИИ 3 (1,9%) 5 (1,5%)
HLGT: Бактериальные инфекционные расстройства 1 (0,6%) 0
HLT: Бактериальные инфекции NEC (не классифицированные в других рубриках) 1 (0,6%) 0
Целлюлит 1 (0,6%) 0
HLGT: Инфекции - патоген не установлен 3 (1,9%) 5 (1,5%)
HLT: Абдоминальные и желудочно-кишечные инфекции 0 1 (0,3%)
Аппендицит 0 1 (0,3%)
HLT: Инфекции нижних дыхательных путей и легких 3 (1,9%) 2 (0,6%)
Бронхит 1 (0,6%) 1 (0,3%)
Пневмония 2 (1,2%) 1 (0,3%)
HLT: Инфекции кожных структур и мягких тканей 0 1 (0,3%)
Инфекция диабетической стопы 0 1 (0,3%)
HLT: Инфекции мочевых путей 0 1 (0,3%)
Инфекции мочевых путей 0 1 (0,3%)
НОВООБРАЗОВАНИЯ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫЕ, ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕ И НЕУТОЧНЕННЫЕ (ВКЛЮЧАЯ КИСТЫ И ПОЛИПЫ) 1 (0,6%) 1 (0,3%)
HLGT: Гепатобилиарные новообразования злокачественные и неуточненные 1 (0,6%) 0
HLT: Злокачественные новообразования желчных протоков 1 (0,6%) 0
Рак желчных протоков 1 (0,6%) 0
HLGT: Злокачественные и неуточненные новообразования органов дыхания и средостения 0 1 (0,3%)
HLT: Немелкоклеточные злокачественные новообразования уточненного типа клеток дыхательных путей 0 1 (0,3%)
Немелкоклеточный рак легких 0 1 (0,3%)
РАССТРОЙСТВА МЕТАБОЛИЗМА И ПИТАНИЯ 1 (0,6%) 0
HLGT: Расстройства метаболизма глюкозы (включая сахарный диабет) 1 (0,6%) 0
HLT: гипергликемические состояния NEC 1 (0,6%) 0
Гипергликемия 1 (0,6%) 0
РАССТРОЙСТВА НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 1 (0,6%) 3 (0,9%)
HLGT: Сосудистые расстройства центральной нервной системы 0 2 (0,6%)
HLT: Кровоизлияния и цереброваскулярные нарушения центральной нервной системы 0 1 (0,3%)
Инфаркт мозга 0 1 (0,3%)
HLT: Транзиторные цереброваскулярные явления 0 1 (0,3%)
Транзиторный ишемический приступ 0 1 (0,3%)
HLGT: Расстройства в виде психических нарушений 1 (0,6%) 0
HLT: Потеря памяти (исключая деменцию) 1 (0,6%) 0
Нарушение памяти 1 (0,6%) 0
HLGT: Патология спинного мозга и нервных корешков 0 1 (0,3%)
HLT: Патология поясничного отдела спинного мозга и нервных корешков 0 1 (0,3%)
Ишиас 0 1 (0,3%)
ГЛАЗНАЯ ПАТОЛОГИЯ 0 2 (0,6%)
HLGT: Глазные инфекции, раздражения и воспаления 0 1 (0,3%)
HLT: Инфекции и воспаления сетчатки, сосудистой оболочки и стекловидного тела 0 1 (0,3%)
Отек желтого пятна 0 1 (0,3%)
HLGT: Изменение глазной структуры, отложение и дегенерация NEC 0 1 (0,3%)
HLT: Изменение сетчаточной структуры, отложение и дегенерация 0 1 (0,3%)
Отслоение сетчатки 0 1 (0,3%)
HLGT: Кровоизлияния и сосудистые расстройства сетчатки, сосудистой оболочки и стекловидного тела 0 2 (0,6%)
HLT: Кровоизлияния в сосудистую оболочку, стекловидное тело и сосудистая патология 0 1 (0,3%)
Кровоизлияние в стекловидное тело 0 1 (0,3%)
HLT: Ретинопатии NEC 0 1 (0,3%)
Диабетическая ретинопатия 0 1 (0,3%)
СЕРДЕЧНАЯ ПАТОЛОГИЯ 4 (2,5%) 3 (0,9%)
HLGT: Поражения сердечных клапанов 1 (0,6%) 0
HLT: Поражения митрального клапана 1 (0,6%) 0
Недостаточность митрального клапана 1 (0,6%) 0
HLGT: Поражения коронарных артерий 3 (1,9%) 3 (0,9%)
HLT: Поражения коронарных артерий NEC 1 (0,6%) 2 (0,6%)
Артериосклероз коронарных артерий 0 1 (0,3%)
Коронарная болезнь сердца 1 (0,6%) 1 (0,3%)
HLT: Патология коронарных артерий с ишемией 2 (1,2%) 1 (0,3%)
Острый коронарный синдром 0 1 (0,3%)
Острый инфаркт миокарда 1 (0,6%) 0
Нестабильная стенокардия 1 (0,6%) 0
СОСУДИСТАЯ ПАТОЛОГИЯ 0 2 (0,6%)
HLGT: Гипотония и неспецифическая патология артериального давления и шок 0 1 (0,3%)
HLT: Циркуляторный коллапс и шок 0 1 (0,3%)
Геморрагический шок 0 1 (0,3%)
HLGT: Эмболия и тромбоз 0 1 (0,3%)
HLT: Эмболия и тромбоз периферических сосудов 0 1 (0,3%)
Синдром «синего пальца» 0 1 (0,3%)
ПАТОЛОГИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ, ГРУДНОЙ ПОЛОСТИ И СРЕДОСТЕНИЯ 1 (0,6%) 1 (0,3%)
HLGT: Патология нижних дыхательных путей (исключая обструкцию и инфекцию) 1 (0,6%) 0
HLT: Воспалительные и иммунологические состояния нижних дыхательных путей 1 (0,6%) 0
Пневмонит 1 (0,6%) 0
HLGT: Респираторная патология NEC 0 1 (0,3%)
HLT: Дыхательная недостаточность (исключая неонатальную) 0 1 (0,3%)
Острая дыхательная недостаточность 0 1 (0,3%)
ПАТОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОЙ СИСТЕМЫ 1 (0,6%) 3 (0,9%)
HLGT: Абдоминальные грыжи и другие патологические состояния брюшной стенки 0 2 (0,6%)
HLT: Пупочные грыжи 0 2 (0,6%)
Пупочные грыжи 0 2 (0,6%)
HLGT: Признаки и симптомы со стороны желудочно-кишечной системы 1 (0,6%) 0
HLT: Желудочно-кишечные и абдоминальные боли (исключая ротовую полость и горло) 1 (0,6%) 0
Абдоминальная боль 1 (0,6%) 0
HLGT: Брюшинная и забрюшинная патология 0 1 (0,3%)
HLT: Брюшинные и забрюшинные кровоизлияния 0 1 (0,3%)
Брюшинное кровоизлияние 0 1 (0,3%)
ГЕПАТОБИЛИАРНАЯ ПАТОЛОГИЯ 0 1 (0,3%)
HLGT: Патология желчного пузыря 0 1 (0,3%)
HLT: Холецистит и желчнокаменная болезнь 0 1 (0,3%)
Хронический холецистит 0 1 (0,3%)
КОСТНО-МЫШЕЧНАЯ ПАТОЛОГИЯ И ПАТОЛОГИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 1 (0,6%) 3 (0,9%)
HLGT: Патология суставов 0 3 (0,9%)
HLT: Артропатии NEC 0 1 (0,3%)
Нейропатическая артропатия 0 1 (0,3%)
HLT: Кристаллические артропатии 0 1 (0,3%)
Подагрический артрит 0 1 (0,3%)
HLT: Остеоартропатии 0 1 (0,3%)
Остеоартрит 0 1 (0,3%)
HLGT: Костно-мышечные и соединительнотканные деформации (включая патологию межпозвонковых дисков) 1 (0,6%) 0
HLT: Деформации позвоночника и шеи 1 (0,6%) 0
Стеноз позвоночного канала 1 (0,6%) 0
ПАТОЛОГИЯ ПОЧЕК И МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ 0 1 (0,3%)
HLGT: Мочекаменная болезнь 0 1 (0,3%)
HLT: Почечные камни 0 1 (0,3%)
Коралловидные конкременты 0 1 (0,3%)
ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ И ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ В УЧАСТКЕ ВВЕДЕНИЯ 0 3 (0,9%)
HLGT: Общая системная патология NEC 0 3 (0,9%)
HLT: Боль и дискомфорт NEC 0 3 (0,9%)
Боль в грудной клетке, не связанная с сердцем 0 3 (0,9%)
ИССЛЕДОВАНИЯ 3 (1,9%) 0
HLGT: Эндокринные исследования (включая половые гормоны) 1 (0,6%) 0
HLT: Анализы гастроинтестинальных, панкреатических и APUD гормонов 1 (0,6%) 0
Повышенный уровень кальцитонина в крови 1 (0,6%) 0
HLGT: Исследования желудочно-кишечного тракта 1 (0,6%) 0
HLT: Процедуры визуализации желудочно-кишечного тракта и брюшной полости 1 (0,6%) 0
Колоноскопия 1 (0,6%) 0
HLGT: Предметы физикального обследования 1 (0,6%) 0
HLT: Процедуры физикального обследования 1 (0,6%) 0
Уменьшение массы тела 1 (0,6%) 0
ТРАВМЫ, ОТРАВЛЕНИЕ И ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОЦЕДУР 1 (0,6%) 3 (0,9%)
HLGT: Травмы костей и суставов 1 (0,6%) 2 (0,6%)
HLT: Переломы и вывихи NEC 0 1 (0,3%)
Множественные переломы 0 1 (0,3%)
HLT: Травмы конечностей NEC (включая травматические ампутации) 1 (0,6%) 0
Поражение мениска 1 (0,6%) 0
HLT: Переломы и вывихи нижних конечностей 0 1 (0,3%)
Перелом стопы 0 1 (0,3%)
HLGT: Травмы NEC 0 1 (0,3%)
HLT: Абдоминальные травмы NEC 0 1 (0,3%)
Абдоминальная травма 0 1 (0,3%)
HLT: Нелокализованные травмы NEC 0 1 (0,3%)
Травма 0 1 (0,3%)
ХИРУРГИЧЕСКИЕ И МЕДИЦИНСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ 2 (1,2%) 2 (0,6%)
HLGT: Сосудистые терапевтические процедуры 2 (1,2%) 2 (0,6%)
HLT: Артериальные терапевтические процедуры (исключая аортальные) 2 (1,2%) 2 (0,6%)
Коронарная ангиопластика 0 1 (0,3%)
Аортокоронарное шунтирование 2 (1,2%) 0
Чрескожное коронарное вмешательство 0 1 (0,3%)
TEAE: Возникшее в связи с лечением побочное явление, SOC: Класс органной системы; HLGT: Условие группы высокого уровня; HLT: Условие высокого уровня; PT: Предпочтительное условие.
Программа MedDRA версия 14.0.
n(%)= число и процентная доля пациентов по меньшей мере с одним тяжелым TEAE.
Примечание: период проведения лечения всего исследования = время от введения первой дозы медикаментозной терапии исследования двойным слепым методом до 3 дней после введения последней дозы
Таблица с сортировкой по международно согласованному SOC порядку и алфавитному порядку HLGT, HLT, PT.
Таблица 20
Число (%) пациентов, испытавших TEAE, приведшие к постоянному прекращению лечения по первичным SOC, HLGT, HLT и PT в течение периода проводимого лечения всего исследования - Популяция исследования безопасности
КЛАСС ПЕРВИЧНОЙ ОРГАННОЙ СИСТЕМЫ HLGT: Условие группы высокого уровня HLT: Условие высокого уровня Предпочтительное условие Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
Любой класс 12 (7,5%) 30 (9,3%)
ИНФЕКЦИИ И ИНФЕСТАЦИИ 0 1 (0,3%)
HLGT: Бактериальная инфекционная патология 0 1 (0,3%)
HLT: Бактериальные инфекции NEC 0 1 (0,3%)
Целлюлит 0 1 (0,3%)
РАССТРОЙСТВА МЕТАБОЛИЗМА И ПИТАНИЯ 1 (0,6%) 0
HLGT: Расстройства аппетита и нарушения питания 1 (0,6%) 0
HLT: Расстройства аппетита 1 (0,6%) 0
Сниженный аппетит 1 (0,6%) 0
ПСИХИАТРИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА 0 2 (0,6%)
HLGT: Тревожные расстройства и симптомы 0 2 (0,6%)
HLT: Панические приступы и расстройства 0 2 (0,6%)
Панический приступ 0 2 (0,6%)
РАССТРОЙСТВА НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 1 (0,6%) 5 (1,5%)
HLGT: Сосудистые расстройства центральной нервной системы 0 1 (0,3%)
HLT: Кровоизлияния и цереброваскулярные осложнения со стороны центральной нервной системы 0 1 (0,3%)
Инфаркт мозга 0 1 (0,3%)
HLGT: Головные боли 0 2 (0,6%)
HLT: Головные боли NEC 0 2 (0,6%)
Головная боль 0 2 (0,6%)
HLGT: Расстройства в виде психических нарушений 1 (0,6%) 0
HLT: Потеря памяти (исключая деменцию) 1 (0,6%) 0
Нарушение памяти 1 (0,6%) 0
HLGT: Неврологические расстройства NEC 0 3 (0,9%)
HLT: Неврологические признаки и симптомы NEC 0 3 (0,9%)
Головокружение 0 3 (0,9%)
ГЛАЗНЫЕ РАССТРОЙСТВА 0 1 (0,3%)
HLGT: Нарушения зрения 0 1 (0,3%)
HLT: Частичная потеря зрения 0 1 (0,3%)
Снижение остроты зрения 0 1 (0,3%)
УШНЫЕ И ЛАБИРИНТНЫЕ РАССТРОЙСТВА 0 1 (0,3%)
HLGT: Расстройства слуха 0 1 (0,3%)
HLT: Потеря слуха 0 1 (0,3%)
Двусторонняя глухота 0 1 (0,3%)
СЕРДЕЧНАЯ ПАТОЛОГИЯ 2 (1,2%) 1 (0,3%)
HLGT: Сердечные аритмии 1 (0,6%) 0
HLT: Суправентрикулярные аритмии 1 (0,6%) 0
Фибрилляция предсердий 1 (0,6%) 0
HLGT: Патология сердечных клапанов 1 (0,6%) 0
HLT: Патология митрального клапана 1 (0,6%) 0
Недостаточность митрального клапана 1 (0,6%) 0
HLGT: Поражения коронарных артерий 1 (0,6%) 1 (0,3%)
HLT: Ишемические поражения коронарных артерий 1 (0,6%) 1 (0,3%)
Острый инфаркт миокарда 1 (0,6%) 0
Ишемия миокарда 0 1 (0,3%)
ПАТОЛОГИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ, ГРУДНОЙ ПОЛОСТИ И СРЕДОСТЕНИЯ 1 (0,6%) 2 (0,6%)
HLGT: Патология дыхательной системы NEC 1 (0,6%) 2 (0,6%)
HLT: Нарушения дыхания 0 1 (0,3%)
Одышка 0 1 (0,3%)
HLT: Кашель и связанные симптомы 1 (0,6%) 0
Кашель 1 (0,6%) 0
HLT: Признаки и симптомы со стороны верхних дыхательных путей 0 1 (0,3%)
Чувство стеснения в горле 0 1 (0,3%)
ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНЫЕ РАССТРОЙСТВА 1 (0,6%) 10 (3,1%)
HLGT: Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта и дефекации 0 1 (0,3%)
HLT: Диарея (исключая инфекционную) 0 1 (0,3%)
Диарея 0 1 (0,3%)
HLGT: Гастроинтестинальные признаки и симптомы 1 (0,6%) 8 (2,5%)
HLT: Метеоризм, вспучивание и растяжение 0 2 (0,6%)
Растяжение брюшной полости 0 1 (0,3%)
Метеоризм 0 1 (0,3%)
HLT: Гастроинтестинальные и абдоминальные боли (исключая ротовую полость и горло) 1 (0,6%) 0
Боль в нижних отделах брюшной полости 1 (0,6%) 0
HLT: Симптомы тошноты и рвоты 0 7 (2,2%)
Тошнота 0 6 (1,9%)
Рвота 0 2 (0,6%)
HLGT: Гастроинтестинальное изъязвление и перфорация 0 1 (0,3%)
HLT: Пептические язвы и перфорация 0 1 (0,3%)
Пептическая язва 0 1 (0,3%)
ПАТОЛОГИЯ КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ ТКАНИ 1 (0,6%) 3 (0,9%)
HLGT: Ангиоотек и сыпь 0 1 (0,3%)
HLT: Сыпи 0 1 (0,3%)
Сыпь 0 1 (0,3%)
HLGT: Патология эпидермиса и дермы 1 (0,6%) 2 (0,6%)
HLT: Дерматит и экзема 1 (0,6%) 2 (0,6%)
Дерматит 0 1 (0,3%)
Аллергический дерматит 0 1 (0,3%)
Экзема 1 (0,6%) 0
КОСТНО-МЫШЕЧНАЯ ПАТОЛОГИЯ И ПАТОЛОГИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 0 3 (0,9%)
HLGT: Поражения суставов 0 1 (0,3%)
HLT: Признаки и симптомы, связанные с суставами 0 1 (0,3%)
Артралгия 0 1 (0,3%)
HLGT: Мышечные поражения 0 1 (0,3%)
HLT: Мышечные боли 0 1 (0,3%)
Миалгия 0 1 (0,3%)
HLGT: Костно-мышечная патология и патология соединительной ткани NEC 0 1 (0,3%)
HLT: Костно-мышечная и боль соединительной ткани и дискомфорт 0 1 (0,3%)
Боль в конечности 0 1 (0,3%)
ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ И ПАТОЛОГИЧЕСКИЕ СОСТОЯНИЯ В УЧАСТКЕ ВВЕДЕНИЯ 1 (0,6%) 5 (1,5%)
HLGT: Общая системная патология NEC 1 (0,6%) 5 (1,5%)
HLT: Астенические состояния 0 2 (0.6%)
Астения 0 1 (0,3%)
Усталость 0 1 (0,3%)
HLT: Отек NEC 1 (0,6%) 2 (0,6%)
Отек 0 1 (0,3%)
Периферический отек 1 (0,6%) 1 (0,3%)
HLT: Боль и дискомфорт NEC 0 1 (0,3%)
Боль в грудной клетке, не связанная с сердцем 0 1 (0,3%)
ИССЛЕДОВАНИЯ 4 (2,5%) 4 (1,2%)0
HLGT: Эндокринные исследования (включая половые гормоны) 2 (1,2%) 1 (0,3%)
HLT: Анализы гастроинтестинальных, панкреатических и APUD гормонов 2 (1,62%) 1 (0,3%)
Повышенный уровень кальцитонина в крови 2 (1,2%) 1 (0,3%)
HLGT: Исследования желудочно-кишечного тракта 1 (0,6%) 1 (0,3%)
HLT: Пищеварительные ферменты 1 (0,6%) 1 (0,3%)
Повышенный уровень амилазы в крови 1 (0,6%) 1 (0,3%)
Повышенный уровень липазы 1 (0,6%) 1 (0,3%)
HLGT: Исследования метаболизма, питания и газов крови 0 1 (0,3%)
HLT: Анализы толерантности к углеводородам (включая диагностику сахарного диабета) 0 1 (0,3%)
Повышенный уровень гликозилированного гемоглобина 0 1 (0,3%)
HLGT: Предметы физикального обследования 1 (0,6%) 1 (0,3%)
HLT: Процедуры физикального обследования 1 (0,6%) 1 (0,3%)
Увеличение массы тела 1 (0,6%) 1 (0,3%)
ТРАВМЫ, ОТРАВЛЕНИЕ И ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОЦЕДУР 0 1 (0,3%)
HLGT: Травмы NEC 0 1 (0,3%)
HLT: Абдоминальные травмы NEC 0 1 (0,3%)
Абдоминальная травма 0 1 (0,3%)
TEAE: Возникшее в связи с лечением побочное явление, SOC: Класс органной системы; HLGT: Условие группы высокого уровня; HLT: Условие высокого уровня; PT: Предпочтительное условие.
Программа MedDRA версия 14.0.
n(%)= число и процентная доля пациентов по меньшей мере с одним тяжелым TEAE, приводящие к постоянному прекращению лечения.
Примечание: период проведения лечения всего исследования = время от введения первой дозы медикаментозной терапии исследования двойным слепым методом до 3 дней после введения последней дозы.
Таблица с сортировкой по международно согласованному SOC порядку и алфавитному порядку HLGT, HLT, PT.
В течение периода проведения лечения всего исследования в общей сложности 36 пациентов (27 в группе ликсисенатида и 9 в группе плацебо) отметили TEAE в предварительно уточненной форме регистрации AE (побочных явлений) для «клинически выраженной гипогликемии» Среди них, у 23 (7,1%) пациентов в группе ликсисенатида имелась клинически выраженная гипогликемия по определению в протоколе, по сравнению с 7 (4,3%) в группе плацебо (Таблица 21). Ни одно из явлений клинически выраженной гипогликемии не было тяжелым по интенсивности. Явления у остальных 6 пациентов (4 в группе ликсисенатида и 2 в группе плацебо) не соответствовали уточненному в протоколе определению клинически выраженной гипогликемии вследствие ассоциированных величин глюкозы, составляющих ≥60 мг/дл, или отсутствия зарегистрированных симптомов.
У 22 (6,8%) пациентов в группе ликсисенатида и 8 (5,0%) в группе плацебо наблюдались AE в виде реакции в участке инъекции (Таблица 22). AE в виде реакции в участке инъекции идентифицировали поиском термина «участок инъекции» или в PT, кодированных из сообщенных исследователем условий, или в PT из диагноза ARAC после экспертного заключения об аллергической реакции. Ни одно из этих явлений реакции в участке инъекции не было серьезным или тяжелым по интенсивности и не привело к прекращению введения IP. Исследователи сообщили в общей сложности о 56 возможных аллергических явлениях у 39 пациентов, и эти данные были направлены в ARAC для экспертного заключения во время периода лечения всего исследования. Из них, по 19 явлениям у 12 пациентов (9 [2,8%] пациентов в группе ликсисенатида и 3 [1,9%] в группе плацебо) ARAC было сделано заключение как об аллергических реакциях, которые включали 5 явлений у 3 пациентов в группе ликсисенатида (1 с аллергическим дерматитом, 1 с сыпью и 1 с ангиоотеком, анафилактической реакцией и аллергическим конъюнктивитом), которые по заключению экспертной комиссии возможно связаны с IP (Таблица 23).
• Пациент 124713001 (группа ликсисенатида): с сыпью и множественными аллергиями, а также зудом в анамнезе в 258 день (07 ноября 2009 г) после начала IP испытал нетяжелое TEAE в виде ВОЛДЫРЯ ОТ ИГЛЫ (закодированного в PT как «сыпь в участке инъекции») легкой интенсивности. Корригирующего лечение не назначали, и побочное явление разрешилось через 7 дней. Это явление не считали связанным с IP. Со дня 264 до дня 368 после начала приема IP пациенту пришлось периодически прекращать введение IP на один день. Со дня 369 до дня 386 пациент не принимал IP. Со дня 387 до дня 393 пациент снова проводил инъекцию 20 мкг IP каждый день. Затем, введение IP снова прекращали на 2 дня и инъецировали в последний раз в день 396. Введение IP полностью прекращали вследствие нетяжелого TEAE легкой интенсивности ВНОВЬ ПОЯВЛЯЮЩИЕСЯ ВОЛДЫРИ ПОСЛЕ ВОЗОБНОВЛЕНИЯ ИССЛЕДУЕМОЙ МЕДИКАМЕНТОЗНОЙ ТЕРАПИИ (закодированного в PT «сыпь») в день 396 после начала введения IP. Это явление рассматривали как связанное с IP. Это явление разрешилось через 11 после введения IP без какого-либо корригирующего лечения. Информацию об обоих явлениях послали в ARAC для заключения экспертной комиссии, но только по второму явлению ARAC вынесла заключение как о сыпи в результате аллергической реакции (крапивнице), возможно, связанной с IP.
• Пациент 642701006 (группа ликсисенатида): Этот пациент без аллергии в анамнезе испытал в день 163 (01 октября 2009 г) после начала введения IP нетяжелое TEAE в виде АЛЛЕРГИИ (закодированной в PT как «гиперчувствительность») легкой интенсивности. Через 30 минут после инъекции IP пациент предъявлял жалобы на общий зуд и красноту глаз, которые самопроизвольно исчезли без лечения. Это явление разрешилось в тот же день. В день 169 после начала IP было отмечено нетяжелое TEAE в виде АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА (закодированное в PT как «дерматит аллергический») умеренной интенсивности. Через 25 минут после введения IP пациент предъявил жалобы на общий зуд, отек глаз и языка и отек в участке инъекции. Это явление разрешилось в тот же день. Пероральное введение лоратадина начали в день 169 после начала IP и проводили в качестве корригирующего лечения в течение 7 дней. В день 170 после начала введения IP было отмечено другое нетяжелое TEAE в виде АЛЛЕРГИЧЕСКОГО ДЕРМАТИТА (закодированное в PT как «дерматит аллергический») умеренной интенсивности, и оно разрешилось в тот же день. Непосредственно после введения IP пациент предъявил жалобы на отек в участке инъекции, общий зуд, отек глаз и языка, тошноту. Все 3 явления расценивали как связанные с IP, и введение IP полностью прекращали вследствие третьего явления после дня 170. Эти 3 явления в соответствии с заключением ARAC расценивали как аллергические реакции (аллергический конъюнктивит, ангиоотек и анафилактическая реакция, соответственно), возможно связанные с IP.
• Пациент 840864001 (группа ликсисенатида): с аллергическим ринитом, пыльцевыми аллергиями, аллергиями, вызванными пылью, отеками (ангиоотеком), лекарственными аллергиями, сыпью и дерматитом в анамнезе испытал нетяжелое TEAE в виде ДВУСТОРОННЕГО ДЕРМАТИТА ПРЕДПЛЕЧИЙ И ЖИВОТА (закодированное в PT как «дерматит») умеренной интенсивности на третий день после начала введения IP. Клиндамицин вводили в качестве корригирующего лечения в течение трех дней. Введение IP временно прекращали в дни с 5 по 8 день после начала введения IP. Проба с повторным введением IP в дни с 9 по 13 вызвала усугубление проявлений на брюшной стенке. Явление считали связанным с IP, и введение IP полностью прекратили после 13 дня. Явление разрешилось через 12 дней (21 декабря 2009 г) после полного прекращения введения IP. Это TEAE по заключению ARAC представляло собой аллергическую реакцию (аллергический дерматит), возможно связанную с IP.
По заключению ARAC, в группе плацебо не было явлений, возможно связанных с IP.
В соответствии с протоколом, любое увеличение уровня амилазы и/или липазы более чем вдвое выше верхнего предела нормального диапазона (ULN), которое было подтверждено повторным измерением, должно было подвергаться мониторингу и документации на бланке AE заранее установленного образца в виде «подозреваемого панкреатита». В течение периода проведения лечения всего исследования 2 (0,6%) пациента в группе ликсисенатида и 2 (1,2%) в группе плацебо отметили TEAE на бланке AE заранее установленного образца (Таблица 24). Случаи панкреатита не были диагностированы или зарегистрированы.
Пациенты, у которых по меньшей мере одна величина липазы или амилазы составила ≥3 ULN (верхней границы нормы) в течение периода получения лечения, суммированы в (Таблице 25). В общей сложности у 7 пациентов отмечено повышение уровня липазы (≥3 ULN): 5 [1,6%] в группе ликсисенатида, 2 [1,3%] в группе плацебо. Ни у одного не было повышения амилазы ≥3 ULN.
В соответствии с протоколом, любую величину кальцитонина ≥20 пг/мл, подтвержденную повторным измерением, необходимо было подвергать мониторингу и документации на бланке AE заранее установленного образца в виде «повышенного уровня кальцитонина ≥20 пг/мл». В течение периода проведения лечения всего исследования у 9 (2,8%) пациентов в группе ликсисенатида и 4 (2,5%) в группе плацебо зарегистрировано увеличение содержания кальцитонина в крови на бланке AE заранее установленного образца (Таблица 26). Среди них у 8 из 9 пациентов в группе ликсисенатида величины кальцитонина были ≥20, но <50 нг/л, и у 1 пациента величина кальцитонина была ≥50 нг/л, тогда как в группе плацебо у 3 из 4 пациентов величины кальцитонина были ≥20, но <50 нг/л, и у 1 пациента величины кальцитонина были ≥50 нг/л. У одного дополнительного пациента в группе ликсисенатида зарегистрировано AE после лечения на бланке заранее установленного образца в виде «повышенного кальцитонина ≥20 пг/мл» при величинах кальцитонина ≥20, но <50 нг/л. У двоих пациентов в группе ликсисенатида и 1 пациента в группе плацебо зарегистрированы AE, которые закодированы в PT как «новообразование щитовидной железы».
• Пациент 642706001 (группа ликсисенатида): не курящий, без заболеваний щитовидной железы и без почечной недостаточности в анамнезе отметил нетяжелое побочное явление в виде УЗЛА ЛЕВОЙ ДОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ легкой интенсивности через 24 дня после последнего введения IP. Медикаментозную терапию по поводу поражения щитовидной железы не назначали. Это явление расценивали как не связанное с IP. В посещение 15, через 255 дней после начала введения IP, впервые измерили содержание кальцитонина, и оно составило 16,4 нг/л. В последний день введения IP уровень кальцитонина составил 22,2 нг/л, а при повторном тестировании через 1 неделю - 18,9 нг/л.
• Пациент 840738004 (группа ликсисенатида): ранее куривший пациент в возрасте 35 лет, без заболеваний щитовидной железы и без почечной недостаточности в анамнезе отметил нетяжелое TEAE в виде УЗЛА ЛЕВОЙ ДОЛИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ размером 6 мм легкой интенсивности через 39 дней после первого приема IP. Медикаментозную терапию по поводу поражения щитовидной железы не назначали. Ультразвуковое исследование щитовидной железы через 177 дней после первого приема IP подтвердило наличие узла размером 7×3 мм в левой доле. Первая величина уровня кальцитонина в начале приема IP составила 19,7 нг/л. Через 262 дня после первого приема IP на определенных страницах для регистрации повышенного уровня кальцитонина было зарегистрировано нетяжелое TEAE в виде ПОВЫШЕННОГО УРОВНЯ КАЛЬЦИТОНИНА легкой интенсивности вследствие измеренной величины кальцитонина 20,1 нг/л. Это явление в виде ПОВЫШЕННОГО УРОВНЯ КАЛЬЦИТОНИНА разрешилось без лечения через 376 дней после первого приема IP. За 9 дней до этого, уровень кальцитонина составил 16,3 нг/л. В последний день приема IP уровень кальцитонина составил 19,4 нг/л. Оба явления рассматривали как не связанные с IP.
Пациенты с по меньшей мере одним измерением кальцитонина в сыворотке во время периода проведения лечения всего исследования суммированы в таблице 27 в соответствии с 4 заранее определенными категориями уровня кальцитонина в исходном состоянии. В общей сложности у 17 пациентов величины кальцитонина составили ≥20 нг/л в течение периода проведения лечения всего исследования: 11 (3,7%) пациентов в группе ликсисенатида, 6 (4,2%) пациентов в группе плацебо. Среди них, 13 пациентов (9 из группы ликсисенатида и 4 из группы плацебо) зарегистрировали TEAE в заранее утвержденном бланке регистрации AE, как описано выше. У двух пациентов в каждой группе лечения величина уровня кальцитонина, по меньшей мере у одного, составляла ≥20 нг/л, но они не сообщали о TEAE в заранее утвержденном бланке регистрации AE в течение периода проведения лечения всего исследования. У одного пациента, у которого имелись множественные величины ≥20, но <50 нг/л в группе плацебо, это было связано с измерениями, проведенными перед поправкой 4 протокола, которая требовала повторного тестирования. У других 3 пациентов это было вызвано неподтвержденным повышением уровня кальцитонина: у 1 пациента в каждой группе одна величина составила ≥20, но <50 нг/л, и у 1 в группе ликсисенатида ≥50 нг/л, но при других предшествующих и последующих измерениях эти величины составили <20 нг/л. Поскольку измерения уровня кальцитонина осуществляли при поправке в протоколе, после того как большинство пациентов были уже рандомизированы в настоящем исследовании. Поэтому для большинства пациентов исходные величины уровня кальцитонина были недоступны.
У одного пациента в группе плацебо и 2 пациентов в группе ликсисенатида величина уровня кальцитонина составила >50 нг/л (Таблица 27).
• Пациент 840782004 (группа ликсисенатида): некурящий, без заболеваний щитовидной железы в анамнезе и без почечной недостаточности в день первого введения IP (03 августа 2009 г) уровень кальцитонина составил 37,8 нг/л, и днем позже было отмечено нетяжелое TEAE в виде ПОВЫШЕНИЯ УРОВНЯ КАЛЬЦИТОНИНА легкой интенсивности. Введение IP продолжили. Корригирующее лечение не проводили. Ультразвуковое исследование щитовидной железы не выполняли. Это явление рассматривали как связанное с IP. Дальнейшие величины уровня кальцитонина во время исследования составили 64,2, 19,3, 50, 36,5, и в 260 день (19 апреля 2010) после начала введения IP она составила 29,6 нг/л. Через 43 дня (24 августа 2010 г) после полного прекращения введения IP (вследствие отсутствия эффективности) уровень кальцитонина составил 48,1 нг/л.
• У пациента 040702004 (группа ликсисенатида): в одно посещение в течение исследования уровень кальцитонина был 104 нг/л. При повторном тестировании через 14 дней уровень кальцитонина составил 3 нг/л. Поскольку при всех более ранних и более поздних посещениях в течение исследования величины содержания кальцитонина составляли от <0,6 нг/л до 3 нг/л, то не было зарегистрировано ни одно TEAE, относящееся к кальцитонину, и дополнительное исследование щитовидной железы не проводили.
Таблица 21
Резюме клинически выраженной гипогликемии в течение периода проведения лечения всего исследования - Популяция исследования безопасности
Тип Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
Общее число пациентов-лет 227,6 493,9
Любая клинически выраженная гипогликемия
Число пациентов с явлениями, n (%) 7 (4,3) 23 (7,1%)
Число пациентов с явлениями на 100 пациентов-лета 3,1 4,7
Глюкоза крови <60 мг/дл
Число пациентов с явлениями, n (%) 7 (4,3) 17 (5,3%)
Число пациентов с явлениями на 100 пациентов-лета 3,1 3,4
Нет данных о глюкозе крови
Число пациентов с явлениями, n (%) 0 9 (2,8%)
Число пациентов с явлениями на 100 пациентов-лета 0,0 1,8
аРассчитано как (число пациентов с явлениями*100, деленное на общее воздействие + 3 дня в пациентах-годах).
Клинически выраженная гипогликемия = Клинически выраженная гипогликемия, как определено в соответствии с протоколом.
Примечание: период получения лечения всего исследования = время от первой дозы медикаментозной терапии двойного слепого исследования до 3 дней после введения последней дозы.
Таблица 22
Число (%) пациентов, имевших реакции в участке инъекции, в течение периода получения лечения всего исследования - Популяция исследования безопасности
Источник явления
Предпочтительное условие		 Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
Любые реакции в участке инъекции 8 (5,0%) 22 (6,8%)
PT, зарегистрированные исследователем 7 (4,3%) 22 (6,8%)
Боль в участке инъекции 4 (2,5%) 5 (1,5%)
Гематома в участке инъекции 3 (1,9%) 8 (2,5%)
Реакция в участке инъекции 1 (0,6%) 4 (1,2%)
Припухлость в участке инъекции 1 (0,6%) 0
Эритема в участке инъекции 0 5 (1,5%)
Кровоизлияние в участке инъекции 0 1 (0,3%)
Гиперчувствительность в участке инъекции 0 1 (0,3%)
Объемное образование в участке инъекции 0 1 (0,3%)
Зуд в участке инъекции 0 4 (1,2%)
Сыпь в участке инъекции 0 1 (0,3%)
Крапивница в участке инъекции 0 2 (0,6%)
PT по диагностике ARAC 3 (1,9%) 7 (2,2%)
Реакция в участке инъекции 3 (1,9%) 7 (2,2%)
ARAC = Комитет по оценке аллергических реакций.
Примечание: период получения лечения всего исследования = время от первой дозы медикаментозной терапии двойного слепого исследования до 3 дней после введения последней дозы.
Таблица 23
Число (%) пациентов с явлениями, оцененными ARAC как аллергическая реакция во время периода проведения лечения всего исследования - Популяция исследования безопасности
Связь с лечением исследования (по заключению ARAC) Условие, закодированное MedDRA (PT) для диагностики, проводимой ARAC Диагноз по заключению ARAC Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
Все Явления, признанные ARAC аллергической реакцией 3 (1,9%) 9 (2,8%)
Анафилактическая реакция Анафилактическая реакция 0 1 (0,3%)
Ангиоотек Ангиоотек 1 (0,6%) 1 (0,3%)
Аллергический конъюнктивит Аллергический конъюнктивит 0 1 (0,3%)
Конъюнктивит Конъюнктивит 0 1 (0,3%)
Аллергический дерматит Аллергический дерматит 0 1 (0,3%)
Контактный дерматит Аллергический контактный дерматит 1 (0,6%) 2 (0,6%)
Контактный дерматит Аллергический контактный дерматит (сумах ядоносный) 0 1 (0,3%)
Контактный дерматит Контактный дерматит (сумах ядоносный) 1 (0,6%) 0
Лекарственная сыпь Аллергический дерматит, вызванный глипизидом 0 1 (0,3%)
Генерализованный прурит Генерализованный зуд 1 (0,6%) 0
Аллергический ринит Аллергический ринит 0 1 (0,3%)
Ринит Ринит 0 1 (0,3%)
Сыпь Сыпь (крапивница) 0 1 (0,3%)
Связанные Явления, признанные ARAC аллергической реакцией 0 3 (0,9%)
Анафилактическая реакция Анафилактическая реакция 0 1 (0,3%)
Ангиоотек Ангиоотек 0 1 (0,3%)
Аллергический конъюнктивит Аллергический конъюнктивит 0 1 (0,3%)
Аллергический дерматит Аллергический дерматит 0 1 (0,3%)
Сыпь Сыпь (крапивница) 0 1 (0,3%)
Несвязанные Явления, признанные ARAC аллергической реакцией 3 (1,9%) 6 (1,9%)
Ангиоотек Ангиоотек 1 (0,6%) 0
Конъюнктивит Конъюнктивит 0 1 (0,3%)
Контактный дерматит Аллергический контактный дерматит 1 (0,6%) 2 (0,6%)
Контактный дерматит Аллергический контактный дерматит (сумах ядоносный) 0 1 (0,3%)
Контактный дерматит Контактный дерматит (сумах ядоносный) 1 (0,6%) 0
Лекарственная сыпь Аллергический дерматит, вызванный глипизидом 0 1 (0,3%)
Генерализованный прурит Генерализованный зуд 1 (0,6%) 0
Аллергический ринит Аллергический ринит 0 1 (0,3%)
Ринит Ринит 0 1 (0,3%)
ARAC = Комитет по оценке аллергических реакций.
Примечание: период получения лечения всего исследования = время от первой дозы медикаментозной терапии двойного слепого исследования до 3 дней после введения последней дозы.
Таблица 24
Число (%) пациентов со специфической формой побочного явления с подозрением на панкреатит, выявленных в течение периода проведения лечения всего исследования - Популяция исследования безопасности
Предпочтительное условие Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
Любое 2 (1,2%) 2 (0,6%)
Повышенный уровень амилазы в крови 1 (0,6%) 2 (0,6%)
Повышенный уровень липазы 2 (1,2%) 2 (0,6%)
n (%) = число и процентная доля пациентов с любыми случаями, зарегистрированными в бланке учета AE в отношении подозреваемого панкреатита наряду с дополнительной формой.
Примечание: период получения лечения всего исследования = время от первой дозы медикаментозной терапии двойного слепого исследования до 3 дней после введения последней дозы.
Таблица 25
Панкреатические ферменты: Число (%) пациентов с патологией (PCSA) в течение периода проведения лечения всего исследования в соответствии с исходным статусом PCSA - Популяция исследования безопасности
Лабораторный параметр
Исходный уровень по критериям PCSA n/N1 (%)		 Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
Липаза (МЕ/л)
Общее количество*
≥3 ULN 2/160 (1,3%) 5/317 (1,6%)
Нормальный/Недостающий
≥3 ULN 2/159 (1,3%) 5/317 (1,6%)
Амилаза (МЕ/л)
Общее количество*
≥3 ULN 0/160 0/317
Нормальный/Недостающий
≥3 ULN 0/160 0/317
PCSA: Потенциально клинически значимая патология, ULN = Верхний предел нормы.
*Независимо от исходного уровня.
Примечание: период получения лечения всего исследования = время от первой дозы медикаментозной терапии двойного слепого исследования до 3 дней после введения последней дозы.
Число (n) представляет подгруппу общего числа пациентов, которые по меньшей мере однократно соответствуют рассматриваемым критериям.
Числитель (/N1) для каждого параметра в пределах группы лечения представляет собой число пациентов для группы лечения, у которых этот параметр оценивался после исходного уровня по исходному статусу PCSA. Исходным статусом представлено только усугубление каждого случая для каждого пациента.
Таблица 26
Число (%) пациентов с повышенным уровнем кальцитонина во время периода проведения лечения всего исследования - Популяция исследования безопасности
Предпочтительное условие Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
Любое 4 (2,5%) 9 (2,8%)
Повышение уровня кальцитонина в крови 4 (2,5%) 9 (2,8%)
n(%) = число и процентная доля пациентов с любыми случаями, зарегистрированными в бланке учета AE для повышенного уровня кальцитонина ≥20 нг/л.
Примечание: период получения лечения всего исследования = время от первой дозы медикаментозной терапии двойного слепого исследования до 3 дней после введения последней дозы.
Таблица 27
Уровень кальцитонина в сыворотке: Число (%) пациентов по предварительно заданным категориям в течение периода проведения лечения всего исследования в соответствии с исходной категорией - Популяция исследования безопасности
Лабораторные критерии
Исходный статус
После исходного статуса		 Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
Кальцитонин (нг/л)
Общее количество*
≤ULN 117/144 (81,3%) 265/303 (87,5%)
>ULN - <20 нг/л 21/144 (14,6%) 27/303 (8,9%)
≥20 нг/л - <50 нг/л 5/144 (3,5%) 9/303 (3,0%)
≥50 нг/л 1/144 (0,7%) 2/303 (0,7%)
Недостающие данные
≤ULN 72/83 (86,7%) 161/178 (90,4%)
>ULN - <20 нг/л 8/83 (9,6%) 12/178 (6,7%)
≥20 нг/л - <50 нг/л 3/83 (3,6%) 5/178 (2,8%)
≥50 нг/л 0/83 0/178
≤ULN
≤ULN 44/53 (83,0%) 104/110 (94,5%)
>ULN - <20 нг/л 9/53 (17,0%) 5/110 (4,5%)
≥20 нг/л - <50 нг/л 0/53 0/110
≥50 нг/л 0/53 1/110 (0,9%)
>ULN - <20 нг/л
≤ULN 1/5 (20,0%) 0/12
>ULN - <20 нг/л 4/5 (80,0%) 10/12 (83,3%)
≥20 нг/л - <50 нг/л 0/5 2/12 (16,7%)
≥50 нг/л 0/5 0/12
≥20 нг/л - <50 нг/л
≤ULN 0/3 0/3
>ULN - <20 нг/л 0/3 0/3
≥20 нг/л - <50 нг/л 2/3 (66,7%) 2/3 (66,7%)
≥50 нг/л 1/3 (33,3%) 1/3 (33,3%)
≥50 нг/л
≤ULN 0/0 0/0
>ULN - <20 нг/л 0/0 0/0
≥20 нг/л - <50 нг/л 0/0 0/0
≥50 нг/л 0/0 0/0
ULN = Верхний предел нормы.
*Независимо от исходного уровня
Примечание: период получения лечения всего исследования = время от первой дозы медикаментозной терапии двойного слепого исследования до 3 дней после введения последней дозы.
Числитель представляет число пациентов, которые входили в предварительно заданные категории при исследовании после исходного состояния в каждой исходной категории. Знаменатель для каждого параметра в пределах группы лечения представляет собой число пациентов для группы лечения, у которого этот параметр оценивали после исходного уровня по исходному статусу.
Пациента считают только в наихудшей категории.
7. ПРИЛОЖЕНИЕ
Таблица 28
Число (%) пациентов по общей суточной дозе в конце титрования - Популяция исследования безопасности
Доза в конце титрования Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
10 мкг 1 (0,6%) 13 (4,0%)
15 мкг 5 (3,1%) 21 (6,5%)
20 мкг 155 (96,3%) 289 (89,5%)
Доза = Доза активного лекарственного средства или подобранного по объему плацебо.
Планируемое посещение на конец периода титрования дозы в соответствии с протоколом должно быть посещением 5/недели 2.
Примечание: Процентные доли рассчитаны с использованием числа пациентов в группе исследования безопасности в качестве деноминатора.
Таблица 29
Среднее изменение HbA1c (%) от исходного уровня по посещениям - mITT
Наблюдаемые данные Изменения от исходного уровня
Лечение
Точка времени		 N Среднее SD SE Медианное Мин Макс N Среднее SD SE Медианное Мин Макс
Плацебо (N=159)
Скрининг 159 8,14 0,82 0,065 8,00 7,0 10,0
Исходный уровень 159 8,06 0,79 0,063 7,90 6,5 10,2
Неделя 8 144 7,74 0,83 0,069 7,55 6,3 10,2 144 -0,31 0,75 0,062 -0,30 -2,2 2,3
Неделя 12 141 7,67 0,95 0,080 7,60 6,0 10,4 141 -0,39 0,89 0,075 -0,40 -2,6 2,7
Неделя 24 123 7,44 0,86 0,077 7,30 5,5 10,1 123 -0,57 0,93 0,084 -0,40 -4,0 1,6
Неделя 24 (LOCF) 148 7,59 0,96 0,079 7,40 5,5 10,4 148 -0,46 1,00 0,082 -0,40 -4,0 2,5
Неделя 36 100 7,22 0,82 0,082 7,10 5,1 9,7 100 -0,77 0,99 0,099 -0,70 -4,4 1,6
Неделя 44 90 7,16 0,73 0,077 7,10 5,3 8,9 90 -0,77 0,92 0,097 -0,70 -3,9 1,4
Неделя 52 86 7,17 0,75 0,081 7,20 5,5 8,9 86 -0,74 0,92 0,100 -0,70 -3,9 1,4
Неделя 60 80 7,22 0,76 0,085 7,20 5,7 9,1 80 -0,67 0,97 0,109 -0,50 -3,8 1,6
Неделя 68 72 7,21 0,87 0,103 7,20 5,8 10,0 72 -0,66 1,03 0,121 -0,65 -3,6 1,5
Неделя 76 71 7,25 0,97 0,115 7,10 5,3 11,0 71 -0,62 1,07 0,127 -0,70 -3,9 2,0
Неделя 84 48 7,26 1,19 0,172 7,10 5,4 11,9 48 -0,58 1,11 0,160 -0,70 -2,7 2,9
Неделя 92 30 7,13 0,78 0,143 7,15 5,2 9,9 30 -0,67 0,86 0,156 -0,75 -3,0 1,5
Неделя 100 22 7,20 0,82 0,176 7,35 4,7 9,0 22 -0,69 0,78 0,167 -0,55 -2,4 0,9
Неделя 108 8 7,31 0,67 0,238 7,50 6,3 8,2 8 -0,65 0,98 0,347 -0,60 -2,5 0,4
Неделя 116 4 7,55 0,70 0,352 7,45 6,8 8,5 4 -0,25 0,76 0,380 -0,25 -1,0 0,5
Неделя 124 2 7,30 1,13 0,800 7,30 6,5 8,1 2 -0,50 0,85 0,600 -0,50 -1,1 0,1
Неделя 132 1 6,70 NC NC 6,70 6,7 6,7 1 -0,90 NC NC -0,90 -0,9 -0,9
Последняя величина в ходе лечения 148 7,74 1,09 0,090 7,70 4,7 11,9 148 -0,30 1,12 0,092 -0,30 -3,9 2,9
Ликсисентид (N=320)
Скрининг 319 8,15 0,83 0,046 8,00 7,0 10,0
Исходный уровень 320 8,08 0,90 0,050 7,90 6,5 12,7
Неделя 8 293 7,30 0,82 0,048 7,10 5,5 10,9 293 -0,78 0,80 0,047 -0,70 -6,0 3,2
Неделя 12 285 7,12 0,88 0,052 6,90 5,3 12,2 285 -0,97 0,93 0,055 -0,90 -5,1 3,1
Неделя 24 276 6,92 0,82 0,050 6,80 5,3 11,3 276 -1,16 1,02 0,061 -1,00 -5,4 3,1
Неделя 24 (LOCF) 308 7,06 0,96 0,055 6,90 5,3 11,3 308 -1,02 1,09 0,062 -0,90 -5,4 3,5
Неделя 36 242 6,80 0,80 0,051 6,75 5,2 11,4 242 -1,23 1,03 0,066 -1,10 -5,7 2,3
Неделя 44 231 6,81 0,72 0,047 6,80 5,3 9,4 231 -1,23 0,99 0,065 -1,10 -5,8 1,3
Неделя 52 223 6,84 0,73 0,049 6,80 5,2 9,4 223 -1,17 0,97 0,065 -1,00 -5,6 1,1
Неделя 60 203 6,81 0,67 0,047 6,80 5,1 9,1 203 -1,18 0,95 0,067 -1,00 -5,8 0,6
Неделя 68 207 6,84 0,72 0,050 6,80 4,6 9,5 207 -1,17 1,07 0,075 -0,90 -6,1 2,1
Неделя 76 194 6,87 0,74 0,053 6,80 4,8 9,5 194 -1,13 1,04 0,075 -1,05 -5,8 1,5
Неделя 84 142 6,91 0,78 0,065 6,80 5,5 10,2 142 -1,04 1,05 0,088 -0,90 -5,9 2,6
Неделя 92 114 6,96 0,72 0,068 6,90 5,2 9,0 114 -0,99 1,00 0,094 -0,80 -6,0 2,1
Неделя 100 87 7,08 0,82 0,088 7,00 5,7 10,3 87 -0,97 1,11 0,119 -0,85 -6,1 2,1
Неделя 108 46 6,86 0,63 0,093 6,80 5,6 8,3 46 -1,26 0,97 0,143 -1,00 -3,9 0,8
Неделя 116 20 7,06 0,73 0,162 6,85 6,1 8,6 20 -0,97 0,91 0,203 -0,80 -3,0 0,3
Неделя 124 6 7,47 1,11 0,455 7,55 6,1 8,8 6 -0,98 0,52 0,210 -0,95 -1,9 -0,5
Последняя величина в ходе лечения 308 7,33 1,09 0,062 7,20 4,8 11,3 308 -0,75 1,20 0,068 -0,70 -6,0 3,5
NC = Расчет невозможен.
LOCF = метод переноса вперед данных последнего проведенного наблюдения.
Примечание: Анализ исключает измерения, полученные после применения экстренной медикаментозной терапии и/или после прекращения лечения плюс 3 дня.
Для недели 24 (LOCF), анализ включает измерения, полученные до 3 дней после введения последней дозы в виде инъекции исследуемого продукта в ходе двойного слепого исследования во время или перед 12 посещением (неделя 24), или 169 днем, если данные 12 посещения (недели 24) недоступны.
Мин - минимальное, Макс - максимальное
Таблица 30
Число (%) пациентов, испытавших обычные TEAE (PT ≥ 1% в любой группе лечения), представленное первичным SOC, HLGT, HLT и PT, в течение периода проведения лечения всего исследования - Популяция исследования безопасности
КЛАСС ПЕРВИЧНОЙ ОРГАННОЙ СИСТЕМЫ HLGT: Условие группы высокого уровня HLT: Условие высокого уровня Предпочтительное условие Плацебо (N=161) Ликсисенатид (N=323)
Любой класс 134 (83,2%) 284 (87,9%)
ИНФЕКЦИИ И ИНФЕСТАЦИИ 77 (47,8%) 173 (53,6%)
HLGT: Бактериальная инфекционная патология 12 (7,5%) 8 (2,5%)
HLT: Бактериальные инфекции NEC 8 (5,0%) 8 (2,5%)
Целлюлит 5 (3,1%) 6 (1,9%)
HLT: Стрептококковые инфекции 4 (2,5%) 0
Стрептококковый фарингит 4 (2,5%) 0
HLGT: Грибковая инфекционная патология 6 (3,7%) 10 (3,1%)
HLT: Инфекции, вызванные Tinea 3 (1,9%) 3 (0,9%)
Инфекции стоп, вызванные Tinea 3 (1,9%) 2 (0,6%)
HLGT: Инфекции - патоген не определен 66 (41,0%) 152 (47,1%)
HLT: Абдоминальные и гастроинтестинальные инфекции 4 (2,5%) 11 (3,4%)
Гастроэнтерит 2 (1,2%) 8 (2,5%)
HLT: Зубные инфекции и инфекции мягких тканей ротовой полости 2 (1,2%) 7 (2,2%)
Зубной абсцесс 2 (1,2%) 2 (0,6%)
HLT: Ушные инфекции 7 (4,3%) 6 (1,9%)
Ушная инфекция 6 (3,7%) 2 (0,6%)
HLT: Инфекции NEC 2 (1,2%) 12 (3,7%)
Локализованная инфекция 2 (1,2%) 1 (0,3%)
Инфекция дыхательных путей 0 5 (1,5%)
HLT: Инфекции нижних дыхательных путей и легких 24 (14,9%) 28 (8,7%)
Бронхит 17 (10,6%) 25 (7,7%)
Инфекция нижних дыхательных путей 4 (2,5%) 1 (0,3%)
Пневмония 5 (3,1%) 2 (0,6%)
HLT: Инфекции кожных структур и мягких тканей 3 (1,9%) 8 (2,5%)
Фурункул 2 (1,2%) 3 (0,9%)
HLT: Инфекции верхних дыхательных путей 47 (29,2%) 107 (33,1%)
Острый синусит 2 (1,2%) 5 (1,5%)
Назофарингит 24 (14,9%) 53 (16,4%)
Фарингит 5 (3,1%) 7 (2,2%)
Синусит 8 (5,0%) 16 (5,0%)
Инфекция верхних дыхательных путей 18 (11,2%) 41 (12,7%)
HLT: Инфекции мочевыводящих путей 11 (6,8%) 30 (9,3%)
Инфекция мочевыводящих путей 11 (6,8%) 24 (7,4%)
HLGT: Вирусная инфекционная патология 15 (9,3%) 40 (12,4%)
HLT: Гриппозные вирусные инфекции 9 (5,6%) 24 (7,4%)
Грипп 9 (5,6%) 24 (7,4%)
HLT: Вирусные инфекции NEC 5 (3,1%) 11 (3,4%)
Вирусный гастроэнтерит 3 (1,9%) 9 (2,8%)
ПАТОЛОГИЯ КРОВИ И ЛИМФАТИЧЕСКОЙ СИСТЕМЫ 3 (1,9%) 12 (3,7%)
HLGT: Негемолитические анемии и подавление костного мозга 1 (0,6%) 9 (2,8%)
HLT: Анемии NEC 1 (0,6%) 8 (2,5%)
Анемия 1 (0,6%) 7 (2,2%)
ПАТОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 3 (1,9%) 5 (1,5%)
HLGT: Аллергические состояния 3 (1,9%) 5 (1,5%)
HLT: Атопические расстройства 2 (1,2%) 2 (0,6%)
Сезонная аллергия 2 (1,2%) 2 (0,6%)
ЭНДОКРИННЫЕ РАССТРОЙСТВА 2 (1,2%) 3 (0,9%)
HLGT: Патология щитовидной железы 2 (1,2%) 3 (0,9%)
HLT: Патология, связанная с гипофункцией щитовидной железы 2 (1,2%) 0
Гипотериоз 2 (1,2%) 0
НАРУШЕНИЯ МЕТАБОЛИЗМА И ПИТАНИЯ 26 (16,1%) 65 (20,1%)
HLGT: Нарушения аппетита и общие нарушения питания 5 (3,1%) 14 (4,3%)
HLT: Нарушения аппетита 5 (3,1%) 14 (4,3%)
Сниженный аппетит 4 (2,5%) 13 (4,0%)
HLGT: Нарушения метаболизма глюкозы (включая сахарный диабет) 12 (7,5%) 27 (8,4%)
HLT: Гипергликемические состояния NEC 3 (1,9%) 2 (0,6%)
Гипергликемия 3 (1,9%) 2 (0,6%)
HLT: Гипогликемические состояния NEC 9 (5,6%) 26 (8,0%)
Гипогликемия 8 (5,0%) 25 (7,7%)
HLGT: Нарушения липидного метаболизма 6 (3,7%) 8 (2,5%)
HLT: Повышенный уровень триглицеридов 2 (1,2%) 3 (0,9%)
Гипертриглицеридемия 2 (1,2%) 3 (0,9%)
HLT: Гиперлипидемии NEC 2 (1,2%) 1 (0,3%)
Гиперлипидемия 2 (1,2%) 1 (0,3%)
HLT: Нарушения метаболизма и отложения липидов NEC 1 (0,6%) 5 (1,5%)
Дислипидемия 1 (0,6%) 5 (1,5%)
HLGT: Нарушения метаболизма пурина и пиримидина 3 (1,9%) 8 (2,5%)
HLT: Нарушения метаболизма пурина 3 (1,9%) 8 (2,5%)
Подагра 2 (1,2%) 2 (0,6%)
Гиперурикемия 1 (0,6%) 6 (1,9%)
ПСИХИАТРИЧЕСКИЕ РАССТРОЙСТВА 14 (8,7%) 31 (9,6%)
HLGT: Тревожные расстройства и симптомы 4 (2,5%) 9 (2,8%)
HLT: Симптомы тревоги 4 (2,5%) 7 (2,2%)
Тревога 2 (1,2%) 5 (1,5%)
Стресс 2 (1,2%) 2 (0,6%)
HLGT: Расстройства и нарушения в виде подавленного настроения 7 (4,3%) 13 (4,0%)
HLT: Депрессивные расстройства 7 (4,3%) 12 (3,7%)
Депрессия 7 (4,3%) 12 (3,7%)
HLGT: Расстройства и нарушения сна 4 (2,5%) 6 (1,9%)
HLT: Нарушения инициации и поддержания сна 4 (2,5%) 5 (1,5%)
Бессонница 4 (2,5%) 5 (1,5%)
ПАТОЛОГИЯ НЕРВНОЙ СИСТЕМЫ 44 (27,3%) 98 (30,3%)
HLGT: Головные боли 20 (12,4%) 44 (13,6%)
HLT: Головные боли NEC 19 (11,8%) 44 (13,6%)
Головная боль 19 (11,8%) 43 (13,3%)
HLGT: Мигреневые головные боли 3 (1,9%) 0
Мигрень 3 (1,9%) 0
HLGT: Двигательные нарушения (включая паркинсонизм) 2 (1,2%) 3 (0,9%)
HLGT: Тремор (исключая врожденные) 2 (1,2%) 2 (0,6%)
Тремор 2 (1,2%) 2 (0,6%)
HLGT: Неврологические расстройства NEC 22 (13,7%) 48 (14,9%)
HLT: Неврологические признаки и симптомы NEC 13 (8,1%) 34 (10,5%)
Головокружение 13 (8,1%) 33 (10,2%)
HLT: Парестезии и дисэстезии 6 (3,7%) 8 (2,5%)
Парестезия 5 (3,1%) 5 (1,5%)
HLT: Сенсорные нарушения NEC 5 (3,1%) 5 (1,5%)
Гипестезия 4 (2,5%) 3 (0,9%)
HLGT: Периферические нейропатии 6 (3,7%) 10 (3,1%)
HLT: Периферические нейропатии NEC 3 (1,9%) 4 (1,2%)
Периферическая нейропатия 3 (1,9%) 3 (0,9%)
HLGT: Патология спинного мозга и нервных корешков 0 7 (2,2%)
HLT: Патология поясничного отдела позвоночника и нервных корешков 0 5 (1,5%)
Ишиас 0 5 (1,5%)
ГЛАЗНАЯ ПАТОЛОГИЯ 10 (6,2%) 26 (8,0%)
HLGT: Структурные изменения, отложения и дегенерация передней глазной камеры 2 (1,2%) 7 (2,2%)
HLT: Патологические состояния в виде катаракты 2 (1,2%) 7 (2,2%)
Катаракта 2 (1,2%) 7 (2,2%)
HLGT: Глазные инфекции, раздражения и воспаления 1 (0,6%) 8 (2,5%)
HLT: Инфекции, раздражения и воспаления конъюнктивы 0 6 (1,9%)
Конъюнктивит 0 6 (1,9%)
HLGT: Кровоизлияния и сосудистая патология сетчатки, сосудистой оболочки и стекловидного тела 2 (1,2%) 4 (1,2%)
HLT: Ретинопатии NEC 2 (1,2%) 4 (1,2%)
Диабетическая ретинопатия 1 (0,6%) 4 (1,2%)
HLGT: Нарушения зрения NEC 4 (2,5%) 5 (1,5%)
Нечеткое зрение 4 (2,5%) 4 (1,2%)
УШНЫЕ И ЛАБИРИНТНЫЕ РАССТРОЙСТВА 10 (6,2%) 11 (3,4%)
HLGT: Патология наружного уха (кроме врожденной) 2 (1,2%) 0
HLT: Патология наружного уха NEC 2 (1,2%) 0
Серная пробка 2 (1,2%) 0
HLGT: Патология внутреннего уха и VIII черепно-мозгового нерва 6 (3,7%) 7 (2,2%)
HLT: Признаки и симптомы поражения внутреннего уха 6 (3,7%) 6 (1,9%)
Шум в ушах 2 (1,2%) 2 (0,6%)
Головокружение 4 (2,5%) 3 (0,9%)
СЕРДЕЧНАЯ ПАТОЛОГИЯ 11 (6,8%) 22 (6,8%)
HLGT: Сердечные аритмии 6 (3,7%) 8 (2,5%)
HLT: Суправентрикулярные аритмии 5 (3,1%) 4 (1,2%)
Фибрилляция предсердий 4 (2,5%) 1 (0,3%)
HLGT: Признаки и симптомы сердечной патологии 1 (0,6%) 6 (1,9%)
HLT: Признаки и симптомы сердечной патологии NEC 0 6 (1,9%)
Учащенные сердцебиения 0 6 (1,9%)
HLGT: Патология миокарда 2 (1,2%) 0
HLT: Патология миокарда NEC 2 (1,2%) 0
Гипертрофия левого желудочка 2 (1,2%) 0
СОСУДИСТАЯ ПАТОЛОГИЯ 12 (7,5%) 26 (8,0%)
HLGT: Сосудистая патология с гипертензией 9 (5,6%) 17 (5,3%)
HLT: Сосудистая патология с гипертензией NEC 9 (5,6%) 17 (5,3%)
Гипертензия 9 (5,6%) 17 (5,3%)
ПАТОЛОГИЯ ДЫХАТЕЛЬНОЙ СИСТЕМЫ, ГРУДНОЙ ПОЛОСТИ И СРЕДОСТЕНИЯ 27 (16,8%) 48 (14,9%)
HLGT: Бронхиальная патология (исключая новообразования) 4 (2,5%) 4 (1,2%)
HLT: Бронхоспазм и обструкция 4 (2,5%) 4 (1,2%)
Астма 2 (1,2%) 2 (0,6%)
HLGT: Патология дыхательной системы NEC 18 (11,2%) 40 (12,4%)
HLT: Нарушения дыхания 1 (0,6%) 11 (3,4%)
Одышка 0 7 (2,2%)
HLT: Кашель и связанные симптомы 11 (6,8%) 18 (5,6%)
Кашель 11 (6,8%) 18 (5,6%)
HLT: Признаки и симптомы со стороны верхних дыхательных путей 6 (3,7%) 13 (4,0%)
Боль в ротоглотке 3 (1,9%) 8 (2,5%)
HLGT: Патология верхних дыхательных путей (исключая инфекции) 6 (3,7%) 12 (3,7%)
HLT: Отек и воспаления слизистой носовой полости 2 (1,2%) 5 (1,5%)
Отек слизистой носовой полости 2 (1,2%) 2 (0,6%)
HLT: Патология околоносовых пазух (исключая инфекции и новообразования) 4 (2,5%) 6 (1,9%)
Застой в пазухах 4 (2,5%) 6 (1,9%)
ПАТОЛОГИЯ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА 62 (38,5%) 156 (48,3%)
HLGT: Абдоминальные грыжи и другая патология брюшной стенки 4 (2,5%) 6 (1,9%)
HLT: Пупочные грыжи 1 (0,6%) 4 (1,2%)
Пупочная грыжа 1 (0,6%) 4 (1,2%)
HLGT: Доброкачественные новообразования желудочно-кишечного тракта 1 (0,6%) 4 (1,2%)
HLT: Доброкачественные новообразования желудочно-кишечного тракта (исключая ротовую полость) 1 (0,6%) 4 (1,2%)
Полип толстой кишки 1 (0,6%) 4 (1,2%)
HLGT: Патология зубов и десен 3 (1,9%) 11 (3,4%)
HLT: Зубная боль и сенсорные нарушения 3 (1,9%) 4 (1,2%)
Зубная боль 2 (1,2%) 4 (1,2%)
HLGT: Воспалительная патология желудочно-кишечного тракта 8 (5,0%) 14 (4,3%)
HLT: Гастрит (исключая инфекционный) 8 (5,0%) 9 (2,8%)
Гастрит 8 (5,0%) 9 (2,8%)
HLGT: Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта и дефекации 27 (16,8%) 53 (16,4%)
HLT: Диарея (исключая инфекционную) 23 (14,3%) 35 (10,8%)
Диарея 23 (14,3%) 35 (10,8%)
HLT: Нарушения моторики желудочно-кишечного тракта в виде атонии и снижения подвижности NEC 6 (3,7%) 21 (6,5%)
Запор 4 (2,5%) 13 (4,0%)
Заболевание в виде гастроэзофагального рефлюкса 3 (1,9%) 10 (3,1%)
HLGT: Признаки и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта 42 (26,1%) 113 (35,0%)
HLT: Диспептические признаки и симптомы 6 (3,7%) 6 (1,9%)
Диспепсия 6 (3,7%) 5 (1,5%)
HLT: Метеоризм, вздутие и растяжение 2 (1,2%) 13 (4,0%)
Растяжение брюшной полости 1 (0,6%) 5 (1,5%)
Метеоризм 1 (0,6%) 9 (2,8%)
HLT: Боли в желудочно-кишечном тракте и брюшной полости (исключая ротовую полость и горло) 10 (6,2%) 16 (5,0%)
Боль в брюшной полости 6 (3,7%) 7 (2,2%)
Боль в нижних отделах брюшной полости 3 (1,9%) 2 (0,6%)
Боль в верхних отделах брюшной полости 3 (1,9%) 6 (1,9%)
HLT: Признаки и симптомы со стороны желудочно-кишечного тракта NEC 6 (3,7%) 8 (2,5%)
Дискомфорт в брюшной полости 5 (3,1%) 7 (2,2%)
HLT: Симптомы тошноты и рвоты 25 (15,5%) 91 (28,2%)
Тошнота 22 (13,7%) 84 (26,0%)
Рвота 8 (5,0%) 26 (8,0%)
ПАТОЛОГИЯ КОЖИ И ПОДКОЖНОЙ ТКАНИ 21 (13,0%) 52 (16,1%)
HLGT: Патология эпидермиса и дермы 14 (8,7%) 39 (12,1%)
HLT: Дерматит и экзема 6 (3,7%) 14 (4,3%)
Дерматит 2 (1,2%) 4 (1,2%)
Контактный дерматит 1 (0,6%) 5 (1,5%)
Экзема 2 (1,2%) 3 (0,9%)
HLT: Эритема 2 (1,2%) 1 (0,3%)
Эритема 2 (1,2%) 1 (0,3%)
HLT: Зуд NEC 2 (1,2%) 9 (2,8%)
Зуд 2 (1,2%) 9 (2,8%)
HLT: Сыпи, крапивницы и экзантемы NEC 3 (1,9%) 15 (4,6%)
Сыпь 3 (1,9%) 13 (4,0%)
HLGT: Патология придатков кожи 7 (4,3%) 9 (2,8%)
HLT: Облысения 2 (1,2%) 1 (0,3%)
Облысение 2 (1,2%) 1 (0,3%)
HLT: Патология апокринных и эккринных желез 5 (3,1%) 4 (1,2%)
Тепловая сыпь 2 (1,2%) 0
Гипергидроз 3 (1,9%) 4 (1,2%)
HLGT: Сосудистая патология кожи 0 5 (1,5%)
HLT: Пурпура и родственные состояния 0 5 (1,5%)
Экхимоз 0 4 (1,2%)
КОСТНО-МЫШЕЧНАЯ ПАТОЛОГИЯ И ПАТОЛОГИЯ СОЕДИНИТЕЛЬНОЙ ТКАНИ 43 (26,7%) 99 (30,7%)
HLGT: Патология суставов 17 (10,6%) 41 (12,7%)
HLT: Патология, связанная с суставами NEC 3 (1,9%) 4 (1,2%)
Синдром сдавливания ротатора плеча 2 (1,2%) 2 (0,6%)
HLT: Признаки и симптомы, связанные с суставами 11 (6,8%) 25 (7,7%)
Артралгия 11 (6,8%) 24 (7,4%)
HLT: Остеоартропатии 5 (3,1%) 11 (3,4%)
Остеоартрит 4 (2,5%) 10 (3,1%)
HLGT: Мышечная патология 11 (6,8%) 18 (5,6%)
HLT: Мышечная боль 3 (1,9%) 7 (2,2%)
Миалгия 3 (1,9%) 6 (1,9%)
HLT: Признаки и симптомы, связанные с мышцами NEC 8 (5,0%) 9 (2,8%)
Мышечные спазмы 8 (5,0%) 9 (2,8%)
HLGT: Костно-мышечные деформации и деформации соединительной ткани (включая патологию межпозвонковых дисков) 4 (2,5%) 2 (0,6%)
HLT: Патология межпозвонковых дисков NEC 2 (1,2%) 2 (0,6%)
Протрузия межпозвонковых дисков 2 (1,2%) 2 (0,6%)
HLGT: Костно-мышечная патология и патология соединительной ткани NEC 24 (14,9%) 54 (16,7%)
HLT: Костно-мышечная боль и боль соединительной ткани и дискомфорт 22 (13,7%) 51 (15,8%)
Боль в спине 14 (8,7%) 22 (6,8%)
Боль в боку 2 (1,2%) 5 (1,5%)
Костно-мышечная боль 4 (2,5%) 9 (2,8%)
Боль в шее 3 (1,9%) 4 (1,2%)
Боль в конечности 8 (5,0%) 15 (4,6%)
HLT: Признаки и симптомы костно-мышечные и соединительной ткани NEC 2 (1,2%) 2 (0,6%)
Костно-мышечная тугоподвижность 2 (1,2%) 2 (0,6%)
HLGT: Патология синовиальной системы и суставных сумок 2 (1,2%) 8 (2,5%)
HLT: Патология суставных сумок 1 (0,6%) 6 (1,9%)
Бурсит 1 (0,6%) 6 (1,9%)
ПАТОЛОГИЯ ПОЧЕК И МОЧЕВЫВОДЯЩИХ ПУТЕЙ 10 (6,2%) 24 (7,4%)
HLGT: Мочекаменная болезнь 2 (1,2%) 8 (2,5%)
HLT: Почечные камни 2 (1,2%) 8 (2,5%)
Нефролитиаз 2 (1,2%) 7 (2,2%)
ОБЩАЯ ПАТОЛОГИЯ И СОСТОЯНИЯ В УЧАСТКЕ ВВЕДЕНИЯ 32 (19,9%) 84 (26,0%)
HLGT: Реакции в участке введения 7 (4,3%) 23 (7,1%)
HLT: Реакции в участке инъекции 7 (4,3%) 22 (6,8%)
Эритема в участке инъекции 0 5 (1,5%)
Гематома в участке инъекции 3 (1,9%) 8 (2,5%)
Боль в участке инъекции 4 (2,5%) 5 (1,5%)
Зуд в участке инъекции 0 4 (1,2%)
Реакция в участке инъекции 1 (0,6%) 4 (1,2%)
HLGT: Состояния, связанные с температурой тела 3 (1,9%) 6 (1,9%)
HLT: Патология, связанная с фебрилитетом 2 (1,2%) 6 (1,9%)
Пирексия 2 (1,2%) 6 (1,9%)
HLGT: Общая системная патология NEC 24 (14,9%) 65 (20,1%)
HLT: Астенические состояния 5 (3,1%) 30 (9,3%)
Астения 2 (1,2%) 10 (3,1%)
Усталость 3 (1,9%) 21 (6,5%)
HLT: Общие признаки и симптомы NEC 1 (0,6%) 7 (2,2%)
Болезнь, подобная гриппу 0 4 (1,2%)
HLT: Отек NEC 12 (7,5%) 23 (7,1%)
Отек 3 (1,9%) 6 (1,9%)
Периферический отек 9 (5,6%) 17 (5,3%)
HLT: Боль и дискомфорт NEC 7 (4,3%) 11 (3,4%)
Дискомфорт в грудной клетке 2 (1,2%) 1 (0,3%)
Боль в грудной клетке, не связанная с сердцем 0 5 (1,5%)
Боль 5 (3,1%) 3 (0,9%)
HLGT: Тканевая патология NEC 3 (1,9%) 2 (0,6%)
HLT: Объемные образования NEC 2 (1,2%) 2 (0,6%)
Киста 2 (1,2%) 1 (0,3%)
ИССЛЕДОВАНИЯ 20 (12,4%) 40 (12,4%)
HLGT: Эндокринные исследования (включая половые гормоны) 7 (4,3%) 10 (3,1%)
HLT: Анализы желудочно-кишечных, панкреатических и APUD гормонов 6 (3,7%) 10 (3,1%)
Повышенный уровень кальцитонина в крови 6 (3,7%) 10 (3,1%)
HLGT: Желудочно-кишечные исследования 4 (2,5%) 6 (1,9%)
HLT: Пищеварительные ферменты 3 (1,9%) 6 (1,9%)
Повышенный уровень амилазы в крови 1 (0,6%) 4 (1,2%)
Повышенный уровень липазы 3 (1,9%) 6 (1,9%)
HLGT: Анализы липидов 1 (0,6%) 4 (1,2%)
HLT: Анализы триглицеридов 1 (0,6%) 4 (1,2%)
Повышенный уровень триглицериодв в крови 1 (0,6%) 4 (1,2%)
HLGT: Исследования метаболизма, питания и газов крови 6 (3,7%) 7 (2,2%)
HLT: Анализы устойчивости к углеводородам (включая сахарный диабет) 5 (3,1%) 5 (1,5%)
Снижение уровня глюкозы в крови 4 (2,5%) 4 (1,2%)
HLGT: Аспекты физикального исследования 3 (1,9%) 7 (2,2%)
HLT: Процедуры физикального исследования 3 (1,9%) 7 (2,2%)
Снижение массы тела 2 (1,2%) 5 (1,5%)
ПОВРЕЖДЕНИЯ, ОТРАВЛЕНИЯ И ОСЛОЖНЕНИЯ ПРИ ПРОВЕДЕНИИ ПРОЦЕДУР 20 (12,4%) 60 (18,6%)
HLGT: Повреждения костей и суставов 6 (3,7%) 26 (8,0%)
HLT: Повреждения конечностей NEC (включая травматическую ампутацию) 5 (3,1%) 17 (5,3%)
Растяжение суставов 2 (1,2%) 6 (1,9%)
Травмы конечностей 0 9 (2,8%)
Повреждение менисков 3 (1,9%) 1 (0,3%)
HLGT: Травмы NEC 12 (7,5%) 41 (12,7%)
HLT: Повреждения мышц, сухожилий и связок 3 (1,9%) 7 (2,2%)
Растяжение мышц 3 (1,9%) 4 (1,2%)
HLT: Неспецифические для участка повреждения NEC 4 (2,5%) 17 (5,3%)
Падение 1 (0,6%) 5 (1,5%)
Автодорожные происшествия 2 (1,2%) 3 (0,9%)
HLT: Специфические для участка повреждения NEC 2 (1,2%) 3 (0,9%)
Перелом зубов 2 (1,2%) 1 (0,3%)
HLT: Повреждения кожи NEC 5 (3,1%) 17 (5,3%)
Контузия 5 (3,1%) 12 (3,7%)
Экскориация 0 4 (1,2%)
ХИРУРГИЧЕСКИЕ И МЕДИЦИНСКИЕ ПРОЦЕДУРЫ 5 (3,1%) 6 (1,9%)
HLGT: Терапевтические процедуры в области головы и шеи 2 (1,2%) 2 (0,6%)
HLT: Терапевтические процедуры на околоносовых пазухах 2 (1,2%) 1 (0,3%)
Операция на околоносовых пазухах 2 (1,2%) 1 (0,3%)
HLGT: Сосудистые терапевтические процедуры 2 (1,2%) 2 (0,6%)
HLT: Артериальные терапевтические процедуры (исключая аортальные) 2 (1,2%) 2 (0,6%)
Аортокоронарное шунтирование 2 (1,2%) 0
TEAE: Возникшее в связи с лечением побочное явление, SOC: Класс органной системы; HLGT: Условие группы высокого уровня; HLT: Условие высокого уровня; PT: Предпочтительное условие.
Программа MedDRA версия 14.0.
n(%)= число и процентная доля пациентов по меньшей мере с одним TEAE.
Примечание: период проведения лечения всего исследования = время от введения первой дозы медикаментозной терапии исследования двойным слепым методом до 3 дней после введения последней дозы
Таблица с сортировкой по международно согласованному SOC порядку и алфавитному порядку HLGT, HLT, PT.
Представлены только SOC с по меньшей мере одним PT ≥1% в по меньшей мере одной группе.

Claims (18)

1. Способ улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом 2 типа, у которых диабет 2 типа неадекватно контролируется лечением одним глитазоном, включающий введение нуждающемуся в этом пациенту комбинации, содержащей
(a) desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемую соль в суточной дозе 10-20 мкг и
(b) глитазон и/или его фармацевтически приемлемую соль в суточной дозе 10-20 мг.
2. Способ по п.1, где дополнительно вводят
(c) метформин и/или его фармацевтически приемлемую соль.
3. Способ по п.2, где метформин и/или его фармацевтически приемлемая соль получены для перорального введения.
4. Способ по п.1 или 2, где desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемая соль получены для парентерального введения.
5. Способ по п.1 или 2, где desPro36Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2 и/или его фармацевтически приемлемая соль получены для введения в суточной дозе, выбранной из диапазона от 10 до 20 мкг.
6. Способ по п.1 или 2, где глитазон и/или его фармацевтически приемлемая соль получены для перорального введения.
7. Способ по п.1 или 2, где глитазон представляет собой пиоглитазон.
8. Способ по п.1 или 2, где пациент с сахарным диабетом 2 типа страдает ожирением.
9. Способ по п.8, где у пациента с сахарным диабетом 2 типа индекс массы тела составляет по меньшей мере 30 кг/м2.
10. Способ по п.9, где пациент с сахарным диабетом 2 типа представляет собой взрослого пациента.
11. Способ по п.1, где у пациента с сахарным диабетом 2 типа сахарный диабет 2 типа был диагностирован по меньшей мере за 1 год или по меньшей мере за 2 года до начала терапии.
12. Способ по п.11, где у пациента с сахарным диабетом 2 типа величина HbA1c составляет от примерно 7 до примерно 10%.
13. Способ по п.12, где у пациента с сахарным диабетом 2 типа концентрация глюкозы в плазме натощак составляет по меньшей мере 8 ммоль/л.
14. Способ по п.13, где у пациента с сахарным диабетом 2 типа концентрация глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи составляет по меньшей мере 10 ммоль/л, по меньшей мере 12 ммоль/л или по меньшей мере 14 ммоль/л.
15. Способ по п.14, где у пациента с сахарным диабетом 2 типа колебание уровня глюкозы составляет по меньшей мере 2 ммоль/л, по меньшей мере 3 ммоль/л, по меньшей мере 4 ммоль/л или по меньшей мере 5 ммоль/л, причем колебание уровня глюкозы представляет собой разность между концентрацией глюкозы в плазме через 2 часа после приема пищи и концентрацией глюкозы в плазме за 30 минут перед пробным приемом пищи.
RU2014111821A 2011-08-29 2012-08-27 Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа RU2650616C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11179149 2011-08-29
EP11179149.7 2011-08-29
PCT/EP2012/066617 WO2013030160A1 (en) 2011-08-29 2012-08-27 Pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014111821A RU2014111821A (ru) 2015-10-10
RU2650616C2 true RU2650616C2 (ru) 2018-04-16

Family

ID=46826464

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014111821A RU2650616C2 (ru) 2011-08-29 2012-08-27 Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа

Country Status (22)

Country Link
US (5) US9408893B2 (ru)
EP (1) EP2750699B1 (ru)
JP (1) JP6367115B2 (ru)
KR (1) KR101983982B1 (ru)
CN (2) CN103917241A (ru)
AR (1) AR087693A1 (ru)
AU (1) AU2012300978B2 (ru)
BR (1) BR112014004726A2 (ru)
CA (1) CA2846413C (ru)
CY (1) CY1116803T1 (ru)
DK (1) DK2750699T3 (ru)
ES (1) ES2550357T3 (ru)
HK (1) HK1196267A1 (ru)
HR (1) HRP20151068T1 (ru)
HU (1) HUE027989T2 (ru)
MX (1) MX370264B (ru)
PL (1) PL2750699T3 (ru)
PT (1) PT2750699E (ru)
RU (1) RU2650616C2 (ru)
SI (1) SI2750699T1 (ru)
TW (1) TWI608847B (ru)
WO (1) WO2013030160A1 (ru)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RS56632B1 (sr) 2008-10-17 2018-03-30 Sanofi Aventis Deutschland Kombinacija insulina i glp-1-agonista
PT3345593T (pt) 2009-11-13 2023-11-27 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
HUE031181T2 (en) 2010-08-30 2017-06-28 Sanofi Aventis Deutschland Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
CN103458919A (zh) * 2011-02-02 2013-12-18 赛诺菲-安万特德国有限公司 在2型糖尿病患者中预防低血糖症
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
CN103917241A (zh) 2011-08-29 2014-07-09 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
AR087744A1 (es) 2011-09-01 2014-04-16 Sanofi Aventis Deutschland Composicion farmaceutica para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
BR112016013832A2 (pt) 2014-01-09 2017-08-08 Sanofi Sa Uso de análogo e/ou derivado de insulina, formulação farmacêutica e processo para a preparação da mesma, kit e dispositivo médico
EP3091964A1 (en) 2014-01-09 2016-11-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
US9839692B2 (en) 2014-01-09 2017-12-12 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
JP6970615B2 (ja) 2014-12-12 2021-11-24 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング インスリングラルギン／リキシセナチド固定比処方
US20160235818A1 (en) * 2015-01-16 2016-08-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Treatment of Pediatric Type 2 Diabetes Mellitus Patients
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
US10251852B2 (en) * 2016-04-13 2019-04-09 Children's Hospital Medical Center Composition and methods for treatment of lung disorders characterized by cholesterol dysregulation
KR102508255B1 (ko) 2021-02-15 2023-03-09 연세대학교 산학협력단 비정형 pkc 활성화제를 함유하는 당 조절용 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010092163A2 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications

Family Cites Families (368)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3984696A (en) 1974-12-11 1976-10-05 Medi-Ray, Inc. Radiation guard for X-ray table
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
US4367737A (en) 1981-04-06 1983-01-11 George Kozam Multiple barrel syringe
AU558474B2 (en) 1981-07-17 1987-01-29 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3333640A1 (de) 1983-09-17 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
CA1274774A (en) 1985-04-15 1990-10-02 Kenneth S. Su Method for administering insulin
US4689042A (en) 1985-05-20 1987-08-25 Survival Technology, Inc. Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4960702A (en) 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
DE3636903A1 (de) 1985-12-21 1987-07-02 Hoechst Ag Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
JPS6399096U (ru) 1986-12-18 1988-06-27
DE10075034I1 (de) 1987-02-25 2001-05-23 Novo Nordisk As Insulinderivate
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US4923162A (en) 1988-09-19 1990-05-08 Fleming Matthew C Radiation shield swivel mount
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
HUT56857A (en) 1988-12-23 1991-10-28 Novo Nordisk As Human insulin analogues
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
PT93057B (pt) 1989-02-09 1995-12-29 Lilly Co Eli Processo para a preparacao de analogos da insulina
DK134189D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Nordisk Gentofte Insulinforbindelser
ES2084698T5 (es) 1989-05-04 2005-03-01 Southern Research Institute Procedimiento de encapsulacion.
US5006718A (en) 1989-07-21 1991-04-09 Lenhart Mark J X-ray shield for X-ray examination table
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
GR1005153B (el) 1989-08-29 2006-03-13 The General Hospital Corporation Πρωτεινες συντηξεως, παρασκευη τους και χρηση τους.
US5227293A (en) 1989-08-29 1993-07-13 The General Hospital Corporation Fusion proteins, their preparation and use
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
DK0532546T3 (da) 1990-05-10 1998-12-28 Nycomed Pharma As Farmaceutisk præparat indeholdende N-glycofuroler og N-ethylenglycoler
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5272135A (en) 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
CA2038597A1 (en) 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
CH682805A5 (de) 1992-02-24 1993-11-30 Medimpex Ets Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5253785A (en) 1992-04-02 1993-10-19 Habley Medical Technology Corp. Variable proportion dispenser
ES2097426T3 (es) 1992-12-02 1997-04-01 Hoechst Ag Procedimiento para la obtencion de proinsulina con puentes de cistina correctamente unidos.
HUT71583A (en) 1992-12-18 1995-12-28 Lilly Co Eli Insulin-analogs
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5478323A (en) 1993-04-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Manifold for injection apparatus
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
JP2837956B2 (ja) 1993-06-21 1998-12-16 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ Ａｓｐ▲上Ｂ２８▼インスリン結晶
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
EP2283821A1 (en) 1993-11-19 2011-02-16 Alkermes, Inc. Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
IT1265271B1 (it) 1993-12-14 1996-10-31 Alcatel Italia Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4405388A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen
WO1995024183A1 (en) 1994-03-07 1995-09-14 Inhale Therapeutic Systems Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
DK0779806T3 (da) 1994-09-09 2000-11-27 Takeda Chemical Industries Ltd Præparat til forsinket frigivelse indeholdende et metalsalt af et peptid
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
US5535488A (en) 1995-02-22 1996-07-16 China Textile Institute Carding and drawing system for spinning process
YU18596A (sh) 1995-03-31 1998-07-10 Eli Lilly And Company Analogne formulacije monomernog insulina
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
CA2223272A1 (en) 1995-05-05 1996-11-07 Ronald Eugene Chance Single chain insulin with high bioactivity
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US6143718A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
JP2002514892A (ja) 1995-06-08 2002-05-21 コブラ セラピューティクス リミテッド 遺伝子治療における合成ウイルス様粒子の使用
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
JPH11292787A (ja) 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
DK0915910T3 (da) 1996-06-05 2006-05-22 Roche Diagnostics Gmbh Exendin-analoger, fremgangsmåder til fremstilling deraf samt lægemidlter der indeholder disse
DE19637230A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
ATE208208T1 (de) 1996-06-20 2001-11-15 Novo Nordisk As Halogenid-enthaltende insulinzubereitungen
CA2258099A1 (en) 1996-06-20 1997-12-24 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing carbohydrates
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
EP2016950B1 (en) 1996-08-08 2011-01-05 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical composition comprising an exendin-4 peptide
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
JP2000505095A (ja) 1996-08-23 2000-04-25 花王株式会社 水系皮膚化粧料
HU227021B1 (en) 1996-08-30 2010-05-28 Novo Nordisk As Glp-1 derivatives
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6384016B1 (en) 1998-03-13 2002-05-07 Novo Nordisk A/S Stabilized aqueous peptide solutions
UA65549C2 (ru) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением
DK1629849T4 (en) 1997-01-07 2017-12-04 Amylin Pharmaceuticals Llc Pharmaceutical compositions comprising exedins and agonists thereof
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
AU5850798A (en) 1997-02-05 1998-08-26 1149336 Ontario Inc. Polynucleotides encoding proexendin, and methods and uses thereof
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
BR9808285A (pt) 1997-03-20 2000-05-16 Novo Nordisk As Cristais de insulina isentos de zinco, formulação terapêutica em pó, processo para a preparação de cristais de insulina isentos de zinco, uso de cristais isentos de zinco, e, processo para o tratamento de diabetes mellitus
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
DE69810481T2 (de) 1997-06-13 2003-09-25 Genentech Inc Stabilisierte antikörperformulierung
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
AU1111799A (en) 1997-10-24 1999-05-17 Eli Lilly And Company Fatty acid-acylated insulin analogs
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
CA2309955A1 (en) 1997-11-12 1999-05-20 Alza Corporation Method for decreasing self-association of polypeptides
EP1066314B1 (en) 1997-11-14 2007-12-26 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
EP1032587B2 (en) 1997-11-14 2013-03-13 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist compounds
CA2312190A1 (en) 1997-12-05 1999-06-17 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations
US5981964A (en) 1997-12-22 1999-11-09 Bruce J. McAuley Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same
AU1870099A (en) 1998-01-09 1999-07-26 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
ATE366115T1 (de) 1998-02-13 2007-07-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Inotropische und diuretische effekte von exendin und glp-1
AU3247799A (en) 1998-02-27 1999-09-15 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
CA2321026A1 (en) 1998-03-09 1999-09-16 Zealand Pharmaceuticals A/S Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis
CA2334222C (en) 1998-06-05 2010-02-09 Technion Research And Development Foundation Ltd. Insulin supplemented infant formula
JP2002526554A (ja) 1998-10-07 2002-08-20 メディカル カレッジ オブ ジョージア リサーチ インスティチュート，インコーポレイテッド 骨親和性ホルモンとして用いられるグルコース依存性インスリン親和性ペプチド
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
ATE216258T1 (de) 1998-10-16 2002-05-15 Novo Nordisk As Insulin präparationen enthaltend methanol zur pulmonaren verabreichung
IL142011A0 (en) 1998-10-16 2002-03-10 Novo Nordisk As Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
WO2000029013A1 (en) 1998-11-18 2000-05-25 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
US6902744B1 (en) 1999-01-14 2005-06-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Exendin agonist formulations and methods of administration thereof
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2007204498A (ja) 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6227819B1 (en) 1999-03-29 2001-05-08 Walbro Corporation Fuel pumping assembly
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
EP1175443A1 (en) 1999-04-30 2002-01-30 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Modified exendins and exendin agonists
ES2209885T3 (es) 1999-05-17 2004-07-01 Conjuchem, Inc. Peptidos insulinotropicos de larga duracion.
WO2000074736A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
CA2369839A1 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Minimed, Inc. Compositions of insulin and insulin-related peptide for treating diabetes
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE19930631A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Clemens Micheler Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline
US6528486B1 (en) 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
AU7984200A (en) 1999-09-21 2001-04-24 Skyepharma Canada Inc. Surface modified particulate compositions of biologically active substances
DE19947456A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga
HU0800692D0 (en) 1999-10-04 2009-01-28 Novartis Vaccines & Diagnostic Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
EP1523993A1 (en) 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly &amp; Company Polypeptide compositions with improved stability
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
EP1242121B1 (en) 1999-12-16 2005-02-09 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
US20010012829A1 (en) 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
WO2001051071A2 (en) 2000-01-11 2001-07-19 Novo Nordisk A/S Transepithelial delivery of glp-1 derivatives
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
US6395767B2 (en) 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
WO2001093837A2 (en) 2000-06-08 2001-12-13 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
EP1970072A1 (en) 2000-09-18 2008-09-17 Sanos Bioscience A/S Use of GLP-2 peptides for the treatment of hyperparathyroidism
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
DE10108211A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen
DE10108212A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände
DE10108100A1 (de) 2001-02-20 2002-08-29 Aventis Pharma Gmbh Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse
US6852694B2 (en) 2001-02-21 2005-02-08 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
WO2002067868A2 (en) 2001-02-26 2002-09-06 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
JP4855640B2 (ja) 2001-04-02 2012-01-18 ノヴォ ノルディスク アー／エス インシュリン前駆体及びその調製方法
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20030026872A1 (en) 2001-05-11 2003-02-06 The Procter & Gamble Co. Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation
AU2002318159A1 (en) 2001-06-29 2003-03-03 The Regents Of The University Of California Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
EP1411968B1 (en) 2001-07-31 2008-09-17 THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA, as represented by THE SECRETARY, DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES Glp-1 exendin-4 peptide analogs and uses thereof
US7238663B2 (en) 2001-08-28 2007-07-03 Eli Lilly And Company Pre-mixes of GLP-1 and basal insulin
WO2003035051A2 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Inhale Therapeutic Systems, Inc. The use of proton sequestering agents in drug formulations
US20050123509A1 (en) 2001-10-19 2005-06-09 Lehrman S. R. Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
EP1448786B1 (en) 2001-11-19 2010-04-14 Novo Nordisk A/S Process for preparing insulin compounds
US20030170691A1 (en) 2001-12-19 2003-09-11 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Human diacylglycerol acyltransferase 2 (DGAT2) family members and uses therefor
CA2468100A1 (en) 2001-12-20 2003-07-03 Eli Lilly And Company Insulin molecule having protracted time action
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
WO2003066084A1 (en) 2002-02-07 2003-08-14 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients
US20100069293A1 (en) 2002-02-27 2010-03-18 Pharmain Corporation Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same
TWI351278B (en) 2002-03-01 2011-11-01 Nisshin Pharma Inc Agent for preventing and treating of liver disease
WO2003094951A1 (en) 2002-05-07 2003-11-20 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir
AU2003236201A1 (en) 2002-05-07 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
ATE432289T1 (de) 2002-07-04 2009-06-15 Zealand Pharma As Glp-1 und behandlungsmethode für diabetes
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
MXPA05003346A (es) 2002-09-27 2005-11-23 Martek Biosciences Corp Control glicemico mejorado para prediabetes y/o diabetes tipo ii utilizando acido docosahexaenoico.
AU2003268621B2 (en) 2002-10-02 2009-01-15 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
AU2003280117B2 (en) 2002-11-20 2009-09-10 Newron Sweden Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
CN1413582A (zh) 2002-11-29 2003-04-30 贵州圣济堂制药有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法
EP1569682A2 (en) * 2002-12-03 2005-09-07 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
GB0304822D0 (en) 2003-03-03 2003-04-09 Dca Internat Ltd Improvements in and relating to a pen-type injector
US20040234615A1 (en) 2003-03-04 2004-11-25 The Technology Development Company Ltd. Oral insulin composition and methods of making and using thereof
MXPA05009565A (es) 2003-03-11 2005-12-02 Novo Nordisk As Preparaciones farmaceuticas que comprenden insulina estabilizada con acido.
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
KR20050121748A (ko) 2003-04-29 2005-12-27 일라이 릴리 앤드 캄파니 연장된 시간 작용을 갖는 인슐린 유사체
MXPA05013048A (es) 2003-06-03 2006-03-02 Novo Nordisk As Composiciones peptodicas farmaceuticas estabilizadas.
DE10325567B4 (de) 2003-06-05 2008-03-13 Mavig Gmbh Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung
JP2007504167A (ja) 2003-08-29 2007-03-01 セントカー・インコーポレーテツド 抗組織因子抗体を用いる移植片の生存を向上する方法
JP5518282B2 (ja) 2003-09-01 2014-06-11 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定なペプチドの製剤
WO2005023291A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
JP2007537981A (ja) 2003-09-19 2007-12-27 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規の血漿タンパク質親和性タグ
EP1684793B1 (en) 2003-11-13 2011-09-21 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical composition comprising an insulinotropic glp-1(7-37) analogue, asp(b28)-insulin, and a surfactant
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
WO2005048950A2 (en) 2003-11-17 2005-06-02 Biomune, Inc. Tumor and infectious disease therapeutic compositions
WO2005061222A1 (en) 2003-12-22 2005-07-07 Novo Nordisk A/S Transparent, flexible, impermeable plastic container for storage of pharmaceutical liquids
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
US20080248999A1 (en) 2007-04-04 2008-10-09 Biodel Inc. Amylin formulations
CN1276731C (zh) 2004-03-15 2006-09-27 吕南董 一种饮料
CA2563379A1 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Centocor, Inc. Human glp-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
JP5000493B2 (ja) 2004-05-20 2012-08-15 ディアメディカ インコーポレイテッド インスリン抵抗性を治療するための製薬組成物、同製薬組成物の調製においてベタネコール及びｎ−アセチルシステインを使用する方法及び同製薬組成物を含むキット
US7858082B2 (en) 2004-06-01 2010-12-28 Ares Trading S.A. Method of stabilizing proteins
CA2570637A1 (en) 2004-06-24 2006-02-02 Wenqing Yao N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
WO2006000567A2 (en) 2004-06-28 2006-01-05 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 receptor agonists and / or dpp-iv inhibitors in combination with proton pump inhibitors and ppar agonists for the preparation of a medicament for the treatment of diabetes type i i and impaired pancreatic beta-cell function
CA2569381A1 (en) 2004-07-21 2006-08-31 Ambrx, Inc. Biosynthetic polypeptides utilizing non-naturally encoded amino acids
ES2309785T3 (es) 2004-08-13 2008-12-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Modificacion c-terminal de polipeptidos.
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
US20060073213A1 (en) 2004-09-15 2006-04-06 Hotamisligil Gokhan S Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes
JP2008513384A (ja) 2004-09-17 2008-05-01 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ インスリンおよびインスリン分泌性ペプチドを含有する医薬組成物
JP2006137678A (ja) 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
WO2006051103A2 (en) 2004-11-12 2006-05-18 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
PL1817048T3 (pl) 2004-11-12 2014-07-31 Novo Nordisk As Stabilne preparaty peptydów insulinotropowych
DE102004058306A1 (de) 2004-12-01 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
WO2007046834A2 (en) 2004-12-22 2007-04-26 Centocor, Inc. Glp-1 agonists, compositions, methods and uses
US7879361B2 (en) 2005-01-04 2011-02-01 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for drug delivery
ATE509634T1 (de) 2005-04-08 2011-06-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische formulierungen mit incretin- peptid und aprotisch-polarem lösungsmittel
JP5235661B2 (ja) 2005-05-25 2013-07-10 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 安定化ポリペプチド製剤
CA2609810C (en) 2005-06-06 2012-05-22 Camurus Ab Glp-1 analogue formulations
CN102036662B (zh) 2005-06-27 2013-02-27 新树股份有限公司 利用肉豆蔻衣木脂素预防和治疗ppar介导的疾病的方法
WO2007006307A2 (en) 2005-07-07 2007-01-18 Aditech Pharma Ab Novel salts of fumaric acid monoalkylesters and their pharmaceutical use
EP2347762B1 (en) 2005-08-19 2019-05-08 Amylin Pharmaceuticals, LLC Exendin for treating diabetes and reducing body weight
US20090181887A1 (en) 2005-09-08 2009-07-16 Gastrotech Pharma A/S Use of a glp-1 molecule for treatment of biliary dyskinesia and/or biliary pain/discomfort
CN101253196B (zh) 2005-09-14 2012-09-05 塞诺菲-安万特德国有限公司 通过胰蛋白酶变体切割胰岛素前体
EP1928499B1 (en) 2005-09-20 2011-06-29 Novartis AG Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
US20070078510A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Ryan Timothy R Prosthetic cardiac and venous valves
DE102005046113A1 (de) 2005-09-27 2007-03-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen
KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20090264732A1 (en) 2005-10-11 2009-10-22 Huntington Medical Research Institutes Imaging agents and methods of use thereof
ATE518430T1 (de) 2005-10-24 2011-08-15 Nestec Sa Rohfaserformulierung und verfahren zu ihrer verabreichung
AU2005338631B2 (en) 2005-11-30 2011-12-01 Generex Pharmaceuticals Inc. Orally absorbed pharmaceutical formulation and method of administration
US20100029558A1 (en) 2005-12-06 2010-02-04 Bristow Cynthia L Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use
EP2364735A3 (en) 2005-12-16 2012-04-11 Nektar Therapeutics Branched PEG conjugates of GLP-1
US8343914B2 (en) 2006-01-06 2013-01-01 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
WO2007082381A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Diamedica Inc. Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders
US20070191271A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Dow Pharmaceutical Sciences Method for stabilizing polypeptides lacking methionine
EP1986674A4 (en) 2006-02-13 2009-11-11 Nektar Therapeutics PROTEIN OR PEPTIDE COMPOSITIONS PROTEIN CONTAINING METHIONINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING SAME
JP5312054B2 (ja) 2006-03-15 2013-10-09 ノボ・ノルデイスク・エー／エス アミリンとインスリンの混合物
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
JP2009532422A (ja) 2006-04-03 2009-09-10 ノボ・ノルデイスク・エー／エス Ｇｌｐ−１ペプチドアゴニスト
CN101454019A (zh) 2006-04-12 2009-06-10 百达尔公司 速效和长效胰岛素联合制剂
CA2648440A1 (en) 2006-04-13 2007-10-25 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. . Pharmaceutical compositions of hglp-1, exendin-4 and analogs thereof
US20090099064A1 (en) 2006-06-08 2009-04-16 Diabecore Medical Inc., Derivatized insulin oligomers
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
EP2076242B8 (en) 2006-07-27 2013-02-20 Nektar Therapeutics Aerosolizable formulation comprising insulin for pulmonary delivery
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
EA200900392A1 (ru) 2006-09-07 2010-06-30 Никомед Гмбх Комбинированное лечение сахарного диабета
EP2074141B1 (en) 2006-09-22 2016-08-10 Novo Nordisk A/S Protease resistant insulin analogues
MX2009011123A (es) 2007-04-23 2009-11-02 Intarcia Therapeutics Inc Formulaciones de suspensiones de peptidos insulinotropicos y sus usos.
WO2008145323A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
EP2167169B2 (de) 2007-06-14 2016-03-09 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Zweikammerkarpule mit aufsatz
EP2155303A1 (de) 2007-06-14 2010-02-24 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Zweikammerkarpule
WO2009004627A2 (en) 2007-07-02 2009-01-08 Medingo Ltd. A device for drug delivery
AU2008287063B2 (en) 2007-08-09 2013-10-24 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
US8575096B2 (en) 2007-08-13 2013-11-05 Novo Nordisk A/S Rapid acting insulin analogues
CN101366692A (zh) 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
GB0717399D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
GB0717388D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
CA2699035A1 (en) 2007-09-11 2009-04-02 Mondobiotech Laboratories Ag Use of insulin c-peptide, alone or in combination with glp-1, as a therapeutic agent
CN101842083B (zh) 2007-11-01 2012-11-14 默克雪兰诺有限公司 Lh液体制剂
CN101932601B (zh) 2007-11-08 2016-08-03 诺沃-诺迪斯克有限公司 胰岛素衍生物
HUE030383T2 (en) 2007-11-16 2017-05-29 Novo Nordisk As Stable pharmaceutical formulations containing liraglutide and deglates
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
CN102026666B (zh) 2007-12-11 2013-10-16 常山凯捷健生物药物研发（河北）有限公司 促胰岛素肽缀合物制剂
CA2711561A1 (en) 2008-01-04 2009-07-16 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
JP5695909B2 (ja) 2008-01-09 2015-04-08 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 極度に遅延した時間作用プロファイルを有する新規なインスリン誘導体
CN102007143B (zh) 2008-01-09 2015-08-26 塞诺菲-安万特德国有限公司 具有超延迟时效特征的新型胰岛素衍生物
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
ATE523209T1 (de) 2008-02-08 2011-09-15 Biogenerix Ag Flüssige formulierung von fsh
DK2240155T3 (da) 2008-02-13 2012-09-17 Intarcia Therapeutics Inc Indretninger, formuleringer og fremgangsmåder til levering af flere gavnlige midler
MY161892A (en) 2008-02-19 2017-05-15 Biocon Ltd A method of obtaining a purified, biologically active heterologous protein
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
EP4074327A1 (en) 2008-06-27 2022-10-19 Duke University Therapeutic agents comprising elastin-like peptides
DK2346551T3 (da) 2008-08-30 2021-03-01 Sanofi Aventis Deutschland Cylinderampul og kanylesystem til denne
US20100069292A1 (en) 2008-09-02 2010-03-18 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
JP5705115B2 (ja) 2008-09-10 2015-04-22 ジェネンテック， インコーポレイテッド 蛋白質の酸化的分解の予防のための組成物および方法
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
JP5643762B2 (ja) 2008-10-15 2014-12-17 インターシア セラピューティクス，インコーポレイティド 高濃度薬物粒子、製剤、懸濁液、及びこれらの使用
DE102008051834A1 (de) * 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
RS56632B1 (sr) 2008-10-17 2018-03-30 Sanofi Aventis Deutschland Kombinacija insulina i glp-1-agonista
CN102202683A (zh) 2008-10-30 2011-09-28 诺沃-诺迪斯克有限公司 用少于每日一次的注射频率注射胰岛素来治疗糖尿病
JP2009091363A (ja) 2008-11-21 2009-04-30 Asahi Kasei Pharma Kk Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤
KR101852328B1 (ko) 2009-07-06 2018-04-26 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 메티오닌을 함유하는 수성 인슐린 제제
WO2011003820A1 (de) 2009-07-06 2011-01-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Hitze- und schüttelstabile insulinzubereitungen
EP2451471A1 (de) 2009-07-06 2012-05-16 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Langsamwirkende insulinzubereitungen
US8709400B2 (en) 2009-07-27 2014-04-29 Washington University Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant
UA108475C2 (ru) 2009-07-31 2015-05-12 Санофі-Авентіс Дойчланд Гмбх Композиция инсулина длительного действия
WO2011017554A2 (en) 2009-08-07 2011-02-10 Mannkind Corporation Val (8) glp-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
US20110118178A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
PL2329848T5 (pl) 2009-11-13 2019-12-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Liksysenatyd z insuliną glargine i metforminą jako terapia skojarzona do leczenia cukrzycy typu 2
PL2324853T3 (pl) * 2009-11-13 2016-01-29 Sanofi Aventis Deutschland Liksysenatyd jako dodatek do metforminy w leczeniu cukrzycy typu 2
PT3345593T (pt) 2009-11-13 2023-11-27 Sanofi Aventis Deutschland Composição farmacêutica compreendendo despro36exendina- 4(1-39)-lys6-nh2 e metionina
ES2855146T3 (es) 2009-11-13 2021-09-23 Sanofi Aventis Deutschland Composición farmacéutica que comprende un agonista de GLP-1, una insulina y metionina
US20110118180A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
CN102933200B (zh) 2009-12-18 2015-11-25 莱迪杜德制药公司 包含磷脂的单相凝胶组合物
EA201201164A1 (ru) 2010-02-22 2013-04-30 Кейз Вестерн Ризев Юнивесити Препараты на основе аналогов инсулина пролонгированного действия в растворимой и кристаллической формах
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
TW201141513A (en) 2010-04-14 2011-12-01 Sanofi Aventis Insulin-siRNA conjugates
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011144674A2 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD
EP2389945A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
WO2011160066A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Regents Of The University Of Minnesota Production of insulin producing cells
US8532933B2 (en) 2010-06-18 2013-09-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers
US20130137645A1 (en) 2010-07-19 2013-05-30 Mary S. Rosendahl Modified peptides and proteins
HUE031181T2 (en) 2010-08-30 2017-06-28 Sanofi Aventis Deutschland Use of AVE0010 for the manufacture of a medicament for the treatment of type 2 diabetes
CA2815419A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections administered with varying injection intervals
WO2012065996A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012066086A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN
EP2651432A1 (en) 2010-12-14 2013-10-23 Novo Nordisk A/S Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin
CN103458919A (zh) 2011-02-02 2013-12-18 赛诺菲-安万特德国有限公司 在2型糖尿病患者中预防低血糖症
FI3556774T3 (fi) 2011-03-11 2024-03-15 Beth Israel Deaconess Medical Ct Inc Anti-cd40-vasta-aineita ja niiden käyttötapoja
US20120277147A1 (en) 2011-03-29 2012-11-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US20130040878A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients
US8735349B2 (en) 2011-05-13 2014-05-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L
AU2012257849B2 (en) 2011-05-13 2017-03-30 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Lixisenatide and metformin for treatment of diabetes type 2
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
JP2014520159A (ja) 2011-06-24 2014-08-21 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｌｐ−１受容体アゴニストの徐放性製剤による糖尿病の治療方法
CN103917241A (zh) 2011-08-29 2014-07-09 赛诺菲-安万特德国有限公司 用于2型糖尿病患者中的血糖控制的药物组合
EP2763691A1 (en) 2011-10-04 2014-08-13 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
HUE028568T2 (en) 2011-10-04 2016-12-28 Sanofi Aventis Deutschland For use in the treatment of constriction and / or obstruction of the lysine senate and pancreatic duct system
EP2771024B1 (en) 2011-10-28 2018-11-28 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Treatment protocol of diabetes type 2
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
CA2879831C (en) 2012-07-16 2019-04-30 Diagnostic Biochips, Llc In vivo aptamer-based biosensor
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
GB201303771D0 (en) 2013-03-04 2013-04-17 Midatech Ltd Nanoparticles peptide compositions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010092163A2 (en) * 2009-02-13 2010-08-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Antidiabetic medications

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHRISTENSEN M., et al., Lixisenatide for type 2 diabetes mellitus.Expert Opin Investig Drugs. 2011 Apr;20(4):549-57. doi: 10.1517/13543784.2011.562191. Epub 2011 Mar 11. *
PANIKAR V., et al., Beneficial effects of triple drug combination of pioglitazone with glibenclamide and metformin in type 2 diabetes mellitus patients on insulin therapy.J Assoc Physicians India. 2003 Nov;51:1061-4. *
PANIKAR V., et al., Beneficial effects of triple drug combination of pioglitazone with glibenclamide and metformin in type 2 diabetes mellitus patients on insulin therapy.J Assoc Physicians India. 2003 Nov;51:1061-4. CHRISTENSEN M., et al., Lixisenatide for type 2 diabetes mellitus.Expert Opin Investig Drugs. 2011 Apr;20(4):549-57. doi: 10.1517/13543784.2011.562191. Epub 2011 Mar 11. *

Also Published As

Publication number Publication date
PT2750699E (pt) 2015-11-03
JP6367115B2 (ja) 2018-08-01
KR101983982B1 (ko) 2019-05-30
US20200330559A1 (en) 2020-10-22
CA2846413C (en) 2021-11-02
BR112014004726A2 (pt) 2017-04-04
DK2750699T3 (en) 2015-10-26
HK1196267A1 (en) 2014-12-12
ES2550357T3 (es) 2015-11-06
MX370264B (es) 2019-12-09
JP2014527063A (ja) 2014-10-09
AR087693A1 (es) 2014-04-09
CY1116803T1 (el) 2017-03-15
TW201317000A (zh) 2013-05-01
CN103917241A (zh) 2014-07-09
US20190134160A1 (en) 2019-05-09
US20130203666A1 (en) 2013-08-08
AU2012300978A1 (en) 2014-03-20
HUE027989T2 (en) 2016-11-28
CN108079281A (zh) 2018-05-29
EP2750699B1 (en) 2015-07-22
EP2750699A1 (en) 2014-07-09
KR20140071388A (ko) 2014-06-11
PL2750699T3 (pl) 2015-12-31
MX2014002159A (es) 2014-04-25
US20170143801A1 (en) 2017-05-25
RU2014111821A (ru) 2015-10-10
US20230028588A1 (en) 2023-01-26
US9408893B2 (en) 2016-08-09
AU2012300978B2 (en) 2017-04-27
HRP20151068T1 (hr) 2016-01-01
TWI608847B (zh) 2017-12-21
WO2013030160A1 (en) 2013-03-07
SI2750699T1 (sl) 2015-11-30
CA2846413A1 (en) 2013-03-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2650616C2 (ru) Фармацевтическая комбинация для применения при гликемическом контроле у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
US20220347269A1 (en) Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
RU2583134C2 (ru) Профилактика гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом 2 типа
AU2012328388B2 (en) Treatment protocol of diabetes type 2
RU2761624C2 (ru) Фармацевтическая комбинация для применения для индуцирования потери массы тела у субъектов с диабетом 2 типа или/и для предотвращения набора массы тела у субъектов с диабетом 2 типа
JP6381914B2 (ja) ２型糖尿病患者における低血糖の予防
RU2684398C2 (ru) Состав с постоянным соотношением инсулина гларгина/ликсизенатида
US20130040878A1 (en) Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients