WO2012124827A1

WO2012124827A1 - 錠剤成形用結合剤

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Publication number: WO2012124827A1
Application number: PCT/JP2012/057414
Authority: WO
Inventors: 智子立藤
Original assignee: 協和化学工業株式会社
Priority date: 2011-03-17
Filing date: 2012-03-15
Publication date: 2012-09-20
Also published as: TWI448299B; TW201249461A; US20140065220A1; EP2687233A1; JPWO2012124827A1; CN103442734A; EP2687233A4; JP5835849B2; CN103442734B; KR20140015361A

Abstract

本発明は、結合性および流動性が高い新規な結合剤である。本発明の結合剤は、ＢＥＴ法による比表面積が８０～４００ｍ^２／ｇであり、下記式（１）で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子よりなる。　Ｍｇ（ＯＨ）_２−ｘ（ＣＯ_３）_０．５ｘ・ｍＨ_２Ｏ　（１）　但し式中、ｘおよびｍは下記の条件を満足する。　０．０２≦ｘ≦０．７　０≦ｍ≦１　本発明の結合剤は、崩壊剤や水溶性賦形剤とともに処方されても、錠剤の崩壊時間を遅延させず、かつ錠剤硬度を向上させることができる、直接打錠が可能な結合剤である。

Description

錠剤成形用結合剤

　本発明は、医薬品、食品または農薬等の固形製剤の製造において、結合性を付与するために添加する結合剤およびそれを用いた圧縮成形物に関する。さらに本発明は、結合剤と崩壊剤や水溶性賦形剤が処方された崩壊性圧縮成形物に関する。

　医薬品や食品等の固形製剤は、製造時の歩留まりの悪さを改善し、成形物の機械的強度を上げるために、粉末粒子同士を結びつける働きがある結合剤（バインダー）を添加して成形する場合が多い。これら固形製剤に使用される結合剤としては、デンプンやゼラチン、アラビアゴム、キサンタンガム、デキストリン、デキストラン、プルラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、結晶セルロース等が挙げられる。このように有機結合剤は多種類があるが、その中には直接打錠には不向きだったり、錠剤を少量の水で飲むと錠剤表面が粘着性になり食道粘膜に付着する可能性があったり、またはアレルギーを引き起こす可能性があったり、あるいは高価なものもある。
　一方、無機結合剤（賦形剤）としては、リン酸水素カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、ハイドロタルサイト等が挙げられるが、有機結合剤と比べるとその種類は少ない。
　特許文献１ではリン酸とアルカリ性カルシウムとを多価有機酸の存在下で反応させて柱状のリン酸水素カルシウムとし、この柱状のリン酸水素カルシウムを６０℃以上で水熱処理することにより得られる、結合性に優れた鱗片状のリン酸水素カルシウムが開示されている。従来の市販されているリン酸水素カルシウムのＢＥＴ法比表面積が１ｍ^２／ｇ以下であるのに対して、この鱗片状リン酸水素カルシウムはＢＥＴ法比表面積が２０~６０ｍ^２／ｇあるため、結合性に優れた賦形剤であると記載されている。
　メタケイ酸アルミン酸マグネシウムやハイドロタルサイトは、制酸活性を持つ賦形剤として市販されている。メタケイ酸アルミン酸マグネシウムやハイドロタルサイトは、ともにＢＥＴ法比表面積が大きいものでは１５０ｍ^２／ｇ程度あり非常に成形性に優れているものの、アルミニウムを含有する化合物であると消費者に好まれない面もある。
　またマグネシウム化合物の中ではケイ酸マグネシウムのＢＥＴ法比表面積が大きく、大きいものでは６００ｍ^２／ｇ以上にもなる。しかし、ケイ酸マグネシウムは比表面積が大きいものの、粒子同士の結合力が低いため、賦形剤・結合剤としては適していない。
　特許文献２には、マグネシウム塩溶液とアルカリ物質とをＣＯ_３イオンの存在下で反応させて、ＢＥＴ法比表面積が大きい炭酸基含有水酸化マグネシウムが得られることが記載されている。この炭酸基含有水酸化マグネシウムのＢＥＴ法比表面積は８０ｍ^２／ｇ以上であり、２００ｍ^２／ｇ以上も可能である（特許文献２）。
　水酸化マグネシウム等の塩基性物質は医薬用としては主に制酸剤に利用されているが、酸に不安定な薬剤を安定化するための添加剤としても利用することができる。特許文献３には、酸に不安定なベンズイミダゾール系化合物とマグネシウムまたはカルシウムの無機塩を腸溶性被膜層で覆った細粒と、水溶性糖アルコールとを含有する口腔内速崩壊錠が開示されている。
　特許文献４~５には、ベンズイミダゾール系化合物と酸化マグネシウムとを混合した貯蔵安定性に優れた製剤が開示されている。
　同様に特許文献６では、水酸化マグネシウムで酸に不安定な薬剤の安定化を行っている。
　また特許文献７では、ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩と制酸剤とを配合し、ジフェンヒドラミンまたはその酸付加塩の吸収性を安全に向上させた速吸収性経口投与製剤が開示されている。このように無機塩基性物質には結晶セルロースのような中性物質では得られない効果を有するが、少量添加で成形物の結合性を向上できるようなマグネシウム化合物はこれまでなかった。
特開平７−１１８００５号公報国際公開ＷＯ２００８／１２３５６６号公報特許第３７４６１６７号公報特開２００９−２０９０４８号公報特開２０１０−４７５５３号公報特開２００８−２５５０８８号公報特開２００８−１７４５００号公報

　本発明の目的は、医薬品、食品等の固形製剤を成形する際に添加する結合剤として有効であり、流動性に優れ、かつ崩壊性を遅延させることがない結合剤を提供することを目的とする。
　上記目的を達成するために本明者らは、ＢＥＴ法比表面積が大きい炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子に着目し、固形製剤製造の際の結合剤としての有用性について検討を行った。その結果、ＢＥＴ法比表面積が大きい炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子はマグネシウム化合物でありながら、結晶セルロースと同等もしくはそれ以上の高い結合性を有することを見出した。さらに、前記炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子からなる結合剤は、崩壊剤とともに処方された場合には、崩壊を遅延させない結合剤であることを見出し、本発明を完成させるに至った。
　本発明は、ＢＥＴ法による比表面積が８０~４００ｍ^２／ｇであり、下記式（１）で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子よりなる結合剤である。
　Ｍｇ（ＯＨ）_２−ｘ（ＣＯ_３）_０．５ｘ・ｍＨ_２Ｏ　　　　　　　（１）
　但し式中、ｘおよびｍは下記の条件を満足する。
　０．０２≦ｘ≦０．７
　０≦ｍ≦１

〈結合剤〉
　本発明の結合剤は、下記式（１）で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子よりなる。
　Ｍｇ（ＯＨ）_２−ｘ（ＣＯ_３）_０．５ｘ・ｍＨ_２Ｏ　　　　　　　（１）
　但し式中、ｘおよびｍは下記の条件を満足する。
　０．０２≦ｘ≦０．７
　０≦ｍ≦１
　式中ｘは、０．０２≦ｘ≦０．７を満足する。ｘは、好ましくは０．０４≦ｘ≦０．６、より好ましくは０．０６≦ｘ≦０．３を満足する。式中ｍは、０≦ｍ≦１を満足する。ｍは、好ましくは０≦ｍ≦０．５を満足する。
　本発明の結合剤のＢＥＴ法比表面積は、８０~４００ｍ^２／ｇである。本発明の結合剤のＢＥＴ法比表面積の下限は８０ｍ^２／ｇであり、好ましくは１００ｍ^２／ｇであり、より好ましくは１２０ｍ^２／ｇである。
　一方、ＢＥＴ法比表面積の上限は４００ｍ^２／ｇであり、好ましくは３５０ｍ^２／ｇであり、より好ましくは３００ｍ^２／ｇである。本発明の結合剤のＢＥＴ法比表面積は、好ましくは８０~３５０ｍ^２／ｇである。
　本発明の結合剤は、粒子中にＣＯ_３イオンをＣＯ_２換算で約０．７５~２３ｗｔ％含有していながら、Ｘ線回折像や示差熱分析（ＤＴＡ）では水酸化マグネシウム特有の特徴を示し、かつＢＥＴ法比表面積が８０~４００ｍ^２／ｇである。ＣＯ_３イオンの含有量が多いほど、水酸化マグネシウム粒子の結晶成長は阻害され、得られる水酸化マグネシウム粒子のＢＥＴ法比表面積は大きくなる。しかし、ＣＯ_２含有量が２３ｗｔ％を超えると、Ｘ線回折像や示差熱分析（ＤＴＡ）で炭酸マグネシウムの生成が確認されるとともに、今度はＣＯ_３イオンが炭酸マグネシウムを結晶成長させる方向に働き、ＢＥＴ法比表面積が低下してしまうため好ましくない。
　本発明の結合剤の平均粒子径は５~１０００μｍであるが、直接打錠により成型する場合には流動性や均一分布の観点から平均粒子径は２０~５００μｍが好ましく、より好ましくは５０~２００μｍである。
〈水酸化マグネシウム粒子の製造方法〉
　本発明の結合剤を構成する水酸化マグネシウム粒子は、ＣＯ_３イオンの存在下で、ＭｇイオンとＯＨイオンとを水中で接触させることにより製造することができる。
　Ｍｇイオンは、マグネシウム塩の水溶液の形態で用いることが好ましい。マグネシウム塩として、塩化マグネシウム（Ｃａを除去した苦汁を含む）、硫酸マグネシウム、硝酸マグネシウム、酢酸マグネシウム等が挙げられる。
　水酸化マグネシウム粒子の結晶成長を阻害する目的でＣＯ_３イオンを添加するため、マグネシウム塩の水溶液は、Ｃａイオンを可能な限り含まないものが好ましい。反応系にＣａイオンが存在すると、水酸化マグネシウム粒子の結晶成長阻害の目的で添加したＣＯ_３イオンと反応してＣａＣＯ_３を生じるからである。また二価のアニオンであるＳＯ_４イオンにもＣＯ_３イオンと同様に水酸化マグネシウム粒子の結晶成長を阻害する作用があるので、マグネシウム塩の水溶液が硫酸マグネシウム水溶液の場合、苛性ソーダと硫酸マグネシウム水溶液のみで反応してもある程度比表面積が大きい水酸化マグネシウム粒子が得られる。しかし、ＣＯ_３イオンを添加するとさらに格段に比表面積を大きくすることができる。
　ＯＨイオンは、アルカリ金属水酸化物、水酸化アンモニウム等の水溶液の形態で用いることが好ましい。アルカリ金属水酸化物として、苛性ソーダが好ましい。
　ＣＯ_３イオンは、アルカリ金属炭酸塩や炭酸アンモニウム等の炭酸塩類水溶液、またはＣＯ_２ガスの形態から供給可能であるが、ＯＨイオンとＣＯ_３イオンの存在比率を制御するためには炭酸塩類水溶液が好ましい。
　水酸化マグネシウム粒子は、アルカリ金属炭酸塩の存在下で、マグネシウム塩水溶液と、アルカリ金属水酸化物の水溶液とを接触させ製造することが好ましい。
　水酸化マグネシウム粒子の製造の際には、ＯＨイオンとＣＯ_３イオンとの反応時における存在比率が要点となる。なぜならＯＨイオンとＣＯ_３イオンの存在比率により結合剤の化学組成が決定するからである。ＣＯ_３イオンが多いと当然のことながら炭酸マグネシウムを生じ、その存在がＸ線回折像や示差熱分析（ＤＴＡ）で確認されるとともに、生成した水酸化マグネシウム粒子の比表面積の低下を招く。本発明者らの研究によれば、２（ＯＨ）：ＣＯ_３＝９９：１~６５：３５の範囲のモル比であれば、水酸化マグネシウム粒子の比表面積を大きくし、かつＸ線回折像や示差熱分析（ＤＴＡ）において水酸化マグネシウム粒子の特徴が得られることが見出された。モル比は、２（ＯＨ）：ＣＯ_３＝９８：２~７０：３０であることが好ましく、２（ＯＨ）：ＣＯ_３＝９７：３~７５：２５であることがさらに好ましい。
　ＣＯ_３イオンは、水酸化マグネシウム粒子が生成する際にＯＨイオンとともに取り込まれることによって水酸化マグネシウム粒子の結晶成長を阻害するため、水酸化マグネシウム粒子が生成した後にＣＯ_３イオンを添加しても本発明のような高いＢＥＴ法比表面積を有する水酸化マグネシウム粒子は得られない。従ってＯＨイオンとＣＯ_３イオンとを一定の比率で安定して供給することが大切であり、そのためには、ＯＨイオンとＣＯ_３イオンの混合溶液を調製して反応に用いることが好ましい。ＯＨイオンとＣＯ_３イオンの混合溶液としては、苛性ソーダと炭酸ソーダとの混合水溶液やアンモニアと炭酸アンモニウムとの混合水溶液などが挙げられるが、水酸化マグネシウム粒子の収率の面で苛性ソーダと炭酸ソーダとの混合水溶液の方が好ましい。
　またマグネシウム塩水溶液に撹拌下、ＯＨイオンとＣＯ_２ガスとを同時に連続注加しても、本発明の水酸化マグネシウム粒子が得られる。この場合には、ＣＯ_２ガス濃度と流量を制御し、ＯＨイオンとＣＯ_３イオンとの反応系における存在比率を一定に保持することが肝要である。
　反応温度は、好ましくは０~１００℃、より好ましくは１０~８０℃である。反応時間は、好ましくは１２０分以内、より好ましくは６０分以内である。結合剤は、例えば、マグネシウム塩の水溶液（Ｍｇイオン）と、苛性ソーダ（ＯＨイオン）および炭酸ソーダ（ＣＯ_３イオン）の混合水溶液とを、反応槽に連続して供給し、反応槽から連続して生成物を抜き出す、連続攪拌槽反応（ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ　ｓｔｉｒｒｅｄ　ｔａｎｋ　ｒｅａｃｔｉｏｎ）により製造することができる。この反応における滞留時間は、好ましくは１２０分以内、より好ましくは６０分以内である。
　また、反応槽中のマグネシウム塩の水溶液（Ｍｇイオン）に、苛性ソーダ（ＯＨイオン）および炭酸ソーダ（ＣＯ_３イオン）の混合水溶液を添加するバッチ反応によっても製造することができる。
　原料のマグネシウム塩溶液として、塩化マグネシウム（Ｃａを除去した苦汁を含む）や硫酸マグネシウムを用いた場合、反応により得られた水酸化マグネシウム粒子には不純物としてＣｌイオンやＳＯ_４イオンが含まれる場合がある。Ｃｌイオンの含有量は、好ましくは０．５ｗｔ％以下、０．３ｗｔ％以下である。ＳＯ_４イオンの含有量は、好ましくは２ｗｔ％以下、１．５ｗｔ％以下である。
　反応により得られたスラリー生成物は、ろ過した後、水やアルカリ希釈水溶液で洗浄し、乾燥することが好ましい。乾燥は、棚式熱風乾燥、スプレー乾燥等で行なうことができる。この場合の乾燥は水を除去するために、８０~２５０℃で行うことが好ましい。また水分を有機溶剤で置換して熱をかけずに真空乾燥することもできる。棚式熱風乾燥物や真空乾燥物は塊状なので、使用目的に応じて粉砕し粉体化することが好ましい。
〈造粒結合剤〉
　前記結合剤を造粒して造粒結合剤とすることができる。造粒結合剤の平均二次粒子径は、好ましくは２０~１０００μｍ、好ましくは２０~５００μｍである。
　造粒は、前記結合剤のスラリーを噴霧乾燥して行なうことができる。
　噴霧乾燥を行う際のスラリー濃度に特に制限はないが、濃度が低すぎると生産能力が低下し、逆に濃度が高すぎるとスラリーの粘度が高くなり過ぎて送液できなくなることから、固形分濃度で１０~１０００ｇ／Ｌが好ましい。より好ましくは１００~５００ｇ／Ｌである。本発明の結合剤は造粒性に優れるため、バインダーを添加しなくても噴霧乾燥により、きれいな球状造粒粒子を得ることができる。なお、スラリー濃度が高いほど球状造粒粒子の平均二次粒子径は大きくなるため、スラリー濃度によってもある程度粒子径を制御することが可能である。
　噴霧乾燥は公知の方法により行う。大きい粒子が必要な場合はノズルによる噴霧乾燥を、小さい粒子が必要な場合はアトマイザーによる噴霧乾燥を行えば良い。
　また造粒は、前記結合剤をローラーコンパクターを用いた乾式造粒や押出し造粒機を用いた湿式造粒でも行なうことができる。
〈圧縮成形物（固形製剤）〉
　本発明は、前記結合剤の少なくとも１つを含有する圧縮成形物を包含する。
　本発明の結合剤を含有する圧縮成形物は優れた強度を有するため、崩壊剤を含有しないと容易には崩れない。農薬、肥料等の用途で、水溶性の薬効成分を徐々に放出させたい場合には崩壊剤を配合せずに圧縮成形すれば、成形物形状を長期間維持させることができる。
　逆に医薬品や食品のように胃腸内や水中ですぐに崩壊する必要がある用途には崩壊剤を含有することが好ましい。崩壊剤としては、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。崩壊剤の含有量は、１００重量部の結合剤に対して、好ましくは５~１５０重量部、より好ましくは１０~１００重量部である。
　また崩壊剤を用いずに崩壊性を持たせたい場合には、水溶性賦形剤を含有することが好ましい。水溶性賦形剤として、糖、デンプン、糖アルコール、水溶性塩が挙げられる。水溶性賦形剤の含有量は、１００重量部の結合剤に対して、好ましくは１０~１０００重量部、より好ましくは５０~８００重量部である。
　圧縮成形物の作製方法に特に制限はないが、作業効率の面から直接打錠が好ましい。圧縮成形物は、錠剤強度が好ましくは２０Ｎ以上、より好ましくは３０Ｎ以上である。圧縮成形物は、摩損度が０．５％以下であることが好ましい。
　本発明は、前記結合剤および薬効成分を含む圧縮成形物（固形製剤）を包含する。薬効成分として、酸に不安定なものが挙げられる。酸に不安定な薬効成分として、ベンズイミダゾール系化合物等が挙げられる。
〈結合剤として用いる方法〉
　本発明は、ＢＥＴ法による比表面積が８０~４００ｍ^２／ｇであり、下記式（１）で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子を固形製剤などの圧縮成形物の結合剤として用いる方法を包含する。
　Ｍｇ（ＯＨ）_２−ｘ（ＣＯ_３）_０．５ｘ・ｍＨ_２Ｏ　　　　　　　（１）
　但し式中、ｘおよびｍは下記の条件を満足する。
　０．０２≦ｘ≦０．７
　０≦ｍ≦１
　この方法は、（ｉ）式（１）で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子を準備し、
（ｉｉ）該粒子を、崩壊剤、水溶性賦形剤および薬効成分からなる群より選ばれる少なくとも一種の成分と混合し、
（ｉｉｉ）得られた混合物を打錠する、
各工程を含む。
　炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子の平均二次粒子径が１~１０００μｍであることが好ましい。
　また炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子を造粒した粒子を用いることができる。造粒は、スラリーの噴霧乾燥、乾式または湿式によることが好ましい。造粒した粒子は、平均二次粒子径が２０~１０００μｍであることが好ましい。
　圧縮成形物は崩壊剤を含有することが好ましい。崩壊剤は、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも一種であることが好ましい。
　圧縮成形物は、水溶性賦形剤を含有することが好ましい。水溶性賦形剤が、糖、デンプン、糖アルコールまたは水溶性塩であることが好ましい。
　圧縮成形物は、直接打錠により成形され、錠剤強度が２０Ｎ以上であることが好ましい。圧縮成形物は、直接打錠により成形され、錠剤強度が３０Ｎ以上であることが好ましい。圧縮成形物は、直接打錠により成形され、摩損度が０．５％以下であることが好ましい。
　圧縮成形物は、薬効成分を含むことが好ましい。薬効成分が酸に不安定なものであっても良い。圧縮成形物中の式（１）で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子の含有量は、好ましくは５~２５重量％、より好ましくは１０~２０重量％である。

　以下、本発明の内容を実施例および比較例により詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。なお、各例で得られた組成物や固形製剤について、下記の性能評価を行なった。
ＢＥＴ法比表面積：
　ＱＵＡＮＴＡＣＨＲＯＭＥ社製ＮＯＶＡ２０００を用いてＢＥＴ法により測定した。
平均二次粒子径：
　ＭＩＣＲＯＴＲＡＣ社製ＭＴ３３００ＥＸ　ＩＩを用いてレーザー回折散乱法により測定した。
安息角：
　ＡＯＲ−５７型安息角測定装置（筒井理化学器械工業製）を用いて測定した。
錠剤硬度：
　硬度計ＭＯＤＥＬ　８Ｍ（ｖｅｒ，４，１１）（Ｓｃｈｌｅｕｎｉｇｅｒ　Ｐｈａｒｍａｔｒｏｎ　Ｉｎｃ．製）を用いて測定した。測定は１０回行い、その平均値を示した。
崩壊試験：
　第十五改正日本薬局方一般試験法の「崩壊試験法」に従って測定した。測定は６回行い、その平均値を示した。
摩損度試験：
　錠剤摩損度試験器（萱垣医理科工業製）を用いて、第十五改正日本薬局方参考情報の「錠剤の摩損度試験法」に従って測定した。
実施例
　実施例１
　硫酸マグネシウム水溶液とアルカリ混液（ＮａＯＨ：Ｎａ_２ＣＯ_３＝１８：１）を連続注加反応して得られたスラリーを水洗、乾燥、粉砕し、Ｍｇ（ＯＨ）_１．８（ＣＯ_３）_０．１・０．１３Ｈ_２Ｏで表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子からなる結合剤を得た。得られた結合剤のＢＥＴ法比表面積は２５１ｍ^２／ｇであり、平均二次粒子径は１２．８μｍ、安息角は４４°であった。
　実施例２
　硫酸マグネシウム水溶液とアルカリ混液（ＮａＯＨ：Ｎａ_２ＣＯ_３＝１８：１）を連続注加反応して得られたスラリーを水洗、乳化後、スプレー乾燥し、Ｍｇ（ＯＨ）_１．８（ＣＯ_３）_０．１・０．１８Ｈ_２Ｏで表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子からなる球状の結合剤を得た。得られた結合剤のＢＥＴ法比表面積は２３７ｍ^２／ｇであり、平均二次粒子径は１５３．２μｍ、安息角は３０°であった。
　比較例１
　協和化学工業（株）製　水酸化マグネシウム粒子「キスマ」を結合剤として用いた。ＢＥＴ法比表面積は１３．５ｍ^２／ｇであり、安息角は５１°であった。
　比較例２
　協和化学工業（株）製　炭酸マグネシウム粒子「シタ」を結合剤として用いた。ＢＥＴ法比表面積は５１．３ｍ^２／ｇであり、安息角は４７°であった。
　比較例３
　協和化学工業（株）製　ケイ酸マグネシウム粒子「トリフ」を結合剤として用いた。ＢＥＴ法比表面積は２８３ｍ^２／ｇであり、安息角は４４°であった。
　比較例４
　旭化成ケミカルズ（株）製　結晶セルロース「アビセルＰＨ１０１」を結合剤として用いた。ＢＥＴ法比表面積は１．９ｍ^２／ｇであり、安息角は４２°であった。
＜打錠試験＞
　上記実施例１~２および比較例１~４の結合剤について、表１の処方欄の処方に従って混合し、ロータリー打錠機（ＶＩＲＧ　（株）菊水製作所製）を用いて打錠圧６００ｋｇｆで打錠し、直径８ｍｍ、２５０ｍｇ／錠の錠剤を得た。得られた錠剤の物性を表２に示す。

　表２に示す通り、従来のマグネシウム化合物である比較例１~３は２０％配合しても錠剤硬度が３０Ｎ未満で摩損度が０．８％以上であった。比較例４の結晶セルロースは結合剤として広く使用されている優れた結合剤であるが、実施例１~２の炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子からなる新規結合剤はそれと同等もしくはそれ以上の高い結合性を示した。

発明の効果

　本発明によれば、医薬品、食品等の製造に有用な結合剤が提供される。本発明の炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子よりなる結合剤は、構成する一次粒子が小さくＢＥＴ法による比表面積が大きいため、結合性、成形性に優れた新規な結合剤である。また噴霧乾燥により得られる球状に造粒された本発明の結合剤は極めて流動性が高いため、直接打錠による製剤化も可能である。本発明の結合剤は、崩壊剤や水溶性賦形剤とともに処方されても、錠剤の崩壊時間を遅延させることなく、錠剤硬度を向上させることができる。さらには本発明の結合剤は、酸に不安定な薬剤の安定化も期待できる。

Claims

　ＢＥＴ法による比表面積が８０~４００ｍ^２／ｇであり、下記式（１）で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子よりなる結合剤。
　Ｍｇ（ＯＨ）_２−ｘ（ＣＯ_３）_０．５ｘ・ｍＨ_２Ｏ　　　　　　　（１）
　但し式中、ｘおよびｍは下記の条件を満足する。
　０．０２≦ｘ≦０．７
　０≦ｍ≦１
　平均二次粒子径が１~１０００μｍである請求項１に記載の結合剤。
　請求項１に記載の結合剤を造粒した造粒結合剤。
　造粒が、スラリーの噴霧乾燥、乾式または湿式によるものである請求項３に記載の造粒結合剤。
　平均二次粒子径が２０~１０００μｍである請求項３に記載の造粒結合剤。
　請求項１~５記載の結合剤の少なくとも１つを含有する圧縮成形物。
　崩壊剤を含有する請求項６記載の圧縮成形物。
　崩壊剤が、デンプン、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、カルメロースカルシウム、カルメロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロースおよびカルボキシメチルスターチナトリウムからなる群より選ばれる少なくとも一種である請求項７に記載の圧縮成形物。
　水溶性賦形剤を含有する請求項６記載の圧縮成形物。
　水溶性賦形剤が、糖、デンプン、糖アルコールまたは水溶性塩である請求項９に記載の崩壊性圧縮成形物。
　直接打錠により成形され、錠剤強度が２０Ｎ以上である請求項６記載の圧縮成形物。
　直接打錠により成形され、錠剤強度が３０Ｎ以上である請求項６記載の圧縮成形物。
　直接打錠により成形され、摩損度が０．５％以下である請求項６記載の圧縮成形物。
薬効成分を含む請求項６記載の圧縮成形物。
　薬効成分が酸に不安定なものである請求項１４に記載の圧縮成形物。
　ＢＥＴ法による比表面積が８０~４００ｍ^２／ｇであり、下記式（１）で表される炭酸基含有水酸化マグネシウム粒子を圧縮成形物の結合剤として用いる方法。
　Ｍｇ（ＯＨ）_２−ｘ（ＣＯ_３）_０．５ｘ・ｍＨ_２Ｏ　　　　　　　（１）
　但し式中、ｘおよびｍは下記の条件を満足する。
　０．０２≦ｘ≦０．７
　０≦ｍ≦１