WO2012105431A1 - β－フルオロアルコール類の製造方法 - Google Patents

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WO2012105431A1
WO2012105431A1 PCT/JP2012/051765 JP2012051765W WO2012105431A1 WO 2012105431 A1 WO2012105431 A1 WO 2012105431A1 JP 2012051765 W JP2012051765 W JP 2012051765W WO 2012105431 A1 WO2012105431 A1 WO 2012105431A1
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reaction
alkyl group
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石井　章央
大塚　隆史
剛久 石丸
真理 今村
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セントラル硝子株式会社
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    • B01J31/189—Catalysts comprising hydrides, coordination complexes or organic compounds containing coordination complexes containing nitrogen, phosphorus, arsenic or antimony as complexing atoms, e.g. in pyridine ligands, or in resonance therewith, e.g. in isocyanide ligands C=N-R or as complexed central atoms containing both nitrogen and phosphorus as complexing atoms, including e.g. phosphino moieties, in one at least bidentate or bridging ligand
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    • B01J2531/82—Metals of the platinum group
    • B01J2531/821—Ruthenium

Definitions

  • the present invention relates to an industrial process for producing ⁇ -fluoroalcohols.
  • ⁇ -fluoroalcohols can be produced by reducing the corresponding ⁇ -fluoroesters.
  • a method in which a hydride reducing agent such as lithium aluminum hydride is used stoichiometrically is frequently used (see Patent Document 1 and the following Scheme 1).
  • the method of using a hydride reducing agent in a stoichiometric manner is expensive for production on a large scale because the reducing agent is expensive and requires careful handling, and the post-treatment is complicated and waste is large. It was unsuitable.
  • JP 2006-083163 A International Publication No. 2006/106484 US Pat. No. 7,569,735 JP 2010-037329 A
  • the method of producing ⁇ -fluoroalcohols by reacting ⁇ -fluoroesters with hydrogen gas in the presence of a ruthenium catalyst solves the problems of the method using a hydride reducing agent in a stoichiometric manner. .
  • it requires a high hydrogen pressure of about 5 MPa, and is industrially produced at a high-pressure gas production facility, resulting in a high production cost.
  • the present invention has found a catalyst (catalyst precursor) that can reduce the hydrogen pressure in hydrogen reduction of ⁇ -fluoroesters, and that ⁇ -fluoroalcohols produced by hydrogen reduction of ⁇ -fluoroesters using the catalyst can be obtained.
  • An object is to provide an industrial production method.
  • each R independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an aromatic ring group or a substituted aromatic ring group
  • Ar represents each independently an aromatic ring group or a substituted aromatic ring group
  • each X represents an independent group.
  • Ph represents a phenyl group.
  • the ruthenium complex is used, an ester having no fluorine atom at the ⁇ -position requires a hydrogen pressure of 4 to 5 MPa (see Comparative Example 2 to be described later).
  • the ruthenium complex is used.
  • a similar ruthenium complex that was not required required a hydrogen pressure of 5 MPa (see Comparative Example 1 described later and Example 26 of Patent Document 4).
  • the hydrogen pressure remains high in the combination of the ester having no fluorine atom at the ⁇ -position and the above-mentioned similar ruthenium complex.
  • the combination of the specific ruthenium complex represented by the general formula [2], particularly the specific ruthenium complex represented by the general formula [4] and ⁇ -fluoroesters for example, the hydrogen pressure in the reduction reaction. This is a dramatic reduction effect.
  • the present invention provides an industrial process for producing ⁇ -fluoroalcohols described in [Invention 1] to [Invention 8].
  • the ⁇ -fluoroester represented by the general formula [1] is represented by the general formula [3] including a step of reacting with hydrogen gas (H 2 ) in the presence of the ruthenium complex represented by the general formula [2].
  • a method for producing ⁇ -fluoroalcohols [Wherein R 1 and R 2 each independently represents a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an aromatic ring group, a substituted aromatic ring group, an alkoxycarbonyl group or a substituted alkoxycarbonyl group, and R 3 represents an alkyl group. Represents a group or a substituted alkyl group.
  • each R independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an aromatic ring group or a substituted aromatic ring group
  • Ar represents each independently an aromatic ring group or a substituted aromatic ring group
  • each X represents an independent group.
  • R 1 and R 2 are the same as those in the formula [1]. ]
  • the ⁇ -fluoroesters represented by the general formula [1] are ⁇ -fluoroesters represented by the general formula [5], and the ⁇ -fluoroalcohols represented by the general formula [3] are represented by the general formula The method according to any one of Inventions 1 to 3, wherein the ⁇ -fluoroalcohol represented by [6] is used.
  • R 4 represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an aromatic ring group or a substituted aromatic ring group, and R 5 represents an alkyl group.
  • R 4 is the same as the formula [5]. ]
  • the ⁇ -fluoroesters represented by the general formula [1] are ⁇ -fluoroesters represented by the general formula [7], and the ⁇ -fluoroalcohols represented by the general formula [3] are represented by the general formula The method according to any one of Inventions 1 to 3, wherein the ⁇ -fluoroalcohol represented by [8] is used. [Wherein, Me represents a methyl group. ]
  • invention 6 The method according to any one of inventions 1 to 5, wherein the reaction is carried out at a hydrogen pressure of 3 MPa or less.
  • invention 7 The method according to any one of inventions 1 to 5, wherein the reaction is carried out at a hydrogen pressure of 2 MPa or less.
  • invention 8 The method according to any one of inventions 1 to 5, wherein the reaction is carried out at a hydrogen pressure of 1 MPa or less.
  • a pressure of 1 MPa or less can be adopted as a suitable hydrogen pressure. Do not need.
  • the production cost of ⁇ -fluoroalcohols can be greatly reduced.
  • the reduction of the present invention is inactive with respect to unsaturated bonds (for example, carbon-carbon double bonds), functional group-selective reduction can be performed, which is a preferred embodiment of the present invention (described later) See Examples 7 and 8.
  • the ⁇ -fluoroester represented by the general formula [1] is reacted with hydrogen gas in the presence of the ruthenium complex represented by the general formula [2] to thereby produce a ⁇ represented by the general formula [3].
  • -Fluoroalcohols can be produced.
  • R 1 and R 2 of the ⁇ -fluoroester represented by the general formula [1] are each independently a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an aromatic ring group, a substituted aromatic ring group, an alkoxycarbonyl group or Represents a substituted alkoxycarbonyl group.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the alkyl group is a linear or branched chain or cyclic group (having 3 or more carbon atoms) having 1 to 18 carbon atoms.
  • the aromatic ring group is an aromatic hydrocarbon group having 1 to 18 carbon atoms such as a phenyl group, a naphthyl group and an anthryl group, or a pyrrolyl group (including a nitrogen protector), a pyridyl group, a furyl group, a thienyl group, an indolyl group.
  • An aromatic heterocyclic group containing a hetero atom such as a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom such as a group (including a nitrogen-protected form), a quinolyl group, a benzofuryl group and a benzothienyl group.
  • the alkyl group (R) of the alkoxycarbonyl group (ROCO) is the same as the above alkyl group.
  • the substituted alkyl group, substituted aromatic ring group and substituted alkoxycarbonyl group are each in any number and in any combination on any carbon atom or nitrogen atom of the above alkyl group, aromatic ring group and alkoxycarbonyl group, respectively.
  • substituents include halogen atoms such as fluorine, chlorine and bromine, lower alkyl groups such as methyl, ethyl and propyl, lower haloalkyl groups such as fluoromethyl, chloromethyl and bromomethyl, methoxy and ethoxy Lower alkoxy groups such as propoxy group, lower haloalkoxy groups such as fluoromethoxy group, chloromethoxy group and bromomethoxy group, lower alkoxycarbonyl groups such as cyano group, methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group and propoxycarbonyl group, phenyl group , Aromatic groups such as naphthyl, anthryl, pyrrolyl (including nitrogen protected), pyridyl, furyl, thienyl, indolyl (including nitrogen protected), quinolyl, benzofuryl and benzothienyl , Carboxyl group, carbox Protection of group, amino group, protected amino group, a protected form,
  • any carbon-carbon single bond of the alkyl group may be substituted with a carbon-carbon double bond or a carbon-carbon triple bond in any number and in any combination (
  • the alkyl group substituted with these unsaturated bonds can have the above-mentioned substituents as well.
  • the alkyl groups substituted with these unsaturated bonds are also treated as substituted alkyl groups).
  • the substituent itself may be involved in the side reaction, but it can be minimized by employing suitable reaction conditions.
  • “lower” means a linear or branched chain or cyclic group (in the case of 3 or more carbon atoms) having 1 to 6 carbon atoms.
  • the aromatic ring group of the above “substituent” includes a halogen atom, a lower alkyl group, a lower haloalkyl group, a lower alkoxy group, a lower haloalkoxy group, a cyano group, a lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, and a carboxyl group.
  • a protector, an amino group, a protector of an amino group, a hydroxyl group, a protector of a hydroxyl group, and the like can be substituted.
  • pyrrolyl, indolyl, carboxyl, amino, and hydroxyl protecting groups are protecting groups described in Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, 1999, John Wiley & Sons, Inc., and the like.
  • R 1 or R 2 is a fluorine atom, and the other is preferably a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an aromatic ring group or a substituted aromatic ring group, and a hydrogen atom is particularly preferable.
  • R 3 of the ⁇ -fluoroester represented by the general formula [1] represents an alkyl group or a substituted alkyl group.
  • the alkyl group and substituted alkyl group are the same as the alkyl group and substituted alkyl group described in R 1 and R 2 of the ⁇ -fluoroesters represented by the general formula [1]. Among them, an alkyl group is preferable, and a methyl group is particularly preferable.
  • ⁇ -fluoroesters represented by the general formula [1] are preferable, and ⁇ -fluoroesters represented by the general formula [7] are particularly preferable.
  • the ⁇ -fluoroesters represented by the general formula [5] are relatively easily available on a large scale, and the ⁇ -fluoroesters represented by the general formula [7] are obtained by the general formula [8]
  • the ⁇ -fluoroalcohols shown are important as pharmaceutical and agrochemical intermediates.
  • any stereochemistry (R-form, S-form or racemate) can be adopted.
  • an optically active substance for example, “reaction in the absence of a base” described later and “method of slowly dropping a raw material substrate” in Example 12)
  • suitable reaction conditions for example, “reaction in the absence of a base” described later and “method of slowly dropping a raw material substrate” in Example 12
  • ⁇ -Fluorolactones can also be used as the raw material substrate of the present invention. Not only the ⁇ -fluorolactones but also the reduction after being converted into the ⁇ -fluoroesters targeted in the present invention in the system due to the influence of the base used in the reaction, the reaction solvent, etc. Treated as included in
  • R in the ruthenium complex represented by the general formula [2] independently represents a hydrogen atom, an alkyl group, a substituted alkyl group, an aromatic ring group or a substituted aromatic ring group.
  • the alkyl group, substituted alkyl group, aromatic ring group and substituted aromatic ring group are the alkyl group, substituted alkyl group and aromatic ring group described in R 1 and R 2 of the ⁇ -fluoroesters represented by the general formula [1]. And the same as the substituted aromatic ring group.
  • Two Rs at the vicinal position can adopt a cyclic structure by a covalent bond between carbon atoms. Such covalent bonds include those via a nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom. Among them, all eight hydrogen atoms are preferable (when two n are both 1).
  • Ar in the ruthenium complex represented by the general formula [2] independently represents an aromatic ring group or a substituted aromatic ring group.
  • the aromatic ring group and the substituted aromatic ring group are the same as the aromatic ring group and the substituted aromatic ring group described in R 1 and R 2 of the ⁇ -fluoroesters represented by the general formula [1]. Of these, all four are preferred.
  • X of the ruthenium complex represented by the general formula [2] is independently a ligand having a formal charge of ⁇ 1 or 0 [however, the sum of the formal charges of three X is ⁇ 2 (the formal charge of Ru is +2) ].
  • the “ligand having a formal charge of ⁇ 1 or 0” is an organic synthesis by a Hegedas transition metal (LSHegedus, original 2nd edition, translated by Shinji Murai, p.4-9, Tokyo Kagaku Dojin, 2001) and graduate Course Organic Chemistry React with molecular structures and metal organic chemical (Ryoji Noyori addition eds, P.389-390, Tokyo Kagaku Dojin, 1999) ligands described in such, BH 4 - and R 6 CO 2 - (R 6 represents hydrogen An atom, an alkyl group or a substituted alkyl group, which is the same as the alkyl group and substituted alkyl group described in R 1 and R 2 of the ⁇ -fluoroesters represented by the general formula [1] And so on.
  • R 6 represents hydrogen An atom, an alkyl group or a substituted alkyl group, which is the same as the alkyl group and substituted alkyl group described in R 1 and R 2 of the
  • the reaction can be performed in the absence of a base (naturally in the presence of a base). Reaction can also be carried out). Among them, it is preferable that the Cl ligand of the ruthenium complex represented by the general formula [4] is replaced with BH 4 (H—BH 3 ) (see International Publication No. 2011/048727).
  • N in the ruthenium complex represented by the general formula [2] independently represents an integer of 1 or 2.
  • n 1, it means that the nitrogen atom and the phosphorus atom are bonded through two carbon atoms.
  • n is 2, the nitrogen atom and the phosphorus atom are bonded through three carbon atoms.
  • two n's are preferably 1.
  • Ph of the ruthenium complex represented by the general formula [4] represents a phenyl group.
  • the ruthenium complex represented by the general formula [4] is preferable.
  • commercially available Ru-MACHO TM manufactured by Takasago International Corporation
  • Ru-MACHO TM manufactured by Takasago International Corporation
  • the ruthenium complex represented by the general formula [2] can be produced in the same manner with reference to the production method of Ru-MACHO TM described above. Moreover, what contains organic solvents, such as water and toluene, can be used equally, and the purity should just be 70% or more, 80% or more is preferable and 90% or more is especially preferable.
  • the used amount of the ruthenium complex represented by the general formula [2] may be 0.000001 mol or more, preferably 0.00001 to 0.005 mol based on 1 mol of the ⁇ -fluoroester represented by the general formula [1]. 0.00002 to 0.002 mol is particularly preferable.
  • Bases are alkali metal hydrogen carbonates such as lithium hydrogen carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate and potassium carbonate, lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide.
  • Alkali metal hydroxides such as tetramethylammonium hydroxide, tetraethylammonium hydroxide, tetra-n-propylammonium hydroxide and tetra-n-butylammonium hydroxide, tetraalkylammonium hydroxide, lithium methoxide, sodium methoxide , Potassium methoxide, lithium ethoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, lithium isopropoxide, sodium isopropoxide, potassium isopropoxide, lithium tert-butoxide, nato Alkali metal alkoxides such as um tert-butoxide and potassium tert-butoxide, organic
  • the amount of the base used may be 0.001 mol or more with respect to 1 mol of the ⁇ -fluoroester represented by the general formula [1], preferably 0.005 to 5 mol, particularly preferably 0.01 to 3 mol.
  • catalytically active species is derived from the ruthenium complex represented by the general formula [2] in the presence of a base as necessary. Therefore, the case where a catalytically active species is prepared in advance (including an isolated species) and subjected to reduction is also treated as being included in the claims.
  • the amount of hydrogen gas used may be 2 mol or more with respect to 1 mol of the ⁇ -fluoroester represented by the general formula [1], preferably a large excess, particularly preferably a large excess under the following pressure.
  • the hydrogen pressure is not particularly limited, but is preferably 3 to 0.001 MPa, particularly preferably 2 to 0.01 MPa. In order to maximize the effects of the present invention, 1 MPa or less is extremely preferable.
  • Reaction solvents include aliphatic hydrocarbons such as n-hexane and n-heptane, aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene, halogens such as methylene chloride and 1,2-dichloroethane, diethyl ether, 1,2- Dimethoxyethane, 1,4-dioxane, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, diisopropyl ether, diethylene glycol dimethyl ether, anisole and other ether systems, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, tert- Alcohols such as butanol, n-pentanol, n-hexanol and cyclohexanol; amides such as N, N-dimethylformamide and 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone; Ton
  • nitriles as well as dimethyl sulfoxide.
  • ethers and alcohols are preferred, and alcohols are particularly preferred.
  • These reaction solvents can be used alone or in combination.
  • ⁇ -fluoroalcohols represented by the general formula [8] which is a preferred target, methanol that is easily separated by fractional distillation is very preferable.
  • the reaction solvent may be used in an amount of 0.01 L (liter) or more, preferably 0.03 to 10 L, more preferably 0.05 to 7 L with respect to 1 mol of the ⁇ -fluoroester represented by the general formula [1]. Particularly preferred. This reaction can also be carried out neat without using a reaction solvent.
  • the reaction temperature may be + 150 ° C. or less, preferably +125 to ⁇ 50 ° C., particularly preferably +100 to ⁇ 25 ° C.
  • the reaction time may be within 72 hours, and varies depending on the raw material substrate and reaction conditions. Therefore, the progress of the reaction is traced by analytical means such as gas chromatography, liquid chromatography, nuclear magnetic resonance, etc.
  • the end point is preferably the point at which almost no recognition is made.
  • a ⁇ -fluoroalcohol represented by the general formula [3] can be obtained by employing a general operation in organic synthesis.
  • R 1 and / or R 2 of the ⁇ -fluoroester represented by the general formula [1] is an alkoxycarbonyl group or a substituted alkoxycarbonyl group
  • the product may be a diol or a triol (see Example 11).
  • Such a reaction is also regarded as being included in the scope of the claims.
  • the crude product can be purified to a high purity by activated carbon treatment, fractional distillation, recrystallization, column chromatography or the like, if necessary.
  • the reaction completion solution is preliminarily prepared with organic acids such as formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, or hydrogen chloride, hydrogen bromide, nitric acid, sulfuric acid, etc.
  • organic acids such as formic acid, acetic acid, citric acid, oxalic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid, paratoluenesulfonic acid, or hydrogen chloride, hydrogen bromide, nitric acid, sulfuric acid, etc.
  • the target product can be obtained in good yield by neutralizing with an inorganic acid and then recovering and distilling (including recovery and washing of the residue with an organic solvent such as diisopropyl ether).
  • the ⁇ -fluoroesters of the raw material substrate can be produced in the same manner with reference to known literature (of course, commercially available products can also be used).
  • the raw material substrates of Examples 7 and 8 can be produced with good yield by employing a general method in organic synthesis.
  • first step Reformatsky reaction of ethyl bromodifluoroacetate with propionaldehyde or acetaldehyde, respectively
  • second step trifluoromethanesulfonylation of hydroxyl group (—OH) (—OSO 2 CF 3 )
  • third step A production method through elimination of trifluoromethanesulfonic acid with a strong base is simple (the raw material substrate of Example 13 is the product of the first step).
  • Abbreviations are as follows: Me; methyl group, Ph: phenyl group, Et: ethyl group.
  • Example 1 In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula: 4.4 g (40 mmol, 1 eq) of ⁇ -fluoroesters represented by the following formula: A ruthenium complex (5.2 mg) (purity 94.2%, 8.0 ⁇ mol, 0.0002 eq), sodium methoxide (540 mg, 10 mmol, 0.25 eq) and methanol (40 mL, 1.0 L / mol) were added to the reaction vessel. The inside was replaced with hydrogen gas five times, the hydrogen pressure was set to 1.0 MPa, and the mixture was stirred at 40 ° C. overnight.
  • SUS stainless steel
  • Example 2 In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula: 53 g (480 mmol, 1 eq) of an ⁇ -fluoroester represented by the following formula: 15 mg (purity 94.2%, 24 ⁇ mol, 0.00005 eq), potassium methoxide 8.4 g (120 mmol, 0.25 eq) and methanol 240 mL (0.5 L / mol) are added. The gas was replaced with hydrogen gas five times, the hydrogen pressure was set to 1.0 MPa, and the mixture was stirred at 40 ° C. overnight.
  • SUS stainless steel
  • Diisopropyl ether (200 mL) was added to the residue (solid containing potassium acetate and the desired product), stirred and washed, filtered, and the solid was washed with 200 mL of diisopropyl ether to obtain a diisopropyl ether solution containing the desired product. .
  • These solutions were combined and subjected to fractional distillation (20 theoretical plates, distillation temperature 92 ° C., atmospheric pressure) to obtain 158 g of ⁇ -fluoroalcohol represented by the above formula.
  • the yield was 80%.
  • the gas chromatographic purity was 99.6%.
  • the moisture was 0.05%.
  • Example 3 In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula: ⁇ -fluoroesters represented by the formula (40 mmol, 1 eq, optical purity 98.4% ee), A ruthenium complex of 5.2 mg (purity 94.2%, 8.0 ⁇ mol, 0.0002 eq), potassium methoxide 700 mg (10 mmol, 0.25 eq) and methanol 20 mL (0.5 L / mol) were added to the reaction vessel. The inside was replaced with hydrogen gas five times, the hydrogen pressure was set to 1.0 MPa, and the mixture was stirred at 36 ° C. for 9 hours.
  • SUS stainless steel
  • Example 4 In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula: ⁇ -fluoroesters represented by the formula: 5.0 g (40 mmol, 1 eq), 10 mg (purity 94.2%, 16 ⁇ mol, 0.0004 eq), potassium methoxide 700 mg (10 mmol, 0.25 eq) and methanol 20 mL (0.5 L / mol) are added, and the reaction vessel is filled with hydrogen gas. The hydrogen pressure was set to 1.0 MPa, and the mixture was stirred at 37 ° C. overnight.
  • SUS stainless steel
  • Example 5 In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula: 4.8 g (40 mmol, 1 eq) of an ⁇ -fluoroester represented by the following formula: 13 mg (purity 94.2%, 20 ⁇ mol, 0.0005 eq), sodium methoxide 540 mg (10 mmol, 0.25 eq) and methanol 20 mL (0.5 L / mol) are added, and the reaction vessel is filled with hydrogen gas. The hydrogen pressure was set to 1.0 MPa, and the mixture was stirred at 35 ° C. overnight.
  • SUS stainless steel
  • Example 6 In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula: ⁇ -fluoroesters represented by the formula: 4.0 g (20 mmol, 1 eq), Ruthenium complex represented by 4.3 mg (purity 94.2%, 6.7 ⁇ mol, 0.0003 eq), sodium methoxide 270 mg (5.0 mmol, 0.25 eq) and methanol 10 mL (0.5 L / mol) were added, The inside of the reaction vessel was replaced with hydrogen gas five times, the hydrogen pressure was set to 1.0 MPa, and the mixture was stirred at 40 ° C. overnight.
  • SUS stainless steel
  • SUS stainless steel
  • Example 8 In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula: ⁇ -fluoroesters represented by the formula: 38 g (250 mmol, 1 eq), 64 mg (purity 94.2%, 100 ⁇ mol, 0.0004 eq), 3.4 g (63 mmol, 0.25 eq) sodium methoxide and 250 mL (1.0 L / mol) methanol are added to the reaction vessel. The gas was replaced with hydrogen gas five times, the hydrogen pressure was set to 1.0 MPa, and the mixture was stirred at 35 ° C. overnight.
  • SUS stainless steel
  • Example 9 In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula: ⁇ -fluoroesters represented by the formula: 6.0 g (30 mmol, 1 eq), 6.5 mg (purity 94.2%, 10 ⁇ mol, 0.0003 eq), sodium methoxide 406 mg (7.5 mmol, 0.25 eq) and methanol 15 mL (0.5 L / mol) were added to the reaction vessel. The inside was replaced with hydrogen gas five times, the hydrogen pressure was set to 1.0 MPa, and the mixture was stirred at 38 ° C. overnight.
  • SUS stainless steel
  • Example 10 In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula: 6.4 g (30 mmol, 1 eq) represented by the following formula: 6.5 mg (purity 94.2%, 10 ⁇ mol, 0.0003 eq), sodium methoxide 406 mg (7.5 mmol, 0.25 eq) and methanol 15 mL (0.5 L / mol) were added to the reaction vessel. The inside was replaced with hydrogen gas five times, the hydrogen pressure was set to 1.0 MPa, and the mixture was stirred at 38 ° C. overnight.
  • SUS stainless steel
  • Example 11 In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula: 3.6 g (20 mmol, 1 eq) of an ⁇ -fluoroester represented by the following formula: 4.3 mg (purity 94.2%, 6.7 ⁇ mol, 0.0003 eq), sodium methoxide 162 mg (3.0 mmol, 0.15 eq) and methanol 20 mL (1.0 L / mol) The inside of the reaction vessel was replaced with hydrogen gas five times, the hydrogen pressure was set to 1.0 MPa, and the mixture was stirred at 38 ° C. overnight.
  • SUS stainless steel
  • Example 12 In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula: A ruthenium complex 77 mg (purity 94.2%, 0.12 mmol, 0.0003 eq), sodium methoxide 1.6 g (30 mmol, 0.06 eq) and methanol 240 mL (0.5 L / mol) were added to the reaction vessel. The inside is replaced with hydrogen gas five times, the hydrogen pressure is set to 1.0 MPa, and the following formula: A mixed solution of 51 g (480 mmol, 1 eq, optical purity 97.3% ee) and methanol 240 mL (0.5 L / mol) was added dropwise at 36 ° C.
  • SUS stainless steel
  • Example 13 In a pressure resistant reaction vessel made of stainless steel (SUS), the following formula: 3.6 g (20 mmol, 1 eq) of an ⁇ -fluoroester represented by the following formula: 6.5 mg (purity 94.2%, 10 ⁇ mol, 0.0005 eq), sodium methoxide 270 mg (5.0 mmol, 0.25 eq) and methanol 10 mL (0.5 L / mol) were added to the reaction vessel. The inside was replaced with hydrogen gas five times, the hydrogen pressure was set to 2.0 MPa, and the mixture was stirred at 38 ° C. overnight.
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  • the ⁇ -fluoroalcohol obtained by the production method of the present invention can be used as an intermediate for medical and agricultural chemicals.

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Abstract

　本発明に係るβ－フルオロアルコール類の製造方法は、α－フルオロエステル類を、特定のルテニウム錯体（一般式［２］、特に一般式［４］）の存在下に水素ガス（Ｈ２）と反応させる工程を含む。該製造方法では、特定のルテニウム錯体の使用により、好適な水素圧として１ＭＰａ以下を採用することができ、工業的な製造を行う場合に高圧ガス製造施設を必要としない。さらに、従来技術のα－フルオロエステル類の還元における基質／触媒比（１，０００）に比べて、本発明では触媒の使用量を格段に低減（基質／触媒比＝２０，０００）することができる。これらの水素圧および触媒使用量の低減により、β－フルオロアルコール類の製造コストを大きく削減することができる。

Description

β－フルオロアルコール類の製造方法
　本発明は、β－フルオロアルコール類の工業的な製造方法に関する。
　β－フルオロアルコール類は、対応するα－フルオロエステル類を還元することにより製造することができる。この様な還元には、水素化リチウムアルミニウム等のヒドリド還元剤を量論的に用いる方法が多用されている（特許文献１および下記スキーム１参照）。しかしながら、ヒドリド還元剤を量論的に用いる方法は、該還元剤が高価であり取り扱いに注意が必要であること、さらに後処理が煩雑で廃棄物が多いことから、大量規模での生産には不向きであった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
　一方で、エステル類をルテニウム触媒の存在下に水素ガス（Ｈ2）と反応させることによりアルコール類を製造する方法が報告されている（特許文献２～４および非特許文献１参照）。
特開２００６－０８３１６３号公報 国際公開２００６／１０６４８４号 米国特許第７５６９７３５号明細書 特開２０１０－０３７３２９号公報
Adv.Synth.Catal.（ドイツ），2010年，第352号，p.92-96
　ルテニウム触媒の存在下にα－フルオロエステル類を水素ガスと反応させてβ－フルオロアルコール類を製造する方法は、ヒドリド還元剤を量論的に用いる方法の問題点を一挙に解決するものである。しかしながら、５ＭＰａ程度の高い水素圧を必要とし、工業的には高圧ガス製造施設での製造となり、結果的に製造コストの高い方法であった。
　よって、本発明は、α－フルオロエステル類の水素還元において、水素圧を低減できる触媒（触媒前駆体）を見出し、その触媒を用いたα－フルオロエステル類の水素還元によるβ－フルオロアルコール類の工業的な製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、下記一般式［２］、特に下記一般式［４］で示されるルテニウム錯体が、α－フルオロエステル類の水素還元において水素圧を劇的に低減できることを見出した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、Ｒはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ａｒはそれぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはそれぞれ独立に形式電荷が－１または０の配位子（但し、３つのＸの形式電荷の合計は－２）を表し、ｎはそれぞれ独立に１または２の整数を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
　当該ルテニウム錯体を用いてもα位にフッ素原子を持たないエステル類では４～５ＭＰａの水素圧を必要とし（後述する比較例２参照）、一方でα－フルオロエステル類を用いても当該ルテニウム錯体ではない類似のルテニウム錯体では５ＭＰａの水素圧を必要とした（後述する比較例１、および特許文献４の実施例２６参照）。当然、α位にフッ素原子を持たないエステル類と、上記の類似のルテニウム錯体との組み合わせでは、水素圧は高いままである。つまり、一般式［２］で示される特定のルテニウム錯体、特に一般式［４］で示される特定のルテニウム錯体とα－フルオロエステル類との組み合わせにより、初めて劇的な効果（還元反応における水素圧の劇的な低減効果）を示したことになる。
　この様に、β－フルオロアルコール類の工業的な製造方法として有用な方法を見出し、本発明に到達した。
　すなわち、本発明は、［発明１］～［発明８］に記載のβ－フルオロアルコール類の工業的な製造方法を提供する。
　［発明１］
　一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類を、一般式［２］で示されるルテニウム錯体の存在下に水素ガス（Ｈ2）と反応させる工程を含む、一般式［３］で示されるβ－フルオロアルコール類を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ3はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Ｒはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ａｒはそれぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはそれぞれ独立に形式電荷が－１または０の配位子（但し、３つのＸの形式電荷の合計は－２）を表し、ｎはそれぞれ独立に１または２の整数を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式中、Ｒ1およびＲ2は前記式［１］と同じである。］
　［発明２］
　前記反応を塩基の存在下に行うことを特徴とする、発明１に記載の方法。
　［発明３］
　一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類を、一般式［４］で示されるルテニウム錯体および塩基の存在下に水素ガス（Ｈ2）と反応させることにより、一般式［３］で示されるβ－フルオロアルコール類を製造する方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ3はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 ［式中、Ｒ1およびＲ2は前記式［１］と同じである。］
　［発明４］
　前記一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類が、一般式［５］で示されるα－フルオロエステル類であり、前記一般式［３］で示されるβ－フルオロアルコール類が、一般式［６］で示されるβ－フルオロアルコール類であることを特徴とする、発明１乃至発明３の何れかに記載の方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、Ｒ4は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ5はアルキル基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、Ｒ4は前記式［５］と同じである。］
　［発明５］
　前記一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類が、一般式［７］で示されるα－フルオロエステル類であり、前記一般式［３］で示されるβ－フルオロアルコール類が、一般式［８］で示されるβ－フルオロアルコール類であることを特徴とする、発明１乃至発明３の何れかに記載の方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 ［式中、Ｍｅはメチル基を表す。］
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
　［発明６］
　水素圧を３ＭＰａ以下で反応を行うことを特徴とする、発明１乃至発明５の何れかに記載の方法。
　［発明７］
　水素圧を２ＭＰａ以下で反応を行うことを特徴とする、発明１乃至発明５の何れかに記載の方法。
　［発明８］
　水素圧を１ＭＰａ以下で反応を行うことを特徴とする、発明１乃至発明５の何れかに記載の方法。
　本発明によれば、α－フルオロエステル類の水素還元によるβ－フルオロアルコール類の製造において、好適な水素圧として１ＭＰａ以下を採用することができ、工業的な製造を行う場合に高圧ガス製造施設を必要としない。さらに、従来技術のα－フルオロエステル類の還元における基質／触媒比（１，０００）に比べて、本発明では触媒の使用量を格段に低減（基質／触媒比＝２０，０００）することができる。これらの水素圧および触媒使用量の低減により、β－フルオロアルコール類の製造コストを大きく削減することができる。また、本発明の還元は不飽和結合（例えば、炭素－炭素二重結合）に対して不活性なため、官能基選択的な還元を行うことができ、本発明の好ましい態様である（後述する実施例７および８参照）。
　本発明のβ－フルオロアルコール類の工業的な製造方法について詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。また、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。なお、以下の説明中、一般式［１］～［８］の具体的な構造については、先に示したとおりである。
　本発明では、一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類を、一般式［２］で示されるルテニウム錯体の存在下に水素ガスと反応させることにより、一般式［３］で示されるβ－フルオロアルコール類を製造することができる。
　一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類のＲ1およびＲ2は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。該アルキル基は、炭素数１～１８の、直鎖状もしくは分枝状の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）のものである。該芳香環基は、炭素数１～１８の、フェニル基、ナフチル基およびアントリル基等の芳香族炭化水素基、またはピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基およびベンゾチエニル基等の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基である。該アルコキシカルボニル基（ＲＯＣＯ）のアルキル基（Ｒ）は、上記のアルキル基と同じである。該置換アルキル基、置換芳香環基および置換アルコキシカルボニル基は、それぞれ上記のアルキル基、芳香環基およびアルコキシカルボニル基の、任意の炭素原子または窒素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで、置換基を有する。係る置換基は、フッ素、塩素および臭素等のハロゲン原子、メチル基、エチル基およびプロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基およびブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基およびプロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基およびブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基およびベンゾチエニル基等の芳香環基、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基、ならびにヒドロキシル基の保護体等である。さらに、該置換アルキル基は、前記のアルキル基の任意の炭素－炭素単結合が、任意の数および任意の組み合わせで、炭素－炭素二重結合または炭素－炭素三重結合に置換することもできる（当然、これらの不飽和結合に置換したアルキル基は、前記の置換基を同様に有することもできる。本明細書においては、これらの不飽和結合に置換したアルキル基も置換アルキル基として扱う）。置換基の種類に依っては置換基自体が副反応に関与する場合もあるが、好適な反応条件を採用することにより最小限に抑えることができる。なお、本明細書において、"低級"とは、炭素数１～６の、直鎖状もしくは分枝状の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）であるものを意味する。また、上記の“係る置換基”の芳香環基には、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基およびヒドロキシル基の保護体等が置換することもできる。さらに、ピロリル基、インドリル基、カルボキシル基、アミノ基およびヒドロキシル基の保護基は、Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,1999,John Wiley & Sons,Inc.等に記載された保護基である。その中でもＲ1またはＲ2のどちらか一方がフッ素原子であり、他方が水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基が好ましく、水素原子が特に好ましい。
　一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類のＲ3は、アルキル基または置換アルキル基を表す。該アルキル基および置換アルキル基は、一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類のＲ1およびＲ2において記載したアルキル基および置換アルキル基と同じである。その中でもアルキル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。
　一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類の中でも、一般式［５］で示されるα－フルオロエステル類が好ましく、一般式［７］で示されるα－フルオロエステル類が特に好ましい。一般式［５］で示されるα－フルオロエステル類は、大量規模での入手が比較的容易であり、一般式［７］で示されるα－フルオロエステル類は、得られる一般式［８］で示されるβ－フルオロアルコール類が医農薬中間体として重要である。
　一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類のα位が不斉炭素の場合は、任意の立体化学（Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体）を採ることができる。原料基質に光学活性体を用いる場合、好適な反応条件（例えば、後述の“塩基の非存在下での反応”や実施例１２の“原料基質をゆっくり滴下する方法”等）を採用することにより、目的物の立体化学は保持され、光学純度の低下も殆ど認められない。
　α－フルオロラクトン類も本発明の原料基質として用いることができる。α－フルオロラクトン類に限らず、反応に用いる塩基や反応溶媒等の影響により、系内で本発明で対象とするα－フルオロエステル類に変換されてから還元される場合は、特許請求の範囲に含まれるものとして扱う。
　一般式［２］で示されるルテニウム錯体のＲは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。該アルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基は、一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類のＲ1およびＲ2において記載したアルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基と同じである。ビシナル位の２つのＲ（水素原子を除く）が、炭素原子同士で共有結合により環状構造を採ることもできる。該共有結合には、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を介したものも含まれる。その中でも８つ全て水素原子が好ましい（２つのｎが共に１の場合）。
　一般式［２］で示されるルテニウム錯体のＡｒは、それぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表す。該芳香環基および置換芳香環基は、一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類のＲ1およびＲ2において記載した芳香環基および置換芳香環基と同じである。その中でも４つ全てフェニル基が好ましい。
　一般式［２］で示されるルテニウム錯体のＸは、それぞれ独立に形式電荷が－１または０の配位子［但し、３つのＸの形式電荷の合計は－２（Ｒｕの形式電荷は＋２）］を表す。該「形式電荷が－１または０の配位子」は、ヘゲダス遷移金属による有機合成（L.S.Hegedus著、原著第２版、村井真二訳、p.4-9、東京化学同人、2001年）および大学院講義有機化学Ｉ．分子構造と反応・有機金属化学（野依良治ほか編、p.389-390、東京化学同人、1999年）等に記載された配位子、ＢＨ4 -およびＲ6ＣＯ2 -（Ｒ6は水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表す。該アルキル基および置換アルキル基は、一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類のＲ1およびＲ2において記載したアルキル基および置換アルキル基と同じである）等である。その中でも３つの内１つずつ水素原子、塩素原子および一酸化炭素が好ましい。
　一般式［２］で示されるルテニウム錯体の３つのＸ配位子の内、少なくとも１つがＢＨ4を採る場合は、塩基の非存在下に反応を行うことができる（当然、塩基の存在下に反応を行うこともできる）。その中でも一般式［４］で示されるルテニウム錯体のＣｌ配位子がＢＨ4（Ｈ－ＢＨ3）に置き換わったものが好ましい（国際公開２０１１／０４８７２７号参照）。
　一般式［２］で示されるルテニウム錯体のｎは、それぞれ独立に１または２の整数を表す。ｎが１の場合は、窒素原子とリン原子が２つの炭素原子を介して結合していることを意味し、ｎが２の場合は、窒素原子とリン原子が３つの炭素原子を介して結合していることを意味する。その中でも２つのｎが共に１が好ましい。
　一般式［４］で示されるルテニウム錯体のＰｈは、フェニル基を表す。
　一般式［２］で示されるルテニウム錯体の中でも、一般式［４］で示されるルテニウム錯体が好ましい。一般式［４］で示されるルテニウム錯体は、市販のＲｕ－ＭＡＣＨＯTM（高砂香料工業株式会社製）を用いることができる。
　一般式［２］で示されるルテニウム錯体は、上記のＲｕ－ＭＡＣＨＯTMの製造方法等を参考にして同様に製造することができる。また、水やトルエン等の有機溶媒等が含まれるものも同等に用いることができ、純度は７０％以上であれば良く、８０％以上が好ましく、９０％以上が特に好ましい。
　一般式［２］で示されるルテニウム錯体の使用量は、一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類１ｍｏｌに対して０．０００００１ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．００００１～０．００５ｍｏｌが好ましく、０．００００２～０．００２ｍｏｌが特に好ましい。
　塩基は、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラｎ－プロピルアンモニウムおよび水酸化テトラｎ－ブチルアンモニウム等の水酸化テトラアルキルアンモニウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ－ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４－ジメチルアミノピリジンおよび１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン等の有機塩基、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属のビス（トリアルキルシリル）アミド、ならびに水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素カリウム等のアルカリ金属の水素化ホウ素等である。その中でもアルカリ金属のアルコキシドが好ましく、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシドおよびカリウムメトキシドが特に好ましい。
　塩基の使用量は、一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類１ｍｏｌに対して０．００１ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．００５～５ｍｏｌが好ましく、０．０１～３ｍｏｌが特に好ましい。
　真の触媒活性種は、一般式［２］で示されるルテニウム錯体から必要に応じて塩基の存在下に誘導されるものと考えられている。よって、触媒活性種を予め調製してから（単離したものも含む）還元に供する場合も、特許請求の範囲に含まれるものとして扱う。
　水素ガスの使用量は、一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類１ｍｏｌに対して２ｍｏｌ以上を用いれば良く、大過剰が好ましく、下記の加圧下での大過剰が特に好ましい。
　水素圧は、特に制限はないが、３～０．００１ＭＰａが好ましく、２～０．０１ＭＰａが特に好ましい。本発明の効果を最大限に発揮させるには、１ＭＰａ以下が極めて好ましい。
　反応溶媒は、ｎ－ヘキサンおよびｎ－ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレンおよび１，２－ジクロロエタン等のハロゲン系、ジエチルエーテル、１，２－ジメトキシエタン、１，４－ジオキサン、テトラヒドロフラン、２－メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ－ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびアニソール等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、ｎ－ペンタノール、ｎ－ヘキサノールおよびシクロヘキサノール等のアルコール系、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドおよび１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル系、ならびにジメチルスルホキシド等である。その中でもエーテル系およびアルコール系が好ましく、アルコール系が特に好ましい。これらの反応溶媒は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。好適な目的物である一般式［８］で示されるβ－フルオロアルコール類の製造においては、分別蒸留での分離が容易なメタノールが極めて好ましい。
　反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類１ｍｏｌに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．０３～１０Ｌが好ましく、０．０５～７Ｌが特に好ましい。本反応は、反応溶媒を用いずにニートの状態で行うこともできる。
　反応温度は、＋１５０℃以下で行えば良く、＋１２５～－５０℃が好ましく、＋１００～－２５℃が特に好ましい。
　反応時間は、７２時間以内で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。
　後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［３］で示されるβ－フルオロアルコール類を得ることができる。一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類のＲ1および／またはＲ2がアルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基の場合、生成物はジオールもしくはトリオールとなることがある（実施例１１参照）。この様な反応も特許請求の範囲に含まれるものとして扱う。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、分別蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により高い純度に精製することができる。目的物の沸点が低い場合は、反応終了液を直接、回収蒸留する操作が簡便である。塩基の存在下での反応においては、上記の回収蒸留を行うと比較的酸性度の高い目的物は用いた塩基と塩または錯体等を生成して釜残に残留する傾向がある。この様な場合には、反応終了液を予めギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸または塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸等の無機酸で中和してから回収蒸留（ジイソプロピルエーテル等の有機溶媒による釜残の回収洗浄も含まれる）することにより目的物を収率良く得ることができる。
　以下、実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。原料基質のα－フルオロエステル類は、公知文献を参考にして同様に製造することができる（当然、市販品を用いることもできる）。特に実施例７および８の原料基質は、有機合成における一般的な方法を採用することにより収率良く製造することができる。例えば、第１工程）ブロモジフルオロ酢酸エチルと、それぞれプロピオンアルデヒドまたはアセトアルデヒドとのレフォルマトスキー反応、第２工程）ヒドロキシル基（－ＯＨ）のトリフルオロメタンスルホニル化（－ＯＳＯ2ＣＦ3）、第３工程）強塩基によるトリフルオロメタンスルホン酸の脱離を経る製造方法が簡便である（実施例１３の原料基質は、第１工程の生成物である）。略記号は以下の通りである：Ｍｅ；メチル基、Ｐｈ；フェニル基、Ｅｔ；エチル基。
　［実施例１］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 で示されるα－フルオロエステル類４．４ｇ（４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 で示されるルテニウム錯体５．２ｍｇ（純度９４．２％、８．０μｍｏｌ、０．０００２ｅｑ）、ナトリウムメトキシド５４０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール４０ｍＬ（１．０Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、４０℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 で示されるβ－フルオロアルコール類の選択率は、共に１００％であった。反応終了液を直接、回収蒸留することにより、目的物を含むメタノール溶液を得た。該メタノール溶液の19Ｆ－ＮＭＲ分析より内部標準法（内部標準物質α，α，α－トリフルオロトルエン）で定量したところ、目的物が３．０ｇ含まれていた。収率は９１％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
　［実施例２］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 で示されるα－フルオロエステル類５３ｇ（４８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 で示されるルテニウム錯体１５ｍｇ（純度９４．２％、２４μｍｏｌ、０．００００５ｅｑ）、カリウムメトキシド８．４ｇ（１２０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２４０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、４０℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 で示されるβ－フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９７．６％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 　上記の反応を５回繰り返して行うことにより、α－フルオロエステル類２．４ｍｏｌに相当する反応終了液を得た。反応終了液に酢酸３６ｇ（６００ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を加え、直接、回収蒸留（油浴温度５５℃、減圧度～１．５ｋＰａ）することにより、目的物を含むメタノール溶液を得た。釜残（酢酸カリウムと目的物が含まれる固形物）にジイソプロピルエーテル２００ｍＬを加え、攪拌洗浄し、濾過し、固形物をジイソプロピルエーテル２００ｍＬで洗浄することにより、目的物を含むジイソプロピルエーテル溶液を得た。これらの溶液を合わせて分別蒸留（理論段数２０段、留出温度９２℃、大気圧）することにより、上記式で示されるβ－フルオロアルコール類を１５８ｇ得た。収率は８０％であった。ガスクロマトグラフィー純度は９９．６％であった。水分は０．０５％であった。
　［実施例３］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 で示されるα－フルオロエステル類４．２ｇ（４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、光学純度９８．４％ｅｅ）、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 で示されるルテニウム錯体５．２ｍｇ（純度９４．２％、８．０μｍｏｌ、０．０００２ｅｑ）、カリウムメトキシド７００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３６℃で９時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 で示されるβ－フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９０．４％であった。光学純度は６６．２％ｅｅであった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
　［実施例４］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 で示されるα－フルオロエステル類５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 で示されるルテニウム錯体１０ｍｇ（純度９４．２％、１６μｍｏｌ、０．０００４ｅｑ）、カリウムメトキシド７００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３７℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、
変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 で示されるβ－フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ９２％、９８．９％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
　［実施例５］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 で示されるα－フルオロエステル類４．８ｇ（４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 で示されるルテニウム錯体１３ｍｇ（純度９４．２％、２０μｍｏｌ、０．０００５ｅｑ）、ナトリウムメトキシド５４０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 で示されるβ－フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ９８％、８４．２％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
　［実施例６］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 で示されるα－フルオロエステル類４．０ｇ（２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 で示されるルテニウム錯体４．３ｍｇ（純度９４．２％、６．７μｍｏｌ、０．０００３ｅｑ）、ナトリウムメトキシド２７０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール１０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、４０℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 で示されるβ－フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９８．２％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
　［実施例７］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 で示されるα－フルオロエステル類（Ｅ体：Ｚ体＝９５：５）７４ｇ（４５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 で示されるルテニウム錯体１２０ｍｇ（純度９４．２％、１８０μｍｏｌ、０．０００４ｅｑ）、ナトリウムメトキシド６．１ｇ（１１０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２３０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 で示されるβ－フルオロアルコール類（Ｅ体：Ｚ体＝９５：５）の選択率は、それぞれ１００％、９９．３％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　上記の反応を２回繰り返して行うことにより、α－フルオロエステル類４９０ｍｍｏｌに相当する反応終了液を得た。反応終了液に酢酸７．４ｇ（１２０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を加え、直接、回収蒸留（油浴温度～６３℃、減圧度～１．６ｋＰａ）することにより、目的物を含むメタノール溶液を得た。釜残（酢酸ナトリウムと目的物が含まれる固形物）にジイソプロピルエーテル２４０ｍＬを加え、攪拌洗浄し、濾過し、固形物を少量のジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、目的物を含むジイソプロピルエーテル溶液を得た。これらの溶液を合わせて分別蒸留（理論段数４段、留出温度６０℃、３．０～２．６ｋＰａ）することにより、上記式で示されるβ－フルオロアルコール類を４６ｇ得た。収率は７７％であった。ガスクロマトグラフィー純度は９９．６％であった。1Ｈと19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
［Ｅ体］
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；Ｍｅ4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；１．８０（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｍ、１Ｈ）、ヒドロキシル基のプロトンは帰属できず。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；５５．９６（ｍ、２Ｆ）。
［Ｚ体］
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；Ｍｅ4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；１．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｍ、１Ｈ）、ヒドロキシル基のプロトンは帰属できず。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；５９．５７（ｍ、２Ｆ）。
　［実施例８］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 で示されるα－フルオロエステル類３８ｇ（２５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 で示されるルテニウム錯体６４ｍｇ（純度９４．２％、１００μｍｏｌ、０．０００４ｅｑ）、ナトリウムメトキシド３．４ｇ（６３ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２５０ｍＬ（１．０Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液の19Ｆ－ＮＭＲ分析より、変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 で示されるβ－フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９８．０％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 　上記の反応を２回繰り返して行うことにより、α－フルオロエステル類４７０ｍｍｏｌに相当する反応終了液を得た。反応終了液に酢酸７．１ｇ（１２０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメトキノン（重合禁止剤）適量を加え、直接、回収蒸留（油浴温度～６３℃、減圧度～７．９ｋＰａ）することにより、目的物を含むメタノール溶液を得た。釜残（酢酸ナトリウムと目的物が含まれる固形物）にジイソプロピルエーテル４００ｍＬを加え、攪拌洗浄し、濾過し、固形物を少量のジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、目的物を含むジイソプロピルエーテル溶液を得た。これらの溶液を合わせて分別蒸留（理論段数４段、留出温度５７～６２℃、１３～１２ｋＰａ）することにより、上記式で示されるβ－フルオロアルコール類を４０ｇ得た。収率は７８％であった。ガスクロマトグラフィー純度は９８．９％であった。1Ｈと19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；Ｍｅ4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；２．２１（ｂｒ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｍ、１Ｈ）。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤ3ＯＤ）、δ ｐｐｍ；５５．４４（ｍ、２Ｆ）。
　［実施例９］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 で示されるα－フルオロエステル類６．０ｇ（３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 で示されるルテニウム錯体６．５ｍｇ（純度９４．２％、１０μｍｏｌ、０．０００３ｅｑ）、ナトリウムメトキシド４０６ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール１５ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３８℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 で示されるβ－フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９８．２％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
　［実施例１０］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 で示されるα－フルオロエステル類６．４ｇ（３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 で示されるルテニウム錯体６．５ｍｇ（純度９４．２％、１０μｍｏｌ、０．０００３ｅｑ）、ナトリウムメトキシド４０６ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール１５ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３８℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 で示されるβ－フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ９８．０％、９８．０％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 　1Ｈと19Ｆ－ＮＭＲを下に示す。
1Ｈ－ＮＭＲ（基準物質；Ｍｅ4Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；１．９０（ｂｒ、１Ｈ）、２．５２（ｔ、３Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）。
19Ｆ－ＮＭＲ（基準物質；Ｃ6Ｆ6、重溶媒；ＣＤＣｌ3）、δ ｐｐｍ；５７．０４（ｔ、２Ｆ）。
　［実施例１１］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 で示されるα－フルオロエステル類３．６ｇ（２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 で示されるルテニウム錯体４．３ｍｇ（純度９４．２％、６．７μｍｏｌ、０．０００３ｅｑ）、ナトリウムメトキシド１６２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）とメタノール２０ｍＬ（１．０Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３８℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 で示されるβ－フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ９９．６％、７４．２％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　［実施例１２］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 で示されるルテニウム錯体７７ｍｇ（純度９４．２％、０．１２ｍｍｏｌ、０．０００３ｅｑ）、ナトリウムメトキシド１．６ｇ（３０ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）とメタノール２４０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 で示されるα－フルオロエステル類５１ｇ（４８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、光学純度９７．３％ｅｅ）とメタノール２４０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）の混合溶液を３６℃で１４時間かけて滴下後、同温度で１１時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
 で示されるβ－フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ９８．５％、９８．８％であった。光学純度は９５．０％ｅｅであった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　［実施例１３］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
 で示されるα－フルオロエステル類３．６ｇ（２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
 で示されるルテニウム錯体６．５ｍｇ（純度９４．２％、１０μｍｏｌ、０．０００５ｅｑ）、ナトリウムメトキシド２７０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール１０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を２．０ＭＰａに設定し、３８℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
 で示されるβ－フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９９．６％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　［比較例１］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
 で示されるα－フルオロエステル類５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
 で示されるルテニウム錯体３０ｍｇ（４０μｍｏｌ、０．００１ｅｑ）、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド１．１ｇ（９．８ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とテトラヒドロフラン２０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を３．８ＭＰａに設定し、１００℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
 で示されるβ－フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９３．８％であった。
　比較例１において、α－フルオロエステル類のエステル部位をメチルエステルに変更しても、塩基をナトリウムメトキシドに変更しても、反応溶媒をメタノールに変更しても、さらにメタノールの使用量を２倍に変更しても、反応温度を４０℃に変更しても、さらに、これらの変更を任意に組み合わせても、実施例１の結果（変換率１００％と目的物の選択率１００％）を達成することが出来なかった。参考までに、本比較例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　［比較例２］
　ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
 で示される酢酸メチル３．０ｇ（４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
 で示されるルテニウム錯体５．２ｍｇ（純度９４．２％、８．０μｍｏｌ、０．０００２ｅｑ）、カリウムメトキシド７００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
 で示されるエタノールの選択率は、それぞれ１８％、９４．４％であった。参考までに、本比較例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　本発明の製造方法により得られるβ－フルオロアルコール類は、医農薬中間体として利用できる。

Claims (8)

  1. 一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類を、一般式［２］で示されるルテニウム錯体の存在下に水素ガス（Ｈ2）と反応させる工程を含む、一般式［３］で示されるβ－フルオロアルコール類を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ3はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ［式中、Ｒはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ａｒはそれぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはそれぞれ独立に形式電荷が－１または０の配位子（但し、３つのＸの形式電荷の合計は－２）を表し、ｎはそれぞれ独立に１または２の整数を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｒ1およびＲ2は前記式［１］と同じである。］
  2. 前記反応を塩基の存在下に行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
  3. 一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類を、一般式［４］で示されるルテニウム錯体および塩基の存在下に水素ガス（Ｈ2）と反応させることにより、一般式［３］で示されるβ－フルオロアルコール類を製造する方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｒ1およびＲ2はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ3はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、Ｒ1およびＲ2は前記式［１］と同じである。］
  4. 前記一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類が、一般式［５］で示されるα－フルオロエステル類であり、前記一般式［３］で示されるβ－フルオロアルコール類が、一般式［６］で示されるβ－フルオロアルコール類であることを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ［式中、Ｒ4は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ5はアルキル基を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、Ｒ4は前記式［５］と同じである。］
  5. 前記一般式［１］で示されるα－フルオロエステル類が、一般式［７］で示されるα－フルオロエステル類であり、前記一般式［３］で示されるβ－フルオロアルコール類が、一般式［８］で示されるβ－フルオロアルコール類であることを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ［式中、Ｍｅはメチル基を表す。］
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
  6. 水素圧を３ＭＰａ以下で反応を行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項５の何れかに記載の方法。
  7. 水素圧を２ＭＰａ以下で反応を行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項５の何れかに記載の方法。
  8. 水素圧を１ＭＰａ以下で反応を行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項５の何れかに記載の方法。
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