JP2013209356A - α−フルオロアルデヒド類の製造方法 - Google Patents

Abstract

【課題】α−フルオロアルデヒド類の工業的な製造方法を提供する。
【解決手段】
本発明に係るα−フルオロアルデヒド類の製造方法は、α−フルオロエステル類をルテニウム触媒の存在下に水素ガス（Ｈ_２）と反応させることを特徴とするものである。
本発明によれば、α−フルオロエステル類の水素還元において特殊な製造設備を必要とせず、且つ、好適な水素圧（１ＭＰａ以下）を採用することにより高圧ガス製造施設も必要としない。よって、α−フルオロアルデヒド類を工業的に製造することも比較的容易である。さらに、α−フルオロアルデヒド類の安定な等価体として、水和体（従来技術の生成物）だけでなく、精製が容易で且つ合成的利用価値が高いヘミアセタール体も直接得ることができる。
この様に、本発明は、従来技術の問題点を一挙に解決する、α−フルオロアルデヒド類の極めて有用な製造方法である。
【選択図】なし

Description

本発明は、α−フルオロアルデヒド類の工業的な製造方法に関する。

α−フルオロアルデヒド類は、対応するα−フルオロエステル類を還元することにより製造することができる。この様な還元には、水素化ホウ素ナトリウムや水素化リチウムアルミニウム等のヒドリド還元剤を量論的に用いる方法が多用されている（特許文献１および非特許文献１）。しかしながら、ヒドリド還元剤を量論的に用いる方法は、該還元剤が高価であり取り扱いに注意が必要であること、さらに後処理が煩雑で廃棄物が多いことから、大量規模での生産には不向きであった。

一方で、関連する技術として、蒸気相でトリフルオロ酢酸（請求項には該エステルも含まれる）をルテニウム／スズ型バイメタル触媒の存在下に水素ガス（Ｈ_２）と反応させることによりフルオラール水和体を製造する方法が報告されている（特許文献２および３）。

特開平５−１７０６９３号公報 特開平５−２９４８８２号公報 国際公開９７／１７１３４号

Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（米国），１９５４年，第７６号，ｐ．３００

本発明の目的は、α−フルオロアルデヒド類の工業的な製造方法を提供することにある。ルテニウム／スズ型バイメタル触媒の存在下に水素ガスと反応させる方法は、ヒドリド還元剤を量論的に用いる方法の問題点を一挙に解決するものである。しかしながら、高温の蒸気相で反応を行う必要があり、特殊な製造設備を必要とし、工業的に製造コストの高い方法であった。

よって、本発明が解決しようとする課題は、α−フルオロエステル類の水素還元において特殊な製造設備を必要としない、α−フルオロアルデヒド類の製造方法を提供することにある。また、本発明者らの知る限りにおいて、具体的に、α−フルオロエステル類の水素還元、特に均一系触媒を用いる水素還元によるα−フルオロアルデヒド類の製造方法は一切報告されていない。本明細書において、”均一系触媒”とは、化学大辞典（編集 大木道則、大沢利昭、田中元治、千原秀昭、東京化学同人）等に記載された触媒である。

本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、下記一般式［２］：

［式中、Ｒはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ａｒはそれぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはそれぞれ独立に形式電荷が−１または０の配位子（但し、３つのＸの形式電荷の合計は−２）を表し、ｎはそれぞれ独立に１または２の整数を表す。］
、特に下記一般式［４］：

［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
で示されるルテニウム錯体が、α−フルオロエステル類の水素還元において特殊な製造設備を必要としない触媒または該前駆体であることを見出した。これらのルテニウム錯体は均一系のルテニウム触媒として作用し、特許文献２および３の担持タイプ（不均一系）のルテニウム／スズ型バイメタル触媒とは異なる。

本出願人は、本願に先立ち、α−フルオロエステル類の還元において水素圧を劇的に低減することができる、β−フルオロアルコール類の工業的な製造方法を出願しているが［特願２０１２−００３７４３／β−フルオロアルコール類の製造方法（以下、先願）］、本願と技術的内容が極めて類似する。先願の開示内容を要約して以下に記載する。先願に記載の製造方法は、α−フルオロエステル類を、特定のルテニウム錯体（本願の一般式［２］で示されるルテニウム錯体に対応、特に一般式［４］で示されるルテニウム錯体）の存在下に水素ガスと反応させることを特徴とするものである。先願によれば、β−フルオロアルコール類の製造方法において、好適な水素圧として１ＭＰａ以下を採用することができ、工業的な製造を行う場合に高圧ガス製造施設を必要としない。さらに、従来技術のα−フルオロエステル類の還元における基質／触媒比（１，０００）に比べて、先願では触媒の使用量を格段に低減（基質／触媒比＝２０，０００）することができる。これらの水素圧および触媒使用量の低減により、β−フルオロアルコール類の製造コストを大きく削減することができる。また、先願の還元は不飽和結合（例えば、炭素−炭素二重結合）に対して不活性なため、官能基選択的な還元を行うことができ、先願の好ましい態様である（本願の比較例１、２、３および４を参照）。

先願の原料基質であるα−フルオロエステル類は、下記式：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ^３はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
で示され、先願の目的生成物であるβ−フルオロアルコール類は、下記式：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記α−フルオロエステル類と同じである。］
で示される。先願のα−フルオロエステル類のＲ^１およびＲ^２のハロゲン原子は、本願の一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＲ^１において記載したハロゲン原子と同じであり、先願のα−フルオロエステル類のＲ^１およびＲ^２のアルキル基および置換アルキル基は、本願の一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＲ^２において記載したアルキル基および置換アルキル基と同じであり、先願のα−フルオロエステル類のＲ^１およびＲ^２の芳香環基および置換芳香環基は、本願の一般式［２］で示されるルテニウム錯体のＲにおいて記載した芳香環基および置換芳香環基と同じであり、先願のα−フルオロエステル類のＲ^３のアルキル基および置換アルキル基は、本願の一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＲ^２において記載したアルキル基および置換アルキル基と同じである。

本願と先願の明確な違いは、用いる原料基質にある。本願の原料基質は、先願の原料基質であるα−フルオロエステル類のＲ^１またはＲ^２のどちらか一方がフッ素原子であり、他方がハロゲン原子またはハロアルキル基である。本願の原料基質を用いると、水素還元における中間体であるα−フルオロアルデヒド類が選択的に得られることを見出した。本願の原料基質は先願の原料基質に含まれるが、本願の副生成物としてβ−フルオロアルコール類も得られることから、本願は先願を何ら制限するものではない。また、本願の副生成物であるβ−フルオロアルコール類は、目的生成物であるα−フルオロアルデヒド類と物性が大きく異なるため、容易に精製除去することができる。よって、本願は、α−フルオロアルデヒド類の製造方法として、先願から何ら制限を受けるものでもない。

この様に、α−フルオロアルデヒド類の工業的な製造方法として有用な方法を見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は［発明１］〜［発明９］を含み、α−フルオロアルデヒド類の製造方法を提供する。

［発明１］
一般式［１］：

［式中、Ｒ^１はハロゲン原子またはハロアルキル基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
で示されるα−フルオロエステル類を、一般式［２］：

［式中、Ｒはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ａｒはそれぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはそれぞれ独立に形式電荷が−１または０の配位子（但し、３つのＸの形式電荷の合計は−２）を表し、ｎはそれぞれ独立に１または２の整数を表す。］
で示されるルテニウム錯体の存在下に水素ガス（Ｈ_２）と反応させることにより、一般式［３］：

［式中、Ｒ^１は前記一般式［１］と同じである。］
で示されるα−フルオロアルデヒド類を製造する方法。

［発明２］
さらに塩基の存在下に行うことを特徴とする、発明１に記載の方法。

［発明３］
一般式［１］：

［式中、Ｒ^１はハロゲン原子またはハロアルキル基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
で示されるα−フルオロエステル類を、一般式［４］：

［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
で示されるルテニウム錯体および塩基の存在下に水素ガス（Ｈ_２）と反応させることにより、一般式［３］：

［式中、Ｒ^１は前記一般式［１］と同じである。］
で示されるα−フルオロアルデヒド類を製造する方法。

［発明４］
前記一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類が、一般式［５］：

［式中、Ｒ^３はアルキル基を表す。］
で示されるα−フルオロエステル類であり、前記一般式［３］で示されるα−フルオロアルデヒド類が、一般式［６］：

で示されるα−フルオロアルデヒド類であることを特徴とする、発明１乃至発明３の何れかに記載の方法。

［発明５］
水素圧を２ＭＰａ以下で行うことを特徴とする、発明１乃至発明４の何れかに記載の方法。

［発明６］
水素圧を１ＭＰａ以下で行うことを特徴とする、発明１乃至発明４の何れかに記載の方法。

［発明７］
水素圧を０．５ＭＰａ以下で行うことを特徴とする、発明１乃至発明４の何れかに記載の方法。

［発明８］
一般式［１］：

［式中、Ｒ^１はハロゲン原子またはハロアルキル基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
で示されるα−フルオロエステル類を、ルテニウム触媒の存在下に水素ガス（Ｈ_２）と反応させることにより、一般式［３］：

［式中、Ｒ^１は前記一般式［１］と同じである。］
で示されるα−フルオロアルデヒド類を製造する方法。

［発明９］
ルテニウム触媒が均一系触媒であることを特徴とする、発明８に記載の方法。

本発明によれば、α−フルオロエステル類の水素還元において特殊な製造設備を必要とせず、且つ、好適な水素圧（１ＭＰａ以下）を採用することにより高圧ガス製造施設も必要としない。よって、α−フルオロアルデヒド類を工業的に製造することも比較的容易である。さらに、α−フルオロアルデヒド類の安定な等価体（後述）として、水和体（従来技術の生成物）だけでなく、精製が容易で且つ合成的利用価値が高いヘミアセタール体も直接得ることができる。

この様に、本発明は、従来技術の問題点を一挙に解決する、α−フルオロアルデヒド類の極めて有用な製造方法である。

本発明のα−フルオロアルデヒド類の製造方法について詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。また、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。なお、以下の説明中、一般式［１］〜［６］の具体的な構造については、先に示したとおりである。

本発明では、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類を、一般式［２］で示されるルテニウム錯体の存在下に水素ガスと反応させることにより、一般式［３］で示されるα−フルオロアルデヒド類を製造することができる。

一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＲ¹は、ハロゲン原子またはハロアルキル基を表す。該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。該ハロアルキル基は、炭素数１〜１８の、直鎖状もしくは分枝状の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）のアルキル基の、任意の炭素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで、前記のハロゲン原子を有する。その中でもフッ素原子が好ましい。

一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＲ^２は、アルキル基または置換アルキル基を表す。該アルキル基は、炭素数１〜１８の、直鎖状もしくは分枝状の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）のものである。該置換アルキル基は、前記のアルキル基の、任意の炭素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで、置換基を有する。係る置換基は、フッ素、塩素および臭素等のハロゲン原子、メチル基、エチル基およびプロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基およびブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基およびプロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基およびブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基およびベンゾチエニル基等の芳香環基、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基、ならびにヒドロキシル基の保護体等である。さらに、該置換アルキル基は、前記のアルキル基の任意の炭素−炭素単結合が、任意の数および任意の組み合わせで、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合に置き換わることもできる（当然、これらの不飽和結合に置き換わったアルキル基は、前記の置換基を同様に有することもできる）。置換基の種類に依っては置換基自体が副反応に関与する場合もあるが、好適な反応条件を採用することにより最小限に抑えることができる。なお、本明細書において、"低級"とは、炭素数１〜６の、直鎖状もしくは分枝状の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）であるものを意味する。また、前記の“係る置換基は”の“芳香環基”には、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基およびヒドロキシル基の保護体等が置換することもできる。さらに、ピロリル基、インドリル基、カルボキシル基、アミノ基およびヒドロキシル基の保護基は、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，１９９９，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．等に記載された保護基である。

一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類の中でも、一般式［５］で示されるα−フルオロエステル類が好ましく、大量規模での入手が容易である。また、得られる一般式［６］で示されるα−フルオロアルデヒド類が医農薬中間体として重要である。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体のＲは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。該アルキル基および置換アルキル基は、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＲ^２において記載したアルキル基および置換アルキル基と同じである。該芳香環基は、炭素数１〜１８の、フェニル基、ナフチル基およびアントリル基等の芳香族炭化水素基、またはピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基およびベンゾチエニル基等の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基である。該置換芳香環基は、前記の芳香環基の、任意の炭素原子または窒素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで、置換基を有する。係る置換基は、前記の“係る置換基は”と同じである。ビシナル位の２つのＲ（水素原子を除く）が、炭素原子同士で共有結合により環状構造を採ることもできる。該共有結合には、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を介したものも含まれる。その中でも８つ全て水素原子が好ましい（２つのｎが共に１の場合）。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体のＡｒは、それぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表す。該芳香環基および置換芳香環基は、一般式［２］で示されるルテニウム錯体のＲにおいて記載した芳香環基および置換芳香環基と同じである。その中でも４つ全てフェニル基が好ましい。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体のＸは、それぞれ独立に形式電荷が−１または０の配位子［但し、３つのＸの形式電荷の合計は−２（Ｒｕの形式電荷は＋２）］を表す。該「形式電荷が−１または０の配位子」は、ヘゲダス遷移金属による有機合成（Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ著、原著第２版、村井真二訳、ｐ．４−９、東京化学同人、２００１年）および大学院講義有機化学Ｉ．分子構造と反応・有機金属化学（野依良治ほか編、ｐ．３８９−３９０、東京化学同人、１９９９年）等に記載された配位子、ＢＨ_４ ⁻およびＲ^４ＣＯ_２ ⁻（Ｒ^４は水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表す。該アルキル基および置換アルキル基は、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＲ^２において記載したアルキル基および置換アルキル基と同じである）等である。その中でも３つの内１つずつ水素原子、塩素原子および一酸化炭素が好ましい。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体の３つのＸ配位子の内、少なくとも１つがＢＨ_４を採る場合は、塩基の非存在下に反応を行うことができる（当然、塩基の存在下に反応を行うこともできる）。その中でも一般式［４］で示されるルテニウム錯体のＣｌ配位子がＢＨ_４（Ｈ−ＢＨ_３）に置き換わったものが好ましい（国際公開２０１１／０４８７２７号参照）。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体のｎは、それぞれ独立に１または２の整数を表す。ｎが１の場合は、窒素原子とリン原子が２つの炭素原子を介して結合していることを意味し、ｎが２の場合は、窒素原子とリン原子が３つの炭素原子を介して結合していることを意味する。その中でも２つのｎが共に１が好ましい。

一般式［４］で示されるルテニウム錯体のＰｈは、フェニル基を表す。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体の中でも、一般式［４］で示されるルテニウム錯体が好ましい。一般式［４］で示されるルテニウム錯体は、市販のＲｕ−ＭＡＣＨＯ^ＴＭ（高砂香料工業株式会社製）を用いることができる。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体は、上記のＲｕ−ＭＡＣＨＯ^ＴＭの製造方法等を参考にして同様に製造することができる。また、水やトルエン等の有機溶媒等が含まれるものも同等に用いることができ、純度は７０％以上であれば良く、８０％以上が好ましく、９０％以上が特に好ましい。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体の使用量は、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類１ｍｏｌに対して０．０００００１ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．００００１〜０．００５ｍｏｌが好ましく、０．００００２〜０．００２ｍｏｌが特に好ましい。

塩基は、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラｎ−プロピルアンモニウムおよび水酸化テトラｎ−ブチルアンモニウム等の水酸化テトラアルキルアンモニウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属のビス（トリアルキルシリル）アミド、ならびに水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素カリウム等のアルカリ金属の水素化ホウ素等である。その中でもアルカリ金属のアルコキシドが好ましく、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシドおよびカリウムメトキシドが特に好ましい。

塩基を用いる場合の該使用量は、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類１ｍｏｌに対して０．００１ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．００５〜５ｍｏｌが好ましく、０．０１〜３ｍｏｌが特に好ましい。

真の触媒活性種は、一般式［２］で示されるルテニウム錯体から必要に応じて塩基の存在下に誘導されるものと考えられている。よって、触媒活性種を予め調製してから（単離したものも含む）還元に供する場合も、特許請求の範囲に含まれるものとして扱う。

水素ガスの使用量は、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類１ｍｏｌに対して１ｍｏｌ以上を用いれば良く、大過剰が好ましく、下記の加圧下での大過剰が特に好ましい。

水素圧は、特に制限はないが、２〜０．００１ＭＰａが好ましく、１〜０．０１ＭＰａが特に好ましい。本発明の効果を最大限に発揮させるには、０．５ＭＰａ以下が極めて好ましい。

反応溶媒は、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびアニソール等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノールおよびシクロヘキサノール等のアルコール系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル系、ジメチルスルホキシド、ならびに水等である。その中でもエーテル系およびアルコール系が好ましく、アルコール系が特に好ましい。これらの反応溶媒は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。好適な目的物である一般式［６］で示されるα−フルオロアルデヒド類（後述の該等価体）の製造においては、分別蒸留での分離が容易なメタノール、エタノールおよびｎ−プロパノールが極めて好ましい。

反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類１ｍｏｌに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．０３〜１０Ｌが好ましく、０．０５〜７Ｌが特に好ましい。本反応は、反応溶媒を用いずにニートの状態で行うこともできる。

反応温度は、＋１５０℃以下で行えば良く、＋１２５〜−５０℃が好ましく、＋１００〜−２５℃が特に好ましい。

反応時間は、７２時間以内で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。

後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［３］で示されるα−フルオロアルデヒド類を得ることができる。

一般式［３］で示されるα−フルオロアルデヒド類は、強力な電子求引基が直結したアルデヒドであるため、自己重合体、水和体またはヘミアセタール体等の安定な等価体として得られる場合が多い（当然、場合によってはアルデヒドの形で得ることもできる）。よって、請求項における一般式［３］で示されるα−フルオロアルデヒド類（一般式［６］も同様）には、これらの安定な等価体も含まれるものとして扱う。ヘミアセタール体を構成するアルコールは、塩基として用いたアルカリ金属のアルコキシドや反応溶媒として用いたアルコール（実施例６参照）、および原料基質のエステル部位（一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＯＲ^２）等に由来する。また、後処理過程で任意のアルコールを加えて平衡を傾けることにより、ヘミアセタール体を構成するアルコールを任意のものに置き換えることができる［実施例８参照。“任意のアルコール”は、炭素数１〜１８の、直鎖状もしくは分枝状の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）のものである］。当然、同様に水を加えることにより水和体を得ることができる。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、分別蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により高い純度に精製することができる。目的物の沸点が低い場合は、反応終了液を直接、回収蒸留する操作が簡便である。塩基の存在下での反応においては、上記の回収蒸留を行うと比較的酸性度の高い目的物（自己重合体、水和体またはヘミアセタール体等）は用いた塩基との塩または錯体等を形成して釜残に残留する傾向がある。この様な場合には、反応終了液を予めギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸または塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸等の無機酸で中和してから回収蒸留（ジイソプロピルエーテル等の有機溶媒による釜残の回収洗浄も含まれる）することにより目的物を収率良く得ることができる。

実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。略記号／Ｍｅ；メチル基、Ｐｈ；フェニル基、Ｅｔ；エチル基。

［実施例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類２．６ｇ（２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体６．１ｍｇ（純度９４．２％、９．５μｍｏｌ、０．０００５ｅｑ）、ナトリウムメトキシド２７０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール１０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液の^１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、変換率と、下記式：

で示されるα−フルオロアルデヒド類等価体の選択率は、それぞれ９６％、６２．３％であった。過剰に還元された下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、３７．７％であった。得られたα−フルオロアルデヒド類等価体は、^１Ｈと^１９Ｆ−ＮＭＲ分析およびガスクロマトグラフィー分析において標品と一致した。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、以下のスキームに示した。

［実施例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類２．６ｇ（２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体６．１ｍｇ（純度９４．２％、９．５μｍｏｌ、０．０００５ｅｑ）、ナトリウムメトキシド２７０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール１０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液の^１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、変換率と、下記式：

で示されるα−フルオロアルデヒド類等価体の選択率は、それぞれ９７％、７２．４％であった。過剰に還元された下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、２７．６％であった。得られたα−フルオロアルデヒド類等価体は、^１Ｈと^１９Ｆ−ＮＭＲ分析およびガスクロマトグラフィー分析において標品と一致した。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、以下のスキームに示した。

［実施例３］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類５．８ｇ（４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体１３ｍｇ（純度９４．２％、２０μｍｏｌ、０．０００５ｅｑ）、ナトリウムメトキシド５４０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液の^１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、変換率と、下記式：

で示されるα−フルオロアルデヒド類等価体の選択率は、それぞれ８３％、８９．４％であった。過剰に還元された下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、１０．６％であった。得られたα−フルオロアルデヒド類等価体は、^１Ｈと^１９Ｆ−ＮＭＲ分析およびガスクロマトグラフィー分析において標品と一致した。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、以下のスキームに示した。

［実施例４］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類１４ｇ（１００ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体６．４ｍｇ（純度９４．２％、１０μｍｏｌ、０．０００１ｅｑ）、カリウムエトキシド８４０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）とエタノール４４ｍＬ（０．４Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を０．８ＭＰａに設定し、３８℃で終夜攪拌した。反応終了液の^１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、変換率と、下記式：

で示されるα−フルオロアルデヒド類等価体の選択率は、それぞれ９１％、８３．０％であった。過剰に還元された下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、１７．０％であった。得られたα−フルオロアルデヒド類等価体は、^１Ｈと^１９Ｆ−ＮＭＲ分析およびガスクロマトグラフィー分析において標品と一致した。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、以下のスキームに示した。

［実施例５］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類８．９ｇ（５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体６．４ｍｇ（純度９４．２％、１０μｍｏｌ、０．０００２ｅｑ）、ナトリウムメトキシド２７０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）とメタノール２５ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液の^１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、変換率と、下記式：

で示されるα−フルオロアルデヒド類等価体の選択率は、それぞれ８４％、８０．０％であった。過剰に還元された下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、２０．０％であった。得られたα−フルオロアルデヒド類等価体は、^１Ｈと^１９Ｆ−ＮＭＲ分析およびガスクロマトグラフィー分析において標品と一致した。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、以下のスキームに示した。

［実施例６］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類６１ｇ（４８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体６２ｍｇ（純度９４．２％、９６μｍｏｌ、０．０００２ｅｑ）、ナトリウムエトキシド３．３ｇ（４８ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）とエタノール２２０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を０．９ＭＰａに設定し、３８℃で終夜攪拌した。反応終了液の^１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、変換率、下記式：

で示されるα−フルオロアルデヒド類等価体（エチルヘミアセタール）と、下記式：

で示されるα−フルオロアルデヒド類等価体（メチルヘミアセタール）の選択率は、それぞれ９５％、６０．９％、７．９％であった。過剰に還元された下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、３１．２％であった。得られたα−フルオロアルデヒド類等価体（エチルヘミアセタールとメチルヘミアセタール）は、^１Ｈと^１９Ｆ−ＮＭＲ分析およびガスクロマトグラフィー分析において標品と一致した。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、以下のスキームに示した。

［実施例７］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類１３０ｇ（１．０ｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体３２ｍｇ（純度９４．２％、５０μｍｏｌ、０．００００５ｅｑ）、ナトリウムメトキシド１１ｇ（２００ｍｍｏｌ、０．２ｅｑ）とメタノール５００ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を０．９ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液の^１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、変換率と、下記式：

で示されるα−フルオロアルデヒド類等価体の選択率は、それぞれ８９％、９６．０％であった。過剰に還元された下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、４．０％であった。得られたα−フルオロアルデヒド類等価体は、^１Ｈと^１９Ｆ−ＮＭＲ分析およびガスクロマトグラフィー分析において標品と一致した。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、以下のスキームに示した。

反応終了液に酢酸４．５ｇ（７５ｍｍｏｌ、０．０７５ｅｑ）を加え、直接、回収蒸留（油浴温度〜６３℃、減圧度〜１．６ｋＰａ）することにより、目的物を含むメタノール溶液を得た。該メタノール溶液を分別蒸留（理論段数２０段、留出温度９３℃、大気圧）することにより、上記式で示されるα−フルオロアルデヒド類等価体を９３ｇ得た。内部標準法（^１９Ｆ−ＮＭＲ、内部標準物質；α，α，α−トリフルオロトルエン、定量値８７ｇ）による収率は６７％であった。^１９Ｆ−ＮＭＲ純度は９８．０％以上であった。メタノールと水分は、それぞれ７．０％以下、０．０５％以下であった。

［実施例８］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類１５４ｇ（１．２ｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体１５０ｍｇ（純度９４．２％、２４０μｍｏｌ、０．０００２ｅｑ）、ナトリウムメトキシド６．５ｇ（１２０ｍｍｏｌ、０．１ｅｑ）とメタノール５３０ｍＬ（０．４Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を０．９ＭＰａに設定し、３８℃で８時間攪拌した。反応終了液の^１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、変換率と、下記式：

で示されるα−フルオロアルデヒド類等価体（メチルヘミアセタール）の選択率は、それぞれ９２％、９１．２％であった。過剰に還元された下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、８．８％であった。得られたα−フルオロアルデヒド類等価体は、^１Ｈと^１９Ｆ−ＮＭＲ分析およびガスクロマトグラフィー分析において標品と一致した。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、以下のスキームに示した。

反応終了液に酢酸６．５ｇ（１１０ｍｍｏｌ、０．０９ｅｑ）を加え、直接、回収蒸留（油浴温度〜８０℃、減圧度〜１．８ｋＰａ）することにより、目的物を含むメタノール溶液を得た。該メタノール溶液を分別蒸留（理論段数１０段、留出温度１０６℃、大気圧）することにより［大部分のメタノールが留出した時点で蒸留釜（目的物を含む釜残）にエタノール１２０ｇ（２．６ｍｏｌ、２．２ｅｑ）を加えて蒸留を継続］、下記式：

で示されるα−フルオロアルデヒド類等価体（エチルヘミアセタール）を９７ｇ得た。ガスクロマトグラフィー分析より、メタノール、エタノール、上記式で示されるα−フルオロアルデヒド類等価体（メチルヘミアセタール）と、上記式で示されるα−フルオロアルデヒド類等価体（エチルヘミアセタール）は、それぞれ＜０．１％、１４．８％、０．１％、８４．５％であった。ガスクロマトグラフィー純度を考慮した収率は４８％であった。

［実施例９］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類１．６ｇ（１０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体０．９ｍｇ（純度９４．２％、１．４μｍｏｌ、０．０００１４ｅｑ）、ナトリウムメトキシド５４ｍｇ（１．０ｍｍｏｌ、０．１０ｅｑ）とメタノール１０ｍＬ（１．０Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を０．５ＭＰａに設定し、３６℃で終夜攪拌した。反応終了液の^１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、変換率と、下記式：

で示されるα−フルオロアルデヒド類等価体の選択率は、それぞれ２４％、９０．０％であった。過剰に還元された下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、１０．０％であった。得られたα−フルオロアルデヒド類等価体は、^１Ｈと^１９Ｆ−ＮＭＲ分析およびガスクロマトグラフィー分析において標品と一致した。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、以下のスキームに示した。

［比較例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類５３ｇ（４８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体１５ｍｇ（純度９４．２％、２４μｍｏｌ、０．００００５ｅｑ）、カリウムメトキシド８．４ｇ（１２０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２４０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、４０℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９７．６％であった。参考までに、本比較例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

上記の反応を５回繰り返して行うことにより、α−フルオロエステル類２．４ｍｏｌに相当する反応終了液を得た。反応終了液に酢酸３６ｇ（６００ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を加え、直接、回収蒸留（油浴温度５５℃、減圧度〜１．５ｋＰａ）することにより、目的物を含むメタノール溶液を得た。釜残（酢酸カリウムと目的物が含まれる固形物）にジイソプロピルエーテル２００ｍＬを加え、攪拌洗浄し、濾過し、固形物をジイソプロピルエーテル２００ｍＬで洗浄することにより、目的物を含むジイソプロピルエーテル溶液を得た。これらの溶液を合わせて分別蒸留（理論段数２０段、留出温度９２℃、大気圧）することにより、上記式で示されるβ−フルオロアルコール類を１５８ｇ得た。収率は８０％であった。ガスクロマトグラフィー純度は９９．６％であった。水分は０．０５％であった。

［比較例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体１０ｍｇ（純度９４．２％、１６μｍｏｌ、０．０００４ｅｑ）、カリウムメトキシド７００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３７℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ９２％、９８．９％であった。参考までに、本比較例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

［比較例３］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類４．０ｇ（２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体４．３ｍｇ（純度９４．２％、６．７μｍｏｌ、０．０００３ｅｑ）、ナトリウムメトキシド２７０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール１０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、４０℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９８．２％であった。参考までに、本比較例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

［比較例４］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類３８ｇ（２５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体６４ｍｇ（純度９４．２％、１００μｍｏｌ、０．０００４ｅｑ）、ナトリウムメトキシド３．４ｇ（６３ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２５０ｍＬ（１．０Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液の^１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９８．０％であった。参考までに、本比較例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

上記の反応を２回繰り返して行うことにより、α−フルオロエステル類４７０ｍｍｏｌに相当する反応終了液を得た。反応終了液に酢酸７．１ｇ（１２０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメトキノン（重合禁止剤）適量を加え、直接、回収蒸留（油浴温度〜６３℃、減圧度〜７．９ｋＰａ）することにより、目的物を含むメタノール溶液を得た。釜残（酢酸ナトリウムと目的物が含まれる固形物）にジイソプロピルエーテル４００ｍＬを加え、攪拌洗浄し、濾過し、固形物を少量のジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、目的物を含むジイソプロピルエーテル溶液を得た。これらの溶液を合わせて分別蒸留（理論段数４段、留出温度５７〜６２℃、１３〜１２ｋＰａ）することにより、上記式で示されるβ−フルオロアルコール類を４０ｇ得た。収率は７８％であった。ガスクロマトグラフィー純度は９８．９％であった。^１Ｈと^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；Ｍｅ_４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ_３）、δ ｐｐｍ；２．２１（ｂｒ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｍ、１Ｈ）。

^１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ_６Ｆ_６、重溶媒；ＣＤ_３ＯＤ）、δ ｐｐｍ；５５．４４（ｍ、２Ｆ）。

本発明の製造方法により得られるα−フルオロアルデヒド類は、医農薬中間体として利用できる。

Claims (9)

1. 一般式［１］：
   

   

   ［式中、Ｒ^１はハロゲン原子またはハロアルキル基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
   で示されるα−フルオロエステル類を、一般式［２］：
   

   

   ［式中、Ｒはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ａｒはそれぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはそれぞれ独立に形式電荷が−１または０の配位子（但し、３つのＸの形式電荷の合計は−２）を表し、ｎはそれぞれ独立に１または２の整数を表す。］
   で示されるルテニウム錯体の存在下に水素ガス（Ｈ_２）と反応させることにより、一般式［３］：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は前記一般式［１］と同じである。］
   で示されるα−フルオロアルデヒド類を製造する方法。
2. さらに塩基の存在下に行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
3. 一般式［１］：
   

   

   ［式中、Ｒ^１はハロゲン原子またはハロアルキル基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
   で示されるα−フルオロエステル類を、一般式［４］：
   

   

   ［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
   で示されるルテニウム錯体および塩基の存在下に水素ガス（Ｈ_２）と反応させることにより、一般式［３］：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は前記一般式［１］と同じである。］
   で示されるα−フルオロアルデヒド類を製造する方法。
4. 前記一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類が、一般式［５］：
   

   

   ［式中、Ｒ^３はアルキル基を表す。］
   で示されるα−フルオロエステル類であり、前記一般式［３］で示されるα−フルオロアルデヒド類が、一般式［６］：
   

   

   で示されるα−フルオロアルデヒド類であることを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の方法。
5. 水素圧を２ＭＰａ以下で行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項４の何れかに記載の方法。
6. 水素圧を１ＭＰａ以下で行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項４の何れかに記載の方法。
7. 水素圧を０．５ＭＰａ以下で行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項４の何れかに記載の方法。
8. 一般式［１］：
   

   

   ［式中、Ｒ^１はハロゲン原子またはハロアルキル基を表し、Ｒ^２はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
   で示されるα−フルオロエステル類を、ルテニウム触媒の存在下に水素ガス（Ｈ_２）と反応させることにより、一般式［３］：
   

   

   ［式中、Ｒ^１は前記一般式［１］と同じである。］
   で示されるα−フルオロアルデヒド類を製造する方法。
9. ルテニウム触媒が均一系触媒であることを特徴とする、請求項８に記載の方法。