CN103748063B - α-氟代醛类的制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明的α-氟代醛类的制造方法的特征在于，使α-氟代酯类在钌催化剂的存在下与氢气(H2)反应。根据本发明，工业制造α-氟代醛类也比较容易，作为α-氟代醛类的稳定的等效物，不仅能够得到水合物(现有技术的产物)、也能够直接得到纯化容易且合成中的利用价值高的半缩醛体。这样，本发明为一举解决了现有技术的问题点的、α-氟代醛类的极有用的制造方法。

Description

α-氟代醛类的制造方法
技术领域
本发明涉及α-氟代醛类的工业制造方法。
背景技术
α-氟代醛类可以通过将对应的α-氟代酯类还原而制造。这样的还原大多采用化学计量地使用硼氢化钠、氢化锂铝等氢化物还原剂的方法(专利文献1和非专利文献1)。然而，化学计量地使用氢化物还原剂的方法，由于该还原剂昂贵、使用时需要格外注意，进一步后处理麻烦、废弃物多，因而不适于大规模生产。
另一方面，作为相关的技术，公开有通过在蒸汽相中使三氟乙酸(权利要求中也包含其酯)在钌/锡型双金属催化剂的存在下与氢气(H2)反应而制造三氟乙醛水合物的方法(专利文献2和3)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开平5-170693号公报
专利文献2：日本特开平5-294882号公报
专利文献3：国际公开97/17134号
非专利文献
非专利文献1:Journal of the American Chemical Society(美国)，1954年，第76号，p.300
发明内容
发明要解决的问题
在钌/锡型双金属催化剂的存在下与氢气反应的方法一举地解决化学计量地使用氢化物还原剂的方法的问题点。然而该方法需要在高温的蒸汽相中进行反应、需要特殊的制造设备、工业制造成本高。
因此，本发明的目的在于提供在α-氟代酯类的氢还原中不需要特殊的制造设备的、α-氟代醛类的工业制造方法。据本发明人等所知，具体而言，利用α-氟代酯类的氢还原、特别是使用均相催化剂的氢还原制造α-氟代醛类的方法尚未公开。需要说明的是，本说明书中，“均相催化剂”是指化学大辞典(編集：大木道则、大泽利昭、田中元治、千原秀昭、东京化学同人)等中所述的催化剂。
用于解决问题的方案
本发明人等基于上述问题进行了深入研究，结果发现，下述通式[2]、特别是下述通式[4]所示的钌络合物为在α-氟代酯类的氢还原中不需要特殊的制造设备的催化剂或其前体。这些钌络合物作为均相的钌催化剂起作用，与专利文献2和3的负载型(非均相)的钌/锡型双金属催化剂不同。
[式中，R分别独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳香环基或取代芳香环基；Ar分别独立地表示芳香环基或取代芳香环基；X分别独立地表示形式电荷为-1或0的配体(其中，3个X的形式电荷的总计为-2)；n分别独立地表示1或2的整数。]
[式中，Ph表示苯基。]
作为本申请的类似技术，本申请人申请了β-氟代醇类的工业制造方法，其在α-氟代酯类的还原中能够极大降低氢气压力（以下，关联申请)。关联申请的公开内容总结记载如下。关联申请所述的制造方法的特征在于，使α-氟代酯类在特定的钌络合物(对应于本申请的通式[2]所示的钌络合物，特别是通式[4]所示的钌络合物)的存在下与氢气反应。根据关联申请，在β-氟代醇类的制造方法中，可以采用1MPa以下作为合适的氢气压力，在进行工业制造的情况下不需要高压气体制造设施。进一步，与现有技术的α-氟代酯类的还原中的基质/催化剂比(1,000)相比较，关联申请中能够格外地降低催化剂的用量(基质/催化剂比＝20,000)。由于这些氢气压力和催化剂用量的降低，能够大幅地削减β-氟代醇类的制造成本。另外，关联申请的还原对于不饱和键(例如，碳-碳双键)是非活性的，所以能够进行官能团选择性还原，这是关联申请的优选方式(参照本申请的比较例1、2、3和4)。
作为关联申请的原料基质的α-氟代酯类用下述式表示。
[式中，R1和R2分别独立地表示氢原子、卤原子、烷基、取代烷基、芳香环基或取代芳香环基；R3表示烷基或取代烷基。]
另外，作为关联申请的目标产物的β-氟代醇类用下述式表示。
[式中，R1和R2与前述α-氟代酯类时相同。]
关联申请的α-氟代酯类的R1和R2的卤原子与本申请的通式[1]所示的α-氟代酯类的R1中记载的卤原子相同；关联申请的α-氟代酯类的R1和R2的烷基和取代烷基与本申请的通式[1]所示的α-氟代酯类的R2中记载的烷基和取代烷基相同；关联申请的α-氟代酯类的R1和R2的芳香环基和取代芳香环基与本申请的通式[2]所示的钌络合物的R中记载的芳香环基和取代芳香环基相同；关联申请的α-氟代酯类的R3的烷基和取代烷基与本申请通式[1]所示的α-氟代酯类的R2中记载的烷基和取代烷基相同。
本申请与关联申请的明显的区别在于使用的原料基质。本申请的原料基质如下：关联申请的原料基质的α-氟代酯类的R1或R2的任一者为氟原子，另一者为卤原子或卤代烷基。发现如果使用本申请的原料基质，则能够选择地得到作为氢还原中的中间体的α-氟代醛类。本申请的原料基质包含于关联申请的原料基质中，然而由于也能够得到β-氟代醇类作为本申请的副产物，所以本申请对于关联申请没有任何限制。另外，作为本申请的副产物的β-氟代醇类与作为目标产物的α-氟代醛类的物理性质极大地不同，所以能够容易地纯化去除。因此，本申请作为α-氟代醛类的制造方法不受关联申请的任何限制。
这样，发现了作为α-氟代醛类的工业制造方法有用的方法，至此完成本发明。
即，本发明提供[发明1]～[发明9]所述的α-氟代醛类的制造方法。
[发明1]
一种制造通式[3]所示的α-氟代醛类的方法，使通式[1]所示的α-氟代酯类在通式[2]所示的钌络合物的存在下与氢气(H2)反应而制造通式[3]所示的α-氟代醛类。
[式中，R1表示卤原子或卤代烷基，R2表示烷基或取代烷基。]
[式中，R分别独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳香环基或取代芳香环基；Ar分别独立地表示芳香环基或取代芳香环基；X分别独立地表示形式电荷为-1或0的配体(其中，3个X的形式电荷的总计为-2)；n分别独立地表示1或2的整数。]
[式中，R1与前述通式[1]中相同。]
[发明2]
根据发明1所述的方法，其特征还在于，在碱的存在下进行反应。
[发明3]
一种制造通式[3]所示的α-氟代醛类的方法，使通式[1]所示的α-氟代酯类在通式[4]所示的钌络合物及碱的存在下与氢气(H2)反应而制造通式[3]所示的α-氟代醛类。
[式中，R1表示卤原子或卤代烷基，R2表示烷基或取代烷基。]
[式中，Ph表示苯基。]
[式中，R1与前述通式[1]中相同。]
[发明4]
根据发明1～发明3的任一项所述的方法，其特征在于，前述通式[1]所示的α-氟代酯类为通式[5]所示的α-氟代酯类；前述通式[3]所示的α-氟代醛类为通式[6]所示的α-氟代醛类。
[式中，R3表示烷基。]
[发明5]
根据发明1～发明4的任一项所述的方法，其特征在于，在2MPa以下的氢气压力下进行反应。
[发明6]
根据发明1～发明4的任一项所述的方法，其特征在于，在1MPa以下的氢气压力下进行反应。
[发明7]
根据发明1～发明4的任一项所述的方法，其特征在于，在0.5MPa以下的氢气压力下进行反应。
[发明8]
一种制造通式[3]所示的α-氟代醛类的方法，使通式[1]所示的α-氟代酯类在钌催化剂的存在下与氢气(H2)反应而制造通式[3]所示的α-氟代醛类。
[式中，R1表示卤原子或卤代烷基，R2表示烷基或取代烷基。]
[式中，R1与前述通式[1]中相同。]
[发明9]
根据发明8所述的方法，其特征在于，钌催化剂为均相催化剂。
通过本发明，α-氟代酯类的氢还原中不需要特殊的制造设备，并且，由于采用合适的氢气压力(1MPa以下)也不需要高压气体制造设施。因此，工业制造α-氟代醛类也比较容易。进一步，作为α-氟代醛类的稳定的等效物(后述)，不仅能够得到水合物(现有技术的产物)，也能够直接得到纯化容易且合成中的利用价值高的半缩醛体。
这样，本发明为一举解决了现有技术的问题点的、α-氟代醛类的极有用的制造方法。
具体实施方式
对于本发明的α-氟代醛类的制造方法详细地进行说明。本发明的范围不限于这些说明，即使在以下的例示以外，也可在不损害本发明的宗旨的范围内进行适当变更而实施。另外，将本说明书所引用的全部出版物例如现有技术文献以及公开公报、专利公报等其它的专利文献作为参照引入本说明书中。需要说明的是，以下的说明中，通式[1]～[6]的具体的结构如前所示。
本发明中，使通式[1]所示的α-氟代酯类在通式[2]所示的钌络合物的存在下与氢气反应而能够制造通式[3]所示的α-氟代醛类。
通式[1]所示的α-氟代酯类的R1表示卤原子或卤代烷基。该卤原子为氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。该卤代烷基在碳原子数1～18的、直链状或支链状的链式或者环式(碳原子数3以上的情况)的烷基的、任意的碳原子上，以任意的数和任意的组合具有前述的卤原子。其中，优选氟原子。
通式[1]所示的α-氟代酯类的R2表示烷基或取代烷基。该烷基为碳原子数1～18的、直链状或支链状的链式或者环式(碳原子数3以上的情况)的烷基。该取代烷基在前述的烷基的、任意的碳原子上以任意的数和任意的组合具有取代基。所述取代基为：氟、氯和溴等卤原子；甲基、乙基和丙基等低级烷基；氟代甲基、氯代甲基和溴代甲基等低级卤代烷基；甲氧基、乙氧基和丙氧基等低级烷氧基；氟代甲氧基、氯代甲氧基和溴代甲氧基等低级卤代烷氧基；氰基；甲氧基羰基、乙氧基羰基和丙氧基羰基等低级烷氧基羰基；苯基、萘基、蒽基、吡咯基(也包含氮保护体)、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基(也包含氮保护体)、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基等芳香环基；羧基、羧基的保护体；氨基、氨基的保护体；羟基、以及羟基的保护体等。进一步，该取代烷基的、前述烷基的任意的碳-碳单键可以以任意的数和任意的组合置换为碳-碳双键或碳-碳三键(当然，置换为这些不饱和键的烷基也可以同样地具有前述的取代基)。根据取代基的种类也存在取代基自身参与副反应的情况，可以通过采用合适的反应条件抑制到最低限度。需要说明的是，本说明书中，≡低级≡是指碳原子数1～6的、直链状或支链状的链式或者环式(碳原子数3以上的情况)。另外，前述的“所述取代基”的“芳香环基”也可以取代有卤原子、低级烷基、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氰基、低级烷氧基羰基、羧基、羧基的保护体、氨基、氨基的保护体、羟基和羟基的保护体等。进一步，吡咯基、吲哚基、羧基、氨基和羟基的保护基为Protective Groups in Organic Synthesis,Third Edition,1999,John Wiley&Sons,Inc.等所述的保护基。
通式[1]所示的α-氟代酯类中，优选通式[5]所示的α-氟代酯类，其容易大规模地获得。另外，得到的通式[6]所示的α-氟代醛类作为医药农药中间体是重要的。
通式[2]所示的钌络合物的R分别独立地表示氢原子、烷基、取代烷基、芳香环基或取代芳香环基。该烷基和取代烷基与通式[1]所示的α-氟代酯类的R2中所述的烷基和取代烷基相同。该芳香环基为碳原子数1～18的苯基、萘基和蒽基等芳香族烃基，或者吡咯基(也包含氮保护体)、吡啶基、呋喃基、噻吩基、吲哚基(也包含氮保护体)、喹啉基、苯并呋喃基和苯并噻吩基等包含氮原子、氧原子或硫原子等杂原子的芳香族杂环基。该取代芳香环基在前述的芳香环基的、任意的碳原子或氮原子上以任意的数和任意的组合具有取代基。所述取代基与前述的“所述取代基”相同。连位的2个R(除了氢原子)也可以通过共价键在碳原子之间形成环状结构。该共价键也包含介由氮原子、氧原子或硫原子形成的共价键。其中，优选8个全部为氢原子(2个n均为1的情况)。
通式[2]所示的钌络合物的Ar分别独立地表示芳香环基或取代芳香环基。该芳香环基和取代芳香环基与通式[2]所示的钌络合物的R中所述的芳香环基和取代芳香环基相同。其中，优选4个全部为苯基。
通式[2]所示的钌络合物的X分别独立地表示形式电荷为-1或0的配体[其中，3个X的形式电荷的总计为-2(Ru的形式电荷为＋2)]。该“形式电荷为-1或0的配体”为：ヘゲダス遷移金属による有機合成（利用Hegedus过渡金属的有机合成）（L.S.Hegedus著、原著第2版、村井真二译、p.4-9、东京化学同人、2001年）和大学院講義有機化学Ｉ．分子構造と反応·有機金属化学（研究生院讲义有机化学I.分子结构和反应、有机金属化学）（野依良治等编著、p.389-390、东京化学同人、1999年）等中记载的配体、BH4 -和R4CO2 -(R4表示氢原子、烷基或取代烷基。该烷基和取代烷基与通式[1]所示的α-氟代酯类的R2中记载的烷基和取代烷基相同)等。其中，优选3个X分别为氢原子、氯原子和一氧化碳。
通式[2]所示的钌络合物的3个X配体中的至少一个采用BH4的情况下，可以在碱的非存在下进行反应(当然，也可以在碱的存在下进行反应)。其中，通式[4]所示的钌络合物的Cl配体优选置换为BH4(H-BH3)(参照国际公开2011/048727号)。
通式[2]所示的钌络合物的n分别独立地表示1或2的整数。n为1的情况下，意味着氮原子与磷原子介由2个碳原子结合；n为2的情况下意味着氮原子与磷原子介由3个碳原子结合。其中，优选2个n均为1。
通式[2]所示的钌络合物的Ph表示苯基。
通式[2]所示的钌络合物中，优选通式[4]所示的钌络合物。通式[4]所示的钌络合物可以使用市售的Ru-MACHOTM(Takasago International Corporation制造)。
通式[2]所示的钌络合物可以参考上述的Ru-MACHOTM的制造方法等同样地制造。另外，包含水或包含甲苯等有机溶剂等的钌络合物也可以同等地使用，纯度为70%以上即可，优选为80%以上，特别优选为90%以上。
关于通式[2]所示的钌络合物的用量，相对于通式[1]所示的α-氟代酯类1mol使用0.000001mol以上即可，优选为0.00001～0.005mol，特别优选为0.00002～0.002mol。
碱为：碳酸氢锂、碳酸氢钠和碳酸氢钾等碱金属的碳酸氢盐；碳酸锂、碳酸钠和碳酸钾等碱金属的碳酸盐；氢氧化锂、氢氧化钠和氢氧化钾等碱金属的氢氧化物；四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵、四正丙基氢氧化铵和四正丁基氢氧化铵等四烷基氢氧化铵；甲醇锂、甲醇钠、甲醇钾、乙醇锂、乙醇钠、乙醇钾、异丙醇锂、异丙醇钠、异丙醇钾、叔丁醇锂、叔丁醇钠和叔丁醇钾等碱金属的醇盐；三乙基胺、二异丙基乙基胺、4-二甲基氨基吡啶和1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等有机碱；双(三甲基硅基)胺基锂、双(三甲基硅基)胺基钠和双(三甲基硅基)胺基钾等碱金属的双(三烷基硅基)胺盐；以及硼氢化锂、硼氢化钠和硼氢化钾等碱金属的硼氢化物等。其中，优选碱金属的醇盐，特别优选甲醇锂、甲醇钠和甲醇钾。
使用碱的情况下，其用量相对于通式[1]所示的α-氟代酯类1mol使用0.001mol以上即可，优选为0.005～5mol，特别优选为0.01～3mol。
通常认为，真正的催化剂活性种是由通式[2]所示的钌络合物根据需要在碱的存在下衍生的物质。因此，预先调制催化剂活性种(也包含分离的物质)而供于还原的情况，也作为包含在权利要求书中的情况进行处理。
氢气的用量相对于通式[1]所示的α-氟代酯类1mol使用1mol以上即可，优选大量过剩，特别优选在下述的加压下的大量过剩。
对于氢气压力，没有特别的限制，优选为2～0.001MPa，特别优选为1～0.01MPa。为了最大限度地发挥本发明的效果，极优选0.5MPa以下。
反应溶剂为：正己烷和正庚烷等脂肪族烃类；甲苯和二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷和1,2-二氯乙烷等卤素类；二乙基醚、1,2-二甲氧基乙烷、1,4-二噁烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、叔丁基甲基醚、二异丙基醚、二乙二醇二甲基醚以及苯甲醚等醚类；甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、叔丁醇、正戊醇、正己醇以及环己醇等醇类；N,N-二甲基甲酰胺和1,3-二甲基-2-咪唑啉酮等酰胺类；乙腈和丙腈等腈类；二甲基亚砜、以及水等。其中，优选醚类和醇类，特别优选醇类。这些反应溶剂可以单独使用或组合使用。在优选的目标产物即通式[6]所示的α-氟代醛类(后述的该等效物)的制造中，极优选容易通过分馏而分离的甲醇、乙醇和正丙醇。
反应溶剂的用量相对于通式[1]所示的α-氟代酯类1mol使用0.01L(升)以上即可，优选为0.03～10L，特别优选0.05～7L。本反应也可以不使用反应溶剂而在无溶剂(neet)的状态下进行。
关于反应温度，在＋150℃以下进行即可，优选为＋125～-50℃，特别优选为＋100～-25℃。
关于反应时间，在72小时以内进行即可，根据原料基质和反应条件而不同，所以优选通过气相色谱、液相色谱、核磁共振等分析手段追踪反应的进行状况，将几乎确认不到原料基质的减少的时点作为终点。
关于后处理，通过采用有机合成中的通常的操作，能够得到通式[3]所示的α-氟代醛类。
通式[3]所示的α-氟代醛类为直接连接有强的吸电子基的醛，所以作为自聚合物、水合物或半缩醛体等稳定的等效物而得到的情况多(当然，根据情况不同也可以以醛的形式得到)。由此，权利要求中的通式[3]所示的α-氟代醛类(通式[6]也同样)作为也包含这些稳定的等效物的物质而处理。构成半缩醛体的醇来源于作为碱使用的碱金属的醇盐或作为反应溶剂使用的醇(参照实施例6)、以及原料基质的酯部位(通式[1]所示的α-氟代酯类的OR2)等。另外，后处理过程中加入任意的醇而平衡倾斜，由此能够将构成半缩醛体的醇置换为任意的醇[参照实施例8。“任意的醇”为碳原子数1～18的、直链状或支链状的链式或者环式(碳原子数3以上的情况)的醇]。当然，同样地，可以通过加水而得到水合物。粗产物根据需要通过活性炭处理、分馏、重结晶、柱色谱等，可以纯化为较高的纯度。目标物的沸点低的情况下，直接回收蒸馏反应终止液的操作是简便的。在碱的存在下的反应中，如果进行上述的回收蒸馏，则存在酸度比较高的目标物(自聚合物、水合物或半缩醛体等)与使用的碱形成盐或络合物等而作为釜底液残留的倾向。这样的情况下，将反应终止液预先用甲酸、醋酸、柠檬酸、草酸、苯甲酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸或氯化氢、溴化氢、硝酸、硫酸等无机酸中和，并回收蒸馏(也包含利用二异丙基醚等有机溶剂对釜底液进行回收洗涤)，由此能够收率良好地得到目标物。
实施例
通过实施例对本发明的实施方式进行具体的说明，但本发明并不限定于这些实施例。缩写/Me：甲基、Ph：苯基、Et：乙基。
[实施例1]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的α-氟代酯类2.6g(20mmol、1eq)、下述式：
所示的钌络合物6.1mg(纯度94.2%、9.5μmol、0.0005eq)、甲醇钠270mg(5.0mmol、0.25eq)和甲醇10mL(0.5L/mol)，将反应容器内用氢气进行5次置换，将氢气压力设定为1.0MPa，在35℃下整夜搅拌。根据反应终止液的19F-NMR分析，转化率和下述式：
所示的α-氟代醛类等效物的选择率分别为96%、62.3%。过度地被还原的下述式：
所示的β-氟代醇类的选择率为37.7%。得到的α-氟代醛类等效物在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。仅作参考，将本实施例中的反应步骤和反应结果的概要示于以下的方案中。
[实施例2]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的α-氟代酯类2.6g(20mmol、1eq)、下述式：
所示的钌络合物6.1mg(纯度94.2%、9.5μmol、0.0005eq)、甲醇钠270mg(5.0mmol、0.25eq)和甲醇10mL(0.5L/mol)，将反应容器内用氢气进行5次置换，将氢气压力设定为0.5MPa，在35℃下整夜搅拌。根据反应终止液的19F-NMR分析，转化率和下述式:
所示的α-氟代醛类等效物的选择率分别为97%、72.4%。过度地被还原的下述式：
所示的β-氟代醇类的选择率为27.6%。得到的α-氟代醛类等效物在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。仅作参考，将本实施例中的反应步骤和反应结果的概要示于以下的方案中。
[实施例3]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的α-氟代酯类5.8g(40mmol、1eq)、下述式：
所示的钌络合物13mg(纯度94.2%、20μmol、0.0005eq)、甲醇钠540mg(10mmol、0.25eq)和甲醇20mL(0.5L/mol)，将反应容器内用氢气进行5次置换，将氢气压力设定为1.0MPa，35℃下整夜搅拌。根据反应终止液的19F-NMR分析，转化率和下述式：
所示的α-氟代醛类等效物的选择率分别为83%、89.4%。过度地被还原的下述式：
所示的β-氟代醇类的选择率为10.6%。得到的α-氟代醛类等效物在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。仅作参考，将本实施例中的反应步骤和反应结果的概要示于以下的方案中。
[实施例4]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的α-氟代酯类14g(100mmol、1eq)、下述式：
所示的钌络合物6.4mg(纯度94.2%、10μmol、0.0001eq)、乙醇钾840mg(10mmol、0.1eq)和乙醇44mL(0.4L/mol)，将反应容器内用氢气进行5次置换，将氢气压力设定为0.8MPa，在38℃下整夜搅拌。根据反应终止液的19F-NMR分析，转化率和下述式：
所示的α-氟代醛类等效物的选择率分别为91%、83.0%。过度地被还原的下述式：
所示的β-氟代醇类的选择率为17.0%。得到的α-氟代醛类等效物在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。仅作参考，将本实施例中的反应步骤和反应结果的概要示于以下的方案中。
[实施例5]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的α-氟代酯类8.9g(50mmol、1eq)、下述式：
所示的钌络合物6.4mg(纯度94.2%、10μmol、0.0002eq)、甲醇钠270mg(5.0mmol、0.1eq)和甲醇25mL(0.5L/mol)，将反应容器内用氢气进行5次置换，将氢气压力设定为0.5MPa，在35℃下整夜搅拌。根据反应终止液的19F-NMR分析，转化率和下述式：
所示的α-氟代醛类等效物的选择率分别为84%、80.0%。过度地被还原的下述式：
所示的β-氟代醇类的选择率为20.0%。得到的α-氟代醛类等效物在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。仅作参考，将本实施例中的反应步骤和反应结果的概要示于以下的方案中。
[实施例6]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的α-氟代酯类61g(480mmol、1eq)、下述式：
所示的钌络合物62mg(纯度94.2%、96μmol、0.0002eq)、乙醇钠3.3g(48mmol、0.1eq)和乙醇220mL(0.5L/mol)，将反应容器内用氢气进行5次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，38℃下整夜搅拌。根据反应终止液的19F-NMR分析，转化率和下述式：
所示的α-氟代醛类等效物(乙基半缩醛)和下述式：
所示的α-氟代醛类等效物(甲基半缩醛)的选择率分别为95%、60.9%、7.9%。过度地被还原的下述式：
所示的β-氟代醇类的选择率为31.2%。得到的α-氟代醛类等效物(乙基半缩醛和甲基半缩醛)在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。仅作参考，将本实施例中的反应步骤和反应结果的概要示于以下的方案中。
[实施例7]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的α-氟代酯类130g(1.0mol、1eq)、下述式：
所示的钌络合物32mg(纯度94.2%、50μmol、0.00005eq)、甲醇钠11g(200mmol、0.2eq)和甲醇500mL(0.5L/mol)，将反应容器内用氢气置换5次，将氢气压力设定为0.9MPa，35℃下整夜搅拌。根据反应终止液的19F-NMR分析，转化率和下述式：
所示的α-氟代醛类等效物的选择率分别为89%、96.0%。过度地被还原的下述式：
所示的β-氟代醇类的选择率为4.0%。得到的α-氟代醛类等效物在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。仅作参考，将本实施例中的反应步骤和反应结果的概要示于以下的方案中。
向反应终止液中加入醋酸4.5g(75mmol、0.075eq)，直接回收蒸馏(油浴温度～63℃、减压度～1.6kPa)，由此得到包含目标物的甲醇溶液。将该甲醇溶液分馏(理论塔板数20、馏出温度93℃、大气压)，由此得到上述式所示的α-氟代醛类等效物93g。利用内标法(19F-NMR、内标物；α,α,α-三氟甲苯、定量值87g)测定的收率为67%。19F-NMR纯度为98.0%以上。甲醇和水分分别为7.0%以下、0.05%以下。
[实施例8]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的α-氟代酯类154g(1.2mol、1eq)、下述式：
所示的钌络合物150mg(纯度94.2%、240μmol、0.0002eq)、甲醇钠6.5g(120mmol、0.1eq)和甲醇530mL(0.4L/mol)，将反应容器内用氢气进行5次置换，将氢气压力设定为0.9MPa，38℃下搅拌8小时。根据反应终止液的19F-NMR分析，转化率和下述式：
所示的α-氟代醛类等效物(甲基半缩醛)的选择率分别为92%、91.2%。过度地被还原的下述式：
所示的β-氟代醇类的选择率为8.8%。得到的α-氟代醛类等效物在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。仅作参考，将本实施例中的反应步骤和反应结果的概要示于以下的方案中。
向反应终止液中加入醋酸6.5g(110mmol、0.09eq)，直接回收蒸馏(油浴温度～80℃、减压度～1.8kPa)，由此得到包含目标物的甲醇溶液。将该甲醇溶液分馏(理论塔板数10、馏出温度106℃、大气压)[在大部分的甲醇馏出的时点向蒸馏釜(包含目标物的釜底液)中加入乙醇120g(2.6mol、2.2eq)而继续蒸馏]，由此得到下述式：
所示的α-氟代醛类等效物(乙基半缩醛)97g。通过气相色谱分析，甲醇、乙醇、上述式所示的α-氟代醛类等效物(甲基半缩醛)、上述式所示的α-氟代醛类等效物(乙基半缩醛)分别为＜0.1%、14.8%、0.1%、84.5%。考虑到气相色谱纯度的收率为48%。
[实施例9]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的α-氟代酯类1.6g(10mmol、1eq)、下述式：
所示的钌络合物0.9mg(纯度94.2%、1.4μmol、0.00014eq)、甲醇钠54mg(1.0mmol、0.10eq)和甲醇10mL(1.0L/mol)，将反应容器内用氢气进行5次置换，将氢气压力设定为0.5MPa，36℃下整夜搅拌。根据反应终止液的19F-NMR分析，转化率和下述式：
所示的α-氟代醛类等效物的选择率分别为24%、90.0%。过度地被还原的下述式：
所示的β-氟代醇类的选择率为10.0%。得到的α-氟代醛类等效物在1H和19F-NMR分析以及气相色谱分析中与标准品一致。仅作参考，将本实施例中的反应步骤和反应结果的概要示于以下的方案中。
[比较例1]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的α-氟代酯类53g(480mmol、1eq)、下述式：
所示的钌络合物15mg(纯度94.2%、24μmol、0.00005eq)、甲醇钾8.4g(120mmol、0.25eq)和甲醇240mL(0.5L/mol)，将反应容器内用氢气置换5次，将氢气压力设定为1.0MPa，40℃下整夜搅拌。根据反应终止液的气相色谱分析，转化率和下述式：
所示的β-氟代醇类的选择率分别为100%、97.6%。仅作参考，将本比较例中的反应步骤和反应结果的概要示于下述方案中。
重复进行上述的反应5次，得到与2.4mol的α-氟代酯类相当的反应终止液。向反应终止液中加入醋酸36g(600mmol、0.25eq)，直接回收蒸馏(油浴温度55℃、减压度～1.5kPa)，由此得到包含目标物的甲醇溶液。向釜底液(包含醋酸钾和目标物的固体物质)中加入二异丙基醚200mL，搅拌洗涤，过滤，将固体物质用二异丙基醚200mL洗涤，由此得到包含目标物的二异丙基醚溶液。将这些溶液合并、分馏(理论塔板数20、馏出温度92℃、大气压)，由此得到上述式所示的β-氟代醇类158g。收率为80%。气相色谱分析纯度为99.6%。水分为0.05%。
[比较例2]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的α-氟代酯类5.0g(40mmol、1eq)、下述式：
所示的钌络合物10mg(纯度94.2%、16μmol、0.0004eq)、甲醇钾700mg(10mmol、0.25eq)和甲醇20mL(0.5L/mol)，将反应容器内用氢气置换5次，将氢气压力设定为1.0MPa，37℃下整夜搅拌。根据反应终止液的气相色谱分析，转化率和下述式：
所示的β-氟代醇类的选择率分别为92%、98.9%。仅作参考，将本比较例中的反应步骤和反应结果的概要示于下述方案中。
[比较例3]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的α-氟代酯类4.0g(20mmol、1eq)、下述式：
所示的钌络合物4.3mg(纯度94.2%、6.7μmol、0.0003eq)、甲醇钠270mg(5.0mmol、0.25eq)和甲醇10mL(0.5L/mol)，将反应容器内用氢气置换5次，将氢气压力设定为1.0MPa，40℃下整夜搅拌。根据反应终止液的气相色谱分析，转化率和下述式：
所示的β-氟代醇类的选择率分别为100%、98.2%。仅作参考，将本比较例中的反应步骤和反应结果的概要示于下述方案中。
[比较例4]
向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中，加入下述式：
所示的α-氟代酯类38g(250mmol、1eq)、下述式：
所示的钌络合物64mg(纯度94.2%、100μmol、0.0004eq)、甲醇钠3.4g(63mmol、0.25eq)和甲醇250mL(1.0L/mol)，将反应容器内用氢气置换5次，将氢气压力设定为1.0MPa，35℃下整夜搅拌。根据反应终止液的19F-NMR分析，转化率和下述式:
所示的β-氟代醇类的选择率分别为100%、98.0%。仅作参考，将本比较例中的反应步骤和反应结果的概要示于下述方案中。
重复进行上述的反应2次，由此得到与470mmol的α-氟代酯类相当的反应终止液。向反应终止液中加入醋酸7.1g(120mmol、0.25eq)和适量对甲氧基苯酚(阻聚剂)，直接回收蒸馏(油浴温度～63℃、减压度～7.9kPa)，由此得到包含目标物的甲醇溶液。向釜底液(包含醋酸钠和目标物的固体物质)中加入二异丙基醚400mL，搅拌洗涤，过滤，将固体物质用少量的二异丙基醚洗涤，由此得到包含目标物的二异丙基醚溶液。将这些溶液合并分馏(理论塔板数4、馏出温度57～62℃、13～12kPa)，由此得到上述式所示的β-氟代醇类40g。收率为78%。气相色谱分析纯度为98.9%。1H和19F-NMR如下所示。
1H-NMR(标准物质；Me4Si、氘代溶剂；CDCl3)、δppm；2.21(br、1H)、3.81(t、2H)、5.55(d、1H)、5.74(m、1H)、5.97(m、1H)。
19F-NMR(标准物质；C6F6、氘代溶剂；CD3OD)、δppm；55.44(m、2F)。
如上述，通过本发明，α-氟代酯类的氢还原中不需要特殊的制造设备，并且由于采用合适的氢气压力(1MPa以下)也不需要高压气体制造设施。因此，工业制造α-氟代醛类也比较容易。进一步，作为α-氟代醛类的稳定的等效物，不仅能够得到水合物(现有技术的产物)，也能够直接得到纯化容易且合成中的利用价值高的半缩醛体。
产业上的可利用性
通过本发明的制造方法得到的α-氟代醛类可以作为医农药中间体而利用。

Claims (10)

1.一种制造通式[3]所示的α-氟代醛类的方法，使通式[1]所示的α-氟代酯类在通式[2]所示的钌络合物的存在下与氢气即H2反应而制造通式[3]所示的α-氟代醛类；
式[1]中，R1表示卤原子或卤代烷基，R2表示烷基；
式[2]中，R分别独立地表示氢原子；Ar分别独立地表示苯基；三个X中的一个表示H，另一个表示CO，剩下的一个表示Cl或BH4；n分别独立地表示1；
式[3]中，R1与所述通式[1]中相同。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征还在于，在碱的存在下进行反应。
3.一种制造通式[3]所示的α-氟代醛类的方法，使通式[1]所示的α-氟代酯类在通式[4]所示的钌络合物及碱的存在下与氢气即H2反应而制造通式[3]所示的α-氟代醛类；
式[1]中，R1表示卤原子或卤代烷基，R2表示烷基；
式[4]中，Ph表示苯基；
式[3]中，R1与所述通式[1]中相同。
4.根据权利要求1～权利要求3的任一项所述的方法，其特征在于，所述通式[1]所示的α-氟代酯类为通式[5]所示的α-氟代酯类；所述通式[3]所示的α-氟代醛类为通式[6]所示的α-氟代醛类；
式[5]中，R3表示烷基，
5.根据权利要求1～权利要求3的任一项所述的方法，其特征在于，在2MPa以下的氢气压力下进行反应。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，在1MPa以下的氢气压力下进行反应。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在0.5MPa以下的氢气压力下进行反应。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在2MPa以下的氢气压力下进行反应。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在1MPa以下的氢气压力下进行反应。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，在0.5MPa以下的氢气压力下进行反应。
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