JP2013049660A

JP2013049660A - β−フルオロアルコール類の製造方法

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Publication number: JP2013049660A
Application number: JP2012003743A
Authority: JP
Inventors: Akihisa Ishii; 章央石井; Takashi Otsuka; 隆史大塚; Takehisa Ishimaru; 剛久石丸; Mari Imamura; 真理今村
Original assignee: Central Glass Co Ltd
Current assignee: Central Glass Co Ltd
Priority date: 2011-02-03
Filing date: 2012-01-12
Publication date: 2013-03-14
Anticipated expiration: 2032-01-12
Also published as: CN103347844A; US20130303774A1; EP2650276A4; US8658840B2; CN103347844B; JP5849710B2; EP2650276A1; WO2012105431A1; EP2650276B1

Abstract

【課題】α−フルオロエステル類の還元において水素圧を劇的に低減することができる、
β−フルオロアルコール類の工業的な製造方法を提供する。
【解決手段】本発明に係るβ−フルオロアルコール類の製造方法は、α−フルオロエステル類を、特定のルテニウム錯体（一般式［２］、特に一般式［４］参照）の存在下に水素ガス（Ｈ_２）と反応させることを特徴とするものである。
本発明によれば、β−フルオロアルコール類の製造方法において、好適な水素圧として１ＭＰａ以下を採用することができ、工業的な製造を行う場合に高圧ガス製造施設を必要としない。さらに、従来技術のα−フルオロエステル類の還元における基質／触媒比（１，０００）に比べて、本発明では触媒の使用量を格段に低減（基質／触媒比＝２０，０００）することができる。これらの水素圧および触媒使用量の低減により、β−フルオロアルコール類の製造コストを大きく削減することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、β−フルオロアルコール類の工業的な製造方法に関する。

β−フルオロアルコール類は、対応するα−フルオロエステル類を還元することにより製造することができる。この様な還元には、水素化リチウムアルミニウム等のヒドリド還元剤を量論的に用いる方法が多用されている（特許文献１および下記スキーム１参照）。しかしながら、ヒドリド還元剤を量論的に用いる方法は、該還元剤が高価であり取り扱いに注意が必要であること、さらに後処理が煩雑で廃棄物が多いことから、大量規模での生産には不向きであった。

一方で、エステル類をルテニウム触媒の存在下に水素ガス（Ｈ_２）と反応させることによりアルコール類を製造する方法が報告されている（特許文献２〜４および非特許文献１参照）。

特開２００６−０８３１６３号公報国際公開２００６／１０６４８４号米国特許第７５６９７３５号明細書特開２０１０−０３７３２９号公報

Ａｄｖ．Ｓｙｎｔｈ．Ｃａｔａｌ．（ドイツ），２０１０年，第３５２号，ｐ．９２−９６

本発明の目的は、β−フルオロアルコール類の工業的な製造方法を提供することにある。ルテニウム触媒の存在下に水素ガスと反応させる方法は、ヒドリド還元剤を量論的に用いる方法の問題点を一挙に解決するものである。しかしながら、５ＭＰａ程度の高い水素圧を必要とし、工業的には高圧ガス製造施設での製造となり、結果的に製造コストの高い方法であった。

よって、本発明が解決しようとする課題は、α−フルオロエステル類の還元において水素圧を低減することができる、β−フルオロアルコール類の製造方法を提供することにある。具体的には、上記水素圧の低減を実現し得る触媒（触媒前駆体）を見出すことが本発明の課題である。

本発明者らは、上記の課題を踏まえて鋭意検討した結果、下記一般式［２］：

［式中、Ｒはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ａｒはそれぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはそれぞれ独立に形式電荷が−１または０の配位子（但し、３つのＸの形式電荷の合計は−２）を表し、ｎはそれぞれ独立に１または２の整数を表す。］
、特に下記一般式［４］：

［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
で示されるルテニウム錯体が、α−フルオロエステル類の還元において水素圧を劇的に低減できることを見出した。当該ルテニウム錯体を用いてもα位にフッ素原子を持たないエステル類では４〜５ＭＰａの水素圧を必要とし（後述する比較例２参照）、一方でα−フルオロエステル類を用いても当該ルテニウム錯体ではない類似のルテニウム錯体では５ＭＰａの水素圧を必要とした（後述する比較例１、および特許文献４の実施例２６参照）。

当然、α位にフッ素原子を持たないエステル類と、上記の類似のルテニウム錯体との組み合わせでは、水素圧は高いままである。つまり、一般式［２］で示される特定のルテニウム錯体、特に一般式［４］で示される特定のルテニウム錯体とα−フルオロエステル類との組み合わせにより、初めて劇的な効果（還元反応における水素圧の劇的な低減効果）を示したことになる。

この様に、β−フルオロアルコール類の工業的な製造方法として有用な方法を見出し、本発明に到達した。

すなわち、本発明は［発明１］〜［発明８］を含み、β−フルオロアルコール類の工業的な製造方法を提供する。

［発明１］
一般式［１］：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ^３はアルキル基または置換アルキル基
を表す。］
で示されるα−フルオロエステル類を、一般式［２］：

［式中、Ｒはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置
換芳香環基を表し、Ａｒはそれぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはそれぞれ独立に形式電荷が−１または０の配位子（但し、３つのＸの形式電荷の合計は−２）を表し、ｎはそれぞれ独立に１または２の整数を表す。］
で示されるルテニウム錯体の存在下に水素ガス（Ｈ_２）と反応させることにより、一般式［３］：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記式［１］と同じである。］
で示されるβ−フルオロアルコール類を製造する方法。

［発明２］
さらに塩基の存在下に行うことを特徴とする、発明１に記載の方法。

［発明３］
一般式［１］：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ^３はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
で示されるα−フルオロエステル類を、一般式［４］：

［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
で示されるルテニウム錯体および塩基の存在下に水素ガス（Ｈ_２）と反応させることにより、一般式［３］：

［発明４］
前記一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類が、一般式［５］：

［式中、Ｒ^４は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ^５はアルキル基を表す。］
で示されるα−フルオロエステル類であり、前記一般式［３］で示されるβ−フルオロアルコール類が、一般式［６］：

［式中、Ｒ^４は前記式［５］と同じである。］
で示されるβ−フルオロアルコール類であることを特徴とする、発明１乃至発明３の何れかに記載の方法。

［発明５］
前記一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類が、一般式［７］：

［式中、Ｍｅはメチル基を表す。］
で示されるα−フルオロエステル類であり、前記一般式［３］で示されるβ−フルオロアルコール類が、一般式［８］：

で示されるβ−フルオロアルコール類であることを特徴とする、発明１乃至発明３の何れかに記載の方法。

［発明６］
水素圧を３ＭＰａ以下で行うことを特徴とする、発明１乃至発明５の何れかに記載の方法。

［発明７］
水素圧を２ＭＰａ以下で行うことを特徴とする、発明１乃至発明５の何れかに記載の方法。

［発明８］
水素圧を１ＭＰａ以下で行うことを特徴とする、発明１乃至発明５の何れかに記載の方法。

本発明によれば、β−フルオロアルコール類の製造方法において、好適な水素圧として１ＭＰａ以下を採用することができ、工業的な製造を行う場合に高圧ガス製造施設を必要としない。さらに、従来技術のα−フルオロエステル類の還元における基質／触媒比（１，０００）に比べて、本発明では触媒の使用量を格段に低減（基質／触媒比＝２０，０００）することができる。これらの水素圧および触媒使用量の低減により、β−フルオロアルコール類の製造コストを大きく削減することができる。また、本発明の還元は不飽和結合（例えば、炭素−炭素二重結合）に対して不活性なため、官能基選択的な還元を行うことができ、本発明の好ましい態様である（後述する実施例７および８参照）。

本発明のβ−フルオロアルコール類の工業的な製造方法について詳細に説明する。本発明の範囲はこれらの説明に拘束されることはなく、以下の例示以外についても、本発明の趣旨を損なわない範囲で適宜変更し実施することができる。また、本明細書において引用された全ての刊行物、例えば先行技術文献、及び公開公報、特許公報その他の特許文献は、参照として本明細書に組み込まれる。なお、以下の説明中、一般式［１］〜［８］の具体的な構造については、先に示したとおりである。

本発明では、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類を、一般式［２］で示されるルテニウム錯体の存在下に水素ガスと反応させることにより、一般式［３］で示されるβ−フルオロアルコール類を製造することができる。

一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＲ¹およびＲ^２は、それぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表す。該ハロゲン原子は、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子である。該アルキル基は、炭素数１〜１８の、直鎖状もしくは分枝状の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）のものである。該芳香環基は、炭素数１〜１８の、フェニル基、ナフチル基およびアントリル基等の芳香族炭化水素基、またはピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基およびベンゾチエニル基等の窒素原子、酸素原子もしくは硫黄原子等のヘテロ原子を含む芳香族複素環基である。該アルコキシカルボニル基（ＲＯＣＯ）のアルキル基（Ｒ）は、上記のアルキル基と同じである。該置換アルキル基、置換芳香環基および置換アルコキシカルボニル基は、それぞれ上記のアルキル基、芳香環基およびアルコキシカルボニル基の、任意の炭素原子または窒素原子上に、任意の数および任意の組み合わせで、置換基を有する。係る置換基は、フッ素、塩素および臭素等のハロゲン原子、メチル基、エチル基およびプロピル基等の低級アルキル基、フルオロメチル基、クロロメチル基およびブロモメチル基等の低級ハロアルキル基、メトキシ基、エトキシ基およびプロポキシ基等の低級アルコキシ基、フルオロメトキシ基、クロロメトキシ基およびブロモメトキシ基等の低級ハロアルコキシ基、シアノ基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基およびプロポキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基、フェニル基、ナフチル基、アントリル基、ピロリル基（窒素保護体も含む）、ピリジル基、フリル基、チエニル基、インドリル基（窒素保護体も含む）、キノリル基、ベンゾフリル基およびベンゾチエニル基等の芳香環基、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基、ならびにヒドロキシル基の保護体等である。さらに、該置換アルキル基は、前記のアルキル基の任意の炭素−炭素単結合が、任意の数および任意の組み合わせで、炭素−炭素二重結合または炭素−炭素三重結合に置換することもできる（当然、これらの不飽和結合に置換したアルキル基は、前記の置換基を同様に有することもできる。本明細書においては、これらの不飽和結合に置換したアルキル基も置換アルキル基として扱う）。置換基の種類に依っては置換基自体が副反応に関与する場合もあるが、好適な反応条件を採用することにより最小限に抑えることができる。なお、本明細書において、"低級"とは、炭素数１〜６の、直鎖状もしくは分枝状の鎖式または環式（炭素数３以上の場合）であるものを意味する。また、上記の“係る置換基は”の芳香環基には、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級ハロアルキル基、低級アルコキシ基、低級ハロアルコキシ基、シアノ基、低級アルコキシカルボニル基、カルボキシル基、カルボキシル基の保護体、アミノ基、アミノ基の保護体、ヒドロキシル基およびヒドロキシル基の保護体等が置換することもできる。さらに、ピロリル基、インドリル基、カルボキシル基、アミノ基およびヒドロキシル基の保護基は、ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，１９９９，ＪｏｈｎＷｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ，Ｉｎｃ．等に記載された保護基である。その中でもＲ^１またはＲ^２のどちらか一方がフッ素原子であり、他方が水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基が好ましく、水素原子が特に好ましい。

一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＲ^３は、アルキル基または置換アルキル基を表す。該アルキル基および置換アルキル基は、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＲ¹およびＲ^２において記載したアルキル基および置換アルキル基と同じである。その中でもアルキル基が好ましく、メチル基が特に好ましい。

一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類の中でも、一般式［５］で示されるα−フルオロエステル類が好ましく、一般式［７］で示されるα−フルオロエステル類が特に好ましい。一般式［５］で示されるα−フルオロエステル類は、大量規模での入手が比較的容易であり、一般式［７］で示されるα−フルオロエステル類は、得られる一般式［８］で示されるβ−フルオロアルコール類が医農薬中間体として重要である。

一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のα位が不斉炭素の場合は、任意の立体化学（Ｒ体、Ｓ体またはラセミ体）を採ることができる。原料基質に光学活性体を用いる場合、好適な反応条件（例えば、後述の“塩基の非存在下での反応”や実施例１２の“原料基質をゆっくり滴下する方法”等）を採用することにより、目的物の立体化学は保持され、光学純度の低下も殆ど認められない。

α−フルオロラクトン類も本発明の原料基質として用いることができる。α−フルオロラクトン類に限らず、反応に用いる塩基や反応溶媒等の影響により、系内で本発明で対象とするα−フルオロエステル類に変換されてから還元される場合は、特許請求の範囲に含まれるものとして扱う。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体のＲは、それぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表す。該アルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基は、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＲ¹およびＲ^２において記載したアルキル基、置換アルキル基、芳香環基および置換芳香環基と同じである。ビシナル位の２つのＲ（水素原子を除く）が、炭素原子同士で共有結合により環状構造を採ることもできる。該共有結合には、窒素原子、酸素原子または硫黄原子を介したものも含まれる。その中でも８つ全て水素原子が好ましい（２つのｎが共に１の場合）。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体のＡｒは、それぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表す。該芳香環基および置換芳香環基は、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＲ¹およびＲ^２において記載した芳香環基および置換芳香環基と同じである。その中でも４つ全てフェニル基が好ましい。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体のＸは、それぞれ独立に形式電荷が−１または０の配位子［但し、３つのＸの形式電荷の合計は−２（Ｒｕの形式電荷は＋２）］を表す。該「形式電荷が−１または０の配位子」は、ヘゲダス遷移金属による有機合成（Ｌ．Ｓ．Ｈｅｇｅｄｕｓ著、原著第２版、村井真二訳、ｐ．４−９、東京化学同人、２００１年）および大学院講義有機化学Ｉ．分子構造と反応・有機金属化学（野依良治ほか編、ｐ．３８９−３９０、東京化学同人、１９９９年）等に記載された配位子、ＢＨ_４ ⁻およびＲ^６ＣＯ_２ ⁻（Ｒ^６は水素原子、アルキル基または置換アルキル基を表す。該アルキル基および置換アルキル基は、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＲ¹およびＲ^２において記載したアルキル基および置換アルキル基と同じである）等である。その中でも３つの内１つずつ水素原子、塩素原子および一酸化炭素が好ましい。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体の３つのＸ配位子の内、少なくとも１つがＢＨ_４を採る場合は、塩基の非存在下に反応を行うことができる（当然、塩基の存在下に反応を行うこともできる）。その中でも一般式［４］で示されるルテニウム錯体のＣｌ配位子がＢＨ_４（Ｈ−ＢＨ_３）に置き換わったものが好ましい（国際公開２０１１／０４８７２７号参照）。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体のｎは、それぞれ独立に１または２の整数を表す。ｎが１の場合は、窒素原子とリン原子が２つの炭素原子を介して結合していることを意味し、ｎが２の場合は、窒素原子とリン原子が３つの炭素原子を介して結合していることを意味する。その中でも２つのｎが共に１が好ましい。

一般式［４］で示されるルテニウム錯体のＰｈは、フェニル基を表す。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体の中でも、一般式［４］で示されるルテニウム錯体が好ましい。一般式［４］で示されるルテニウム錯体は、市販のＲｕ−ＭＡＣＨＯ^ＴＭ（高砂香料工業株式会社製）を用いることができる。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体は、上記のＲｕ−ＭＡＣＨＯ^ＴＭの製造方法等を参考にして同様に製造することができる。また、水やトルエン等の有機溶媒等が含まれるものも同等に用いることができ、純度は７０％以上であれば良く、８０％以上が好ましく、９０％以上が特に好ましい。

一般式［２］で示されるルテニウム錯体の使用量は、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類１ｍｏｌに対して０．０００００１ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．００００１〜０．００５ｍｏｌが好ましく、０．００００２〜０．００２ｍｏｌが特に好ましい。

塩基は、炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸水素カリウム等のアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸リチウム、炭酸ナトリウムおよび炭酸カリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、水酸化リチウム、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム等のアルカリ金属の水酸化物、水酸化テトラメチルアンモニウム、水酸化テトラエチルアンモニウム、水酸化テトラｎ−プロピルアンモニウムおよび水酸化テトラｎ−ブチルアンモニウム等の水酸化テトラアルキルアンモニウム、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウムイソプロポキシド、ナトリウムイソプロポキシド、カリウムイソプロポキシド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属のアルコキシド、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、４−ジメチルアミノピリジンおよび１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン等の有機塩基、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド、ナトリウムビス（トリメチルシリル）アミドおよびカリウムビス（トリメチルシリル）アミド等のアルカリ金属のビス（トリアルキルシリル）アミド、ならびに水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ素ナトリウムおよび水素化ホウ素カリウム等のアルカリ金属の水素化ホウ素等である。その中でもアルカリ金属のアルコキシドが好ましく、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシドおよびカリウムメトキシドが特に好ましい。

塩基の使用量は、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類１ｍｏｌに対して０．００１ｍｏｌ以上を用いれば良く、０．００５〜５ｍｏｌが好ましく、０．０１〜３ｍｏｌが特に好ましい。

真の触媒活性種は、一般式［２］で示されるルテニウム錯体から必要に応じて塩基の存在下に誘導されるものと考えられている。よって、触媒活性種を予め調製してから（単離したものも含む）還元に供する場合も、特許請求の範囲に含まれるものとして扱う。

水素ガスの使用量は、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類１ｍｏｌに対して２ｍｏｌ以上を用いれば良く、大過剰が好ましく、下記の加圧下での大過剰が特に好ましい。

水素圧は、特に制限はないが、３〜０．００１ＭＰａが好ましく、２〜０．０１ＭＰａが特に好ましい。本発明の効果を最大限に発揮させるには、１ＭＰａ以下が極めて好ましい。

反応溶媒は、ｎ−ヘキサンおよびｎ−ヘプタン等の脂肪族炭化水素系、トルエンおよびキシレン等の芳香族炭化水素系、塩化メチレンおよび１，２−ジクロロエタン等のハロゲン系、ジエチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、２−メチルテトラヒドロフラン、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテルおよびアニソール等のエーテル系、メタノール、エタノール、ｎ−プロパノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール、ｎ−ペンタノール、ｎ−ヘキサノールおよびシクロヘキサノール等のアルコール系、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドおよび１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン等のアミド系、アセトニトリルおよびプロピオニトリル等のニトリル系、ならびにジメチルスルホキシド等である。その中でもエーテル系およびアルコール系が好ましく、アルコール系が特に好ましい。これらの反応溶媒は、単独でまたは組み合わせて用いることができる。好適な目的物である一般式［８］で示されるβ−フルオロアルコール類の製造においては、分別蒸留での分離が容易なメタノールが極めて好ましい。

反応溶媒の使用量は、一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類１ｍｏｌに対して０．０１Ｌ（リットル）以上を用いれば良く、０．０３〜１０Ｌが好ましく、０．０５〜７Ｌが特に好ましい。本反応は、反応溶媒を用いずにニートの状態で行うこともできる。

反応温度は、＋１５０℃以下で行えば良く、＋１２５〜−５０℃が好ましく、＋１００〜−２５℃が特に好ましい。

反応時間は、７２時間以内で行えば良く、原料基質および反応条件により異なるため、ガスクロマトグラフィー、液体クロマトグラフィー、核磁気共鳴等の分析手段により反応の進行状況を追跡し、原料基質の減少が殆ど認められなくなった時点を終点とすることが好ましい。

後処理は、有機合成における一般的な操作を採用することにより、一般式［３］で示されるβ−フルオロアルコール類を得ることができる。一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類のＲ¹および／またはＲ^２がアルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基の場合、生成物はジオールもしくはトリオールとなることがある（実施例１１参照）。この様な反応も特許請求の範囲に含まれるものとして扱う。粗生成物は、必要に応じて活性炭処理、分別蒸留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等により高い純度に精製することができる。目的物の沸点が低い場合は、反応終了液を直接、回収蒸留する操作が簡便である。塩基の存在下での反応においては、上記の回収蒸留を行うと比較的酸性度の高い目的物は用いた塩基と塩または錯体等を生成して釜残に残留する傾向がある。この様な場合には、反応終了液を予めギ酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸等の有機酸または塩化水素、臭化水素、硝酸、硫酸等の無機酸で中和してから回収蒸留（ジイソプロピルエーテル等の有機溶媒による釜残の回収洗浄も含まれる）することにより目的物を収率良く得ることができる。

実施例により本発明の実施の形態を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。原料基質のα−フルオロエステル類は、公知文献を参考にして同様に製造することができる（当然、市販品を用いることもできる）。特に実施例７および８の原料基質は、有機合成における一般的な方法を採用することにより収率良く製造することができる。例えば、第１工程）ブロモジフルオロ酢酸エチルと、それぞれプロピオンアルデヒドまたはアセトアルデヒドとのレフォルマトスキー反応、第２工程）ヒドロキシル基（−ＯＨ）のトリフルオロメタンスルホニル化（−ＯＳＯ_２ＣＦ_３）、第３工程）強塩基によるトリフルオロメタンスルホン酸の脱離を経る製造方法が簡便である（実施例１３の原料基質は、第１工程の生成物である）。略記号／Ｍｅ；メチル基、Ｐｈ；フェニル基、Ｅｔ；エチル基。

［実施例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類４．４ｇ（４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体５．２ｍｇ（純度９４．２％、８．０μｍｏｌ、０．０００２ｅｑ）、ナトリウムメトキシド５４０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール４０ｍＬ（１．０Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、４０℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、共に１００％であった。反応終了液を直接、回収蒸留することにより、目的物を含むメタノール溶液を得た。該メタノール溶液の^１９Ｆ−ＮＭＲ分析より内部標準法（内部標準物質α，α，α−トリフルオロトルエン）で定量したところ、目的物が３．０ｇ含まれていた。収率は９１％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

［実施例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類５３ｇ（４８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体１５ｍｇ（純度９４．２％、２４μｍｏｌ、０．００００５ｅｑ）、カリウムメトキシド８．４ｇ（１２０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２４０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、４０℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９７．６％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

上記の反応を５回繰り返して行うことにより、α−フルオロエステル類２．４ｍｏｌに相当する反応終了液を得た。反応終了液に酢酸３６ｇ（６００ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を加え、直接、回収蒸留（油浴温度５５℃、減圧度〜１．５ｋＰａ）することにより、目的物を含むメタノール溶液を得た。釜残（酢酸カリウムと目的物が含まれる固形物）にジイソプロピルエーテル２００ｍＬを加え、攪拌洗浄し、濾過し、固形物をジイソプロピルエーテル２００ｍＬで洗浄することにより、目的物を含むジイソプロピルエーテル溶液を得た。これらの溶液を合わせて分別蒸留（理論段数２０段、留出温度９２℃、大気圧）することにより、上記式で示されるβ−フルオロアルコール類を１５８ｇ得た。収率は８０％であった。ガスクロマトグラフィー純度は９９．６％であった。水分は０．０５％であった。

［実施例３］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類４．２ｇ（４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、光学純度９８．４％ｅｅ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体５．２ｍｇ（純度９４．２％、８．０μｍｏｌ、０．０００２ｅｑ）、カリウムメトキシド７００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３６℃で９時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９０．４％であった。光学純度は６６．２％ｅｅであった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

［実施例４］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類５．０ｇ（４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体１０ｍｇ（純度９４．２％、１６μｍｏｌ、０．０００４ｅｑ）、カリウムメトキシド７００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３７℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ９２％、９８．９％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

［実施例５］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類４．８ｇ（４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体１３ｍｇ（純度９４．２％、２０μｍｏｌ、０．０００５ｅｑ）、ナトリウムメトキシド５４０ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ９８％、８４．２％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

［実施例６］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類４．０ｇ（２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体４．３ｍｇ（純度９４．２％、６．７μｍｏｌ、０．０００３ｅｑ）、ナトリウムメトキシド２７０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール１０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、４０℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９８．２％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

［実施例７］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類（Ｅ体：Ｚ体＝９５：５）７４ｇ（４５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体１２０ｍｇ（純度９４．２％、１８０μｍｏｌ、０．０００４ｅｑ）、ナトリウムメトキシド６．１ｇ（１１０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２３０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類（Ｅ体：Ｚ体＝９５：５）の選択率は、それぞれ１００％、９９．３％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

上記の反応を２回繰り返して行うことにより、α−フルオロエステル類４９０ｍｍｏｌに相当する反応終了液を得た。反応終了液に酢酸７．４ｇ（１２０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）を加え、直接、回収蒸留（油浴温度〜６３℃、減圧度〜１．６ｋＰａ）することにより、目的物を含むメタノール溶液を得た。釜残（酢酸ナトリウムと目的物が含まれる固形物）にジイソプロピルエーテル２４０ｍＬを加え、攪拌洗浄し、濾過し、固形物を少量のジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、目的物を含むジイソプロピルエーテル溶液を得た。これらの溶液を合わせて分別蒸留（理論段数４段、留出温度６０℃、３．０〜２．６ｋＰａ）することにより、上記式で示されるβ−フルオロアルコール類を４６ｇ得た。収率は７７％であった。ガスクロマトグラフィー純度は９９．６％であった。^１Ｈと^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。

Ｅ体／^１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；Ｍｅ_４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ_３）、δ ｐｐｍ；１．８０（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、５．６３（ｍ、１Ｈ）、６．１９（ｍ、１Ｈ）、ヒドロキシル基のプロトンは帰属できず。

^１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ_６Ｆ_６、重溶媒；ＣＤＣｌ_３）、δ ｐｐｍ；５５．９６（ｍ、２Ｆ）。

Ｚ体／^１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；Ｍｅ_４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ_３）、δ ｐｐｍ；１．８６（ｍ、３Ｈ）、３．７２（ｍ、２Ｈ）、５．５１（ｍ、１Ｈ）、５．９６（ｍ、１Ｈ）、ヒドロキシル基のプロトンは帰属できず。

^１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ_６Ｆ_６、重溶媒；ＣＤＣｌ_３）、δ ｐｐｍ；５９．５７（ｍ、２Ｆ）。

［実施例８］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類３８ｇ（２５０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体６４ｍｇ（純度９４．２％、１００μｍｏｌ、０．０００４ｅｑ）、ナトリウムメトキシド３．４ｇ（６３ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２５０ｍＬ（１．０Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液の^１９Ｆ−ＮＭＲ分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９８．０％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

上記の反応を２回繰り返して行うことにより、α−フルオロエステル類４７０ｍｍｏｌに相当する反応終了液を得た。反応終了液に酢酸７．１ｇ（１２０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメトキノン（重合禁止剤）適量を加え、直接、回収蒸留（油浴温度〜６３℃、減圧度〜７．９ｋＰａ）することにより、目的物を含むメタノール溶液を得た。釜残（酢酸ナトリウムと目的物が含まれる固形物）にジイソプロピルエーテル４００ｍＬを加え、攪拌洗浄し、濾過し、固形物を少量のジイソプロピルエーテルで洗浄することにより、目的物を含むジイソプロピルエーテル溶液を得た。これらの溶液を合わせて分別蒸留（理論段数４段、留出温度５７〜６２℃、１３〜１２ｋＰａ）することにより、上記式で示されるβ−フルオロアルコール類を４０ｇ得た。収率は７８％であった。ガスクロマトグラフィー純度は９８．９％であった。^１Ｈと^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；Ｍｅ_４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ_３）、δ ｐｐｍ；２．２１（ｂｒ、１Ｈ）、３．８１（ｔ、２Ｈ）、５．５５（ｄ、１Ｈ）、５．７４（ｍ、１Ｈ）、５．９７（ｍ、１Ｈ）。

^１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ_６Ｆ_６、重溶媒；ＣＤ_３ＯＤ）、δ ｐｐｍ；５５．４４（ｍ、２Ｆ）。

［実施例９］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類６．０ｇ（３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体６．５ｍｇ（純度９４．２％、１０μｍｏｌ、０．０００３ｅｑ）、ナトリウムメトキシド４０６ｍｇ（７．５ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール１５ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３８℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

［実施例１０］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類６．４ｇ（３０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ９８．０％、９８．０％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

^１Ｈと^１９Ｆ−ＮＭＲを下に示す。

^１Ｈ−ＮＭＲ（基準物質；Ｍｅ_４Ｓｉ、重溶媒；ＣＤＣｌ_３）、δ ｐｐｍ；１．９０（ｂｒ、１Ｈ）、２．５２（ｔ、３Ｈ）、４．０６（ｔ、２Ｈ）、７．２９（ｍ、２Ｈ）、７．３９（ｄｄ、１Ｈ）、７．５４（ｄ、１Ｈ）。

^１９Ｆ−ＮＭＲ（基準物質；Ｃ_６Ｆ_６、重溶媒；ＣＤＣｌ_３）、δ ｐｐｍ；５７．０４（ｔ、２Ｆ）。

［実施例１１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類３．６ｇ（２０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体４．３ｍｇ（純度９４．２％、６．７μｍｏｌ、０．０００３ｅｑ）、ナトリウムメトキシド１６２ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ、０．１５ｅｑ）とメタノール２０ｍＬ（１．０Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３８℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ９９．６％、７４．２％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

［実施例１２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるルテニウム錯体７７ｍｇ（純度９４．２％、０．１２ｍｍｏｌ、０．０００３ｅｑ）、ナトリウムメトキシド１．６ｇ（３０ｍｍｏｌ、０．０６ｅｑ）とメタノール２４０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、下記式：

で示されるα−フルオロエステル類５１ｇ（４８０ｍｍｏｌ、１ｅｑ、光学純度９７．３％ｅｅ）とメタノール２４０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）の混合溶液を３６℃で１４時間かけて滴下後、同温度で１１時間攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ９８．５％、９８．８％であった。光学純度は９５．０％ｅｅであった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

［実施例１３］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるルテニウム錯体６．５ｍｇ（純度９４．２％、１０μｍｏｌ、０．０００５ｅｑ）、ナトリウムメトキシド２７０ｍｇ（５．０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール１０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を２．０ＭＰａに設定し、３８℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９９．６％であった。参考までに、本実施例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

［比較例１］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示されるルテニウム錯体３０ｍｇ（４０μｍｏｌ、０．００１ｅｑ）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド１．１ｇ（９．８ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とテトラヒドロフラン２０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を３．８ＭＰａに設定し、１００℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるβ−フルオロアルコール類の選択率は、それぞれ１００％、９３．８％であった。

比較例１において、α−フルオロエステル類のエステル部位をメチルエステルに変更しても、塩基をナトリウムメトキシドに変更しても、反応溶媒をメタノールに変更しても、さらにメタノールの使用量を２倍に変更しても、反応温度を４０℃に変更しても、さらに、これらの変更を任意に組み合わせても、実施例１の結果（変換率１００％と目的物の選択率１００％）を達成することが出来なかった。参考までに、本比較例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

［比較例２］
ステンレス鋼（ＳＵＳ）製耐圧反応容器に、下記式：

で示される酢酸メチル３．０ｇ（４０ｍｍｏｌ、１ｅｑ）、下記式：

で示されるルテニウム錯体５．２ｍｇ（純度９４．２％、８．０μｍｏｌ、０．０００２ｅｑ）、カリウムメトキシド７００ｍｇ（１０ｍｍｏｌ、０．２５ｅｑ）とメタノール２０ｍＬ（０．５Ｌ／ｍｏｌ）を加え、反応容器内を水素ガスで５回置換し、水素圧を１．０ＭＰａに設定し、３５℃で終夜攪拌した。反応終了液のガスクロマトグラフィー分析より、変換率と、下記式：

で示されるエタノールの選択率は、それぞれ１８％、９４．４％であった。参考までに、本比較例における反応手順および反応結果の概要を、下記スキームに示した。

本発明の製造方法により得られるβ−フルオロアルコール類は、医農薬中間体として利用できる。

Claims

一般式［１］：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ^３はアルキル基または置換アルキル基を表す。］
で示されるα−フルオロエステル類を、一般式［２］：

［式中、Ｒはそれぞれ独立に水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ａｒはそれぞれ独立に芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｘはそれぞれ独立に形式電荷が−１または０の配位子（但し、３つのＸの形式電荷の合計は−２）を表し、ｎはそれぞれ独立に１または２の整数を表す。］
で示されるルテニウム錯体の存在下に水素ガス（Ｈ_２）と反応させることにより、一般式［３］：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記式［１］と同じである。］
で示されるβ−フルオロアルコール類を製造する方法。
さらに塩基の存在下に行うことを特徴とする、請求項１に記載の方法。
一般式［１］：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基、置換芳香環基、アルコキシカルボニル基または置換アルコキシカルボニル基を表し、Ｒ^３はアルキル基または置換アルキル基
を表す。］
で示されるα−フルオロエステル類を、一般式［４］：

［式中、Ｐｈはフェニル基を表す。］
で示されるルテニウム錯体および塩基の存在下に水素ガス（Ｈ_２）と反応させることにより、一般式［３］：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記式［１］と同じである。］
で示されるβ−フルオロアルコール類を製造する方法。
前記一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類が、一般式［５］：

［式中、Ｒ^４は水素原子、アルキル基、置換アルキル基、芳香環基または置換芳香環基を表し、Ｒ^５はアルキル基を表す。］
で示されるα−フルオロエステル類であり、前記一般式［３］で示されるβ−フルオロアルコール類が、一般式［６］：

［式中、Ｒ^４は前記式［５］と同じである。］
で示されるβ−フルオロアルコール類であることを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の方法。
前記一般式［１］で示されるα−フルオロエステル類が、一般式［７］：

［式中、Ｍｅはメチル基を表す。］
で示されるα−フルオロエステル類であり、前記一般式［３］で示されるβ−フルオロアルコール類が、一般式［８］：

で示されるβ−フルオロアルコール類であることを特徴とする、請求項１乃至請求項３の何れかに記載の方法。
水素圧を３ＭＰａ以下で行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項５の何れかに記載の方法。
水素圧を２ＭＰａ以下で行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項５の何れかに記載の方法。
水素圧を１ＭＰａ以下で行うことを特徴とする、請求項１乃至請求項５の何れかに記載の方法。