CN106831346A - 一种2‑氟‑2‑甲基‑1‑丙醇的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明为一种用作新型抗肿瘤药物中间体的2‑氟‑2‑甲基‑1‑丙醇的合成方法，其工艺路线为以2‑羟基异丁酸甲酯为起始原料，经过酯化、氟化、还原反应，制得2‑氟‑2‑甲基‑1‑丙醇。本发明在提纯步骤中采用卤化反应以及特定的精馏方法，以提高产品纯度以及提高产品的稳定性。本发明使用的原料廉价、易得，工艺路线简单，不仅降低生产成本，同时也提高生产安全性及产品的纯度，更利于工业化生产。

Description

一种2-氟-2-甲基-1-丙醇的合成方法
技术领域
本发明涉及2-氟-2-甲基-1-丙醇的合成方法。
背景技术
乳腺癌是妇女最常见的恶性肿瘤之一，其发病率居首位，乳腺癌的防治已经成为人们关注的焦点。传统的乳腺癌内分泌治疗方法是利用雌激素拮抗剂或选择性雌激素受体调节剂药物，但是，这种传统的内分泌治疗方法常常会发生耐药性等问题[Schiff R.etal.Clin Cancer Res，2003，9，4478-4548]，因此寻找新的药物已经成为临床亟待解决的重大课题。
今年来，针对ER阳性(ER+)耐药性乳腺癌细胞，人们发现一类新型的具有很强拮抗性能和抑制雌激素受体阳性(ER+)耐药性乳腺癌细胞活性的化合物，这类化合物能显著下调雌激素受体的水平与活性，称为选择性雌激素受体下调剂[Mcdonnell D.P.et al.CurrOpin Pharmacol，2010，10，620-628]，这类化合物可以有效的克服获得性内分泌耐药乳腺癌的发生[Arao Y.et al.Proc Natl Acad Sci，2011，108，14986-14991]。2-氟-2-甲基-1-丙醇可以用来合成一种选择性雌激素受体下调剂，该种化合物对羟基他莫昔芬疗法产生耐药性的患者可以起到很重要的作用。
2-氟-2-甲基-1-丙醇是合成一种新型抗乳腺癌药物的重要中间体，发明一种2-氟-2-甲基-1-丙醇的工业化合成方法显得尤为重要。在以往的报道中有两种合成2-氟-2-甲基-1-丙醇的方法。
第一种方法：专利EP2650276中关于2-氟-2-甲基-1-丙醇的合成方法是以2-氟-2-甲基丙酸甲酯为原料，在压力反应容器中，加入钌催化剂后进行氢气置换，则可得到目标产物。该方法存在缺点是使用了贵金属催化剂，成本较昂贵，；另外使用催化加氢工艺，加氢反应在工业反应中危险性较大，不易控制。在安全与经济角度来说，都不能满足工业化生产。
第二种方法：专利WO 2016027285中关于2-氟-2-甲基-1-丙醇的合成方法是以甲基环氧丙烷为原料，加入氟化氢吡啶降温反应后得到目标产物。该方法原料较为昂贵，产率较低，不利于工业化生产。
两种现有的合成方法，在工业化生产上存在一定的缺陷，发明一种经济成本低、产率高的工业化合成方法，对于抗乳腺癌药物的研发及生产的发展。
发明内容
本发明的目的是克服了上述已有制备2-氟-2-甲基-1-丙醇方法存在的不足，提供一种原料来源丰富、价格低廉，工艺合成路线简单可行，生产成本低，生产能耗低，有利于工业化生产2-氟-2-甲基-1-丙醇的方法。
本方法通过以下技术方案予以实现：
根据本发明的2-氟-2-甲基-1-丙醇的合成方法，以2-羟基异丁酸甲酯为原料，经过酯化反应后得到中间体1，再经过氟化反应得到2-氟异丁酸甲酯，最后将酯还原为产物2-氟-2-甲基-1-丙醇。
具体工艺步骤如下：
第一步：在无水反应釜内依次加入溶剂，2-羟基异丁酸甲酯，缚酸剂，开动搅拌并氮气保护。将体系降温至-5-5℃，向体系内缓慢滴加酰氯，滴加完毕后白色固体析出。滴毕后低温下保温1小时，再升至室温后反应4小时。将反应液抽滤，得到有机相溶液并洗涤多次，检测有机相pH至中性，后用无水硫酸钠干燥，过滤得到产品溶液，减压蒸馏后降温得到中间体1溶液。
本步反应中，所述溶剂选自于甲基叔丁基醚、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷；所述缚酸剂选自于三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸氢钠，优选三乙胺。所述的酰氯选自于对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯，优选甲磺酰氯。
第二步：向反应釜内加入甲酰胺，中间体1，开动搅拌并氮气保护。一次性加入氟化试剂，反应45分钟后进行蒸馏。待反应结束后，对蒸馏产物采用卤化反应进行提纯。加入卤素反应2-3小时，后继续反应，向体系滴加亚硫酸钠水溶液，加入甲基叔丁基醚，搅拌1小时后将反应体系静置，分去下层水相，有机相使用水洗涤多次后除去水分，最后将有机相浓缩精馏后得到中间体产品2-氟异丁酸甲酯。
本步反应中，所述的氟化试剂优选自于氟化钠、氟化钾。
所述的纯化方法为使用卤化反应。所述的卤素选于溴素、氯气、单质碘，优选溴素。采用此种纯化方法利于提高本步骤产品的纯度，该步反应易发生水解产生水解副产物，水解副产物不易与2-氟异丁酸甲酯分离，影响中间体纯度。另外如不将此水解副产物除去，会影响下一步反应，消耗过量还原剂，导致生产成本升高。本发明中使用卤代反应，将水解副产物转化为卤代产物，该卤代产物与2-氟异丁酸甲酯用常用的分离手段就能轻易的分开。利用此方法大大提高了该步反应的纯度，更利于下步反应的进行。
第三步：向反应釜内加入甲基叔丁基醚，2-氟异丁酸甲酯，开动搅拌并氮气保护。将体系降温至-5-5℃，向体系中缓慢滴加还原剂并保温反应2小时，之后升温至40-45℃反应4小时。将体系降温并控温在0-10℃，再缓慢滴加盐酸，滴毕后升温至室温，保温搅拌2-3小时。体系分层，后使用甲基叔丁基醚萃取。将有机相洗涤，并检测pH＝6-7，有机相干燥，过滤后得到产品溶液。将反应得到的产品溶液在特定反应温度及反应压力下进行精馏，获得纯化的稳定产品2-氟-2-甲基-1-丙醇溶液。
本步反应中，所述的还原剂为硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、硼烷N，N-二乙基苯胺，硼烷二甲硫醚与硼氢化钠组合物，二异丁基氢化铝，二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，优选硼烷二甲硫醚。所述的精馏温度为0～120℃，优选70～80℃。所述的反应压力为-0.4mmHg。
具体实施实例
实施例一：
无水反应瓶内依次加入760.0g甲基叔丁基醚，120.0g2-羟基异丁酸甲酯，120.0g三乙胺，开动搅拌并氮气保护。将体系降温至-5-5℃，在该低温下向体系内缓慢滴加252.1g甲磺酰氯，滴加完毕后白色固体析出。滴毕后保温1小时，再升至室温后反应4小时。将反应液抽滤，得到有机相溶液并洗涤多次，检测有机相pH至中性干燥过滤得到产品溶液，减压蒸馏后降温得到中间体1溶液。
向反应釜内加入990.0g甲酰胺，291.0g第一步中间体1，开动搅拌并氮气保护。一次性加入344.7g氟化钾，反应45分钟后进行蒸馏。反应结束后，对蒸馏产物进行提纯，加入21.5g溴素进行卤化反应后继续反应，向体系滴加亚硫酸钠水溶液，加入200.0g甲基叔丁基醚，搅拌1小时后将反应体系静置，分去下层水相，有机相使用水洗涤多次后除去水分，最后将有机相浓缩精馏后得到中间体产品2-氟异丁酸甲酯。
在反应釜内加入456.0g甲基叔丁基醚，120.0g2-氟异丁酸甲酯，开动搅拌并氮气保护。将体系降温至-5-5℃，保持温度向体系中缓慢滴加10M硼烷二甲硫醚257.5g并保温反应2小时，之后升温至40-45℃反应4小时。将体系降温并控温在0-10℃，再缓慢滴加100g盐酸，滴毕后升温至室温，保温搅拌2-3小时。体系分层，后使用甲基叔丁基醚萃取。将有机相洗涤，并检测pH＝6-7，有机相干燥，过滤后得到产品溶液。将反应得到的产品溶液在70℃及-0.4mmHg反应压力下进行精馏，获得纯化的稳定产品2-氟-2-甲基-1-丙醇溶液。获得的产品纯度为99.8％。
实施例二：
无水反应釜内依次加入580.0g甲苯，120.0g2-羟基异丁酸甲酯，110.0g吡啶，开动搅拌并氮气保护。将体系降温至-5-5℃，在该低温下向体系内缓慢滴加298.5g对甲苯磺酰氯，滴加完毕后白色固体析出。滴毕后保温1小时，再升至室温后反应4小时。将反应液抽滤，得到有机相溶液并洗涤多次，检测有机相pH至中性干燥过滤得到产品溶液，减压蒸馏后降温得到中间体1溶液。
向反应釜内加入990.0g甲酰胺，289.7g第一步中间体1，开动搅拌并氮气保护。一次性加入317.2g氟化钠，反应45分钟后进行蒸馏。反应结束后，对蒸馏产物进行提纯，通入12.1Kg氯气进行卤化反应后继续反应，向体系滴加亚硫酸钠水溶液，加入200.0Kg甲基叔丁基醚，搅拌1小时后将反应体系静置，分去下层水相，有机相使用水洗涤多次后除去水分，最后将有机相浓缩精馏后得到中间体产品2-氟异丁酸甲酯。
在反应釜内加入456.0g甲基叔丁基醚，110.2g2-氟异丁酸甲酯，开动搅拌并氮气保护。将体系降温至-5-5℃，保持温度向体系中缓慢滴加10M硼烷二甲硫醚137.4g与25g硼氢化钠混合物并保温反应2小时，之后升温至40-45℃反应4小时。将体系降温并控温在0-10℃，再缓慢滴加100g盐酸，滴毕后升温至室温，保温搅拌2-3小时。体系分层，后使用甲基叔丁基醚萃取。将有机相洗涤，并检测pH＝6-7，有机相干燥，过滤后得到产品溶液。将反应得到的产品溶液在在80℃及-0.4mmHg反应压力下进行精馏，获得纯化的稳定产品2-氟-2-甲基-1-丙醇溶液。获得的产品纯度为99.1％。

Claims (9)

1.一种用作新型抗肿瘤药物中间体2-氟-2-甲基-1-丙醇的合成方法，其特征在于以2-羟基异丁酸甲酯为起始原料，经过酯化、氟化、还原反应，制得2-氟-2-甲基-1-丙醇。
2.如权利要求1所述2-氟-2-甲基-1-丙醇的合成方法，其特征在与合成工艺路线如下：以2-羟基异丁酸甲酯为起始原料，在溶剂及缚酸剂中，加入酰氯反应后处理后制得中间体1；将中间体1与氟化试剂在溶剂中反应后，再经特定卤化反应，纯化后制得2-氟异丁酸甲酯；2-氟异丁酸甲酯与还原剂反应，经后处理及在特定温度及压力下精馏后得到稳定产品2-氟-2-甲基-1-丙醇溶液。
3.如权利要求1或2所述的2-氟-2-甲基-1-丙醇合成方法，其特征在于制备中间体1步骤中，所述溶剂选择与甲叔醚、甲基叔丁基醚、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷。
4.如权利要求1或2所述的2-氟-2-甲基-1-丙醇合成方法，其特征在于制备中间体1步骤中，所述的缚酸剂选自于三乙胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、碳酸氢钠，优选三乙胺。
5.如权利要求1或2所述的2-氟-2-甲基-1-丙醇合成方法，其特征在于制备中间体1步骤中，所述的酰氯选自于对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯、苯磺酰氯，优选甲磺酰氯。
6.如权利要求1或2所述的2-氟-2-甲基-1-丙醇合成方法，其特征在于制备2-氟异丁酸甲酯步骤中，所述的氟化试剂优选自于氟化钠、氟化钾、氟化氢。
7.如权利要求1或2所述的2-氟-2-甲基-1-丙醇合成方法，其特征在于制备2-氟异丁酸甲酯步骤中所述的纯化方法中，采用卤化反应后进行化合物分离纯化，所述的卤素选于溴素、氯气、单质碘，优选溴素。
8.如权利要求1或2所述的2-氟-2-甲基-1-丙醇合成方法，其特征在于制备2-氟-2-甲基-1-丙醇产品步骤中，所述的还原剂为硼烷四氢呋喃、硼烷二甲硫醚、硼烷N，N-二乙基苯胺，硼烷与硼氢化钠组合物，二异丁基氢化铝，二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠，优选硼烷二甲硫醚。
9.如权利要求1或2所述的2-氟-2-甲基-1-丙醇合成方法，其特征在于制备2-氟-2-甲基-1-丙醇产品的精馏步骤中，所述的精馏温度为70～80℃；所述的反应压力为-0.4mmHg。
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