WO2012019496A1 - C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 - Google Patents

C-芳基葡萄糖苷衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 Download PDF

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WO2012019496A1
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杨方龙
邓炳初
董庆
屠汪洋
范江
关东亮
沈光远
王阳
袁纪军
张利敏
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上海恒瑞医药有限公司
江苏恒瑞医药股份有限公司
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    • C07H7/00—Compounds containing non-saccharide radicals linked to saccharide radicals by a carbon-to-carbon bond
    • C07H7/04—Carbocyclic radicals

Definitions

  • the present invention relates to a C-aryl glucoside derivative represented by the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, a process for producing the same, and a pharmaceutical composition containing the same, and It is used as a therapeutic agent, particularly as a sodium-dependent glucose transporter (SGLT) inhibitor.
  • SGLT sodium-dependent glucose transporter
  • hypoglycemic drugs have been used in clinical treatment, including biguanides, sulfonylureas, insulin resistance improvers, and (X-glucosidase inhibitors, etc., but these drugs have different side effects, Unable to meet the needs of long-term treatment.
  • biguanide compounds are prone to cause lactic acidosis; sulfonylureas cause hypoglycemia; insulin resistance improvers are prone to edema and heart failure, and (X-glucosidase inhibition)
  • the agent can cause symptoms such as abdominal pain, bloating, diarrhea, etc.
  • people are eager to develop a new safe and effective hypoglycemic agent to meet the therapeutic needs of diabetes.
  • glucose transporter GLUTs
  • SGLTs sodium-dependent glucose co-transporters
  • the members of the SGLTs family with glucose transport function are mainly distributed in the proximal tubules of the intestines and kidneys, and it is inferred that they play a key role in the absorption of intestinal glucose and the reuptake of renal glucose, thus It is one of the ideal potential targets for the treatment of diabetes.
  • the family member SGLT-1 protein is mainly distributed in the intestinal mucosal cells of the small intestine, and is also expressed in a small amount in the myocardium and kidney. It mainly cooperates with GLUTs protein to regulate the intestinal absorption process of glucose.
  • Another member, SGLT-2 is responsible for the regulation of the glucose kidney reuptake process because of its high level of expression in the kidney. That is, the glucose in the urine can actively attach to the renal tubular epithelial cells when it is filtered through the glomerulus. It is re-utilized by SGLT-2 protein transport into the cell. In this process, SGLT-2 is responsible for 90% of the reabsorption process, and the remaining 10% is done by SGLT-1.
  • SGLT-2 is the major transporter
  • Inhibition of renal glucose reuptake in rats was achieved by inhibiting SGLT-2 mR A levels in rat renal cortical cells using specific SGLT-2 antisense oligonucleotides.
  • SGLTs protein inhibitors can be used in the treatment of diabetes-related complications. Such as retinopathy, neuropathy, kidney disease, insulin resistance caused by glucose metabolism disorders, hyperinsulinemia, hyperlipidemia, obesity and the like.
  • SGLTs protein inhibitors can also be used in combination with existing therapeutic drugs, such as sulphonic
  • amide, thiazolidinedione, metformin and insulin can reduce the dosage of the drug without affecting the efficacy, thereby avoiding or reducing the occurrence of adverse reactions and improving the patient's compliance with the treatment.
  • SGLTs protein inhibitors especially SGLT-2 protein inhibitors
  • a series of patents relating to the use of C-aryl glucoside and its derivatives as inhibitors of SGLT-2 protein such as CN1989132A, CN1671682A, CN1829729A and WO2010023594A1 have been disclosed, there is still a need to develop therapeutic effects and pharmacokinetic properties. Better, safer compounds are used in the treatment of diabetes and related metabolic disorders.
  • the present invention discloses a compound having a structure represented by the general formula (I), and has found that a compound having such a structure exhibits an excellent SGLT-2 protein inhibitory effect and a hypoglycemic action.
  • Ring A is selected from aryl or heteroaryl, wherein each aryl or heteroaryl is independently further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkenyl, block, cycloalkyl, heterocyclyl, aromatic Substituents, heteroaryl, -OR 7 , -S(0) m R ⁇ -C(0)R 7 -C(0)OR 7 -NR 8 R 9 or -C(0)NR 8 R 9 substituent Substituted, wherein the alkyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group may each independently be further optionally further selected from one or more selected from the group consisting of a halogen atom, a halogen, an alkenyl group, a block group, and a nitro group.
  • RR 2 , R 3 or R 4 are each independently selected from a hydrogen atom, a halogen, a cyano group, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein The alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl groups are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of a halogen atom, a halogen, a hydroxyl group, an amino group, an alkyl group, an alkoxy group. Substituted by a substituent of a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 2 and R 3 may be fused to the attached phenyl group to form a ring, which ring is optionally a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein a cycloalkyl group, a heterocyclic group, or a aryl group Or a heteroaryl group, each of which is optionally independently selected from one or more selected from the group consisting of halogen, hydroxy, amino, alkyl, alkoxy, alkenyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl Substituted by a substituent of a carboxylic acid or a carboxylic acid ester;
  • R 1 is selected from a hydrogen atom, d- 4 alkyl group
  • ring A cannot be selected from d- 4 alkyl, F, Cl, cyano, hydroxy, -OR N F substituted C 1-2 alkyl, -SC ⁇ R ⁇ 6 cycloalkyl, substituted with 1-2 substituents of C 5-6 saturated heterocyclic group of N, O or S;
  • R 5 and R 6 are each independently selected from a hydrogen atom or a halogen atom
  • R 7 is selected from a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein the alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group may be Each of them is optionally further further selected from one or more selected from the group consisting of a halogen atom, an alkyl group, a halogen, a hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, a cycloalkoxy group, an aryl group, a heteroaryl group, a carboxy group. Substituted by a substituent of an acid or a carboxylic acid ester;
  • R 8 or R 9 are each independently selected from a hydrogen atom, an alkyl group, a cycloalkyl group, a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, wherein said alkyl group, cycloalkyl group, heterocyclic group, aryl group or heteroaryl group
  • the groups are each independently optionally further substituted by one or more selected from the group consisting of alkyl, halogen, hydroxy, amino, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid esters. Substituted by
  • R 8 or R 9 forms a heterocyclic group with a nitrogen atom to which the ring is bonded, wherein the heterocyclic group contains one or more N, 0 or S(0) M heteroatoms, and the heterocyclic group is Further substituted with one or more substituents selected from alkyl, halogen, hydroxy, alkoxy, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, carboxylic acid or carboxylic acid esters;
  • R 10 is a Ci-4 fluorenyl group
  • R 11 is selected from CM alkyl, ;
  • n 0, 1 or 2.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, including the formula of the formula ( ⁇ )
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein:
  • Ring A is an aryl group, wherein the aryl group is optionally further further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkenyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 7 , S(0) M R 7 , -C(0)R 7 , -C(0)OR 7 , -NR 8 R 9 or -C(0)NR 8 R 9 , wherein the alkyl group, cycloalkyl group Or a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of a halogen atom, a halogen, an alkenyl group, a aryl group, a nitro group, a cyano group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, -OR 7 , -S(0) M R 7 -C(0)R 7 -C(0)OR 7 -NR
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein:
  • Ring A is an aryl group, wherein the aryl group is optionally further further selected from one or more selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkenyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 7 , S(0) m R 7 , -C(0)R 7 , -C(0)OR 7 , -NR 8 R 9 or -C(0)NR 8 R 9 , wherein the alkyl group, cycloalkyl group Or a heterocyclic group, an aryl group or a heteroaryl group, each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of a halogen atom, a halogen, an alkenyl group, a aryl group, a nitro group, a cyano group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, -OR 7, -S (0) m R 7 -C (0) R 7 -C (0) o
  • R 2 , R 3 or R 4 are each independently a hydrogen atom
  • R 1 is a halogen
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein:
  • Ring A is phenyl, wherein the phenyl group optionally further substituted selected from halogen or ⁇ 5 being substituted with -OR 7;
  • R 7 is an alkyl group, wherein the alkyl group may be further substituted with 1 to 3 substituents selected from a halogen atom, a halogen, an alkoxy group or a cycloalkoxy group.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (A), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein:
  • Ring A is a heteroaryl group, wherein the heteroaryl group may be optionally selected from one or more selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkenyl, aryl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 7 -S(0) m R 7 , -C(0)R 7 , -C(0)OR 7 , -NR 8 R 9 or -C(0)NR 8 R 9 , wherein the alkyl group, the ring
  • the alkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of a halogen atom, a halogen, an alkenyl group, a aryl group, a nitro group, a cyano group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, Substituents of -OR 7 , -S(0) m R 7 , -C(0)R 7 ,
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (A), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein:
  • Ring A is a heteroaryl group, wherein the heteroaryl group is optionally selected from one or more selected from the group consisting of halogen, alkyl, alkenyl, block, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, heteroaryl, -OR 7 , -S(0) m R 7 , -C(0)R 7 , -C(0)OR 7 , -NR 8 R 9 or -C(0)NR 8 R 9 , wherein the alkyl group, naphthenic acid
  • the radical, heterocyclyl, aryl or heteroaryl are each independently optionally further selected from one or more selected from the group consisting of a halogen atom, a halogen, an alkenyl group, a aryl group, a nitro group, a cyano group, an alkoxy group, a cycloalkyl group, Substituted by a substituent of OR 7 , -S(0) m R 7 -C(0)R 7 -C(0)
  • R 2 , R 3 or R 4 are each independently a hydrogen atom
  • R 1 is a halogen
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof Wherein ring A is Y or thienyl.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein:
  • the ring oxime is optionally substituted by one or more substituents selected from aryl halogen or -OR 7 , wherein said aryl group is optionally further substituted with one or more halogens; provided that when ring A is Substituted by a substituent of -OR 7 wherein, when R 7 is d- 4 alkyl, then ring A- is simultaneously substituted with one or more halogens.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 5 or R 6 is a halogen atom.
  • a preferred embodiment of the invention a compound of the formula (I), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a stereoisomer thereof, wherein R 7 is an alkyl group, wherein the alkyl group is further selected from one or more selected from the group consisting of hydrazine Substituted by an atomic substituent.
  • the compound of the formula (I) may contain an asymmetric carbon atom and may therefore exist in the form of an optically pure diastereomer, a mixture of diastereomers, a diastereomeric racemate, a mixture of diastereomeric racemates. Or exist as a meso compound.
  • the invention includes all of these forms. Mixtures of diastereomeric mixtures, diastereomeric racemates or diastereomeric racemates can be separated by conventional methods, for example by column chromatography, thin layer chromatography and HPLC.
  • Preferred compounds of the formula (I) of the present invention include, but are not limited to:
  • the invention relates to a compound of the formula (I):
  • ⁇ 11 6 and ring A are as defined in the general formula (; I);
  • X, Y is a hydroxy protecting group, preferably an alkyl group or a benzyl group.
  • the present invention relates to a compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or all stereoisomers thereof Use in the preparation of a sodium-dependent glucose transporter inhibitor.
  • the present invention relates to the use of a compound of the formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or all stereoisomers thereof, for the manufacture of a medicament for the treatment or delay of the development or onset of the following diseases, wherein
  • the disease is selected from the group consisting of diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity, high glycerol Triesteremia, X syndrome, diabetic complications or atherosclerosis or hypertension.
  • the invention also relates to a treatment for diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity a method of hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications, or atherosclerosis or hypertension, the method comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a compound of formula (I) or A pharmaceutically acceptable salt or a stereoisomer thereof.
  • the present invention also relates to a compound of the above formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a stereoisomer thereof, as a medicament for treating or delaying the development or onset of a disease selected from the group consisting of diabetes and diabetes Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome , diabetic complications or atherosclerosis or high blood pressure.
  • a disease selected from the group consisting of diabetes and diabetes Retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome , diabetic complications or atherosclerosis or high blood pressure.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising an effective amount of a formula
  • composition for the preparation of a medicament for treating or delaying the development or onset of a disease selected from the group consisting of diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia , hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications or atherosclerosis or hypertension.
  • a disease selected from the group consisting of diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia , hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications or atherosclerosis or hypertension.
  • the invention also relates to a treatment for diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevated levels of fatty acids or glycerol, hyperlipidemia, obesity
  • a method of hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications, or atherosclerosis or hypertension comprising administering to a patient in need of treatment a therapeutically effective amount of a pharmaceutical composition comprising the formula (I) Things.
  • the present invention also relates to a general formula of a medicament for treating or delaying the development or onset of the following diseases
  • composition wherein the disease is selected from the group consisting of diabetes, diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevation of fatty acids or glycerol Level, hyperlipidemia, obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications or atherosclerosis or hypertension.
  • diabetes diabetic retinopathy, diabetic neuropathy, diabetic nephropathy, insulin resistance, hyperglycemia, hyperinsulinemia, elevation of fatty acids or glycerol Level
  • hyperlipidemia obesity, hypertriglyceridemia, X syndrome, diabetic complications or atherosclerosis or hypertension.
  • 'Alkyl means a saturated aliphatic hydrocarbon group, including straight-chain and branched-chain groups of 1 to 20 carbon atoms.
  • An alkyl group of 1 to 12 carbon atoms non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, U-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, hexyl Base, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2- Dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylp
  • lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms More preferred are lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, and non-limiting examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, t-butyl, sec-butyl Base, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1,2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethyl Butyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl Base, 2,3-dimethylbutyl and the like.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, independently selected from alkyl, alkenyl, Block group, alkoxy group, alkylthio group, alkylamino group, halogen, thiol, hydroxy group, nitro group, cyano group, cycloalkyl group, heterocycloalkyl group, aryl group, heteroaryl group, cycloalkoxy group, hetero Cycloalkoxy, cycloalkylthio, heterocycloalkylthio, oxo, -OR 7 , -S(0) m R 7 , -C(0)R 7 , -C(0)OR 7 , -NR 8 R 9 or -C(0)NR 8 R 9 .
  • Cycloalkyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 carbon atoms, preferably from 3 to 12 carbon atoms, more preferably the cycloalkyl ring comprises from 3 to 10 One carbon atom.
  • monocyclic cycloalkyl groups include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatriene Alkenyl, cyclooctyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged cycloalkyl groups.
  • Spirocycloalkyl means a polycyclic group of 5 to 20 members which shares a carbon atom (referred to as a spiro atom) between the monocyclic rings. These may contain one or more double bonds, but none of the rings are fully conjugated. ⁇ electronic system. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospirocycloalkyl group, a bispirocycloalkyl group or a polyspirocycloalkyl group, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group, depending on the number of common spiro atoms between the ring and the ring.
  • “Fused cycloalkyl” refers to 5 to 20 members, and each ring in the system shares an adjacent pair with other rings in the system.
  • Bridge cycloalkyl means 5 to 20 members, any two rings sharing two carbon-free all-carbon polycyclic groups, which may contain one or more double bonds, but none of the rings have a total The ⁇ -electron system of the yoke. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. Depending on the number of constituent rings, it may be classified into a bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl group, preferably a bicyclic ring, a tricyclic ring or a tetracyclic ring, and more preferably a bicyclic ring or a tricyclic ring. Bridged cycloalkyl
  • the cycloalkyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is a cycloalkyl group, non-limiting examples include indanyl, tetrahydrogen Naphthyl, benzocycloheptyl and the like.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio ,heterocycloalkylthio,oxo, -OR 7 , -S(0) m R 7 -C(0)R 7 -C(0)OR 7 -NR 8 R 9 or -C(0)NR 8 R 9 .
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond. For example, vinyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, and the like.
  • the alkenyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Block group refers to an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond. For example, an ethyl group, a 1-propyl block group, a 2-propyl block group, a 1-, 2- or 3-butyl block group, and the like.
  • the block group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Heterocyclyl means a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent comprising from 3 to 20 ring atoms wherein one or more of the ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m ( Wherein m is a hetero atom of the integer 0 to 2), but does not include a ring moiety of -0-0-, -0-S- or -SS-, and the remaining ring atoms are carbon. It preferably comprises from 3 to 12 ring atoms, wherein from 1 to 4 are heteroatoms, more preferably the cycloalkyl ring contains from 3 to 10 ring atoms.
  • Non-limiting examples of monocyclic cycloalkyl groups include pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl and the like.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused, and bridged heterocyclic groups.
  • spiroheterocyclyl means a polycyclic heterocyclic group of 5 to 20 members in which one atom (called a spiro atom) is shared between monocyclic rings, wherein one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) p The hetero atom (where p is an integer from 0 to 2) and the remaining ring atoms are carbon.
  • the spirocycloalkyl group is classified into a monospiroheterocyclic group, a dispiroheterocyclic group or a polyspirocyclic group according to the number of common spiro atoms between the rings, preferably a monospirocycloalkyl group and a bispirocycloalkyl group.
  • spirocycloalkyl groups include
  • “Fused heterocyclic group” means 5 to 20 members, each ring in the system shares an adjacent pair of atomic polycyclic heterocyclic groups with other rings in the system, and one or more rings may contain one or more a bond, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) p (where p is an integer from 0 to 2), and the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members.
  • fused heterocyclic groups include
  • “Bridge heterocyclyl” refers to a polycyclic heterocyclic group of 5 to 14 members, and any two rings share two atoms which are not directly bonded. Groups, these may contain one or more double bonds, but none of the rings have a fully conjugated ⁇ -electron system in which one or more ring atoms are selected from nitrogen, oxygen or S(0) m (where m is an integer 0 to 2) Heteroatoms, the remaining ring atoms are carbon. It is preferably 6 to 14 members, more preferably 7 to 10 members. 7 to 10 yuan.
  • bridged cycloalkyl groups include:
  • the heterocyclyl ring may be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring wherein the ring to which the parent structure is attached is a heterocyclic group, non-limiting examples comprising:
  • the heterocyclic group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio , heterocycloalkylthio, oxo, -OR 7 , -S(0) m R 7 -C(0)R 7 -C(0)OR 7 -NR 8 R 9 or -C(0)NR 8 R 9 .
  • Aryl means a 6 to 14 membered all-carbon monocyclic or fused polycyclic ring (ie, a ring that shares a pair of adjacent carbon atoms), a polycyclic ring having a conjugated ⁇ -electron system (ie, having adjacent pairs)
  • the ring of a carbon atom is preferably 6 to 10 members such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • the aryl ring may be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring to which the parent structure is attached is an aryl ring, non-limiting examples comprising:
  • the aryl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio, alkane.
  • Heteroaryl means a heteroaromatic system containing from 1 to 4 heteroatoms, from 5 to 14 ring atoms, wherein the heterogeneous Subsoil includes oxygen, sulfur and nitrogen. It is preferably 5 to 10 yuan.
  • the heteroaryl group is preferably 5- or 6-membered, such as furyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl, and the like.
  • the heteroaryl ring can be fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the parent structure is attached:
  • the heteroaryl group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups independently selected from the group consisting of alkyl, alkenyl, block, alkoxy, alkylthio Base, alkylamino, halogen, thiol, hydroxy, nitro, cyano, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, cycloalkoxy, heterocycloalkoxy, cycloalkylthio ,heterocycloalkylthio,oxo, -OR 7 , -S(0) m R 7 -C(0)R 7 -C(0)OR 7 -NR 8 R 9 or -C(0)NR 8 R 9 .
  • Alkoxy means -O-(indenyl), wherein alkyl is as defined above. Non-limiting examples include methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and the like.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, a block group, an alkoxy group, and an alkane group.
  • Cycloalkoxy refers to -O-(unsubstituted cycloalkyl), wherein cycloalkyl is as defined above. Non-limiting examples include cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
  • the alkoxy group may be optionally substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the following groups, independently selected from the group consisting of an alkyl group, an alkenyl group, a block group, an alkoxy group, and an alkane group.
  • Haldroxy means an -OH group.
  • Halogen means fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • Amino means -NH 2 .
  • Neitro means -N0 2 .
  • Network group means -CH 2 -phenyl.
  • Carboxylic acid means -C(0)OH.
  • Carboxylic ester means -C(O)0(alkyl) or (cycloalkyl). r
  • heterocyclic group optionally substituted by an alkyl group means that an alkyl group may be, but not necessarily, present, including the case where the heterocyclic group is substituted by an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted by an alkyl group.
  • Substituted means one or more hydrogen atoms in the group, preferably up to 5, more preferably 1 to 3, hydrogen atoms are independently substituted with each other by a corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, and those skilled in the art will be able to determine (by experiment or theory) substitutions that may or may not be possible without undue effort. For example, an amino group or a hydroxyl group having a free hydrogen may be unstable when combined with a carbon atom having an unsaturated (e.g., olefinic) bond.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, and other chemical components, as well as other components such as physiological/pharmaceutically acceptable carriers. And excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to promote administration to an organism, to facilitate absorption of the active ingredient and to exert biological activity.
  • the preparation method of the compound of the formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof or all the stereoisomers thereof of the present invention comprises the following steps:
  • R ⁇ R 6 is as defined in the general formula (I);
  • X and Y are a protecting group for a hydroxyl group, preferably an alkyl group or a benzyl group. detailed description
  • the structure of the compound is determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and mass spectrometry (MS). NMR shifts ([delta]) are given in units of 10- 6 (ppm) a.
  • the NMR was measured by a Bruker AVANCE-400 nuclear magnetic apparatus, and the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide deuterated chloroform (CDC1 3 ), deuterated methanol (CD 3 OD), and the internal standard was tetramethylsilane (TMS).
  • the MS was assayed using a FINMGAN LCQAd (ESI) mass spectrometer (manufacturer: Thermo, model: Finnigan LCQ advantage MAX).
  • ESI FINMGAN LCQAd
  • HPLC HPLC was determined using an Agilent 1200 DAD high pressure liquid chromatograph (Sunfire C18 150 x 4.6 mm) Column) and Waters 2695-2996 high pressure liquid chromatograph (Gimini C18 150 x 4.6 mm column).
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Yellow Sea HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used for thin layer chromatography (TLC) has a specification of 0.15 mm ⁇ 0.2 mm, and the thin layer chromatography separation and purification product adopts a specification of 0.4 mm. ⁇ 0.5 mm.
  • the known starting materials of the present invention may be synthesized by or according to methods known in the art, or may be purchased from ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, Accela ChemBio Inc, Companies such as Dare Chemicals.
  • An argon atmosphere or a nitrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to an argon or nitrogen balloon having a volume of about 1 L.
  • the hydrogen atmosphere means that the reaction flask is connected to a hydrogen balloon of about 1 L volume.
  • the pressurized hydrogenation reaction was carried out using a Parr Model 3916EKX hydrogenation apparatus and a clear blue QL-500 type hydrogen generator or a HC2-SS type hydrogenation apparatus.
  • the hydrogenation reaction is usually evacuated, charged with hydrogen, and operated three times.
  • the microwave reaction was carried out using a CEM Discover-S Model 908860 microwave reactor.
  • reaction is carried out under a nitrogen atmosphere or an argon atmosphere.
  • the solution means an aqueous solution.
  • reaction temperature is room temperature.
  • the optimum temperature for the reaction at room temperature is from 20 ° C to 30 ° C.
  • the reaction progress in the examples was monitored by thin layer chromatography (TLC).
  • TLC thin layer chromatography
  • the system used for the reaction was: dichloromethane and methanol systems, n-hexane and ethyl acetate systems, and the volume ratio of the solvent was based on the polar group of the compound. Adjust for sex.
  • the column chromatography eluent system and the thin layer chromatography developer system include: A: dichloromethane and methanol systems, B: n-hexane and ethyl acetate systems, the volume ratio of the solvent according to the compound
  • the polarity is adjusted to adjust, and a small amount of an alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid may be added for adjustment.
  • A dichloromethane and methanol systems
  • B n-hexane and ethyl acetate systems
  • the polarity is adjusted to adjust, and a small amount of an alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid may be added for adjustment.
  • an alkaline or acidic reagent such as triethylamine or acetic acid
  • the oxalyl chloride was dissolved in 5 mL of dichloromethane, cooled to -78 ° C, and 3 mL of dimethyl sulfoxide (0.26 mL, 3.59 mmol) in dichloromethane was added dropwise, and reacted for 15 minutes, and 5 mL was added dropwise.
  • 2,3-Difluorophenol 3a (4 g, 30.7 mmol) was dissolved in 60 mL of acetone, and potassium carbonate was added in sequence.
  • Oxalyl chloride (0.37 mL, 4.37 mmol) was dissolved in 20 mL of dichloromethane, cooled to -78 ° C, and then a solution of B 10 mL dimethyl sulfoxide (0.5 mL, 7.05 mmol) in dichloromethane.
  • EtOAc EtOAc m. 4S,5 6R-6-[(tert-Butyl(dimethyl)silyl)oxymethyl]-2-[4-chloro-3-[(4-ethoxy-3-fluoro-phenyl) Methyl]phenyl]-2-methoxy-tetrahydropyran-3,4,5-triol 4 g (7.14 g, colorless oil) was used in the next step without isolation.
  • Oxalyl chloride (1.17 mL, 13.6 mmol) was dissolved in 20 mL of dichloromethane, cooled to -78 °C, then 20 mL of dimethyl sulfoxide (1.56 mL, 21.9 mmol) in dichloromethane and 50 mL [(2R,3R,4S,5R,6-3,4,5-tribenzyloxy-6-[4-chloro-3-[(4-ethoxy-3-fluoro-phenyl)methyl]] a solution of phenyl]-6-methoxy-tetrahydropyran-2-yl]methanol 4i (7.6 g, 10.45 mmol) in dichloromethane, mp.
  • EtOAc EtOAc
  • EtOAcjjjjjjjj 6-[4-Chloro-3-[(4-ethoxy-3-fluoro-phenyl)methyl]phenyl]-2-(hydroxymethyl)-6-methoxy-tetrahydropyran- 2-Formaldehyde 4k (7.9 g, colorless oil) was used in the next step without isolation.
  • the reaction mixture was evaporatedjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjjj 6 -3,4,5-tribenzyloxy-6-[4-chloro-3-(2,3-dihydrobenzofuran-5-ylmethyl)phenyl]-6-methoxy-tetra Hydropyran-2-yl]methanol 5h (9.0 g, yellow liquid yield: 88.1%.
  • N-Methyl-N-methoxyamine hydrochloride (3.41 g, 35 mmol) was dissolved in 140 mL of dichloromethane, and then triethylamine (14.6 mL, 105 mmol) was added and reacted for 10 minutes, and then added 5 Bromo-2-chloro-benzoic acid 6a (8.24 g, 35 mmol) and bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphoryl chloride (10.69 g, 42 mmol) were reacted for 16 hours.
  • Trifluoromethoxybenzene 6c (11.35 g, 70 mmol) was dissolved in 3.57 mL of liquid bromine, and 0.24 g of iron was added thereto, and the mixture was reacted at 100 ° C for 16 hours. 450 mL of dichloromethane was added, and the organic phase was washed successively with 6 M hydrochloric acid (140 mL), 10% sodium hydrogensulfite solution (140 mL) and saturated sodium chloride solution (140 mL). Drying over anhydrous magnesium sulfate, EtOAc ⁇
  • Bromo-2-chloro-phenyl)-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methanone 5-bromo-2-chloro-N-methoxy-N-methyl-benzamide 6b ( 5.16 g, 18.5 mmol) was dissolved in 50 mL of tetrahydrofuran, and 1-bromomagnesium bromide-4-(trifluoromethoxy)benzene 6e (13.21 g, 49.8 mmol) was added dropwise.
  • the reaction mixture was evaporatedjjjjjjjjjjj -3,4,5-tribenzyloxy-6-[4-chloro-3-[[4-(trifluoromethoxy)phenyl]methyl]phenyl]-6-methoxy-tetrahydro Pyran-2-yl]methanol 6 m (1.22 g, pale yellow oil), yield: 60.7 %.
  • Oxalyl chloride (0.21 mL, 2.45 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, cooled to -78 ° C, and 5 mL of dimethyl sulfoxide (0.24 mL, 3.26 mmol) in dichloromethane was added dropwise for 15 min.
  • Oxalyl chloride C 0.16 mL, 1.87 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, cooled to -78 ° C, and 3 mL of dimethyl sulfoxide (0.2 mL, 2.88 mmol) in dichloromethane was added dropwise.
  • reaction solution was concentrated under reduced pressure, and then crystallised from petroleum ether, filtered, filtered, and filtered, and then taken in 50 ml of methanol, and added to 2 mL of hydrogen peroxide. After stirring for 1 minute, 5 g of sodium thiosulfate, 40 mL of water and 50 mL of acetic acid were added. Ethyl ester, liquid separation, water phase with B Ethyl acetate extraction (30 mL ⁇ 3), the organic phase was washed with a saturated sodium chloride solution (30 mL), and the organic phase was combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, filtered and evaporated.
  • Oxalyl chloride (0.34 mL, 3.93 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, cooled to -78 ° C, and 10 mL of dimethyl sulfoxide (0.43 mL, 6.04 mmol) in dichloromethane was added dropwise for 15 min.
  • Oxidyl chloride C 0.27 mL, 3.12 mmol) was dissolved in 8 mL of dichloromethane, cooled to -78 ° C, and 4 mL of dimethyl sulfoxide (0.36 mL, 5.04 mmol) in dichloromethane was added dropwise.
  • Benzyl bromide (1.90 mL, 14 mmol) was reacted for 3 hours. Add 5 mL of methanol and 100 mL of water, and extract with ethyl acetate (50 mL ⁇ 3). The organic phase is washed with saturated sodium chloride (30 mL).
  • Oxalyl chloride (0.36 mL, 3.93 mmol) was dissolved in 5 mL of dichloromethane, cooled to -78 ° C, and 10 mL of dimethyl sulfoxide (0.35 mL, 4.92 mmol) in dichloromethane was added dropwise for 15 min.
  • EtOAc EtOAc m. 4-(1,1,2,2,2-pentamethoxy)phenyl]methyl]phenyl]-6-methoxy-tetrahydropyran-2-carbaldehyde 10f (1.2 g, Yellow liquid), used directly in the next reaction without separation.
  • Oxalyl chloride (0.3 mL, 3.57 mmol) was dissolved in 20 mL of dichloromethane, cooled to -78 ° C, then 10 mL of dimethyl sulfoxide (0.39 mL, 5.48 mmol) in dichloromethane and 15 mL [(2R,3R,4S,5R,6 -3,4,5-tribenzyloxy-6-[4-chloro-3-[di-deutero-(4-ethoxy-3-fluoro-benzene) a solution of methyl]phenyl]-6-methoxy-tetrahydropyran-2-yl]methanol llf (2 g, 2.74 mmol) in methylene chloride, react at -78 ° C for 30 min, add three Ethylamine (1.9 mL, 13.7 mmol), react at room temperature for 2 hours.
  • Inoculate SGLT1 or SGLT2 transient transfectants in 96-well plates prepared according to the existing literature "Dibetes, 57, 1723-1729, 2008", in which the cDNAs for SGLT1 and SGLT2 were purchased from Origene), with a cell density of 1-1.5. ⁇ 10 4 .
  • the cells were cultured for 48 hours at 37 ° C, 5 % CO 2 , and washed twice with 200 ⁇ L of sodium-free buffer; 90 sodium-containing buffers containing different concentrations of the test compound were added to the wells, each test compound Make 3 duplicate wells at the corresponding concentration.
  • Methyl ⁇ -D-glucopyranoside (methyl ⁇ -D-glucopyranoside) was added to each well of a 96-well plate. Incubate for 2 hours at 37 ° C, discard the supernatant, wash the cells twice with pre-cooled sodium-free buffer, dissolve the cells with 100 L of 200 mM NaOH, add 100 scintillation fluid, and mix.
  • the IC 5Q value of the compound for 14 C using a liquid scintillation meter can be calculated from the agglutination rate at different concentrations.
  • the compounds of the present invention have high selectivity to SGLT2 and have significant inhibitory effects on SGLT2.
  • the glucose content in the tail blood of the mice at different times within 2 hours after the administration of the sugar was measured and analyzed by the blood glucose meter, and the hypoglycemic effect in the body was preliminarily evaluated. .
  • the dose was 1 mg/kg, and the Blank group was given water (both containing 5% DMSO).
  • the blood glucose level (-15 minutes) was measured by dose administration.
  • the compound of the present invention showed a significant decrease in blood glucose after 15 minutes of administration.

Description

c-芳基葡萄糖苷衍生物、 其制备方法及其在医药上的应用
技术领域
本发明涉及一种通式 (I)所示的 C-芳基葡糖苷衍生物或其可药用的盐或其立 体异构体， 其制备方法以及含有该衍生物的药物组合物， 以及其作为治疗剂特别 是作为作为钠依赖性葡糖转运蛋白 (SGLT)抑制剂的用途。 背景技术
在糖尿病治疗的早期阶段， 饮食控制和运动疗法是首选的血糖控制方案。 当 这些方法难以实现对血糖的控制时， 则需要使用胰岛素或者口服降糖类药物进行 治疗。 目前已有多种降糖药物用于临床治疗， 包括双胍类化合物， 磺酰脲类化合 物， 胰岛素耐受改善剂以及 (X-葡糖苷酶抑制剂等。 但上述药物由于各自不同的副 作用， 均无法满足长期治疗的需要。 例如， 双胍类化合物易引起乳酸性酸中毒； 磺酰脲类化合物会导致低血糖症状； 胰岛素耐受改善剂易诱发水肿及心脏衰竭， 而 (X-葡糖苷酶抑制剂会引起腹痛、 腹胀、 腹泻等症状。 鉴于上述情况， 人们迫切 希望开发出一种更为安全有效的新型降糖药物用以满足糖尿病的治疗需要。
研究发现， 细胞对葡萄糖转运过程的调节主要通过促葡萄糖转运蛋白 (GLUTs) (被动转运)和钠依赖型葡萄糖共转运蛋白 （SGLTs) (主动转运)这两个蛋 白家族成员来实现。其中 SGLTs家族中具有葡萄糖转运功能的成员主要分布于肠 道和肾脏的近端小管等部位， 进而推断其在肠葡萄糖的吸收和肾脏葡萄糖的重摄 取等过程中均发挥着关键作用， 因而使其成为治疗糖尿病的理想潜在靶点之一。
具体而言， 家族成员 SGLT-1 蛋白主要分布于小肠的肠道粘膜细胞， 在心肌 和肾脏中也有少量表达。它主要协同 GLUTs蛋白调节葡萄糖的肠道吸收过程。而 另一成员 SGLT-2, 因其在肾脏中的高水平表达， 主要负责葡萄糖肾脏重摄取过程 的调节， 即尿液中的葡萄糖在经过肾小球过滤时可主动附着于肾小管上皮细胞并 通过 SGLT-2蛋白转运进胞内被重新利用。在这一过程中， SGLT-2负责了 90%的 重吸收过程， 剩余的 10%则有由 SGLT-1完成。 SGLT-2作为主要转运蛋白这一理 论在动物试验中也得到了进一步证实。 通过使用特异性 SGLT-2反义寡聚核苷酸 抑制大鼠肾皮质细胞中的 SGLT-2 mR A水平， 可以明显抑制大鼠的肾葡萄糖重 摄取过程。基于这些研究发现可以推断，如果开发出一种 SGLTs ( SGLT-1/SGLT-2) 蛋白抑制剂，通过调节其葡萄糖转运功能，一方面能实现控制肠道葡萄糖的吸收， 另一方面则能抑制肾脏葡萄糖的重摄取， 加强葡萄糖从尿液中的排出， 发挥较为 系统性的降糖作用， 从而成为治疗糖尿病的理想药物。
此外， 研究还发现 SGLTs蛋白抑制剂可以用于糖尿病相关并发症的治疗。 如 视网膜病变、神经病、 肾病， 葡萄糖代谢紊乱造成的胰岛素耐受、 高胰岛素血症、 高血脂、 肥胖等。 同时 SGLTs蛋白抑制剂亦可与现有的治疗药物联合使用， 如磺 酰胺、 噻唑烷二酮、 二甲双胍和胰岛素等， 在不影响药效的情况下， 降低用药剂 量， 从而避免或减轻了不良反应的发生， 提高了患者对治疗的顺应性。
综上所述， SGLTs蛋白抑制剂， 特别是 SGLT-2蛋白抑制剂作为新型的糖尿病 治疗药物有着良好的开发前景。尽管目前已公开了如 CN1989132A、CN1671682A、 CN1829729A和 WO2010023594A1等一系列有关 C-芳基葡糖苷及其衍生物的作为 SGLT-2蛋白抑制物的用途的专利， 但仍需要开发出疗效、药代性质更好， 安全性 更高的化合物用于糖尿病及相关代谢紊乱疾病的治疗。 经过不断努力， 本发明公 开了具有通式（ I )所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异 的 SGLT-2蛋白抑制效果和降糖作用。 发明内容
本发明的目的在于提供一种通式（ I )所示的化合物， 以及它们的互变异构体、 对映体、 非对映体、 消旋 物和代谢前体或前药。
Figure imgf000004_0001
其中：
环 A选自芳基或杂芳基， 其中芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多 个选自卤素、烷基、烯基、块基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR7, -S(0)mR\ -C(0)R7 -C(0)OR7 -NR8R9或 -C(0)NR8R9的取代基所取代， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基可以各自独立任选进一步被一个或多个选自氘原 子、 卤素、烯基、块基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、 -OR7、 -S(0)mR7 -C(0)R7 -C(0)OR7 -NR8R9或 -CCO)NR8R9的取代基所取代；
R R2、 R3或 R4各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、 羟基、 氨基、 烷基、 烷氧基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者， R2和 R3可以与相连接的苯基稠和成一个环， 这个环任选为环烷基、 杂 环基、 芳基或杂芳基， 其中环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选被一 个或多个选自卤素、 羟基、 氨基、 烷基、 烷氧基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
条件是， 当环 A为苯基， R2、 R3和 R4为氢原子， R1选自氢原子、 d_4烷基、
F、 Cl、 氰基或 -OR1Q时， 环 A不能被一个选自 d_4烷基、 F、 Cl、 氰基、 羟基、 -ORN F取代的 C1-2烷基、 -S C^R^ ^6环烷基， 含 1-2个 N、 O或 S的 C5-6 饱和杂环基的取代基所取代；
R5和 R6各自独立地选自氢原子或氘原子；
R7选自氢原子、 氘原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述 的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基可以各自独立地任选进一步被一个或多 个选自氘原子、 烷基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 环烷氧基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R8或 R9各自独立选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧 酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者， R8或 R9与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、 0或 S(0)M杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷 基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取 代基所取代；
R10为 Ci-4焼基；
R11选自 CM烷基、
Figure imgf000005_0001
； 且
m为 0， 1或 2。
本发明的优选方案， 通式（I )所述的化合物、 其可药用的盐或其立体异构体， 其中包括通式（ Π )所示的化
Figure imgf000005_0002
其中环 A、 ^〜^的定义如通式（I )中所述。
本发明的优选方案， 一种通式（I )所述的化合物、其可药用的盐或其立体异构 体， 其中：
环 A为芳基， 其中芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 烷基、 烯基、 块 基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR7、 -S(0)MR7、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -NR8R9 或 -C(0)NR8R9， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选 进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 烷氧基、 环 烷基、 -OR7、 -S(0)MR7 -C(0)R7 -C(0)OR7 -NR8R9或 -C(0)NR8R9的取代基所 取代。
本发明的优选方案， 一种通式（I )所述的化合物、其可药用的盐或其立体异构 体， 其中：
环 A为芳基， 其中芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 烷基、 烯基、 块 基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR7、 -S(0)mR7、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -NR8R9 或 -C(0)NR8R9， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选 进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 烷氧基、 环 烷基、 -OR7、 -S(0)mR7 -C(0)R7 -C(0)OR7 -NR8R9或 -C(0)NR8R9的取代基所 取代；
R2、 R3或 R4各自独立地为氢原子； 且
R1为卤素。
本发明的优选方案， 一种通式（I )所述的化合物、其可药用的盐或其立体异构 体， 其中：
环 A为苯基， 其中苯基任选进一步被 1〜5个选自卤素或 -OR7的取代基所取 代；
R7为烷基， 其中所述的烷基可以进一步被 1〜3个选自氘原子、 卤素、烷氧基 或环烷氧基的取代基所取代。
本发明的优选方案， 一种通式（ Π )所述的化合物、 其可药用的盐或其立体异 构体， 其中：
环 A为杂芳基， 其中杂芳基可以任选被一个或多个选自卤素、 烷基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -OR7、 -S(0)mR7、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -NR8R9或 -C(0)NR8R9， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独 立任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 烷氧 基、 环烷基、 -OR7、 -S(0)mR7、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -NR8R9或 -C(0)NR8R9的取 代基所取代。
本发明的优选方案， 一种通式（ Π )所述的化合物、 其可药用的盐或其立体异 构体， 其中：
环 A为杂芳基， 其中杂芳基任选被一个或多个选自卤素、烷基、烯基、块基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -OR7、 -S(0)mR7、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -NR8R9 或 -C(0)NR8R9， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选 进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 烷氧基、 环 烷基、 -OR7、 -S(0)mR7 -C(0)R7 -C(0)OR7 -NR8R9或 -C(0)NR8R9的取代基所 取代；
R2、 R3或 R4各自独立地为氢原子；
R1为卤素。
本发明的优选方案，一种通式（I )所述的化合物、其可药用的盐或其立体异构 体， 其中环 A为 Y 或噻吩基。
本发明的优选方案，一种通式（I )所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构 体， 其中：
环 Α任选被一个或多个选自芳基卤素或 -OR7的取代基所取代，其中所述的芳 基任选进一步被一个或多个卤素所取代； 条件是， 当环 A被一个 -OR7的取代基所 取代， 其中 R7为 d_4烷基时， 则环 A—定同时被一个或多个卤素所取代。
本发明的优选方案， 一种通式（I )所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构 体， 其中 R5或 R6为氘原子。
本发明的优选方案，一种通式（I )所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构 体， 其中 R7为烷基， 其中烷基进一步被一个或多个选自氘原子的取代基所取代。
通式（I )化合物可以含有不对称碳原子， 因此可以以旋光纯的非对映体、 非对 映体混合物、 非对映体外消旋体、 非对映外消旋体的混合物的形式存在或作为内 消旋体化合物存在。 本发明包括所有这些形式。 非对映体混合物、 非对映外消旋 体或非对映外消旋体的混合物可以通过常规方法， 例如通过柱色谱法、 薄层色谱 法和 HPLC等来分离。
本发明通式（I )所示的优选化合物包括， 但不限于:
Figure imgf000007_0001
^v. 、 J¾s. JL L
OH
(1^2S，3^4R，5 -5-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -1- (羟甲 基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇
OH
(1^2 3^^，5 -5-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-1-(；羟 甲基) -6，8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇
Figure imgf000008_0001
(1^2 3^^，5 -5-[4-氯-3-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基甲基)苯基]-1-(；羟 甲基) -6，8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇
Figure imgf000008_0002
(1^2 3 4 5^-5-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯 基 ]小 (羟甲基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
F
ΟΗ
(1 2 ;^ ,4 5S)-5-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯 基]小 (羟甲基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇
F
OH
(1 2 3 4 5 -5-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲基-苯 基]小 (羟甲基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛垸 -2,3,4-三醇
Figure imgf000009_0001
或其可药用的盐或其所有的立体异构体。
本发明涉及通式（I)化合物 :
Figure imgf000009_0002
将通式（ IA)化合物转化为通式（ IB )化合物;
Figure imgf000009_0003
(IB)
将通式（ IB )化合物脱去保护基进一步得到通式（ I )化合物；
其巾：
^〜116和环 A的定义如通式 (； I )中所述；
X, Y为羟基保护基团， 优选为烷基或苄基。
本发明涉及通式（I)所述的化合物或其可药用的盐或其所有的立体异构体在 制备钠依赖性葡糖转运蛋白抑制剂中的用途。
进一步，本发明涉及通式（ I )所述的化合物或其可药用的盐或其所有的立体异 构体在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途， 其中所述 疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素 抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
本发明还涉及一种治疗糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿 病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化 或高血压的方法，所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的通式（ I )所述的 化合物或其可药用的盐或其立体异构体。
本发明还涉及作为治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物的通式（ I )所 述的化合物或其可药用的盐或其立体异构体， 其中所述疾病选自糖尿病、 糖尿病 性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素 血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综 合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
再进一步， 本发明涉及一种药物组合物， 所述的组合物包括有效剂量的通式
( I )所述的化合物或其可药用的盐或其所有的立体异构体及可药用的载体。该药物 组合物在制备用于治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途， 其中所 述疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛 素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖 症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
本发明还涉及一种治疗糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿 病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化 或高血压的方法， 所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的含有通式（ I ) 所述的药物组合物。
本发明还涉及作为治疗或者延缓下列疾病的发展或发作的药物的含有通式
( I )所述的药物组合物， 其中所述疾病选自糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性 神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的 升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或 动脉粥样硬化或高血压。 发明的详细说明
除非有相反陈述， 下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
'烷基 "指饱和的脂族烃基团，包括 1至 20个碳原子的直链和支链基团。优选含有 1至 12个碳原子的烷基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正 丁基、 异丁基、 叔丁基、仲丁基、 正戊基、 U-二甲基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2- 二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁基、正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基丁基、 2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲 基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基、 正庚基、 2-甲基己基、 3-甲基己基、 4-甲基己基、 5-甲基己基、 2，3-二甲基戊基、 2，4-二甲基戊基、 2，2-二甲基戊基、 3，3-二甲基戊基、 2-乙基戊基、 3-乙基戊基、 正 辛基、 2，3-二甲基己基、 2，4-二甲基己基、 2，5-二甲基己基、 2，2-二甲基己基、 3，3- 二甲基己基、 4，4-二甲基己基、 2-乙基己基、 3-乙基己基、 4-乙基己基、 2-甲基 -2- 乙基戊基、 2-甲基 -3-乙基戊基、 正壬基、 2-甲基 -2-乙基己基、 2-甲基 -3-乙基己基、 2，2-二乙基戊基、 正癸基、 3，3-二乙基己基、 2，2-二乙基己基， 及其各种支链异构 体等。 更优选的是含有 1至 6个碳原子的低级烷基， 非限制性实施例包括甲基、 乙基、 正丙基、 异丙基、 正丁基、 异丁基、 叔丁基、 仲丁基、 正戊基、 1，1-二甲 基丙基、 1，2-二甲基丙基、 2，2-二甲基丙基、 1-乙基丙基、 2-甲基丁基、 3-甲基丁 基、 正己基、 1-乙基 -2-甲基丙基、 1，1，2-三甲基丙基、 1，1-二甲基丁基、 1，2-二甲基 丁基、 2，2-二甲基丁基、 1，3-二甲基丁基、 2-乙基丁基、 2-甲基戊基、 3-甲基戊基、 4-甲基戊基、 2，3-二甲基丁基等。 烷基可以是取代的或未取代的， 当被取代时， 取 代基可以在任何可使用的连接点上被取代， 优选为一个或多个以下基团， 独立地 选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、氧代、 -OR7、 -S(0)mR7、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -NR8R9或 -C(0)NR8R9。
"环烷基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包括 3至 20个碳 原子， 优选包括 3至 12个碳原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个碳原子。 单环 环烷基的非限制性实施例包含环丙基、 环丁基、 环戊基、 环戊烯基、 环己基、 环 己烯基、 环己二烯基、 环庚基、 环庚三烯基、 环辛基等。 多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的环烷基。
"螺环烷基"指 5至 20元， 单环之间共用一个碳原子 (称螺原子)的多环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选 为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷 基分为单螺环烷基、 双螺环烷基基或多螺环烷基， 优选为单螺环烷基和双螺环烷 基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环烷基。 螺环烷基的非限制性实
Figure imgf000011_0001
"稠环烷基"指 5至 20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对 碳原子的全碳多环基团， 其中一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一 个环具有完全共轭的 π电子系统。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根据 组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠环烷基， 优选为双环或三环，
Figure imgf000012_0001
"桥环烷基"指 5至 20元， 任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳 多环基团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子 系统。优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。根据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更有选为双环或三环。 桥环烷基的非
Figure imgf000012_0002
所述环烷基环可以稠合于芳基、 杂芳基或杂环烷基环上， 其中与母体结构连接在 一起的环为环烷基， 非限制性实施例包括茚满基、 四氢萘基、 苯并环庚烷基等。 环烷基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷 氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、 -OR7、 -S(0)mR7 -C(0)R7 -C(0)OR7 -NR8R9 或 -C(0)NR8R9。
"烯基 "指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基。 例如乙烯基、 1-丙烯基、 2-丙烯基、 1-， 2-或 3-丁烯基等。 烯基可以是取代的或未 取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯 基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷 基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 -OR7、 -S(0)mR7、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -NR8R9或 -C(0)NR8R9。
"块基"指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基。 例 如乙块基、 1-丙块基、 2-丙块基、 1-， 2-或 3-丁块基等。 块基可以是取代的或未取 代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、 -OR7、 -S(0)mR7、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -NR8R9或 -C(0)NR8R9。
"杂环基"指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基， 其包括 3至 20个环 原子， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原 子， 但不包括 -0-0-、 -0-S-或 -S-S-的环部分， 其余环原子为碳。 优选包括 3至 12 个环原子， 其中 1〜4个是杂原子， 更优选环烷基环包含 3至 10个环原子。 单环 环烷基的非限制性实施例包含吡咯烷基、 哌啶基、 哌嗪基、 吗啉基、硫代吗啉基、 高哌嗪基等。 多环环烷基包括螺环、 稠环和桥环的杂环基。 "螺杂环基"指 5至 20 元， 单环之间共用一个原子 (称螺原子)的多环杂环基团， 其中一个或多个环原子 选自氮、 氧或 S(0)p (其中 p是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 这些可以 含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统。优选为 6至 14 元，更优选为 7至 10元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺 杂环基、 双螺杂环基或多螺杂环基， 优选为单螺环烷基和双螺环烷基。 更优选为 4元 /4元、 4元 /5元、 4元 /6元、 5元 /5元或 5元 /6元单螺环烷基。 螺环烷基的非 限制性实施例包含
Figure imgf000013_0001
"稠杂环基"指 5至 20元，系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子 的多环杂环基团， 一个或多个环可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完 全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环原子选自氮、 氧或 S(0)p (其中 p是整数 0至 2)的杂原子， 其余环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 根 据组成环的数目可以分为双环、 三环、 四环或多环稠杂环烷基， 优选为双环或三 环， 更优选为 5元 /5元或 5元 /6元双环稠杂环基。 稠杂环基的非限制性实施例包 含
Figure imgf000013_0002
"桥杂环基"指 5至 14元， 任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基 团， 这些可以含有一个或多个双键， 但没有一个环具有完全共轭的 π电子系统， 其中一个或多个环原子选自氮、氧或 S(0)m (其中 m是整数 0至 2)的杂原子，其余 环原子为碳。 优选为 6至 14元， 更优选为 7至 10元。 7至 10元。 根据组成环的 数目可以分为双环、 三环、 四环或多环桥环烷基， 优选为双环、 三环或四环， 更 三环。 桥环烷基的非限制性实施例包含：
Figure imgf000014_0001
所述杂环基环可以稠合于芳基、 杂芳基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在 起的环为杂环基， 非限制性实施例包含：
Figure imgf000014_0002
等。 杂环基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多 个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环 烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、 氧代、 -OR7、 -S(0)mR7 -C(0)R7 -C(0)OR7 -NR8R9或 -C(0)NR8R9。
"芳基 "指 6至 14元全碳单环或稠合多环 (也就是共享毗邻碳原子对的环)基团， 具有共轭的 π电子体系的多环 (即其带有相邻对碳原子的环)基团， 优选为 6至 10 元， 例如苯基和萘基。 所述芳基环可以稠合于杂芳基、 杂环基或环烷基环上， 其 中与母体结构连接在一起的环为芳基环， 非限制性实施例包含：
Figure imgf000014_0003
芳基可以是取代的或未取代的， 当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 ^素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环浣 硫基、 杂环烷硫基、 氧代、 -OR7、 -S(0)mR7、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -NR8R9或 -C(0)NR8R
"杂芳基"指包含 1至 4个杂原子， 5至 14个环原子的杂芳族体系， 其中杂原 子包括氧、硫和氮。优选为 5至 10元。杂芳基优选为是 5元或 6元，例如呋喃基、 噻吩基、 吡啶基、 吡咯基、 N-烷基吡咯基、 嘧啶基、 吡嗪基、 咪唑基、 四唑基等。 所述杂芳基环可以稠合于芳基、 杂环基或环烷基环上， 其中与母体结构连接在一 起的 ：
Figure imgf000015_0001
杂芳基可以是任选取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以 下基团， 独立地选自烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫 醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷 氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、 -OR7、 -S(0)mR7 -C(0)R7 -C(0)OR7 -NR8R9 或 -C(0)NR8R9。
"烷氧基" 指 -O- (浣基)， 其中烷基的定义如上所述。 非限制性实施例包含甲氧 基、 乙氧基、 丙氧基、 丁氧基、 等。 烷氧基可以是任选取代的或未取代的， 当被 取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选自为烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷 基、芳基、杂芳基、环烷氧基、杂环烷氧基、环烷硫基、杂环烷硫基、氧代、 -OR7, -S(0)mR7、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -NR8R9或 -C(0)NR8R9。
"环烷氧基" 指和 -O- (未取代的环烷基)， 其中环烷基的定义如上所述。 非限制 性实施例包含环丙氧基、 环丁氧基、 环戊氧基、 环己氧基等。 烷氧基可以是任选 取代的或未取代的， 当被取代时， 取代基优选为一个或多个以下基团， 独立地选 自为烷基、 烯基、 块基、 烷氧基、 烷硫基、 烷基氨基、 卤素、 硫醇、 羟基、 硝基、 氰基、 环烷基、 杂环烷基、 芳基、 杂芳基、 环烷氧基、 杂环烷氧基、 环烷硫基、 杂环烷硫基、氧代、 -OR7、 -S(0)mR7、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -NR8R9或 -C(0)NR8R9。
"羟基 "指 -OH基团。
"卤素"指氟、 氯、 溴或碘。
"氨基 "指 -NH2。
"氰基 "指 -CN。
"硝基 "指 -N02。
"节基 "指 -CH2-苯基。
"氧代 "指 =0。
"羧酸 "指 -C(0)OH。
"羧酸酯"指 -C(0)0(烷基)或 (环烷基)。 r
"噻吩基"指 s 。
"任选 "或"任选地 "意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生， 该说明 包括该事件或环境发生或不发生地场合。 例如， "任选被烷基取代的杂环基团"意 味着烷基可以但不必须存在， 该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团 不被烷基取代的情形。
"取代的"指基团中的一个或多个氢原子， 优选为最多 5个， 更优选为 1〜3个 氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。 不言而喻， 取代基仅处在它们的可 能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定 (通过实验或 理论)可能或不可能的取代。 例如， 具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和 (如烯 属)键的碳原子结合时可能是不稳定的。
"药物组合物 "表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上 /可药用的 盐或前体药物与其他化学组分的混合物， 以及其他组分例如生理学 /可药用的载体 和赋形剂。 药物组合物的目的是促进对生物体的给药， 利于活性成分的吸收进而 发挥生物活性。
"X综合症"， 也称作代谢综合症的病症、 疾病和疾患详述于 Johannsson J.
Clin. Endocrinol. Metab., 1997; 82, 727-734中。
m和 R7〜R9的定义如通式（ I )化合物中所述。 本发明化合物的合成方法
为了完成本发明的目的， 本发明采用如下技术方案：
本发明通式（ I )所述的化合物或其可药用的盐或其所有的立体异构体的制备 方法， 包括以下步骤：
Figure imgf000017_0001
室温下， 将化合物 a在碱性条件下与硅烷试剂反应得到硅烷基保护的化合物 b， 化合物 b在碱性试剂中依次加入氢化钠及溴化苄， 得到苄基保护的化合物 c， 化合物 c在甲醇溶液中， 与酰氯反应脱去硅保护基得到羟基化合物 d， 化合物 d 经过氧化后得到醛基化合物 e， 化合物 e在甲醛溶液中与氢氧化钠反应得到双羟 基化合物 f， 化合物 (IA)与三氟乙酸反应得到化合物 (IB)， 化合物 (IB)在钯 /碳催化 下氢化还原脱去苄基保护基得到通式 (I)化合物。
其巾：
R^R6的定义如通式 (I)中所述；
X和 Y为羟基的保护基团， 优选为烷基或苄基。 具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明， 但这些实施例并非限制着本发明的 范围。
实施例
化合物的结构是通过核磁共振 (NMR)或 /和质谱 (MS)来确定的。 NMR位移 (δ) 以 10—6 (ppm)的单位给出。 NMR的测定是用 BrukerAVANCE-400核磁仪， 测定溶 剂为氘代二甲基亚砜 氘代氯仿 (CDC13)， 氘代甲醇 (CD3OD)， 内标为 四甲基硅烷 (TMS)。
MS的测定用 FINMGAN LCQAd (ESI)质谱仪 (生产商： Thermo, 型号： Finnigan LCQ advantage MAX)。
HPLC的测定使用安捷伦 1200DAD高压液相色谱仪 (Sunfire C18 150x4.6 mm 色谱柱)和 Waters 2695-2996高压液相色谱仪 (Gimini C18 150x4.6 mm色谱柱)。 薄层层析硅胶板使用烟台黄海 HSGF254或青岛 GF254硅胶板， 薄层色谱法 (TLC)使用的硅胶板采用的规格是 0.15 mm〜0.2 mm,薄层层析分离纯化产品采用 的规格是 0.4 mm〜0.5 mm。
柱层析一般使用烟台黄海硅胶 200〜300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成， 或可购 买自 ABCR GmbH & Co. KG, Acros Organics, Aldrich Chemical Company, 韶远 化学科技 (Accela ChemBio Inc) 、 达瑞化学品等公司。
氩气氛或氮气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氩气或氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约 1 L容积的氢气气球。
加压氢化反应使用 Parr 3916EKX型氢化仪和清蓝 QL-500型氢气发生器或 HC2-SS型氢化仪。
氢化反应通常抽真空， 充入氢气， 反复操作 3次。
微波反应使用 CEM Discover-S 908860型微波反应器。
实施例中无特殊说明， 反应在氮气氛或氩气氛下进行。
实施例中无特殊说明， 溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明， 反应的温度为室温。
室温为最适宜的反应温度， 为 20°C〜30°C。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法 (TLC)，反应所使用的展开剂的体 系有： 二氯甲烷和甲醇体系， 正己烷和乙酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物 的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括： A: 二氯甲烷和甲醇体系， B: 正己烷和乙酸乙酯体系， 溶剂的体积比根据化合物 的极性不同而进行调节， 也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行 调节。 实施例 1
(1^2^^，4R，5R)-5-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基] -1- (羟甲 基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇
Figure imgf000018_0001
Figure imgf000019_0001
ig
第一步
(2S，3R， 5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基)乙 氧基]苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 将 (2 3R，4S，5 6R)-2-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基）乙氧基]苯基]甲基]苯基] -6- (羟 甲基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 la (采用公知的方法" WO2010022313"制备而 成 )(3.0 g， 6.06 mmol)溶解于 20 mL吡啶中， 依次加入 4-二甲氨基吡啶 (148 mg， 1.21 mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷 (1.1 g， 7.27 mmol), 反应 16小时。 减压浓縮反应液， 向残余物中加入 100 mL乙酸乙酯将其溶解， 加入 100 mL水， 分液， 水相用乙酸乙 酯萃取 (lOO mL), 有机相用水洗涤 (50 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (2S，3R， 5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基] -2-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基)乙 氧基]苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 lb(3.0 g， 黄色固体)， 产率： 81.1 %。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.50 (dd， 1H), 7.38 (m， 2H), 7.08 (d， 2H), 6.82 (d， 2H), 4.04 (m， 5H)， 3.88 (m， 1H)， 3.82 (m， 2H), 3.75 (m， 1H)， 3.59 (m， 1H)， 3.40(m, 2H), 3.07 (m， 1H), 3.06 (s, 3H), 0.90 (s, 9H)， 0.53 (m， 4H)， 0.10 (s, 3H), 0.07 (s, 3H).
第二步
[[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基]叔丁基二甲基硅烷 将 (2 3R， 5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙 氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 lb(3.0 g， 4.92 mmol) 溶解于 50 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 冷至 0°C， 加入 60 %的氢化钠 (984 mg， 24.6 mmol), 加毕升至室温反应 15分钟， 加入溴化苄 (2.95 mL， 24.6 mmol), 反应 16 小时。 加入 5 mL甲醇， 减压浓縮反应液， 加入 100 mL乙酸乙酯溶解残余物， 分 液， 有机相用水洗涤 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液， 得到粗品标题产物 [[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-[2- (；环丙 氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基]叔丁基二甲基硅烷 lc(4.26 g, 黄色油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第三步
[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基)乙氧基]苯基]甲氧基] 苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将粗品 [[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基）乙氧基] 苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基]叔丁基二甲基硅烷 lc(4.26 g， 4.92 mmol)溶解于 30 mL甲醇中， 加入乙酰氯 (52 L， 0.74 mmol), 反应 1小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产 物 [(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基)乙氧基]苯基]甲氧 基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 ld(2.3 g， 黄色油状物)， 产率： 62.2 %。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.35 (m， 13H), 7.20 (m， 3H), 7.03 (m， 4H)， 6.80 (d， 2H), 4.92 (m， 3H), 4.70 (m， 1H)， 4.50 (m， 1H)， 4.17 (m， 1H)， 4.05 (m， 3H), 3.85 (m， 6H)， 3.70 (m， 2H), 3.40 (m， 1H), 3.30 (m， 1H), 3.07 (s， 3H), 0.63 (m， 2H), 0.48 (m， 2H).
第四步
(2^3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛
将草酰氯 (0.19 mL， 2.2 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 冷至 -78°C， 依次滴 力口 5 mL二甲基亚砜的二氯甲烷溶液和 10 mL [(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基)乙氧基]苯基]甲氧基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基] 甲醇 ld(1.3 g， 1.7 mmol)的二氯甲烷溶液，于 -78 °C下反应 30分钟，加入三乙胺 (1.18 mL, 8.5 mmol), 加毕升至室温反应 1-2小时。加入 10 mL 1M的盐酸溶液， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到粗品标题产物 (2 3 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 le(1.3 g， 无色油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
MS m/z (ESI): 780.3 [M+18]
第五步
[(3S，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 将粗品 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基）乙氧基]苯 基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 le(1.3 g， 1.7 mmol)溶解于 15 mL 1，4-二 氧六环，加入 37 %的甲醛溶液 (2.6 mL， 34 mmol),将氢氧化钠 (204 mg， 5.1 mmol) 溶解于 5.1 mL水中， 滴入反应液中，于 70°C下反应 4小时， 50°C下反应 16小时。 加入 20 mL饱和氯化钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (20 mIX3)， 有机相依次用饱和碳 酸氢钠溶液洗涤 (20 mL), 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 合并有机相， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液。 向残余物中加入 20 mL四氢呋喃和甲醇 (v:v=l : l) 的混合溶液， 加入硼氢化钠 (130 mg， 3.4 mmol), 反应 30分钟。减压浓縮反应液， 用 50 mL乙酸乙酯溶解残余物， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 [ ^，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 —3-[[4-[2- (环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基] 甲醇 lf(320 mg， 无色油状物)， 产率： 23.7 %。
第六步
[(1 2^^，4R，5R)-2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯 基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 将 [(3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基）乙氧基]苯基]甲 基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 lf(320 mg， 0.4 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 冷至 -10°C， 加入三氟乙酸 (62 mL， 0.8 mmol), 反应 1小时。 加 入 10 mL饱和碳酸氢钠溶液， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (10 mL)， 有机相用饱和 氯化钠溶液洗涤 (10 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 [(1 2^^，4R，5R)-2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯 基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 lg(230 mg， 无色油状物)， 产率： 75.3 %。
MS m/z (ESI): 780.3 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.33 (m， 12H), 7.15 (m， 4H)， 7.05 (m， 2H), 6.86 (d， 2H), 6.76 (d， 2H), 4.77 (m， 4H)， 4.27 (m， 2H), 4.00 (m， 6H)， 3.83 (m， 3H), 3.70 (m， 4H), 3.38 (m, 1H), 0.63 (m, 2H), 0.48 (m, 2H).
第七步
(1 2^^，4R，5R)-5-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基] -1- (羟甲 基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇 将 [(1 2 3 4R，5R)-2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基）乙氧基]苯基] 甲基]苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 lg(220.3 mg， 0.29 mmol)溶解 于 10 mL四氢呋喃和甲醇的混合溶液 (v:v=l : l)，加入 1，2-二氯苯 (0.34 mL, 3 mmol) 和钯 /碳 (90 mg， 10 %), 氢气置换三次， 反应 3小时， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅 胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物，得到标题产物 (1 2 3 4R，5R)-5-[4- 氯 -3-[[4-[2- (环丙氧基)乙氧基]苯基]甲基]苯基] -1- (羟甲基) -6，8-二氧杂双环并 [3.2.1] 辛烷 -2，3，4-三醇 1(140 mg， 白色固体)， 产率： 100%。
MS m/z (ESI): 510.2 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.45 (d， 1H), 7.36 (m， 2H), 7.10 (d, 2H), 6.82 (m， 2H), 4.14 (d， 1H), 4.05 (m， 4H)， 3.83 (m， 3H), 3.78 (m， 1H), 3.66 (m， 2H), 3.57 (m， 2H), 3.40 (m， 1H), 0.56 (m， 2H)， 0.48 (m， 2H). 实施例 2
(1 2 3 4 5^-5-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)甲基]苯基 ]小 (羟甲基) -6，8-二
Figure imgf000022_0001
第一步
(5-溴 -2—氯 -苯基 )-(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)酮 将 5-溴 -2-氯-苯甲酰氯 2a (7.22 g， 28.45 mmol)和 1,2-二氟 -3-甲氧基-苯 2b (根据
CN2003468A制备而成 X4.1 g， 28.45 mmol)溶解于 50 mL二氯甲烷中， 冷至 0°C， 分 批加入三氯化铝 (3.4 g， 25.6 mmol), 反应 16小时。 加入 20 mL l M的盐酸， 分液， 用二氯甲烷萃取 (50 mLx2)， 有机相依次用饱和碳酸钠溶液洗涤 (50 mL)， 饱和氯化 钠溶液洗涤 (50 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到 标题产物 (5-溴 -2-氯 -苯基 )-(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)酮 2c(5.1 g， 黄色固体)， 产率： 49.5 %。
MS m/z (ESI): 362.9 [M+18]
第二步
(5-溴 -2—氯 -苯基 )-(2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)甲醇 将 (5-溴 -2-氯 -苯基 )-(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)酮 2c(5.1 g， 14.1 mmol)溶解于
40 mL四氢呋喃和甲醇 (v:v=l : l)的混合溶液中，冷至 0°C，分批加入硼氢化钠 (1.07 g， 28.2 mmol), 反应 30分钟。 加入 10 mL丙酮， 减压浓縮反应液， 加入 lOO mL 乙酸乙酯溶解残余物， 分液， 有机相用水洗涤 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (5-溴 -2-氯-苯基) -(2，3-二氟 -4-甲氧基 -苯基)甲醇 2d(5.1 g， 黄色油状物)， 产率： 99.6 %。
第三步
1-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -2,3-二氟 -4-甲氧基-苯 将 (5-溴 -2-氯-苯基) -(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)甲醇 2d(5.1 g， 14.1 mmol)溶解于 40 mL二氯甲烷中，加入三乙基硅烷 (6.75 mL， 42.3 mmol),滴加三氟化硼乙醚 (3.57 mL, 28.2 mmol), 反应 16小时。 加入 20 mL饱和碳酸钠溶液， 分液， 水相用二氯甲 烷萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲 基] -2,3-二氟 -4-甲氧基-苯 2e(3.55 g， 白色固体)， 产率： 72.4 %。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.36-7.33 (m, 1H), 7.30-7.27 (m, 2H), 6.81-6.79 (m, 1H), 6.73-6.69 (m, 1H), 4.00 (s, 2H), 3.92 (s, 3H).
第四步
(2 3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2-甲氧 基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇
将 1-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -2,3-二氟 -4-甲氧基-苯 2e(3.55 g， 10.2 mmol)溶解 于 30 mL四氢呋喃和甲苯 (ν:ν=1 :2)的混合溶液中， 冷至 -78°C， 滴加正丁基锂的正 己烷溶液（4.9 mL , 12.26 mmol) , 于 -78°C下反应 1 小时， 力 B入 30 mL (3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三 (三甲基硅氧基) -6- (三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃 -2-酮 2f (根 据 WO2010048358制备而成 )(5.24 g， 1 1.22 mmol)的甲苯溶液， 于 -78°C下反应 3 小时， 加入 30 mL饱和碳酸钠溶液， 减压浓縮反应液， 向残余物中加入 30 mL饱 和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基）甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2-甲 氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 2g(1.31 g， 白色固体)， 产率： 27.9 %。
MS m/z (ESI): 429.1 [M-31]
第五步
(2 3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)甲基]苯基] -2-甲氧基 -6- (三甲 基硅氧基甲基)四氢吡喃 -3，4，5-三醇
将 (2 3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基）甲基]苯基] -6- (羟甲 基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 2g(1.31 g， 2.84 mmol)溶解于 15 mL吡啶中， 依 次加入 4-二甲氨基吡啶 (70 mg， 0.57 mmol)和三甲基氯硅烷 (514 mg， 3.4 mmol), 反应 16小时。 减压浓縮反应液， 加入 150 mL乙酸乙酯溶解残余物， 依次用吡啶 洗涤 (50 mLx2)， 水洗涤 (30 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 合并有机相， 无 水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物(2^^，4 5 6 -2-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)甲基]苯基] -2-甲氧基 -6- (三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃 -3，4，5-三醇 2h(1.63 g， 淡黄色固体)， 产率： 100 %。
第六步
[[(2R，3R，4^5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基]三甲基硅烷 将 (2 3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基）甲基]苯基] -2-甲氧基 -6- (三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃 -3，4，5-三醇 2h(1.63 g， 2.84 mmol)溶解于 30 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 冷至 0°C， 加入 60 %的氢化钠 (570 mg， 14.2 mmol), 加毕 升至室温反应 45分钟， 加入溴化苄 (1.7 mL， 14.2 mmol), 加毕反应过夜。 加入 5 mL甲醇，减压浓縮反应液， 向残余物中加入 150 mL乙酸乙酯和 50 mL水，分液， 有机相用水洗涤 (50 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 加压浓縮滤液， 得到标题产物 [[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯 基)甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基]三甲基硅烷 2i(2.4 g，黄色油状物)， 产率： 100 %。
第七步
[(2R，3R，4^5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)甲基]苯基] -6- 甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 [[(2R，3R，4^5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)甲基] 苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基]三甲基硅烷 2i(2.4 g， 2.84 mmol)溶解于 20 mL甲醇中， 加入乙酰氯 (30 L， 0.43 mmol), 反应 1小时。 减压浓縮反应液， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 [(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基）甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 2j (1.25 g， 黄色固体)， 产率： 60.4 %。
第八步
(2^3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)甲基]苯基] -6- 甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛
将草酰氯溶解于 5 mL二氯甲烷中， 冷至 -78 °C， 滴加 3 mL二甲基亚砜 (0.26 mL, 3.59 mmol)的二氯甲烷溶液，反应 15分钟，滴加 5 mL[(2R,3R,45,5R,65)-3,4,5- 三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基] 甲醇 2j(1.25g， 1.71 mmol)的二氯甲烷溶液， 反应 40分钟， 滴加三乙胺 (1.19 mL， 8.55 mmol), 滴毕自然升至室温反应 1.5小时。 反应液用 5 mL 1 M盐酸洗涤， 收 集有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2^3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)甲基]苯基] -6- 甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 2k(1.24g， 黄色固体)， 不经分离直接用于下一步反应。
第九步
(2^3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 4-甲氧基-苯基)甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 将 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基）甲基] 苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 2k(1.24 g， 1.71 mmol)溶解于 15 mL 1，4-二氧六 环中， 依次加入 37%-40%的甲醛水溶液 (2.8mL， 34.2 mmol)和 1.5 mL氢氧化钠 溶液 (205mg， 5.13 mmol), 于 70°C下反应过夜。 减压浓縮反应液， 加入 30mL乙 酸乙酯和 15 mL饱和氯化钠溶液， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (15 mLx2), 合并 有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 4-甲氧基-苯基）甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 2m(1.29 g， 黄色油状物)， 不经分离直 接用于下一步反应。
第十步
[(3S，4S，5R，6S)-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 将 (2 3S，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 4-甲氧基-苯基）甲基] 苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 2m(1.29 g， 1.71 mmol)溶解于 15 mL 四氢呋喃和甲醇 Cv:v=l:2)的混合溶液中， 加入硼氢化钠 (129 mg， 3.42 mmol), 反 应 20分钟。 减压浓縮反应液， 加入 30 mL乙酸乙酯和 15 mL饱和氯化钠， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (15mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂 B 体系纯化所得残余物， 得到标题产物 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基）甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 2n(520mg， 白色固体)，产率： 40%。
第十一步
[(1 2 3 4 5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)甲基]苯 基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 将 [(3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基）甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 2n(500 mg， 0.66 mmol)溶解于 10 mL 二氯甲烷中， 滴加三氟乙酸 (0.2 mL， 2.62 mmol), 反应 1.5小时。 用饱和碳酸氢 钠溶液洗涤反应液 (10mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥， 过滤，减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 [(lR,2R,35,45,55)-2,3,4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基）甲基]苯 基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 2p(360 mg， 白色固体)，产率： 75.3 %。 MS m/z (ESI): 746.2 [M+18]
第十二步
(lR,2R,3S,4S,5S)-5-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基）甲基]苯基] -1- (羟甲 基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇将 [(lR，2R，3S， ^，5 -2，3，4-三苄氧基 -5—[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基)甲基]苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷小基: 甲醇 2p(350 mg，0.48 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃和甲醇 (v:v=l :l)的混合溶液中， 依次加入邻二氯苯 (0.55 mL， 4.8 mmol)和钯 /碳 (300 mg， 10%), 氢气置换三次， 反应 3小时。 垫硅胶过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 (1 2 3 4 5 -5-[4-氯 -3-[(2，3-二氟 -4-甲氧基-苯基) 甲基]苯基] -1- (羟甲基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇 2(210 mg， 白色固 体)， 产率： 95.5 %。
MS m/z (ESI): 459.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.42 (m， 3H), 6.81 (m， 2H), 4.16 (d, 1H)， 4.10 (s， 2H), 3.87 (s， 3H), 3.82 (m， 2H), 3.68 (m， 2H), 3.55 (m， 1H), 3.61 (m， 1H). 实施例 3
(1S，2 3^4R，5 -5-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲基]苯基] -1- (羟甲基) -6,8-二 氧 -2，3，4-三醇
Figure imgf000026_0001
Figure imgf000027_0001
第一步
1-乙氧基-2，3-二氟-苯
将 2，3-二氟苯酚 3a(4 g， 30.7 mmol)溶解于 60 mL丙酮中， 依次加入碳酸钾
(6.36 g, 46.1 mmol)和碘乙烷 (3.19 mL, 39.9 mmol), 于 70°C下反应 5小时。 过滤 反应液， 减压浓縮滤液， 加入 100 mL乙酸乙酯溶解残余物， 分别用水 (lOO mL), 饱和氯化钠溶液 (100 mL)洗涤， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液， 得到标题产物 1-乙氧基 -2,3-二氟-苯 3b(4.82 g， 黄色油状物)， 产率： 99.4 %。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 6.95-6.89 (m, 1H), 6.78-6.71 (m, 1H), 4.12 (q， 2H), 1.45 (t， 3H)
第二步
(5-溴 -2—氯-苯基) -(4-乙氧基 -2，3-二氟-苯基)甲酮 将 5-溴 -2-氯-苯甲酰氯 2a (7.74 g, 30.5 mmol)溶解于 200 mL二氯甲烷中， 加 入 1-乙氧基 -2,3-二氟-苯 3b(4.82 g, 30.5 mmol)和三氯化铝 (4.07 g， 30.5 mmol), 反应 16小时。 加入 100 mL 2 M的盐酸溶液， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗 涤 (100 mL), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产 物 (5-溴 -2-氯-苯基) -(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲酮 3c(8.0 g， 黄色油状物)， 产率： 70.2 %。
MS m/z (ESI): 376.9 [M+l]
第三步 (5-溴 -2—氯-苯基) -(4-乙氧基 -2，3-二氟-苯基)甲醇 将 (5-溴 -2-氯 -苯基 )-(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲酮 3c(8.0 g， 21.3 mmol)溶解于 240 mL甲醇和四氢呋喃 (v:v=2: l)的混合溶液中，冰浴下加入硼氢化钾 (1.73 g， 32.0 mmol), 室温下反应 16小时。 加入 50 mL 1 M的盐酸溶液， 减压浓縮反应液， 用 二氯甲烷萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (5-溴 -2-氯 -苯基 )-(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲醇 3d(8.0 g， 黄色油状 物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第四步
1-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -4-乙氧基 -2,3-二氟-苯 将 (5-溴 -2-氯-苯基) -(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲醇 3d(8.0 g， 21.2 mmol)溶解于
150 mL乙腈和二氯甲烷 (v:v=2: l)的混合溶液中， 加入三乙基硅烷 (10.1 mL， 63.6 mmol)和三氟化硼乙醚 (5.3 mL, 42.4 mmol), 反应 3小时。 加入 100 mL 2 M的氢 氧化钾溶液， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 1-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -4- 乙氧基 -2,3-二氟-苯 3e(5.5 g， 白色固体)， 产率： 72.4 %。
MS m/z (ESI): 360.5 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.36-7.27 (m， 3H), 6.81-6.76 (dd， 1H), 6.72-6.68 (dd， 1H), 4.17-4.13 (q, 2H), 4.10 (s, 2H), 1.50-1.47 (t, 3H)
第五步
(2 3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2-甲氧 基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇
将 1-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -4-乙氧基 -2,3-二氟-苯 3e(5.5 g， 15.3 mmol)溶解于 20 mL四氢呋喃中，冷至 -78°C， 滴加正丁基锂的正己烷溶液 (7.3 mL， 18.3 mmol), 于 -78°C下反应 1小时， 控温 -78 °C， 滴加 30 mL (3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三 (三甲基硅 氧基) -6- (三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃 -2-酮 2f(7.5 g， 16.1 mmol)的四氢呋喃溶液， 于 -78°C下反应 2小时， 加入 51 mL 0.6 M甲磺酸的甲醇溶液， 室温下反应 16小 时。减压浓縮反应液， 加入 50 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx4)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所 得残余物，得到标题产物 (2 3R， 5 6R)-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲基] 苯基] -6- (羟甲基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 3f(3.05 g， 白色固体)， 产率： 45.5 %。
第六步
(2 3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟- 苯基)甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 将 (2 3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基）甲基]苯基] -6- (羟甲 基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 3f(3.0 g， 6.8 mmol)溶解于 30 mL吡啶中， 依次 加入 4-二甲氨基吡啶（166 mg， 1.36 mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷 (1.23 g， 8.2 mmol), 反应 16小时。 减压浓縮反应液， 加入 150 mL乙酸乙酯， 依次用饱和硫 酸铜溶液 (100 mL)和饱和氯化钠溶液 (100 mL)洗涤， 合并有机相， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2 3R， ^，5S，6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷 基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基）甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 3g(3.75 g， 白色固体)， 产率： 99.7 %。
第七步
[[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基]叔丁基-二甲基 -硅烷 将 (2 3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基] -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基
-2,3-二氟-苯基)甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 3g(3.75 g， 6.8 mmol)溶 解于 30 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 于 0°C下加入 60 %的氢化钠 (1.36 g， 34 mmol), 室温下反应 45分钟， 依次加入四丁基碘化铵 (125 mg， 0.34 mmol)和溴化苄 (4.01 mL, 34 mmol), 室温下反应 16小时。 加入 10 mL甲醇， 减压浓縮反应液， 加入 100 mL乙酸乙酯溶解残余物， 分液， 有机相用水洗涤 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 [[(2R，3R， 5R，6 -3，4，5- 三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基] 甲氧基]叔丁基-二甲基 -硅烷 3h(4.2 g， 无色油状物)， 产率： 75.0 %。
第八步
[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基）甲基]苯基] -6- 甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 [[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲基] 苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基]叔丁基-二甲基 -硅烷 3h(4.7 g， 5.46 mmol) 溶解于 50 mL甲醇中， 加入乙酰氯 (80 mg， 0.82 mmol), 室温下反应 1小时。 减 压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 [(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基）甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 3i(2.5 g， 黄色油状物 产率： 61.4 %。
第九步
(2^3 4 5 6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲基]苯基] -6- 甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛
将草酰氯 (0.37 mL， 4.37 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 冷至 -78 °C， 依次 滴力 B 10 mL 二甲基亚砜（0.5 mL , 7.05 mmol)的二氯甲烷溶液， 20 mL [(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基）甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 3i(2.5 g， 3.36 mmol)的二氯甲烷溶液， 于 -78 °C 下反应 30分钟， 加入三乙胺 (2.33 mL， 16.8 mmol), 室温下反应 16小时。 加入 15 mL l M的盐酸溶液， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2)， 合并有 机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮滤液，得到标题产物 (2 3 4 5 6 -3，4，5- 三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲 3j(2.4 g, 黄色油状物)， 产率： 96.0 %。
第十步
(2 3 4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 将 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基）甲基] 苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 3j(2.4 g， 3.23 mmol)溶解于 20 mL 1,4-二氧六环 中， 加入 5 mL 37 %的甲醛溶液和 13 mL 1 M的氢氧化钠溶液， 于 70°C下反应 21 小时。 加入 20 mL饱和氯化钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄 氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡 喃 -2-甲醛 3k(1.6 g， 黄色油状物)， 产率： 64.0 %。
第十一步
[(3 4^5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲基]苯基] -2- (羟 甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基）甲基] 苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 3k(1.6 g， 2.1 mmol)溶解于 35 mL四 氢呋喃和甲醇 (v:v=2:5)的混合溶剂中， 加入硼氢化钠 (78 mg， 4.2 mmol), 反应 2 小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到 标题产物 [(3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基）甲基] 苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 3m(1.0 g，黄色油状物)，产率： 62.5 %。
第十二步
[(1 2 3 4R，5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲基]苯 基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 将 [(3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基）甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 3m(1.0 g， 1.29 mmol)溶解于 10 mL 二氯甲烷中，加入三氟乙酸 (0.19 mL， 2.58 mmol), 反应 4小时。减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 [(lS,2S,3S,4R,5S)-2,3,4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基）甲基]苯 基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 3n(500 mg， 黄色油状物)， 产率： 52.1 %。
MS m/z (ESI): 760.3 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.37-7.30 (m, 13H), 7.23-7.18 (m, 3H), 6.91-6.89 (m, 2H), 6.68 (dd， 1H), 6.55 (dd， 1H), 4.93-4.90 (m， 2H), 4.79-4.56 (m， 4H)， 4.30-4.28 (m， 2H), 4.18-4.05 (m， 4H)， 3.83-3.49 (m， 5H)， 1.33 (t， 3H)
第十三步
(1^2S，3^4R，5 -5-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基)甲基]苯基] -1- (羟甲基) -6,8-二 氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇
将 [(1 2 3 4 5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基）甲基] 苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 3n(550 mg， 0.74 mmol)溶解于 20 mL 四氢呋喃和甲醇 (v:v=l:l)的混合溶剂中， 加入邻二氯苯 (0.84 mL， 7.4 mmol)和钯 / 碳 (300mg， 10%), 氢气置换三次， 反应 3小时。 向反应液中加入少量乙酸乙酯， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物（1 2 3 4 5 -5-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -2,3-二氟-苯基）甲基]苯基] -1- (羟甲 基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇 3(160mg， 白色固体)， 产率： 45.7%。 MS m/z (ESI): 472.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.43-7.37 (m, 3H), 6.80-6.76 (m, 2H), 4.16-4.07 (m, 5H)， 3.85-3.70 (m， 2H), 3.70-3.51 (m， 4H)， 1.34 (t， 3H) 实施例 4
(1^2 3 4 5 -5-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -1- (羟甲基) -6，8-二氧 醇
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000032_0001
第一步
1-乙氧基 -2-氟-苯
将 2-氟苯酚 4a(6.7 g， 60 mmol)溶解于 66 mL丙酮中， 加入碘乙烷 (6.3 mL，
78 mmol)和碳酸钾 (12.4 g， 90 mmol), 于油浴中回流反应 5小时。 减压浓縮反应 液， 加入 100 mL乙酸乙酯和 60 mL水， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (30 mLx2), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 1-乙氧基 -2- 氟-苯 4b(6.9 g, 红色油状物)， 产率： 82.1 %。
MS m/z (ESI): 280.2 [2M+1]
第二步
(5—溴 -2—氯 -苯基 )—(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲酮 将 5-溴 -2-氯-苯甲酰氯 2a(12.4 g, 48.8 mmol)溶解于 100 mL二氯甲烷中， 加 入 1-乙氧基 -2-氟-苯 4b(6.84 g， 48.8 mmol), 冷至 0°C， 分批加入三氯化铝 (5.86 g, 44 mmol), 反应 16小时。 冰浴下向反应液中滴加 20 mL 2 M的盐酸溶液， 分液， 水相用 30 mL二氯甲烷萃取， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤 液， 得到标题产物 (5-溴 -2-氯-苯基) -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲酮 4c(12.7 g， 黄色固 体)， 产率： 72.6 %。
MS m/z (ESI): 358.9 [M+l] 第三步
(5-溴 -2—氯-苯基) -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲醇 将 (5-溴 -2-氯-苯基) -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲酮 4c(12.7 g， 35.5 mmol)溶解于 100 mL四氢呋喃和甲醇 (ν:ν=1 : 1)的混合溶剂中，冰浴下分批加入硼氢化钠 (2.68 g， 70 mmol),室温下反应 30分钟。加入 15 mL丙酮，减压浓縮反应液，加入 150 mL 乙酸乙酯溶解残余物， 用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (5-溴 -2-氯-苯基) -(4-乙氧基 -3-氟-苯 基)甲醇 4d(12.7 g， 橘黄色油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第四步
4-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基 ]小乙氧基 -2-氟-苯 将 (5-溴 -2-氯-苯基) -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲醇 4d(12.7 g， 35.3 mmol)溶解于 100 mL二氯甲烷中，加入三乙基硅烷 (16.9 mL, 106 mmol),滴加三氟化硼乙醚 (8.95 mL, 70.6 mmol), 反应 3小时。 加入 50 mL饱和碳酸氢钠溶液， 分液， 水相用乙 酸乙酯萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[(5-溴 -2-氯- 苯基)甲基] -1-乙氧基 -2-氟-苯 4e(10 g， 淡黄色油状物)， 产率： 82.4 %。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.33-7.27 (m， 3H), 6.95-6.90 (m， 3H), 4.14 (q， 2H), 4.01 (s, 2H), 1.49 (t, 3H)
第五步
(2 3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2-甲氧基- 四氢吡喃 -3，4，5-三醇
将 4-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -1-乙氧基 -2-氟-苯 4e(7.36 g， 21.4 mmol)溶解于 30 mL四氢呋喃中， 冷至 -78°C， 滴加正丁基锂的正己烷溶液 (10.27 mL， 25.7 mmol), 于 -78°C下反应 1小时， 滴加 20 mL (3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三 (三甲基硅氧基) -6- (三甲 基硅氧基甲基)四氢吡喃 -2-酮 2f(l l g， 23.6 mmol)的四氢呋喃溶液， 于 -78°C下反 应 2小时， 加入 2.8 mL甲磺酸和 71 mL甲醇， 室温下反应 16小时。加入 100 mL 饱和碳酸钠溶液， 减压浓縮反应液， 向残余物中加入 50 mL饱和氯化钠溶液， 用 乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 3R，4S，5 6R)-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2-甲氧基- 四氢吡喃 -3，4，5-三醇 4f(5.7 g， 白色固体)， 产率： 58.3 %。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.56 (s, 1H)， 7.48 (dd， 1H)， 7.37 (dd， 1H)， 6.95-6.87 (m， 3H), 4.08-4.07 (m， 4H)， 3.91 (m， 1H), 3.93-3.73 (m， 2H), 3.56-3.53 (m， 1H)， 3.45-3.43 (m， 1H), 3.30 (s， 2H), 3.08 (s， 3H), 1.35 (t， 3H)
第六步
(2 3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯 基)甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 将 (2 3R，4S，5 6R)-2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2- 甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 4f(5.7 g， 12.5 mmol)溶解于 50 mL吡啶中， 依次加入 叔丁基二甲基氯硅烷 (2.26 g， 15 mmol)和 4-二甲氨基吡啶 (305 mg， 2.5 mmol), 反 应 16小时。减压浓縮反应液， 加入 200 mL乙酸乙酯， 用饱和硫酸铜溶液洗涤 (50 mLx3) , 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2 3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基] -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯 基)甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 4g(7.14 g， 无色油状物)， 不经分离 直接用于下一步反应。
第七步
[[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -6-甲 氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基 ]-叔丁基 -二甲基硅烷 将 (2 3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基] -2-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 4g(7.14 g， 12.5 mmol)溶解于 100 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 冰浴下加入 60 %的氢化钠 (2.5 g， 62.5 mmol), 力口 毕室温下反应 40分钟， 加入溴化苄 (7.5 mL， 62.5 mmol), 反应 16小时。 加入 20 mL甲醇，减压浓縮反应液，加入 200 mL乙酸乙酯和 50 mL水溶解残余物，分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL)， 有机相依次用水 (50 mL)， 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL) , 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 [[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -6-甲 氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基 -二甲基硅烷 4h(10.5 g， 黄色油状物)， 产率： 99.8 %。
第八步
[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -6-甲 氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 [[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基 -二甲基硅烷 4h(10.52 g， 12.5 mmol) 溶解于 50 mL甲醇中， 滴加乙酰氯 CO.13 mL， 1.9 mmol), 反应 1小时。 减压浓縮 反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 [(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯基] -6-甲 氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 4i(7.6 g， 黄色油状物 产率： 83.6 %。
第九步
(2^3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -6-甲氧 基-四氢吡喃 -2-甲醛
将草酰氯 (1.17 mL， 13.6 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 冷至 -78 °C， 依次 滴加 20 mL 二甲亚砜（1.56 mL , 21.9 mmol)的二氯甲烷溶液和 50 mL [(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -6-甲 氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 4i(7.6 g， 10.45 mmol)的二氯甲烷溶液， 于 -78°C下反应 30分钟， 加入三乙胺 (7.25 mL， 52.3 mmol), 室温下反应 2小时。 加入 50 mL 1 M 的盐酸溶液， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (50mLx2)， 水相用二氯甲烷萃 取 (50mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2^3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯基] -6-甲 氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 4j(7.58 g， 无色油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第十步
(2S，3 4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -2- (羟 甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛
将 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 4j(7.6 g， 10.45 mmol)溶解于 80 mL 1,4-二氧六环 中，依次加入 15.8 mL 37%的甲醛水溶液和氢氧化钠溶液 (31.35 mL, 31.35 mmol), 于 70°C下反应 16小时。加入 50 mL饱和氯化钠溶液，用乙酸乙酯萃取 (50 mLx4), 有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液 (50 mL), 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL), 合并有 机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮滤液，得到标题产物 (2 3 4 5 6 -3，4，5- 三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡 喃 -2-甲醛 4k(7.9g， 无色油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第十一步
[(3 4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -2- (羟甲 基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 4k(7.9 g， 10.45 mmol)溶解于 50 mL四 氢呋喃和甲醇 (v:v=2:3)的混合溶剂中， 加入硼氢化钠 (794 mg， 20.9 mmol), 反应 30分钟。加入少量丙酮， 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化 所得残余物， 得到标题产物 ， 5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3- 氟-苯基)甲基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 4m(l.ll g， 无色油 状物)， 产率： 14.1%。
第十二步
[(1 2 3 4 5^-2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -6,8-二 氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇
将 [(3S，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 4m(l.ll g， 1.46 mmol)溶解于 20 mL 二氯甲烷中， 冷至 -10°C， 加入三氟乙酸 (0.23 mL， 3 mmol), 室温下反应 2小时。 加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (20 mL><2)， 合并有 机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 [(1 2 3 4R，5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[(4-乙 氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 4nC830 mg，无 色油状物)， 产率： 78.3 %。
MS m/z (ESI): 742.3 [M+18]
第十三步
(1 2 3 4 5 -5-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -1- (羟甲基) -6,8-二氧杂 双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇
将 [(1 2 3 4R，5S)-2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯 基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 4n(830 mg， 1.14 mmol)溶解于 20 mL 四氢呋喃和甲醇 (v:v=l : l)的混合溶剂中， 加入邻二氯苯 (1.3 mL， 1 1.4 mmol)和钯 / 碳 (500 mg， 10 %), 氢气置换三次， 反应 3小时。 过滤反应液， 用少量乙酸乙酯 淋洗， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标 题产物（1S，2 3S，4R，5 -5-[4-氯 -3-[(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯基] -1- (羟甲 基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇 4(420 mg， 白色固体)， 产率： 81.0 %。 MS m/z (ESI): 472.2 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.47 (s, 1H), 7.42-7.35 (m， 2H), 6.95-6.87 (m， 3H), 4.16-4.14 (m， 1H), 4.06-4.02 (m， 4H)， 3.85-3.70 (m， 2H), 3.67-3.54 (m， 4H)， 1.37 (t， 3H)
实施例 5
(1 2 3 4R，5 -5-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -1- (；羟甲基) -6，8-二氧 杂 醇
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0001
第一步
(5-溴 -2-氯 -苯基 )-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲酮 将 5-溴 -2-氯-苯甲酰氯 2a(10.8 g， 42.5 mmol)溶解于 100 mL二氯甲烷中， 加入
2,3-二氢苯并呋喃 5a(5.11 g， 42.5 mmol), 分批加入三氯化铝 (6.8 g， 51.0 mmol), 反应 2小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 (5-溴 -2-氯-苯基) -(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基）甲酮 5b(10.47 g， 白色固 体)， 产率： 72.9 %。
MS m/z (ESI): 339.0 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.73 (d， IH), 7.58 (dd, 1H), 7.53 (dd, 1H), 7.47 (d， 1H)， 7.32 (d， IH), 6.81 (d, IH), 4.68 (t， 2H), 3.26 (t， 2H)
第二步
(5-溴 -2-氯 -苯基 )-(2,3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲醇 将 (5-溴 -2-氯-苯基) -(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲酮 5b(10.47 g， 31.0 mmol)溶解于
100 mL四氢呋喃和甲醇 (V:V=1 : 1)的混合溶剂中， 冷至 0°C， 分批加入硼氢化钠 (2.35 g， 62.0 mmol), 于 0°C下反应 30分钟。 加入 20 mL丙酮， 减压浓缩反应液， 加入 250 mL乙酸乙酯， 分液， 有机相用水洗涤 (100 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓缩滤液， 得到标题产物 (5-溴 -2-氯-苯基) -(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲醇 5c(10.5 g， 淡黄色油状物)， 产率： 99.7 %。 Ή NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.88 (d, 1H), 7.34 (dd， 1H), 7.18 (d, 1H), 7.16 (s， 1H)， 7.11 (dd， 1H), 6.73 (d， 1H), 6.05 (s, 1H), 4.56 (t， 2H), 3.18 (t， 2H), 2.27 (s, 1H)
第三步
5-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -2，3-二氢苯并呋喃 将 (5-溴 -2-氯 -苯基 )-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基)甲醇 5c(10.5 g， 30.9 mmol)溶解于
100 mL二氯甲烷中，加入三乙基硅烷 (14.8 mL， 92.7 mmol),滴加三氟化硼乙醚 (7.8 mL, 61.8 mmol), 反应 16小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D 纯化所得残余物， 得到标题产物 5-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 5d(10.0 g， 淡黄色油状物)， 产率： 100 %。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.29-7.21 (m, 3H), 7.00 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.73 (d, 1H)， 4.56 (t， 2H), 3.98 (s， 2H), 3.18 (t， 2H)
第四步
(2 3R，4S，5 6R)-2-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -6- (羟甲基) -2-甲氧基
-四氢吡喃 -3，4，5-三醇
将 5-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -2,3-二氢苯并呋喃 5d(10.0 g， 30.9 mmol)溶解于 90 mL四氢呋喃和甲苯 (ν:ν=1 :2)的混合溶剂中， 冷至 -78°C， 滴加正丁基锂的正己烷溶 液 (14.83 mL, 37.1 mmol), 于 -78°C下反应 1小时， 滴加 90 mL (3R,45,5R,6R)-3,4,5- 三 (三甲基硅氧基) -6- (三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃 -2-酮 2f(15.87 g， 33.9 mmol)的甲 苯溶液， 于 -78°C下反应 3小时， 加入 103 mL 0.6 M甲磺酸的甲醇溶液， 室温下反应 16小时。加入 100 mL饱和碳酸钠溶液， 减压浓縮反应液， 加入 50 mL饱和氯化钠溶 液， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 E纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 3R，4S，5 6R)-2-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -6- (羟甲基) -2-甲氧基 -四氢吡喃 -3，4，5-三醇 5e(6.3 g， 白色固体)， 产率： 46.7 %。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.53 (d， 1H), 7.45 (dd， 1H), 7.35 (d， 1H), 7.03 (s， 1H)， 6.91 (d， 1H), 6.60 (d， 1H), 4.48 (t， 2H), 4.13-3.91 (m， 3H), 3.84-3.73 (m， 2H), 3.61-3.56 (m， 1H)， 3.44-3.39 (m， 1H), 3.11 (dd， 3H), 3.07 (s， 3H)
第五步
(2 3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃
-5-基甲基)苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 将 (2 3 4 5 6R)-2-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -6- (；羟甲基) -2- 甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 5e(6.3 g， 14.44 mmol)溶解于 60 mL吡啶中， 依次加入 4-二甲氨基吡啶 (353 mg， 2.89 mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷 (2.61 g， 17.32 mmol), 反应 16小时。 减压浓縮反应液， 加入 200 mL乙酸乙酯溶解残余物， 分液， 有机相 依次用水 (50 mL)， 饱和氯化钠溶液 (50 mL)洗涤， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2 3R， ^，5S，6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基) 氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三 醇 5f(7.96 g， 淡黄色固体)， 不经分离直接用于下一步反应。
第六步
[[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -6- 甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基 ]-叔丁基 -二甲基硅烷 将 (2^3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基] -2-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯 并呋喃 -5-基甲基)苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 5f(7.96 g， 14.4 mmol)溶解于 80 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 冷至 0°C， 加入 60 %的氢化钠 (2.89 g， 72.21 mmol), 室温下反应 15分钟， 加入溴化苄 (8.58 mL， 72.21 mmol), 反应 16小时。 加入 10 mL 甲醇， 减压浓縮反应液， 加入 200 mL乙酸乙酯， 用水洗涤 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 [[(2R，3R， 5R，6 -3，4，5-三 苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧 基] -叔丁基 -二甲基硅烷 5g(1 1.86 g， 黑色油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第七步
[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -6-甲 氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 [[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基 -二甲基硅烷 5g(1 1.86 g， 14.4 mmol)溶 解于 100 mL甲醇中， 加入乙酰氯 (152 L， 2.17 mmol), 反应 1小时。 减压浓縮反应 液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 [(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -6-甲 氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 5h(9.0 g， 黄色液体 产率： 88.1 %。
第八步
(2^3S，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -6-甲 氧基-四氢吡喃 -2-甲醛
将草酰氯 (0.76 mL， 8.91 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 冷至 -78 °C， 滴加 10 mL二氯甲烷和二甲亚砜 (V:v=10:0.85)的混合溶液， 反应 15分钟， 滴加 25 mL [(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -6-甲 氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 5h(4.2 g， 5.94 mmol)的二氯甲烷溶液， 反应 40分钟， 滴加 三乙胺 (4.29 mL， 29.69 mmol), 室温下反应 2小时。加入 35 mL 1 M的盐酸溶液， 分 液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (35 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (；2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3- 二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 5i(4.19 g， 淡黄色油状 物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第九步
(2S，3 4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -2- (羟 甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛
将 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 5i(4.19 g， 5.9 mmol)溶解于 45 mL 1，4-二氧六环中， 加入 9.6 mL 37 %的甲醛溶液，滴加 17.82 mL 1 M的氢氧化钠溶液，于 70°C下反应 16 小时。 减压浓縮反应液， 加入 100 mL乙酸乙酯和 50 mL饱和氯化钠溶液， 分液， 水 相用乙酸乙酯萃取 (100 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤 液， 得到标题产物 (2 3 5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5- 基甲基)苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 5j(4.36 g， 黄色油状物)， 不经 分离直接用于下一步反应。
第十步
[(3 4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -2- (羟甲 基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 (2 3 4 5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 5j(4.36 g， 5.93 mmol)溶解于 50 mL四氢呋 喃和甲醇 (； v:v=l : l)的混合溶剂中， 分批加入硼氢化钠 (0.45 g， 1 1.9 mmol), 反应 30 分钟。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标 题产物 [(3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基）苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 5k(1.26 g， 白色固体)， 产率： 28.8 %。 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.53 (dd， 1H), 7.44 (d， 1H), 7.35 (d, 1H), 7.31-7.26 (m， 5H)， 7.25-7.18 (m， 8H)， 7.04-7.02 (m， 2H), 6.90 (s， 1H), 6.80 (d， 1H), 6.54 (d, 1H)， 4.90-4.79 (m， 4H)， 4.73 (d， 1H), 4.54 (d， 1H), 4.46-4.41 (m， 2H), 4.20 (t， 1H), 4.10-4.00 (m， 5H)， 3.88 (dd， 2H), 3.74 (d， 1H), 3.15 (s, 3H), 3.06-3.00 (m， 2H)
第十一步
[(1 2 3 4R，5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -6，8- 二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇
将 [(3 4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基）苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 5k(1.2 g， 1.63 mmol)溶解于 25 mL二氯 甲烷中， 滴加三氟乙酸 (0.5 mL， 6.52 mmol), 反应 1.5小时。 减压浓縮反应液， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 [(1 2 3 4 5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -6,8- 二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 5m(580 mg， 白色固体)， 产率： 50.4 %。
MS m/z (ESI): 722.3 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.48-7.39 (m， 3H), 7.35-7.23 (m， 10H), 7.21-7.11 (m， 3H), 6.97 (s, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.84 (d, 2H), 6.57 (d, 1H), 4.83 (d, 4H), 4.44 (t, 2H), 4.23 (m， 2H), 4.07-4.00 (m， 3H), 3.95 (dd， 1H), 3.87 (d, 1H), 3.79 (d, 1H), 3.73-3.69 (m: 2H), 3.56 (d， 1H), 3.01 (t， 2H) 第十二步
(1^2 3 4 5 -5-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -1- (；羟甲基) -6,8-二氧 杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇
将 [(1 2 3 4 5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯 基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 5m(100 mg， 0.14 mmol)溶解于 5 mL 四氢呋喃和甲醇 (v:v=l : l)的混合溶剂中， 依次加入邻二氯苯 (208 mg， 1.42 mmol) 和钯 /碳 (10 mg， 10 %), 氢气置换三次， 反应 1.5小时。 过滤反应液， 减压浓縮滤 液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (1 2 3 4R，5S)-5-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -1- (羟甲基) -6,8-二氧 杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇 5(58 mg， 白色固体)， 产率： 93.5 %。
MS m/z (ESI): 435.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.47 (d, 1H), 7.39-7.35 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, 1H), 6.62 (d， 1H), 4.50 (t， 2H), 4.17 (d， 1H), 4.03 (s， 2H), 3.88-3.79 (m， 2H), 3.71-3.65 (m， 2H), 3.62-3.56 (m， 2H), 3.15 (t, 2H) 实施例 6
(1^2 3 4R，5 -5-[4-氯 -3-(2，3-二氢苯并呋喃 -5-基甲基)苯基] -1- (；羟甲基) -6，8-二氧
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001
Figure imgf000042_0002
Figure imgf000042_0003
5-溴 -2-氯 -N-甲氧基 -N-甲基 -苯甲酰胺
将 N-甲基 -N-甲氧基胺盐酸盐 (3.41 g， 35 mmol)溶解于 140 mL二氯甲烷中， 加入三乙胺 (14.6 mL, 105 mmol),反应 10分钟，依次加入 5-溴 -2-氯-苯甲酸 6a(8.24 g， 35 mmol)和双 (2-氧代 -3-噁唑烷基)次磷酰氯 (10.69 g， 42 mmol), 反应 16小时。 加入 120 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (80 mLx3)， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (60 mL), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以 洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 5-溴 -2-氯 -N-甲氧基 -N-甲基 -苯甲 酰胺 6b(7.50 g， 淡黄色固体)， 产率： 76.9%。
MS m/z (ESI): 280.0 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.46-7.44 (m， 2H), 7.29-7.26 (m， 1H)， 3.49 (s， 3H), 3.37 (s, 3H)
第二步
1-溴—4- (三氟甲氧基)苯
将三氟甲氧基苯 6c(11.35 g， 70 mmol)溶于 3.57 mL液溴中， 加入 0.24 g铁， 于 100°C下反应 16小时。加入 450 mL二氯甲烷，有机相依次用 6 M盐酸 (140 mL), 10%的亚硫酸氢钠溶液 (140 mL)和饱和氯化钠溶液 (140 mL)洗涤， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 1-溴 -4- (三氟甲氧基)苯 6d(14.1 g, 黄色液体)， 产率： 83.8 %。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.54-7.50 (m, 2H), 7.11-7.09 (m, 2H)
第三步
1-溴化镁 -4- (三氟甲氧基)苯
将镁 (0.12 g， 5 mmol)和催化量的碘放入反应瓶中， 滴加 5 mL 1-溴 -4- (三氟甲 氧基)苯 6d(1.2 g， 5 mmol)的四氢呋喃溶液， 回流反应 1小时。 得到标题产物 1- 溴化镁 -4- (三氟甲氧基)苯 6e(1.32 g)， 直接用于下一步反应。
第四步
溴—2—氯-苯基)— [4- (三氟甲氧基)苯基]甲酮 将 5-溴 -2-氯 -N-甲氧基 -N-甲基-苯甲酰胺 6b(5.16 g， 18.5 mmol)溶解于 50 mL四 氢呋喃中， 滴加 1-溴化镁 -4- (三氟甲氧基)苯 6e(13.21 g， 49.8 mmol), 反应 2小时。 加入 200 mL饱和氯化钠溶液， 200 mL水和 150 mL乙酸乙酯， 分液， 水相用乙酸乙 酯萃取 (150 mL)， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (200 mL)， 合并有机相， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (5-溴 -2-氯-苯基)- [4- (三氟甲氧基)苯基]甲酮 6f(4.08 g， 淡黄色固体)， 产率： 58.1 %。
MS m/z (ESI): 380.9 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.88-7.84 (m， 2H), 7.58 (dd， 1H)， 7.51 (d， 1H)， 7.35 (d， 1H)， 7.32-7.30 (m， 2H)
第五步
(5-溴 -2—氯-苯基)— [4- (三氟甲氧基)苯基]甲醇 将 (5-溴 -2-氯-苯基)- [4- (三氟甲氧基)苯基]甲酮 6f(4.35 g， 11.5 mmol)溶解于 40 mL四氢呋喃和甲醇 (v:v=l : l)的混合溶剂中， 冷至 0°C， 分批加入硼氢化钠 (0.87 g， 23.0 mmol), 于 0°C下反应 30分钟。加入 10 mL丙酮， 减压浓縮反应液， 加入 lOO mL 乙酸乙酯和 50 mL水， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mLx2), 合并有机 相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (5-溴 -2-氯-苯基) - [4- (三 氟甲氧基)苯基]甲醇 6g(4.4 g， 淡黄色油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.80 (d, 1H), 7.43-7.40 (m， 2H), 7.36 (dd， 1H), 7.20 (t， 3H), 6.16 (s, 1H)
第六步
4-溴 -1-氯 -2-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯 将 (5-溴 -2-氯-苯基) - [4- (三氟甲氧基)苯基]甲醇 6g(4.37 g， 11.5 mmol)溶解于 35 mL二氯甲烷中，加入三乙基硅烷 (5.49 mL， 34.4 mmol),滴加三氟化硼乙醚 (2.9 mL， 22.9 mmol), 反应 16小时。 减压浓縮反应液， 加入 20 mL饱和碳酸氢钠溶液， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (25 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 4-溴 -1-氯 -2-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯 6h(3.0 g， 无色油状物)， 产率： 71.6 %。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.33-7.29 (m， 2H), 7.26-7.24 (m， 1H)， 7.21-7.18 (m， 2H), 7.15 (d， 2H), 4.06 (s, 2H)
第七步
(2S，3R， 5 6R)-2-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2-甲氧基- 四氢吡喃 -3，4，5-三醇
将 4-溴 -1-氯 -2-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯 6h(2.33 g， 6.38 mmol)溶解于 40 mL四氢呋喃和正己烷 (ν:ν=1 :3)的混合溶剂中， 冷至 -78°C， 滴加正丁基锂的正己烷 溶液 (3.83 mL, 9.57 mmol),于 -78°C下反应 1.5小时，滴加 30 mL (3R,45,5R,6R)-3,4,5- 三 (；三甲基硅氧基) -6- (三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃 -2-酮 2f(4.47 g， 9.57 mmol)的四 氢呋喃和正己烷 (v:v=l :3)溶液，于 -78°C下反应 2小时，加入 32 mL 0.6 M甲磺酸的甲 醇溶液， 室温下反应 16小时。 加入 150 mL饱和碳酸钠溶液， 分液， 水相用乙酸乙 酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶 柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 3R，4S，5 6R)-2-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 6i(1.38 g, 白色固体)， 产率： 45.2 %。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.61 (d, 1H), 7.51 (dd， 1H), 7.40 (d， 1H), 7.31-7.29 (m， 2H), 7.17 (d， 2H), 4.23-4.12 (m， 2H), 3.94 (d, 1H), 3.86-3.75 (m， 2H), 3.95-3.59 (m， 2H), 3.47-3.42 (m, 1H), 3.10 (s, 3H)
第八步
(2^3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯 基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇
将 (2 3R，4S，5 6R)-2-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2- 甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 6i(1.33 g， 2.78 mmol)溶解于 12 mL吡啶中， 依次加入 4- 二甲氨基吡啶 (67.93 mg， 0.55 mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷 (0.50 g， 3.34 mmol), 反应 16小时。 减压浓縮反应液， 加入 75 mL乙酸乙酯和 75 mL水， 分液， 水相用乙 酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得 到标题产物 (2^3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[[4- (三氟 甲氧基)苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 6j(1.60 g，白色固体)，产率： 97.6 %。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.55 (d, 1H), 7.46 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.26 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.04 (d， 1H), 3.92-3.88 (m， 1H), 3.77 (t， 1H), 3.61-3.59 (m， 1H)， 3.09 (s， 3H)
第九步
[[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6-甲 氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基 ]-叔丁基 -二甲基硅烷 将 (2^3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧 基)苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 6j (1.60 g， 2.69 mmol)溶解于 15 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 冷至 0°C， 加入 60 %的氢化钠 (0.54 g， 13.5 mmol), 室温 下反应 15分钟， 加入溴化苄 (1.6 mL, 13.5 mmol), 反应 16小时。 加入 5 mL甲醇， 减压浓縮反应液， 加入 100 mL乙酸乙酯， 用水洗涤 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 [[(2R，3R， 5R，6 -3，4，5-三苄氧 基 -6—[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔 丁基 -二甲基硅烷 6k(2.32 g， 黄色油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第十步
[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6-甲 氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 [[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基 -二甲基硅烷 6k(2.32 g， 2.69 mmol)溶解 于 12 mL甲醇中， 加入乙酰氯 (16 L， 0.40 mmol), 反应 1.5小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 [(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6-甲 氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 6m(1.22 g， 淡黄色油状物)， 产率： 60.7 %。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.54-7.52 (m， 2H), 7.41 (d, 1H), 7.32-7.22 (m， 13H), 7.18 (d, 2H), 7.08-7.04 (m， 4H)， 4.91-4.85 (m， 3H), 4.75 (d, 1H)， 4.52 (d, 1H)， 4.17-4.09 (m， 3H), 4.00 (d， 1H), 3.94-3.83 (m， 3H), 3.75-3.69 (m， 2H), 3.09 (s, 3H) 第十一步
(2^3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6-甲氧 基-四氢吡喃 -2-甲醛
将草酰氯 (0.21 mL, 2.45 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中，冷至 -78 °C， 滴加 5 mL 二甲亚砜 (0.24 mL , 3.26 mmol)的二氯甲烷溶液， 反应 15分钟， 滴加 10 mL [(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6-甲 氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 6mC1.22 g， 1.63 mmol)的二氯甲烷溶液， 反应 40分钟， 滴 加三乙胺 (1.18 mL， 8.15 mmol), 室温下反应 1.5小时。 加入 10 mL 1 M的盐酸溶液， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (10 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (^，3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 6n(1.21 g，黄色油状 物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第十二步
(2 3 4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -2- (羟 甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 将 (2 3 4 5R，6S)-3，4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(三氟甲氧基）苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 6n(1.21 g， 1.63 mmol)溶解于 12 mL 1 ,4-二氧六环中， 加入 2.65 mL 37 %的甲醛溶液，滴加 4.89 mL 1 M的氢氧化钠溶液，于 70°C下反应 16 小时。 减压浓縮反应液， 加入 30 mL饱和氯化钠溶液， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2^3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -2- (羟 甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 6p(1.27 g， 淡黄色油状物)， 不经分离直接用于下 一步反应。
第十三步
[(3 4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -2- (羟甲 基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 (2 3 4 5R，6 -3，4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(三氟甲氧基）苯基]甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 6p(1.27 g， 1.63 mmol)溶解于 10 mL四氢 呋喃和甲醇 Cv:v=l : l)的混合溶剂中， 分批加入硼氢化钠 C0.12 g， 3.26 mmol), 反应 1.5小时。减压浓縮反应液， 加入 30 mL乙酸乙酯， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液 洗涤 (15 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱 色谱法以洗脱剂体系 E纯化所得残余物， 得到标题产物 [(3 5 6 -3，4，5-三苄氧 基 -6—[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基: 甲醇 6q(400 mg， 白色固体)， 产率： 31.5 %。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.58 (dd， 1H), 7.54 (d， 1H), 7.39 (d， 1H), 7.31-7.24 (m， 13H), 7.16 (d, 2H), 7.11-7.06 (m， 4H)， 4.92 (d, 1H), 4.76 (d, 1H), 4.66-4.59 (m， 1H)， 4.27-4.22 (m， 2H), 4.17-4.10 (m， 2H), 4.07-4.04 (m， 3H), 3.99-3.95 (m， 2H), 3.77 (d， 1H), 3.65-3.60 (m， 2H), 3.35 (s， 2H), 3.18 (s， 3H)
第十四步
[(1 2 3 4R，5S)-2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6,8-二 氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇
将 [(3S，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(三氟甲氧基）苯基]甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 6q(400 mg， 0.51 mmol)溶解于 10 mL 二氯甲烷中， 滴加三氟乙酸 (0.15 mL， 2.05 mmol), 反应 1.5小时。减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 [(1 2 3 4 5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6,8-二 氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 6r(290 mg， 白色固体)， 产率： 76.1 %。
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 7.59 (dd， 1H)， 7.50-7.44 (m， 2H), 7.34-7.15 (m， 17H), 6.83 (d, 2H), 5.22 (t， 1H)， 4.81-4.74 (m， 4H)， 4.32 (d, 1H)， 4.11-4.08 (m， 3H), 4.07-4.04 (m， 1H), 3.93 (d， 1H), 3.87 (t， 1H), 3.79-3.71 (m， 3H), 3.59 (dd， 1H), 3.52 (d， 1H) 第十五步
(1 2 3 4R，5 -5-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -1- (羟甲基) -6,8-二氧杂 双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇
将 [(1 2 3 4R，5S)-2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯 基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 6r(150 mg， 0.20 mmol)溶解于 10 mL 四氢呋喃和甲醇 (v:v=l : l)的混合溶剂中， 依次加入邻二氯苯 (0.23 mL， 2 mmol)禾口 钯 /碳 (60 mg， 10 %), 氢气置换三次， 反应 1小时。 过滤反应液， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 E 纯化所得残余物， 得到标题产物 (1 2^^，4R，5 -5-[4-氯 -3-[[4- (三氟甲氧基)苯基]甲基]苯基] -1- (羟甲基) -6,8-二氧 杂双环并 [3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇6(82 1¾， 白色固体)， 产率： 86.0 %。
MS m/z (ESI): 477.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.54 (d， 1H), 7.46-7.39 (m， 2H), 7.30 (d， 2H), 7.17 (d， 2H), 4.17 (d， 3H), 3.86 (d， 1H)， 3.80 (d， 1H)， 3.72-3.68 (m， 2H), 3.62 (dd， 1H)， 3.58 (d， 1H) 实施例 7
(1 2 3 4R，5S)-5-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -1- (羟甲基) -6,8- 二氧杂双环并3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇
Figure imgf000047_0001
Figure imgf000048_0001
第一步
2，2，2-三氟甲基 -4-甲基苯磺酸酯
将 2，2，2-三氟甲基乙醇 7a(7.2 mL， 100 mmol)溶解于 300 mL二氯甲烷中， 加 入三乙胺 (28 mL， 200 mmol),冷至 0°C，滴加 100 mL对甲苯磺酰氯 (30 g， 150 mmol) 的二氯甲烷溶液， 室温下反应 16 小时。 加入 100 mL水， 用二氯甲烷萃取 (100 mLx3), 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标 题产物 2，2，2-三氟甲基 -4-甲基苯磺酸酯 7b(25 g， 无色液体)， 产率： 98.4 %。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.88-7.76 (m， 2H), 7.44-7.33 (m， 2H), 4.35 (d, 2H), 2.47 (s, 3H)
第二步
4-溴 -1-氯 -2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯 将 4-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基]苯酚 7c (根据 WO2009026537制备而成) (14.5 g，
48.7 mmol)溶解于 300 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 加入碳酸铯 (31.7 g， 97.5 mmol), 搅拌 10分钟，加入 2，2，2-三氟甲基 -4-甲基苯磺酸酯 7b(12.4 g， 48.7 mmol),于 80°C 下反应 8小时。 过滤反应液， 用少量乙酸乙酯淋洗， 减压浓縮滤液， 向残余物中 加入 100 mL水和 50 mL饱和氯化钠溶液，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3), 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (100 mL), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-溴 -1-氯 -2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯 7d(7.26 g， 白色固体)， 产率： 39.2
%。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.32 (s， 1H), 7.30-7.24 (m， 2H), 7.21-7.14 (m， 2H), 6.98-6.87 (m， 2H), 4.38 (d， 2H), 4.06 (s, 2H)
第三步
(2 3R，4S，5 6R)-2-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2-甲 氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇
将 4-溴 -1-氯 -2-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯 7d(6.15 g， 16.2 mmol)溶解于 150 mL四氢呋喃和正己烷 (ν:ν=2:3)的混合溶剂中， 冷至 -78°C， 滴加正丁基锂的正 己烷溶液 (10 mL， 24.3 mmol),于 -78°C下反应 1小时，滴加 35 mL (3R,45,5R,6R)-3,4,5- 三 (三甲基硅氧基) -6- (三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃 -2-酮 2f(8.32 g， 17.8 mmol)的正 己烷溶液， 于 -78°C下反应 2小时， 加入 50 mL甲醇和 3.2 mL甲磺酸， 室温下反应 16 小时。 减压浓縮反应液， 加入 30 mL饱和碳酸氢钠溶液和 10 mL水， 分液， 水相用 乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得 残余物， 得到标题产物 (2WR，4W 6R)-2-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基] 苯基] -6- (羟甲基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 7e(3.93 g， 白色固体)， 产率： 49.2 %。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.57 (d, 1H)， 7.49 (dd， 1H)， 7.38 (d, 1H)， 7.18 (d, 2H), 6.99-6.88 (m， 2H), 4.49 (q， 2H), 4.19-4.01 (m， 3H), 3.99-3.91 (m， 1H)， 3.89-3.71 (m， 2H), 3.66-3.55 (m， 1H), 3.49-3.39 (m， 1H), 3.14-3.04(s, 3H)
第四步
(2 3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧 基)苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇
将 (2S，3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -6- (羟甲 基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 7e(3.8 g， 7.71 mmol)溶解于 100 mL N，N-二甲基甲 酰胺中， 依次加入 4-二甲氨基吡啶 (188 mg， 1.54 mmol), 叔丁基二甲基氯硅烷 (1.39 g， 9.25 mmol)和 50 mL吡啶， 反应 36小时。 减压浓縮反应液， 加入 150 mL水， 分 液， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 合 并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体 系 D纯化所得残余物， 得到标题产物(2 3 4 5 6 -6-[(叔丁基(二甲基)硅烷基)氧 甲基] -2-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5- 三醇 7f(2.94 g， 黄色油状物)， 产率： 62.8 %。
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 7.94 (s， 2H), 7.45 (d， 1H), 7.40 (d， 1H), 7.35-7.28 (m， 1H)， 7.17-7.05 (m， 2H), 7.01-6.90(m, 2H), 5.00 (d， 1H), 4.84-4.74 (m， 2H), 4.68 (q， 2H), 4.1 1-3.87 (m， 3H), 3.73 (dd， 1H)， 3.60-3.46 (m， 1H),3.42 (ddd, 1H)， 3.14 (td， 1H)， 2.92 (s， 3H), 0.05-0.02 (m， 3H)
第五步
[[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷 将 (2 3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基] -2-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三 氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 7f(2.90 g， 4.78 mmol)溶 解于 70 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 冷至 0°C， 加入 60 %的氢化钠 (955 mg， 23.9 mmol), 室温下反应 1小时， 加入溴化苄 (3.0 mL， 23.9 mmol), 反应 3小时。 力口 入 5 mL甲醇和 10 mL水， 加入 100 mL水和 30 mL饱和氯化钠溶液， 分液， 水 相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 合并有机 相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮滤液，得到标题产物 [[(2R，3R， 5R，6 -3，4，5- 三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2- 基]甲氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷 7g(4.60 g， 淡黄色液体)， 不经分离直接用于下一 步反应。
第六步
[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 [[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基）苯基]甲 基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷 7g(4.19 g， 4.78 mmol)溶解于 30 mL甲醇中， 加入乙酰氯 (51 L， 0.72 mmol), 反应 1小时。 减压浓 縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 [(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基）苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 7h(l . l g， 白色油状物)， 产率： 30.1 %。
1H NMR (400 MHz, DMSO- ): δ 7.55-7.43 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 6H)， 7.28-7.16 (m, 9H)， 7.11-7.03 (m， 1H), 7.01 (dd， 2H), 6.90 (d， 2H), 4.91-4.73 (m， 4H)， 4.73-4.58 (m， 3H), 4.42 (d， 1H), 4.17-3.87 (m， 4H)， 3.83-3.62 (m， 4H)， 3.53 (dd， 1H), 3.24 (d， 1H)， 3.08-2.86 (m， 3H)
第七步
(2 3S，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛
将草酰氯 C0.16 mL， 1.87 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 冷至 -78 °C， 滴加 3 mL二甲亚砜 (0.2 mL, 2.88 mmol)的二氯甲烷溶液， 反应 15分钟， 滴加 10 mL [(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基）苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 7h(1.10 g， 1.44 mmol)的二氯甲烷溶液， 反应 40 分钟， 滴加三乙胺 (1.0 mL， 7.21 mmol), 室温下反应 3小时。 加入 5 mL 1 M的盐 酸溶液， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (10mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (^，3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 7i(1.06g，黄 色油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第八步
(2^3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛
将 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基] 苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 7i(1.06 g， 1.39 mmol)溶解于 20 mL 1,4-二氧六环 中， 加入 2.3 mL 37%的甲醛溶液， 滴加 4 mL 2.9 M的氢氧化钠溶液， 于 70°C下 反应 25小时。 减压浓縮反应液， 加入 20 mL水， 加入 10 mL饱和氯化钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (30mLx3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2 3 4 5 6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯 基]甲基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 7j(l.l g， 黄色油状物)， 不经 分离直接用于下一步反应。
第九步
[(3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯
基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基] 苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 1.1 g， 1.39 mmol)溶解于 30 mL四氢 呋喃和甲醇 Cv:v=l:2)的混合溶剂中， 分批加入硼氢化钠 C106mg， 2.78 mmol), 反应 30分钟。 加入 20mL水， 加入 30mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 有机相用饱和 氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 [(3S,4S,5R,6S)-3,4,5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基）苯基]甲基]苯 基] -2 羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 7k(100 mg， 黄色油状物)， 产率： 9.1 %。
第十步
[(1 2 3 4 5^-2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯 基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇
将 [(3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 7k(100 mg， 0.13 mmol)溶解于 10 mL 二氯甲烷中， 滴加 0.1 mL三氟乙酸， 反应 1小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 [(1 2 3 4 5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1- 基]甲醇 7m(22mg， 白色固体)， 产率： 22.9%。 MS m/z (ESI): 778.3 [M+18]
第十一步
(1S，2 3 4R，5 -5-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -1- (羟甲基) -6,8- 氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇
将 [(1 2 3 4R，5S)-2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲 基]苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 7m(20 mg， 0.03 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃和甲醇 (v:v=l : l)的混合溶剂中，依次加入邻二氯苯 (31 μΐ, 0.27 mmol) 和钯 /碳 (20 mg， 10 %),氢气置换三次， 反应 2小时。过滤反应液，减压浓縮滤液， 用薄层色谱法以展开剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 (1 2 3 4R，5 -5-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]甲基]苯基 ]小 (羟甲基) -6,8- 二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷-2，3，4-三醇7(9 §， 白色固体)， 产率： 69.2 %。
MS m/z (ESI): 491.1 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.48 (m， 1H), 7.40-7.38 (m， 2H), 7.18-7.16 (d， 2H) 6.93-6.91 (d, 2H), 4.51-4.45 (q， 2H), 4.17-4.15 (d， 1H), 4.08 (s, 2H), 3.81-3.78 (d， 1H) 3.78-3.71 (d, 1H)， 3.69-3.67 (m， 2H), 3.62-3.57 (m， 2H) 实施例 8
il&2&3&4R,5 -5-「4-氯 -3-「「3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基 1甲基 1苯基 1-1- (羟甲 基) -6, 4-三醇
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
4-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -2-氟 -苯酚
将 4-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -1-乙氧基 -2-氟-苯 4e(31.7 g，92.3 mmol)溶解于 300 mL二氯甲烷中， 冰浴下加入三溴化硼 (11.4 mL， 120 mmol), 室温下反应 4小时。 冰浴下缓慢滴加 300 mL饱和碳酸钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx4), 有机相 用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -2-氟 -苯酚 8a(28.1 g， 白色固体)， 产率： 96.7%。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.36-7.18 (m, 3 H), 7.01-6.80 (m, 3 H), 5.08 (br, 1 H), 3.99 (s, 2 H)
第二步
4-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -2-氟 -1- (三氘代甲氧基)苯 将 4-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -2-氟 -苯酚 8a(10.0 g， 31.75 mmol)溶解于 150 mL 四氢呋喃中， 加入三苯基膦 G6.6 g， 63.5 mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯 (12.6 mL， 63.5 mmol), 反应 30分钟。加入 3 mL氘代甲醇， 反应 18小时。减压浓縮反应液， 用石油醚重结晶， 过滤， 收集滤饼， 溶于 50 mL甲醇中， 加入 2 mL双氧水， 搅 拌 1分钟后加入 5 g硫代硫酸钠， 40 mL水和 50 mL乙酸乙酯， 分液， 水相用乙 酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 合并有机相， 无 水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得 残余物， 得到标题产物 4-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -2-氟 -1- (三氘代甲氧基)苯 8b(8.2 g， 白色固体)， 产率： 77.4%。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.37-7.32 (m, 1 H), 7.32-7.28 (m, 2 H), 6.99-6.89 (m, 3 H)， 4.02 (s, 2 H)
第三步
(2 3R，4S，5 6R)-2-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2- 甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇
将 4-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -2-氟 -1- (三氘代甲氧基)苯 8b(8.2 g， 24.6 mmol)溶解 于 150 mL四氢呋喃和正己烷 (ν:ν=2:3)的混合溶剂中， 冷至 -78°C， 滴加正丁基锂的 正己烷溶液 (14.8 mL， 36.9 mmol)的正己烷溶液， 于 -78°C下反应 2小时， 滴加 40 mL (3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三 (三甲基硅氧基) -6- (三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃 -2-酮 2f(12.6 g， 27.1 mmol)的正己烷溶液， 于 -78°C下反应 3小时， 加入 40 mL甲醇和 4.79 mL甲 磺酸，室温下反应 16小时。减压浓縮反应液，加入 40 mL饱和碳酸氢钠溶液， 100 mL 乙酸乙酯和 100 mL水， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx4)， 合并有机相， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 加入 80 mL乙酸乙酯溶解残余物， 用饱和氯化 钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 3R，4S，5 6R)-2-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2- 甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 8c(8.2 g， 白色固体)， 产率： 83.6%。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.47-7.29 (m, 3 H)， 6.93-6.78 (m, 3 H)， 4.08-3.98 (m, 2 H)， 3.98-3.78 (m， 5 H)， 3.73 (d, 1 H)， 3.47 (s， 6 H)
第四步
(2^3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲 氧基)苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇
将 (2 3R， 5 6R)-2-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6- (羟甲 基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 8c(9.2 g， 20.6 mmol)溶解于 80 mL 吡啶中， 依次 加入 4-二甲氨基吡啶 (502 mg， 4.1 1 mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷 (3.72 g， 24.7 mmol), 反应 24小时。 减压浓縮反应液， 加入 80 mL乙酸乙酯和 80 mL水， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 (2^3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲 氧基)苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 8d(2.4 g， 黄色液体)， 产率： 20.9%。
第五步 [[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷
将 (2^3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三 氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 8d(2.4 g， 4.29 mmol) 溶解于 70 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 冷至 0°C， 加入 60%的氢化钠 (857 mg， 21.4 mmol), 室温下反应 1小时， 加入溴化苄 (2.56 mL， 21.4 mmol), 反应 3小时。 力口 入 5 mL甲醇和 100 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 有机相用饱和氯化钠溶 液洗涤 (30 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题 产物 [[(2R，3R， 5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲 基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷 8e(3.56 g， 黄色液 体)， 不经分离直接用于下一步反应。
第六步
[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 [[(2R，3R，4 5R，6S)-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基] 甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷 8e(3.56 g， 4.29 mmol)溶解于 30 mL甲醇中， 加入乙酰氯 (95.5 L， 1.34 mmol), 反应 4小时。 减压 浓縮反应液， 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 合并有机相， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 [(2R，3R，4^5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基) 苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 8f(2.2 g， 黄色液体)， 产率： 73.3%。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.42-7.27 (m, 13 H), 7.24-7.14 (m, 3 H), 6.98 (d, 2 H), 6.89-6.72 (m， 3 H)， 4.96-4.87 (m， 3 H)， 4.71-4.67 (m， 1 H)， 4.51 (d, 1 H)， 4.18 (t， 1 H)， 4.07 (d， 1 H)， 3.95-3.84 (m， 3 H)， 3.83-3.77 (m， 1 H)， 3.76-3.64 (m， 2 H)， 3.30 (d， 1 H)， 3.07 (s, 3 H)
第七步
(2^3 4 5 6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛
将草酰氯 (0.34 mL， 3.93 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 冷至 -78 °C， 滴加 10 mL二甲亚砜 (0.43 mL, 6.04 mmol)的二氯甲烷溶液， 反应 15分钟，滴加 15 mL [(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 8f(2.2 g， 3.02 mmol)的二氯甲烷溶液， 反应 45 分钟， 滴加三乙胺 (2.1 mL, 15.1 mmol), 室温下反应 2.5小时。 加入 5 mL 1 M的 盐酸溶液， 用二氯甲烷萃取 (15 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减 压浓縮滤液， 得到标题产物 (2 3 4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三 氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 8g(2.1 g， 黄色液体)， 不 经分离直接用于下一步反应。
第八步
(2^3 4 5 6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛
将 (2 3 4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲 基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 8g(2.1 g， 2.94 mmol)溶解于 50 mL 1，4-二氧六 环中， 加入甲醛 (5.4 mL， 72.2 mmol)和 3.94 mL 3 M的氢氧化钠溶液， 于 50°C下 反应 6小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2 3 5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡 喃 -2-甲醛 8h(2.5 g， 黄色液体)， 不经分离直接用于下一步反应。
第九步
[(3 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 (2 3 4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲 基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 8h(2.5 g， 3.36 mmol)溶解于 30 mL 四氢呋喃和甲醇 Cv:v=l :2)的混合溶剂中， 分批加入硼氢化钠 C269 mg， 6.72 mmol), 反应 2小时。 加入 40 mL水淬灭反应， 用乙酸乙酯萃取 (40 mIX3)， 有机相用饱 和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)，合并有机相，无水硫酸镁干燥， 过滤，减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D 纯化所得残余物， 得到标题产物 [(3 ， 5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基）苯基]甲基]苯 基] -2- (；羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 8iC350 mg，黄色液体)，产率： 15.9%。 1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.41-7.19 (m， 16 H)， 7.04 (dd， 2 H)， 6.86-6.76 (m， 3 H)， 5.01-4.87 (m, 3 H), 4.71-4.59 (m, 2 H), 4.44-4.31 (m, 2 H), 4.06-3.92 (m, 3 H), 3.87-3.76 (m， 3 H)， 3.68 (d， 1 H)， 3.25 (d, 1 H)， 3.07 (s， 3 H)
第十步
[(1 2 3 4R，5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯 基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇
将 [(3 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲基] 苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 8i(350 mg， 0.47 mmol)溶解于 20 mL 二氯甲烷中， 滴加 0.5 mL三氟乙酸， 反应 2小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱 法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 [(1 2 3 4 5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[3-氟 -4 三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇8 200 1¾， 无色液体)， 产率： 59.7%
MS m/z (ESI): 731.3 [M+18]
第十一步 (1 3 4 5 -5-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基 ]小 (羟甲 基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2,3,4-三醇 将 [(1 2 3 4R，5 -2,3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基)苯基]甲 基]苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 8j(190 mg， 0.27 mmol)溶解于 30 mL四氢呋喃和甲醇 (v:v=l : l)的混合溶剂中，依次加入邻二氯苯 (391 mg，2.66 mmol) 和钯 /碳 (20 mg， 10%), 氢气置换三次， 反应 3小时。过滤反应液， 减压浓縮滤液， 用反相柱分离法以洗脱剂体系 F 纯化所得残余物， 得到标题产物 (\S,2S,3S,4R,5S)-5-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (三氘代甲氧基）苯基]甲基]苯基] -1- (羟甲 基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇 8(74 mg, 白色固体)， 产率： 62.7%。 MS m/z (ESI): 461.1 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.59-7.45 (m， 1 H)， 7.45-7.33 (m， 2 H)， 7.06-6.84 (m， 3 H)， 4.16 (d, 1 H)， 4.05 (d, 2 H)， 3.93-3.76 (m， 2 H)， 3.75-3.52 (m， 4 H) 实施例 9
(^ ^^^^ ^^^-！！-！^^-氟苯基^？-噻吩基甲基^-甲基-苯基^ 羟甲基)^ -
Figure imgf000057_0001
第一步
2-(4-氟苯基)噻吩 将 2-碘噻吩 (1.05 g， 5 mmol)溶解于 6 mL二甲醚和水 (v:v=2: l)的混合溶液中， 加入 1-氟 -4-甲基-苯 9a(700 mg， 5 mmol),碳酸钾 (1.38 g， 10 mmol)和四 (三苯基磷) 钯 (173 mg， 0.15 mmol), 于 100°C下微波反应 30分钟。 加入 10 mL水， 用乙酸乙 酯萃取 (20 mLx3)， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL)， 合并有机相， 无水硫酸 镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 C纯化所得残余物， 得到标题产物 2-(4-氟苯基)噻吩 9b(767 mg， 白色固体)， 产率： 86.1%。
第二步
(5-溴 -2-氯 -苯基 )-[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲酮 将三氯化铝 (1.5 g， 1 1 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中，冷至 -10°C，加入 5-溴 -2- 氯-苯甲酰氯 2a(2.54 g， 10 mmol)禾口 2-(4-氟苯基)噻吩 9b(1.78 g， 10 mmol), 反应 30 分钟，升至室温反应 16小时。将反应液冷至 -10°C，加入少量水， 20 mL 1 M的盐酸， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 (5-溴 -2-氯-苯 基) -[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲酮 9c(1.5 g， 黄色固体)， 产率： 37.9%。
第三步
(2 3R，4S，5 6R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲基-苯基] -6- (羟甲基) -2-甲 氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇
将 (5-溴 -2-氯-苯基) -[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲酮 9c(3.7 g， 10.4 mmol)溶解于 40 mL四氢呋喃中， 冷至 -78 °C， 滴加正丁基锂 (5 mL, 12.5 mmol), 于 -78 °C下反应 1 小时，滴加30 mL (3R，4 5R，6R)-3，4，5-三(三甲基硅氧基)-6-(三甲基硅氧基甲基)四氢 吡喃 -2-酮 2f(4.85 g， 10.4 mmol)的四氢呋喃溶液， 于 -78 °C下反应 2小时， 加入 60 mL 0.6 M甲磺酸的甲醇溶液， 室温下反应 16小时。 加入 30 mL饱和碳酸钠溶液， 减压 浓縮反应液， 用乙酸乙酯萃取 (40 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 3R，4S，5 6R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲基-苯基] -6- (羟甲基) -2-甲 氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 9d(1.8 g， 桔黄色固体)， 产率： 36.7%。
第四步
(2S，3R， 5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基] 甲基] -4-甲基-苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 将 (2 3R，4S，5 6R)-2-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲基-苯基] -6- (羟甲 基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 9d(1.8 g， 3.8 mmol)溶解于 20 mL吡啶中， 依次加 入 4-二甲氨基吡啶 (93 mg， 0.76 mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷 (686 mg， 4.55 mmol), 反应 16小时。减压浓縮反应液， 加入 30 mL乙酸乙酯和 30 mL水溶解残余物， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮 滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到标题产物 (2S，3R， 5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基] 甲基]—4-甲基-苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 9e(2.0 g， 桔黄色固体)， 产率： 89.7%。
第五步
[[(2R，3R，4^5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲基-苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷 将 (2 3R， 5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2- 噻吩基]甲基] -4-甲基-苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 9e(2.0 g， 3.4 mmol)溶解 于 20 mL N，N-二甲基甲酰胺中， 冷至 0°C， 加入 60%的氢化钠 (680 mg， 17 mmol), 室温下反应 30分钟，加入溴化苄 (2.0 mL， 17 mmol), 反应 16小时。加入 10 mL甲醇， 减压浓縮反应液， 加入 30 mL乙酸乙酯和 30 mL水， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (20 mLx3) , 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 [[(2R，3R，4^5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲基-苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷 9f(2.9 g， 黄色油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第六步
[(2R，3R，4^5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲基-苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 [[(2R，3R，4^5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲 基-苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷 9f(2.9 g， 3.37 mmol) 溶解于 20 mL甲醇中， 加入乙酰氯 (38 L， 0.5 mmol), 反应 2小时。 减压浓縮反应 液， 加入 30 mL乙酸乙酯和 30 mL水， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (30 mLx2)， 合并 有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B 纯化所得残余物， 得到标题产物 [(2R，3R， 5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯 基) -2-噻吩基]甲基] -4-甲基-苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 9g(1.9 g， 黄色固 体)， 产率： 76.0%。
第七步
(2^3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲基-苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛
将草酰氯 C0.27 mL， 3.12 mmol)溶解于 8 mL二氯甲烷中，冷至 -78 °C， 滴加 4 mL 二甲亚砜（0.36 mL , 5.04 mmol)的二氯甲烷溶液， 反应 15分钟， 滴加 8 mL [(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯基) -2-噻吩基]甲基 ]-4-甲基-苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 9g(1.8 g， 2.4 mmol)的二氯甲烷溶液，反应 30分钟， 滴加三乙胺 (1.66 mL， 12 mmol), 室温下反应 1小时。加入 12 mL l M的盐酸， 分液， 有机相用无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2 3 4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯基) -2-噻吩基]甲基 ]-4-甲基-苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 9h(1.8 g， 黄色油状物)， 不经分离直接用于下一步反 应。
第八步
(2^3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲基-苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 将 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲基- 苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 9h(1.53 g， 2.1 mmol)溶解于 15 mL 1 ,4-二氧六环 中， 加入 3.4 mL 37%的甲醛溶液， 滴加 6.3 mL 1 M的氢氧化钠溶液， 于 70°C下反应 16小时。 加入 50 mL饱和氯化钠溶液， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3)， 合 并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2 3 4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯基) -2-噻吩基]甲基 ]-4-甲基-苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 9i(2.0 g， 淡黄色油状物)， 不经分离直接 用于下一步反应。
第九步
[(3S，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲基-苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 将 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲基- 苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 9i(2.0 g， 2.1 mmol)溶解于 30 mL四氢呋 喃和甲醇 Cv:v=l :20)的混合溶剂中， 分批加入硼氢化钠 (238 mg， 6.3 mmol), 反应 1 小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B和 E纯化所得残余物， 得 到标题产物 [(3 4 5 6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲 基-苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 9j(420 mg， 淡黄色固体)， 产率： 25.8%。
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.55 (d, 2H), 7.48-7.45 (m， 3H), 7.32-7.28 (m， 5H)， 7.25-7.21 (m， 9H)， 7.16 (d, 2H), 7.07-7.03 (m， 3H), 6.63 (d, 1H)， 4.91 (d， 1H)， 4.83 (d， 1H)， 4.75 (d, 1H)， 4.54 (d, 1H)， 4.26-4.17 (m， 2H), 4.10-4.04 (m， 5H)， 3.94 (d, 1H)， 3.78 (d， 1H), 3.36 (d， 1H), 3.26 (s， 3H), 2.34 (s， 3H)
第十步
(1^2 3^^，5 -5-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基-苯基]-1-(羟甲基)-6，8- 二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇
将 [(3S，4^5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[3-[[5-(4-氟苯基 )-2-噻吩基]甲基] -4-甲基-苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 9j (130 mg， 0.17 mmol)溶解于 10 mL 甲醇中， 加入 4 mL 2 M的氯化氢的乙酸乙酯溶液和氢氧化钯 (260 mg， 20%), 氢 气置换三次， 反应 16小时。 过滤反应液， 减压浓縮滤液， 用 HPLC制备纯化所得 残余物， 得到标题产物(1 2 3^^，5 -5-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基]甲基]-4-甲基- 苯基] -1- (羟甲基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇 9(11 mg， 白色固体 产 率： 13.8%。 MS m/z (ESI): 473.2 [M+l]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.57-7.56 (m， 2H), 7.48 (d， IH), 7.39-7.37 (m， 1H): 7.19 (d, IH), 7.15 (d, IH), 7.10-7.06 (m， 2H), 6.67 (d， IH), 4.18 (d, 3H), 3.88-3.81 (m: 2H), 3.73-3.68 (m, 2H)， 3.65-3.62 (m， 2H), 2.33 (s, 3H) 实施例 10
& 3 & 4W,55')-5-「4-氯 -3-「「3-氟 -4-(1丄2.2,2-五氘代乙氧基)苯基 1甲基 1苯
1-1- (羟甲基) -6,8-二氧杂双环并「3.2.11辛垸 -2,3,4-三醇
Figure imgf000061_0001
第一步
4-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -2-氟 -1-(1，1，2,2，2-五氘代甲氧基)苯
将 4-[(5-溴 -2-氯-苯基）甲基] -2-氟 -苯酚 8a(6.0 g， 19.05 mmol)溶解于 100 mL 四氢呋喃中， 加入三苯基膦 (9.98 g， 38.1 mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯 (7.7 mL， 38.1 mmol), 反应 30分钟。 加入 2.5 mL氘代乙醇， 反应 18小时。 减压浓縮反应 液， 用石油醚重结晶， 过滤， 收集滤饼， 溶于 50 mL甲醇中， 加入 2 mL双氧水， 搅拌 1分钟后加入 5 g硫代硫酸钠， 40 mL水和 50 mL乙酸乙酯， 分液， 水相用 乙酸乙酯萃取 (30 mLx3), 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL), 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所 得残余物，得到标题产物 4-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -2-氟 -1-(1，1，2，2，2-五氘代甲氧基） 苯 10a(5.78 g， 无色液体)， 产率： 86%。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.38-7.24 (m, 3H), 6.99-6.83 (m, 3H), 4.02 (s, 2H) 第二步
(2 3R，4S，5 6R)-2-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(l，l，2，2，2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯
基] -6- (羟甲基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 将 4-[(5-溴 -2-氯-苯基)甲基] -2-氟小 (1，1，2，2，2-五氘代甲氧基)苯 10a(5.78 g， 16.6 mmol)溶解于 125 mL四氢呋喃和正己烷 (ν:ν=2:3)的混合溶剂中，冷至 -78 °C，滴加正 丁基锂 (8.53 g， 18.26 mmol)的正己烷溶液， 于 -78 °C下反应 2小时， 滴加 40 mL (3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三 (三甲基硅氧基) -6- (三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃 -2-酮 2f(12.6 g， 27.1 mmol)的正己烷溶液， 于 -78 °C下反应 3小时， 加入 40 mL甲醇和 4.79 mL甲 磺酸，室温下反应 16小时。减压浓縮反应液，加入 40 mL饱和碳酸氢钠溶液， 100 mL 乙酸乙酯和 100 mL水， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (50 mLx4)， 合并有机相， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 加入 80 mL乙酸乙酯溶解残余物， 用饱和氯化 钠溶液洗涤 (30 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用 硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 3R，4S，5 6R)-2-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1， 1，2，2，2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6- (羟 甲基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 10b(1.6 g， 黄色固体)， 产率： 20.9%。
第三步
(2 3R，4S，5^6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基] -2-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1， 1 ,2,2,2- 五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 将 (2 3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1， 1 ,2,2,2-五氘代甲氧基）苯基]甲基]苯 基] -6- (羟甲基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 10b(1.6 g， 3.47 mmol)溶解于 40 mL 吡啶中， 依次加入 4-二甲氨基吡啶 (64 mg， 0.52 mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷 (0.57 g， 3.8 mmol), 反应 24小时。 减压浓縮反应液， 加入 50 mL乙酸乙酯和 50 mL水， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减 压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 (2 3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1，1，2，2，2-五 氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 10c(1.7 g， 黄色液体)， 产率： 85%。
第四步
[[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1， 1，2，2，2-五氘代甲氧基)苯基] 甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷 将 (2^3R，4S，5 6R)-6-[(叔丁基（二甲基）硅烷基）氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1，1，2，2，2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 10c(1.7 g， 2.90 1^^1)溶解于50 11^ 二甲基甲酰胺中， 冷至 0°C， 加入 60%的氢化钠 (620 mg， 14.0 mmol), 室温下反应 1小时， 加入溴化苄 (1.90 mL， 14 mmol), 反 应 3小时。 加入 5 mL甲醇和 100 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (50 mLx3), 有机相用 饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤 液， 得到标题产物 [[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1，1，2，2，2- 五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基 -二甲基- 硅烷 10d(2.45g， 黄色液体)， 不经分离直接用于下一步反应。
第五步
[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1，1，2，2，2-五氘代甲氧基)苯基] 甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 [[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1，1，2，2，2-五氘代甲氧 基)苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷 10d(2.45 g， 2.90 mmol)溶解于 30 mL甲醇中， 加入乙酰氯 (50 L， 0.4 mmol), 反应 4小时。 减压浓縮反应液， 加入 30 mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mIX3)， 合并有机相， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余 物， 得到标题产物 [(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-1，1，2，2，2-五 氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 10e(1.2 g， 黄色液体)， 产率： 56.8%。
第六步
(2S，3 4^5R，6S)-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1， 1，2，2，2-五氘代甲氧基)苯基] 甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛
将草酰氯 (0.36 mL， 3.93 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中， 冷至 -78 °C， 滴加 10 mL二甲亚砜 (0.35 mL， 4.92 mmol)的二氯甲烷溶液， 反应 15分钟，滴加 15 mL [(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1，1，2，2，2-五氘代甲氧基)苯基] 甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 10e(1.2 g， 1.64 mmol)的二氯甲烷溶液， 反应 45分钟， 滴加三乙胺 (1.2 mL， 8.2 mmol), 室温下反应 2.5小时。 加入 5 mL 1 M的盐酸溶液， 用二氯甲烷萃取 (15 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过 滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (^，3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3- 氟 -4-(1，1，2，2，2-五氘代甲氧基）苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 10f(1.2g, 黄色液体)， 不经分离直接用于下一步反应。
第七步
[(3 4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1， 1，2，2，2-五氘代甲氧基)苯基]甲 基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 将 (2 3 4 5 6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1，1，2，2，2-五氘代甲氧基） 苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 10f(1.2 g， 1.64 mmol)溶解于 40 mL 1 ,4-二氧六环中， 加入甲醛 (2.2mL， 7.54 mmol)和氢氧化钾 (0.27 g， 4.92 mmol), 加入苄醇 (177 mg， 1.64 mmol), 于 50°C下反应 6小时。 加入 20 mL水， 用乙酸乙 酯萃取 (20 mLx3)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标 题产物 [(3 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1，1，2，2，2-五氘代甲氧基） 苯基]甲基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 10g(0.64 g，黄色液体)， 不经分离直接用于下一步反应。
第八步
[(1^2 3 4 5^-2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1，1，2，2，2-五氘代甲氧基)苯基] 甲基]苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷小基]甲醇 将 [(3S，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[3-氟 -4- (-五氘代甲氧基)苯基]甲基] 苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 10g(640 mg， 0.83 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 滴加 0.5 mL三氟乙酸， 反应 2小时。 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色 谱法以洗脱剂体系 D纯化所得残余物， 得到标题产物 [(1 2 3 4 5 -2，3，4-三苄氧 基—5-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1，1，2，2，2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 10h(300 mg， 浅黄色固体)， 产率： 41.0%。
MS m/z (ESI): 747.3 [M+18]
第九步
(1^2 3 4 5 -5-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(l，l，2，2，2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯基] -1- (羟 甲基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇 将 [(1 2 3 4 5^-2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1，1，2，2，2-五氘代甲氧 基)苯基]甲基]苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 10h(300 mg， 0.41 mmol)溶解于 30 mL四氢呋喃和甲醇 (v:v=l : l)的混合溶剂中， 依次加入邻二氯苯 (600 mg, 4.10 mmol)和钯 /碳 (30 mg， 10%), 氢气置换三次， 反应 3小时。 过滤反 应液， 减压浓縮滤液， 用反相柱分离法以洗脱剂体系 F纯化所得残余物， 得到标 题产物 (1 2 3 4 5 -5-[4-氯 -3-[[3-氟 -4-(1，1，2，2，2-五氘代甲氧基)苯基]甲基]苯 基：！-^羟甲基^^-二氧杂双环并 ^ 辛烷^^^三醇^^^ !^， 白色固体 产 率： 70.0%
MS m/z (ESI): 477.1 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.49 (d, 1H)， 7.46-7.30 (m， 2H), 7.05-6.81 (m， 3H), 4.17 (d, 1H)， 4.06 (s, 2H), 3.86(d, 1H)， 3.79 (s, 1H)， 3.75-3.51 (m， 4H) 实施例 11
& 3 & 4R,5 -5-「4-氯 -3-「二氘代 - 4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基 1苯基 1小 (羟甲
基) -6,8-二氧杂双环并「3.2.11辛垸 -2,3,4-三醇
Figure imgf000065_0001
第一步
(5-溴 -2—氯-苯基) -氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲醇
将 (5-溴 -2-氯-苯基) -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲酮 4c(15.0 g， 41.96 mmol)溶解于
120 mL四氢呋喃中， 冰浴下加入三氯化铝 (12.3 g， 92 mmol), 分批加入四氘代硼 氢化钠 (7.00 g， 167.2 mmol)及 150 mL三氟乙酸， 室温下反应 2小时。加入 15 mL 丙酮淬灭反应， 减压浓縮反应液， 加入 150 mL乙酸乙酯溶解残余物， 用饱和氯 化钠溶液洗涤 (50 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (5-溴 -2-氯-苯基) -氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲醇 l la(15.6 g，橘黄色 油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第二步
4-[(5-溴 -2-氯-苯基) -二氘代-甲基] -1-乙氧基 -2-氟-苯 将 (5-溴 -2-氯-苯基) -氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲醇 l la(6.4 g， 18.3 mmol)溶解 于 40 mL三氟乙酸中， 加入四氘代硼氢化钠 (1.6 g， 38 mmol), 反应 3小时。 加入 50 mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (100 mLx2)， 合 并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体 系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 4-[(5-溴 -2-氯-苯基) -二氘代-甲基] -1-乙氧基 -2-氟-苯 l lb(4.3g， 无色油状物)， 产率： 67.8%。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.43-7.23 (m, 3H), 7.03-6.85 (m, 3H), 4.21-4.08 (m, 2H), 1.54-1.44 (m, 3H)
第三步
(2 3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2- 甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇
将 4-[(5-溴 -2-氯-苯基)-二氘代 -甲基 ]-1-乙氧基 -2-氟-苯 l lb(5.00 g， 16.4 mmol) 溶解于 50 mL四氢呋喃和 75 mL正己烷的混合溶剂中， 冷至 -78°C， 滴加正丁基 锂 (9.00 mL， 21.6 mmol), 于 -78°C下反应 2小时， 滴加 30 mL (3R，4S，5R，6R)-3，4，5- 三 (三甲基硅氧基) -6- (三甲基硅氧基甲基)四氢吡喃 -2-酮 2f(7.4 g， 15.8 mmol)的正 己烷溶液， 于 -78°C下反应 2小时， 加入 3.5 mL甲磺酸和 40 mL甲醇， 室温下反 应 16小时。 加入 100 mL饱和碳酸钠溶液淬灭反应， 减压浓縮反应液， 向残余物 中加入 50 mL饱和氯化钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (100 mLx3)， 合并有机相， 无水 硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残 余物，得到标题产物 (2 3R， 5 6R)-2-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基] 苯基] -6- (羟甲基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 l lc(2.4 g， 无色液体)， 产率： 36.4%。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.57-7.34 (m, 3H), 7.04-6.81 (m, 3H), 4.20-3.80 (m, 8H)， 3.52 (s， 3H), 2.54 (br. s.， 4H)， 1.41-1.24 (m， 3H)
第四步
(2^3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基
-3-氟-苯基)甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 将 (2S，3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯基] -6- (羟 甲基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 l lc(2.4 g， 5.24 mmol)溶解于 40mL二氯甲烷 中， 依次加入 4-二甲氨基吡啶 (97 mg， 0.79 mmol)及咪唑 (1.07 mg， 15.7mmol), 加入叔丁基二甲基氯硅烷 (0.87 g， 5.76 mmol), 反应 16小时。 减压浓縮反应液， 加入 200 mL乙酸乙酯， 用饱和硫酸铜溶液洗涤 (50 mLx3)， 合并有机相， 无水硫 酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2 3R， 5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲 基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -2-甲氧基- 四氢吡喃 -3，4，5-三醇 l ld(2.87 g， 浅黄色固体)， 不经分离直接用于下一步反应。
第五步
[[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-二氘代 -[(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基 ]-叔丁基 -二甲基硅烷 将 (2^3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3- [二氘代 -(4- 乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 lld(2.87 g， 5.02 mmol)溶解于 60mLN，N-二甲基甲酰胺中，冰浴下加入 60%的氢化钠 (1.00 g， 25.1 mmol), 加毕， 室温下反应 40分钟， 加入溴化苄 (3.00 mL， 25.1 mmol), 反应 3 小时。 加入 20 mL甲醇淬灭反应， 减压浓縮反应液， 加入 200 mL乙酸乙酯和 50 mL水溶解残余物，分液，水相用乙酸乙酯萃取 (50 mL),有机相依次用水 (50 mL), 饱和氯化钠溶液洗涤 (50mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤 液， 得到标题产物 [[(2R，3R， 5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3- [二氘代 -C4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基 -二甲基硅烷 lle(3.00g, 黄色油状物)， 产率： 99.8%。
第六步
[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 [[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基) 甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基 -二甲基硅烷 lle(4.22 g， 5.02 mmol)溶解于 30 mL甲醇中， 滴加乙酰氯 (0.05 mL， 0.75 mmol), 反应 1小时。 减 压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所得残余物， 得到标题产物 [(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 llfG.45 g， 黄色油状物)， 产率： 55.0%。
第七步
(2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛
将草酰氯 (0.3mL， 3.57 mmol)溶解于 20 mL二氯甲烷中， 冷至 -78°C， 依次滴 力口 10 mL 二甲亚砜（0.39 mL， 5.48 mmol)的二氯甲烷溶液和 15 mL [(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 llf(2g， 2.74 mmol)的二氯甲烷溶液，于 -78°C下 反应 30分钟， 加入三乙胺 (1.9mL， 13.7 mmol), 室温下反应 2小时。加入 5 mL 1 M 的盐酸溶液淬灭反应， 分液， 有机相用饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mLx2), 水相 用二氯甲烷萃取 (20mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟- 苯基)甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 llg(2.00 g， 黄色油状物)， 不经分离 直接用于下一步反应。
第八步
(2^3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 将 (2 3 4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲 基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 llg(2.00 g， 2.74 mmol)溶解于 30 mL 1，4-二氧 六环中，依次加入 4.1 mL 37%的甲醛水溶液和氢氧化钠溶液 (330 mg， 2.74 mmol), 于 70°C下反应 6小时。加入 20 mL饱和氯化钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (20 mLx4)， 有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液 (20 mL), 饱和氯化钠溶液洗涤 (20 mL), 合并有 机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮滤液，得到标题产物 (2 3 4 5 6 -3，4，5- 三苄氧基 -6-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基 -四氢吡喃 -2-甲醛 l lh(2.1g， 黄色油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第九步
[(3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 旌(2 3 4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲 基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 l lh(2.07g， 2.74 mmol)溶解于 30 mL四氢呋喃和甲醇 (v:v=2:3)的混合溶剂中， 加入硼氢化钠 (200 mg， 5.48 mmol), 反应 2小时。 加入少量丙酮淬灭反应， 减压浓縮反应液， 用硅胶柱色谱法以洗脱 剂体系 A 纯化所得残余物， 得到标题产物 [(3 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基] 甲醇 m(o.20 g， 无色油状物 产率： ιο%。
1H NMR (400 MHz, CDC13): δ 7.39-7.19 (m， 16H), 7.04 (dd， 2H), 6.89-6.74 (m， 3H), 5.03-4.86 (m， 3H), 4.72-4.59 (m， 2H), 4.45-4.30 (m， 2H), 4.05 (q， 2H), 3.98 (dd， 2H), 3.90-3.80 (m， 2H), 3.75-3.62 (m， 1H), 3.25 (d, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.42 (t, 3H)
第十步
[(1 2 3 4 5^-2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯 基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 将 [(3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基] 苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 l li(0.50 g， 6.60 mmol)溶解于 2 mL 二氯甲烷中， 冷至 -10°C， 加入 1 mL三氟乙酸， 室温下反应 2小时。 加入 5 mL 饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应， 分液， 水相用二氯甲烷萃取 (5 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 B纯化所 得残余物， 得到标题产物 [(l 2S，3S，4R，5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙 氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 l ljC300 mg， 白色固体)， 产率： 62.6%。
MS m/z (ESI): 744.0 [M+18]
第十一步
(1 2 3 4R，5S)-5-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基)甲基]苯基] -1- (羟甲基) -6,8- 二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇
将 [(1 2 3 4R，5S)-2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3- [二氘代 -(4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲 基]苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 l lj(300 mg， 0.41 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃和甲醇 ( :V=l : l)的混合溶剂中，加入邻二氯苯 (600 mg， 0.41 mmol) 和钯 /碳 (30 mg， 10%), 氢气置换三次， 反应 3小时。 过滤反应液， 用少量乙酸乙 酯淋洗， 减压浓縮滤液， 用硅胶柱色谱法以洗脱剂体系 A纯化所得残余物， 得到 标题产物 C ，2 3 4R，5 -5-[4-氯 -3-[二氘代 -(；4-乙氧基 -3-氟-苯基）甲基]苯 基] -1- (羟甲基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇 l l(143 mg， 白色固体)， 产 率： 76.0%
MS m/z (ESI): 474.1 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.49 (d， 1H), 7.45-7.36 (m， 2H), 7.00-6.88 (m， 3H), 4.17 (d， 1H), 4.08 (q， 2H), 3.89-3.77 (m， 2H), 3.73-3.54 (m， 4H)， 1.40 (t， 3H) 实施例 12
(1 2 3 4R，5 -5-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -1- (羟甲基) -6,8-二
Figure imgf000069_0001
第一步 2，2-二氟乙氧基苯
氮气保护下，将 60%的 NaH ( 10.2 g， 254.27 mmol)和 40mL DMF 加入 500 mL 反应瓶中，降温至 0°C，将 2,2-二氟乙醇 12a(23 g， 280.3 mmol)溶解于 40 mL DMF 中， 向反应瓶中滴加， 控温 0°C， 4小时滴加完毕， 升室温， 反应 30分钟， 依次 加入溴苯（39.92 g， 254.25 mmol)的 DMF(40 mL)溶液和 CuBr(0.35 g， 2.43 mmol), 加毕， 升温至 160°C， 搅拌反应 16小时， 降至室温， 过滤， 滤饼用正己烷洗涤， 向滤液中加入 5%盐酸（160 mL)， 用正己烷（160 mIX3 )萃取， 合并有机相， 用 饱和氯化钠溶液洗涤 (50 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤 液， 得到标题产物 2，2-二氟乙氧基苯 12cC32.97 g， 黄色液体)， 产率： 82.0 %。
第二步
2-氯 -5-溴-苯甲酰氯
氩气保护下， 将 2-氯 -5-溴-苯甲酸（35 g， 148.6 mmol)溶于甲苯（230 mL)中， 室温下加入 DMF(0.5 mL)， 降温至 0°C， 滴加氯化亚砜（44g， 372 mmol), 滴加完 毕，升温至 100°C，反应 5小时，减压浓縮得标题产物 2-氯 -5-溴-苯甲酰氯 12η (35.5 g， 淡黄色油状物)， 产率： 94.0 %。
第三步
(5—溴—2—氯苯基 )(4-二氟乙氧基苯基)甲酮 氩气保护下，室温下将 2-氯 -5-溴-苯甲酰氯 12^37.7 §，148.6 1^^1)溶于350 11^ 二氯甲烷，加入 2，2-二氟乙氧基苯 12c (25 g， 158.6 mmol),搅拌溶解，降温至 0°C， 分批加入三氯化铝 （19.1 g，142.4 mmol), 加毕， 控温 0°C， 反应 2小时， 将反应 液倒入 300 mL冰水中， 搅拌 30分钟， 分层， 水层用二氯甲烷 （lOO mL) 萃取， 合并有机层， 依次加入甲醇 （50 mL)、 二氯甲烷 （lOO mL) 和水 （200 mL)， 分 层， 有机相用饱和食盐水（200 mL)洗涤， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (5-溴 -2-氯苯基 )(4-二氟乙氧基苯基)甲酮 120(56 g， 黄色油状物)， 产率： 99.0 %。
第四步
4-溴小氯 -2-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯 氩气保护下将 (5-溴 -2-氯苯基 )(4-二氟乙氧基苯基)甲酮 120(55.7 g， 148.6 mmol) 溶解于 400 mL 乙腈中， 加入三乙基硅烷 (46.54 g， 401.22 mmol), 降温至 0°C， 缓慢滴甲三氟化硼乙醚 （57 g， 401.22 mmol) ，加毕， 升温至 50°C， 反应 16小时， 冷却至室温，加入 200 mL甲基叔丁基醚，滴加 300 mL饱和碳酸氢钠溶液，分层， 有机相用 200 mL饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压 浓縮滤液， 柱层析得标题产物 4-溴 -1-氯 -2-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯 12p(20 g, 无色油状物)， 产率： 20.0 %。
MS m/z (ESI): 362.0 [M+l]
第五步 (2 3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2-甲 氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇
氩气保护下，将 4-溴 -1-氯 -2-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯 12p (26.5 g, 73.3 mmol)、 甲基叔丁基醚 （266 mL ) 和正己烷 （133 mL ) 加入 1L反应瓶中， 搅拌 均匀， 降温至 -78 °C，滴加 2.4M正丁基锂（52 mL, 124.6 mmol) , 30分钟滴加完毕， 控温 -78 °C下搅拌 50分钟，滴加 (3R，4S，5R，6R)-3，4，5-三 (三甲基硅氧基) -6- (三甲基硅 氧基甲基)四氢吡喃 -2-酮 2f(55 g， 117.3 mmol)的甲基叔丁基醚和正己烷 （60 mL: 30 mL) 的混合溶液， 控温 -78 °C， 20分钟滴加完毕， 控温 -78 °C， 反应 4小时， 加入 130 mL甲醇， 搅拌 20分钟后， 加入甲磺酸（25 g，256.55 mmol)，升至室温， 反应 16小时， 向反应液中加入 500 mL饱和碳酸氢钠， 搅拌 1小时， 分层， 水相 用甲基叔丁基醚 （100 mLx2 ) 萃取， 合并有机相， 柱层析 （洗脱剂： 二氯甲烷： 甲醇 =100: 1〜10: 1 ) 得到标题产物 (2 3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基） 苯基]甲基]苯基] -6- (羟甲基) -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 12e (5 g，淡黄色固体)， 收率 10%。
MS m/z (ESI): 492.46 [M+18]
第六步
(2 3R，4S，5 6R)-6- [(叔丁基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基) 苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 将 (2 3R，4S，5^6R)-2-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基）苯基]甲基]苯基 ]-6- (羟甲 基)-2-甲氧基-四氢吡喃-3，4，5-三醇12e (4 g，8.43 mmol)溶解于40 mL 二氯甲烷中， 依次加入 4-二甲氨基吡啶 (103 mg， 0.84 mmol), 叔丁基二甲基氯硅烷 (1.4 g， 9.27 mmol)和咪唑 （ 1.72 g， 25.3 mmol) ， 反应 16小时。 加入饱和碳酸氢钠 40 mL， 搅 拌分层， 有机层依次用 0.1N盐酸（20 mL)和 40 mL饱和食盐水洗涤， 合并有机 相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮， 得到标题产物 (2 3R， 5 6R)-6- [(叔丁 基 (二甲基)硅烷基)氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -2-甲氧 基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 12f(4.96 g， 淡黄色固体)， 产率： 100 %。
第七步
[[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷 将 60 %的氢化钠（1.9g， 47.21 mmol)禾 B 15mL四氢呋喃加入 100 mL反应瓶， 降温至 0°C， 将 (2 3R， 5 6R)-6- [(叔丁基（二甲基）硅烷基）氧甲基 ]-2-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -2-甲氧基-四氢吡喃 -3，4，5-三醇 12f (4.96 g， 8.43 mmol)溶解于 18 mL四氢呋喃， 滴加至反应体系中， 控温 0°C， 10分钟滴 加完毕， 继续搅拌 30分钟， 滴加溴苄 （7.21 g,42.15 mmol) 的 N，N-二甲基甲酰 胺溶液（10 mL) ， 升室温反应 16小时， 向反应液中依次加入 200 mL乙酸乙酯、 饱和碳酸氢钠溶液 (70 mL)和水（50 mL )，分层，有机相依次用 0.01N盐酸（60 mL ) 和饱和食盐水洗涤， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到 标题产物 [[(2R，3R，4S，5R，6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲 基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷 12g(7.25 g， 淡黄 色液体)， 不经分离直接用于下一步反应。
第八步
[(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 [[(2R，3R，4^5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基] 苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲氧基] -叔丁基-二甲基 -硅烷 12g (4.10 g， 4.78 mmol)溶解于 30 mL甲醇中， 加入乙酰氯 (51 L， 0.72 mmol), 反应 1小时。 减压 浓縮反应液， 用柱层析纯化所得残余物， 得到标题产物 [(2R，3R， 5R，6 -3，4，5-三 苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基] 甲醇 12h(1.23 g， 白色油状物)， 产率： 34.6 %。
第九步
(2 3 4 5 6^-3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -6- 甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛
将草酰氯 CO.18 mL, 2.16 mmol)溶解于 5 mL二氯甲烷中，冷至 -78 °C，滴加 3 mL 二甲亚砜 (0.23 mL , 3.31 mmol)的二氯甲烷溶液， 反应 15 分钟， 滴加 10 mL [(2R，3R，4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基）苯基]甲基]苯 基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 12h (1.23 g， 1.66 mmol)的二氯甲烷溶液， 反应 40分钟， 滴加三乙胺 (1.2 mL， 8.31 mmol), 室温下反应 3小时。 加入 5 mL 1 M 的盐酸溶液， 分液， 水相用乙酸乙酯萃取 (20 mLx2)， 合并有机相， 无水硫酸镁干 燥， 过滤， 减压浓縮滤液， 得到标题产物 (^，3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 12i(1.10 g， 黄 色油状物)， 不经分离直接用于下一步反应。
第十步
(2S，3 4S，5R，6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 将 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基] 苯基] -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 12i (1.10 g， 1.48 mmol)溶解于 20 mL 1 ,4-二氧六 环中， 加入 2.5 mL 37 %的甲醛溶液， 滴加 4 mL 2.9 M的氢氧化钠溶液， 于 70°C 下反应 25小时。 减压浓縮反应液， 加入 20 mL水， 加入 10 mL饱和氯化钠溶液， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓縮滤液， 得到标题产物 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基: 甲基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 12j (1.09 g， 黄色油状物)， 不经 分离直接用于下一步反应。 第十一步
[(3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯
基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇
将 (2 3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基] 苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-甲醛 12j (1.09 g， 1.42 mmol)溶解于 30 mL 四氢呋喃和甲醇 Cv:v=l:2)的混合溶剂中， 分批加入硼氢化钠 C108 mg， 2.83 mmol), 反应 30分钟。 加入 20mL水， 加入 30mL水， 用乙酸乙酯萃取 (30 mLx3)， 有机 相用饱和氯化钠溶液洗涤 (30 mL)， 合并有机相， 无水硫酸镁干燥， 过滤， 减压浓 縮滤液， 用柱层析纯化所得残余物， 得到标题产物 [(3 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2- 基]甲醇 12k(293mg， 黄色油状物)， 产率： 27.0%。
第十二步
[(1 2 3 4 5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯 基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇
将 [(3 4 5 6 -3，4，5-三苄氧基 -6-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯 基] -2- (羟甲基) -6-甲氧基-四氢吡喃 -2-基]甲醇 12k (293 mg， 0.38 mmol)溶解于 10 mL二氯甲烷中， 滴加 O.lmL三氟乙酸， 反应 1小时。 减压浓縮反应液， 用柱层 析纯化所得残余物， 得到标题产物 [G 2S，3S，4R，5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷小基]甲醇 12m(76mg, 白色固体)， 产率： 27.6%。
第十三步
(1 2 3 4R，5S)-5-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基] -1- (羟甲基) -6,8- 二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -2，3，4-三醇
将 [(1 2 3 4 5 -2，3，4-三苄氧基 -5-[4-氯 -3-[[4-(2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基] 苯基] -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛烷 -1-基]甲醇 12m(76 mg， 0.10 mmol)溶解于 10 mL四氢呋喃和甲醇 (v:v=l:l)的混合溶剂中，依次加入邻二氯苯 (103 μΐ, 0.9 mmol) 和钯 /碳 (180mg， 10%), 氢气置换三次， 反应 2小时。 过滤反应液， 减压浓縮滤 液， 用柱层析纯化纯化所得残余物， 得到标题产物（1 2^^，4R，5 -5-[4-氯 -3-[[4-(2，2，2-二氟乙氧基)苯基]甲基]苯基 ]小 (羟甲基) -6,8-二氧杂双环并 [3.2.1]辛 烷 -2，3，4-三醇 12(17mg， 浅黄色固体， 产率： 34.0%)。
MS m/z (ESI): 490.24 [M+18]
1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ 7.48-7.49 (m， 1H), 7.37-7.39 (m， 2H), 7.15-7.17 (d: 2H), 6.88-6.91 (d, 2H), 6.02-6.29 (ddt, 1H), 4.23-4.24 (d, 1H), 4.20-4.21 (d, 1H): 4.16-4.17 (d， 1H), 4.08 (s， 2H), 3.78-3.88 (m， 2H), 3.67-3.72(m, 2H), 3.55-3.57(m, 2H) 测试例： SGLT1和 SGLT2活性测定
以下方法可用来测定本发明化合物对 SGLT1和 SGLT2的抑制活性。 实验方 法简述如下：
在 96 孔板中接种 SGLT1 或 SGLT2 瞬转株 (根据现有文献" Diabetes, 57, 1723-1729, 2008"制备而得，其中 SGLT1和 SGLT2的 cDNA购买于 Origene公司）， 细胞密度为 1-1.5χ104。 细胞在 37°C， 5 %C02条件下培养 48小时后， 用 200 μL 无钠缓冲液洗两次； 在孔中加入 90 含不同浓度待测化合物的含钠缓冲液， 每 个待测化合物相应浓度做 3个复孔。 化合物在 37°C条件下孵育 15分钟后， 在 96 孔板每孔加入 10 共 0.1 μα [14C] Methyl α-D-glucopyranoside (甲基 α-D-吡喃葡 萄糖苷)。 37°C孵育 2小时后弃上清， 用预冷的无钠缓冲液洗细胞两次后， 用 100 L 200 mM NaOH溶解细胞， 加入 100 闪烁液， 混匀。用液闪仪对 14C进行定 化合物的 IC5Q值可以通过不同浓度下的凝集率计算得到。
Figure imgf000074_0001
结论： 本发明化合物对 SGLT2的选择性高， 对 SGLT2具有明显的抑制作用。
降血糖作用的初步评价
1. 研究目的
观察受试化合物对糖负荷小鼠血糖值的影响， 使用血糖仪对给药给糖 2小时内 不同时刻小鼠尾部采血中含糖量进行测定并加以分析， 初步评价其在体内的降血 糖作用。
2. 受试化合物
实施例 1， 实施例 2和实施例 4化合物
3. 试验动物
健康 ICR小鼠 (体重 20-24 g)24只，雌 12雄 12，购自上海西普尔-必凯实验动物有 限公司， 动物生产许可证号： SCXK (沪) 2008-0016。 4. 药物配制
称取适量样品加水 (水源为公司自产纯净水)分别配制成 0.1 mg/mL的水溶液 (；其中含有 5 %的 DMSO用于助溶)。
5. 试验方法
5.1 剂量设置
给药剂量分别为 1 mg/kg ， Blank组给与水 (均含有 5 %的 DMSO)。
5.2给药方法
灌胃给药， 给药 15分钟后按 4g/kg给与 20 %的葡萄糖溶液 (每只小鼠给与 0.8 mL)。
5.3 血糖值的测定
按剂量给药， 测定血糖值 (-15分钟)。
给药 15分钟后按 4 g/kg给与 20%的葡萄糖溶液， 并在 0、 15、 30、 45、 60、 120 分 钟时使用罗氏罗康全血糖测定仪测定各小鼠的血糖值， 并计算药-时的曲线下面积 (AUC)的下降率。
6.试验结果：
Figure imgf000075_0001
结论： 本发明化合物在给药 15分钟后， 血糖明显下降。

Claims

权利要求书：
1、 通式 (I)所示的化合物、 其可药用的盐或其立体异构体:
Figure imgf000076_0001
其巾：
环 A选自芳基或杂芳基， 其中芳基或杂芳基各自独立任选进一步被一个或多 个选自卤素、烷基、烯基、块基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR7, -S(0)mR\ -C(0)R7 -C(0)OR7 -NR8R9或 -C(0)NR8R9的取代基所取代， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自可以独立任选进一步被一个或多个选自氘原 子、 卤素、烯基、块基、硝基、氰基、烷氧基、环烷基、 -OR7、 -S(0)mR7 -C(0)R7 -C(0)OR7 -NR8R9或 -C( )NR8R9的取代基所取代；
R R2、 R3或 R4各自独立地选自氢原子、 卤素、 氰基、 羟基、 氨基、 烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述的烷基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、 羟基、 氨基、 烷基、 烷氧基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者， R2和 R3可以与相连接的苯基稠和成一个环， 这个环任选为环烷基、 杂 环基、 芳基或杂芳基， 其中环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选被一 个或多个选自卤素、 羟基、 氨基、 烷基、 烷氧基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
条件是， 当环 A为苯基， R2、 R3和 R4为氢原子， R1选自氢原子、 d_4烷基、 F、 Cl、 氰基或 -OR1Q时， 环 A不能被一个选自 d_4烷基、 F、 Cl、 氰基、 羟基、 -ORn F取代的 C1-2烷基、 -S C^R^ ^6环烷基， 含 1-2个 N、 0或 S的 C5-6 饱和杂环基的取代基所取代；
R5和 R6各自独立地选自氢原子或氘原子；
R7选自氢原子、 氘原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中所述 的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基可以各自独立地任选进一步被一个或多 个选自氘原子、 烷基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氧基、 环烷基、 环烷氧基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取代基所取代；
R8或 R9各自独立选自氢原子、 烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基， 其中 所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立地任选进一步被一个或多 个选自烷基、 卤素、 羟基、 氨基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧 酸或羧酸酯的取代基所取代；
或者， R8或 R9与相连接的氮原子形成杂环基， 其中所述的杂环基内含有一个 或多个 N、 0或 S(0)m杂原子， 并且所述杂环基任选进一步被一个或多个选自烷 基、 卤素、 羟基、 烷氧基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 羧酸或羧酸酯的取 代基所取代；
R10为 Ci-4焼基；
Figure imgf000077_0001
m为 0， 1或 2。
2、根据权利要求 1所述的通式 (I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构 体， 其中包括通式 (Π)所示的
Figure imgf000077_0002
3、根据权利要求 1所述的通式 (I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构 体， 其中：
环 A为芳基， 其中芳基任选进一步被一个或多个选自卤素、 烷基、 烯基、 块 基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、 -OR7、 -S(0)mR7、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -NR8R9 或 -C(0)NR8R9， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独立任选 进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 烷氧基、 环 烷基、 -OR7、 -S(0)mR7 -C(0)R7 -C(0)OR7 -NR8R9或 -C(0)NR8R9的取代基所 取代。
4、根据权利要求 3所述的通式 (I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构 体， 其中：
R2、 R3或 R4各自独立地为氢原子； 且
R1为卤素。
5、根据权利要求 3所述的通式 (I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构 体， 其中:
环 A为苯基， 其中苯基任选进一步被 1〜5个选自卤素或 -OR7的取代基所取
R7为烷基， 其中所述的烷基可以进一步被 1〜3个选自氘原子、 卤素、烷氧基 或环烷氧基的取代基所取代。
6、根据权利要求 1所述的通式 (I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构 体， 其中：
环 A为杂芳基， 其中杂芳基可以任选被一个或多个选自卤素、 烷基、 烯基、 块基、 环烷基、 杂环基、 芳基、 杂芳基、 -OR7、 -S(0)mR7、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -NR8R9或 -C(0)NR8R9， 其中所述的烷基、 环烷基、 杂环基、 芳基或杂芳基各自独 立任选进一步被一个或多个选自氘原子、 卤素、 烯基、 块基、 硝基、 氰基、 烷氧 基、 环烷基、 -OR7、 -S(0)mR7、 -C(0)R7、 -C(0)OR7、 -NR8R9或 -C(0)NR8R9的取 代基所取代。
7、根据权利要求 6所述的通式 (I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构 体， 其中：
R2、 R3或 R4各自独立地为氢原子；
R1为卤素。
8、根据权利要求 6所述的通式 (I)所示的化合物、其可药用的盐或其立体异构
Figure imgf000078_0001
9、 根据权利要求 1〜8任何一项所述的通式 (I)所示的化合物、 其可药用的盐 或其立体异构体，其中：环 A任选被一个或多个选自卤素或 -OR7的取代基所取代; 条件是， 当环 A被一个 OR7的取代基所取代， 其中 R7为 d_4烷基时， 则环 A一定同时被一个或多个卤素所取代。
10、根据权利要求 1〜9任何一项所述的通式 (I)所示的化合物、其可药用的盐 或其立体异构体， 其中 R5或 R6为氘原子。
11、根据权利要求 1〜9任何一项所述的通式 (I)所示的化合物、其可药用的盐 或其立体异构体，其中 R7为烷基，其中烷基进一步被一个或多个选自氘原子的取 代基所取代。 12、根据权利要求 1〜11任何一项所述的通式 (I)所示的化合物、其可药用的盐
Figure imgf000079_0001
种制备根据权利要求 1所述的通式I)所示化合物的方法， 该方法包括:
Figure imgf000079_0002
(IA)
将通式 (IA)化合物转化为通 (IB)化合物;
Figure imgf000079_0003
( IB )
将通式 (IB)化合物进一步脱去保护基得到通式 (I)化合物;
其巾：
^〜^和环 A的定义如权利要求 1中所述；
X， Y为羟基保护基团， 优选为烷基或苄基。 所述的化合物或其可药用的盐或其立体异构体及可药用的载体。
15、 根据权利要求 1〜12任何一项所述的通式 (I)所示的化合物或其可药用的 盐或其立体异构体，或根据权利要求 14所述的药物组合物在制备钠依赖性葡糖转 运蛋白抑制剂中的用途。
16、 根据权利要求 1〜12任何一项所述的通式 (I)所示的化合物或其可药用的 盐或其立体异构体，或根据权利要求 14所述的药物组合物在制备用于治疗或者延 缓下列疾病的发展或发作的药物中的用途， 其中所述疾病选自糖尿病、 糖尿病性 视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血 症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合 症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压。
17、 一种治疗糖尿病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性神经病、糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病并发症或动脉粥样硬化或高血压的 方法， 所述方法包括给予需要治疗的患者有效治疗量的根据权利要求 1〜12任何 一项所述的通式 (I)所示的化合物或其可药用的盐或其立体异构体， 或根据权利要 求 14所述的药物组合物。
18、 根据权利要求 1〜12任何一项所述的通式 (I)所示的化合物或其可药用的 盐或其立体异构体，或根据权利要求 14所述的药物组合物，其作为治疗或者延缓 下列疾病的发展或发作的药物， 其中所述疾病选自糖尿病、 糖尿病性视网膜病、 糖尿病性神经病、 糖尿病性肾病、 胰岛素抗性、 高血糖、 高胰岛素血症、 脂肪酸 或甘油的升高的水平、 高脂血症、 肥胖症、 高甘油三酯血症、 X综合症、 糖尿病 并发症或动脉粥样硬化或高血压。
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