WO2010058902A2 - 열감응성 조직 유착 방지 조성물 및 이의 제조 방법 - Google Patents

열감응성 조직 유착 방지 조성물 및 이의 제조 방법 Download PDF

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WO2010058902A2
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이진호
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Definitions

  • the present invention relates to a thermally sensitive tissue adhesion preventing composition and a method for manufacturing the same, and more particularly, a block copolymer containing a polyethylene oxide block having a tissue adhesion inhibiting ability and a molecular weight of 10,000 to 1,000,000 g that can be mixed with the copolymer. It is prepared by adding a crosslinking agent to an aqueous solution containing a polymer / mol to cause a chemical reaction, and further comprises a drug that can selectively inhibit the inflammatory reaction, when the composition is centrifuged, the supernatant and the lower layer solution
  • the present invention relates to a thermosensitive tissue adhesion preventing composition, wherein the difference in viscosity, absorbance and stability in the visible light region is within 10%. Simultaneous crosslinking and viscosity stability by using simultaneous method It relates to a method for producing a thermosensitive tissue adhesion preventing composition, characterized in that.
  • Adhesion occurs after various surgeries.Adhesion occurs when blood is leaked and coagulates during wound healing, such as inflammation, wound, friction, and wound caused by surgery, whereby primary adhesion with surrounding organs or tissues occurs. Is penetrated and organized to form stronger adhesions. Adhesion to the pelvis may cause chronic pain, sexual dysfunction, or infertility, and side effects such as chest pain and decreased swallowing ability may occur due to scar formation after thyroid removal. In the case of adhesions, the nerves are compressed, causing severe pain. Therefore, secondary surgery is required to remove these adhesions, which is a huge economic burden. According to the US statistics in 1988, the cost of treating the complications of adhesions after abdominal surgery was 12 It has been reported to reach billions of dollars.
  • adhesion occurs to the endometrium in 20 to 50% after curettage or suction evacuation for incomplete miscarriage, stillbirth, recurrent miscarriage, etc.
  • many studies have been conducted to prevent adhesion.
  • a method of using a physical barrier has been developed and used.
  • Polyethyleneglycol-polypropyleneglycol-polyethyleneglycol (PEG-PPG-PEG) block copolymers change in viscosity in response to environmental stimuli such as acidity, temperature, ionic strength, etc. It is well known that the state changes with respect to isothermal, and the techniques used for medical materials using it are described in US Pat. Nos. 5,939,485, 4,188,373, 4,478,822, 4,474,751, and the like.
  • Korean Patent Application No. 10-2003-0050953 discloses a mixture of Mg 2+ , Ca 2+ , Sr 2+ , Ba 2+ in order to crosslink a polymer that gives proper viscosity and stability in aqueous solution.
  • High speed stirrer for crosslinking using at least one selected from cations or chitosan, glutaraldehyde, formalin, poly-L-lysine Although used, a large amount of fibrous suspended solids is produced, and the resulting suspended solids is difficult to remove and uniform crosslinking is difficult.
  • sodium carbonate Na 2 CO 3
  • trisodium phosphate Na 3 PO 4
  • trisodium phosphate Na 3 PO 4 12H 2 O
  • sodium polyphosphate which are ion exchange polymerization rate retarders (Na 5 P 3 O 10)
  • exhaustion of Crataegus sodium Na 4 P 2 O 7
  • leading fatigue of Crataegus sodium Na 4 P 2 O 7 10H 2 O
  • leading ethylenediaminetetraacetic second Crataegus sodium Na 4 EDTA2H 2 O
  • thermosensitive tissue adhesion inhibitor which can increase the uniformity of the crosslinking and the stabilization of the viscosity.
  • the present invention is an aqueous solution containing a block copolymer containing a polyethylene oxide block having a biocompatibility and excellent tissue adhesion inhibitory performance and a polymer imparting appropriate viscosity and stability in an aqueous solution. It is prepared by adding a crosslinking agent to cause a chemical reaction, and further comprises a drug that can selectively inhibit the inflammatory reaction can be easily applied to the wound site in the human body, and excellent heat sensitive tissue adhesion prevention composition excellent tissue adhesion prevention performance It aims to provide.
  • the present invention when preparing the thermally sensitive tissue adhesion prevention composition, by using a spray method and a stirring method at the same time without adding a reaction rate retardant to prevent the thermally sensitive tissue adhesion that can increase the uniformity of the crosslinking and the stability of the viscosity Provided are methods for preparing the composition.
  • the composition When the composition is centrifuged at 25 ° C. at 3,000 rpm for 3 minutes, the difference between the viscosity of the supernatant and the lower layer, the absorbance of the visible region and the stability is within 10%. do.
  • the total surface area of the crosslinking agent may be maximized using a spray method to prevent fibrous suspensions caused by uneven crosslinking even when the rate retardant is not added.
  • Comparative Example 1 is a diagram showing a manufacturing method of Comparative Example 1 of the present invention.
  • Comparative Example 2 is a diagram showing a manufacturing method of Comparative Example 2 of the present invention.
  • FIG 3 shows Examples 1 to 4 of the present invention. Figure showing the manufacturing method of.
  • the present invention is a block copolymer containing a polyethylene oxide block having a molecular weight of 1,000 to 500,000 g / mol, dissolved in an aqueous solution to exhibit a sol-gel transition and inhibit tissue adhesion according to the temperature in order to achieve the above object and the It is prepared by adding a crosslinking agent to an aqueous solution containing a polymer having a molecular weight of 10,000 to 1,000,000 g / mol to give a suitable viscosity (3,000 to 9,000 cP) and stability in an aqueous solution by mixing with a copolymer, the composition is 25 It provides a thermosensitive tissue adhesion preventing composition, characterized in that the difference between the viscosity of the supernatant and the lower layer solution, the absorbance and stability of the visible region within 10% when centrifuged at 3,000 rpm for 3 minutes at? May optionally also comprise a drug, in particular an anti-inflammatory agent.
  • the block copolymer containing the polyethylene oxide block has a molecular weight of 1,000 to 500,000 g / mol, polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer (Pluronic series), polyethylene oxide-polylactic acid copolymer, polyethylene oxide-polylactic glycolic acid Copolymers, polyethylene oxide-polycaprolactone copolymers, and the like can be used.
  • the polymer having a molecular weight of 10,000 to 1,000,000 g / mol includes chondroitin sulfate, dermatan sulfate, keratan sulfate, heparan sulfate, alginic acid, hyaluronic acid, and carboxymethyl cellulose which are a kind of glycosaminoglycan.
  • One or more mixtures selected from the group consisting of loose, dextran, collagen, and their degradation products gelatin, elastin, and fibrin can be used.
  • the crosslinking agent includes at least one cation selected from Mg 2+ , Mn 2+ , Ca 2+ , Co 2+ , Cu 2+ , Sr 2+ , Ba 2+ , Fe 2+ , Co 2+ .
  • thermosensitive tissue adhesion preventing composition according to the present invention is a block copolymer containing the polyethylene oxide block and the polymer is produced through a chemical bond, the chemical bond is graft copolymerization, random copolymerization, cross copolymerization, crosslinking, etc. It can be combined.
  • the drugs include thrombin, aprotinin, steroid (Steroidal Anti-Inflammatory Drug) and nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs, Non Steroidal Anti-Inflammatory Drug), heparin, tissue plasma Minogen activators and anti-inflammatory agents (Ibuprofen, Naproxen, Tolmetin, Indomethacin) and the like can be used.
  • the drug may be included in the composition during the preparation of the tissue anti-adhesion composition according to the present invention or before application to the wound, and the drug is released by gelling the anti-adhesion composition by body temperature.
  • the drug By preparing a tissue adhesion preventing composition by further including the drug, in particular, an anti-inflammatory agent, the drug may be released or the inflammatory response may be suppressed to further improve the tissue adhesion inhibiting ability.
  • any one of saline solution including saline and phosphate buffer solution, organic acid salt buffer solution, bicarbonate buffer solution, and the like may be selected and used. This is because it is a solution that is superior in biocompatibility than the composition prepared using pure water. In particular, when using a salt solution can be lowered the temperature to gel than the composition prepared using pure water, it is also possible to increase the speed of thermal response.
  • Block containing polyethylene oxide block for the composition according to the present invention (hereinafter referred to as 'composition according to the present invention') formed from the block copolymer containing the polyethylene oxide block, the polymer and the crosslinking agent.
  • the content of the copolymer is preferably 1 to 50% by weight, more preferably 10 to 30% by weight. If the content is less than 1% by weight, there is a problem that the sol-gel transition does not appear. If the content is more than 50% by weight, the viscosity of the sample is high and it is difficult to apply the body at room temperature.
  • the content of the polymer in the composition according to the present invention is preferably 0.1 to 4% by weight, more preferably 0.5 to 1% by weight. If the content is less than 0.1% by weight, there is a problem in that it does not provide viscosity or stability or crosslinking, and when the content exceeds 4% by weight, the viscosity of the sample is high, so that uniform application in the body is difficult.
  • the content of the crosslinking agent in the composition according to the present invention is preferably 0.01 to 2% by weight, more preferably 0.05 to 0.2% by weight. If the content is less than 0.01% by weight, there is a problem in that crosslinking cannot be formed. If the content is more than 2% by weight, strong crosslinking is formed and the sample does not have flowability.
  • the content of the composition according to the present invention is preferably 0.01 to 50% by weight, particularly in the case of an anti-inflammatory agent, the content is more preferably 1 to 10% by weight. If less than 0.01% by weight, there is a problem that does not exhibit the effect of inhibiting inflammation and anti-adhesion, and if it exceeds 50% by weight, there is a problem of showing toxicity in the human body.
  • thermosensitive tissue adhesion preventing composition according to the present invention When the thermosensitive tissue adhesion preventing composition according to the present invention is centrifuged for 3 minutes at 25 ° C. at 3,000 rpm using a centrifugal separator, the difference between the viscosity of the supernatant and the lower layer, the absorbance and stability of the visible region is different. It may be within 10%, preferably within 7%, and more preferably within 5%.
  • the viscosity was measured at 20 ° C. in the sol state, and the absorbance was measured in the wavelength range of 400 to 750 in the visible range. The shape maintenance of the state was confirmed.
  • the above-described block copolymer containing a polyethylene oxide block having a tissue adhesion inhibiting ability according to the present invention and a polymer that gives viscosity and stability in an aqueous solution together with the copolymer is uniformly mixed, and optionally a drug is added.
  • the anti-tissue adhesion composition prepared by the present invention can be injected and applied very easily and evenly to any complex wound site and has stability, and thus can be applied very effectively as an anti-adhesion agent because it shows excellent tissue adhesion prevention performance.
  • the spraying rate is preferably 10 to 100 ml / min, more preferably 50 to 100 ml / min on the aqueous solution. Can be.
  • the crosslinking agent may be spray-sprayed in the range of 5 to 500 ⁇ m, preferably 50 to 100 ⁇ m, in spray spray particle diameter.
  • the stirring speed in the aqueous solution is preferably 300 rpm to 1500 rpm, and more preferably 500 to 1,000 rpm. If the stirring speed is less than 300rpm it is easy to partial stirring rather than the overall stirring.
  • a polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer according to the present invention is a polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer capable of inhibiting biocompatibility, sol-gel phase transition and tissue adhesion in an aqueous solution of 0.8% by weight of hyaluronic acid, which is a natural polymer and has excellent biocompatibility. 25 wt% of the composition was added, and an anti-adhesion composition was prepared by adding Ca (CH 3 COO) 2 aqueous solution without any device while stirring at 500 rpm using a stirrer.
  • a polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer according to the present invention is a polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer capable of inhibiting biocompatibility, sol-gel phase transition and tissue adhesion in an aqueous solution of 0.8% by weight of hyaluronic acid, which is a natural polymer and has excellent biocompatibility. 25 wt% of the composition was added, and an anti-adhesion composition was prepared by adding Ca (CH 3 COO) 2 aqueous solution by 20 ml / min using a burette while stirring at 500 rpm using a stirrer.
  • a polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer capable of inhibiting biocompatibility and sol-gel phase transition and tissue adhesion is contained in an aqueous solution of 0.8% by weight of hyaluronic acid, which is a natural polymer and has excellent biocompatibility. 25 wt% of the composition was added, and an anti-adhesion composition was prepared by spraying Ca (CH 3 COO) 2 aqueous solution by 20 ml / min using a spray while stirring at 500 rpm using a stirrer.
  • a polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer according to the present invention is a polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer capable of inhibiting biocompatibility, sol-gel phase transition and tissue adhesion in an aqueous solution of 0.8% by weight of hyaluronic acid, which is a natural polymer and has excellent biocompatibility. 25 wt% of the composition was added, and an anti-adhesion composition was prepared by spraying an aqueous solution of CaCl 2 at 20 ml / min using a spray while stirring at 500 rpm using a stirrer.
  • the composition according to the present invention is a polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer which is a natural polymer and has excellent biocompatibility, and can inhibit biocompatibility, sol-gel phase transition and tissue adhesion in an aqueous solution of 0.8% by weight of ultrapure water. It was added to 25% by weight, and while stirring at a speed of 500rpm using a stirrer Ca (CH 3 COO) 2 aqueous solution was sprayed at 20ml / min using a spray to prepare an anti-adhesion composition.
  • the composition according to the present invention is a polyethylene oxide-polypropylene oxide copolymer which is a natural polymer and has excellent biocompatibility, and can inhibit biocompatibility, sol-gel phase transition and tissue adhesion in an aqueous solution of 0.8% by weight of ultrapure water. It was added to 25% by weight, and while stirring at a speed of 500rpm using a stirrer while spraying CaCl 2 aqueous solution 20ml / min using a spray to prepare an anti-adhesion composition.
  • the tissue adhesion preventing compositions of Comparative Examples 1, 2 and 1 to 4 prepared by the above method were centrifuged at 3,000 rpm for 3 minutes at 25 ° C. using a centrifugal separator, and then the supernatant and The results obtained by measuring the viscosity, absorbance, and stability of the visible light region separated from the lower layer solution are shown in Tables 1, 2, and 3, respectively.
  • Table 1 shows the viscosity difference by dividing the material prepared in Comparative Examples 1, 2 and Examples 1 to 4 of the present invention into a supernatant portion and a lower layer portion using a centrifuge.
  • Table 2 shows the absorbance of the visible light region by dividing the material prepared in Comparative Examples 1, 2 and Examples 1 to 4 of the present invention into a supernatant portion and a lower layer portion using a centrifuge.
  • Table 3 shows the stability of the materials prepared in Comparative Examples 1, 2 and Examples 1 to 4 of the present invention by dividing the material into a supernatant portion and a lower layer portion using a centrifuge.
  • the tissue adhesion preventing composition of Examples 1 to 4 prepared by injecting a crosslinking agent using a spray method the viscosity of the supernatant and the lower layer solution compared to Comparative Examples 1 and 2 without the spray method Is similar, the difference is within 10%, it can be seen that the stability is better.

Abstract

본 발명은 열감응성 조직 유착 방지 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 조직유착 억제성능을 지니는 폴리에틸렌옥사이드 블록을 함유하는 블록 공중합체 및 상기 공중합체와 혼합될 수 있는 분자량 10,000 내지 1,000,000 g/mol인 고분자를 포함하는 수용액에 가교제를 가하여 화학반응이 일어나도록 하여 제조되며, 선택적으로 염증반응을 억제시킬 수 있는 약물을 더 포함하는 조성물로서, 상기 조성물을 원심분리하였을 때 상층액과 하층액의 점도, 가시광선 영역의 흡광도 및 안정성의 차이가 10% 이내인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물에 관한 것이며, 또한 상기 조성물을 제조함에 있어서 반응속도 지연제를 첨가하지 않고 스프레이 방법 및 교반 방법을 동시에 사용하여 가교의 균일화 및 점도의 안정성이 우수하게 되는 것을 특징으로 하는 열감응성 조직유착 방지 조성물의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따르면, 가교가 고르게 되지 않아 생기는 섬유상의 부유물을 방지할 수 있을 뿐만 아니라, 가교의 균일화와 점도의 안정화를 높일 수 있어 인체 내 상처부위에 매우 고르게 도포 가능하며 안정성 및 조직 유착 방지 효과가 우수한 열감응성 조직 유착 방지용 조성물을 제공하는 효과가 있다.

Description

열감응성 조직 유착 방지 조성물 및 이의 제조 방법
본 발명은 열감응성 조직 유착 방지 조성물 및 그 제조방법에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 조직유착 억제성능을 지니는 폴리에틸렌옥사이드 블록을 함유하는 블록 공중합체 및 상기 공중합체와 혼합될 수 있는 분자량 10,000 내지 1,000,000g/mol인 고분자를 포함하는 수용액에 가교제를 가하여 화학반응이 일어나도록 하여 제조되며, 선택적으로 염증반응을 억제시킬 수 있는 약물을 더 포함하는 조성물로서, 상기 조성물을 원심분리하였을 때 상층액과 하층액의 점도, 가시광선 영역의 흡광도 및 안정성의 차이가 10% 이내인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물에 관한 것이며, 또한 상기 조성물을 제조함에 있어서 반응속도 지연제를 첨가하지 않고 스프레이 방법 및 교반 방법을 동시에 사용하여 가교의 균일화 및 점도의 안정성이 우수하게 되는 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
유착은 다양한 수술 후에 발생하고 있으며, 유착은 염증, 창상, 마찰, 수술에 의한 창상 등 상처의 치유과정에서 혈액이 유출되어 응고하고, 이에 의해 주변 장기 혹은 조직과 일차적인 유착이 발생하며 여기에 세포가 침투해 들어가 조직화되면 더욱 유착이 강하게 형성된다. 골반에 유착이 발생하는 경우에는 만성통증, 성기능 장애, 불임 등의 원인이 되기도 하고, 갑상선 제거술 후 반흔의 형성에 의한 유착으로 흉부의 통증, 삼키는 능력의 저하 등의 부작용이 발생하며, 척추 수술의 경우에 유착이 발생하면 신경이 압박되어 심한 통증을 가져온다. 따라서, 이런 유착을 박리하기 위한 2차 수술이 요구되기도 하는데, 유착은 경제적으로도 커다란 부담이 되고 있으며, 1988년 미국의 통계자료에 의하면 복부 수술 후 유착으로 인한 합병증의 치료에 사용된 비용이 12억 달러에 이른다고 보고된 바 있다. 복부 수술 후 유착에 의해 발생하는 합병증으로는 소장폐쇄가 49 내지 74%, 불임이 15 내지 20%, 만성골반통증이 20 내지 50%, 후속 수술 시 장 천공이 19% 정도에 이르는 것으로 알려져 있다. 또한, 이비인후과의 경우 만성부비동염의 처치를 위한 비강 내시경술 후 재발율이 환자의 7.6 내지 38%에 이르고 있는데, 라린고스코프 저널에 실린 '라마단'의 논문(Laryngoscope, Jan.;109(1): p.27 ~ 29(1999), Ramadan H.H., "Surgical causes of failure in endoscopic sinus surgery.")에 의하면 이로 인하여 재수술을 받는 환자의 56%에서 유착이 발생되어 있었다고 보고되었다. 산부인과의 경우 불완전한 유산, 사산, 재발성 유산 등에 대한 소파술 혹은 흡입 제거술(suction evacuation) 후 20 내지 50%에서 자궁내막에 유착이 발생하며, 이러한 유착으로 인해 불임, 무월경, 습관성 유산 등이 초래되는 것으로 알려져 있어, 유착방지를 위해 많은 연구가 진행되었다. 근래에는 물리적 장벽(barrier)을 사용하는 방법이 개발되어 사용되고 있다.
폴리에틸렌글리콜-폴리프로필렌글리콜-폴리에틸렌글리콜(PEG-PPG-PEG) 블록공중합체는 산도, 온도, 이온세기 등의 환경적 자극에 감응하여 점도 등이 변화하고, 용액 상태에서 겔 상태로 점도가 상승하는 등 열에 대하여 상태가 변화하는 것이 잘 알려져 있으며, 이를 이용하여 의료용 재료로 사용하는 기술들이 미국 특허 제5,939,485호, 제4,188,373호, 제4,478,822호, 제4,474,751호 등에 기재되어 있다.
조직 유착 방지제에 관한 종래 기술 중, 한국 출원번호 10-2003-0050953호에 서는 수용액상에서 적절한 점성과 안정성을 부여하는 고분자를 가교하기 위하여 Mg2+, Ca2+, Sr2+, Ba2+중에서 선택된 1종 이상의 양이온, 또는 키토산(chitosan), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포르말린(formalin), 폴리-엘-라이신(poly-L-lysine) 중에서 선택된 1종 이상의 것을 사용하여 가교를 하고자 고속 교반기를 사용하였으나, 대량으로 제조하면 섬유상의 부유물이 생성되게 되며, 상기 생성된 부유물 제거에 어려움이 있었고 균일한 가교가 어려운 실정이었다.
출원번호 10-2006-0053279에서는 이온교환 중합반응 속도 지연제인 탄산나트륨(Na2CO3), 인산삼나트륨(Na3PO4), 유수인산삼나트륨(Na3PO412H2O), 폴리인산나트륨(Na5P3O10), 피로인산사나트륨(Na4P2O7), 유수피로인산사나트륨(Na4P2O710H2O), 유수에틸렌디아민테트라초산사나트륨(Na4EDTA2H2O) 중 선택된 하나를 첨가하여 속도를 지연시켜 균일하게 가교하고자 하였으나 인체 내에 사용하기에는 적절하지 않는 실정이다.
이와 같이 현재까지는 가교가 고르게 되지 않아 생기는 섬유상의 부유물을 방지 할 수 없었으며, 가교의 균일화 및 점도의 안정화를 높일 수 있는 열감응성 조직유착 방지제를 제조할 수 없었다.
상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하고자, 본 발명은 생체적합성을 가지며 우수한 조직유착 억제 성능을 가지는 폴리에틸렌옥사이드 블록을 함유하는 블록 공중합체 및 수용액상에서 적절한 점성과 안정성을 부여하는 고분자를 포함하는 수용액에 가교제를 가하여 화학반응이 일어나도록 하여 제조되며, 선택적으로 염증반응을 억제시킬 수 있는 약물을 더 포함하여 인체 내 상처 부위에 쉽게 도포할 수 있고, 조직 유착 방지 성능이 우수한 열감응성 조직 유착 방지 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 열감응성 조직유착 방지 조성물을 제조할 때, 반응속도 지연제를 첨가하지 않고 스프레이 방법 및 교반 방법을 동시에 사용하여 가교의 균일화 및 점도의 안정성을 높일 수 있는 열감응성 조직유착 방지 조성물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 상기 목적 및 기타 목적들은 하기 설명된 본 발명에 의하여 달성될 수 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은
a) 폴리에틸렌옥사이드 블록을 함유하는 분자량 1,000 내지 500,000g/mol의 블록 공중합체 및
b) 상기 a)공중합체와 혼합될 수 있는 분자량 10,000 내지 1,000,000g/mol의 고분자를 포함하는 수용액에
c) 가교제를 가하여 화학반응이 일어나도록 하여 제조되는 조성물로서,
상기 조성물을 25℃에서 3,000rpm으로 3분 동안 원심분리하였을 때 상층액과 하층액의 점도, 가시광선 영역의 흡광도 및 안정성의 차이가 10% 이내인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은
a) 폴리에틸렌옥사이드 블록을 함유하는 분자량 1,000 내지 500,000g/mol의 블록 공중합체 및
b) 상기 a)공중합체와 혼합될 수 있는 분자량 10,000 내지 1,000,000g/mol의 고분자를 포함하는 수용액을 제조한 후,
c) 상기 수용액에 가교제를 스프레이 분사 입자 지름 5 내지 500㎛의 범위로 스프레이 분사하고 교반하여 제조되는 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기에서 살펴본 바와 같이, 본 발명에 따르면 열감응성 조직 유착 방지 조성물을 제조할 때 스프레이 방법을 이용하여 가교제의 총 표면적을 극대화하여 속도지연제가 첨가되지 않더라도 가교가 고르게 되지 않아 생기는 섬유상의 부유물을 방지할 수 있을 뿐만 아니라, 가교의 균일화와 점도의 안정화를 높일 수 있어 인체 내 상처부위에 매우 고르게 도포 가능하고 안정성이 우수한 조직 유착 방지 조성물을 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 비교예 1의 제조방법을 나타낸 그림이다.
도 2는 본 발명의 비교예 2의 제조방법을 나타낸 그림이다.
도 3은 본 발명의 실시예 1 내지 4 의 제조방법을 나타낸 그림이다.
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명은 상기의 목적을 달성하기 위하여 분자량 1,000 내지 500,000 g/mol이며, 수용액에 용해되어 온도에 따라 졸-겔 전이를 나타내고 조직유착을 억제할 수 있는 폴리에틸렌옥사이드 블록을 함유하는 블록 공중합체 및 상기 공중합체와 혼합하여 수용액상에서 적절한 점성(3,000 내지 9,000 cP)과 안정성을 부여하는 분자량 10,000 내지 1,000,000 g/mol인 고분자를 포함하는 수용액에 가교제를 가하여 화학반응이 일어나도록 하여 제조되며, 상기 조성물을 25?에서 3,000rpm으로 3분 동안 원심 분리하였을 때 상층액과 하층액의 점도, 가시광선 영역의 흡광도 및 안정성의 차이가 10% 이내인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 선택적으로 약물, 특히 소염제를 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명은
a) 폴리에틸렌옥사이드 블록을 함유하는 분자량 1,000 내지 500,000g/mol의 블록 공중합체 및
b) 상기 a)공중합체와 혼합될 수 있는 분자량 10,000 내지 1,000,000g/mol의 고분자를 포함하는 수용액을 제조한 후,
c) 상기 수용액에 가교제를 스프레이 분사 입자 지름 5 내지 500㎛의 범위로 스프레이 분사하고 교반하여 제조되는 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물의 제조방법을 제공한다.
상기 폴리에틸렌옥사이드 블록을 함유하는 블록 공중합체는 분자량 1,000 내지 500,000g/mol인 것으로서, 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체(Pluronic series), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체 등을 사용할 수 있다.
상기 분자량 10,000 내지 1,000,000 g/mol의 고분자로는 글리코스아미노글리칸(glycosaminoglycan)의 일종인 콘드로이틴 설페이트, 더마탄설페이트, 케라탄설페이트, 헤파란설페이트, 알긴산(alginic acid), 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로우스, 덱스트란(dextran), 콜라겐(collagen), 및 그 분해물인 젤라틴(gelatin), 엘라스틴(elastin), 및 피브린(fibrin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다.
이 때, 가교제로는 Mg2+, Mn2+, Ca2+, Co2+, Cu2+, Sr2+, Ba2+, Fe2+, Co2+ 에서 선택된 1종 이상의 양이온을 포함하는 화합물, 또는 키토산(chitosan), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포르말린(formalin), 폴리-엘-라이신(poly-L-lysine), 폴리아크릴산(polyacrylic acid) 및 폴리메타크릴산(Polymethacrylic acid)을 포함하는 아크릴산계 고분자, 도파민(dopamine)을 포함하는 하이드록실아민 화합물, 이소류신(isoleucine), 페닐알라닌(phenylalanine), 류신(leuchine), 트레오닌(threonine), 리신(lysine), 트립토판(tryptophan), 메티오닌(Methionine), 발린(valline), 히스티딘(histidine), 알라닌(alanine), 아르기닌(arginine), 아스파라긴(asparagines), 아스파테이트(aspartate), 시스테인(cysteine), 글루타민(glutamine), 글루타메이트(glutamate), 글리신(glycine), 플롤린(proline), 세린(serine), 티록신(tyrosine) 등을 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 열감응성 조직 유착 방지 조성물은 상기 폴리에틸렌옥사이드 블록을 함유하는 블록 공중합체 및 상기 고분자가 화학결합을 통해 생성되며, 상기 화학결합은 그라프트 공중합, 랜덤 공중합, 교차 공중합, 가교결합 등으로 결합되어 형성될 수 있다.
또한, 상기 약물로는 트롬빈(thrombin), 아프로티닌(aprotinin), 스테로이드계(Steroidal Anti-Inflammatory Drug) 및 비스테로이드계 함염증제(NSAIDs, Non Steroidal Anti-Inflammatory Drug), 헤파린(heparin), 조직플라스미노겐 활성인자 및 소염제(이부프로펜(Ibuprofen), 나프록센(Naproxen), 툴메틴(Tolmetin), 인도메타신(Indomethacin)) 등을 사용할 수 있다.
상기 약물은 본 발명에 따른 조직 유착 방지 조성물의 제조 단계 중 또는 상처부위에 도포 전에 상기 조성물에 포함될 수 있으며, 체온에 의하여 상기 유착 방지 조성물이 겔화 됨으로써 약물의 방출이 이루어진다.
상기 약물, 특히 소염제를 더 포함시켜 조직 유착 방지 조성물을 제조하면 약물을 방출하거나 염증반응을 억제하여 조직 유착 억제성능을 더욱 향상시킬 수 있다.
본 발명의 열감응성 조직 유착 방지 조성물의 제조에는 식염수 및 인산염 완충용액, 유기산염 완충용액, 중탄산염 완충용액 등을 포함하는 염용액 중 어느 하나를 선택하여 사용할 수도 있으며, 이는 체액이 일정량의 염을 포함하는 용액이므로 순수한 물을 사용하여 제조된 조성물보다 생체 적합성이 우수하기 때문이다. 특히, 염용액을 사용할 경우 순수한 물을 사용하여 제조한 조성물 보다 겔화되는 온도를 낮출 수 있으며, 열감응 속도도 빠르게 할 수 있다.
상기 폴리에틸렌옥사이드 블록을 함유한 블록 공중합체, 상기 고분자 및 상기 가교제가 포함된 수용액으로부터 형성되는 본 발명에 따른 조성물(이하 '본 발명에 따른 조성물' 이라 한다.)에 대한 폴리에틸렌옥사이드 블록을 함유한 블록 공중합체의 함량은 1 내지 50 중량%가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 10 내지 30 중량%일 수 있다. 만일 그 함량이 1 중량% 미만이면 졸-겔 전이가 나타나지 않는 문제가 있고, 50 중량%를 초과하면 시료의 점도가 높아 상온에서 체내 도포가 어려운 문제가 있다.
본 발명에 따른 조성물에 대한 상기 고분자의 함량은 0.1 내지 4 중량%가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1 중량%일 수 있다. 만일 함량이 0.1 중량% 미만이면 점성과 안정성을 부여하지 못하거나 가교를 형성하지 못하는 문제가 있고, 4 중량%를 초과하면 시료의 점도가 높아 체내에 균일한 도포가 어려운 문제가 있다.
또한, 상기 고분자의 가교시, 본 발명에 따른 조성물에 대한 가교제의 함량은 0.01 내지 2 중량%가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2 중량%일 수 있다. 만일 그 함량이 0.01중량% 미만이면 가교를 형성하지 못하는 문제가 있고, 2 중량%를 초과하면 강한 가교를 형성하여 시료가 흐름성을 가지지 못하여 체내 도포 및 주입에 어려움이 있다.
상기 열감응성 조직 유착 방지 조성물에 약물을 첨가하는 경우, 본 발명에 따른 조성물에 대한 함량은 0.01 내지 50 중량%가 바람직하며, 특히 소염제의 경우에는 그 함량은 1 내지 10 중량%가 더욱 바람직하다. 만일 0.01 중량% 미만이면 염증 억제 및 유착 방지 효능을 나타내지 못하는 문제가 있고, 50 중량%를 초과하면 인체에서 독성을 나타내는 문제가 있다.
본 발명에 따른 열감응성 조직 유착 방지 조성물을 원심분리기(centrifugal separator)를 사용하여 25℃에서 3,000rpm으로 3분 동안 원심분리하면 상층액과 하층액의 점도, 가시광선 영역의 흡광도 및 안정성의 차이가 10% 이내이며, 바람직하게는 7% 이내일 수 있고, 더욱 바람직하게는 5% 이내일 수 있다. 점도는 졸 상태인 20℃에서 측정하고, 흡광도는 가시광선 영역 중 400 내지 750 파장 영역을 측정하였으며, 안정성은 인체 내 조건인 37℃에서 같은 온도의 식염수를 채우고 60rpm 의 속도로 흔들어 주어 1주일간 겔 상태의 형태 유지를 확인하였다.
상기한 본 발명에 따른 조직유착 억제성능을 지니는 폴리에틸렌옥사이드 블록을 함유하는 블록 공중합체 및 상기 공중합체와 함께 수용액 내에서의 점성과 안정성을 부여하는 고분자를 균일하게 혼합하고, 아울러 선택적으로 약물을 첨가하여 제조한 조직유착 방지 조성물은 어떠한 복잡한 상처 부위에도 매우 손쉽고 고르게 주입, 도포될 수 있고 안정성을 가지므로 우수한 조직 유착 방지 성능을 나타내어 조직 유착 방지제로서 매우 효과적으로 적용될 수 있다.
본 발명의 열감응성 조직 유착 방지 조성물을 제조함에 있어서 가교제를 가할 때 스프레이 방법을 사용하는 경우, 상기 수용액상에서 분사속도는 10 내지 100 ml/min 가 바람직하며, 더욱 바람직하게는 50 내지 100 ml/min일 수 있다.
본 발명에서 스프레이 방법을 사용할 때, 가교제를 스프레이 분사 입자 지름 5 내지 500㎛의 범위, 바람직하게는 50 내지 100㎛ 범위로 스프레이 분사하여 사용할 수 있다.
본 발명의 열감응성 조직 유착 방지 조성물을 제조함에 있어서 상기 수용액상에서 교반속도는 300rpm 내지 1500rpm이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 500 내지 1,000 rpm일 수 있다. 만약 교반속도가 300rpm 미만이 되면 전체적인 교반이 아닌 부분적인 교반이 되기 쉽다.
이하, 본 발명을 실시예를 들어 더욱 상세히 설명하나, 이는 발명의 구체적 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
이하, 본 발명을 실시예를 들어 더욱 상세히 설명하나, 이는 발명의 구체적 이해를 돕기 위한 것으로, 본 발명이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
비교예 1
천연고분자이며, 생체적합성이 우수한 히알루론산을 초순수에 대해 0.8 중량%로 녹인 수용액에 생체적합성과 졸-겔 상전이 현상 및 조직유착을 억제할 수 있는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체를 본 발명에 따른 조성물에 대해 25중량%가 되게 넣어주고, 교반기를 사용하여 500rpm 속도로 교반하면서 Ca(CH3COO)2 수용액을 아무런 장치 없이 첨가하여 유착 방지 조성물을 제조하였다.
비교예 2
천연고분자이며, 생체적합성이 우수한 히알루론산을 초순수에 대해 0.8 중량%로 녹인 수용액에 생체적합성과 졸-겔 상전이 현상 및 조직유착을 억제할 수 있는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체를 본 발명에 따른 조성물에 대해 25 중량%가 되게 넣어주고, 교반기를 사용하여 500rpm 속도로 교반하면서 Ca(CH3COO)2 수용액을 뷰렛을 사용하여 20ml/min씩 첨가하여 유착 방지 조성물을 제조하였다.
실시예 1
천연고분자이며, 생체적합성이 우수한 히알루론산을 초순수에 대해 0.8 중량%로 녹인 수용액에, 생체적합성과 졸-겔 상전이 현상 및 조직유착을 억제할 수 있는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체를 본 발명에 따른 조성물에 대해 25 중량%가 되게 넣어주고, 교반기를 사용하여 500rpm 속도로 교반하면서 Ca(CH3COO)2 수용액을 스프레이를 사용하여 20ml/min씩 분사하면서 유착 방지 조성물을 제조하였다.
실시예 2
천연고분자이며, 생체적합성이 우수한 히알루론산을 초순수에 대해 0.8 중량%로 녹인 수용액에 생체적합성과 졸-겔 상전이 현상 및 조직유착을 억제할 수 있는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체를 본 발명에 따른 조성물에 대해 25 중량%가 되게 넣어주고, 교반기를 사용하여 500rpm속도로 교반하면서 CaCl2 수용액을 스프레이를 사용하여 20ml/min씩 분사하면서 유착 방지 조성물을 제조하였다.
실시예 3
천연고분자이며, 생체적합성이 우수한 알긴산을 초순수에 대해 0.8 중량%로 녹인 수용액에 생체적합성과 졸-겔 상전이 현상 및 조직유착을 억제할 수 있는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체를 본 발명에 따른 조성물에 대해 25중량%가 되게 넣어주고, 교반기를 사용하여 500rpm속도로 교반하면서 Ca(CH3COO)2 수용액을 스프레이를 사용하여 20ml/min씩 분사하면서 유착 방지 조성물을 제조하였다.
실시예 4
천연고분자이며, 생체적합성이 우수한 알긴산을 초순수에 대해 0.8 중량%로 녹인 수용액에 생체적합성과 졸-겔 상전이 현상 및 조직유착을 억제할 수 있는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체를 본 발명에 따른 조성물에 대해 25 중량%가 되게 넣어주고, 교반기를 사용하여 500rpm속도로 교반하면서 CaCl2 수용액을 스프레이를 사용하여 20ml/min씩 분사하면서 유착 방지 조성물을 제조하였다.
상기 방법에 의해 제조된 비교예 1, 비교예 2, 실시예 1 내지 4의 조직 유착방지 조성물을 원심분리기(centrifugal separator)를 이용하여 25℃에서 3,000rpm으로 3분 동안 원심분리한 후 상층액과 하층액으로 분리하여 점도, 가시광선 영역의 흡광도 및 안정성을 측정한 결과를 하기 표 1, 2, 3에 각각 나타내었다.
표 1은 본 발명의 비교예 1, 2와 실시예 1 내지 4 에서 제조된 재료를 원심분리기를 사용하여 상층액 부분과 하층액 부분으로 나누어 점도차이를 나타낸 것이다.
표 2는 본 발명의 비교예 1, 2와 실시예 1 내지 4 에서 제조된 재료를 원심분리기를 사용하여 상층액 부분과 하층액 부분으로 나누어 가시광선 영역의 흡광도를 측정하여 나타낸 것이다.
표 3은 본 발명의 비교예 1, 2와 실시예 1 내지 4 에서 제조된 재료를 원심분리기를 사용하여 상층액 부분과 하층액 부분으로 나누어 안정성을 측정하여 나타낸 것이다.
표 1
Figure PCTKR2009005280-appb-T000001
상기 표 1에서 살펴본 바와 같이, 스프레이 방법을 이용하여 가교제를 분사하여 제조한 실시예 1 내지 4 의 조직 유착 방지 조성물은 스프레이 방법을 이용하지 않은 비교예 1, 2에 비하여 상층액 및 하층액의 점도가 유사하여 그 차이가 10% 이내이며, 그 안정성이 더 우수함을 알 수 있다.
표 2
Figure PCTKR2009005280-appb-T000002
상기 표 2에서 살펴본 바와 같이, 스프레이 방법을 사용하지 않고 제조한 비교예 1, 2 의 조성물을 원심분리한 후의 상층액과 하층액의 가시광선 영역의 흡광도는 차이가 크지만, 스프레이 방법을 이용하여 가교제를 분사하여 제조한 실시예 1 내지 4 의 경우는 상층액과 하층액의 가시광선 영역의 흡광도가 유사하여 그 차이가 10% 이내이며, 그 가교도의 정도가 균일함을 알 수 있다.
표 3
Figure PCTKR2009005280-appb-T000003
또한, 상기 표 3에서 살펴본 바와 같이, 스프레이 방법을 사용하지 않고 제조한 비교예 1, 2 의 조성물을 원심분리한 후에 상층액과 하층액의 안정성을 측정하였을 때 10% 이상의 차이가 나지만, 스프레이 방법을 이용하여 가교제를 분사하여 제조한 실시예 1 내지 4 의 경우는 원심분리한 후에 상층액과 하층액의 안정성을 측정하였을 때 상층액과 하층액의 차이가 10% 이내이며, 인체 내에서 안정성이 우수함을 알 수 있다. 안정성은 인체 내 조건인 37℃에서 같은 온도의 식염수를 채우고 60rpm의 속도로 흔들어 주어 1주일간 겔 상태의 형태 유지를 확인하였다.
상기에서 본 발명은 기재된 구체예를 중심으로 상세히 설명하였지만, 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양한 변형 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

Claims (22)

  1. a)폴리에틸렌옥사이드 블록을 함유하는 분자량 1,000 내지 500,000g/mol의 블록 공중합체 및
    b)상기 a)블록 공중합체와 혼합될 수 있는 분자량 10,000 내지 1,000,000g/mol의 고분자를 포함하는 수용액에
    c)가교제를 가하여 화학반응이 일어나도록 하여 제조되는 조성물로서,
    상기 조성물을 25℃에서 3,000rpm으로 3분 동안 원심 분리하였을 때 상층액과 하층액의 점도의 차이가 10% 이내인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 상층액과 하층액의 가시광선 영역의 400 내지 750 파장에서의 흡광도 차이가 10% 이내인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 상층액과 하층액의 안정성 차이가 10% 이내인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 상기 a)공중합체 및 b)고분자를 포함하는 수용액에, 가교제를 스프레이 분사 입자 지름 5 내지 500㎛의 범위로 스프레이 분사하고 교반하여 제조되는 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 가교제로는 Mg2+, Mn2+, Ca2+, Co2+, Cu2+, Sr2+, Ba2+, Fe2+ 및 Co2+ 중에서 선택된 1종 이상의 양이온을 포함하는 화합물, 키토산(chitosan), 글루타르알데히드(glutaraldehyde), 포르말린(formalin) 및 폴리-엘-라이신(poly-L-lysine), 폴리아크릴산(polyacrylic acid) 및 폴리메타크릴산(Polymethacrylic acid)을 포함하는 아크릴산계 고분자, 도파민(dopamine)을 포함하는 하이드록실아민 화합물, 이소류신(isoleucine), 페닐알라닌(phenylalanine), 류신(leuchine), 트레오닌(threonine), 리신(lysine), 트립토판(tryptophan), 메티오닌(Methionine), 발린(valline), 히스티딘(histidine), 알라닌(alanine), 아르기닌(arginine), 아스파라긴(asparagines), 아스파테이트(aspartate), 시스테인(cysteine), 글루타민(glutamine), 글루타메이트(glutamate), 글리신(glycine), 플롤린(proline), 세린(serine) 및 티록신(tyrosine)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물에 트롬빈(thrombin), 아프로티닌(aprotinin), 스테로이드계(Steroidal Anti-Inflammatory Drug) 및 비스트로이드계 함염증제(NSAIDs, Non Steroidal Anti-Inflammatory Drug), 헤파린(heparin), 조직플라스미노겐 활성인자, 이부프로펜(Ibuprofen), 나프록센(Naproxen), 툴메틴(Tolmetin) 및 인도메타신(Indomethacin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물에 대한 상기 a)공중합체의 함량은 1 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물에 대한 상기 b)고분자의 함량은 0.1 내지 4 중량%인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물에 대한 상기 c)가교제의 함량은 0.01 내지 2 중량%인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물.
  10. 제 6 항에 있어서,
    상기 조성물에 대한 상기 약물의 함량은 0.01 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물.
  11. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 a) 블록 공중합체는 폴리에틸렌옥사이드-폴리프로필렌옥사이드 공중합체(Pluronic series), 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱산 공중합체, 폴리에틸렌옥사이드-폴리락틱글리콜산 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드-폴리카프로락톤 공중합체로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 b) 고분자는 콘드로이틴 설페이트, 더마탄설페이트, 케라탄설페이트, 헤파란설페이트, 알긴산(alginic acid), 히알루론산, 카르복시메틸셀룰로우스, 덱스트란(dextran), 콜라겐(collagen), 및 그 분해물인 젤라틴(gelatin), 엘라스틴(elastin), 및 피브린(fibrin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물.
  13. a) 폴리에틸렌옥사이드 블록을 함유하는 분자량 1,000 내지 500,000g/mol의 블록 공중합체 및
    b) 상기 a) 블록 공중합체와 혼합될 수 있는 분자량 10,000 내지 1,000,000g/mol의 고분자를 포함하는 수용액을 제조한 후,
    c) 상기 수용액에 가교제를 스프레이 분사 입자 지름 5 내지 500㎛의 범위로 스프레이 분사하고 교반하여 제조되는 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물의 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상기 스프레이 분사 속도는 10 내지 100 ml/min 인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물의 제조방법.
  15. 제 13 항에 있어서,
    상기 교반 속도는 300rpm 내지 1500rpm 인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물의 제조방법.
  16. 제 13 항에 있어서,
    상기 수용액은 상기 a)공중합체 및 상기 b)고분자를 염용액에 용해시켜 제조되는 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물의 제조방법.
  17. 제 16 항에 있어서,
    상기 염용액은 식염수, 인산염 완충용액, 유기산염 완충용액 및 중탄산염 완충용액으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물의 제조방법.
  18. 제 13 항에 있어서,
    상기 조성물은 트롬빈(thrombin), 아프로티닌(aprotinin), 스테로이드계(Steroidal Anti-Inflammatory Drug) 및 비스트로이드계 함염증제(NSAIDs, Non Steroidal Anti-Inflammatory Drug), 헤파린(heparin), 조직플라스미노겐 활성인자, 이부프로펜(Ibuprofen), 나프록센(Naproxen), 툴메틴(Tolmetin) 및 인도메타신(Indomethacin)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 약물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물의 제조방법.
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 조성물에 대한 상기 약물의 함량은 0.01 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물의 제조방법.
  20. 제 13 항에 있어서,
    상기 조성물에 대한 상기 a) 공중합체의 함량은 1 내지 50 중량%인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물의 제조방법.
  21. 제 13 항에 있어서,
    상기 조성물에 대한 상기 b) 고분자의 함량은 0.1 내지 4 중량%인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물의 제조방법.
  22. 제 13 항에 있어서,
    상기 조성물에 대한 상기 c) 가교제의 함량은 0.01 내지 2 중량%인 것을 특징으로 하는 열감응성 조직 유착 방지 조성물의 제조방법.
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