PT2366409E

PT2366409E - Composição termossensível que previne a aderência tecidular e o seu método de preparação

Info

Publication number: PT2366409E
Application number: PT98276678T
Authority: PT
Inventors: Jin-Suk Choi; Young-Woo Lee; Yun-Gee Lee; Jun-Ho Kim; Jin-Ho Lee
Original assignee: Genewel Co Ltd; Hannam University Inst Industry Academia Cooperation
Priority date: 2008-11-19
Filing date: 2009-09-17
Publication date: 2015-01-13
Also published as: WO2010058902A3; CN102245212A; WO2010058902A2; PL2366409T3; KR20100056009A; EP2366409B1; JP5604440B2; US9095643B2; KR101125934B1; US20110229432A1; DK2366409T3; ES2526453T3; JP2012509129A; CN102245212B; EP2366409A4; EP2366409A2

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÃO TERMOSSENSÍVEL QUE PREVINE A ADERÊNCIA TECIDULAR E O SEU MÉTODO DE PREPARAÇÃO"

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Campo da Invenção A presente invenção relaciona-se com uma composição termossensivel que previne a aderência tecidular e um método para a sua preparação, e, mais particularmente, uma composição termossensivel que previne a aderência tecidular que contém ainda um fármaco que inibe selectivamente a resposta inflamatória e um método para a preparação da composição, em que a composição é produzida por meio de uma reacção quimica através da adição de um agente de reticulação a uma solução aquosa que contém um copolimero em bloco contendo um bloco de óxido de polietileno com a capacidade para inibir a aderência tecidular e um polimero com peso molecular de 10 000 a 1 000 000 g/mole que pode ser misturado com o copolimero; a composição é caracte-rizada pelo facto da diferença de viscosidade, de absor-vância na região dos raios visiveis e a estabilidade entre as camadas do liquido superior e inferior estarem dentro do intervalo de 10% durante a centrifugação da composição; e além disso, o método de preparação da composição aumenta a homogeneização da reticulação e a estabilidade da visco sidade através da pulverização simultânea e dos métodos de agitação sem um retardador de reacção.

Descrição do Estado da Técnica Relacionada

Após várias cirurgias ocorre uma aderência e acontece mais fortemente depois de criar tecido através de uma penetração de células após uma primeira aderência com órgãos e tecidos envolventes a partir do derrame e coagulação de sangue durante o período de cura da ferida, tal como uma inflamação, um corte, uma fricção, um corte por uma cirurgia e outros semelhantes. Quando ocorre uma aderência ao nível da pélvis, pode causar uma dor crónica, uma disfunção sexual, esterilidade e outros; a aderência causada por uma cicatrização após a remoção de uma tiróide dá origem a um efeito adverso, tal como uma dor no peito, um declínio na capacidade de deglutição, e outros; e a aderência causada pela cirurgia ao nível da coluna vertebral induz uma dor aguda devido a uma neurotlipse. Por conseguinte, pode ser necessária uma segunda cirurgia para remover as aderências, conforme mencionado anteriormente, de tal modo que os encargos financeiros têm vindo a aumentar e está referido que o custo relacionado com complicações de tratamentos de devido à aderência, após uma cirurgia adnominal, é cerca de 12 centenas de milhões, de acordo com os dados estatísticos dos EUA em 1988. Sabe-se que ocorrem complicações causadas pela aderência após uma cirurgia abdominal em cerca de 49 a 74% na cicatrização do intestino delgado, em cerca de 15 a 20% na esterilização, em cerca de 20 a 50% numa dor crónica ao nível da pélvis e em cerca de 19% numa enterobrosia após uma cirurgia. Além disso, a taxa de recorrência é de cerca de 7,6 a 38% dos doentes após uma endoscopia da cavidade nasal no tratamento de uma sinusite crónica num departamento de otorrinolaringologia. Ainda, de acordo com a Tese de "Ramadan" descrita no Laryngoscope Journal (Laryngoscope, Jan.; 109(1): pág. 27 a 29 (1999), Ramadan Η. H., "Surgical causes of failure in endoscopic sinus surgery."), está referido que a aderência é induzida em 56% dos doentes que têm uma nova cirurgia devido à razão referida anteriormente. No caso da ginecologia, a aderência no endométrio ocorre em 20 a 50% dos casos após uma evacuação por sucção ou uma raspagem devido a um aborto defeituoso, um nado morto, um aborto recorrente, e outros semelhantes, e sabe-se que uma esterilidade, uma amenorreia, um aborto normal, e outros semelhantes são causados pela aderência referida anteriormente, de modo que muitas investigações estão a ser realizadas para prevenir a aderência. Actualmente, um método que utiliza uma barreira física está desenvolvido e depois em utilização. É bem conhecido que para um copolímero em bloco de polietilenoglicol-polipropilenoglicol-polietilenoglicol (PEG-PPG-PEG), o seu estado é alterado devido ao calor, de tal forma que a sua viscosidade é alterada de acordo com a resposta à estimulação ambiental, tal como a acidez, uma temperatura, uma capacidade ionizante, e outros semelhantes, e é aumentada de um estado líquido para um estado de gele. Por conseguinte, as técnicas para utilização como um material clínico utilizando as características anteriores estão descritas nas patentes dos E.U.A. N° 5 939 485, N° 4 188 373, N° 4 478 822, N° 4 474 751, e outras semelhantes . A Patente Coreana N° 10-2003-0050953, entre as técnicas convencionais relacionadas com um agente que previne a aderência tecidular, descreve a utilização de um agitador de alta velocidade para a reticulação do copolí-mero, fornecendo uma viscosidade e estabilidade apropriadas numa solução líquida através da utilização de um ou mais catiões seleccionados a partir do grupo constituído por Mg2+, Ca2+, Sr2+ e Ba2+, e um ou mais seleccionados a partir do grupo constituído por quitosano, glutaraldeído, forma-lina, e poli-L-lisina, embora sejam originados resíduos flutuantes sobre uma fibra durante a preparação de uma produção em massa, sendo difícil de remover os detritos flutuantes e fazer também a reticulação homogénea. A Patente Coreana N° 10-2006-0053279 descreve um método para fazer a reticulação homogénea através da adição de um retardador de reacção seleccionado a partir do grupo constituído por carbonato de sódio (Na2CC>3) , fosfato trissódico (Na2PO4) , fosfato trissódico hidratado (Na3PO412H2O) , polifosfato de sódio (NasPsOio) , pirofosfato tetrassódico (Na4P2O7) , pirofosfato tetrassódico hidratrado (Na4P2O7l0H2O) , e tetrassódio do ácido etilenodiamino tetra-acético hidratado (Na4EDTA2H2O) como um retardador de reacção para uma polimerização de troca-iónica, embora o método não seja adequado para o organismo de um ser humano. 0 W090/04971 descreve uma composição para a prevenção da aderência tecidular que é produzida através da reticulação de 5-13% de Pluronic® F-127, um copolimero em bloco compreendo um bloco de óxido de polietileno e 1-2% de carboximetilcelulose.

Conforme mencionado anteriormente, até agora não podia ser prevenida a flutuação dos residuos sobre uma fibra devido à reticulação heterogénea, e não podia ser preparada uma composição termossensivel que previne a aderência tecidular que pudesse aumentar a reticulação homogénea e a estabilidade da viscosidade.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A fim de resolver os problemas anteriores tais como os mencionados anteriormente, um objecto da presente invenção é proporcionar uma composição termossensivel que previne a aderência tecidular que tem uma capacidade excelente para evitar a aderência dos tecidos e pode ser facilmente aplicada numa ferida num organismo do ser humano, em que a composição é produzida por meio de uma reacção quimica através da adição de um agente de reticulação a uma solução aquosa que contém um copolimero em bloco contendo um bloco de óxido de polietileno com uma capacidade excelente para inibir a aderência do tecido, e uma biocompatibilidade, e um polímero que fornece uma estabilidade e viscosidade adequadas na solução aquosa, e a composição inclui ainda um fármaco que inibe selectivamente a resposta inflamatória.

Adicionalmente, a presente invenção proporciona um método para a preparação da composição termossensível que previne a aderência tecidular, que pode aumentar uma homogeneização da reticulação e a estabilidade da viscosidade, através da utilização simultânea de métodos de agitação e pulverização sem um retardador de reacção durante a preparação da composição termossensível que previne a aderência tecidular.

Os objectos anteriores, de acordo com a presente invenção e os outros objectos podem ser obtidos pela presente invenção conforme descrito seguidamente.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS A fig. 1 representa um método de preparação do Exemplo Comparativo 1 de acordo com uma forma de realização da presente invenção. A fig. 2 representa um método de preparação do Exemplo Comparativo 2 de acordo com uma forma de realização da presente invenção. A fig. 3 representa um método de preparação do Exemplo 1 ao Exemplo 4 de acordo com uma forma de realização da presente invenção.

DESCRIÇÃO DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO ESPECÍFICAS A fim de obter os objectos anteriores, a presente invenção proporciona uma composição termossensível que previne a aderência tecidular, que é caracterizada pelo facto das diferenças de absorvância na região da radiação visível e da estabilidade entre as líquidas superior e inferior ficar dentro do intervalo de 10% durante a centrifugação da composição durante 3 minutos a 3 000 rpm e a 25°C, em que a composição é produzida por meio de uma reac-ção química pela adição de um agente de reticulação c) , a uma solução aquosa que contém: a) um copolímero em bloco com peso molecular de 1.000 a 500.000 g/mole contendo um bloco de óxido de polie-tileno; e b) um polímero com peso molecular de 10.000 a 1.000.000 g/mole que pode ser misturado com o copolímero a) .

Adicionalmente, a presente invenção proporciona um método para a preparação da composição termossensível que previne a aderência tecidular, em que o método inclui: a preparação da solução aquosa contendo: a) um copolímero em bloco com peso molecular de 1.000 a 500.000 g/mole contendo um bloco de óxido de polie-tileno; e b) um polímero com peso molecular de 10.000 a 1.000.000 g/mole que pode ser misturado com o copolímero a), e em seguida a agitação e pulverização simultâneas, na solução aquosa, do agente de reticulação c) com diâmetro de partícula de pulverização na gama de 5 a 500 pm.

Conforme mencionado anteriormente, a composição termossensível que previne a aderência tecidular, de acordo com a presente invenção, pode prevenir a flutuação de detritos sobre uma fibra causada pela reticulação heterogénea, sem a adição de um retardador de reacção porque a área superficial total do agente de reticulação pode ser maximizada através da utilização de um método de pulverização durante a preparação da composição, e também pode aumentar a estabilidade da viscosidade e a homogeneização da reticulação, de modo que a composição termossensível que previne a aderência tecidular possa ser aplicada uniformemente sobre uma ferida num organismo de um ser humana, e apresenta uma excelente estabilidade.

Seguidamente, a presente invenção será detalha- damente descrita. A presente invenção proporciona uma composição termossensivel que previne a aderência tecidular a fim de atingir os objectos anteriores, em que a composição é preparada, de acordo com a reivindicação 1, por meio de uma reacção quimica através da adição de um agente de reticu-lação a uma solução aquosa que contém um copolimero em bloco contendo um bloco de óxido de polietileno que tem uma capacidade para inibir a aderência tecidular, apresenta a transição liquido-gele de acordo com a temperatura após dissolução na solução aquosa, e tem o peso molecular de 1.000 a 500.000 g/mole; e um polimero com peso molecular de 10.000 a 1.000.000 g/mole que pode fornecer estabilidade e a viscosidade (3.000 a 9.000 cP) adequadas na solução aquosa através da mistura com o copolimero; as diferenças de viscosidade, de absorvância na região do visivel, e da estabilidade entre as camadas do liquido superior e inferior estão dentro do intervalo de 10% durante a centrifugação da composição durante 3 minutos a 3.000 rpm e a 25°C; e além disso, a composição pode incluir selectivamente um fármaco, em especial, um anti-inflamatório.

Adicionalmente, a presente invenção proporciona um método para a preparação da composição termossensivel que previne a aderência tecidular de acordo com a reivindicação 8, em que o método inclui: preparação da solução aquosa contendo: a) um copolímero em bloco com peso molecular de 1.000 a 500.000 g/mole contendo um bloco de óxido de polietileno; e b) um polímero com peso molecular de 10.000 a 1.000.000 g/mole que pode ser misturado com o copolímero a); e em seguida a agitação e pulverização simultânea, na solução aquosa, do agente de reticulação c) com o diâmetro de partícula de pulverização na gama de 5 a 500 pm. O copolímero em bloco, contendo o bloco de óxido de polietileno com peso molecular de 1.000 a 500.000 g/mole, e que pode incluir o copolímero de óxido de polie-tileno-polipropileno (séries de Pluronic), copolímero de óxido de polietileno-ácido poliláctico, copolímero de óxido de polietileno-ácido polilácticoglicólico, copolímero de óxido de polietileno-policaprolactona e outros semelhantes. O polímero com peso molecular de 10.000 a 1.000.000 g/mole pode incluir uma ou mais misturas selec-cionadas a partir do grupo constituído por um tipo de gli-cosaminaglicano, tal como o sulfato de condroitina, sulfato de dermatina, sulfato de queratina, sulfato de heparina, ácido algínico, ácido hialurónico, carboximeticelulose, dextrano, colagénio e um derivado do colagénio tal como a gelatina, elastina, e fibrina.

Neste momento, o agente de reticulação inclui um composto contendo um ou mais catiões seleccionados a partir de Mg2+, Mn2+, Ca2+, Co2+, Cu2+, Sr2+, Ba2+ e Fe2+; quitosano, glutaraldeido, formalina, poli-L-lisina, polímeros do ácido acrilico tais como, ácido poliacrilico ou ácido polimeta-crílico; um composto hidroxilamina tais como a dopamina; i-soleucina, fenilalanina, leucina, treonina, lisina, tripto-fano, metionina, valina, histidina, alanina, arginina, as-parginas, aspartato, cisterna, glutamina, glutamato, gli-cina, prolina, serina, tirosina, e outros semelhantes. A composição termossensivel que previne a aderência tecidular é preparada, de acordo com a presente invenção, através de uma ligação quimica entre o polimero e o copolimero em bloco contendo o bloco de óxido de polie-tileno, e a ligação quimica pode ser formada por ligação através de um enxerto de copolimerização, uma copolime-rização aleatória, uma copolimerização reticulada, uma reticulação, e outros semelhantes.

Além disso, o fármaco pode incluir trombina, aprotinina, fármacos anti-inflamatórios esteróides e anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), heparina, activador do plasminogénio tecidular, anti-inflamatórios (ibuprofeno, naproxeno, tolmetina, indometacina), e outros semelhantes.

Os fármacos podem ser incluídos na composição antes de aplicar sobre a ferida ou durante a preparação da composição que previne a aderência tecidular de acordo com a presente invenção, e a libertação do fármaco pode ser realizada através de uma gelificação da composição que previne a aderência tecidular devido à temperatura corporal .

Quando é produzida a composição que previne a aderência tecidular com a adição ainda de fármacos, especialmente os anti-inflamatórios, os fármacos são libertados ou a resposta inflamatória é inibida de modo que a capacidade para inibir a aderência tecidular possa ser melhorada ainda mais.

Para produzir a composição termossensível que previne a aderência tecidular de acordo com a presente invenção, qualquer um seleccionado a partir do grupo constituído por uma solução de soro fisiológico, e uma solução salina, tal como a solução tampão de fosfato, a solução tampão de sais orgânicos, a solução tampão de bicarbonato, e outros que pode ser utilizados porque estas soluções apresentam uma excelente biocompatibilidade quando comparadas com a composição que utiliza água purificada, uma vez que um líquido corporal é uma solução que contém uma quantidade fixa de sal. Especialmente, quando se utiliza uma solução salina, a temperatura durante a gelificação pode ser diminuída e a velocidade termossensível pode ser reduzida em comparação com a composição produzida utilizando água pura. 0 conteúdo do copolimero em bloco contendo o bloco de óxido de polietileno é preferencialmente de 1 a 50% em peso, e mais preferencialmente 10 a 30% em peso, em relação à composição de acordo com a presente invenção (seguidamente, designada por "a composição de acordo com a presente invenção") produzido a partir da solução aquosa que contém o copolimero em bloco contendo o bloco de óxido de polietileno, o polimero e o agente de reticulação. Quando o seu conteúdo é inferior a 1% em peso, existe um problema de tal forma que a transição liquido-gele não ocorre; e quando o seu conteúdo excede 50% em peso, existe um problema de tal forma que é dificil a aplicação homogénea num corpo devido à elevada viscosidade da amostra. O conteúdo do polimero na composição de acordo com a presente invenção é de 0,5 a 1% em peso. Quando o conteúdo é menor que 0,1% em peso, existem problemas onde não é possivel obter viscosidade e estabilidade, ou não é possivel formar a reticulação; e quando o conteúdo excede 4% em peso, existe um problema que torna dificil a aplicação homogénea num corpo devido à elevada viscosidade da amostra.

Além disso, durante a reticulação do polimero, o conteúdo do agente de reticulação é de 0,01 a 2% em peso, e mais preferencialmente de 0,05 a 0,2% em peso, em relação à composição de acordo com a presente invenção. Quando o conteúdo é menor do que 0,01% em peso, existe um problema de tal forma que não é possível formar a reticulação; e quando o conteúdo excede 2% em peso, ocorre uma reticulação forte, não havendo assim uma fluidez de modo que se torna difícil injectar e aplicar num organismo.

Quando o fármaco é adicionado à composição ter-mossensivel que previne a aderência tecidular, o conteúdo do fármaco pode ser preferencialmente de 0,01 a 50% em peso; e quando se utiliza, em especial, o anti-inflamatório como o fármaco, pode ser mais preferencialmente de 1 a 10% em peso, em relação à composição de acordo com a presente invenção. Quando o conteúdo é menor do que 0,01% em peso, existe um problema de tal forma que não ocorrem os efeitos para inibir a resposta inflamatória e prevenir a aderência; e quando o conteúdo excede 50% em peso, existe um problema de tal forma que se pode tornar tóxico para um ser humano.

Durante a centrifugação da composição termossen-sivel que previne a aderência tecidular, de acordo com a presente invenção, durante 3 minutos a 3.000 rpm e a 25°C através da utilização de um separador centrífugo, as diferenças de viscosidade, de absorvância na região do visivel, e da estabilidade entre as camadas do liquido superior e inferior podem estar dentro do intervalo de 10%, preferencialmente dentro de 7%, e mais preferencialmente dentro de 5%. A viscosidade é determinada a 20°C que está num estado líquido, a absorvância é determinada na região de comprimento de onda de 400 a 750 na região da radiação visível, e a estabilidade é determinada pela confirmação da manutenção do estado de gele durante 1 semana após agitação à velocidade de 60 rpm, depois do enchimento a 37°C de uma solução de soro fisiológico que está a 37°C, que é uma condição do organismo do ser humano. O copolímero em bloco contendo o bloco de óxido de polietileno com a capacidade para inibir a aderência tecidular e o polímero que confere a viscosidade e estabilidade à solução aquosa juntamente com o copolímero, de acordo com a presente invenção, são misturados uniformemente e a composição que previne a aderência tecidular produzida pela adição selectiva do fármaco, pode ser também facilmente e injectada uniformemente e aplicada em qualquer ferida complexa, e apresenta a estabilidade de modo que possa ser aplicada de forma eficaz como um agente de prevenção da aderência tecidular pelo facto de ter a excelente capacidade de prevenir a aderência tecidular.

Para a produção da composição termossensível que previne a aderência tecidular de acordo com a presente invenção, a velocidade de pulverização pode ser preferencialmente de 10 a 100 mL/min, e mais preferencialmente de 50 a 100 mL/min, quando é utilizado o método de pulverização para aplicação do agente de reticulação.

Durante a utilização do método de pulverização na presente invenção, o agente de reticulação pode ser utilizado através da pulverização na gama de 5 a 500 pm de diâmetro de partícula de pulverização, e preferencialmente na gama de 50 a 100 pm.

Para a produção da composição termossensivel que previne a aderência tecidular de acordo com a presente invenção, a velocidade de agitação pode ser preferencialmente de 300 rpm a 1 500 rpm, e mais preferencialmente de 500 a 1.000 rpm na solução aquosa. Quando a velocidade de agitação é menor que 300 rpm, pode ocorrer uma agitação parcial em vez de uma agitação global.

Seguidamente, a presente invenção é descrita com mais detalhe em resposta aos Exemplos, mas é apenas para compreensão de uma invenção detalhada, e não é limitada aos Exemplos seguintes.

Exemplo

Exemplo Comparativo 1

Um copolímero de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, que pode inibir a aderência tecidular, e apresenta uma biocompatibilidade e um fenómeno de transição de fase liquido-gele foi adicionado a uma solução aquosa em 25% em peso em relação à composição de acordo com a presente invenção, que foi dissolvido com ácido hialurónico que é um polimero natural e apresenta uma excelente biocompatibilidade a 0,8% em peso, em relação a uma água ultra-pura; e, em seguida, foi adicionada, sem qualquer dispositivo, uma solução aquosa de Ca(CH3COO)2 sob agitação à velocidade de 500 rpm através da utilização de um agitador para produzir uma composição que previne a aderência tecidular.

Exemplo Comparativo 2

Um copolimero de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, que pode inibir a aderência tecidular, e apresenta uma biocompatibilidade e um fenómeno de transição de fase liquido-gele, foi adicionado a uma solução aquosa em 25% em peso em relação à composição de acordo com a presente invenção, que foi dissolvido com ácido hialurónico que é um polimero natural e apresenta uma excelente biocompatibilidade a 0,8% em peso, em relação a uma água ultra-pura; e, em seguida, foi adicionada uma solução aquosa de Ca(CH3COO)2z numa quantidade de 20 mL/min, através da utilização de uma bureta, sob agitação à velocidade de 500 rpm através da utilização de um agitador para produzir uma composição que previne a aderência tecidular.

Exemplo 1

Um copolimero de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, que pode inibir a aderência tecidular, e apresenta uma biocompatibilidade e um fenómeno de transição de fase liquido-gele, foi adicionado a uma solução aquosa em 25% em peso em relação à composição de acordo com a presente invenção, que foi dissolvido com ácido hialurónico que é um polimero natural e apresenta uma excelente biocompatibilidade a 0,8% em peso, em relação a uma água ultra-pura; e, em seguida, foi pulverizada uma solução aquosa de Ca (CH3COO) 2< numa quantidade de 20 mL/min, através da utilização de um pulverizador, sob agitação à uma velocidade de 500 rpm através da utilização de um agitador para produzir uma composição que previne a aderência tecidular.

Exemplo 2

Um copolimero de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, que pode inibir a aderência tecidular, e apresenta uma biocompatibilidade e um fenómeno de transição de fase liquido-gele, foi adicionado a uma solução aquosa em 25% em peso em relação à composição de acordo com a presente invenção, que foi dissolvido com ácido hialurónico que é um polimero natural e apresenta uma excelente biocompatibilidade a 0,8% em peso, em relação a uma água ultra- pura; e, em seguida, foi pulverizada uma solução aquosa de CaCÍ2, numa quantidade de 20 mL/min, através da utilização de um pulverizador, sob agitação à velocidade de de 500 rpm através da utilização de um agitador para produzir uma composição que previne a aderência tecidular.

Exemplo 3

Um copolimero de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, que pode inibir a aderência tecidular, e apresenta uma biocompatibilidade e um fenómeno de transição de fase liquido-gele, foi adicionado a uma solução aquosa em 25% em peso em relação à composição de acordo com a presente invenção, que foi dissolvido com ácido alginico que é um polimero natural e apresenta uma excelente biocompatibilidade a 0,8% em peso, em relação a uma água ultra-pura; e, em seguida, foi pulverizada uma solução aquosa de Ca(CH3COO)2 numa quantidade de 20 mL/min, através da utilização de um pulverizador, sob agitação à velocidade de 500 rpm através da utilização de um agitador para produzir uma composição que previne a aderência tecidular.

Exemplo 4

Um copolimero de óxido de polietileno-óxido de polipropileno, que pode inibir a aderência tecidular, e apresenta uma biocompatibilidade e um fenómeno de transição de fase liquido-gele, foi adicionado a uma solução aquosa em 25% em peso em relação à composição de acordo com a presente invenção, que foi dissolvido com ácido alginico que é um polímero natural e apresenta uma excelente biocom-patibilidade a 0,8% em peso, em relação a uma água ultra-pura; e, em seguida, foi pulverizada uma solução aquosa de CaCÍ2, numa quantidade de 20 mL/min, através da utilização de um pulverizador, sob agitação à velocidade de 500 rpm através da utilização de um agitador para produzir uma composição que previne a aderência tecidular.

Após a centrifugação, as composições que previnem a aderência tecidular do Exemplo Comparativo 1, Exemplo Comparativo 2, do Exemplo 1 ao Exemplo 4, produzidas pelos métodos mencionados anteriormente através da utilização de um separador de centrifugação durante 3 minutos a 3 000 rpm e a 25°C, as soluções do líquido superior e inferior foram separadas e depois foram determinadas a viscosidade, a absorvância na região da radiação no visível e a estabilidade. Os resultados determinados estão apresentados nas seguintes Tabelas 1, 2 e 3, respectivamente. A Tabela 1 apresenta as diferenças de viscosidade após a separação das amostras produzidas nos Exemplos Comparativos 1, 2 e Exemplos 1 a 4 da presente invenção, em camadas de líquido superior e inferior através da utilização do separador centrífugo. A Tabela 2 apresenta a absorvância na região da radiação no visível após a separação das amostras produzidas nos Exemplos Comparativos 1, 2 e Exemplos 1 a 4 da

presente invenção, em camadas do líquido superior e inferior através da utilização do separador centrífugo. A Tabela 3 apresenta as estabilidades após a separação das amostras produzidas nos Exemplos Comparativos 1,2 e Exemplos 1 a 4 a presente invenção em camadas do líquido superior e inferior através da utilização do separador centrífugo.

Tabela 1

Conforme apresentado na Tabela 1 anterior, sabe-se que as composições que previnem a aderência tecidular do Exemplo 1 ao Exemplo 4, produzidas por pulverização de um agente de reticulação através da utilização de um método de pulverização, apresentam uma estabilidade excelente e a viscosidade das camadas do líquido superior e inferior semelhantes entre si de modo que a diferença está dentro do intervalo de 10%, quando comparadas com as do Exemplo Comparativo 1 e do Exemplo Comparativo 2 que não utilizam o método de pulverização.

Tabela 2

Conforme apresentado na Tabela 2 anterior, é conhecido que após a centrifugação, a diferença de absor-vância na região da radiação no visível entre as camadas do líquido superior e inferior foi elevada nas composições do Exemplo Comparativo 1 e do Exemplo Comparativo 2 por não utilizarem o método de pulverização, mas a absorvância na região da radiação no visível das composições que previnem a aderência tecidular do Exemplo 1 ao Exemplo 4 produzidas por pulverização de um agente de reticulação através de um método de pulverização, entre as camadas do líquido superior e inferior foi semelhante de modo a que a diferença

estava dentro do intervalo de 10% e o seu nivel de reticu- lação era homogéneo.

Tabela 3

Além disso, conforme apresentado na Tabela 3 anterior, é conhecido que durante a determinação das estabilidades das camadas do liquido superior e inferior, após centrifugação das composições do Exemplo Comparativo 1 e do Exemplo Comparativo 2 produzidas sem a utilização do método de pulverização, a diferença entre as camadas do liquido superior e inferior foi superior a 10%; mas quando se determina as estabilidades das camadas do liquido superior e inferior, após centrifugação das composições do Exemplo 1 ao Exemplo 4 produzidas por pulverização do agente de reti-culação através da utilização do método de pulverização, a diferença entre as camadas do liquido superior e inferior estava dentro do intervalo dos 10% e as suas estabilidades foram excelentes no organismo de um ser humano. A estabilidade foi determinada pela confirmação da manutenção do estado de gele durante 1 semana após agitação à velocidade de 60 rpm, depois do enchimento a 37°C de uma solução de soro fisiológico que está a 37°C, que é uma condição do organismo do ser humano.

Lisboa, 7 de janeiro de 2015

Claims

REIVINDICAÇÕES

1. Composição termossensível adequada para a prevenção da aderência tecidular, produzida através de uma reacção quimica por pulverização e agitação de um agente de reticulação c) a 0,01 a 2% em peso, numa solução aquosa compreendendo: a) la 50% em peso de um copolimero em bloco com peso molecular de 1.000 a 500.000 g/mole e compreendendo um bloco de óxido de polietileno; e b) 0,5 a 1% em peso de um polímero com peso molecular de 10.000 a 1.000.000 g/mole capaz de ser misturado com o copolimero em bloco a); em que o agente de reticulação é um ou mais dos seleccionados a partir do grupo consistindo por compostos incluindo um ou mais catiões seleccionados a partir do grupo consistindo por Mg2+, Mn2+, Ca2+, Co2+, Cu2+, Sr2+, Ba2+, Fe2+; quitosano; glutaraldeido; formalina; poli-L-lisina; polímeros de ácido acrílico do ácido poliacrilico e ácido polimetacrilico; um composto de hidroxilamina da dopamina; isoleucina, fenilalanina, leucina, treonina, li-sina, triptofano, metionina, valina, histidina, alanina, arginina, asparagina, aspartato, cisteina, glutamina, glu-tamato, glicina, prolina, serina e tirosina; e em que uma diferença de viscosidade entre uma camada do liquido superior e inferior está no intervalo de 10% durante a centrifugação da composição por 3 minutos a 3.000 rpm e a 25°C.
2. Composição termossensivel conforme reivindicado na reivindicação 1, em que uma diferença de absorvân-cia entre as camadas do liquido superior e inferior está no intervalo de 10% no comprimento de onda de 400 a 750 na região da radiação do visivel.
3. Composição termossensivel conforme reivindicado na reivindicação 1 ou na reivindicação 2, em que uma diferença de estabilidades entre as camadas do liquido superior e inferior está no intervalo de 10%.
4. Composição termossensivel conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a composição é produzida por agitação e pulverização do agente de reticulação, com diâmetro de particula de pulverização entre 5 a 500 pm, na solução aquosa compreendendo o copolimero a) e o polimero b).
5. Composição termossensivel conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que a composição compreende adicionalmente um ou mais fármacos seleccionados a partir do grupo consistindo por trombina, aprotinina, fármacos anti-inflamatórios esteróides e fármacos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), heparina, activador do plasminogénio tecidular, ibuprofeno, napro-xeno, tolmetina, e indometacina.
6. Composição termossensível conforme reivindicado na reivindicação 5, em que o conteúdo do fármaco é de 0,01 a 50% em peso em relação à composição.
7. Composição termossensível conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o copo-limero a) é um ou mais dos seleccionados a partir do grupo consistindo por copolimero de óxido de polietileno-poli-propileno (série Pluronic), copolimero de óxido de polie-tileno-ácido poliláctico, copolimero de óxido de polie-tileno-ácido polilácticoglicólico, e copolimero de óxido de polietileno-policaprolactona, e/ou em que o polimero b) é um ou mais dos seleccionados a partir do grupo consistindo por sulfato de condroitina, sulfato de dermatina, sulfato de queratina, sulfato de hepa-rina, ácido alginico, ácido hialurónico, carboximeticelu-lose, dextrano, colagénio, gelatina, elastina, e fibrina.
8. Método de preparação de uma composição termossensível adequada na prevenção da aderência tecidular, compreendendo: a) la 50% em peso de um copolimero em bloco com peso molecular de 1.000 a 500.000 g/mole e compreendendo um bloco de óxido de polietileno; e b) 0,5 a 1% em peso de um polímero com peso molecular de 10.000 a 1.000.000 g/mole capaz de ser misturado com o copolímero em bloco a) ; e a agitação e pulverização de um agente de reticulação c) com 0,01 a 2% em peso, com diâmetro de partícula de pulverização numa gama de 5 a 500 pm, na solução aquosa, em que o agente de reticulação é um ou mais dos seleccio-nados a partir do grupo consistindo por compostos incluindo um ou mais catiões seleccionados a partir do grupo consistindo por Mg2+, Mn2+, Ca2+, Co2+, Cu2+, Sr2+, Ba2+, Fe2+; quito-sano; glutaraldeído; formalina; poli-L-lisina; polímeros de ácido acrílico do ácido poliacrílico e ácido polimetacrí-lico; um composto de hidroxilamina da dopamina; isoleucina, fenilalanina, leucina, treonina, lisina, triptofano, metio-nina, valina, histidina, alanina, arginina, asparagina, as-partato, cisterna, glutamina, glutamato, glicina, prolina, serina e tirosina; e em que uma velocidade de pulverização é de 10 a 100 mL/min, e uma velocidade de agitação é de 300 rpm a 1 500 rpm.
9. Método de preparação da composição ter-mossensível conforme reivindicado na reivindicação 8, em que a solução aquosa é produzida através da dissolução do copolímero a) e do polímero b) numa solução salina, preferencialmente em que a solução salina é uma ou mais das seleccionadas a partir do grupo consistindo por uma solução de soro fisiológico, solução tampão de fosfato, solução tampão de sais orgânicos e solução tampão de bicarbonato.
10. Método de preparação da composição ter-mossensivel, conforme reivindicado na reivindicação 8 ou na reivindicação 9, em que a composição compreende adicionalmente um ou mais fármacos seleccionados a partir do grupo consistindo por trombina, aprotinina, medicamentos anti- inflamatórios esteróides e medicamentos anti-inflamatórios não esteróides (AINEs), heparina, activador do plasmino-génio tecidular, ibuprofeno, naproxeno, tolmetina, e indo-metacina, preferencialmente em que o conteúdo do fármaco é de 0,01 a 50% em peso em relação à composição.
11. Composição termossensivel conforme reivindicado em qualquer uma das reivindicações 1 a 7 para utilizar na prevenção da aderência tecidular.