BR112014010192B1 - Composição biocompatível, uso de uma Composição biocompatível, e, método de fabricação de uma composição biocompatível - Google Patents
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Abstract
composição biocompatível, uso de uma composição biocompatível, e, método de fabricação de uma composição biocompatível composições hemostáticas ósseas, e métodos para seu uso e fabricação são fornecidos. composições hemostáticas exemplificadoras incluem componentes poliméricos tais como copolímeros aleatórios e não aleatórios, polímeros naturais, cerâmicas, polímeros com grupos reativos, e suas combinações. as composições ósseas podem ser usadas durante procedimentos cirúrgicos, e podem ser aplicadas ao osso para inibir ou prevenir sangramento do osso.
Description
“COMPOSIÇÃO BIOCOMPATÍVEL, USO DE UMA COMPOSIÇÃO BIOCOMPATÍVEL, E, MÉTODO DE FABRICAÇÃO DE UMA COMPOSIÇÃO BIOCOMPATÍVEL”
PEDIDOS RELACIONADOS [0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido de patente provisório U.S. n° 61/553.032 depositado em 28 de outubro de 2011, cujo conteúdo é aqui incorporado como referência.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO [0002] As modalidades da presente invenção referem-se em geral aos materiais biocompatíveis, e mais particularmente às composições para uso em aplicações biomédicas e aos métodos de sua fabricação.
[0003] Os ossos são órgãos vasculares vivos que formam parte do esqueleto do corpo. O ossos podem incluir uma variedade de tipos de tecidos, incluindo medula óssea, endósteo, periósteo, vasos sanguíneos, epitélio, nervos, cartilagem, e tecido ósseo mineralizado. O sangramento a partir de corte ou de osso fraturado é uma ocorrência comum em muitos procedimentos operatórios. O sangramento excessivo do osso durante a cirurgia pode impedir que o cirurgião veja o campo de operação, o que pode resultar na necessidade de transfusões de sangue, e pode estar associado com complicações pósoperatórias.
[0004] Técnicas de cauterização são usadas para controlar o sangramento e tecido macio, mas são ineficazes para controlar o sangramento em osso. Desta forma, o sangramento em osso tem sido tradicionalmente tratado pelo uso de cera óssea, um produto à base de cera de abelha que pode ser aplicado através da superfície de corte para tampar os orifícios no osso, de modo a reduzir ou interromper o sangramento. Mais recentemente, materiais de hemostasia de osso sintéticos têm sido propostos, incluindo Ostene (Ceremed Inc.) e HemaSorb (Orthocon Inc.).
[0005] Embora os materiais para hemostasia de osso estejam
2/32 atualmente disponíveis e fornecem benefícios reais aos pacientes em necessidade deles, muitos avanços ainda podem ser feitos para fornecer composições melhoradas para hemostasia de osso. As modalidades da presente invenção fornecem soluções para pelo menos algumas das necessidades prementes.
SUMÁRIO BREVE DA INVENÇÃO [0006] Um objetivo é fornecer um material biocompatível para uso em aplicações biomédicas que resolva pelo menos alguns dos problemas ou das limitações associados (associadas) com os produtos hemostáticos ósseos atualmente disponíveis. Outro objetivo é fornecer um material biocompatível que seja uma alternativa comercialmente disponível aos produtos hemostáticos ósseos atualmente disponíveis.
[0007] As modalidades da presente invenção incluem composições hemostáticas ósseas, e métodos para seu uso e fabricação. As composições hemostáticas ósseas conforme aqui reveladas podem ser administradas ao osso cortado ou danificado de um paciente, para controlar, inibir, ou prevenir o sangramento do osso. Composições exemplificadoras para uso em hemostasia de osso incluem polímeros sintéticos, reabsorvíveis, ou solúveis (por exemplo solúveis em água) que após a aplicação em uma superfície óssea sangrando ou um local ósseo sangrando permanecerão no lugar temporariamente para fornecer o efeito desejado de controlar o fluxo sanguíneo, e então desaparecerão ou se dispersarão para longe da área tratada dentro de uns poucos dias, deixando assim espaço para o crescimento de osso novo. Em alguns exemplos, uma composição hemostática de osso pode ser fornecida sob uma forma de pasta ou semelhante à pasta. Em alguns exemplos, uma composição hemostática de osso pode ser fornecida sob uma forma de massa ou semelhante à massa. De acordo com algumas modalidades, uma composição hemostática de osso pode ser fornecida sob uma forma não aquosa que é uma pasta muito viscosa ou semelhante à massa
3/32 muito viscosa.
[0008] As composições hemostáticas ósseas exemplificadoras podem incluir grânulos, flocos, pós, ou várias de suas combinações, de quaisquer componentes hemostáticos e biodegradáveis, e podem ser fornecidas como compostos de moldagem para osso ou tecido ósseo. As composições hemostáticas ósseas exemplificadoras podem opcionalmente incluir componentes poliméricos naturais, como partículas de gelatina reticulada, as partículas de quitosana, ou partículas de colágeno, sozinhas ou em combinação com partículas cerâmicas como partículas de hidroxiapatita, Sihidroxiapatita ou cerâmica bifásica Sr-substituída, em um veículo moldável, maleável baseado em combinações ou composições poliméricas.
[0009] Várias formulações baseadas em composições de copolímero aleatório e não aleatório, incluindo sem limitação Poloxâmero 407, Pluronics com propriedades hidrofóbicas (por exemplo L-31, L61), e Pluriol V-10, juntamente com outros componentes poliméricos como polietilenoglicol de vários pesos moleculares, podem ser usadas na preparação de combinações ou composições poliméricas para um agente hemostático de osso ou agente hemostático de osso com propriedades oesteogênicas e hemostáticas melhoradas. As composições hemostáticas ósseas com propriedades hemostáticas melhoradas também podem incluir componentes poliméricos naturais como gelatina e seus derivados reticulados, quitosana, ou colágeno, como, por exemplo, as partículas de gelatina reticulada, as partículas de quitosana, ou partículas de colágeno, como uma carga. Em algumas modalidades, as partículas inorgânicas baseadas em hidroxiapatita de tamanho nanométrico, cerâmica bifásica de hidroxiapatita siliconada, cerâmica bifásica Sr-substituída, e semelhantes, são usadas como uma carga osteogênica para agente hemostático de osso.
[00010] As composições hemostáticas ósseas exemplificadoras podem ser fornecidas como uma pasta maleável. Por exemplo, as modalidades
4/32 incluem um agente hemostático de osso maleável, pronto para uso para aplicação em osso. As composições hemostáticas ósseas exemplificadoras podem incluir uma matriz polimérica sintética, opcionalmente combinada com agente hemostático de osso, antibióticos, ou pós cerâmicos ou partículas cerâmicas. As composições pastosas hemostáticas de osso aqui reveladas podem ser fornecidas em uma forma pronta para uso para hemostasia de osso, que não necessita de nenhuma preparação tal como preaquecimento ou misturação. As composições hemostáticas ósseas exemplificadoras apresentam um tempo de dissolução razoavelmente curto. As composições hemostáticas ósseas exemplificadoras aqui reveladas podem ser formuladas de modo a não modificarem suas características de manuseio sob misturação ou aplicação em um local ósseo, que pode estar sangrando, danificado, ou diferentemente comprometido.
[00011] As modalidades da presente invenção incluem composições hemostáticas ósseas que interrompem ou inibem o sangramento sob aplicação, resistem à irrigação, e permanecem no lugar no decorrer de uma duração suficiente para alcançar hemostasia estável. As composições hemostáticas ósseas exemplificadoras são formuladas para oferecerem aplicação precisa, controlada, e para se conformarem ao local de tratamento. Em algumas modalidades, as composições hemostáticas ósseas podem estar prontas para uso diretamente quando removidas da embalagem, e não necessitam de aquecimento ou misturação antes da aplicação no osso do paciente. Em alguns exemplos, as composições hemostáticas ósseas conforme aqui reveladas são absorvidas no corpo do paciente dentro de 30 dias. As composições hemostáticas ósseas exemplificadoras podem permitir a cicatrízação óssea normal e promover a regeneração óssea. Em alguns exemplos, as composições hemostáticas ósseas podem reduzir a formação de hematoma. Ainda mais, agentes hemostáticos de osso exemplíficadores podem ser usados como veículos para medicações incluindo drogas anti-inflamatórias que
5/32 podem ser utilizadas para reduzir inflamação no local de cirurgia. As modalidades da presente invenção fornecem formulações com propriedades de manuseio superiores para hemostasia de osso.
[00012] Em um aspecto, as modalidades da presente invenção incluem composições biocompatíveis para uso como um agente hemostático de osso. As composições exemplificadoras incluem quaisquer das composições aqui reveladas. Por exemplo, uma composição hemostática de osso pode incluir um copolímero em bloco de polioxietileno-políoxipropileno. Em alguns casos, um tal copolímero em bloco pode ter um peso molecular (PM) na faixa de cerca de PM 9.800 a cerca de PM 16.300. As modalidades da presente invenção também incluem métodos de tratamento de um indivíduo ou paciente, que podem incluir administrar uma composição biocompatível conforme aqui revelada a um osso do paciente, por exemplo para o propósito de inibir ou controlar o sangramento do osso. Ainda mais, as modalidades da presente invenção incluem kits para o tratamento de um osso de um indivíduo ou paciente. Em alguns exemplos, kits podem incluir uma composição biocompatível conforme aqui revelada, e instruções para uso.
[00013] Em outro aspecto, as modalidades da presente invenção incluem composições para uso como um agente hemostático de osso, e métodos de sua fabricação. Em alguns exemplos, as composições hemostáticas ósseas biocompatíveis podem ser fornecidas como uma solução aquosa. Em alguns exemplos, as composições hemostáticas ósseas biocompatíveis podem ser fornecidas como uma solução não aquosa. As composições hemostáticas ósseas biocompatíveis exemplificadoras podem incluir água, de tal modo que a composição está hidratada ou se apresenta como uma composição aquosa. Em alguns casos, as composições incluem um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno que tem um peso molecular (PM) na faixa de cerca de PM 9.800 a cerca de PM 16.300. Em alguns exemplos, o copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno é
6/32 um copolímero em tribloco. Em alguns exemplos, o copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno tem um peso molecular (PM) na faixa de cerca de PM 9.800 a cerca de PM 14.600. Em alguns casos, o copolímero em bloco tem uma percentagem de poli(óxido de etileno) dentro de uma faixa de cerca de 60% a cerca de 80%. Em alguns casos, o copolímero em bloco tem uma percentagem de poli(óxido de propileno) dentro de uma faixa de cerca de 20% a cerca de 40%. Em alguns casos, o copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno tem 202 unidades de óxido de etileno e 56 unidades de óxido de propileno. Em alguns casos, a composição inclui água e está hidratada. Em alguns casos, a água está presente na composição dentro de uma faixa de cerca de 20% a cerca de 45% em peso da composição, e um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno está presente na composição dentro de uma faixa de cerca de 20% a cerca de 80% em peso da composição. De acordo com algumas modalidades, as composições podem incluir polímeros naturais tais como gelatina, quitosana ou colágeno. Por exemplo, as composições podem incluir partículas de polímeros naturais tais como partículas de gelatina, as partículas de quitosana, ou partículas de colágeno. Em alguns casos, uma composição biocompatível pode incluir água e partículas de gelatina reticulada, quando a água está presente a cerca de 44,4% em peso da composição, um copolímero em bloco de polioxietilenopolioxípropileno está presente a cerca de 33,3% em peso da composição, e as partículas de gelatina reticulada estão presentes a cerca de 22,2% em peso da composição. Em alguns casos, uma composição biocompatível pode incluir água e partículas de gelatina reticulada, quando a água está presente dentro de uma faixa de cerca de 20% a cerca de 50% em peso da composição, um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno está presente dentro de uma faixa de cerca de 20% a cerca de 40% em peso da composição, e as partículas de gelatina reticulada estão presentes dentro de uma faixa de cerca de 20% a cerca de 40% em peso da composição. Em alguns casos, uma
7/32 composição biocompatível pode incluir um polímero de etilenoglicol e um polímero de oxazolina. Por exemplo, o polímero de oxazolina pode estar presente dentro da faixa de cerca de 2% a cerca de 10% em peso da composição. Em alguns exemplos, uma composição biocompatível pode incluir água, um polímero de etilenoglicol, um polímero de oxazolina, e partículas de gelatina reticulada ou outras partículas de polímeros naturais. Por exemplo, a água pode estar presente a cerca de 24,4% em peso da composição, o copolímero em bloco de polioxietileno-polioxípropileno pode estar presente a cerca de 26,7% em peso da composição, o polímero de etilenoglicol pode estar presente a cerca de 13,3% em peso da composição, o polímero de oxazolina pode estar presente a cerca de 2,7% em peso da composição, e as partículas de gelatina reticulada podem estar presentes a cerca de 33,3% em peso da composição. Em alguns casos, uma composição biocompatível pode incluir um polímero de etilenoglicol, um copolímero aleatório de óxido de alquileno, e um polímero de oxazolina. Em alguns casos, uma composição biocompatível pode incluir água, um polímero de etilenoglicol, um copolímero aleatório de óxido de alquileno, um polímero de oxazolina, e partículas de gelatina reticulada ou outras partículas de polímeros naturais tais como partículas de quitosana ou de colágeno. Por exemplo, água pode estar presente a cerca de 27% em peso da composição, um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno pode estar presente a cerca de 20% em peso da composição, o polímero de etilenoglicol pode estar presente a cerca de 10% em peso da composição, o copolímero aleatório de óxido de alquileno pode estar presente a cerca de 5% em peso da composição, o polímero de oxazolina pode estar presente a cerca de 3% em peso da composição, e as partículas de gelatina reticulada ou outras partículas de polímeros naturais podem estar presentes a cerca de 35% em peso da composição. Em alguns casos, uma composição biocompatível pode incluir um polímero de etilenoglicol, um copolímero aleatório de óxido de alquileno,
8/32 um polímero de oxazolina, e partículas de cerâmica. Em alguns exemplos, uma composição biocompativel pode incluir água, um polímero de etilenoglicol, um copolímero aleatório de óxido de alquileno, um polímero de oxazolina, partículas de gelatina reticulada ou outras partículas de polímeros naturais, e partículas de cerâmica. Por exemplo, água pode estar presente a cerca de 27% em peso da composição, o copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno pode estar presente a cerca de 20% em peso da composição, o polímero de etilenoglicol pode estar presente a cerca de 10% em peso da composição, o copolímero aleatório de óxido de alquileno pode estar presente a cerca de 5% em peso da composição, o polímero de oxazolina pode estar presente a cerca de 3% em peso da composição, as partículas de gelatina reticulada ou outros componentes poliméricos naturais podem estar presentes a cerca de 30% em peso da composição, e as partículas de cerâmica podem estar presentes a cerca de 5% em peso da composição. Em alguns exemplos, as partículas de cerâmica podem incluir partículas de hidroxiapatita Si-substituídas. Em alguns exemplos, as partículas de cerâmica podem incluir partículas de hidroxiapatita Sr-substituídas oü partículas de cerâmica bifásica Sr-substituída. Em alguns exemplos, as partículas de cerâmica incluem partículas de hidroxiapatita Si-substituídas que tem tamanho de partícula menor que cerca de 150 pm. Em alguns exemplos, um copolímero aleatório de óxido de alquileno da composição tem uma razão entre óxido de etileno e óxido de propileno de cerca de 1:1.
[00014] Em ainda outro aspecto, as modalidades da presente invenção incluem composições para uso como um agente hemostático de osso, e métodos de sua fabricação. As composições hemostáticas ósseas biocompatíveis exemplificadoras podem conte pouca ou nenhuma água, e desta forma podem se apresentar como uma composição anidra, uma composição não hidratada, ou uma composição não aquosa. Em alguns casos, as composições incluem um copolímero em bloco de polioxietileno9/32 polioxipropileno que tem um peso molecular (PM) na faixa de cerca de PM
9.800 a cerca de PM 16.300. Em alguns exemplos, o copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno é um copolímero em tribloco. Em alguns exemplos, o copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno tem um peso molecular (PM) na faixa de cerca de PM 9.800 a cerca de PM 14.600. Em alguns casos, o copolímero em bloco tem uma percentagem de poli(óxido de etileno) dentro de uma faixa de cerca de 60% a cerca de 80%. Em alguns casos, o copolímero em bloco tem uma percentagem de poli(óxido de propileno) dentro de uma faixa de cerca de 20% a cerca de 40%. Em alguns casos, o copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno tem 202 unidades de óxido de etileno e 56 unidades de óxido de propileno. Em alguns exemplos, composições podem incluir um copolímero aleatório de óxido de alquileno. Por exemplo, composições podem incluir um copolímero em bloco de políoxietileno-polioxipropileno que está presente a cerca de 57,1% em peso da composição, e um copolímero aleatório de óxido de alquileno que está presente a cerca de 42,9% em peso da composição. Em alguns casos, uma composição biocompatível inclui um copolímero aleatório de óxido de alquileno, quando um copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno está presente dentro de uma faixa de cerca de 45% a cerca de 80% em peso da composição, e o copolímero aleatório de óxido de alquileno está presente dentro de uma faixa de cerca de 20% a cerca de 55% em peso da composição. Em alguns casos, uma composição biocompatível inclui um copolímero aleatório de óxido de alquileno e partículas de cerâmica. Por exemplo, uma composição biocompatível pode incluir um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno que está presente a cerca de 44.4% em peso da composição, um copolímero aleatório de óxido de alquileno que está presente a cerca de 44,4% em peso da composição, e partículas de cerâmica que estão presentes a cerca de 11,2% em peso da composição. Em alguns casos, uma composição biocompatível pode incluir um copolímero em
10/32 bloco de polioxietileno-polioxipropileno que está presente dentro de uma faixa de cerca de 40% a cerca de 80% em peso da composição, um copolímero aleatório de oxido de alquileno que está presente dentro de uma faixa de cerca de 20% a cerca de 50% em peso da composição, e partículas de cerâmica que estão presentes dentro de uma faixa de cerca de 5% a cerca de 20% em peso da composição. Em alguns exemplos, uma composição biocompatível pode incluir um copolímero aleatório de óxido de alquileno e um segundo copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno. Por exemplo, uma composição biocompatível pode incluir um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno que está presente a cerca de 50% em peso da composição, um copolímero aleatório de óxido de alquileno que está presente a cerca de 25% em peso da composição, e um segundo copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno que está presente a cerca de 25% em peso da composição. Relacionadamente, uma composição biocompatível pode incluir um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno que está presente dentro de uma faixa de cerca de 40% a cerca de 70% em peso da composição, um copolímero aleatório de óxido de alquileno que está presente dentro de uma faixa de cerca de 5% a cerca de 40% em peso da composição, e um segundo copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno que está presente dentro de uma faixa de cerca de 5% a cerca de 30% em peso da composição. Em alguns exemplos, um segundo copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno pode incluir 4 unidades de óxido de etileno e 16 unidades de óxido de propileno. Em alguns casos, uma composição biocompatível pode incluir um copolímero aleatório de óxido de alquileno, um segundo copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, e partículas de cerâmica. Por exemplo, uma composição biocompatível pode incluir um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno que está presente a cerca de 44,4% em peso da composição, um copolímero aleatório de óxido de alquileno que está presente a cerca de 22,2% em peso da
11/32 composição, um segundo copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno que está presente a cerca de 22,2% em peso da composição, e partículas de cerâmica que estão presentes a cerca de 11,2% em peso da composição. Em alguns exemplos, uma composição biocompatível pode incluir um copolímero em bloco de polioxietileno-políoxipropileno que está presente a cerca de 57,1% em peso da composição, um copolímero aleatório de óxido de alquileno que está presente a cerca de 14,3% em peso da composição, e um segundo copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno que está presente a cerca de 28,6% em peso da composição. Um segundo copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno pode incluir 4 unidades de óxido de etileno e 32 unidades de óxido de propileno. Em alguns casos, uma composição biocompatível pode incluir um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno que está presente a cerca de 50% em peso da composição, um copolímero aleatório de óxido de alquileno que está presente a cerca de 25% em peso da composição, e um segundo copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno que está presente a cerca de 25% em peso da composição. Um segundo copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno pode incluir 4 unidades de óxido de etileno e 32 unidades de óxido de propileno. Em alguns casos, uma composição biocompatível pode incluir um copolímero aleatório de óxido de alquileno, um segundo copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, e partículas de cerâmica. Por exemplo, uma composição biocompatível pode incluir um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropilerLO que está presente a cerca de 50,7% em peso da composição, um copolímero aleatório de óxido de alquileno que está presente a cerca de 12,7% em peso da composição, um segundo copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno que está presente a cerca de 25.4% em peso da composição, e partículas de cerâmica que estão presentes a cerca de 11,2% em peso da composição. Em alguns exemplos, as partículas de cerâmica podem incluir
12/32 partículas de hidroxiapatita Si-substituída. Em alguns exemplos, as partículas de cerâmica podem incluir partículas de hidroxiapatita Si-substituída que têm tamanho de partícula menor que cerca de 150 pm. Em alguns exemplos, as partículas de cerâmica podem incluir partículas de cerâmica bífásica Srsubstituída.
[00015] Em outro aspecto, as modalidades da presente invenção incluem métodos de tratamento de um paciente, que incluem administrar uma composição biocompatível conforme aqui revelada a um osso do paciente. Relacionadamente, as modalidades da presente invenção incluem kits para o tratamento de um osso de um paciente. Kits exemplificadores podem incluir uma composição biocompatível conforme aqui revelada, e instruções de uso da composição para tratar um osso de um paciente.
[00016] Em outro aspecto, as modalidades da presente invenção incluem métodos de fabricação de uma composição biocompatível aquosa ou hidratada conforme aqui revelada. Por exemplo, os métodos podem incluir combinar água com um ou mais polímeros, que podem incluir um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno que tem um peso molecular (PM) na faixa de cerca de PM 9.800 a cerca de PM 16.300, para obter uma pasta homogênea. Os métodos também podem incluir combinar componentes poliméricos naturais tais como gelatina, quitosana ou colágeno com a pasta. Relacionadamente, os métodos também podem incluir combinar as partículas de cerâmica com a pasta. Os componentes podem ser adicionalmente misturados para obter um produto homogêneo.
[00017] Em ainda outro aspecto, as modalidades da presente invenção incluem métodos de fabricação de uma composição biocompatível não aquosa conforme aqui revelada. Por exemplo, os métodos podem incluir combinar um ou mais polímeros, que podem incluir um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno que tem um peso molecular (PM) na faixa de cerca de PM 9.800 a cerca de PM 16.300, opcionalmente com partículas de
13/32 cerâmica e/ou partículas de polímeros naturais, para obter um material homogêneo. Ademais, os métodos podem incluir aquecer o material combinado acima de um ponto de fusão, ou diferentemente trazer a composição para um estado fundido. Os métodos também podem incluir permitir que bolhas de ar escapem do material fundido, e permitir que o material fundido se solidifique. Misturação e homogeneização adicionais do material podem ser realizadas.
[00018] Os termos “invenção”, “a invenção”, “esta invenção”, e “a presente invenção” usados nesta patente são intencionados para se referirem amplamente a todo o tema desta patente e às reivindicações da patente abaixo. Declarações que contêm estes termos devem ser entendidas como não limitadoras do tema aqui descrito ou não limitadoras do significado ou do escopo das reivindicações da patente abaixo. As modalidades da invenção abarcadas por esta patente são definidas pelas reivindicações abaixo, não neste sumário. Este sumário é uma visão geral de alto nível dos vários aspectos da invenção e introduz alguns dos conceitos que são adicionalmente descritos na seção de Descrição Detalhada abaixo. Este sumário não é intencionado para identificar características importantes ou essenciais do tema reivindicado, nem é intencionado para ser usado isoladamente para determinar o escopo do tema reivindicado. O tema deve ser entendido com referência às porções apropriadas do relatório descritivo inteiro desta patente, a qualquer ou todos os desenhos, de acordo com a reivindicação.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS [00019] As modalidades ilustrativas da presente invenção são descritas em detalhe abaixo com referência às seguintes figuras de desenho:
[00020] Figura 1 mostra uma composição hemostática de osso aquosa de acordo com as modalidades da presente invenção.
[00021] Figura 2 mostra uma composição hemostática de osso não aquosa de acordo com as modalidades da presente invenção.
14/32 [00022] Figura 3 mostra uma composição hemostática de osso não aquosa de acordo com as modalidades da presente invenção.
[00023] Figura 4 representa o uso de composições hemostáticas ósseas não aquosas de acordo com as modalidades da presente invenção.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO [00024] As modalidades da presente invenção incluem composições biocompatíveis para uso em hemostasia de osso. Em alguns casos, as composições hemostáticas ósseas podem incluir copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, polímeros naturais, partículas de cerâmica, polímeros de etilenoglicol, polímeros de oxazolina, e suas várias combinações ou combinações. Opcionalmente, as composições hemostáticas ósseas podem ser formuladas como composições aquosas ou como composições não aquosas.
[00025] Definições de numerosos termos usados em todo o relatório descritivo são fornecidas abaixo.
[00026] O termo “material biocompatível” aqui usado inclui um material que não ameaça, impede, ou adversamente afeta tecido vivo.
[00027] O termo “matriz polimérica reabsorvível” aqui usado inclui uma composição polimérica que pode ser gradualmente dissolvida e eliminada do corpo.
[00028] O termo “copolímero” aqui usado (também conhecido como um heteropolímero) inclui um polímero derivado de dois ou mais tipos de espécies monoméricas. Isto está em contraste com um homopolímero que apenas usa um único tipo de monômero.
[00029] O termo “não aleatório” aqui usado inclui uma distribuição de intracadeias de comonômeros que têm um padrão específico que está
F segmentado. E uma característica estrutural peculiar de um copolímero em bloco.
[00030] O termo “poloxâmero” aqui usado inclui um copolímero em
15/32 tribloco não iônico composto de uma cadeia hidrofóbica central de polioxipropileno (poli(óxido de propileno)) flanqueada por duas cadeia hidrofílicas de polioxietileno (poli(óxido de etileno)). Em alguns exemplos, um poloxâmero pode ser chamado de um copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno (POE-POP).
[00031] O termo “peso molecular numérico médio” aqui usado é calculado como segue:
[00032] em que N, é o número de moléculas de peso molecular Mt·.
O termo “hemostasia de osso” refere-se a um processo de inibir, prevenir, ou diferentemente modular ou controlar o sangramento em osso. Relacionadamente, o termo “agente hemostático de osso” inclui composições que podem ser aplicadas ou administradas ao osso, para o propósito intencionado de realizar ou facilitar a hemostasia de osso.
[00033]
Cada aspecto ou modalidade aqui descrito (descrita) pode ser combinado (combinada) com qualquer (quaisquer) outros aspecto(s) ou outra(s) modalidade(s) a não ser que seja claramente indicado ao contrário. Em particular qualquer característica indicada como sendo preferível ou vantajosa pode ser combinada com qualquer outra característica ou quaisquer outras características indicadas como sendo preferida(s) ou vantajosa(s). [00034] O material biocompatível aqui descrito é adequado para uso em terapia. Tal terapia inclui, mas não se limita a, medicina, odontologia e cirurgia. Aplicações mais específicas incluem o uso da composição polimérica como um agente hemostático ou um veículo para medicação. [00035] Em materiais biocompatíveis exemplificadores, a matriz polimérica reabsorvível pode fornecer uma fase contínua, e aditivos ou partículas podem fornecer uma fase dispersada, não contínua.
Componentes copoliméricos não aleatórios primários [00036] As modalidades da presente invenção incluem composições
16/32 que têm um ou mais componentes copoliméricos não aleatórios primários. Por exemplo, as composições hemostáticas ósseas podem incluir pelo menos um copolímero não aleatório de poli(óxidos(s) de alquileno(s)) ou seus derivados. [00037] Um copolímero não aleatório de poli(óxido(s) de alquileno(s)) pode ser linear ou ramificado. Os poli(óxido(s) de alquileno(s)) exemplificadores podem incluir copolímeros em bloco de polioxietilenopolioxipropileno (POE-POP) ou poloxâmeros, e podem conter unidades de poli(óxido de etileno) (EO) e unidades de poli(óxido de propileno) (PO) com a fórmula molecular (EO)x(PO)y(EO)x. Com frequência, um copolímero não aleatório incluirá pelo menos dois poli(óxido(s) de alquileno(s)). Em algumas modalidades, um copolímero não aleatório de polí(óxido(s) de alquileno(s)) tem um peso molecular numérico médio dentro de uma faixa de cerca de 9.840 a cerca de 14.600 g/mol. Em algumas modalidades, um copolímero não aleatório de poli(óxido(s) de alquileno(s)) tem um peso molecular numérico médio dentro de uma faixa de cerca de 6.500 a cerca de 16.300 g/mol. Relacionadamente, em alguns casos, o peso molecular pode ser determinado com base em uma abordagem de análise de grupo terminal. O peso molecular numérico médio do poli(óxido de alquileno) pode ser selecionado de modo a conferir certas propriedades de manuseio, como um período de trabalho desejado ou uma força de deformação desejada, à composição hemostática de osso. Conforme adicionalmente discutido aqui alhures, um copolímero não aleatório, por exemplo conjuntamente com outros componentes da composição hemostática de osso, pode operar para facilitar a coagulação de sangue ou o transporte de sangue por capilaridade.
[00038] Em algumas modalidades, o núcleo de polioxipropileno de um poloxâmero tem um peso molecular médio na faixa de cerca de 3.200 a cerca de 4.100 g/mol. Relacionadamente, um poloxâmero pode ter um núcleo de polioxipropileno de 56 unidades (por exemplo 3.248 g/mol) ou 70 unidades (por exemplo 4.060 g/mol). Em algumas modalidades, um poloxâmero tem
17/32 um teor de polioxietileno de cerca de 25% a cerca de 30%. Em algumas modalidades, a composição hemostática de osso pode incluir poloxâmero 407 (Pluronic F127), que é um copolímero em tribloco de polioxietilenopolioxipropileno de fórmula (EO)ioi(PO)56(EO)ioi. Em algumas modalidades, uma composição hemostática de osso pode incluir um copolímero em tribloco de polioxietileno-polioxipropileno de fórmula (ΕΟ)ιο6(ΡΟ)7ο(ΕΟ)ιο6» ou Por exemplo (ΕΟ)ιο6(Ρθ)69(ΕΟ)ιο6· Dependendo dos valores de x e y na fórmula (EO)x(PO)y(EO)x, o peso molecular e/ou a percentagem de PO do poloxâmero pode variar. Tem sido observado que as composições hemostáticas ósseas que contêm poloxâmero 407 têm excelentes propriedades de manuseio.
[00039] As composições exemplificadoras podem incorporar poloxâmeros que estão presentes sob forma sólida, em comparação com, por exemplo, uma forma cerosa. Em alguns exemplos, um poloxâmero pode incluir uma percentagem de PO de entre cerca de 20% e cerca de 40%. Em alguns exemplos, a percentagem de PO em um poloxâmero pode ser cerca de 30%. Pelo ajuste da quantidade ou da percentagem de bloco de PO ou de núcleo de polioxipropileno, pode ser possível controlar ou modular a solubilidade da composição. Por exemplo, o uso de um poloxâmero que tem uma concentração ou quantidade de PO relativamente alta pode fornecer uma composição hemostática de osso que se dissolve no corpo em uma velocidade relativamente mais baixa, em comparação com àquela de um poloxâmero que tem uma concentração ou quantidade de PO mais baixa. Se, entretanto, a quantidade de PO no poloxâmero é excessivamente alta, a composição hemostática de osso resultante pode ser elevadamente hidrofóbica, e pode não se dissolver de modo suficientemente rápido para fornecer um efeito de tratamento ou terapêutico desejado. Outros poloxâmeros que podem ser usados incluem Pluronic F77/poloxâmero 217 (30% de PO), Pluronic F87/poloxâmero 237 (30% de PO), Pluronic F88/poloxâmero 238 (20% de PO), Pluronic F98/poloxâmero 288 (20% de PO), Pluronic F108/poloxâmero
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388 (20% de PO), e Pluronic F68/poloxâmero 188 (20% de PO).
[00040] De acordo com as modalidades da presente invenção, um ou mais componentes poliméricos não aleatórios primários podem ser usados, opcionalmente em combinação com outros componentes conforme descrito aqui alhures, para preparar uma matriz para uma pasta hemostática óssea.
[00041] A solubilidade dos componentes copoliméricos não aleatórios, opcionalmente em combinação com outros componentes conforme descritos aqui alhures, pode ser ajustada para se obter uma composição hemostática de osso com cinética de dissolução desejada, por exemplo por misturação de polímeros com propriedades hidrofílicas-hidrofóbicas diferentes ou por misturação de polímeros solúveis e insuficientemente solúveis.
Componentes copoliméricos não aleatórios secundários [00042] As modalidades da presente invenção incluem composições que têm um ou mais componentes copoliméricos não aleatórios secundários. Por exemplo, as composições hemostáticas ósseas podem incluir pelo menos um copolímero de poli(óxido(s) de alquileno(s)) não aleatório secundário ou seus derivados, em adição a um copolímero não aleatório primário. O(s) poli(óxido(s) de alquileno(s)) exemplificador(es) pode(m) incluir copolímeros em bloco de polioxietileno-polioxipropileno (POE-POP) ou poloxâmeros, e pode(m) conter unidades de poli(óxido de etileno) (EO) e unidades de poli(óxido de propileno) (PO) com a fórmula molecular (EO)x(PO)y(EO)x. Com frequência, um copolímero não aleatório incluirá pelo menos dois poli(óxido(s) de alquileno(s)). Em alguns exemplos, um componente copolimérico não aleatório secundário pode ser mais hidrofóbico, ou menos miscível com água, do que um componente copolimérico não aleatório primário. A presença de tais componentes copoliméricos não aleatórios secundários em adição a um copolímero não aleatório primário pode operar para reduzir, tomar mais lenta, ou modular a dissolução da composição hemostática de osso.
[00043] Em algumas modalidades, um copolímero não aleatório de
19/32 poli(óxido(s) de alquileno(s)) tem um peso molecular ponderai médio dentro de uma faixa de cerca de 1.100 a cerca de 5.000 g/mol, e uma percentagem de polioxipropileno de cerca de 60% a cerca de 90%, ou maior. Por exemplo, um copolímero não aleatório secundário exemplificador pode incluir Pluronic L31, que é um copolímero em tribloco de polioxietileno-polioxipropileno comercialmente disponível de fórmula (EO)2(PO)i6(EO)2. Outro copolímero não aleatório secundário exemplificador pode incluir Pluronic L61, que é um copolímero em tribloco de polioxietileno-polioxípropileno comercialmente disponível de fórmula (EO)3(PO)30(EO)3. Pluronic L62 com a fórmula (EO)5(PO)30(EO)5, Pluronic L63 com a fórmula (EO)9(PO)3o(EO)9, Pluronic L72 com a fórmula (EO)6(PO)35(EO)6, Pluronic L81 com a fórmula (EO)3(PO)39(EO)3, Pluronic L92 com a fórmula (EO)8(PO)47(EO)8, Pluronic LI01 com a fórmula (EO)4(PO)56(EO)4, Pluronic LI22 com a fórmula (EO)ii(PO)69(EO)h são outros copolímeros em bloco que podem ser usados como um componente copolimérico não aleatório secundário.
[00044] De acordo com as modalidades da presente invenção, um ou mais componentes copoliméricos não aleatórios secundários podem ser usados, opcionalmente em combinação com outros componentes conforme descrito aqui alhures, para preparar uma matriz para uma pasta hemostática óssea. A solubilidade dos componentes copoliméricos não aleatórios, opcionalmente em combinação com outros componentes conforme descrito aqui alhures, pode ser ajustada para se obter uma composição hemostática de osso com cinética de dissolução desejada, por exemplo por misturação de polímeros com propriedades hidrofílicas-hidrofóbicas diferentes ou por misturação de polímeros solúveis ou insuficientemente solúveis.
[00045] Em alguns casos, um componente copolimérico não aleatório secundário pode ser fornecido como um líquido, ou como um líquido viscoso. Em alguns casos, um componente copolimérico não aleatório secundário pode ser mais hidrofóbico do que o componente copolimérico não aleatório primário.
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Componentes copoliméricos aleatórios [00046] As modalidades da presente invenção incluem composições que têm um ou mais componentes copoliméricos aleatórios. Por exemplo, as composições hemostáticas ósseas podem incluir pelo menos um copolímero aleatório de poli(óxído(s) de alquileno(s)) ou seus derivados. Os poli(óxido(s) de alquileno(s)) exemplificadores podem incluir copolímeros de polioxietileno-polioxipropileno (POE-POP), e podem conter arranjos aleatórios de unidades de poli(óxido de etileno) (EO) e de unidades de poli(óxido de propileno) (PO).
[00047] Os copolímeros aleatórios de poli(óxido(s) de alquileno(s)) estão comercialmente disponíveis em uma variedade de fabricantes que incluem BASF, Dow Chemical, e Sigma/Aldrich sob os nomes comerciais PLURADOT®, PLURACOL®, SYNALOX® EPB, e EMKAROX® dentre outros. Estão disponíveis em uma variedade de razões de EO:PO e pesos moleculares (por exemplo, 1.000 a 22.000 g/mol) e em geometrias lineares e ramificadas, e são comumente caracterizados por sua viscosidade em vez de seu peso molecular. Dow Chemical fornece numerosos copolímeros aleatórios de poli(óxido(s) de alquileno(s)) com pesos moleculares na faixa de 1.500 a 4.900 incluindo aqueles com os seguintes códigos: EP 530, EP 1730, EP 435, EP 1660, 15-200, 112-2, UCON 50-HB-5100, e UCON 50-HB-660. Sigma/Aldrich fornece numerosos copolímeros aleatórios de poli(óxido(s) de alquileno(s)) com pesos moleculares na faixa de 2.500 a 12.000 incluindo aqueles com os seguintes códigos: 43.819-7, 43.820-0, 43.818-9, 40.918-9.
[00048] De acordo com algumas modalidades, um componente copolimérico aleatório exemplificador inclui um copolímero aleatório de óxido de alquileno que tem um peso molecular ponderai médio de cerca de 22.000 g/mol e uma razão em massa de EO:PO de cerca de 50:50. Um tal composto está comercialmente disponível junto à BASF Corporation como PLURACOL® V-10 ou PLURIOL® V- 10. Com frequência, um copolímero
21/32 aleatório incluirá pelo menos dois poli(óxido(s) de alquíleno(s)). Em alguns casos, os componentes copoliméricos aleatórios podem operar para melhorar a coesividade e a moldabilidade das composições hemostáticas ósseas. Em alguns casos, as composições hemostáticas ósseas podem se apresentar como uma pasta aquosa que inclui um componente copolimérico aleatório dentro de uma faixa de cerca de 2% a cerca de 10% em peso da composição.
Matriz básica para agente hemostático de osso solúvel [00049] As modalidades da presente invenção incluem o uso de várias composições poliméricas para fornecer uma matriz básica para a composição hemostática de osso solúvel. Em algumas modalidades, um ou mais componentes copoliméricos não aleatórios primários podem ser usados para preparar uma matriz básica. Relacionadamente, um ou mais componentes copoliméricos não aleatórios primários, opcionalmente em combinação com um ou mais componentes copoliméricos não aleatórios secundários, e/ou um ou mais componentes copoliméricos aleatórios, podem ser misturados em várias razões para obter uma matriz básica para agente hemostático de osso solúvel. Por exemplo, é possível preparar uma matriz básica para agente hemostático de osso solúvel por misturação de Pluronic F127, Pluronic L-61, Pluronic L-31, e Pluriol V10 em razões selecionadas, como discutido aqui alhures.
[00050] Um componente copolimérico não aleatório primário (por exemplo Pluronic F127) pode ser um polímero sólido que após a fusão formará um material duro e quebradiço. Um componente copolimérico não aleatório secundário (por exemplo Pluronic L-61 ou Pluronic L-31) pode ser um polímero líquido que é hidrofóbico. Quando misturados, o componente copolimérico não aleatório primário e o componente copolimérico não aleatório secundário combinados podem fornecer um material com propriedades macias, maleáveis. Um componente copolimérico aleatório (por exemplo Pluriol V10) pode ser um polímero muito viscoso com propriedades
22/32 hidrofóbicas, e quando misturado com um componente copolímérico não aleatório primário (por exemplo Pluronic F127) pode fornecer um material resultante com boas propriedades de manuseio. Alguns componentes copoliméricos aleatórios podem ter propriedades hidrofóbicas fortes, ter pesos moleculares altos, e ter baixa miscibilidade em água. Em algumas modalidades, as composições contendo componentes copoliméricos aleatórios também podem incluir componentes copoliméricos não aleatórios secundários de peso molecular baixo (por exemplo Pluronic L-31 ou Pluronic L-61). Tais componentes copoliméricos não aleatórios secundários podem operar como um tipo de plastificante para um componente copolímérico não aleatório primário (por exemplo Pluronic F127), e em alguns exemplos podem permitir uma redução na quantidade de componente copolímérico aleatório (por exemplo Pluriol V10) em uma composição hemostática de osso. De acordo com algumas modalidades, as composições hemostáticas ósseas contendo certos componentes copoliméricos não aleatórios primários e secundários e componentes copoliméricos aleatórios sob a forma de pastas prontas para uso apresentam propriedades de manuseio superiores. A presença ou as razões de tais componentes podem afetar as propriedades de manuseio de uma composição hemostática de osso. Similarmente, a presença ou as razões de tais componentes podem afetar a cinética de dissolução de uma composição hemostática de osso.
[00051] A presença de aditivos hemostáticos em composições de poloxâmero pode melhorar ou conceder coagulação e transporte de sangue por capilaridade no sítio de local defeituoso. Os poloxâmeros podem operar como uma barreira mecânica, por obstrução dos vasos sanguíneos. As composições ou combinações poliméricas podem ser usadas sozinhas, ou em alguns exemplos como um veículo ou uma matriz para antibióticos, coagulantes de sangue ou materiais relacionados que incluem componentes poliméricos naturais como gelatina e derivados reticulados, por exemplo
23/32 partículas de gelatina reticulada, ou cerâmicas osteocondutoras.
Componentes poliméricos naturais [00052] As composições ou combinações poliméricas hemostáticas ósseas exemplificadoras também podem ser formuladas com polímeros naturais tais como gelatina ou seus derivados reticulados, por exemplo, partículas de gelatina reticulada. Outros componentes poliméricos naturais podem ser quitosana ou colágeno. Tais polímeros naturais podem ser incorporados nas composições hemostáticas ósseas sob a forma de um pó fino, que tem partículas pequenas com um diâmetro de 500 pm ou menor, ou como fibras curtas (0,2 - 2 mm), por exemplo. A presença de tais polímeros naturais pode intensificar as propriedades hemostáticas das composições ou combinações poliméricas e podem intensificar as propriedades de regeneração e cicatrização óssea. Os componentes poliméricos naturais podem ser usados como um aditivo, em combinação com uma matriz polimérica solúvel que inclui um copolímero em tribloco, por exemplo. Em composições hemostáticas ósseas que contêm gelatina, as quantidades relativas de água, copolímero em bloco, e gelatina podem ser ajustadas ou selecionadas com base na razão entre componentes sólidos e líquidos na composição. Por exemplo, quando mais água é usada, é possível utilizar mais gelatina. Relacionadamente, quando mais poloxâmero é usado, é possível utilizar menos gelatina. Em composições hemostáticas ósseas que contêm quitosana ou colágeno, a quitosana ou o colágeno pode ser similarmente ajustada (ajustado) ou selecionada (selecionado). De acordo com algumas modalidades, os polímeros naturais para uso com as composições hemostáticas ósseas podem incluir quitina reticulada ou não reticulada, quitosana reticulada ou não reticulada, gelatina reticulada ou não reticulada, colágeno reticulado ou não reticulado, e também seus derivados reticulados ou não reticulados. A Tabela 1, discutida aqui alhures, fornece formulações de composição exemplificadoras que contêm partículas de gelatina reticulada.
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Quaisquer quantidades ou faixas em % em peso mencionadas com referência à gelatina podem também ser aplicadas a outros polímeros naturais tais como as variantes de quitina, quitosana, colágeno aqui reveladas.
Componentes partículas cerâmicas [00053] Similarmente, a presença de partículas de cerâmica pode ter influência positiva sobre a regeneração óssea e também podem estimular a hemostasia por liberação de íons cálcio de materiais cerâmicos. Qualquer tipo de cerâmica pode ser usado. Por exemplo, as partículas de cerâmica podem ser carbonato de cálcio, hidroxiapatita, hidroxiapatita carbonatada, fosfato de tricálcio, hidroxiapatita carbonatada, materiais bifásicos compostos de fosfato de tricálcio e hidroxiapatita em várias razões, cerâmicas Si-substituídas, cerâmicas Mg-substituídas, cerâmicas Srsubstituídas, e semelhantes. Por exemplo, as partículas de cerâmica podem incluir cerâmicas Sr-substituídas, como cerâmicas bífásicas Srsubstituídas, apatita Sr-substituída, hidroxiapatita Sr-substituída, e semelhantes, ou as partículas de cerâmica podem incluir cerâmicas siliconadas, como hidroxiapatita siliconada (Actifuse Apatech) e semelhantes. Em alguns exemplos, a presença de íons Si sobre a superfície de partículas pode intensificar a umectabilidade das partículas e fornecer interação intensificada com as composições e combinações poliméricas. Em alguns exemplos, as partículas de cerâmica podem ter um tamanho de partícula menor que cerca de 150 pm. As Tabelas 1 e 2, discutidas aqui alhures, fornecem formulações de composição exemplificadoras que contêm componentes cerâmicos. Quaisquer quantidades ou faixas em % em peso, e também quaisquer faixas ou valores de tamanho de partícula, mencionadas com referência às cerâmicas Si-substituídas também podem se aplicar a outras cerâmicas como as variantes de cerâmica Sr-substituída aqui reveladas.
Componentes poliméricos que têm grupos reativos
25/32 [00054] Adicionalmente, as combinações poliméricas podem ser combinadas com polímeros que têm grupos reativos, como por exemplo, succinimidilésteres (-CON(COCH2)2), aldeídos (-CHO), especialmente succinimidilésteres [-N(COCH2)2 como um dos componentes em CoSeal® (PEG-NHS de quatro braços). Em alguns exemplos, polímeros de etilenoglicol podem ser obtidos sob uma forma de polímeros de 4 ou mais braços terminados com grupos reativos específicos. As propriedades de manuseio de uma composição hemostática de osso podem ser afetadas pela incorporação de um componente polimérico tendo grupos reativos, e em alguns exemplos o peso molecular ou a concentração do componente polimérico que tem grupos reativos pode influenciar tais propriedades de manuseio. Em alguns casos, um PEG que tem um peso molecular baixo (e presente como uma forma líquida) pode ser usado para intensificar ou aumentar a flexibilidade em uma composição hemostática de osso.
Componentes poliméricos de oxazolina [00055] As composições ou combinações hemostáticas ósseas exemplificadoras também podem ser formuladas para incluírem polímeros de oxazolina. Em alguns exemplos, um polímero de oxazolina pode ser usado como um compatibilizador. Em alguns exemplos, um polímero de oxazolina pode ser usado como um lubrificante. Em alguns exemplos, um polímero de oxazolina pode ser usado como um aditivo, intensificando as propriedades adesivas da composição hemostática, por exemplo para intensificar a adesão em osso. Em alguns exemplos, um polímero de oxazolina pode ser usado em composições hemostáticas ósseas quer aquosas quer não aquosas. Em alguns exemplos, um componente polimérico de oxazolina pode estar presente em uma composição hemostática de osso dentro de uma faixa de cerca de 2% a cerca de 10% em peso da composição.
Exemplos [00056] Os materiais e métodos de fabricação serão agora
26/32 adicionalmente descritos com referência aos seguintes exemplos não limitadores. As composições ou combinações poliméricas hemostáticas podem ser formuladas como sistemas aquosos ou não aquosos.
Sistemas aquosos [00057] Exemplos de composições hemostáticas ósseas aquosas são especificados em Tabela 1.
Tabela 1 | |||||||
Formulação hemostática aquosa de osso | ddH20 (% em peso) | Poloxâmero 407 (% em peso) | Poli(óxido de etileno) (PEG) linear (% em peso) | Pluriol V10 (% em peso) | Polioxazoli na (% em peso) | Partículas de gelatina reticulada (% em peso) | Cerâmica (% em peso) |
1 | 44,4 | 33,3 | - | - | - | 22,2 | - |
2 | 24 | 26.7 | 13,3* | - | 2,7 | 33,3 | - |
3 | 27 | 20 | 10* | 5 | 3 | 35 | - |
4 | 27 | 20 | 10* | 5 | 3 | 30 | |
5 | 27 | 20 | 10* | 5 | 3 | 30 | |
* refere-se ao PEG com peso molecular de 200 Da ** refere-se à hidroxiapatita Si-substituída que tem um tamanho de partícula abaixo de 150 pm *** refere-se à cerâmica bifásica Sr-substituída |
[00058] As formulações exemplificadoras tais como aquelas apresentadas em Tabela 1 têm sido preparadas como segue. Primeiro, quantidades especificadas de polímeros (por exemplo Poloxâmero 407, PEG linear, Pluriol V10, e/ou polioxazolina) foram misturadas com água para obter uma pasta homogênea. A seguir, as partículas de gelatina e/ou as partículas de cerâmica foram adicionadas e de novo todos os componentes foram misturados para obter um produto homogêneo. Após a misturação, o produto foi estável e pôde ser aplicado sem nenhuma preparação adicional sobre osso sangrando. Com o propósito de preservar uma consistência moldável, os sistemas aquosos devem ser protegidos contra a perda de água. Os exemplos apresentados em Tabela 1 contêm partículas de gelatina reticulada, mas também podem ser formulados sem gelatina. Opcionalmente, no lugar da ou em adição à gelatina, as formulações podem ser preparadas com o uso de componentes quitosana e/ou colágeno. Os produtos preparados de acordo com as formulações em Tabela 1 foram agentes hemostáticos de osso prontos para uso com excelentes propriedades de manuseio que não necessitam de nenhuma etapa de preparação antes da aplicação.
27/32 [00059] Em alguns exemplos, as formulações hemostáticas aquosas com propriedades de manuseio desejáveis (por exemplo pasta, pasta viscosa, ou consistência semelhante à massa) podem ser produzidas conforme aqui revelado. Quando se prepara um agente hemostático de osso contendo poloxâmero 407, pode ser possível obter uma pasta moldável, viscosa, pela adição de cerca de 10% em peso de água. Relacionadamente, pode ser possível obter uma pasta moldável, viscosa, pela adição de 5% em peso de água. Em composições hemostáticas ósseas que incluem gelatina reticulada, pode ser desejável aumentar a quantidade de água e decrescer a quantidade de poloxâmero na composição. Por exemplo, tanto gelatina quanto poloxâmero podem competir por água, e a gelatina pode inchar devido à sua capacidade de inchamento. Em alguns exemplos, pode ser possível obter uma pasta viscosa (por exemplo composição semelhante à massa) ao se terem os componentes líquidos (por exemplo água, PEG 200 Da, Pluriol VI0, e semelhantes) a cerca de 40% a cerca de 45% em peso da composição, e os componentes sólidos (por exemplo Poloxâmero 407, gelatina reticulada, polioxazolina, e semelhantes) a cerca de 55% a cerca de 60% em peso da composição. De acordo com algumas modalidades, a quantidade de gelatina reticulada em uma composição hemostática pode estar dentro de uma faixa de cerca de 20% a cerca de 40% em peso da composição. Em composições hemostáticas ósseas que contêm quitosana ou colágeno, a quitosana ou o colágeno podem ser similarmente ajustada (ajustado) ou selecionada (selecionado).
[00060] Em alguns exemplos, é possível variar a razão entre os componentes líquidos de uma composição hemostática de osso. Por exemplo, tanto PEG 200 quanto água têm viscosidades similares, e pode ser possível usar menos água quando se utiliza mais PEG 200, e inversamente, pode ser possível usar mais água quando se utiliza menos PEG 200. Em alguns casos, as composições hemostáticas ósseas podem incluir água sem incluir PEG 200. Em alguns exemplos, os componentes copoliméricos aleatórios ou a polioxazolina,
28/32 pode(m) estar incluídos (incluída) em uma composição hemostática de osso. Tais ingredientes podem melhorar a coesividade e a moldabilidade da composição hemostática. Em alguns casos, os componentes copoliméricos aleatórios podem estar presentes em uma composição hemostática de osso dentro de uma faixa de cerca de 2% a cerca de 10% da composição. Em alguns casos, a polioxazolina pode estar presente uma composição hemostática de osso dentro de uma faixa de cerca de 2% a cerca de 10% da composição. Em alguns exemplos, as partículas de cerâmica podem estar incluídas em uma composição hemostática de osso dentro de uma faixa de cerca de 5% a cerca de 25% em peso da composição. Em alguns exemplos, as partículas de cerâmica podem estar incluídas em uma composição hemostática de osso dentro de uma faixa de cerca de 10% a cerca de 25% em peso da composição. Em alguns exemplos, as partículas de cerâmica podem estar incluídas uma composição hemostática de osso a cerca de 5% em peso da composição.
Sistemas não aquosos [00061] Exemplos de composições hemostáticas ósseas não aquosas são especificados em Tabela 2. Em tais sistemas a água ainda pode estar presente mas em concentrações mais baixas, por exemplo menor que 5 % em peso.
Tabela 2 | ||||||
Formulação hemostática de osso não aquosa | Poloxâmero 407 (% em peso) | Pluriol V10 em peso) | (% | Pluronic L-31 | Pluronic L-61 | Cerâmica (% em peso) |
1 | 57,1 | 42,9 | - | - | - | |
2 | 50 | 25 | 25 | - | - | |
3 | 57,1 | 14,3 | - | 28,6 | - | |
4 | 50 | 25 | - | 25 | - | |
5 | 50,7 | 12,7 | - | 25.4 | 11.2* | |
6 | 44,4 | 44,4 | - | 11,2** | ||
7 | 44,4 | 22,2 | 22,2 | - | 11,2** | |
* refere-se à hidroxiapatita Si-substituída que tem um tamanho de partícula abaixo de 150 pm ** refere-se à cerâmica bifásica Sr-substituida |
[00062] As formulações exemplificadora tais como aquelas apresentadas em Tabela 2 foram preparadas como segue. Primeiro, todos os componentes poliméricos e os pós cerâmicos selecionados foram misturados em razões em massa especificadas à temperatura ambiente com o propósito de se obter um material homogêneo semelhante à massa de vidraceiro. A seguir, este material foi
29/32 aquecido acima do ponto de fusão, habitualmente a 80°C, com o propósito de trazer todos os componentes (não obstante a presença da cerâmica) para um estado fundido. Neste estágio, o material fundido foi misturado e deixado dentro de um forno a 80°C durante cerca de 30 minutos para permitir o escape de bolhas de ar. Depois, o material foi removido do fomo, e esfriado para a temperatura ambiente ou esfriado em nitrogênio líquido, de modo a deixar que o material fundido se solidificasse. A seguir, o material sólido foi submetido ao processo de misturação e homogeneização adicional por amassadura que também pode ser realizada por processos de extrusão como aqueles conhecidos em tecnologia de polímero (extrusão). Após este processo, o agente hemostático de osso estava pronto para ser acondicionado e aplicado em osso sangrando sem nenhuma preparação adicional necessária.
[00063] De acordo com algumas modalidades, se uma quantidade excessiva de componentes líquidos é usada, uma formulação hemostática óssea pode apresentar desempenho não desejado, e pode ser removida pelo sangramento. Relacionadamente, se uma quantidade excessiva de componentes sólidos é usada, uma formulação hemostática óssea pode apresentar desempenho não desejado, e o produto final pode ser muito duro, muito quebradiço, ou não suficientemente maleável.
[00064] Os produtos exemplificadores tais como aqueles preparados de acordo com as formulações apresentadas em Tabela 1 forneceram agente hemostático de osso pronto para uso com boas propriedades de manuseio que não necessitam de nenhuma etapa de preparação antes da aplicação, também foi observado que os produtos exemplificadores tais como aqueles preparados de acordo com as formulações apresentadas em Tabela 2 forneceram agentes hemostáticos de osso úteis, e em particular, as formulações 4 e 5 apresentaram excelentes propriedades de manuseio.
[00065] Voltando-se agora para os desenhos, a FIG. 1 mostra uma composição hemostática de osso aquosa de acordo com a formulação 4 de Tabela
30/32
1. A FIG. 2 mostra uma composição hemostática de osso não aquosa de acordo com formulação 2 de Tabela 2. A FIG. 3 apresenta uma composição hemostática de osso não aquosa de acordo com formulação 5 de Tabela 2. As composições hemostáticas também foram testadas em um laboratório. A FIG. 4 mostra exemplos de composições hemostáticas ósseas não aquosas quando aplicadas em osso como parte de um procedimento de estemotomia em porco heparinizado.
[00066] As modalidades da presente invenção adicionalmente incluem métodos de tratamento de um paciente ou indivíduo, que podem envolver administrar uma composição biocompatível conforme aqui revelada a um osso do paciente. Por exemplo, os métodos podem incluir administrar uma composição hemostática de osso a um osso danificado ou cortado de um paciente, durante um procedimento cirúrgico.
[00067] As modalidades da presente invenção também incluem kits para o tratamento de um osso de um paciente. Os kits exemplifícadores podem incluir uma composição hemostática de osso conforme aqui revelada, e instruções para uso. Por exemplo, as instruções para uso podem incluir uma descrição de como aplicar uma composição hemostática de osso a um osso de um paciente. Em alguns casos, a composição hemostática de osso pode estar acondicionada em um recipiente adequado para armazenagem e/ou remessa para um usuário. As composições conforme aqui reveladas podem ser usadas em métodos de regenerações ou cicatrização óssea e em kits para uso em tais métodos. Por exemplo, as modalidades incluem kits para reparar ou tratar um osso que tem um defeito. Em alguns casos, os kits podem incluir dispositivos para aplicar ou fixar a composição no osso, tais como espátulas e semelhantes.
[00068] Quando uma faixa de valores é fornecida, é entendido que cada valor interveniente entre os limites superior e inferior da faixa é também especificamente revelado, até a fração mais baixa da unidade ou do valor do limite inferior, a não ser que o contexto dite claramente ao contrário. Qualquer faixa incluída entre qualquer valor declarado ou valor interveniente em uma faixa
31/32 declarada e qualquer valor declarado ou interveniente na faixa declarada é revelada (revelado). Os limites superior e inferior daquelas faixas mais baixas podem independentemente estar incluídos ou excluídos na faixa, e cada faixa na qual qualquer um dos, nenhum dos, ou ambos os limites estão incluídos na faixa mais baixa também é revelado e está incluído dentro da tecnologia, sujeito a qualquer limite, valor especificamente excluído, ou faixa incluída na faixa declarada. Quando a faixa declarada inclui um ou ambos os limites, as faixas excluindo qualquer um dos ou ambos aqueles limites incluídos também estão incluídas. As faixas de valor podem incluir, por exemplo, faixas de números inteiros, faixas numéricas, faixas de percentagem, e semelhantes.
[00069] O tema das modalidades da presente invenção é aqui descrito com especificidade para atender às exigências estatutárias, mas esta descrição tem sido fornecida por meio de explanação e ilustração e não é necessariamente intencionada para limitar o escopo das reivindicações. O tema reivindicado pode ser representado por modalidades em outras maneiras, pode incluir diferentes elementos ou etapas, e pode ser usado conjuntamente com outras tecnologias existentes ou futuras. Esta descrição não deve ser interpretada como implicando nenhuma ordem ou nenhum arranjo dentre ou entre as várias etapas ou os vários elementos exceto quando a ordem de etapas individuais ou o arranjo de elementos for explicitamente descrita (descrito).
[00070] São possíveis arranjos diferentes dos componentes representados nos desenhos ou aqui descritos, e também dos componentes e das etapas não mostrados (mostradas) ou descritos (descritas). Similarmente, algumas características e subcombinações são úteis e podem ser utilizadas sem referência às outras características e subcombinações. As modalidades da invenção têm sido descritas para propósitos ilustrativos e não restritivos, e modalidades alternativas, e muitas variações nas modalidades aqui ilustradas, se tomarão evidentes para os leitores desta patente, e permanecem dentro do escopo das reivindicações anexadas e de seus equivalentes. Consequentemente, a presente invenção não é
32/32 limitada às modalidades aqui descritas ou representadas nos desenhos, e várias modalidades e modificações podem ser feitas sem se desviarem do escopo das reivindicações abaixo.
Claims (20)
- REIVINDICAÇÕES1. Composição biocompatível para uso como um agente hemostático de osso, caracterizada pelo fato de compreender:um primeiro copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno que tem um peso molecular (PM) na faixa de cerca de PM9.800 a cerca de PM 16.300;um segundo copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno diferente do primeiro copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno; e um copolímero aleatório de óxido de alquileno, em que:a composição biocompatível está presente sob uma forma não aquosa;o segundo copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno é um líquido, e o segundo copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno compreende uma porcentagem de polioxipropileno de cerca de 60% a cerca de 90%.
- 2. Composição biocompatível de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno é um copolímero em tribloco.
- 3. Composição biocompatível de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno tem um peso molecular (PM) na faixa de cerca de PM 9.800 a cerca de PM 14.600.
- 4. Composição biocompatível de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno compreende uma percentagem de poli(óxido de etileno) dentro de uma faixa de cerca de 60% a cerca de 80%.
- 5. Composição biocompatível de acordo com a reivindicaçãoPetição 870190025475, de 18/03/2019, pág. 7/531, caracterizada pelo fato de que o primeiro copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno compreende uma percentagem de poli(óxido de propileno) dentro de uma faixa de cerca de 20% a cerca de 40%.
- 6. Composição biocompatível de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o primeiro copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno compreende 202 unidades de óxido de etileno e 56 unidades de óxido de propileno.
- 7. Composição biocompatível de acordo com a reivindicação1, caracterizada pelo fato de que:o primeiro copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno está presente dentro de uma faixa de cerca de 45% a cerca de 80% em peso da composição, e o copolímero aleatório de óxido de alquileno está presente dentro de uma faixa de cerca de 20% a cerca de 55% em peso da composição.
- 8. Composição biocompatível de acordo com a reivindicação1, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente partículas de cerâmica, em que:o primeiro copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno está presente dentro de uma faixa de cerca de 40% a cerca de 80% em peso da composição, o copolímero aleatório de óxido de alquileno está presente dentro de uma faixa de cerca de 20% a cerca de 50% em peso da composição, e as partículas de cerâmica estão presentes dentro de uma faixa de cerca de 5% a cerca de 20% em peso da composição.
- 9. Composição biocompatível de acordo com a reivindicação8, caracterizada pelo fato de que as partículas de cerâmica compreendem um membro selecionado do grupo consistindo em partículas de cerâmica Sisubstituída e partículas de cerâmica Sr-substituída.
- 10. Composição biocompatível de acordo com a reivindicaçãoPetição 870190025475, de 18/03/2019, pág. 8/538, caracterizada pelo fato de que as partículas de cerâmica têm um tamanho de partícula menor que cerca de 150 pm.
- 11. Composição biocompativel de acordo com a reivindicaçãoI, caracterizada pelo fato de que:o primeiro copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno está presente dentro de uma faixa de cerca de 40% a cerca de 70% em peso da composição, o copolímero aleatório de óxido de alquileno está presente dentro de uma faixa de cerca de 5% a cerca de 40% em peso da composição, e o segundo copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno está presente dentro de uma faixa de cerca de 5% a cerca de 30% em peso da composição.
- 12. Composição biocompatível de acordo com a reivindicaçãoII, caracterizada pelo fato de que o segundo copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno compreende 4 unidades de óxido de etileno e 16 unidades de óxido de propileno.
- 13. Composição biocompatível de acordo com a reivindicação1, caracterizada pelo fato de compreender adicionalmente partículas de cerâmica, em que:o primeiro copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno está presente a cerca de 44,4% em peso da composição, o copolímero aleatório de óxido de alquileno está presente a cerca de 22,2% em peso da composição, o segundo copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno está presente a cerca de 22,2% em peso da composição, e as partículas de cerâmica estão presentes a cerca de 11,2% em peso da composição.
- 14. Composição biocompatível de acordo com a reivindicação1, caracterizada pelo fato de que:Petição 870190025475, de 18/03/2019, pág. 9/53 o primeiro copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno está presente a cerca de 57,1% em peso da composição, o copolímero aleatório de óxido de alquileno está presente a cerca de 14,3% em peso da composição, e o segundo copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno está presente a cerca de 28,6% em peso da composição.
- 15. Composição biocompatível de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o segundo copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno compreende 4 unidades de óxido de etileno e 32 unidades de óxido de propileno.
- 16. Composição biocompatível de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que:o primeiro copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno está presente a cerca de 50% em peso da composição, o copolímero aleatório de óxido de alquileno está presente a cerca de 25% em peso da composição, e o segundo copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno está presente a cerca de 25% em peso da composição.
- 17. Composição biocompatível de acordo com a reivindicação 16, caracterizada pelo fato de que o segundo copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno compreende 4 unidades de óxido de etileno e 32 unidades de óxido de propileno.
- 18. Composição biocompatível de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que:o primeiro copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno está presente a cerca de 50,7% em peso da composição, o copolímero aleatório de óxido de alquileno está presente a cerca de 12,7% em peso da composição, o segundo copolímero em bloco de polioxietilenoPetição 870190025475, de 18/03/2019, pág. 10/53 polioxipropileno está presente a cerca de 25.4% em peso da composição, e as partículas de cerâmica estão presentes a cerca de 11,2% em peso da composição.
- 19. Uso de uma composição biocompatível, caracterizada pelo fato de ser para a manufatura de um medicamento para tratar um paciente, em que:a composição biocompatível compreende:um primeiro copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno que tem um peso molecular (PM) na faixa de cerca de PM9.800 a cerca de PM 16.300, um segundo copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno diferente do primeiro copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, e um copolímero aleatório de óxido de alquileno, em que:a composição biocompatível está presente sob uma forma não aquosa; e o segundo copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno compreende uma porcentagem de polioxipropileno de cerca de 60% a cerca de 90%.
- 20. Método de fabricação de uma composição biocompatível para uso no tratamento de um osso de um paciente, caracterizado pelo fato de compreender:preparar uma mistura contendo:um primeiro copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno que tem um peso molecular (PM) na faixa de cerca de PM9.800 a cerca de PM 16.300, um segundo copolímero em bloco de polioxietilenopolioxipropileno diferente do primeiro copolímero em bloco de polioxietileno-polioxipropileno, em que o segundo copolímero em bloco dePetição 870190025475, de 18/03/2019, pág. 11/53 polioxietileno-polioxipropileno compreende uma porcentagem polioxipropileno de cerca de 60% a cerca de 90%; e um copolímero aleatório de óxido de alquileno; fundir a mistura;solidificar a mistura fundida; e acondicionar a mistura solidificada.
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Family Cites Families (26)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3171072D1 (en) * | 1981-06-25 | 1985-07-25 | Stroetmann M Serapharm | Enriched plasma derivative for promoting wound sealing and wound covering |
US6054122A (en) * | 1990-11-27 | 2000-04-25 | The American National Red Cross | Supplemented and unsupplemented tissue sealants, methods of their production and use |
USRE38558E1 (en) | 1991-03-19 | 2004-07-20 | Cytrx Corporation | Polyoxypropylene/polyoxyethylene copolymers with improved biological activity |
AU6898996A (en) * | 1995-08-21 | 1997-03-12 | Cytrx Corporation | Compositions and methods for growth promotion |
US6194515B1 (en) * | 1997-10-10 | 2001-02-27 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Polyacetal composition with improved toughness |
US9616150B2 (en) | 1999-10-29 | 2017-04-11 | Children's Hospital Los Angeles | Bone hemostasis method and materials |
US8067032B2 (en) * | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
WO2003072157A1 (en) * | 2002-02-21 | 2003-09-04 | Encelle, Inc. | Immobilized bioactive hydrogel matrices as surface coatings |
DE10225420A1 (de) * | 2002-06-07 | 2003-12-24 | Sanatis Gmbh | Strontium-Apatit-Zement-Zubereitungen, die daraus gebildeten Zemente und die Verwendung davon |
US20060258560A1 (en) * | 2002-09-30 | 2006-11-16 | Chunlin Yang | Dry tissue sealant compositions |
WO2004071451A2 (en) * | 2003-02-12 | 2004-08-26 | Ceremed, Inc. | Random alkylene oxide copolymers for medical and surgical utilities |
WO2005051452A2 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Angiotech International Ag | Polymer compositions and methods for their use |
AU2005258231A1 (en) | 2004-06-23 | 2006-01-05 | Angiotech Pharmaceuticals (Us), Inc. | Methods and crosslinked polymer compositions for cartilage repair |
US8603528B2 (en) * | 2004-09-16 | 2013-12-10 | Abyrx, Inc. | Compositions and method for the reduction of post-operative pain |
AU2006272663C1 (en) * | 2005-07-25 | 2011-08-11 | Orthocon, Inc. | Compositions and methods for the reduction of post-operative pain |
EP2001528A4 (en) * | 2006-03-23 | 2012-04-04 | Citagenix Inc | REVERSE-PHASE OSSEOCONDUCTIVE COMPOSITION |
WO2007139760A2 (en) | 2006-05-22 | 2007-12-06 | Ceremed Inc. | Resorbable polymer compositions for use in medicine, dentistry, and surgery |
US8309521B2 (en) * | 2007-06-19 | 2012-11-13 | Zimmer, Inc. | Spacer with a coating thereon for use with an implant device |
EP2192886B1 (en) * | 2007-08-28 | 2017-12-20 | Pioneer Surgical Technology, Inc. | Cement products and methods of making and using the same |
US20090149954A1 (en) | 2007-12-07 | 2009-06-11 | Xianbo Hu | Bone substitute |
GB0801935D0 (en) * | 2008-02-01 | 2008-03-12 | Apatech Ltd | Porous biomaterial |
JP5569398B2 (ja) | 2008-02-29 | 2014-08-13 | フェッローサン メディカル ディバイス エー/エス | 止血および/または創傷治癒を促進するための装置 |
US20100233269A1 (en) * | 2009-03-13 | 2010-09-16 | Baxter International, Inc. | Mineralized polymer particles and the method for their production |
JP5666574B2 (ja) * | 2009-06-29 | 2015-02-12 | ベンデル・アナリティカル・ホールディング・ビー.ブイ.Bender Analytical Holding B.V. | ポリオキサゾリンおよび生物活性物質を含む薬物送達システム |
JP2013525299A (ja) * | 2010-04-16 | 2013-06-20 | アパテック リミテッド | 生体材料 |
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