KR102133503B1 - 골지혈제용 생체 적합성 조성물, 이를 사용하는 치료 방법, 및 이의 제조 방법 - Google Patents

골지혈제용 생체 적합성 조성물, 이를 사용하는 치료 방법, 및 이의 제조 방법 Download PDF

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이대형
이승현
최예지
김미리
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Abstract

제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 또는 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함하며, 상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 고체이며, 상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 분자량이 6500 내지 8500 Dalton인, 골지혈제용 생체 적합성 조성물, 이를 사용한 치료 방법 및 이의 제조 방법이 제시된다.

Description

골지혈제용 생체 적합성 조성물, 이를 사용하는 치료 방법, 및 이의 제조 방법{Biocompatible composition for bone hemostasis, and method of treating by using biocompatible composition and preparation method thereof}
골지혈제용 생체 적합성 조성물, 이를 사용하는 치료 방법, 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
뼈는 풍부한 혈액 공급원을 포함하는 구조를 가진다. 뼈 내의 혈액은 통상적으로 혈관계를 통하여 골수 내에서 순환하며, 종래의 소작술(cauterization technique)을 이용한 지혈은 효과가 없다. 종래에는 주로 밀랍을 포함하는 제제를 출혈이 발생하는 뼈의 단면에 도포함에 의하여 뼈의 지혈을 달성하였다. 밀랍이 뼈에 접착하여 혈관 및 골수 공간을 충진하도록 작용하고 최종적으로 혈액 응고를 야기한다.
그러나, 밀랍은 뼈의 치유를 방해하고 염증 반응을 일으킴이 알려져 있다. 또한, 밀랍은 혈액 중에서 쉽게 용해되어 지혈 효과가 장시간 유지되지 못할 수 있다.
따라서, 외과 분야에서 생체 적합성을 가지는 실질적으로 독성이 완화된 새로운 조성물이 요구된다.
한 측면은 새로운 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 제공하는 것이다.
다른 한 측면은 상기 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 사용하는 치료 방법을 제공하는 것이다.
다른 한 측면은 상기 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
한 측면에 따라,
제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체;
제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및
랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 또는 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함하며,
상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 고체이며,
상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 분자량이 6500 내지 8500 Dalton인, 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 제공된다.
다른 한 측면에 따라,
상기에 따른 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 환자의 뼈에 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법이 제공된다.
또 다른 한 측면에 따라,
제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체;
제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및
랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 또는 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함하는 혼합물을 준비하는 단계;
상기 혼합물을 용융시키는 단계;
상기 용융된 혼합물을 고화시키는 단계; 및
고화된 혼합물을 포장하는 단계를 포함하는, 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 제조 방법이 제공된다.
한 측면에 따르면 새로운 조성을 가지는 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 향상된 사용성 및 내용해성을 가짐에 의하여 뼈에 용이하게 피복되며, 뼈로부터 쉽게 분리되지 않으며, 장시간 지혈 효과를 제공할 수 있다.
도 1은 실시예 19(HBW), 비교예 1(Ostene) 및 비교예 2(NovoSeal)에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물로 이루어진 구형 입자를 37℃ 생리식염수에 투입한 직후의 이미지이다.
도 2는 실시예 19(HBW), 비교예 1(Ostene) 및 비교예 2(NovoSeal)에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물로 이루어진 구형 입자를 37℃ 생리식염수에 투입하고 37℃ 오븐에서 2시간 경과한 후의 이미지이다.
도 3는 실시예 19에서 제조된 판상(plate shaped)으로 몰딩된 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 이미지이다.
도 4는 실시예 19에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 이미지이다.
도 5는 실시예 19에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 기재 상에 피복된 형태의 이미지이다.
도 6은 참고예 1에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 이미지이다.
도 7은 참고예 1에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 기재 상에 피복된 형태의 이미지이다.
도 8은 참고예 2에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 이미지이다.
도 9는 참고예 2에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 기재 상에 피복된 형태의 이미지이다.
도 10은 비교예 3에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 이미지이다.
도 11은 비교예 3에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 기재 상에 피복된 형태의 이미지이다.
도 12는 비교예 4에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 이미지이다.
도 13은 비교예 4에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 기재 상에 피복된 형태의 이미지이다.
도 14a는 구형 입자(spheric particle) 형태로 몰딩된 실시예 19에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 이미지이다.
도 14b는 도14a의 조성물의 X선 이미지이다.
도 15a는 실시예 19에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물에 인산 칼슘 세라믹 입자를 추가하여 얻어진 구형 입자(spheric particle) 형태로 몰딩된 조성물의 이미지이다.
도 15b는 도 15a의 조성물의 X선 이미지이다.
도 16a 내지 16d는 랫드(rat) 장골 결손 부위에 실시예 19에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 적용하는 과정을 순서대로 도시한 이미지이다.
이하에서 설명되는 본 창의적 사상(present inventive concept)은 다양한 변환을 가할 수 있고 여러 가지 실시예를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고, 상세하게 설명한다. 그러나, 이는 본 창의적 사상을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 창의적 사상의 기술 범위에 포함되는 모든 변환, 균등물 또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
각 도면을 설명하면서 유사한 참조부호를 유사한 구성요소에 대해 사용하였다. 첨부된 도면에 있어서, 구조물들의 치수는 본 발명의 명확성을 위하여 실제보다 확대하여 도시한 것이다. 제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다.
본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 또한, 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "상에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 위에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다. 반대로 층, 막, 영역, 판 등의 부분이 다른 부분 "하부에" 있다고 할 경우, 이는 다른 부분 "바로 아래에" 있는 경우뿐만 아니라 그 중간에 또 다른 부분이 있는 경우도 포함한다.
본 출원에서 공중합체의 분자량은 다르게 명시하지 않으면 "수평균 분자량"을 의미한다.
본 출원에서 "고체", "액체", "페이스트"는 상온(room temperature) 예를 들어 25℃에서의 상태를 의미한다. 고체는 일정한 형태를 가지며, 용기에 따라 형태가 변하지 않는다. 액체는 용기의 형태에 따라 형태가 변하며 압력에 무관하게 일정한 부피를 가지는 실질적으로 비압축성인 유체(fluid)를 의미한다. "페이스트"는 점성(thick viscous)를 가지는 유체(fluid)를 의미한다. 본 명세서에서 "페이스트"는 "점성의 액체"를 의미한다.
이하에서 예시적인 구현예들에 따른 골지혈제용 생체 적합성 조성물, 이를 사용하는 치료 방법, 및 이의 제조 방법에 관하여 더욱 상세히 설명한다.
일 구현예에 따른 골지혈제용 생체 적합성 조성물은, 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 또는 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함하며, 상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 고체이며, 상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 분자량이 6500 내지 8500 Dalton이다. 상기 조성물은 비수성(nonaqueous) 형태로 존재할 수 있다.
골지혈제용 생체 적합성 조성물이 이러한 조성을 가짐에 의하여 향상된 사용성 및 내용해성을 가짐에 의하여 뼈에 용이하게 피복되며, 뼈로부터 쉽게 분리되지 않으며, 장시간 지혈 효과를 제공할 수 있다.
제1 폴리옥시에티렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 고체이므로 액체 상태인 공중합체에 비하여 향상된 탄성 계수(Young's modulus)를 가지므로, 제1 폴리옥시에티렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함하는 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 탄성 계수(Young's modulus)를 향상시킬 수 있다. 따라서, 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 골지혈제용 생체 적합성 조성물에 향상된 탄력 및 응집성을 제공할 수 있다.
제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 분자량은 예를 들어 6550 내지 8500 Dalton, 6550 내지 8450 Dalton, 6600 내지 8450 Dalton, 또는 6600 내지 8400 Dalton이다. 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 분자량이 지나치게 작으면 액체 또는 페이스트일 수 있다. 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 분자량이 지나치게 크면 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 지나치게 단단하게 되어 사용성이 저하될 수 있다.
제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 예를 들어 트리블록 공중합체이다. 트리블록 공중합체는 제1 폴리옥시에틸렌 블록, 제2 폴리옥시프로필렌 블록 및 제3 폴리옥시에틸렌 블록을 포함할 수 있다. 폴리옥시에틸렌 블록은 친수성 블록이고, 폴리옥시프로필렌 블록은 소수성 블록이다. 폴리옥시에틸렌 블록과 폴리옥시프로필렌 블록의 상대적인 함량을 조절하여 트리블록 공중합체의 소수성 또는 친수성을 조절할 수 있다.
제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 예를 들어 약 70% 내지 약 80% 의 폴리에틸렌 옥사이드 백분율을 포함할 수 있다. 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 이러한 범위의 폴리에틸렌 옥사이드 백분율을 가짐에 의하여 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 향상된 물성을 제공할 수 있다. 폴리에틸렌 옥사이드 백분율이 지나치게 낮으면 혈액의 응고가 부진할 수 있다. 폴리에틸렌 옥사이드 백분율이 지나치게 높으면 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 용해성이 지나치게 높아져 장시간 지혈이 어려울 수 있다. 백분율은 폴리에틸렌 옥사이드와 폴리프로필렌 옥사이드 전체 중량에서 폴리에틸렌 옥사이드의 중량 비율에 100을 곱한 값이다.
제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 예를 들어 약 20% 내지 약 30% 의 폴리프로필렌 옥사이드 백분율을 포함할 수 있다. 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 이러한 범위의 폴리프로필렌 옥사이드 백분율을 가짐에 의하여 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 향상된 물성을 제공할 수 있다. 폴리프로필렌 옥사이드 백분율이 지나치게 낮으면 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 친수성이 지나치게 증가하여 혈액에 쉽게 용해되어 장시간 지혈이 어려울 수 있다. 폴리프로필렌 옥사이드 백분율이 지나치게 높으면 신속한 용해가 어려울 수 있다. 백분율은 폴리에틸렌 옥사이드와 폴리프로필렌 옥사이드 전체 중량에서 폴리프로필렌 옥사이드의 중량 비율에 100을 곱한 값이다.
제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는, 예를 들어 150개의 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 30개의 프로필렌 옥사이드 반복단위, 104개의 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 35개의 프로필렌 옥사이드 반복단위, 또는 124개의 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 39 개의 프로필렌 옥사이드 반복단위를 포함할 수 있다. 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 예를 들어 P217(Mw=6600 Dalton), P237(Mw=7700 Dalton), 및 P188(Mw=8400 Dalton) 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 예를 들어 고체이다. 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 고체이므로, 높은 강도(hardnes)를 가짐에 의하여 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 일정한 형태를 유지하게 만들어주며, 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 혈액과 접촉하여 조기에 용해되는 것을 억제하여 장기적인 지혈 효과를 제공할 수 있다.
제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 분자량은 예를 들어 10,000 내지 15,000 Dalton, 10,200 내지 15,000 Dalton, 10,200 내지 14,800 Dalton, 10,600 내지 14,800 Dalton, 또는 10,800 내지 14,600 Dalton이다. 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 분자량이 지나치게 작으면 액체 또는 페이스트일 수 있다. 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 분자량이 지나치게 크면 경도가 지나치게 증가하여 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 지나치게 단단하게 되어 사용성이 저하될 수 있다.
제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 예를 들어 약 70% 내지 약 80% 의 폴리에틸렌 옥사이드 백분율을 포함할 수 있다. 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 이러한 범위의 폴리에틸렌 옥사이드 백분율을 가짐에 의하여 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 향상된 물성을 제공할 수 있다. 폴리에틸렌 옥사이드 백분율이 지나치게 낮으면 혈액의 응고가 부진할 수 있다. 폴리에틸렌 옥사이드 백분율이 지나치게 높으면 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 용해성이 지나치게 높아져 장시간 지혈이 어려울 수 있다. 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 예를 들어 약 20% 내지 약 30% 의 폴리프로필렌 옥사이드 백분율을 포함할 수 있다. 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 이러한 범위의 폴리프로필렌 옥사이드 백분율을 가짐에 의하여 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 향상된 물성을 제공할 수 있다. 폴리프로필렌 옥사이드 백분율이 지나치게 낮으면 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 친수성이 지나치게 증가하여 혈액에 쉽게 용해되어 장시간 지혈이 어려울 수 있다. 폴리프로필렌 옥사이드 백분율이 지나치게 높으면 신속한 용해가 어려울 수 있다. 백분율의 정의는 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체에서와 동일하다.
제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는, 예를 들어 196개의 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 67개의 프로필렌 옥사이드 반복단위, 194개의 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 39개의 프로필렌 옥사이드 반복단위, 244개의 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 47 개의 프로필렌 옥사이드 반복단위, 또는 256개의 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 54 개의 프로필렌 옥사이드 반복단위를 포함할 수 있다. 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 예를 들어 P238(Mw=10800 Dalton), P407(Mw=12500 Dalton), P288(Mw=13500 Dalton), 및 P338 (Mw=14600) 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 및 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 예를 들어 액체이다.
따라서, 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 예를 들어 고체로서 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함하며, 액체로서 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 또는 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함한다.
랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체는 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 프로필렌 옥사이드 반복 단위의 랜덤 배열을 포함할 수 있다. 에틸렌 옥사이드 반복 단위와 프로필렌 옥사이드 반복 단위의 중량비는 10:90 내지 90:10일 수 있다.
랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체의 분자량은 예를 들어 2,000 내지 22,000 Dalton, 2,200 내지 20,000 Dalton, 2,200 내지 15,000 Dalton, 2,400 내지 13,000 Dalton, 또는 2,500 내지 12,000 Dalton이다. 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체의 분자량이 지나치게 작으면 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체가 일종의 용매로 작용하여 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 용해도가 지나치게 증가할 수 있다. 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체의 분자량이 지나치게 크면 고체가 될 수 있다.
랜덤 알킬렌옥사이드 공중합체는 예를들어, PEG-ran-PPG(Mw=2500 Dalton), PEG-ran-PPG (Mw=12000 Dalton), PEG-ran-PPG (Mw=5000 Dalton), 또는 PEG-ran-PPG (Mw=10000 Dalton) 등이다.
제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 분자량은 예를 들어 1500 내지 5000 Dalton, 1600 내지 4500 Dalton, 1700 내지 4000 Dalton, 1800 내지 3500 Dalton, 또는 2000 내지 3300 Dalton 일 수 있다. 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 예를 들어 P181(Mw= 2000 Dalton), P221(Mw= 2800 Dalton), P184(Mw= 2900 Dalton), P272(Mw= 3600 Dalton), P331(Mw= 3800 Dalton), P401(Mw= 4400 Dalton), P402(Mw= 5100 Dalton), Pluronic 10R5(Mw= 2000 Dalton), Pluronic 17R4(Mw= 2700 Dalton), Pluronic 31R1(Mw= 3300 Dalton) 등이다.
제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 예를 들어 약 10% 내지 약 50% 의 폴리에틸렌 옥사이드 백분율을 포함할 수 있다. 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 이러한 범위의 폴리에틸렌 옥사이드 백분율을 가짐에 의하여 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 더욱 향상된 물성을 제공할 수 있다. 폴리에틸렌 옥사이드 백분율이 10% 미만이면 혈액의 응고가 부진할 수 있다. 폴리에틸렌 옥사이드 백분율이 50% 초과이면 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 용해성이 높아져 장시간 지혈이 어려울 수 있다. 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 예를 들어 약 50% 내지 약 90% 의 폴리프로필렌 옥사이드 백분율을 포함할 수 있다. 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 이러한 범위의 폴리프로필렌 옥사이드 백분율을 가짐에 의하여 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 더욱 향상된 물성을 제공할 수 있다. 폴리프로필렌 옥사이드 백분율이 50% 미만이면 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 친수성이 증가하여 혈액에 쉽게 용해되어 장시간 지혈이 어려울 수 있다. 폴리프로필렌 옥사이드 백분율이 90% 초과이면 신속한 용해가 어려울 수 있다. 백분율의 정의는 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체에서와 동일하다.
골지혈제용 생체 적합성 조성물에서 예를 들어 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 상기 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 약 30 내지 80 중량%로 존재하고, 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 또는 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 약 20 내지 70 중량%로 존재할 수 있다. 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 이러한 범위의 조성을 가짐에 의하여 향상된 물성을 제공할 수 있다.
예를 들어, 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 또는 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 함량이 약 20중량% 이하이면, 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 경도(Hardness) 및 경도일(Hardness work done)이 지나치게 증가하여 반죽이 용이하게 수행되기 어려울 수 있다. 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 또는 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 함량이 약 70중량% 초과이면 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 포함하는 액체의 함량이 지나치게 증가하여 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 지나치게 빨리 용해되어 장시간 지혈이 어려울 수 있다.
골지혈제용 생체 적합성 조성물이 포함하는 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 상기 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 중량비가 5:95 내지 90:10, 5:95 내지 80:20, 5:95 내지 70:30, 5:95 내지 60:40, 또는 10:90 내지 50:50일 수 있다. 골지혈제용 생체 적합성 조성물에서 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 이러한 범위의 중량비를 가짐에 의하여 골지형제용 생체 적합성 조성물의 물성이 향상될 수 있다.
골지혈제용 생체 적합성 조성물이 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 강도(hardnes)를 높여주는 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 외에 탄력 및 응집성이 우수한 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 추가적으로 포함함에 의하여, 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 강도(hardnes)를 높여주는 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체만을 포함하는 골지혈제용 생체 적합성 조성물에 비하여, 조성물의 경도가 감소하고 탄력이 증가하면서도 응집성이 우수하여 균열이 억제되며, 조성물 자체의 응집성이 증가하여 반죽 시 사용하는 고무 장갑 등에 잘 묻지 않으므로 예를 들어 시술자가 즉석에서 시술 부위에 적합하게 다양한 형태로 간단하고 용이하게 성형할 수 있다. 따라서, 사용성이 현저히 향상될 수 있다.
골지혈제용 생체 적합성 조성물은, 물성측정기(Texutre Analyzer)로 측정된 TPA(Texture Profile Analyis)에서 얻어지는 양의 영역(positive domain)의 프로파일이 차지하는 면적(area)에 해당하는 경도일(Hradness work done)은 예를 들어 18J 이하, 17J 이하, 16J 이하, 15J 이하, 14J 이하, 13J 이하, 12J 이하, 11J 이하, 또는 10J 이하일 수 있다. 골지혈제용 생체 적합성 조성물은, 물성측정기(Texutre Analyzer)로 측정된 TPA(Texture Profile Analyis)에서 얻어지는 양의 면적(positive area)에 해당하는 경도일(Hradness work done)은 예를 들어 7J 내지 18J, 7J 내지 17J, 7J 내지 16J, 7J 내지 15J, 7J 내지 14J, 7J 내지 13J, 7J 내지 12J, 7J 내지 11J, 또는 7J 내지 10J일 수 있다. 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 이러한 범위의 경도일을 가짐에 의하여 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 반죽 및/또는 변형에 소요되는 에너지가 감소하므로, 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 손상된 뼈의 표면 상에 다양한 형태로 용이하게 피복할 수 있다.골지혈제용 생체 적합성 조성물은, 물성측정기(Texutre Analyzer)로 측정된 TPA(Texture Profile Analyis)로부터 얻어지는 최대 힘(peak force)에 해당하는 경도(Hardness)가 예를 들어 6N 이하, 5.5N 이하, 5N 이하, 또는 4.5N 이하일 수 있다. 골지혈제용 생체 적합성 조성물은, 물성측정기(Texutre Analyzer)로 측정된 TPA(Texture Profile Analyis)로부터 얻어지는 경도(Hardness)가 예를 들어 2.5N 내지 6N, 2.5N 내지 5.5N, 2.5N 내지 5N, 또는 2.5N 내지 4.5N일 수 있다. 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 이러한 범위의 경도를 가짐에 의하여, 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 혈액과 접촉하는 경우에 용해 속도가 지연될 수 있다.
예를 들어, 서로 다른 조성물이 동일한 경도를 가지는 경우에도, 이들이 서로 다른 경도일을 가질 수 있다. 경도일이 더 작은 조성물이 경도일이 더 큰 조성물에 비하여 동일한 경도에 도달하는데 요구되는 일이 더 작다. 따라서, 경도가 동일하나 더 작은 경도일을 가지는 조성물이 동일한 경도를 가지며 경도일이 더 큰 조성물에 비하여 보다 쉽게 성형될 수 있다.
골지혈제용 생체 적합성 조성물은, 물성측정기(Texutre Analyzer)로 측정된 TPA(Texture Profile Analyis)로부터 얻어지는 점착력(Adhesive Force), 측정기의 팁(tip)을 시편(specimen)으로부터 분리하는데 필요한 최대 힘,이 예를 들어 8N 이하, 7.5N 이하, 7N 이하, 6.5N 이하, 6N 이하, 5.5N 이하, 5N 이하, 또는 4.5N 이하일 수 있다. 골지혈제용 생체 적합성 조성물은, 물성측정기(Texutre Analyzer)로 측정된 TPA(Texture Profile Analyis)로부터 얻어지는 점착력(Adhesive Force)이 예를 들어 2N 내지 8N, 2N 내지 7.5N, 2N 내지 7N, 2N 내지 6.5N, 2N 내지 6N, 2N 내지 5.5N, 2N 내지 5N, 또는 2N 내지 4.5N일 수 있다. 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 이러한 범위의 점착력을 가짐에 의하여, 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 손상된 뼈에 피복된 후에 쉽게 분리되지 않을 수 있다. 점착력이 지나치게 낮으면 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 뼈에 피복된 후에 쉽게 분리될 수 있다. 점착력이 지나치게 높으면 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 취급하는 라텍스 (예를 들어, 라텍스 장갑) 또는 수술 기구에 점착된 후에 쉽게 분리되지 않아 사용이 어려워 사용성이 저하될 수 있다.
골지혈제용 생체 적합성 조성물은, 물성측정기(Texutre Analyzer)로 측정된 TPA(Texture Profile Analyis)로부터 얻어지는 음의 영역(negative domain)의 프로파일이 차지하는 면적(area)에 해당하는 점착일(Adhesiveness)은 예를 들어 0.4J 이하, 0.38J 이하, 또는 0.36J 이하일 수 있다. 골지혈제용 생체 적합성 조성물은, 물성측정기(Texutre Analyzer)로 측정된 TPA(Texture Profile Analyis)로부터 얻어지는 점착일(Adhesiveness)이 예를 들어 0.25J 내지 0.4J, 0.27J 내지 0.38J, 또는 0.30J 내지 0.36J일 수 있다. 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 이러한 범위의 점착일을 가짐에 의하여, 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 손상된 뼈에 피복된 후에 부착된 형태가 쉽게 무너지지 않고 일정한 형태를 유지할 수 있다. 점착일이 지나치게 작으면 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 그 형태를 유지하기 어렵거나 골지형제용 생체 적합성 조성물에 점착힘 이상의 외력이 가해지면 뼈로부터 쉽게 분리될 수 있다.
골지혈제용 생체 적합성 조성물은, 예를 들어 하기 수학식 1로 표시되는 용해도가 66% 이하, 60% 이하, 55% 이하, 50% 이하, 45% 이하, 또는 40% 이하일 수 있다. 골지혈제용 생체 적합성 조성물은, 예를 들어 하기 수학식 1로 표시되는 용해도가 15 내지 66%, 20 내지 60%, 20 내지 55%, 20 내지 50%, 20 내지 45%, 또는 20 내지 40%일 수 있다::
<수학식 1>
용해도(%) = [(W0 - Wt) / W0]×100
W0: 골지혈제용 생체 접착성 조성물의 초기 중량
Wt: 37℃ 증류수에서 2시간 방치 후 분리 및 동결 건조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 중량.
골지혈제용 생제 적합성 조성물이 이러한 범위의 용해도를 가짐에 의하여 손상된 뼈에 피복된 후에 장시간 지혈 효과를 제공할 수 있다.
골지혈제 생체 적합성 조성물은 상술한 공중합체 외에 첨가제를 더 포함할 수 있다. 첨가제는 예를 들어 천연 중합체, 세라믹 입자, 반응성 작용기를가지는 중합체, 옥사졸린 중합체 등이나 반드시 이들로 한정되지 않으며 당해 기술 분야에서 골지혈제용 생체 적합성 조성물에 사용되는 첨가제라면 모두 가능하다.
골지혈제용 생체 적합성 조성물은 예를 들어 젤라틴, 키토산, 콜라겐 또는 이들의 가교 유도체 등의 천연 중합체를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 이러한 천연 중합체는 직경이 500um 이하인 작은 입자를 갖는 미세 분말의 형태로, 또는 0.2 내지 2mm의 단섬유 형태로 골지혈제용 생체 적합성 조성물에 포함될 수 있다. 이러한 천연 중합체는 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 지혈 특성을 증진시킬 수 있고, 뼈 치유 또는 재생 진행을 증진시킬 수 있다.
골지혈제용 생체 적합성 조성물은 예를 들어 세라믹 입자를 더 포함할 수 있다. 세라믹 입자는 뼈 재생에 긍정적인 영향을 줄 수 있고, 세라믹 입자로부터의 칼슘 이온의 해리에 의해서 지혈을 촉진할 수 있다. 세라믹 입자는 예를 들어 이상인산칼슘(Biphasic calcium phosphate), 인산이칼슘(dicalcium phosphate), 인산사칼슘(tetracalcium phosphate, 탄산칼슘, 수산화인회석, 탄산화(carbonated) 수산화인회석, 인산삼칼슘, 탄산화 수산화인회석, Si-치환 세라믹, Mg-치환 세라믹, Sr-치환 세라믹 등일 수 있다. 세라믹 입자는 예를 들어 평균 입경이 약 150 um 이상 내지 1000um 이하, 약 150um 이상 내지 500um 이하, 또는 약 150um 이상 내지 약 300um 이하 일 수 있다.
골지혈제용 생체 적합성 조성물은 예를 들어 반응성 작용기를 가지는 중합체를 더 포함할 수 있다. 반응성 작용기를 가지는 중합체는 예를 들어, 숙신이미딜에스테르기 [-CON(COCH2)2], 알데히드기 [-CHO], 또는 숙신이미딜에스테르기 [-N(COCH2)2]를 가지는 중합체를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 이러한 중합체를 더 포함함에 의하여 사용하여 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 유연성(flexibility)을 향상시킬 수 있다.
골지혈제용 생체 적합성 조성물은 상용화제(compatibilizer) 또는 윤활제로서 예를 들어 옥사졸린 중합체를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 옥사졸린 중합체는 예를 들어 뼈에 대한 접합을 증진시키기 위해서 지혈제 조성물의 접합 특성을 증진시키는 첨가제로서 사용될 수 있다.
다른 일 구현예에 따른 골질혈제용 생체 적합성 조성물은 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 또는 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함하며, 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 고체이며, 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 분자량이 6500 내지 8500 Dalton이다.
이러한 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함하지 않으므로 보다 간단한 조성을 가지므로 보다 용이하게 제조할 수 있다. 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 이러한 조성을 가짐에 의하여 향상된 사용성 및 내용해성을 가짐에 의하여 뼈에 용이하게 피복되며, 뼈로부터 쉽게 분리되지 않으며, 장시간 지혈 효과를 제공할 수 있다. 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 및 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체에 대한 구체적인 내용은 상술한 바와 같다.
골지혈제용 생체 적합성 조성물은 예를 들어 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 약 30 내지 80 중량%로 존재하고, 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 또는 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 약 20 내지 70 중량%로 존재할 수 있다. 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 이러한 범위의 조성을 가짐에 의하여 향상된 물성을 제공할 수 있다.
다른 일 구현예에 따른 치료 방법은, 상술한 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 환자의 뼈에 투여하는 단계를 포함한다.
상술한 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 환자의 뼈에 투여함에 의하여 손상된 뼈의 출혈을 효과적으로 방지할 수 있다. 예를 들어, 상술한 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 환자의 손상된 뼈의 표면에 피복함에 의하여 뼈의 출혈을 방지하고, 상처의 회복을 촉진시킬 수 있다.
다른 일 구현예에 따른 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 제조 방법은, 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 또는 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함하는 혼합물을 준비하는 단계; 상기 혼합물을 용융시키는 단계; 상기 용융된 혼합물을 고화시키는 단계; 및 고화된 혼합물을 포장하는 단계를 포함한다.
제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 및 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 또는 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 혼합물을 준비하는 단계에서, 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 및 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체 또는 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 혼합하여 혼합물을 준비한다.
혼합물을 용융시키는 단계에서 준비된 혼합물은 예를들어 40 내지 80℃의 온도에서 0.1 내지 24 시간 교반하여 완전히 용융시킨다.
혼합물을 용융시키는 단계 후에 용융된 혼합물로부터 기포를 제거하는 단계를 더 포함할 수 있다. 용융된 혼합물로부터 기포를 제거하는 단계에서 용융된 혼합물은 선택적으로 예를들어 40 내지 80℃의 온도에서 1 내지 24 시간 동안 방치하여 혼합물로부터 기포를 제거한다.
용융된 혼합물을 고화시키는단계에서 용융된 혼합물을 몰드에 옮기고 상온에서 10 내지 48시간 정치하여 일정한 형태로 몰딩 및 고화시킨다. 몰드의 형태는 특별히 한정되지 않으며 구형, 막대형, 시트형 등일 수 있다.
이하의 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명이 더욱 상세하게 설명된다. 단, 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로서 이들만으로 본 발명의 범위가 한정되는 것이 아니다.
(골지혈제 조성물의 제조)
실시예 1; 1고체 + 2고체 + 3고체
제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P237 2g, 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P407 6g, 및 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P181 2g을 정량하여 반응 용기에서 혼합하여 혼합물을 준비하였다. 혼합물을 포함하는 반응 용기를 65℃의 중탕기에 옮긴 후, 1시간 교반하여 혼합물을 완전히 용해시켰다. 용해된 혼합물을 포함하는 반응 용기를 60℃ 오븐에 투입한 후 1시간 동안 방치하여 기포를 제거하였다. 기포가 제거된 혼합물을 몰드에 투입한 후 상온에서 24시간 동안 고화시켰다. 일정한 형태로 몰딩된 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 제조하였다.
실시예 2 내지 17: 1고체 + 2고체 +(액체 or 3고체 )
사용되는 공중합체의 종류 및 함량을 달리한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 제조하였다.
사용되는 공중합체의 종류 및 함량은 하기 표 1에 나타내었다. 사용되는 공중합체의 전체 중량 10g이었다.
실시예 18: 1고체 + 2고체 +액체
제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P188 (Mw=8400 Dalton) 3g, 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P407 (Mw=12500 Dalton) 4g, 및 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체로서 PEG-ran-PPG (Mw = 12,000 Dalton) 3g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 제조하였다.
실시예 19: 1고체:2고체:액체 =1:6:3
사용되는 공중합체의 종류 및 함량을 달리한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 제조하였다.
사용되는 공중합체의 종류 및 함량은 하기 표 1에 나타내었다. 사용되는 공중합체의 전체 중량 10g이었다.
구형 입자(spheric particle) 형태로 몰딩된 실시예 19에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물 및 이의 X선 이미지가 도 14a 및 14b에 각각 보여진다.
실시예 19에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물에 인산 칼슘 세라믹 입자를 추가하여 얻어진 구형 입자(spheric particle) 형태로 몰딩된 조성물 및 이의 X선 이미지가 도 15a 및 도 15b에 각각 도시되었다.
실시예 20 내지 21: 1고체 +액체
사용되는 공중합체의 종류 및 함량을 달리한 것을 제외하고는 실시예 1과 동일한 방법으로 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 제조하였다. 제2 블록 공중합체를 사용하지 않았다.
사용되는 공중합체의 종류 및 함량은 하기 표 1에 나타내었다. 사용되는 공중합체의 전체 중량 10g이었다.
참고예 1: 1고체:2고체:액체 = 4.5:4.5:1
제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P188 (Mw=8400 Dalton) 4.5g, 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P407 (Mw=12500 Dalton) 4.5g, 및 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체로서 PEG-ran-PPG (Mw = 12,000 Dalton) 1g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19와 동일한 방법으로 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 제조하였다.
참고예 2: 1고체:2고체:액체 =1:1:8
제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P188 (Mw=8400 Dalton) 1g, 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P407 (Mw=12500 Dalton) 1g, 및 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체로서 PEG-ran-PPG (Mw = 12,000 Dalton) 8g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19와 동일한 방법으로 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 제조하였다.
참고예 3: 1고체:2고체:액체 = 4.7:0.3:5
제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P188 (Mw=8400 Dalton) 4.7g, 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P407 (Mw=12500 Dalton) 0.3g, 및 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체로서 PEG-ran-PPG (Mw = 12,000 Dalton) 5g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19와 동일한 방법으로 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 제조하였다.
참고예 4: 1고쳬:2고체:액체 = 0.2:4.8:5
제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P188 (Mw=8400 Dalton) 0.2g, 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P407 (Mw=12500 Dalton) 4.8g, 및 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체로서 PEG-ran-PPG (Mw = 12,000 Dalton) 5g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19와 동일한 방법으로 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 제조하였다.
비교예 1
상업적으로 입수된 Ostene (Baxter, U.S.)을 그대로 사용하였다.
비교예 2
상업적으로 입수된 NovoSeal (CGBio Co., Korea)을 그대로 사용하였다.
비교예 3: 액체+ 4고체 (Mw=1100-5000 Dalton)+ 2고체
제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P407 (Mw=12500 Dalton) 4g 대신에 제4 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 L-61 (Mw = 2,000 Dalton) 4g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19과 동일한 방법으로 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 제조하였다.
비교예 4: 액체+액체(P403)+ 2고체 (P407)
랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체로서 PEG-ran-PPG (Mw = 2,500 Dalton) 4g, 제3 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P403 (Mw = 5819 Dalton) 3g 및 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체로서 P407 (Mw = 12500 Dalton) 3g을 사용한 것을 제외하고는 실시예 19과 동일한 방법으로 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 제조하였다.
평가예 1: 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 기계적 물성 평가
실시예 1 내지 21, 참고예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물에 대하여 Texture Analyzer (Texture Analyzer CT3, Brookfield. Co, USA)를 사용하여 얻어지는 Texture Profile Analysis를 통하여 경도(Hardness), 경도일(Hardness Work done), 점착력(AdhesiveForce) 및 점착일(Adhesiveness)를 측정하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
직경 7mm, 두께 3mm, 무게 15mg의 두꺼운 동전 형태로 성형된 골지혈제용 생체 적합성 조성물 시료를 사용하였다.
실험에 사용된 팁(tip)의 직경은 5mm 이었고, 이동속도는 1mm/sec 이었다. 팁(tip)이 시료 상에 배치된 후 아래 방향으로 팁 내부로 2.5mm 전진하여 팁을 압축한 후 다시 반대 방향으로 후퇴하면서 측정하였다.
평가예 2: 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 용해도 평가
구형 입자(spheric particle) 형태로 몰딩된 실시예 1 내지 21, 참고예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물 500mg(W0)을 37℃의 5ml의 증류수가 채워진 20ml 바이알(vial)에 투입하고 완전히 침지시켰다.
바이알을 37℃ 오븐에 넣고 2시간 방치 후 꺼내어 바이알에서 입자 형태의 골지혈제를 분리하여 동결 건조 후 동결 건조된 골지혈제 생체 적합성 조성물의 무게(Wt)를 측정하여 하기 수학식 1로부터 용해도를 계산하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
<수학식 1>
용해도(%) = [(W0 - Wt) / W0]×100
W0: 골지혈제용 생체 접착성 조성물의 초기 중량
Wt: 37℃ 증류수에서 2시간 방치 후 분리 및 동결 건조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 중량.
평가예 3: 밀봉력 (sealing effect) 평가
직경 3mm, 높인 1.91m의 튜브에 생리식염수를 채워 압력 140mmHg의 혈압 팬텀(phantom)을 준비하였다. 관의 말단에 실시예 1 내지 21, 참고에 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 사용하여 실링(sealing)한 후 상온에서 생리식염수가 밀봉 부위로부터 누출되는데 소요되는 시간을 모니터링하였다. 생리식염수가 밀봉 부위로부터 누출되는데 소요되는 시간을 밀봉력이 유지되는 시간으로 간주하였다. 밀봉 시점으로부터 99시간 경과 후에는 모니터링을 중단하였다. 측정 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
평가예 4: 동물 실험 평가
실시예 19에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 랫드(rat) 장골의 손상된 부위에 적용하여, 실시예 19에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물이 용이하게 안정적인 피복층을 형성하여 지혈 효과를 제공함을 확인하였다.
도 16a는 손상된 랫드 장골 부위의 이미지이다.
도 16b는 실시예 19에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 손상된 랫드 장골 부위에 적용하기 직전의 이미지이다.
도 16c는 실시예 19에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 손상된 랫드 장골 부위에 적용한 직후의 이미지이다.
도 16d는 실시예 19에서 제조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 손상된 랫드 장골 부위에 완전히 피복한 후의 이미지이다.
평가예 5: 세포 생존율 평가
골지혈제용 생체 적합성 조성물의 세포 독성을 평가하기 위하여 ISO 10993-5에 근거한 체외 세포 실험으로 세포 생존율을 측정하였다.
골지혈제용 생체 적합성 조성물 4g을 세포 배양액 20mL에 침지시킨 후, 37℃에서 24시간 동안 인큐베이터 내에서 용출하고, 용출된 용액을 검액으로 사용하였다.
용출된 용액을 섬유아세포(L929)에 직접 접촉시킨 후 MTT assay를 실행하여 골지혈제의 용출액이 세포에 미치는 영향을 음성대조군 및 양성대조군과 대비하여 세포 생존율(Level)을 하기 기준에 따라 평가하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다.
Level 0; 반응도 없슴(none), 세포 생존율 90 초과~100%
Level 1: 반응도 아주미약(slight), 세포 생존율 80% 초과 내지 90%
Level 2: 반응도 미약(mild), 세포 생존율 50% 초과 내지 80%
Level 3: 반응도 중증도(moderate), 세포 생존율 50% 이하
액체 공중합체(랜덤 or 제3블록) 제1블록공중합체 제2블록공중합체 랜덤 or 제3블록:제1블록:제2블록 경도
[N]		 경도일
[J]		 점착력
[N]		 점착일
[J]		 용해도
[%]		 밀봉력
[hr]		 세포생존율
실시예 1 P181 P237 P407 20 : 20 : 60 4.2 16.8 6.2 0.35 37.7 >99 Level 1
실시예 2 P181 P188 P338 40 : 20 : 40 3.3 9.9 7.8 0.30 50.8 79 Level 1
실시예 3 PEG-r-PPG (Mw 2500) P217 P227 20 : 30 : 50 3.6 14.2 6.5 0.31 44.1 92 Level 1
실시예 4 PEG-r-PPG (Mw 2500) P188 P407 35 : 35 : 30 3.6 13.8 5.1 0.26 48.6 87 Level 1
실시예 5 PEG-r-PPG (Mw 2500) P188 P338 50 : 25 : 25 3.3 10.7 8.0 0.26 55.4 74 Level 1
실시예 6 P221 P188 P407 30 : 20 : 50 3.8 15.1 6.7 0.33 40.9 >99 Level 1
실시예 7 P221 P188 P338 60 : 10 : 30 3.0 7.8 7.3 0.27 65.2 66 Level 1
실시예 8 P184 P237 P407 20 : 20 : 60 4.3 17.7 6.2 0.34 37.3 >99 Level 1
실시예 9 P184 P188 P278 20 : 10 : 70 4.5 19.0 5.9 0.37 34.5 >99 Level 1
실시예 10 P401 P217 P227 25 : 25 : 50 4.1 16.4 5.8 0.32 40.2 >99 Level 1
실시예 11 P401 P188 P338 50 : 15 : 35 3.5 12.1 6.6 0.29 52.5 71 Level 1
실시예 12 P403 P217 P407 20 : 15 : 65 5.2 21.2 4.7 0.37 36.6 >99 Level 1
실시예 13 P403 P188 P338 70 : 10 : 20 3.1 8.3 6.0 0.26 62.2 68 Level 1
실시예 14 PEG-r-PPG (Mw 12000) P217 P227 20 : 5 : 75 4.9 20.9 4.5 0.34 39.6 >99 Level 0
실시예 15 PEG-ran-PPG (Mw 12000) P217 P278 25 : 35 : 40 3.7 14.8 4.8 0.31 44.2 92 Level 0
실시예 16 PEG-ran-PPG (Mw 12000) P237 P407 30 : 5 : 65 4.3 17.8 4.4 0.36 34.7 >99 Level 0
실시예 17 PEG-ran-PPG (Mw 12000) P237 P338 35 : 30 : 35 3.9 15.5 4.5 0.32 42.8 >99 Level 0
실시예 18 PEG-ran-PPG (Mw 12000) P188 P407 30 : 30 : 40 3.9 15.6 4.8 0.32 48.1 87 Level 1
실시예 19 PEG-ran-PPG (Mw 12000) P188 P338 30 : 10 : 60 4.4 18.7 4.1 0.36 36.4 >99 Level 0
실시예 20 PEG-ran-PPG (Mw 12000) P188 - 40 : 60 : 0 3.3 10.3 5.6 0.30 56.3 74 Level 1
실시예 21 PEG-ran-PPG (Mw 12000) P188 - 70 : 30 : 0 3.0 7.9 6.7 0.25 64.0 65 Level 1
참고예 1 PEG-ran-PPG (Mw 12000) P188 P407 10 : 45 : 45 27.3 68.1 0 0 10.2 측정불가 Level 0
참고예 2 PEG-ran-PPG (Mw 12000) P188 P407 80 : 10 : 10 1.9 4.3 8.5 0.20 - 측정불가 -
참고예 3 PEG-ran-PPG (Mw 2500) P188 P407 50 : 47 : 3 2.5 7.4 8.9 0.36 75.7 55 Level 2
참고예 4 PEG-ran-PPG (Mw 2500) P188 P407 50: 2: 48 5.0 21.0 6.9 0.19 60.8 69 Level 1
비교예 1 Ostene - - - 15.6 36.5 9.7 0.33 81.5 42 Level 2
비교예 2 NovoSeal - - - 10.5 28.0 9.1 0.37 83.4 45 Level 2
비교예 3 PEG-ran-PPG (Mw 12000):
L61=30:30		 P407 60 : 0 : 40
(60=30:30) 		2.1 4.9 8.4 0.22 >90 측정불가 Level3
비교예 4 PEG-r-PPG (Mw 2500) :
P403 =40:30		 - P407 70:0:30
(70=40:30)		 2.4 6.6 7.0 0.25 >90 측정불가 Level 3
표 1에서 보여지는 바와 같이, 실시예 1 내지 21의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 비교예 1 내지 4의 골지형제용 생체 적합성 조성물에 비하여 감소된 경도(Hardness), 감소된 경도일(Hardness work done), 감소된 점착력(adhesive force), 및 동등 이하의 점착일(adhesiveness)를 가짐에 의하여 골지형제용 생체 적합성 조성물 반죽 시에 요구되는 힘 및 에너지가 감소되고, 반죽 시에 끈적임이 감소되므로 사용성이 향상된다.
도 4를 참조하면, 실시예 19의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 상술한 경도, 경도일, 및 점착력을 가짐에 의하여 용이하게 구형 입자 형태로 반죽되면서도 라텍스 장갑에 쉽게 묻어나지 않았다.
도 5를 참조하면, 실시예 19의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 상술한 경조, 점착력 및 점착일을 가짐에 의하여 기재상에 용이하게 일정한 형태의 피복층을 형성하였다.
도 4 및 도 5를 참조하면, 실시예 19의 골지형제용 생체 적합성 조성물은 구형 입자 및 피복층을 형성하기에 충분한 경도를 제공하면서도 비교예 1 및 2에 비하여 낮은 경도일을 가지므로 이러한 형태로 보다 쉽게 성형될 수 있다.
또한, 도 4 및 5를 참조하면, 실시예 19의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 비교예 3 및 4에 비하여 감소된 점착력 및 증가된 점착일을 가짐에 의하여 구형 입자와 피복층을 형성하는 동안 라텍스에 묻어나지 않았다.
또한, 실시예 1 내지 21의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 비교예 1 내지 4의 골지형제용 생체 적합성 조성물에 비하여 향상된 내용해성 및 감소된 세포 독성을 보여주었다.
즉, 실시예 1 내지 21의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 비교예 1 내지 4의 골지형제용 생체 적합성 조성물에 비하여 사용성 및 내용해성이 동시에 향상되었다.
따라서, 실시예 1 내지 21의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 비교예 1 내지 4의 골지형제용 생체 적합성 조성물에 비하여 보다 쉽고 간단하게 뼈에 적용할 수 있으며, 지혈 효과가 더욱 오래 지속될 수 있다.
도 6을 참조하면, 참고예 1의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 경도가 지나치게 높아 구형 입자 형태로 용이하게 반죽되지 않고 깨졌다.
도 7을 참조하면, 참고예 1의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 경도가 지나치게 높아 기재상에 일정한 형태로 피복층을 형성하지 못하고 깨졌다.
도 8을 참조하면, 참고예 2의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 경도가 낮아 구형 입자 형태로의 성형이 불가능하였다. 또한, 점착력이 높고 점착일이 낮음에 의하여 라텍스 장갑에 쉽게 묻어났다. 도 9를 참조하면, 참고예 2의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 경도가 낮음에 의하여 기재상에 일정한 형태의 피복층을 형성하지 못했다. 또한, 점착력은 높고 점착일은 낮음에 의하여 락텍스 장갑에 쉽게 묻어났다.
도 10을 참조하면, 비교예 3의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 경도가 낮음에 의하여 구형 입자로의 성형이 불가능하였다. 또한, 점착력이 높고 점착일이 낮음에 의하여 라텍스 장갑에 쉽게 묻어났다.
도 11을 참조하면, 비교예 3의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 경도가 낮음에 의하여 기재상에 일정한 형태의 피복층을 형성하지 못했다. 또한, 점착력은 높고 점착일은 낮음에 의하여 락텍스 장갑에 쉽게 묻어났다.
도 12를 참조하면, 비교예 4의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 경도가 낮음에 의하여 구형 입자로의 성형이 불가능하엿다. 또한 점착력이 높고 점착일이 낮음에 의하여 라텍스 장갑에 쉽게 묻어났다.
도 13을 참조하면, 비교예 4의 골지혈제용 생체 적합성 조성물은 경도가 낮음에 의하여 기재상에 일정한 형태의 피복층을 형성하지 못했다. 또한, 점착력은 높고 점착일은 낮음에 의하여 라텍스 장갑에 묻어났다.
참고예 1, 참고예 2, 비교예 3 및 비교예 4의 골지형제용 생체 적합성 조성물은 제대로 반죽이 형성되지 않아 밀봉성을 측정하지 못하였다.

Claims (20)

  1. 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체;
    제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및
    랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체를 포함하며,
    상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 상기 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 고체이며,
    상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 분자량이 6500 내지 8500 Dalton이며,
    상기 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 분자량이 10,000 내지 15,000 Dalton이며,
    물성측정기(Texutre Analyzer)로 측정된 TPA(Texture Profile Analyis)로부터 얻어지는 점착력(Adhesive Force)이 4N 내지 6.7N 미만이며,
    상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 상기 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 30 내지 80 중량%로 존재하고,
    상기 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체가 조성물의 20 내지 70 중량%로 존재하며,
    상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 상기 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 중량비가 6.25:93.75 내지 53.85:46.15인, 골지혈제용 생체 적합성 조성물.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체는 액체인, 골지혈제용 생체 적합성 조성물.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 상기 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 트리블록 공중합체인, 골지혈제용 생체 적합성 조성물.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 70% 내지 80% 의 폴리에틸렌 옥사이드 백분율을 포함하는, 골지혈제용 생체 적합성 조성물.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 20% 내지 30% 의 폴리프로필렌 옥사이드 백분율을 포함하는, 골지혈제용 생체 적합성 조성물.
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가, 150개의 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 30개의 프로필렌 옥사이드 반복단위, 104개의 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 35개의 프로필렌 옥사이드 반복단위, 또는 124개의 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 39 개의 프로필렌 옥사이드 반복단위를 포함하는, 골지혈제용 생체 적합성 조성물.
  7. 삭제
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 70% 내지 80% 의 폴리에틸렌 옥사이드 백분율, 및 20% 내지 30% 의 폴리프로필렌 옥사이드 백분율을 포함하는, 골지혈제용 생체 적합성 조성물.
  9. 제1 항에 있어서,
    상기 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가, 196개의 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 67개의 프로필렌 옥사이드 반복단위, 194개의 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 39개의 프로필렌 옥사이드 반복단위, 244개의 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 47 개의 프로필렌 옥사이드 반복단위, 또는 256개의 에틸렌 옥사이드 반복단위 및 54 개의 프로필렌 옥사이드 반복단위를 포함하는, 골지혈제용 생체 적합성 조성물.
  10. 제1 항에 있어서,
    상기 랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체의 분자량이 2000 내지 22,000 Dalton인, 골지혈제용 생체 적합성 조성물.
  11. 삭제
  12. 삭제
  13. 삭제
  14. 삭제
  15. 제1 항에 있어서,
    물성측정기(Texutre Analyzer)로 측정된 TPA(Texture Profile Analyis)에서 얻어지는 양의 면적(positive area)에 해당하는 경도일(Hradness work done)이 7J 내지 18J 인, 골지혈제용 생체 적합성 조성물.
  16. 제1 항에 있어서,
    물성측정기(Texutre Analyzer)로 측정된 TPA(Texture Profile Analyis)로부터 얻어지는 경도(Hardness)가 2.5N 내지 6N 인, 골지혈제용 생체 적합성 조성물.
  17. 제1 항에 있어서,
    하기 수학식 1로 표시되는 용해도가 66% 이하인, 골지혈제용 생체 적합성 조성물:
    <수학식 1>
    용해도(%) = [(W0 - Wt) / W0]×100
    W0: 골지혈제용 생체 접착성 조성물의 초기 중량
    Wt: 37℃ 증류수에서 2시간 방치 후 분리 및 동결 건조된 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 중량.
  18. 삭제
  19. 제1 항 내지 제6 항, 제8 항 내지 제10 항, 및 제15 항 내지 제17 항 중 어느 한 항에 따른 골지혈제용 생체 적합성 조성물을 사람 이외의 동물의 뼈에 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  20. 제1 항 내지 제6 항, 제8 항 내지 제10 항, 및 제15 항 내지 제17 항 중 어느 한 항에 따른 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 제조 방법으로서,
    제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체;
    제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체; 및
    랜덤 알킬렌 옥사이드 공중합체를 포함하는 혼합물을 준비하는 단계;
    상기 혼합물을 용융시키는 단계;
    상기 용융된 혼합물을 고화시키는 단계; 및
    고화된 혼합물을 포장하는 단계를 포함하며,
    상기 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 분자량이 6500 내지 8500 Dalton이며,
    상기 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체의 분자량이 10,000 내지 15,000 Dalton인, 골지혈제용 생체 적합성 조성물의 제조 방법.
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