KR102068118B1 - 뼈 지혈용 비-수성 조성물, 그의 사용 방법 및 제조 방법 - Google Patents

뼈 지혈용 비-수성 조성물, 그의 사용 방법 및 제조 방법 Download PDF

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Abstract

뼈 지혈제 조성물, 그의 사용 방법 및 제조 방법을 제공한다. 예시적인 지혈제 조성물은 중합체 성분, 예컨대 랜덤 공중합체 및 비-랜덤 공중합체, 천연 중합체, 세라믹, 반응성 기 중합체, 및 그의 조합을 포함한다. 뼈 조성물은 수술 절차 동안 사용될 수 있으며, 뼈에 적용하여 뼈로부터의 출혈을 억제하거나 예방할 수 있다.

Description

뼈 지혈용 비-수성 조성물, 그의 사용 방법 및 제조 방법{NONAQUEOUS COMPOSITIONS FOR BONE HEMOSTASIS, AND METHODS FOR THEIR USE AND MANUFACTURE}
관련 출원
본 출원은 2011년 10월 28일자로 출원된 미국 가특허 출원 61/553,032의 이익을 주장하며, 이의 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다.
본 발명의 실시양태는 일반적으로 생체적합성(biocompatible) 물질, 및 보다 특별하게는 생의학 응용에서 사용하기 위한 조성물 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
뼈는 인체의 골격의 부분을 형성하는 생체 혈관 장기이다. 뼈는 골수, 골내막, 골막, 혈관, 상피, 신경, 연골 및 무기질화 골조직을 비롯한 다양한 조직 유형을 포함할 수 있다. 절단되거나 또는 금이 간 뼈로부터의 출혈은 다수의 수술 절차에서 흔히 발생한다. 수술 동안 뼈로부터의 과도한 출혈은 수술 부위에 대한 외과의의 시야를 나빠지게 할 수 있어, 수혈이 필요할 수 있으며, 수술후 합병증과 연관될 수 있다.
소작술(cauterization technique)이 연조직에서의 출혈을 제어하는데 사용되지만, 뼈에서의 출혈을 제어하는데는 효과적이지 않다. 따라서, 뼈에서의 출혈은 전통적으로 출혈을 감소시키거나 또는 멈추도록, 절단 면에 걸쳐 발라져서 뼈 내의 구멍을 막을 수 있는 뼈 왁스인 밀랍계 제품을 사용함으로써 치료되었다. 보다 최근에는, 오스텐(Ostene) (세레메드 인크.(Ceremed Inc.)) 및 헤마소르브(HemaSorb) (오르토콘 인크.(Orthocon Inc.))를 비롯한 합성 뼈 지혈 물질이 제안되었다.
뼈 지혈 물질이 현재 입수가능하고, 이를 필요로 하는 환자에게 실질적인 이점을 제공하지만, 뼈 지혈을 위해서 개선된 조성물을 제공하기 위한 많은 진보가 여전히 이루어질 수 있다. 본 발명의 실시양태는 이러한 미해결된 요구 중 적어도 일부에 해결책을 제공한다.
미국 등록특허공보 제7,829,616호
발명의 개요
본 발명의 목적은 현재 입수가능한 뼈 지혈제 제품과 관련된 문제점 또는 한계점 중 적어도 일부를 극복하는 생물의학 응용에서 사용하기 위한 생체적합성 물질을 제공하는 것이다. 다른 목적은 현재 입수가능한 뼈 지혈제 제품에 대한 상업적으로 허용가능한 대체품인 생체적합성 물질을 제공하는 것이다.
본 발명의 실시양태는 뼈 지혈제 조성물, 및 이의 사용 방법 및 제조 방법을 포함한다. 본 발명에 개시된 뼈 지혈제 조성물은 뼈로부터의 출혈을 제어하거나, 억제하거나 또는 예방하기 위해서 환자의 절단 또는 손상된 뼈에 투여될 수 있다. 뼈 지혈에 사용하기 위한 예시적인 조성물은, 출혈이 있는 뼈 표면 또는 부위에 적용 후 일시적으로 그 자리에 남아 혈류를 제어하는 목적하는 효과를 제공하고, 그 후 수일 내에 치료 영역으로부터 사라지거나 또는 분산되어 새로운 뼈가 성장하는 공간을 남기는 합성, 재흡수성 또는 용해성 (예를 들어, 수용성) 중합체를 포함한다. 일부 예에서, 뼈 지혈제 조성물은 페이스트 또는 페이스트-유사 형태로 제공될 수 있다. 일부 예에서, 뼈 지혈제 조성물은 도우(doughy) 또는 도우-유사 형태로 제공될 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 뼈 지혈제 조성물은 점성이 큰 페이스트 및 도우-유사의 비-수성(nonaqueous) 형태로 제공될 수 있다.
예시적인 뼈 지혈제 조성물은 임의의 지혈 및 생분해 성분의 과립, 플레이크, 분말 또는 이들의 각종 조합을 포함할 수 있으며, 뼈 또는 뼈 조직을 위한 성형 화합물로서 제공될 수 있다. 예시적인 뼈 지혈제 조성물은 임의로는 중합체 조성물 또는 블렌드를 기재로 하는 성형성(moldable)의 가단성(malleable) 담체 중에 천연 중합체 성분, 예컨대 가교 젤라틴 입자, 키토산 입자, 또는 콜라겐 입자를 단독으로 포함할 수 있거나 또는 세라믹 입자, 예컨대 수산화인회석, Si-수산화인회석 또는 Sr 치환 이상성(biphasic) 세라믹과의 조합으로 포함할 수 있다.
다른 중합체 성분, 예컨대 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜과 함께, 폴록사머(Poloxamer) 407, 소수성을 갖는 플루로닉(Pluronic) (예를 들어, L-31, L61), 및 플루리올(Pluriol) V-10이 포함되지만 이에 제한되지 않는 비-랜덤 및 랜덤 공중합체 조성물을 기재로 하는 다양한 제제를, 개선된 지혈 및 골형성 특성을 갖는 뼈 지혈제를 위한 중합체 조성물 또는 블렌드 또는 뼈 지혈제의 제조에 사용할 수 있다. 개선된 지혈 특성을 갖는 뼈 지혈제 조성물은 또한 충전제로서 천연 중합체 성분, 예컨대 젤라틴 및 그의 가교 유도체, 키토산 또는 콜라겐, 예를 들어 가교 젤라틴 입자, 키토산 입자 또는 콜라겐 입자를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 나노크기의 수산화인회석, 규화 수산화인회석 이상성 세라믹, Sr 치환 이상성 세라믹 등을 기재로 하는 무기 입자가 뼈 지혈제를 위한 골형성 충전제로서 사용된다.
예시적인 뼈 지혈제 조성물은 가단성 페이스트로서 제공될 수 있다. 예를 들어, 실시양태는 뼈에서의 적용을 위한 가단성의 즉시 사용 지혈제를 포함한다. 예시적인 뼈 지혈제 조성물은 지혈제, 항생제, 또는 세라믹 입자 또는 분말과 임의로 조합된 합성 중합체 매트릭스를 포함할 수 있다. 본 발명에 개시된 뼈 지혈제 페이스트 조성물은 예열(pre-warming) 또는 혼련과 같은 임의의 조제가 필요하지 않은, 뼈 지혈을 위한 즉시 사용 형태로 제공될 수 있다. 예시적인 뼈 지혈제 조성물은 상당히 짧은 용해 시간을 나타낸다. 본 발명에 개시된 예시적인 뼈 지혈제 조성물은 혼련 또는 출혈이 있거나, 상처가 있거나 또는 달리 손상될 수 있는 뼈 부위에 적용 시 이들의 취급 특성을 변화시키지 않도록 제제화될 수 있다.
본 발명의 실시양태는 적용 시 뼈 출혈을 멈추거나 억제하고, 관류 세척(irrigation)을 견디고, 안정한 지혈을 성취하기에 충분한 기간 동안 그 자리에 유지되는 뼈 지혈제 조성물을 포함한다. 예시적인 뼈 지혈제 조성물은 제어되는 정확한 적용을 제공하고, 치료 부위에 순응하도록 제제화된다. 일부 실시양태에서, 뼈 지혈제 조성물은 포장지에서 꺼내서 바로 사용할 수 있으며, 환자의 뼈에 적용하기 전에 가열하거나 또는 혼련할 필요가 없다. 일부 예에서, 본 발명에 개시된 뼈 지혈제 조성물은 30일 이내에 환자의 인체에 흡수된다. 예시적인 뼈 지혈제 조성물은 정상적인 뼈 치유를 허용하고, 뼈 재생을 촉진할 수 있다. 일부 예에서, 뼈 지혈제 조성물은 혈종 형성을 감소시킬 수 있다. 또한, 예시적인 뼈 지혈제는 수술 부위의 염증을 감소시키는데 사용될 수 있는 소염제를 비롯한 약물을 위한 담체로서 사용될 수 있다. 본 발명의 실시양태는 뼈 지혈을 위한 우수한 취급 특성을 갖는 중합체 제제를 제공한다.
일 측면에서, 본 발명의 실시양태는 뼈 지혈제로서 사용하기 위한 생체적합성 조성물을 포함한다. 예시적인 조성물은 본 발명에 개시된 조성물 중 임의의 것을 포함한다. 예를 들어, 뼈 지혈제 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 이러한 블록 공중합체는 분자량 (Mw)이 약 9800 Mw 내지 약 16300 Mw 범위일 수 있다. 본 발명의 실시양태는 또한 예를 들어, 뼈로부터 출혈을 억제하거나 제어하기 위한 목적으로, 본 발명에 개시된 생체적합성 조성물을 환자의 뼈에 투여하는 것을 포함할 수 있는, 개인 또는 환자의 치료 방법을 포함한다. 또한, 본 발명의 실시양태는 개인 또는 환자의 뼈를 치료하기 위한 키트를 포함한다. 일부 예에서, 키트는 본 발명에 개시된 생체적합성 조성물 및 사용 설명서를 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 실시양태는 뼈 지혈제로서 사용하기 위한 조성물 및 그의 제조 방법을 포함한다. 일부 예에서, 생체적합성 뼈 지혈제 조성물은 수용액으로서 제공될 수 있다. 일부 예에서, 생체적합성 뼈 지혈제 조성물은 비-수용액으로서 제공될 수 있다. 예시적인 생체적합성 뼈 지혈제 조성물은 물을 포함할 수 있어, 조성물은 수화되거나 또는 수성 조성물로서 존재한다. 일부 경우에, 조성물은 분자량 (Mw)이 약 9800 Mw 내지 약 16300 Mw 범위인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함한다. 일부 예에서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 트리블록 공중합체이다. 일부 예에서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 분자량 (Mw)이 약 9800 Mw 내지 약 14600 Mw 범위이다. 일부 경우에, 블록 공중합체는 약 60％ 내지 약 80％ 범위의 폴리에틸렌 옥시드 백분율을 갖는다. 일부 경우에, 블록 공중합체는 약 20％ 내지 약 40％ 범위의 폴리프로필렌 옥시드 백분율을 갖는다. 일부 경우에, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 202개의 에틸렌 옥시드 단위 및 56개의 프로필렌 옥시드 단위를 갖는다. 일부 경우에, 조성물은 물을 포함하며, 수화된다. 일부 경우에, 물은 조성물의 약 20 중량％ 내지 약 45 중량％ 범위로 조성물 중에 존재하고, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 조성물의 약 20 중량％ 내지 약 80 중량％ 범위로 조성물 중에 존재한다. 일부 실시양태에 따라서, 조성물은 천연 중합체, 예컨대 젤라틴, 키토산 또는 콜라겐을 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 천연 중합체 입자, 예컨대 젤라틴 입자, 키토산 입자 또는 콜라겐 입자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 조성물은 물 및 가교 젤라틴 입자를 포함할 수 있으며, 여기서 물은 조성물의 약 44.4 중량％로 존재하고, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 조성물의 약 33.3 중량％로 존재하고, 가교 젤라틴 입자는 조성물의 약 22.2 중량％로 존재한다. 일부 경우에, 생체적합성 조성물은 물 및 가교 젤라틴 입자를 포함할 수 있고, 여기서 물은 조성물의 약 20 중량％ 내지 약 50 중량％로 존재하고, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 조성물의 약 20 중량％ 내지 약 40 중량％ 범위로 존재하고, 가교 젤라틴 입자는 조성물의 약 20 중량％ 내지 약 40 중량％ 범위로 존재한다. 일부 경우에, 생체적합성 조성물은 에틸렌 글리콜 중합체 및 옥사졸린 중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 옥사졸린 중합체는 조성물의 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％ 범위로 존재할 수 있다. 일부 예에서, 생체적합성 조성물은 물, 에틸렌 글리콜 중합체, 옥사졸린 중합체 및 가교 젤라틴 입자 또는 다른 천연 중합체 입자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 물은 조성물의 약 24.4 중량％로 존재할 수 있고, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 조성물의 약 26.7 중량％로 존재할 수 있고, 에틸렌 글리콜 중합체는 조성물의 약 13.3 중량％로 존재할 수 있고, 옥사졸린 중합체는 조성물의 약 2.7 중량％로 존재할 수 있고, 가교 젤라틴 입자는 조성물의 약 33.3 중량％로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 조성물은 에틸렌 글리콜 중합체, 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체, 및 옥사졸린 중합체를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 조성물은 물, 에틸렌 글리콜 중합체, 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체, 옥사졸린 중합체, 및 가교 젤라틴 입자 또는 다른 천연 중합체 입자, 예컨대 키토산 또는 콜라겐 입자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 물은 조성물의 약 27 중량％로 존재할 수 있고, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 조성물의 약 20 중량％로 존재할 수 있고, 에틸렌 글리콜 중합체는 조성물의 약 10 중량％로 존재할 수 있고, 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체는 조성물의 약 5 중량％로 존재할 수 있고, 옥사졸린 중합체는 조성물의 약 3 중량％로 존재할 수 있고, 가교 젤라틴 또는 다른 천연 중합체 입자는 조성물의 약 35 중량％로 존재할 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 조성물은 에틸렌 글리콜 중합체, 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체, 옥사졸린 중합체, 및 세라믹 입자를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 생체적합성 조성물은 물, 에틸렌 글리콜 중합체, 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체, 옥사졸린 중합체, 가교 젤라틴 또는 다른 천연 중합체 입자, 및 세라믹 입자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 물은 조성물의 약 27 중량％로 존재할 수 있고, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 조성물의 약 20 중량％로 존재할 수 있고, 에틸렌 글리콜 중합체는 조성물의 약 10 중량％로 존재할 수 있고, 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체는 조성물의 약 5 중량％로 존재할 수 있고, 옥사졸린 중합체는 조성물의 약 3 중량％로 존재할 수 있고, 가교 젤라틴 입자 또는 다른 천연 중합체 성분은 조성물의 약 30 중량％로 존재할 수 있고, 세라믹 입자는 조성물의 약 5 중량％로 존재할 수 있다. 일부 예에서, 세라믹 입자는 Si-치환 수산화인회석 입자를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 세라믹 입자는 Sr-치환 수산화인회석 입자 또는 Sr-치환 이상성 세라믹 입자를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 세라믹 입자는 입도(particle size)가 약 150 μm 미만인 Si-치환 수산화인회석 입자를 포함한다. 일부 예에서, 조성물의 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체는 에틸렌 옥시드 대 프로필렌 옥시드 비율이 약 1:1이다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 실시양태는 뼈 지혈제로서 사용하기 위한 조성물, 및 그의 제조 방법을 포함한다. 예시적인 생체적합성 뼈 지혈제 조성물은 물을 거의 함유하지 않거나 또는 전혀 함유하지 않을 수 있고, 따라서 무수 조성물, 비수화 조성물 또는 비-수성 조성물로서 존재할 수 있다. 일부 경우에, 조성물은 분자량 (Mw)이 약 9800 Mw 내지 약 16300 Mw 범위인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함한다. 일부 예에서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 트리블록 공중합체이다. 일부 예에서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 분자량 (Mw)이 약 9800 Mw 내지 약 14600 Mw 범위이다. 일부 경우에, 블록 공중합체는 약 60％ 내지 약 80％ 범위의 폴리에틸렌 옥시드의 백분율을 갖는다. 일부 경우에, 블록 공중합체는 약 20％ 내지 약 40％ 범위의 폴리프로필렌 옥시드의 백분율을 갖는다. 일부 경우에, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 202개의 에틸렌 옥시드 단위 및 56개의 프로필렌 옥시드 단위를 갖는다. 일부 예에서, 조성물은 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 조성물은 조성물의 약 57.1 중량％로 존재하는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 및 조성물의 약 42.9 중량％로 존재하는 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 조성물은 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체를 포함하며, 여기서 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 조성물의 약 45 중량％ 내지 약 80 중량％ 범위로 존재하고, 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체는 조성물의 약 20 중량％ 내지 약 55 중량％ 범위로 존재한다. 일부 경우에, 생체적합성 조성물은 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체 및 세라믹 입자를 포함한다. 예를 들어, 생체적합성 조성물은 조성물의 약 44.4 중량％로 존재하는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 조성물의 약 44.4 중량％로 존재하는 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체 및 조성물의 약 11.2 중량％로 존재하는 세라믹 입자를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 조성물은 조성물의 약 40 중량％ 내지 약 80 중량％ 범위로 존재하는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 조성물의 약 20 중량％ 내지 약 50 중량％ 범위로 존재하는 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체 및 조성물의 약 5 중량％ 내지 약 20 중량％ 범위로 존재하는 세라믹 입자를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 생체적합성 조성물은 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체 및 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 생체적합성 조성물은 조성물의 약 50 중량％로 존재하는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 조성물의 약 25 중량％로 존재하는 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체, 및 조성물의 약 25 중량％로 존재하는 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함할 수 있다. 관련하여, 생체적합성 조성물은 조성물의 약 40 중량％ 내지 약 70 중량％ 범위로 존재하는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 조성물의 약 5 중량％ 내지 약 40 중량％ 범위로 존재하는 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체, 및 조성물의 약 5 중량％ 내지 약 30 중량％ 범위로 존재하는 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 4개의 에틸렌 옥시드 단위 및 16개의 프로필렌 옥시드 단위를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 조성물은 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체, 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 및 세라믹 입자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 생체적합성 조성물은 조성물의 약 44.4 중량％로 존재하는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 조성물의 약 22.2 중량％로 존재하는 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체, 조성물의 약 22.2 중량％로 존재하는 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 및 조성물의 약 11.2 중량％로 존재하는 세라믹 입자를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 생체적합성 조성물은 조성물의 약 57.1 중량％로 존재하는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 조성물의 약 14.3 중량％로 존재하는 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체, 및 조성물의 약 28.6 중량％로 존재하는 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함할 수 있다. 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 4개의 에틸렌 옥시드 단위 및 32개의 프로필렌 옥시드 단위를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 조성물은 조성물의 약 50 중량％로 존재하는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 조성물의 약 25 중량％로 존재하는 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체, 및 조성물의 약 25 중량％로 존재하는 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함할 수 있다. 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 4개의 에틸렌 옥시드 단위 및 32개의 프로필렌 옥시드 단위를 포함할 수 있다. 일부 경우에, 생체적합성 조성물은 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체, 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 및 세라믹 입자를 포함할 수 있다. 예를 들어, 생체적합성 조성물은 조성물의 약 50.7 중량％로 존재하는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 조성물의 약 12.7 중량％로 존재하는 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체, 조성물의 약 25.4 중량％로 존재하는 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 및 조성물의 약 11.2 중량％로 존재하는 세라믹 입자를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 세라믹 입자는 Si-치환 수산화인회석 입자를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 세라믹 입자는 입도가 약 150 μm 미만인 Si-치환 수산화인회석 입자를 포함할 수 있다. 일부 예에서, 세라믹 입자는 Sr-치환 이상성 세라믹 입자를 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 실시양태는 본 발명에 개시된 생체적합성 조성물을 환자의 뼈에 투여하는 것을 포함하는, 환자의 치료 방법을 포함한다. 관련하여, 본 발명의 실시양태는 환자의 뼈의 치료를 위한 키트를 포함한다. 예시적인 키트는 본 발명에 개시된 생체적합성 조성물 및 환자의 뼈를 치료하기 위한 조성물의 사용 설명서를 포함할 수 있다.
다른 측면에서, 본 발명의 실시양태는 본 발명에 개시된 수성 또는 수화 생체적합성 조성물의 제조 방법을 포함한다. 예를 들어, 방법은 분자량 (Mw)이 약 9800 Mw 내지 약 16300 Mw 범위인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함할 수 있는 1종 이상의 중합체를 물과 조합하여 균일한 페이스트를 얻는 것을 포함할 수 있다. 방법은 또한 천연 중합체 성분, 예컨대 젤라틴, 키토산 또는 콜라겐을 페이스트와 조합하는 것을 포함할 수 있다. 관련하여, 방법은 또한 세라믹 입자를 페이스트와 조합하는 것을 포함할 수 있다. 성분을 추가로 혼합하여 균일한 생성물을 얻을 수 있다.
또 다른 측면에서, 본 발명의 실시양태는 본 발명에 개시된 비-수성 생체적합성 조성물의 제조 방법을 포함한다. 예를 들어, 방법은 분자량 (Mw)이 약 9800 Mw 내지 약 16300 Mw 범위인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체를 포함할 수 있는 1종 이상의 중합체를, 임의로는 세라믹 및/또는 천연 중합체 입자와 조합하여 균일한 물질을 얻는 것을 포함할 수 있다. 추가로, 방법은 조합된 물질을 융점 초과로 가열하거나 또는 다르게는 조성물을 용융 상태로 만드는 것을 포함할 수 있다. 방법은 또한 공기 방울을 용융된 물질로부터 탈출시키고, 용융된 물질을 고화시키는 것을 포함할 수 있다. 물질의 추가 혼합 및 균일화를 수행할 수 있다.
본 특허에서 사용된 용어 "발명", "상기 발명" 및 "본 발명"은 본 특허의 주제 및 하기 특허청구범위 모두를 넓게 지칭하려는 의도이다. 이들 용어를 포함하는 표현은 본 발명에 기재된 주제를 제한하거나 또는 하기 특허청구범위의 의미 또는 범주를 제한하지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 특허에 의해서 보호되는 본 발명의 실시양태는 본 개요가 아니라 하기 특허청구범위에 의해서 규정된다. 본 개요는 본 발명의 다양한 측면의 상위 요약이며, 하기 발명의 상세한 설명 부분에 추가로 설명된 개념의 일부를 소개한다. 본 개요는 청구된 주제의 중요하거나 필수적인 특징을 밝히려는 의도가 아니며, 청구된 주제의 범주를 결정하는데 별도로 사용되려는 의도가 아니다. 본 주제는 본 특허의 전체 명세서의 적절한 부분, 임의의 또는 모든 도면 및 각각의 특허청구범위를 참고하여 이해되어야 한다.
본 발명의 예시적인 실시양태를 하기 도면을 참고로 하기에 상세히 설명한다.
도 1은 본 발명의 실시양태에 따른 수성 뼈 지혈제 조성물을 나타낸다.
도 2는 본 발명의 실시양태에 따른 비-수성 뼈 지혈제 조성물을 나타낸다.
도 3은 본 발명의 실시양태에 따른 비-수성 뼈 지혈제 조성물을 나타낸다.
도 4는 본 발명의 실시양태에 따른 비-수성 뼈 지혈제 조성물의 사용을 도시한다.
본 발명의 실시양태는 뼈 지혈에 사용하기 위한 생체적합성 조성물을 포함한다. 일부 경우에, 뼈 지혈제 조성물은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 천연 중합체, 세라믹 입자, 에틸렌 글리콜 중합체, 옥사졸린 중합체, 및 이들의 각종 조합 또는 블렌드를 포함할 수 있다. 임의로는, 뼈 지혈제 조성물은 수성 조성물로서 또는 비-수성 조성물로서 제제화될 수 있다.
명세서 전체를 통해서 사용된 다양한 용어의 정의를 다음과 같이 제공한다.
본 발명에서 사용된 용어 "생체적합성 물질"은 생체 조직을 위협하거나, 저해하거나 또는 악영향을 미치지 않는 물질을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "재흡수성 중합체 매트릭스"는 서서히 용해되어 인체로부터 제거될 수 있는 중합체 조성물을 포함한다.
본 발명에서 사용된 용어 "공중합체" (또한 헤테로중합체로서 공지됨)는 2종 이상의 단량체 종으로부터 유래된 중합체를 포함한다. 이것은 단지 1종의 단량체가 사용된 단독중합체와 상이하다.
본 발명에서 사용된 용어 "비-랜덤"은 분절화된 특정 패턴을 갖는 공단량체의 사슬내 분포를 포함한다. 이것은 블록 공중합체의 독특한 구조적 특징이다.
본 발명에서 사용된 용어 "폴록사머"는 측면의 폴리옥시에틸렌 (폴리(에틸렌 옥시드))의 2개의 친수성 쇄 및 중앙의 폴리옥시프로필렌 (폴리(프로필렌 옥시드))의 소수성 쇄로 구성된 비이온성 트리블록 공중합체를 포함한다. 일부 예에서, 폴록사머는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 (POE-POP) 블록 공중합체로서 지칭될 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 "수평균 분자량"은 하기 식과 같이 계산된다.
Figure 112014048696811-pct00001
상기 식에서, N i 는 분자량이 M i 인 분자의 수이다.
용어 "뼈 지혈"은 뼈에서의 출혈을 억제하거나, 예방하거나 또는 다르게는 조절하거나 제어하는 방법을 지칭한다. 관련하여, 용어 "뼈 지혈제"는 뼈 지혈을 성취하거나 또는 용이하게 하려는 의도된 목적을 위해서 뼈에 적용되거나 또는 투여될 수 있는 조성물을 포함한다.
본 발명에 기재된 각각의 측면 또는 실시양태는 반대로 명확하게 언급되지 않는 한 임의의 다른 측면(들) 또는 실시양태(들)와 조합될 수 있다. 특히, 바람직하거나 또는 이로운 것으로 언급된 임의의 특징은 바람직하거나 또는 이로운 것으로 언급된 임의의 다른 특징 또는 특징들과 조합될 수 있다.
본 발명에 기재된 생체적합성 물질은 치료 요법에 사용하기에 안정하다. 이러한 치료 요법에는 약물, 치과 진료 및 수술이 포함되지만, 이에 제한되는 것은 아니다. 보다 구체적인 응용에는 중합체 조성물을 지혈제로서 사용하는 것 또는 약물을 위한 담체로서 사용하는 것을 포함한다.
예시적인 생체적합성 물질에서, 재흡수성 중합체 매트릭스는 연속상을 제공할 수 있으며, 첨가제 또는 입자는 불연속성의 분산상을 제공할 수 있다.
제1 비-랜덤 공중합체 성분
본 발명의 실시양태는 1종 이상의 제1 비-랜덤 공중합체 성분을 갖는 조성물을 포함한다. 예를 들어, 뼈 지혈제 조성물은 폴리(알킬렌 옥시드) 또는 이의 유도체의 적어도 하나의 비-랜덤 공중합체를 포함할 수 있다. 폴리(알킬렌 옥시드)의 비-랜덤 공중합체는 선형 또는 분지형일 수 있다. 예시적인 폴리(알킬렌 옥시드)에는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 (POE-POP) 블록 공중합체 또는 폴록사머가 포함될 수 있고, 분자식이 (EO)x(PO)y(EO)x인 폴리(에틸렌 옥시드) (EO) 및 폴리(프로필렌 옥시드) (PO) 단위를 함유할 수 있다. 종종, 비-랜덤 공중합체는 적어도 2종의 폴리(알킬렌 옥시드)를 포함할 것이다. 일부 실시양태에서, 폴리(알킬렌 옥시드)의 비-랜덤 공중합체는 수평균 분자량이 약 9,840 내지 약 14,600 g/mol 범위이다. 일부 실시양태에서, 폴리(알킬렌 옥시드)의 비-랜덤 공중합체는 수평균 분자량이 약 6,500 내지 약 16,300 g/mol 범위이다. 관련하여, 일부 경우에, 분자량은 말단 기 분석 접근법을 기초로 측정할 수 있다. 폴리(알킬렌 옥시드)의 수평균 분자량은 뼈 지혈제 조성물에 특정 취급 특성, 예컨대 바람직한 변형력(deformation force) 또는 워킹 윈도우(working window)를 부여하도록 선택될 수 있다. 본 발명의 다른 곳에서 추가로 논의된 바와 같이, 예를 들어, 뼈 지혈제 조성물의 다른 성분과 함께 비-랜덤 공중합체는 혈액 위킹(blood wicking) 및 응고를 용이하게 하도록 작용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 폴록사머의 폴리옥시프로필렌 코어는 평균 분자량이 약 3200 내지 약 4100 g/mol 범위이다. 관련하여, 폴록사머는 56 단위 (예를 들어, 3248 g/mol) 또는 70 단위 (예를 들어, 4060 g/mol)의 폴리옥시프로필렌 코어를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴록사머는 폴리옥시에틸렌 함량이 약 25％ 내지 약 30％이다. 일부 실시양태에서, 뼈 지혈제 조성물은 폴록사머 407 (플루로닉 F127)을 포함할 수 있으며, 이것은 상업적으로 입수가능한 화학식 (EO)101(PO)56(EO)101의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 트리블록 공중합체이다. 일부 실시양태에서, 뼈 지혈제 조성물은 화학식 (EO)106(PO)70(EO)106, 또는 예를 들어 (EO)106(PO)69(EO)106의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 트리블록 공중합체를 포함할 수 있다. 화학식 (EO)x(PO)y(EO)x에서 x 및 y 값에 따라서, 폴록사머의 분자량 및/또는 PO 백분율이 달라질 수 있다. 폴록사머 407을 함유하는 뼈 지혈제 조성물이 우수한 취급 특성을 갖는 것이 관측되었다.
예시적인 조성물은 예를 들어, 왁스 형태와 비교해서 고체 형태로 존재하는 폴록사머를 혼입할 수 있다. 일부 예에서, 폴록사머는 약 20％ 내지 약 40％의 PO 백분율을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 폴록사머 중의 PO의 백분율은 약 30％일 수 있다. PO 블록 또는 폴리옥시프로필렌 코어의 양 또는 백분율을 조정함으로써, 조성물의 용해도를 제어 또는 조절하는 것이 가능할 수 있다. 예를 들어, 비교적 높은 PO 농도 또는 양을 갖는 폴록사머의 사용은, 더 낮은 PO 농도 또는 양을 갖는 폴록사머에 비해서, 비교적 느린 속도로 인체 중에 용해되는 뼈 지혈제 조성물을 제공할 수 있다. 그러나, 폴록사머 중의 PO의 양이 너무 많으면, 생성된 뼈 지혈제 조성물은 고도로 소수성일 수 있고, 바람직한 처치 또는 치료 효과를 제공하기에 충분히 신속하게 용해되지 않을 수 있다. 사용될 수 있는 다른 폴록사머에는 플루로닉 F77/폴록사머 217 (30％의 PO), 플루로닉 F87/폴록사머 237 (30％의 PO), 플루로닉 F88/폴록사머 238 (20％의 PO), 플루로닉 F98/폴록사머 288 (20％의 PO), 플루로닉 F108/폴록사머 388 (20％의 PO), 및 플루로닉 F68/폴록사머 188 (20％의 PO)이 포함된다.
본 발명의 실시양태에 따라서, 임의로는 본 명세서의 다른 부분에 기재된 바와 같은 다른 성분과 조합하여, 1종 이상의 제1 비-랜덤 공중합체 성분을 사용하여 뼈 지혈제 페이스트를 위한 매트릭스를 제조할 수 있다. 예를 들어, 상이한 친수성-소수성 특성을 갖는 중합체를 블렌딩함으로써 또는 용해성 중합체 및 난용성(poorly soluble) 중합체를 블렌딩함으로써, 임의로는 본원의 다른 부분에 기재된 바와 같은 다른 성분과 조합된 비-랜덤 공중합체 성분의 용해도를 조정하여 바람직한 용해 속도를 갖는 뼈 지혈제 조성물을 수득할 수 있다.
제2 비-랜덤 공중합체 성분
본 발명의 실시양태는 1종 이상의 제2 비-랜덤 공중합체 성분을 갖는 조성물을 포함한다. 예를 들어, 뼈 지혈제 조성물은 제1 비-랜덤 공중합체 이외에, 적어도 1종의 폴리(일킬렌옥시드) 또는 그의 유도체의 제2 비-랜덤 공중합체를 포함할 수 있다. 예시적인 폴리(알킬렌 옥시드)에는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 (POE-POP) 블록 공중합체 또는 폴록사머가 포함될 수 있으며, 분자식 (EO)x(PO)y(EO)x를 갖는 폴리(에틸렌 옥시드) (EO) 및 폴리(프로필렌 옥시드) (PO) 단위를 함유할 수 있다. 종종, 비-랜덤 공중합체는 적어도 2종의 폴리(알킬렌 옥시드)를 포함할 것이다. 일부 예에서, 제2 비-랜덤 공중합체 성분은 제1 비-랜덤 공중합체 성분보다 소수성이거나 또는 수 혼화성이 약할 수 있다. 제1 비-랜덤 공중합체 성분 이외의, 이러한 제2 비-랜덤 공중합체 성분의 존재는 뼈 지혈제 조성물의 용해를 감소시키거나 느리게 하거나 또는 조절하도록 작용할 수 있다.
일부 실시양태에서, 폴리(알킬렌 옥시드)의 비-랜덤 공중합체는 중량 평균 분자량이 약 1,100 내지 약 5,000 g/mol 범위이고, 폴리옥시프로필렌의 백분율이 약 60％ 내지 약 90％, 또는 그보다 높다. 예를 들어, 예시적인 제2 비-랜덤 공중합체는 플루로닉 L31을 포함할 수 있으며, 이것은 상업적으로 입수가능한 화학식 (EO)2(PO)16(EO)2의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 트리블록 공중합체이다. 다른 예시적인 제2 비-랜덤 공중합체는 플루로닉 L61을 포함할 수 있으며, 이것은 상업적으로 입수가능한 화학식 (EO)3(PO)30(EO)3의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 트리블록 공중합체이다. 화학식 (EO)5(PO)30(EO)5의 플루로닉 L62, 화학식 (EO)9(PO)30(EO)9의 플루로닉 L63, 화학식 (EO)6(PO)35(EO)6의 플루로닉 L72, 화학식 (EO)3(PO)39(EO)3의 플루로닉 L81, 화학식 (EO)8(PO)47(EO)8의 플루로닉 L92, 화학식 (EO)4(PO)56(EO)4의 플루로닉 L101, 화학식 (EO)11(PO)69(EO)11의 플루로닉 L122는 제2 비-랜덤 공중합체 성분으로서 사용될 수 있는 다른 블록 공중합체이다.
본 발명의 실시양태에 따라서, 임의로는 본원의 다른 부분에 기재된 바와 같은 다른 성분과 조합하여, 1종 이상의 제2 비-랜덤 공중합체 성분을 사용하여 뼈 지혈제 페이스트를 위한 매트릭스를 제조할 수 있다. 예를 들어, 상이한 친수성-소수성 특성을 갖는 중합체를 블렌딩함으로써 또는 용해성 중합체 및 불용성 중합체를 블렌딩함으로써, 임의로는 본원의 다른 부분에 기재된 바와 같은 다른 성분과 조합된 비-랜덤 공중합체 성분의 용해도를 조정하여 바람직한 용해 속도를 갖는 뼈 지혈제 조성물을 얻을 수 있다.
일부 경우에, 제2 비-랜덤 공중합체 성분은 액체로서 또는 점성의 액체로서 제공될 수 있다. 일부 경우에, 제2 비-랜덤 공중합체 성분은 제1 비-랜덤 공중합체 성분보다 더 소수성일 수 있다.
랜덤 공중합체 성분
본 발명의 실시양태는 1종 이상의 랜덤 공중합체 성분을 갖는 조성물을 포함한다. 예를 들어, 뼈 지혈제 조성물은 적어도 1종의 폴리(알킬렌 옥시드) 또는 그의 유도체의 랜덤 공중합체를 포함할 수 있다. 예시적인 폴리(알킬렌 옥시드)에는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 (POE-POP) 공중합체가 포함될 수 있고, 폴리(에틸렌 옥시드) (EO) 및 폴리(프로필렌 옥시드) (PO) 단위의 랜덤 배열을 함유할 수 있다.
폴리(알킬렌 옥시드)의 랜덤 공중합체는 바스프(BASF), 다우 케미컬(Dow Chemical), 및 시그마/알드리치(Sigma/Aldrich)를 비롯한 다양한 제조사로부터 특히 상품명 플루라도트(PLURADOT)®, 플루라콜(PLURACOL)®, 시날록스(SYNALOX)® EPB, 및 엠카록스(EMKAROX)® 하에 상업적으로 입수가능하다. 이들은 다양한 EO:PO 비율 및 분자량 (예를 들어, 1000 내지 22,000 g/mol)으로, 그리고 선형 및 분지형 구조로 입수가능하며, 일반적으로 분자량보다는 그의 점도로 특징지워진다. 다우 케미컬은 코드가 EP 530, EP 1730, EP 435, EP 1660, 15-200, 112-2, UCON 50-HB-5100, 및 UCON 50-HB-660인 것을 비롯하여 분자량이 1,500 내지 4,900 범위인 다수의 폴리(알킬렌 옥시드)의 랜덤 공중합체를 제공한다. 시그마/알드리치는 코드가 43,819-7, 43,820-0, 43,818-9, 40,918-9인 것을 비롯하여 분자량이 2,500 내지 12,000 범위인 다수의 폴리(알킬렌 옥시드)의 랜덤 공중합체를 제공한다.
일부 실시양태에 따라서, 예시적인 랜덤 공중합체 성분은 중량 평균 분자량이 약 22,000 g/mol이고, EO:PO 질량비가 약 50:50인 랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체를 포함한다. 이러한 화합물은 바스프 코퍼레이션으로부터 플루라콜® V-10 또는 플루리올® V-10으로서 상업적으로 입수가능하다. 종종, 랜덤 공중합체는 적어도 2종의 폴리(알킬렌 옥시드)를 포함할 것이다. 일부 경우에, 랜덤 공중합체 성분은 뼈 지혈제 조성물의 응집성(cohesiveness) 및 성형성을 개선시키도록 작용할 수 있다. 일부 경우에, 뼈 지혈제 조성물은 조성물의 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％ 범위의 랜덤 공중합체 성분을 포함하는 수성 페이스트로서 존재할 수 있다.
용해성 뼈 지혈제를 위한 기본 매트릭스
본 발명의 실시양태는 용해성 뼈 지혈제 조성물을 위한 기본 매트릭스를 제공하기 위한 다양한 중합체 조성물의 용도를 포함한다. 일부 실시양태에서, 1종 이상의 제1 비-랜덤 공중합체 성분을 사용하여 이러한 기본 매트릭스를 제조할 수 있다. 관련하여, 임의로는 1종 이상의 제2 비-랜덤 공중합체 성분 및/또는 1종 이상의 랜덤 공중합체 성분과 조합된 1종 이상의 제1 비-랜덤 공중합체 성분을 다양한 비율로 혼합하여 용해성 뼈 지혈제를 위한 기본 매트릭스를 제공할 수 있다. 본원의 다른 부분에 논의된 바와 같이, 예를 들어, 플루로닉 F127, 플루로닉 L-61, 플루로닉 L-31, 및 플루리올 V10을 선택된 비율로 혼합함으로써 용해성 뼈 지혈제를 위한 기본 매트릭스를 제조할 수 있다.
제1 비-랜덤 공중합체 성분 (예를 들어, 플루로닉 F127)은 고체 중합체일 수 있으며, 이것은 용융 후에 경질의 취성 물질을 형성할 것이다. 제2 비-랜덤 공중합체 성분 (예를 들어, 플루로닉 L-61 또는 플루로닉 L-31)은 소수성인 액체 중합체일 수 있다. 블렌딩되는 경우, 조합된 제1 및 제2 비-랜덤 공중합체 성분은 연성의 가단성 특성을 갖는 물질을 제공할 수 있다. 랜덤 공중합체 성분 (예를 들어, 플루리올 V10)은 소수성 특성을 갖는 매우 점성의 중합체일 수 있으며, 제1 비-랜덤 공중합체 성분 (예를 들어, 플루로닉 F127)과 블렌딩되는 경우 양호한 취급 특성을 갖는 생성된 물질을 제공할 수 있다. 일부 랜덤 공중합체 성분은 매우 큰 분자량, 강한 소수성 특성 및 낮은 수 혼화성을 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 랜덤 공중합체 성분을 함유하는 조성물은 또한 저분자량의 제2 비-랜덤 공중합체 성분 (예를 들어, 플루로닉 L-31 또는 플루로닉 L-61)을 포함할 수 있다. 이러한 제2 비-랜덤 공중합체 성분은 제1 비-랜덤 공중합체 성분 (예를 들어, 플루로닉 F127)을 위한 일종의 가소제로서 작용할 수 있으며, 일부 상황에서는 뼈 지혈제 조성물 중의 랜덤 공중합체 성분 (예를 들어, 플루리올 V10)의 양을 감소시킬 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 즉시 사용가능한 페이스트 중의 제1 및 제2 비-랜덤 공중합체 성분 및 랜덤 공중합체 성분의 특정 조합을 함유하는 뼈 지혈제 조성물은 우수한 취급 특성을 갖는다. 이러한 성분의 존재 또는 비율은 뼈 지혈제 조성물의 취급 특성에 영향을 미칠 수 있다. 유사하게, 이러한 성분의 존재 또는 비율은 뼈 지혈제 조성물의 용해 속도에 영향을 미칠 수 있다.
폴록사머 조성물 중의 지혈 첨가제의 존재는 국부 결손 부위에서 혈액 위킹 및 응고를 제공하거나 또는 개선시킬 수 있다. 폴록사머는 혈관을 막음으로써 기계적 장벽으로써 작용할 수 있다. 중합체 조성물 또는 블렌드는 단독으로 사용될 수 있거나 또는 일부 예에서 항생제, 혈액 응고제 또는 천연 중합체 성분, 예컨대 젤라틴 및 가교 유도체, 예를 들어 가교 젤라틴 입자 또는 골전도성(osteoconductive) 세라믹을 비롯한 관련 물질을 위한 담체 또는 매트릭스로서 사용될 수 있다.
천연 중합체 성분
예시적인 뼈 지혈제 중합체 블렌드 또는 조성물은 또한 천연 중합체, 예컨대 젤라틴 또는 그의 가교 유도체, 예를 들어 가교 젤라틴 입자와 함께 제제화될 수 있다. 다른 천연 중합체 성분은 키토산 또는 콜라겐일 수 있다. 예를 들어, 이러한 천연 중합체는 직경이 500 μm 이하인 작은 입자를 갖는 미세 분말의 형태로, 또는 단섬유 (0.2 내지 2 mm)로서 뼈 지혈제 조성물 중에 혼입될 수 있다. 이러한 천연 중합체의 존재는 중합체 블렌드 또는 조성물의 지혈 특성을 증진시킬 수 있고, 뼈 치유 또는 재생 진행을 증진시킬 수 있다. 예를 들어, 천연 중합체 성분은 트리블록 공중합체를 포함하는 용해성 중합체 매트릭스와 조합으로 첨가제로서 사용될 수 있다. 젤라틴을 함유하는 뼈 지혈제 조성물에서, 물, 블록 공중합체 및 젤라틴의 상대적인 양을 조성물 중의 고체 성분 대 액체 성분의 비율에 기초하여 조정하거나 또는 선택할 수 있다. 예를 들어, 더 많은 물이 사용되는 경우, 젤라틴을 더 많이 사용할 수 있다. 관련하여, 더 많은 폴록사머가 사용되는 경우, 젤라틴을 더 적게 사용할 수 있다. 키토산 또는 콜라겐을 함유하는 뼈 지혈제 조성물에서, 키토산 또는 콜라겐을 유사하게 조정하거나 또는 선택할 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 뼈 지혈제 조성물과 함께 사용하기 위한 천연 중합체는 가교 또는 비가교 키틴, 키토산, 젤라틴, 콜라겐뿐만 아니라 그의 가교 또는 비가교 유도체를 포함할 수 있다. 본원의 다른 부분에 논의된 표 1은 가교 젤라틴 입자를 함유하는 예시적인 조성물 제제를 제공한다. 젤라틴과 관련하여 언급된 임의의 중량％ 양 또는 범위를 또한 다른 천연 중합체, 예컨대 본 발명에 개시된 키틴, 키토산 및 콜라겐 변형체에 적용할 수 있다.
세라믹 입자 성분
유사하게, 세라믹의 존재는 뼈 재생에 긍정적인 영향을 줄 수 있고, 세라믹 물질로부터의 칼슘 이온의 해리에 의해서 지혈을 촉진할 수 있다. 임의의 유형의 세라믹을 사용할 수 있다. 예를 들어, 세라믹 입자는 탄산칼슘, 수산화인회석, 탄산화(carbonated) 수산화인회석, 인산삼칼슘, 탄산화 수산화인회석, 다양한 비율의 인산삼칼슘 및 수산화인회석으로 구성된 이상성 물질, Si-치환 세라믹, Mg-치환 세라믹, Sr-치환 세라믹 등일 수 있다. 예를 들어, 세라믹 입자에는 Sr-치환 세라믹, 예컨대 Sr-치환 이상성 세라믹, Sr-치환 인회석, Sr-치환 수산화인회석 등이 포함될 수 있거나, 또는 세라믹 입자에는 규화 세라믹, 예컨대 규화 수산화인회석 (악티퓨즈 아파테크(Actifuse Apatech)) 등이 포함될 수 있다. 일부 예에서, 입자의 표면 상의 Si 이온의 존재는 입자의 습윤성을 증진시킬 수 있고, 중합체 조성물 및 블렌드와의 개선된 상호작용을 제공할 수 있다. 일부 예에서, 세라믹 입자는 입도가 약 150 μm 미만일 수 있다. 본원의 다른 부분에서 논의된 표 1 및 2는 세라믹 성분을 함유한 예시적인 조성물 제제를 제공한다. Si-치환 세라믹과 관련하여 언급된 임의의 중량％의 양 또는 범위뿐만 아니라 임의의 입도 값 또는 범위가 또한 다른 세라믹, 예컨대 본 발명에 개시된 Sr-치환 세라믹 변형체에 적용될 수 있다.
반응성 기 중합체 성분
추가로, 중합체 블렌드를 코시일(CoSeal)® (4개 암(arm)의 PEG-NHS) 중의 성분 중 하나로서 반응성 기, 예를 들어 숙신이미딜에스테르 (-CON(COCH2)2), 알데히드 (-CHO), 특히 숙신이미딜에스테르 [-N(COCH2)2를 갖는 중합체와 조합할 수 있다. 일부 예에서, 에틸렌 글리콜 중합체는 특정 반응성 기로 말단된 4개 이상의 암의 중합체 형태로 제공될 수 있다. 뼈 지혈제 조성물의 취급 특성은 반응성 기 중합체 성분의 혼입에 의해 영향을 받을 수 있으며, 일부 예에서, 반응성 기 중합체 성분의 분자량 또는 농도가 이러한 취급 특성에 영향을 줄 수 있다. 일부 경우에, 저분자량 (및 액체 형태로서 존재하는) PEG를 사용하여 뼈 지혈제 조성물에서의 유연성(flexibility)을 증진시키거나 증가시킬 수 있다.
옥사졸린 중합체 성분
예시적인 뼈 지혈제 중합체 블렌드 또는 조성물은 또한 옥사졸린 중합체를 포함하도록 제제화될 수 있다. 일부 예에서, 옥사졸린 중합체는 상용화제(compatibilizer)로서 사용될 수 있다. 일부 예에서, 옥사졸린 중합체는 윤활제로서 사용될 수 있다. 일부 예에서, 옥사졸린 중합체는 예를 들어 뼈에 대한 접합을 증진시키기 위해서 지혈제 조성물의 접합 특성을 증진시키는 첨가제로서 사용될 수 있다. 일부 예에서, 옥사졸린 중합체는 수성 또는 비-수성 뼈 지혈제 조성물 중에서 사용될 수 있다. 일부 예에서, 옥사졸린 중합체 성분은 조성물의 약 2 중량％ 내지 약 10 중량％ 범위로 뼈 지혈제 조성물 중에 존재할 수 있다.
실시예
물질 및 제조 방법을 이제 하기 비제한적인 실시예를 참고로 추가로 설명할 것이다. 지혈제 중합체 조성물 또는 블렌드는 수성 시스템 또는 비-수성 시스템으로서 제제화될 수 있다.
수성 시스템
수성 뼈 지혈제 조성물의 예가 표 1에 구체화되어 있다.
Figure 112014048696811-pct00002
표 1에 나타낸 바와 같은 예시적인 제제를 하기와 같이 제조하였다. 먼저, 소정량의 중합체 (예를 들어, 폴록사머 407, 선형 PEG, 플루리올 V10, 및/또는 폴리옥사졸린)을 물과 혼합하여 균일한 페이스트를 수득하였다. 다음으로, 젤라틴 입자 및/또는 세라믹 입자를 첨가하고, 다시 모든 성분을 혼합하여 균일한 생성물을 수득하였다. 혼합 후, 생성물은 안정적이고, 임의로 추가 조제하지 않고 출혈이 있는 뼈에 적용할 수 있었다. 성형가능한 점조도(moldable consistency)를 보존하기 위해서, 수성 시스템은 물 손실을 막아야 한다. 표 1에 기재된 실시예는 가교 젤라틴 입자를 함유하지만, 젤라틴 없이 제제화될 수도 있다. 임의로는, 젤라틴 대신에 또는 젤라틴에 부가하여, 키토산 및/또는 콜라겐 성분을 사용하여 제제를 제조할 수 있다. 표 1에 기재된 제제에 따라서 제조된 생성물은 적용 이전에 임의의 조제 단계가 필요하지 않고 우수한 취급 특성을 갖는 즉시 사용가능한 뼈 지혈제였다.
일부 예에서, 바람직한 취급 특성 (예를 들어, 페이스트, 점성 페이스트 또는 도우 유사 점조도)을 갖는 수성 지혈제 제제를 본원에 개시된 바와 같이 제조할 수 있다. 폴록사머 407을 함유하는 뼈 지혈제를 제조하는 경우, 약 10 중량％의 물을 첨가함으로써 점성의 성형성 페이스트를 성취할 수 있다. 관련하여, 약 5 중량％의 물을 첨가함으로써 점성의 성형성 페이스트를 성취할 수 있다. 가교 젤라틴을 포함하는 뼈 지혈제 조성물에서, 조성물 중의 물의 양을 증가시키고, 폴록사머의 양을 감소시키는 것이 바람직할 수 있다. 예를 들어, 젤라틴 및 폴록사머는 물에 대해서 경쟁적일 수 있으며, 젤라틴은 팽윤 능력으로 인해서 팽윤할 수 있다. 일부 예에서, 조성물의 약 40 중량％ 내지 약 45 중량％의 액체 성분 (예를 들어, 물, PEG 200 Da, 플루리올 V10 등) 및 조성물의 약 55 중량％ 내지 약 60 중량％의 고체 성분 (예를 들어, 폴록사머 407, 가교 젤라틴, 폴리옥사졸린 등)을 가짐으로써, 점성 페이스트 (예를 들어, 도우-유사 조성물)을 성취할 수 있다. 일부 실시양태에 따라서, 지혈제 조성물 중의 가교 젤라틴의 양은 조성물의 약 20 중량％ 내지 약 40 중량％ 범위일 수 있다. 키토산 또는 콜라겐을 함유하는 뼈 지혈제 조성물에서, 키토산 또는 콜라겐을 유사하게 조정하거나 또는 선택할 수 있다.
일부 예에서, 뼈 지혈제 조성물의 액체 성분 간의 비율을 변경할 수 있다. 예를 들어, PEG 200 및 물은 둘 다 유사한 점도를 가지며, PEG 200를 더 많이 사용하는 경우 물을 더 적게 사용할 수 있고, 반대로 PEG 200을 더 적게 사용하는 경우 물을 더 많이 사용할 수 있다. 일부 경우에, 뼈 지혈제 조성물은 PEG 200을 포함하지 않고 물을 포함할 수 있다. 일부 예에서, 랜덤 공중합체 성분, 또는 폴리옥사졸린을 뼈 지혈제 조성물 중에 포함시킬 수 있다. 이러한 성분은 지혈제 조성물의 응집성 및 성형성을 개선시킬 수 있다. 일부 경우에, 랜덤 공중합체 성분은 조성물의 약 2％ 내지 약 10％ 범위로 뼈 지혈제 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 경우에, 폴리옥사졸린은 조성물의 약 2％ 내지 약 10％ 범위로 뼈 지혈제 조성물 중에 존재할 수 있다. 일부 예에서, 세라믹 입자는 조성물의 약 5 중량％ 내지 약 25 중량％ 범위로 뼈 지혈제 조성물 중에 포함될 수 있다. 일부 예에서, 세라믹 입자는 조성물의 약 10 중량％ 내지 약 25 중량％의 범위로 뼈 지혈제 조성물 중에 포함될 수 있다. 일부 예에서, 세라믹 입자는 조성물의 약 5 중량％로 뼈 지혈제 조성물 중에 포함될 수 있다.
비-수성 시스템
비-수성 뼈 지혈제 조성물의 예가 표 2에 구체화되어 있다. 이러한 시스템에서, 물은 예를 들어, 5 중량％ 미만의 낮은 농도로 여전히 존재할 수 있다.
Figure 112014048696811-pct00003
표 2에 나타낸 바와 같은 예시적인 제제를 하기와 같이 제조하였다. 먼저, 균일한 퍼티(putty) 유사 물질을 수득하기 위해서, 모든 중합체 성분 및 선택된 세라믹 분말을 소정 질량비로 실온에서 혼합하였다. 다음으로, (세라믹의 존재에도 불구하고) 모든 성분을 용융 상태로 만들기 위해서, 이 물질을 융점 초과로 통상적으로 80℃에서 가열하였다. 이 단계에서, 용융된 물질을 혼합하고, 80℃에서 약 30분 동안 오븐에 두어서 공기 방울이 제거되도록 하였다. 그 후, 물질을 오븐에서 꺼내고, 용융된 물질이 고화되도록 실온으로 냉각하거나 또는 액체 질소 중에서 켄칭하였다. 다음으로, 고체 물질을 추가 혼합 및 혼련에 의한 균일화 공정에 적용하였고, 이것은 또한 중합체 기술 (압출)에 공지된 것과 같은 압출 공정에 의해서 성취될 수 있다. 이 공정 후, 뼈 지혈제를 포장하고, 이것은 임의의 추가 조제 단계가 필요 없이 뼈의 출혈에 적용될 수 있었다.
일부 실시양태에 따라서, 과량의 액체 성분이 사용되면, 뼈 지혈제 제제는 바람직하게 기능할 수 없으며, 출혈에 의해 씻겨나갈 수 있다. 관련하여, 과량의 고체 성분이 사용되면, 뼈 지혈제 제제는 바람직하게 기능할 수 없으며, 최종 생성물이 너무 단단하거나, 너무 취성이거나 또는 가단성이 충분하지 않을 수 있다.
표 1에 나타낸 제제에 따라서 제조된 것과 같은 예시적인 생성물은 적용 전에 임의의 조제 단계가 필요하지 않은 양호한 취급 특성을 갖는 즉시 사용가능한 뼈 지혈제를 제공하였다. 또한, 표 2에 나타낸 제제에 따라서 제조된 바와 같은 예시적인 생성물은 유용한 뼈 지혈제를 제공하였으며, 특히 제제 4 및 5가 우수한 취급 특성을 나타냄을 발견하였다.
이제 도면으로 돌아와서, 도 1은 표 1의 제제 4에 따른 수성 뼈 지혈제 조성물을 나타낸다. 도 2는 표 2의 제제 2에 따른 비-수성 뼈 지혈제 조성물을 나타낸다. 도 3은 표 2의 제제 5에 따른 비-수성 뼈 지혈제 조성물을 도시한다. 지혈제 조성물을 또한 실험실에서 시험하였다. 도 4는 헤파린처리된 돼지(heparinized pig)에서 흉골절개술(sternotomy) 절차의 일부로서 뼈에 적용되는 비-수성 뼈 지혈제 조성물의 실시예를 나타낸다.
본 발명의 실시양태는 본원에 개시된 생체적합성 조성물을 환자의 뼈에 투여하는 것을 포함할 수 있는, 환자 또는 개인의 치료 방법을 추가로 포함한다. 예를 들어, 방법은 뼈 지혈제 조성물을 수술 절차 동안 환자의 손상된 뼈 또는 절단된 뼈에 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 실시양태는 또한 환자의 뼈의 치료를 위한 키트를 포함한다. 예시적인 키트는 본 발명에 개시된 뼈 지혈제 조성물 및 사용 설명서를 포함할 수 있다. 예를 들어, 사용 설명서는 뼈 지혈제 조성물을 환자의 뼈에 적용하는 방법의 설명을 포함할 수 있다. 일부 경우에, 뼈 지혈제 조성물을 저장 및/또는 최종 사용자에게 전달하기에 적합한 용기에 포장할 수 있다. 본 발명에 개시된 바와 같은 조성물은 뼈 치유 또는 재생 방법에 사용될 수 있으며, 이러한 방법에서 사용하기 위한 키트에 사용될 수 있다. 예를 들어, 실시양태는 결함을 갖는 뼈를 회복시키거나 또는 치료하기 위한 키트를 포함한다. 일부 경우에, 키트는 조성물을 뼈에 적용하거나 또는 고정시키기 위한 장치, 예컨대 스파튤라 등을 포함할 수 있다.
값의 범위가 제공되는 경우, 그 내용이 명확히 달리 구술되지 않는 한, 그 범위의 상한과 하한 사이의 각각의 사이값(intervening value)이 그 단위의 최소 분율 또는 하한의 값까지 구체적으로 개시되는 것으로 이해해야 한다. 언급된 범위 내에 임의의 언급된 값 또는 사이값과 그 언급된 범위 내의 임의의 다른 언급된 값 또는 사이값 사이의 임의의 포함되는 범위가 개시된다. 이러한 더 작은 범위의 상한 및 하한이 그 범위 내에 독립적으로 포함되거나 제외될 수 있으며, 상한과 하한 중 어느 하나, 어느 쪽도 아니거나 또는 둘 모두가 더 작은 범위 내에 포함되는 각각의 범위가 또한 개시되며, 본 기술에 포함되며, 임의의 구체적으로 제외된 한계치, 값 또는 언급된 범위에 포함된 범위가 해당된다. 언급된 범위가 한계치 중 어느 하나 또는 둘 모두를 포함하는 경우, 그러한 포함된 한계치 중 어느 하나 또는 둘 모두를 제외한 범위가 또한 포함된다. 값 범위는 예를 들어, 정수 범위, 수치 범위, 백분율 범위 등을 포함할 수 있다.
본 발명의 실시양태의 주제는 명시된 요건을 충족시키도록 구체적으로 본원에 설명되어 있지만, 이러한 설명은 설명 및 예시의 방식으로 제공되었으며, 특허청구범위의 범주를 필연적으로 제한하고자 함이 아니다. 청구된 주제는 다른 방식으로 구현될 수 있고, 상이한 요소 또는 단계를 포함할 수 있고, 다른 기존 기술 또는 미래 기술과 함께 사용될 수 있다. 이러한 설명은 개별 단계 또는 요소의 배열 순서가 명확하게 기재된 경우를 제외하고는, 다양한 단계 또는 요소 간의 임의의 특정 순서 또는 배열을 암시하는 것으로써 해석되어서는 안된다.
도면에 도시되거나 또는 본원에 기재된 성분, 뿐만 아니라 도시되거나 기재되지 않은 성분 및 단계의 상이한 배열이 가능하다. 유사하게, 일부 특징 및 하위조합이 유용하며, 다른 특징 및 하위조합을 참고하지 않고 사용될 수 있다. 본 발명의 실시양태는 설명을 위해서 기재되었으며, 제한의 목적이 아니며, 대안의 실시양태 및 본원에 예시된 실시양태의 다수의 변형은 본 특허의 독자에게 명백할 것이며, 청구된 특허청구범위 및 이들의 등가물의 범주 내이다. 따라서, 본 발명은 본 발명에 기재되거나 또는 도면에 도시된 실시양태로 제한되지 않으며, 하기 특허청구범위의 범주로부터 벗어나지 않으면서 각종 실시양태 및 변형을 행할 수 있다.

Claims (20)

  1. 분자량 (Mw)이 9800 Mw 내지 16300 Mw 범위인 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체,
    제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체와는 다른 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 및
    랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체
    를 포함하며,
    비-수성(nonaqueous) 형태로 존재하고,
    제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 액체이고,
    제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 내의 60% 내지 90%의 단위는 프로필렌 단위인
    뼈 지혈제(bone hemostat)로서 사용하기 위한 생체적합성 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 트리블록 공중합체인 생체적합성 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 분자량 (Mw)이 9800 Mw 내지 14600 Mw 범위인 생체적합성 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 60 중량％ 내지 80 중량％ 범위의 폴리에틸렌 옥시드의 백분율을 포함하는 생체적합성 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 20 중량％ 내지 40 중량％ 범위의 폴리프로필렌 옥시드의 백분율을 포함하는 생체적합성 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 202개의 에틸렌 옥시드 단위 및 56개의 프로필렌 옥시드 단위를 포함하는 생체적합성 조성물.
  7. 제1항에 있어서,
    제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 45 중량％ 내지 80 중량％ 범위로 존재하고,
    랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체가 조성물의 20 중량％ 내지 55 중량％ 범위로 존재하는 생체적합성 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 세라믹 입자를 더 포함하고,
    제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 40 중량％ 내지 80 중량％ 범위로 존재하고,
    랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체가 조성물의 20 중량％ 내지 50 중량％ 범위로 존재하고,
    세라믹 입자가 조성물의 5 중량％ 내지 20 중량％ 범위로 존재하는 생체적합성 조성물.
  9. 제8항에 있어서, 세라믹 입자가 Si-치환 세라믹 입자 및 Sr-치환 세라믹 입자로 이루어진 군으로부터 선택되는 구성요소를 포함하는 생체적합성 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 세라믹 입자의 입도(particle size)가 150 μm 미만인 생체적합성 조성물.
  11. 제1항에 있어서,
    제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 40 중량％ 내지 70 중량％ 범위로 존재하고,
    랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체가 조성물의 5 중량％ 내지 40 중량％ 범위로 존재하고,
    제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 5 중량％ 내지 30 중량％ 범위로 존재하는 생체적합성 조성물.
  12. 제11항에 있어서, 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 4개의 에틸렌 옥시드 단위 및 16개의 프로필렌 옥시드 단위를 포함하는 생체적합성 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 세라믹 입자를 더 포함하고,
    제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 44.4 중량％로 존재하고,
    랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체가 조성물의 22.2 중량％로 존재하고,
    제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 22.2 중량％로 존재하고,
    세라믹 입자가 조성물의 11.2 중량％로 존재하는 생체적합성 조성물.
  14. 제1항에 있어서,
    제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 57.1 중량％로 존재하고,
    랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체가 조성물의 14.3 중량％로 존재하고,
    제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 28.6 중량％로 존재하는 생체적합성 조성물.
  15. 제14항에 따라서, 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 4개의 에틸렌 옥시드 단위 및 32개의 프로필렌 옥시드 단위를 포함하는 생체적합성 조성물.
  16. 제1항에 있어서,
    제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 50 중량％로 존재하고,
    랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체가 조성물의 25 중량％로 존재하고,
    제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 25 중량％로 존재하는 생체적합성 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 4개의 에틸렌 옥시드 단위 및 32개의 프로필렌 옥시드 단위를 포함하는 생체적합성 조성물.
  18. 제1항에 있어서, 세라믹 입자를 더 포함하고,
    제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 50.7 중량％로 존재하고,
    랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체가 조성물의 12.7 중량％로 존재하고,
    제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체가 조성물의 25.4 중량％로 존재하고,
    세라믹 입자가 조성물의 11.2 중량％로 존재하는 생체적합성 조성물.
  19. 제1항에 있어서, 뼈에서의 출혈 억제 또는 제어에 사용되고, 환자의 뼈에 투여될 수 있는 생체적합성 조성물.
  20. 분자량 (Mw)이 9800 Mw 내지 16300 Mw 범위인 제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체,
    제1 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체와는 다른 제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체, 및
    랜덤 알킬렌 옥시드 공중합체
    를 함유하는 혼합물을 제조하는 단계,
    여기서, 혼합물은 비-수성이고,
    제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 액체이고,
    제2 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 내의 60% 내지 90%의 단위는 프로필렌 단위이고;
    혼합물을 용융시키는 단계;
    용융된 혼합물을 고화시키는 단계; 및
    고화된 혼합물을 포장하는 단계
    를 포함하는, 환자의 뼈 치료에 사용하기 위한 생체적합성 조성물의 제조 방법.
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