JP5604440B2 - 熱感応性組織癒着防止用組成物およびその製造方法 - Google Patents

熱感応性組織癒着防止用組成物およびその製造方法 Download PDF

Info

Publication number
JP5604440B2
JP5604440B2 JP2011537345A JP2011537345A JP5604440B2 JP 5604440 B2 JP5604440 B2 JP 5604440B2 JP 2011537345 A JP2011537345 A JP 2011537345A JP 2011537345 A JP2011537345 A JP 2011537345A JP 5604440 B2 JP5604440 B2 JP 5604440B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
composition
tissue adhesion
solution
weight
sensitive tissue
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
JP2011537345A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2012509129A (ja
Inventor
ジン−スク・チェ
ヨン−ウ・イ
ユン−ギ・イ
ジュン−ホ・キム
ジン−ホ・イ
Original Assignee
ジェネウェル・カンパニー・リミテッド
ハンナム・ユニヴァーシティー・インスティチュート・インダストリー−アカデミア・コーポレーション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ジェネウェル・カンパニー・リミテッド, ハンナム・ユニヴァーシティー・インスティチュート・インダストリー−アカデミア・コーポレーション filed Critical ジェネウェル・カンパニー・リミテッド
Publication of JP2012509129A publication Critical patent/JP2012509129A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5604440B2 publication Critical patent/JP5604440B2/ja
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L31/00—Materials for other surgical articles, e.g. stents, stent-grafts, shunts, surgical drapes, guide wires, materials for adhesion prevention, occluding devices, surgical gloves, tissue fixation devices
    • A61L31/04—Macromolecular materials
    • A61L31/041—Mixtures of macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

本発明は、熱感応性組織癒着防止用組成物およびその製造方法に関するものであって、さらに詳しくは、組織癒着抑制性能を有するポリエチレンオキシドブロックを含有するブロック共重合体、及び前記共重合体と混合可能な分子量10,000乃至1,000,000g/molの高分子を含む水溶液に架橋剤を加えて化学反応が起こるようにして製造され、選択的に炎症反応を抑制することができる薬剤をさらに含む組成物であって、前記組成物を遠心分離したとき、上層液と下層液の粘度、可視光線領域の吸光度及び安定性の差が10％以内であることを特徴とする熱感応性組織癒着防止用組成物に関するものであって、さらに、前記組成物を製造することにおいて、反応速度遅延剤を添加せず、スプレー法及び攪拌法を同時に使用することで、架橋の均一化及び粘度の安定性に優れるようにすることを特徴とする熱感応性組織癒着防止用組成物の製造方法に関するものである。
癒着は多様な手術後に発生するものであり、炎症、創傷、摩擦、手術による創傷など、傷の治癒過程において血液が流出して凝固し、これにより、周辺臓器あるいは組織と一次的な癒着が発生して、ここに細胞が浸透して組織化されると、さらに強い癒着が形成される。骨盤に癒着が発生した場合には、慢性痛、性機能障害、不妊などの原因になりかねず、甲状腺摘出術後の瘢痕の形成による癒着によって胸部の痛み、飲み込む能力の低下などの副作用が発生し、脊椎手術の場合、癒着が発生すると、神経が圧迫されて激しい痛みをもたらす。よって、このような癒着を剥離するための2次手術が要求されることもあるが、癒着は経済的にも大きな負担となり、1988年度の米国の統計資料によると、腹部手術後の癒着による合併症の治療にかかった費用が12億ドルに至ると報告されている。腹部手術後の癒着によって発生する合併症としては、小腸閉鎖が49乃至74％、不妊が15乃至20％、慢性骨盤痛が20乃至50％、後続手術時の臓穿孔が約19％に至ることが知られている。また、耳鼻咽喉科の場合、慢性副鼻腔炎の処置のための鼻腔内視鏡術後の再発率が患者の7.6乃至38％に至るが、ラリンゴスコープジャーナルに載せられた「ラマダン」の論文(Laryngoscope, Jan.;109(1): p.27 ~ 29(1999), Ramadan H.H., "Surgical causes of failure in endoscopic sinus surgery.")によると、これにより再手術を受ける患者の56％で癒着が発生したと報告されている。産婦人科の場合、不完全な流産、死産、再発性流産などに対する掻爬術、吸入除去術(suction evacuation)後に20乃至50％で子宮内膜に癒着が発生し、このような癒着が不妊、無月経、習慣性流産などを招くことが知られており、癒着防止のために多くの研究が進行してきた。最近は物理的バリアー(barrier)を使用する方法が開発されて使用されている。
ポリエチレングリコール−ポリプロピレングリコール−ポリエチレングリコール(PEG-PPG-PEG)ブロック共重合体は、酸度、温度、イオン強度などの環境的刺激に感応して粘度などが変化し、溶液状態からゲル状態へ粘度が上昇するなど、熱に対して状態が変化することがよく知られており、これを利用して、医療用材料として使用する技術が米国特許第5,939,485号、第4,188,373号、第4,478,822号、第4,474,751号などに記載されている。
組織癒着防止剤に関する従来技術のうち、韓国出願番号10-2003-0050953号では、水溶液状で適切な粘性と安定性を付与する高分子を架橋するためにMg2+、Ca2+、Sr2+、Ba2+から選ばれる1種以上のカチオン、又はキトサン(chitosan)、グルタルアルデヒド(glutaraldehyde)、ホルマリン(formalin)、ポリ-L-リシン(poly-L-lysine)から選ばれる１種以上のものを使用して架橋をするために高速攪拌機を使用したが、多量に製造すると繊維状の浮遊物が生成し、生成された前記浮遊物の除去や均一な架橋が困難な実情にあった。
韓国出願番号10-2006-0053279号では、イオン交換重合反応速度遅延剤である炭酸ナトリウム(Na2CO3)、リン酸三ナトリウム(Na3PO4)、 リン酸三ナトリウム・12水和物 (Na3PO4・12H2O)、ポリリン酸ナトリウム(Na5P3O10)、ピロリン酸四ナトリウム (Na4P2O7)、ピロリン酸四ナトリウム・10水和物 (Na4P2O7・10H2O)、エチレンジアミンテトラ酢酸四ナトリウム・2 水和物 (Na4EDTA2H2O)から選ばれる一つを添加して速度を遅延させ、均一に架橋しようとしたが、人体内に使用するには適していない実情にある。
このように、現在までは架橋が均一にされないために生じる繊維状の浮遊物を防止することはできず、架橋の均一化及び粘度の安定化を高める熱感応性組織癒着防止剤を製造することはできなかった。
米国特許第5,939,485号 米国特許第4,188,373号 米国特許第4,478,822号 米国特許第4,474,751号 韓国出願番号10-2003-0050953号 韓国出願番号10-2006-0053279号
Laryngoscope, Jan.;109(1): p.27 ~ 29(1999), Ramadan H.H., "Surgical causes of failure in endoscopic sinus surgery."
上記のような従来技術の問題を解決するために、本発明は、生体適合性を有するとともに優れた組織癒着抑制性能を有するポリエチレンオキシドブロックを含有するブロック共重合体、及び水溶液状で適切な粘性と安定性を付与する高分子を含む水溶液に架橋剤を加えて化学反応が起こるようにして製造され、選択的に炎症反応を抑制することが可能な薬剤をさらに含めて人体内の負傷部位に容易に塗布することができ、組織癒着防止性能に優れた熱感応性組織癒着防止用組成物を提供することを目的とする。
また、本発明は、前記熱感応性組織癒着防止用組成物を製造する際に、反応速度遅延剤を添加することなく、スプレー法及び攪拌法を同時に使用して攪拌の均一化及び粘度の安定性を高めることができる熱感応性組織癒着防止用組成物の製造方法を提供する。
本発明の前記目的及びその他の目的は下記に説明された本発明によって達成することができる。
前記目的を達成するために、本発明は、
a) ポリエチレンオキシドブロックを含有する分子量1,000乃至500,000g/molのブロック共重合体、及び
b) 前記a)共重合体と混合可能な分子量10,000乃至1,000,000g/molの高分子を含む水溶液に、
c) 架橋剤を加えて化学反応が起こるようにして製造される組成物であって、
前記組成物を25 ℃、3,000rpmで3分間、遠心分離したとき、上層液と下層液の粘度、可視光線領域の吸光度及び安定性の差が10％以内であることを特徴とする熱感応性組織癒着防止用組成物を提供する。
また、本発明は、
a) ポリエチレンオキシドブロックを含有する分子量1,000乃至500,000g/molのブロック共重合体、及び
b) 前記a)共重合体と混合可能な分子量10,000乃至1,000,000g/molの高分子を含む水溶液を製造した後、
c) 前記水溶液に架橋剤をスプレー噴射粒径5乃至500μmの範囲でスプレー噴射し、攪拌して製造されることを特徴とする熱感応性組織癒着防止用組成物の製造方法を提供する。
上記のように、本発明によると、熱感応性組織癒着防止用組成物を製造する際に、スプレー法を利用して架橋剤の総表面積を極大化するため、速度遅延剤を添加しなくても、架橋が均質にされないために生じる繊維状の浮遊物を防止することができるだけでなく、架橋の均一化や粘度の安定化を高めることができ、人体内の負傷部位に非常に均一に塗布可能であり、安定性に優れた組織癒着防止用組成物を提供することができる。
本発明の比較例1の製造方法を示した図である。 本発明の比較例2の製造方法を示した図である。 本発明の実施例1乃至4の製造方法を示した図である。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明は前記目的を達成するために、 分子量1,000乃至500,000g/molであり、水溶液に溶解されて、温度によりゾル−ゲル転移を示し、組織癒着を抑制することができるポリエチレンオキシドブロックを含有するブロック共重合体、及び前記 共重合体と混合して水溶液状で適切な粘性(3,え00乃至9,000cP)と安定性を付与する分子量10,000乃至1,000,000g/molの高分子を含む水溶液に架橋剤を加えて化学反応が起こるようにして製造され、前記組成物を25 ℃、3,000rpmで3分間、遠心分離したとき、上層液と下層液の粘度、可視光線領域の吸光度及び安定性の差が10％以内であることを特徴とする熱感応性組織癒着防止用組成物を提供し、前記組成物は選択的に薬剤、特に消炎剤を含むこともできる。
また、本発明は、
a) ポリエチレンオキシドブロックを含有する分子量1,000乃至500,000g/molのブロック共重合体、及び
b) 前記a)共重合体と混合可能な分子量10,000乃至1,000,000g/molの高分子を含む水溶液を製造した後、
c) 前記水溶液に架橋剤をスプレー噴射粒径5乃至500μmの範囲でスプレー噴射し、攪拌して製造されることを特徴とする熱感応性組織癒着防止用組成物の製造方法を提供する。
前記ポリエチレンオキシドブロックを含有するブロック共重合体は、分子量1,000乃至500,000g/molのものであって、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体(Pluronic series)、ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリカプロラクトン共重合体などを使用することができる。
前記分子量10,000 乃至1,000,000 g/molの高分子としては、グリコサミノグリカン(glycosaminoglycan)の一種であるコンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、アルギン酸(alginic acid)、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、デキストラン(dextran)、コラーゲン(collagen)、及びその分解物であるゼラチン(gelatin)、エラスチン(elastin)、及びフィブリン (fibrin)からなる群から選ばれる1種以上の混合物を使用することができる。
このとき、架橋剤としては、Mg2+、Mn2+、Ca2+、Cu2+、Sr2+、Ba2+、Fe2+、Co2+から選択された1種以上のカチオンを含む化合物、又はキトサン(chitosan)、グルタルアルデヒド(glutaraldehyde)、ホルマリン(formalin)、ポリ-L-リシン(poly-L-lysine)、ポリアクリル酸 (polyacrylic acid)、及びポリメタクリル酸(polymethacrylic acid)を含むアクリル酸系高分子、ドーパミン(dopamine)を含むヒドロキシルアミン化合物、イソロイシン(isoleucine)、フェニルアラニン(phenylalanine)、ロイシン(leuchine)、トレオニン(threonine)、リシン(lysine)、トリプトファン(tryptophan)、メチオニン(methionine)、バリン(valline)、ヒスチジン(histidine)、アラニン(alanine)、アルギニン(arginine)、アスパラギン(asparagines)、アスパルテート(aspartate)、システイン(cysteine)、グルタミン(glutamine)、グルタメート(glutamate)、グリシン(glycine)、プロリン(proline)、セリン(serine)、チロシン(tyrosine)などを使用することができる。
本発明による熱感応性組織癒着防止用組成物は、前記ポリエチレンオキシドブロックを含有するブロック共重合体及び前記高分子が化学結合によって生成され、前記化学結合はグラフト共重合、ランダム共重合、交差共重合、架橋結合などで結合して形成することができる。
また、前記薬剤としては、トロンビン(thrombin)、アプロチニン(aprotinin)、ステロイド系抗炎症剤(Steroidal Anti-Inflammatory Drug)、及び非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs, Non Steroidal Anti-Inflammatory Drug)、ヘパリン(heparin)、組織プラスミノーゲン活性化因子、及び消炎剤(イブプロフェン(Ibuprofen)、ナプロキセン(Naproxen)、トルメチン(Tolmetin)、インドメタシン(Indomethacin))などを使用することができる。
前記薬剤は、本発明による組織癒着防止用組成物の製造段階中、又は負傷部位に塗布する前に前記組成物に含めることができ、体温により前記癒着防止用組成物がゲル化されることによって薬剤の放出が行われる。
前記薬剤、特に消炎剤をさらに含ませて組織癒着防止用組成物を製造すると、薬剤を放出するか、炎症反応を抑制して組織癒着抑制性能をさらに向上させることができる。
本発明の熱感応性組織癒着防止用組成物の製造には食塩水及びリン酸塩緩衝溶液、有機酸塩緩衝溶液、重炭酸塩緩衝溶液などを含む塩溶液のうち、いずれか一つを選んで使用することもでき、これは、体液が一定量の塩を含む溶液なので、純粋な水を使用して製造された組成物より生体適合性に優れているためである。特に塩溶液を使用する場合、純粋な水を使用して製造した組成物よりゲル化される温度を低くすることができ、熱感応速度も速くすることができる。
前記ポリエチレンオキシドブロックを含有したブロック共重合体、前記高分子及び前記架橋剤が含まれた水溶液から形成される本発明による組成物(以下、「本発明による組成物」という)に対するポリエチレンオキシドブロックを含有したブロック共重合体の含量は1乃至50重量％が好ましく、さらに好ましくは10乃至30重量％である。もし、その含量が1重量％未満であると、ゾル−ゲル転移が現れないという問題があり、50重量％を超過すると、試料の粘度が高く、常温で体内塗布が困難な問題がある。
本発明による組成物に対する前記高分子の含量は0.1乃至4重量％が好ましく、さらに好ましくは0.5乃至1重量％である。もし、含量が0.1重量％未満であると、粘性や安定性を付与できないか、架橋を形成できないという問題があり、4重量％を超過すると、試料の粘度が高く、体内に均一な塗布が難しいという問題がある。
また、前記高分子の架橋時に、本発明による組成物に対する架橋剤の含量は0.01乃至2重量％が好ましく、さらに好ましくは0.05乃至0.2重量％である。もし、その含量が0.01重量％未満であると、架橋を形成できないという問題があり、2重量％を超過すると、強い架橋を形成して、試料が流動性でなくなり、体内塗布及び注入が困難になる。
前記熱感応性組織癒着防止用組成物に薬剤を添加する場合、本発明による組成物に対する含量は0.01乃至50重量％が好ましく、特に消炎剤の場合には、その含量は1乃至10重量％がさらに好ましい。もし、0.01重量％未満であると、炎症抑制及び癒着防止効能を示さない問題があり、50重量％を超過すると、人体に毒性を示す問題がある。
本発明による熱感応性組織癒着防止用組成物を遠心分離機(centrifugal separator)を使用して25℃、3000rpmで3分間、遠心分離すると、上層液と下層液の粘度、可視光線領域の吸光度及び安定性の差が10％以内であり、好ましくは7％以内であり、さらに好ましくは5％以内である。粘度はゾル状態の20℃で測定し、吸光度は可視光線領域のうち、400乃至750波長領域を測定し、安定性は人体内条件の37℃で同じ温度の食塩水を満たし、60rpmの速度で振って、1週間、ゲル状態の形態維持を確認した。
上記した本発明による組織癒着抑制性能を有するポリエチレンオキシドブロックを含有するブロック共重合体及び前記共重合体とともに水溶液内で粘性と安定性を付与する高分子を均一に混合し、なお、選択的に薬剤を添加して製造した組織癒着防止用組成物は、あらゆる複雑な負傷部位にも非常に容易かつ均一に注入、塗布され、安定性を有するため、優れた組織癒着防止性能を示し、組織癒着防止剤として非常に効果的に適用される。
本発明の熱感応性組織癒着防止用組成物の製造において、架橋剤を加えるときにスプレー法を使用する場合、前記水溶液状で噴射速度は10乃至100ml/分が好ましく、さらに好ましくは50乃至100ml/分である。
本発明でスプレー法を使用する場合に、架橋剤をスプレー噴射粒径5乃至500μmの範囲、好ましくは50乃至100μmの範囲でスプレー噴射して使用することができる。
本発明の熱感応性組織癒着防止用組成物を製造することにおいて、前記水溶液状で攪拌速度は300rpm乃至1500rpmが好ましく、さらに好ましくは500乃至1,000rpmである。もし、攪拌速度が300rpm未満であると、全体的な攪拌ではなく、部分的な攪拌になりやすい。
以下、本発明を実施例によってさらに詳細に説明するが、これは発明の具体的な理解のためであって、本発明が下記実施例に限定されるものではない。
比較例1
天然高分子であり、生体適合性に優れたヒアルロン酸を超純水に対して0.8重量％で溶解した水溶液に、生体適合性とゾル−ゲル相転移現象及び組織癒着を抑制可能なポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体を本発明による組成物に対して25重量％となるように入れ、攪拌機を使用して500rpmの速度で攪拌しながら、Ca(CH3COO)2水溶液をなんら装置も使用せずに添加して癒着防止用組成物を製造した。
比較例2
天然高分子であり、生体適合性に優れたヒアルロン酸を超純水に対して0.8重量％で溶解した水溶液に、生体適合性とゾル−ゲル相転移現象及び組織癒着を抑制可能なポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体を本発明による組成物に対して25重量％となるように入れ、攪拌機を使用して500rpmの速度で攪拌しながら、Ca(CH3COO)2水溶液を、ビュレットを使用して20ml/分ずつ添加して癒着防止用組成物を製造した。
実施例1
天然高分子であり、生体適合性に優れたヒアルロン酸を超純水に対して0.8重量％で溶解した水溶液に、生体適合性とゾル−ゲル相転移現象及び組織癒着を抑制可能なポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体を本発明による組成物に対して25重量％となるように入れ、攪拌機を使用して500rpmの速度で攪拌しながら、Ca(CH3COO)2水溶液を、スプレーを使用して20ml/分ずつ噴射して癒着防止用組成物を製造した。
実施例2
天然高分子であり、生体適合性に優れたヒアルロン酸を超純水に対して0.8重量％で溶解した水溶液に、生体適合性とゾル−ゲル相転移現象及び組織癒着を抑制可能なポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体を本発明による組成物に対して25重量％となるように入れ、攪拌機を使用して500rpmの速度で攪拌しながら、CaCl2水溶液を、スプレーを使用して20ml/分ずつ噴射して癒着防止用組成物を製造した。
実施例3
天然高分子であり、生体適合性に優れたアルギン酸を超純水に対して0.8重量％で溶解した水溶液に、生体適合性とゾル−ゲル相転移現象及び組織癒着を抑制可能なポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体を本発明による組成物に対して25重量％となるように入れ、攪拌機を使用して500rpmの速度で攪拌しながら、Ca(CH3COO)2水溶液を、スプレーを使用して20ml/分ずつ噴射して癒着防止用組成物を製造した。
実施例4
天然高分子であり、生体適合性に優れたアルギン酸を超純水に対して0.8重量％で溶解した水溶液に、生体適合性とゾル−ゲル相転移現象及び組織癒着を抑制可能なポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体を本発明による組成物に対して25重量％となるように入れ、攪拌機を使用して500rpmの速度で攪拌しながら、CaCl2水溶液を、スプレーを使用して20ml/分ずつ噴射して癒着防止用組成物を製造した。
前記方法によって製造された比較例1、比較例2、実施例1乃至4の組織癒着防止用組成物を遠心分離機(centrifugal separator)を利用して25℃、3000rpmで3分間、遠心分離した後、上層液と下層液に分けて粘度、可視光線領域の吸光度及び安定性を測定した結果を下記表1,2,3にそれぞれ示した。
表１は、本発明の比較例1,2と実施例1乃至4において製造された材料を、遠心分離機を使用して上層液部分と下層液部分に分けて粘度差を示したものである。
表2は、本発明の比較例1,2と実施例1乃至4において製造された材料を、遠心分離機を使用して上層液部分と下層液部分に分けて可視光線領域の吸光度を測定して示したものである。
表3は、本発明の比較例1,2と実施例1乃至4において製造された材料を、遠心分離機を使用して上層液部分と下層液部分に分けて安定性を測定して示したものである。
前記表1から、スプレー法を利用して架橋剤を噴射して製造した実施例1乃至4の組織癒着防止用組成物は、スプレー法を利用しなかった比較例1,2と比べて上層液及び下層液の粘度が類似しており、その差が10％以内であって、安定性により優れていることが分った。
前記表2から、スプレー法を使用せずに製造した比較例1,2の組成物を遠心分離した後の上層液と下層液の可視光線領域の吸光度は差が大きいが、スプレー法を利用して架橋剤を噴射して製造した実施例1乃至4の場合は、上層液と下層液の可視光線領域の吸光度が類似しており、その差が10％以内であって、架橋程度が均一であることが分った。
また、前記表3から、スプレー法を使用せずに製造した比較例1,2の組成物を遠心分離した後、上層液と下層液の安定性を測定したとき、10％以上の差があったが、スプレー法を利用して架橋剤を噴射して製造した実施例1乃至4の場合は、遠心分離した後、上層液と下層液の安定性を測定したとき、上層液と下層液の差が10％以内であって、人体内において安定性に優れていることが分かる。安定性は人体内条件の37℃で同じ温度の食塩水を満たし、60rpmの速度で振って、1週間、ゲル状態の形態維持を確認した。
上記において、本発明は記載された具体例を中心に詳細に説明したが、本発明の範疇及び技術思想範囲内で多様な変形及び修正が可能なことは当業者によって明確であり、このような変形及び修正が、添付された特許請求範囲に属することは当然である。

Claims (12)

  1. a) 組成物に対して1乃至50重量％の、ポリエチレンオキシドブロックを含有する分子量1,000乃至500,000g/molのブロック共重合体、
    b) 組成物に対して0.1乃至4重量％の、分子量10,000乃至1,000,000g/molの高分子、及び
    c) 組成物に対して0.01乃至2重量％の架橋剤
    を含む、
    a)ブロック共重合体及びb)高分子の二成分水溶液、並びにc)架橋剤の単一成分水溶液としての、熱感応性組織癒着防止用組成物であって、
    前記b)高分子は、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、アルギン酸(alginic acid)、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、デキストラン(dextran)、コラーゲン(collagen)、及びゼラチン(gelatin)、エラスチン(elastin)及びフィブリン(fibrin)からなる群から選ばれる1種以上であり、
    前記c)架橋剤は、Mg 2+ 、Mn 2+ 、Ca 2+ 、Cu 2+ 、Sr 2+ 、Ba 2+ 、Fe 2+ 、及びCo 2+ から選択された1種以上のカチオンを含む化合物、キトサン(chitosan)、グルタルアルデヒド(glutaraldehyde)、ホルマリン(formalin)、及びポリ-L-リシン(poly-L-lysine)、ポリアクリル酸(polyacrylic acid)、及びポリメタクリル酸(polymethacrylic acid)のアクリル酸系高分子、ドーパミン(dopamine)のヒドロキシルアミン化合物、イソロイシン(isoleucine)、フェニルアラニン(phenylalanine)、ロイシン(leucine)、トレオニン(threonine)、リシン(lysine)、トリプトファン(tryptophan)、メチオニン(methionine)、バリン(valine)、ヒスチジン(histidine)、アラニン(alanine)、アルギニン(arginine)、アスパラギン(asparagine)、アスパルテート(aspartate)、システイン(cysteine)、グルタミン(glutamine)、グルタメート(glutamate)、グリシン(glycine)、プロリン(proline)、セリン(serine)、及びチロシン(tyrosine)からなる群から選ばれる1種以上であり、
    前記組成物を25℃、3,000rpmで3分間、遠心分離したとき、上層液と下層液の粘度の差が10％以内であることを特徴とする、熱感応性組織癒着防止用組成物。
  2. 前記上層液と下層液の可視光線領域の400乃至750波長における吸光度の差が10％以内であることを特徴とする請求項１に記載の熱感応性組織癒着防止用組成物。
  3. 前記上層液と下層液の安定性の差が10％以内であることを特徴とする請求項１に記載の熱感応性組織癒着防止用組成物。
  4. 前記組成物は、前記a)ブロック共重合体、及び前記b)高分子の二成分水溶液に、
    c)架橋剤の単一成分水溶液をスプレー噴射粒径5乃至500μmの範囲でスプレー噴射し、攪拌して製造されることを特徴とする請求項１に記載の熱感応性組織癒着防止用組成物。
  5. 前記組成物に、トロンビン(thrombin)、アプロチニン(aprotinin)、ステロイド系(Steroidal Anti-Inflammatory Drug)、及び非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs, Non Steroidal Anti-Inflammatory Drug)、ヘパリン(heparin)、組織プラスミノーゲン活性化因子、イブプロフェン(Ibuprofen)、ナプロキセン(Naproxen)、トルメチン(Tolmetin)、及びインドメタシン(Indomethacin)からなる群から選ばれる1種以上の薬剤をさらに含むことを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の熱感応性組織癒着防止用組成物。
  6. 前記組成物に対する前記薬剤の含量は0.01乃至50重量％であることを特徴とする請求項５に記載の熱感応性組織癒着防止用組成物。
  7. 前記a)ブロック共重合体は、ポリエチレンオキシド−ポリプロピレンオキシド共重合体(Pluronic series)、ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸共重合体、ポリエチレンオキシド−ポリ乳酸・グリコール酸共重合体、及びポリエチレンオキシド−ポリカプロラクトン共重合体からなる群から選ばれる1種以上であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか１項に記載の熱感応性組織癒着防止用組成物。
  8. 組成物に対して0.1乃至4重量％の、b)分子量10,000乃至1,000,000g/molの高分子を、溶媒中に溶解することによって、水溶液を製造し、
    組成物に対して1乃至50重量％の、a)ポリエチレンオキシドブロックを含有する分子量1,000乃至500,000g/molのブロック共重合体を、前記水溶液中に添加して、二成分水溶液を製造し、
    前記水溶液を500乃至1500rpmで撹拌しながら、前記二成分水溶液に、0.01乃至2重量％のc)架橋剤を有する単一成分水溶液を、10乃至100ml/分の範囲のスプレー噴射速度で、スプレー噴射粒径5乃至500μmの範囲でスプレー噴射し、
    前記組成物を25℃、3,000rpmで3分間、遠心分離したとき、上層液と下層液の粘度の差が10％以内であることを確認して、
    製造されることを特徴とする熱感応性組織癒着防止用組成物の製造方法であって、
    前記b)高分子は、コンドロイチン硫酸、デルマタン硫酸、ケラタン硫酸、ヘパラン硫酸、アルギン酸(alginic acid)、ヒアルロン酸、カルボキシメチルセルロース、デキストラン(dextran)、コラーゲン(collagen)、及びゼラチン(gelatin)、エラスチン(elastin)及びフィブリン(fibrin)からなる群から選ばれる1種以上であり、
    前記c)架橋剤は、Mg 2+ 、Mn 2+ 、Ca 2+ 、Cu 2+ 、Sr 2+ 、Ba 2+ 、Fe 2+ 、及びCo 2+ から選択された1種以上のカチオンを含む化合物、キトサン(chitosan)、グルタルアルデヒド(glutaraldehyde)、ホルマリン(formalin)、及びポリ-L-リシン(poly-L-lysine)、ポリアクリル酸(polyacrylic acid)、及びポリメタクリル酸(polymethacrylic acid)のアクリル酸系高分子、ドーパミン(dopamine)のヒドロキシルアミン化合物、イソロイシン(isoleucine)、フェニルアラニン(phenylalanine)、ロイシン(leucine)、トレオニン(threonine)、リシン(lysine)、トリプトファン(tryptophan)、メチオニン(methionine)、バリン(valine)、ヒスチジン(histidine)、アラニン(alanine)、アルギニン(arginine)、アスパラギン(asparagine)、アスパルテート(aspartate)、システイン(cysteine)、グルタミン(glutamine)、グルタメート(glutamate)、グリシン(glycine)、プロリン(proline)、セリン(serine)、及びチロシン(tyrosine)からなる群から選ばれる1種以上である、
    熱感応性組織癒着防止用組成物の製造方法。
  9. 前記二成分水溶液は、前記b)高分子を塩溶液に溶解させた後、前記a)ブロック共重合体を添加することによって、製造されることを特徴とする請求項８に記載の熱感応性組織癒着防止用組成物の製造方法。
  10. 前記塩溶液は、食塩水、リン酸塩緩衝溶液、有機酸塩緩衝溶液、及び重炭酸塩緩衝溶液からなる群から選ばれる1種以上であることを特徴とする請求項９に記載の熱感応性組織癒着防止用組成物の製造方法。
  11. 前記組成物は、トロンビン(thrombin)、アプロチニン(aprotinin)、ステロイド系(Steroidal Anti-Inflammatory Drug)、及び非ステロイド系抗炎症剤(NSAIDs, Non Steroidal Anti-Inflammatory Drug)、ヘパリン(heparin)、組織プラスミノーゲン活性化因子、イブプロフェン(Ibuprofen)、ナプロキセン(Naproxen)、トルメチン(Tolmetin)、及びインドメタシン(Indomethacin)からなる群から選ばれる1種以上の薬剤をさらに含むことを特徴とする請求項８に記載の熱感応性組織癒着防止用組成物の製造方法。
  12. 前記組成物に対する前記薬剤の含量は0.01乃至50重量％であることを特徴とする請求項１１に記載の熱感応性組織癒着防止用組成物の製造方法。
JP2011537345A 2008-11-19 2009-09-17 熱感応性組織癒着防止用組成物およびその製造方法 Active JP5604440B2 (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR1020080114946A KR101125934B1 (ko) 2008-11-19 2008-11-19 열감응성 조직 유착 방지 조성물 및 이의 제조 방법
KR10-2008-0114946 2008-11-19
PCT/KR2009/005280 WO2010058902A2 (ko) 2008-11-19 2009-09-17 열감응성 조직 유착 방지 조성물 및 이의 제조 방법

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2012509129A JP2012509129A (ja) 2012-04-19
JP5604440B2 true JP5604440B2 (ja) 2014-10-08

Family

ID=42198618

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2011537345A Active JP5604440B2 (ja) 2008-11-19 2009-09-17 熱感応性組織癒着防止用組成物およびその製造方法

Country Status (10)

Country Link
US (1) US9095643B2 (ja)
EP (1) EP2366409B1 (ja)
JP (1) JP5604440B2 (ja)
KR (1) KR101125934B1 (ja)
CN (1) CN102245212B (ja)
DK (1) DK2366409T3 (ja)
ES (1) ES2526453T3 (ja)
PL (1) PL2366409T3 (ja)
PT (1) PT2366409E (ja)
WO (1) WO2010058902A2 (ja)

Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013015579A2 (ko) * 2011-07-26 2013-01-31 (주)차바이오앤디오스텍 콜라겐 및 히알루론산 유도체를 포함하는 의료용 복합 생체 소재
KR101330652B1 (ko) * 2012-02-28 2013-11-18 (주)시지바이오 성장인자 담지 가능한 유착방지용 고분자 조성물
KR101389831B1 (ko) * 2012-05-25 2014-05-07 한남대학교 산학협력단 온도 감응형 유착방지제
US20150209481A1 (en) * 2012-08-16 2015-07-30 Nipro Corporation Antiadhesive Material
CN104027850A (zh) * 2014-06-03 2014-09-10 陈凯 一种术后冲洗剂及其制备方法
US10105387B2 (en) 2014-07-24 2018-10-23 Medytox Inc. Temperature sensitive adhesion prevention composition and use thereof
PL409231A1 (pl) * 2014-08-21 2016-02-29 Warszawski Uniwersytet Medyczny Sposób wytwarzania gwoździ śródszpikowych z chitozanu do leczenia złamań kości długich
KR101852718B1 (ko) * 2017-04-04 2018-05-18 주식회사 제네웰 외과수술 후 절개부위 통증 감소를 위한 키트
KR101923734B1 (ko) 2017-04-13 2018-11-29 영남대학교 산학협력단 유착 방지용 가교 필름
KR101981562B1 (ko) * 2017-05-04 2019-05-24 주식회사 테라시온 바이오메디칼 유착방지용 조성물의 제조방법
CN108159508B (zh) * 2018-01-03 2021-01-26 东南大学 一种防粘连医用水凝胶材料的制备方法
KR101902956B1 (ko) 2018-03-13 2018-10-02 주식회사 제네웰 외과수술 후 절개부위 통증 감소를 위한 키트
KR102065016B1 (ko) 2018-04-17 2020-01-10 주식회사 제네웰 외과수술 후 절개부위 통증 감소 또는 치료를 위한 키트
KR102144479B1 (ko) * 2018-05-24 2020-08-13 주식회사 덱스레보 조직 수복용 조성물 및 이의 제조방법
KR102251192B1 (ko) * 2020-08-07 2021-05-13 주식회사 덱스레보 조직 수복용 조성물 및 이의 제조방법

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4188373A (en) 1976-02-26 1980-02-12 Cooper Laboratories, Inc. Clear, water-miscible, liquid pharmaceutical vehicles and compositions which gel at body temperature for drug delivery to mucous membranes
US4271281A (en) * 1980-05-29 1981-06-02 American Hoechst Corporation Process for preparing styrenic polymer particles
US4478822A (en) 1983-05-16 1984-10-23 Merck & Co., Inc. Drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4474751A (en) 1983-05-16 1984-10-02 Merck & Co., Inc. Ophthalmic drug delivery system utilizing thermosetting gels
US4983585A (en) * 1987-05-04 1991-01-08 Mdr Group, Inc. Viscoelastic fluid for use in surgery and other therapies and method of using same
JP3536186B2 (ja) * 1995-02-27 2004-06-07 独立行政法人 科学技術振興機構 生体内分解性高分子ヒドロゲル
US5939485A (en) 1995-06-19 1999-08-17 Medlogic Global Corporation Responsive polymer networks and methods of their use
US6696499B1 (en) * 1996-07-11 2004-02-24 Life Medical Sciences, Inc. Methods and compositions for reducing or eliminating post-surgical adhesion formation
JPH10235230A (ja) * 1997-02-28 1998-09-08 Igarashi Kogyo Kk 油処理剤散布装置
JP2000281794A (ja) * 1999-03-30 2000-10-10 Dainippon Ink & Chem Inc 吸水性樹脂の製造方法
CA2366880C (en) * 1999-04-02 2013-02-12 Fziomed, Inc. Compositions of polyacids and polyethers and methods for their use in reducing adhesions
KR20030050953A (ko) 2001-12-20 2003-06-25 주식회사 하이닉스반도체 반도체 소자의 다층금속배선 형성방법
DE10220494A1 (de) * 2002-05-07 2003-11-20 Basf Ag Verfahren zur Herstellung einer wässrigen Alkaliacrylat-Lösung
KR100565881B1 (ko) * 2003-07-24 2006-03-29 이진호 생체적합성 공중합체를 이용한 조직유착 방지제
JP2005139293A (ja) * 2003-11-06 2005-06-02 Mitsui Chemicals Inc ゴム架橋用硫黄分散液
JP5026665B2 (ja) 2004-10-15 2012-09-12 株式会社フジミインコーポレーテッド 研磨用組成物及びそれを用いた研磨方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2010058902A3 (ko) 2010-07-15
CN102245212A (zh) 2011-11-16
WO2010058902A2 (ko) 2010-05-27
PL2366409T3 (pl) 2015-03-31
KR20100056009A (ko) 2010-05-27
EP2366409B1 (en) 2014-12-10
US9095643B2 (en) 2015-08-04
KR101125934B1 (ko) 2012-03-21
US20110229432A1 (en) 2011-09-22
DK2366409T3 (en) 2015-01-12
ES2526453T3 (es) 2015-01-12
JP2012509129A (ja) 2012-04-19
CN102245212B (zh) 2014-06-18
PT2366409E (pt) 2015-01-13
EP2366409A4 (en) 2013-07-31
EP2366409A2 (en) 2011-09-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5604440B2 (ja) 熱感応性組織癒着防止用組成物およびその製造方法
KR101121480B1 (ko) 미세다공성 입자를 포함하는 의학적으로 유용한 겔의 형성 및 사용 방법
US20120101593A1 (en) Implantable polymer for bone and vascular lesions
ES2311455T3 (es) Composiciones de poliacidos, de polimeros no ionicos de monomeros de oxido de alquileno y cationes multivalentes y su utilizacion para la reduccion de adherencias.
ES2877715T3 (es) Composiciones no acuosas para hemostasia ósea, y métodos para su uso y fabricación
TW200924804A (en) A bone and/or dental cement composition and uses thereof
JP6437087B2 (ja) 熱感応性癒着防止用組成物及びその用途
TW201737925A (zh) 對於防止黏連或止血有用之醫藥組成物
JP2021181428A (ja) 癒着防止用アミノ酸修飾ポリマーおよびその用途
US20230001048A1 (en) Hemostatic paste and uses thereof
KR101668349B1 (ko) 유착 방지제
ES2553302B1 (es) Cemento inorgánico, inyectable y termosensible para reconstrucción ósea: preparación y uso.
ES2864658T3 (es) Adhesivos y selladores biológicos y métodos de uso de los mismos
WO2022140513A1 (en) In situ solidifying injectable compositions with transient contrast agents and methods of making and using thereof

Legal Events

Date Code Title Description
A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20130507

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20130807

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20140210

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140610

A911 Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911

Effective date: 20140617

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20140811

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20140825

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5604440

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250