CN102245212B - 防止组织粘连的热敏组合物及其制造方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种防止组织粘连的热敏组合物以及制造它的方法，更特别提供一种还包含选择性抑制炎症反应的药物的防止组织粘连的热敏组合物以及制造该组合物的方法，其中，该组合物通过向一种水溶液中加入交联剂进行化学反应制成，该水溶液包含具有能够抑制组织粘连的聚氧化乙烯嵌段的嵌段共聚物以及能够与该共聚物混合的分子量为10,000至1,000,000g/mol的聚合物；该组合物的特征在于，当离心分离该组合物时，上下液体层之间的粘度、可见光区域的吸光率和稳定性的差异在10%的范围内；以及用于制备该组合物的方法通过同时使用喷雾和搅拌方法而无需添加反应延缓剂提高了交联的均匀化和粘度的稳定性。因此，该组合物同样可以施加到人体伤口上，并对防止组织粘连具有高稳定性和显著的效果。

Description

防止组织粘连的热敏组合物及其制造方法
技术领域
本发明涉及一种防止组织粘连的热敏组合物以及制造它的方法，更特别涉及一种还包含选择性抑制炎症反应的药物的防止组织粘连的热敏组合物及制造该组合物的方法，其中，该组合物通过向一种水溶液中加入交联剂进行的化学反应制成，该水溶液包含具有能够抑制组织粘连的聚氧化乙烯嵌段的嵌段共聚物以及能够与该共聚物混合的分子量为10,000至1,000,000g/mol的聚合物；该组合物的特征在于，当离心分离该组合物时，上下液体层之间的粘度、可见光区域的吸光率和稳定性的差异在10%的范围内；以及用于制备该组合物的方法通过同时使用喷雾和搅拌方法而无需添加反应延缓剂提高了交联的均匀化和粘度的稳定性。
背景技术
粘连在各种外科手术后引起，且其更多在伤口，例如炎症、刀伤、擦伤、外科刀伤等的治疗期间，因血液渗出和凝固而与周围器官或组织发生第一粘连后，通过细胞渗透上述粘连中而产生组织化而发生。当在骨盆上产生粘连时，可引起慢性疼痛、性功能障碍、不孕等；移除甲状腺后愈合所引起的粘连产生副反应，例如胸痛、吞咽功能下降等；脊柱外科手术引起的粘连因神经压迫而产生剧烈疼痛。因此，需要第二外科手术以用于移除上述粘连，使得财政负担增加。据报导，根据美国1988年的统计数据，用于治疗由于腹部手术后粘连引起的并发症的费用约为12亿。已知的是，作为腹部手术后粘连引起的并发症，小肠的闭合约为49%至74%，不孕约15%至20%，慢性骨盆疼痛约20%至50%，后续外科手术中的肠穿孔约19%。此外，在用于治疗耳鼻喉科的慢性鼻窦炎的鼻腔内窥镜检查后，复发率约为病人的7. 6%至38%。此外，据报导，根据喉头镜杂志中公开的‘Ramadan’论文(Laryngoscope, Jan.; 109(1): p.27 ~ 29(1999), Ramadan H.H., "Surgical causes of failure in endoscopic sinus surgery.")，由于上述原因，在进行重复手术的病人的56%中产生了粘连。在妇科医学的情况下，由于缺损性流产、死胎、周期性流产等，在真空吸引术或刮宫术后，20%至50%中产生子宫内膜粘连。已知的是，不孕、停经、习惯性流产等是由上述粘连引起的，使得正在进行许多研究来预防粘连。目前，研制了使用物理障碍的方法，然后加以应用。
已知的是，对于聚乙二醇-聚丙二醇-聚乙二醇(PEC-PPG-PEG)嵌段共聚物，其状态因热而改变，使得它的粘度根据对环境刺激如酸性、温度、离子容量等的反应而变化，且粘度从溶液状态增加到凝胶状态。因此，使用上述特征用作医用材料的技术公开在美国专利号5,939,485、 4,188,373、 4,478,822和 4,474,751等专利中。
在涉及组织粘连防止剂的常规技术中，韩国专利号10-2003-0050953公开了使用高速搅拌机以通过使用选自Mg2+、Ca2+、Sr2+和Ba2+中的一种或多种阳离子和选自壳聚糖、戊二醛、福尔马林和聚-L-赖氨酸中的一种或多种使在水溶液中产生适当粘度和稳定性的共聚物交联，但在大量制备时会在纤维上产生漂浮物，且难以去除漂浮物，也难以进行均匀交联。
韩国专利号10-2006-0053279公开了一种用于进行均匀交联的方法，其通过加入一种选自碳酸钠（Na2CO3)、磷酸三钠(Na3PO4)、水合磷酸三钠(Na3PO412H2O)、聚磷酸钠(Na5P3O10)、焦磷酸四钠(Na4P2O7)、水合焦磷酸四钠(Na4P2O710H2O)和水合乙二胺四乙酸四钠(Na4EDTA2H2O)的反应延缓剂作为离子交换聚合的反应延缓剂，但该方法不适用于人体。
如上所述，直到现在还不能阻止因不均匀交联在纤维上产生漂浮物，也不能制备出一种防止组织粘连的热敏组合物来提高均匀交联和粘度的稳定性。
发明内容
技术问题
为了解决上述问题，本发明的目的是提供一种防止组织粘连的热敏组合物，该组合物具有优良的防止组织粘连的性能并能容易地施用到人体伤口上，其中，该组合物通过将交联剂加入到一种水溶液中进行化学反应制成，该水溶液包含具有优良抑制组织粘连性能和生物相容性的含聚氧化乙烯嵌段的嵌段共聚物以及对所述水溶液产生适当粘度和稳定性的聚合物，且该组合物还包括选择性抑制炎症反应的药物。
此外，本发明提供了一种用于制备防止组织粘连的热敏组合物的方法，该方法通过在制备防止组织粘连的热敏组合物时，同时使用喷雾和搅拌方法而无需添加反应延缓剂，从而增加了交联的均匀化和粘度的稳定性。
根据本发明的上述目的和其他目的可通过如下语句中公开的本发明而达到。
技术方案
为了达到上述目的，本发明提供了一种防止组织粘连的热敏组合物，其特征在于，当在25℃、以3000rpm离心分离该组合物3分钟时，上下液体层之间可见光区域的吸收率以及稳定性的差异在10%的范围内，其中所述组合物通过添加c)交联剂到一种水溶液中进行化学反应而制成，该水溶液包含：
a) 嵌段共聚物，其分子量为1,000至500,000 g/mol并具有聚氧化乙烯嵌段；和
b) 聚合物，其分子量为10,000至1,000,000 g/mol并能与a)共聚物混合。
此外，本发明提供了一种制备防止组织粘连的热敏组合物的方法，其中该方法包括；
制备所述水溶液，该水溶液包含：
a) 嵌段共聚物，其分子量为1,000至500,000 g/mol并具有聚氧化乙烯嵌段；和
b) 聚合物，其分子量为10,000至1,000,000 g/mol并能与a)共聚物混合；然后
向所述水溶液中喷射喷雾粒子直径在5至500?范围内的c)交联剂并同时搅拌。
有益效果
如上所述，根据本发明的防止组织粘连的热敏组合物能够防止不均匀交联引起的纤维上产生的漂浮物而无需添加反应延缓剂，因为在制备该组合物时，通过使用喷雾方法可最大化交联剂的整个表面面积，也能增加粘度的稳定性和交联均匀化，使得该防止粘连的组合物能够非常均匀地施用到人体伤口上，并具有优良的稳定性。
附图说明
图1显示了根据本发明实施方式的比较实施例1的制备方法；
图2显示了根据本发明实施方式的比较实施例2的制备方法；
图3显示了根据本发明实施方式的实施例1至4的制备方法。
具体实施方式
下面将详细说明本发明。
为了完成上述目的，本发明提供了一种防止组织粘连的热敏组合物，其中该组合物通过将交联剂加入到一种水溶液中进行化学反应制成，所述水溶液包含有；嵌段共聚物，其具有能够防止组织粘连并根据溶解在所述水溶液后的温度显示出溶胶转移的聚氧化乙烯嵌段、且分子量为1,000至500,000 g/mol；以及聚合物，其分子量为10,000至1,000,000 g/mol并通过与所述共聚物混合在该水溶液中产生适当粘度（3,000至9,000cP）和稳定性；当在25℃、以3000rpm离心分离该组合物3分钟时，上下液体层之间粘度、可见光区域的吸收率以及稳定性的差异在10%的范围内；且该组合物可选择性地包含有药物，特别是消炎药。
此外，本发明提供了一种制备防止组织粘连的热敏组合物的方法，其中，该方法包括；
制备所述水溶液，该水溶液包含：
a) 嵌段共聚物，其分子量为1,000至500,000 g/mol并具有聚氧化乙烯嵌段；和
b) 聚合物，其分子量为10,000至1,000,000 g/mol并能与a)共聚物混合；然后
向所述水溶液中喷射喷雾粒子直径在5至500?范围内的c)交联剂并同时搅拌。
所述嵌段共聚物，其包含聚氧化乙烯嵌段并具有分子量1,0000至500,000 g/mol，还可包括聚乙烯-聚氧化丙烯共聚物(聚丙二醇与环氧乙烷的加聚物（Pluronic）系列)、聚氧化乙烯-聚乳酸共聚物、聚氧化乙烯-聚乙醇乳酸共聚物、聚氧化乙烯-聚己酸内酯共聚物等。
分子量为10,000至1,000,000 g/mol的所述聚合物包括粘多糖的一种的如硫酸软骨素、硫酸皮肤素、硫酸角质素、硫酸乙酰肝素、藻酸、透明质酸、羧甲基纤维素、葡聚糖、胶原以及胶原溶剂如明胶弹性蛋白和血纤维蛋白中选择的一种或多种混合物。
此时，所述交联剂可包括：包含一种或多种选自Mg2+、Mn2+、Ca2+、Co2+、Cu2+、Sr2+、Ba2+、Fe2+和Co2+中阳离子的化合物；壳聚糖、戊二醛、福尔马林、聚-L-赖氨酸、丙烯酸聚合物如聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸；羟胺化合物（hydroxylamine compound）如多巴胺；异亮氨酸、苯丙氨酸、亮氨酸、苏氨酸、赖氨酸、色氨酸、蛋氨酸、缬氨酸、组氨酸、丙氨酸、精氨酸、天冬酰胺酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸盐、谷氨酸、甘氨酸、脯氨酸、丝氨酸和酪氨酸等。
根据本发明的防止组织粘连的热敏组合物通过聚合物与包含聚氧化乙烯嵌段的嵌段共聚物的化学键合而制成，该化学键合可通过接枝共聚合、无规共聚合、交联共聚合、交联等键合形成。
此外，所述药物可包括凝血酶、抑肽酶、甾族消炎药、非甾族消炎药(NSAIDs)、肝素、组织纤溶酶原激活物、消炎药(布洛芬、萘普生、甲苯酰吡啶乙酸、消炎痛)等。
在施用在伤口上之前或者在制备本发明防止组织粘连的组合物期间，所述药物可包含入所述组合物，且通过因人体温度而使防止组织粘连的组合物凝胶化进行药物的释放。
当通过进一步加入所述药物、特别是添加消炎药来制备所述防止组织粘连的组合物时，释放该药物或者抑制炎症反应，以便更加改善抑制组织粘连的性能。
为了制备根据本发明的防止组织粘连的热敏组合物，可使用选自盐水溶液、盐溶液，如磷酸盐缓冲液，有机盐缓冲液，碳酸氢盐缓冲液等的任何一种，因为与使用纯水的组合物相比，上述溶液具有优良的生物相容性，这是因为体液也是一种包含定量盐的溶液。特别是，当使用盐溶液时，与使用纯水制造的组合物相比，能够降低凝胶化温度并能降低热敏速度。
以由包含具有聚氧化乙烯嵌段的嵌段共聚物、包含有上述聚合物和上述交联剂的水溶液制备的本发明的组合物（下文称为“本发明的组合物”）计，包含聚氧化乙烯嵌段的上述嵌段共聚物的含量优选为1至50wt%，更优选为10至30wt%。当上述嵌段共聚物的含量小于1wt%时，存在的问题是不会发生溶胶转移；当上述嵌段共聚物的含量超过50wt%时，存在的问题是由于样品的高粘度而难以均匀地施用在身体上。
根据本发明的组合物中的聚合物的含量优选为0.1至4wt%，更优选为0.5至1wt%。当所述聚合物的含量小于0.1wt%时，存在的问题是它不能产生粘度和稳定性或者不能形成交联；当所述聚合物的含量超过4wt%时，存在的问题是由于样品的高粘度而难以均匀地施用在身体上。
此外，当交联上述聚合物时，以根据本发明的组合物计，所述交联剂的含量优选为0.01至2wt%，更优选为0.05至0.2wt%。当所述交联剂的含量小于0.01wt%时，存在的问题是它不能形成交联；当所述交联剂的含量超过2wt%时，存在强的交联，从而没有流动性，使得难以喷射到身体并施用到身体上。
当将上述药物加入到防止组织粘连的热敏组合物中时，上述药物的含量优选为0.01至50wt%，当特别使用消炎药用作药物时，以本发明的组合物计，所述消炎药的含量更优选为1至10wt%。当上述药物的含量小于0.01wt%时，存在的问题是不会产生抑制炎症反应和防止粘连的效果，当上述药物的含量超过50wt%时，存在的问题是它对人体是有毒的。
当通过使用离心分离器在25℃、以3000rpm离心分离本发明的防止组织粘连的热敏组合物3分钟时，上下液体层之间的粘度、可见光区域的吸收率以及稳定性的差异在10%的范围内，其所述差异优选为7%的范围内，更优选为5%的范围内。上述粘度在处于溶胶状态下的20℃测量，上述吸收率在可见光区域中的400至750波长区域测量，上述稳定性在人体状态下的37℃，填充37℃的盐水溶液后，通过确定以60rpm的速度摇晃后维持1周的凝胶状态的情况下测量。
包含具有抑制组织粘连性能的聚氧化乙烯嵌段的嵌段共聚物与本发明的共聚物一起在水溶液中产生粘度和稳定性的聚合物均匀混合，且通过选择性地加入药物制成的防止组织粘连的组合物能容易地、均匀地喷雾并施用在任何复杂的伤口上，并具有稳定性，以便因具有优良的防止组织粘连性能而更有效地用作防止组织粘连的试剂。
为了制备根据本发明的防止组织粘连的热敏组合物，当使用喷雾方法以施加交联剂时，上述喷射速度优选为10至100ml/分，更优选为50至100ml/分。
当使用本发明的喷雾方法时，所述交联剂可通过在喷雾粒子直径为5至500?的范围，其优选为50至100?的范围内进行喷雾来使用。
为了制备根据本发明的防止组织粘连的热敏组合物，在水溶液中，搅拌速度可优选为300rpm至1500rpm，更优选为500rpm至1000rpm。当上述搅拌速度小于300rpm时，可发生局部搅拌而不是整体搅拌。
下面将对应实施例对本发明作更详细的说明，但它仅用于理解详细的方法，并不限制到下面的实施例。
实施例
下面将对应实施例对本发明作更详细的说明，但它仅用于理解详细的方法，并不限制到下面的实施例。
比较实施例1
以本发明组合物的25wt%向水溶液中加入能够抑制组织粘连并具有生物相容性和溶胶转移现象的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，该水溶液以超纯水的0.8wt%溶解有作为天然聚合物并具有优良生物相容性的透明质酸，然后无需任何装置加入Ca(CH3COO)2水溶液至上述混合物，同时通过使用搅拌器以500rpm速度搅拌，制备出防止组织粘连的组合物。
比较实施例2
以本发明组合物的25wt%向水溶液中加入能够抑制组织粘连并具有生物相容性和溶胶转移现象的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，该水溶液以超纯水的0.8wt%溶解有作为天然聚合物并具有优良生物相容性的透明质酸，然后通过使用量管以20ml/分的数量加入Ca(CH3COO)2水溶液至上述混合物，同时通过使用搅拌器以500rpm速度搅拌，制备出防止组织粘连的组合物。
实施例1
以本发明组合物的25wt%向水溶液中加入能够抑制组织粘连并具有生物相容性和溶胶转移现象的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，该水溶液以超纯水的0.8wt%溶解有作为天然聚合物并具有优良生物相容性的透明质酸，然后通过使用喷雾器以20ml/分的数量喷射Ca(CH3COO)2水溶液至上述混合物，同时通过使用搅拌器以500rpm速度搅拌，制备出防止组织粘连的组合物。
实施例2
以本发明组合物的25wt%向水溶液中加入能够抑制组织粘连并具有生物相容性和溶胶转移现象的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，该水溶液以超纯水的0.8wt%溶解有作为天然聚合物并具有优良生物相容性的透明质酸，然后通过使用喷雾器以20ml/分的数量喷射CaCl2水溶液至上述混合物，同时通过使用搅拌器以500rpm速度搅拌，制备出防止组织粘连的组合物。
实施例3
以本发明组合物的25wt%向水溶液中加入能够抑制组织粘连并具有生物相容性和溶胶转移现象的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，该水溶液以超纯水的0.8wt%溶解有作为天然聚合物并具有优良生物相容性的藻酸，然后通过使用喷雾器以20ml/分的数量喷射Ca(CH3COO)2水溶液至上述混合物，同时通过使用搅拌器以500rpm速度搅拌，制备出防止组织粘连的组合物。
实施例4
以本发明组合物的25wt%向水溶液中加入能够抑制组织粘连并具有生物相容性和溶胶转移现象的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物，该水溶液以超纯水的0.8wt%溶解有作为天然聚合物并具有优良生物相容性的藻酸，然后通过使用喷雾器以20ml/分的数量喷射CaCl2水溶液至上述混合物，同时通过使用搅拌器以500rpm速度搅拌，制备出防止组织粘连的组合物。
通过使用分离器在25℃、以3,000rpm离心分离经使用上述方法制备的比较实施例1、比较实施例2，实施例1至4的防止组织粘连组合物3分钟后，分离上下液体溶液，然后测量粘度、可见光区域的吸收率和稳定性。测量结果分别显示在下面的表1、2和3中。
表1显示了通过使用离心分离器将比较实施例1, 2和本发明的实施例1至4中制备的样品分离成上下液体层后的粘度差异。
表2显示了通过使用离心分离器将比较实施例1, 2和本发明的实施例1至4中制备的样品分离成上下液体层后的可见光区域的吸收率。
表3显示了通过使用离心分离器将比较实施例1, 2和本发明的实施例1至4中制备的样品分离成上下液体层后的稳定性。
[表1]
  比较实施例1 比较实施例2 实施例1 实施例2 实施例3 实施例4
上层(cP) 1264 1320 1533 1492 1516 1460
下层(cP) 1976 1620 1600 1544 1582 1532
如上述表1中所示，能够知晓，通过使用喷雾方法喷射交联剂制造的实施例1到实施例4的防止组织粘连的组合物，具有优良的稳定性，上下液体层的粘度彼此相似，以使得与不使用喷雾方法的比较实施例1和比较实施例2相比，差异在10%的范围内。
[表2]
Figure 282482DEST_PATH_IMAGE002
。
如上述表2中所示，能够知晓，在离心分离时不使用喷雾方法的比较实施例1和比较实施例2的组合物后，上下液体层之间的可见光区域的吸收率的差异较大，但在离心分离通过使用喷雾方法喷射交联剂制备的实施例1到实施例4的防止组织粘连组合物后，上下液体层之间的可见光区域的吸收率相似，使得差异在10%的范围内，其交联度是一致的。
 [表3] 
Figure 321327DEST_PATH_IMAGE004
。 
此外，如上述表3中所示，能够知晓，当测量离心分离通过不使用喷雾方法制造的比较实施例1和比较实施例2的组合物后的上下液体层的稳定性时，上下液体层之间的差异是高于10%的差异，但当测量离心分离通过使用喷雾法喷射交联剂制备的实施例1到实施例4的组合物后上下液体层的稳定性时，上下液体层之间的差异在10%内，且它的稳定性在人体中是优良的。上述稳定性在人体状态下的37℃，填充37℃的盐水溶液后，通过确定以60rpm的速度摇晃后维持1周的凝胶状态的情况下测量。
尽管针对具体实施方式已经说明了本发明，但本领域的技术人员可以明白，在不脱离下述权利要求书中限定的本发明的实质和保护范围下，可进行各种改变和修改。

Claims (10)

1.一种制备防止组织粘连的热敏组合物的方法，该方法包括：
制备一种水溶液，所述水溶液包含：
a) 嵌段共聚物，其分子量为1,000至500,000g/mol并包含聚氧化乙烯嵌段；和
b) 聚合物，其分子量为10,000至1,000,000 g/mol并能与a)嵌段共聚物混合；并
向所述水溶液上喷射喷雾粒子直径在5至500?范围内的c)交联剂并同时搅拌，
其中，所述交联剂为包含一种或多种选自Mg2+、Mn2+、Ca2+、Cu2+、Sr2+、Ba2+、Fe2+和Co2+的阳离子的化合物。
2.根据权利要求1的制备防止组织粘连的热敏组合物的方法，其特征在于，所述喷射速度为10至100ml/分。
3.根据权利要求1的制备防止组织粘连的热敏组合物的方法，其特征在于，所述搅拌速度为300rpm至1500rpm。
4.根据权利要求1的制备防止组织粘连的热敏组合物的方法，其特征在于，所述水溶液通过将a)共聚物和b)聚合物溶解在盐溶液中来制备。
5.根据权利要求4的制备防止组织粘连的热敏组合物的方法，其特征在于，所述盐溶液是选自食盐水溶液、磷酸盐缓冲液、有机盐缓冲液和碳酸氢盐缓冲液中的一种或多种。
6.根据权利要求1的制备防止组织粘连的热敏组合物的方法，其特征在于，所述组合物还包含一种或多种选自凝血酶、抑肽酶、甾族消炎药、非甾族消炎药、肝素、组织纤溶酶原激活物的药物。
7.根据权利要求6的制备防止组织粘连的热敏组合物的方法，其特征在于，以所述组合物计，所述药物的含量为0.01至50 wt%。
8.根据权利要求1的制备防止组织粘连的热敏组合物的方法，其特征在于，以所述组合物计，所述a)共聚物的含量为1至50wt%。
9.根据权利要求1的制备防止组织粘连的热敏组合物的方法，其特征在于，以所述组合物计，所述b)聚合物的含量为0.1至4wt%。
10.根据权利要求1的制备防止组织粘连的热敏组合物的方法，其特征在于，以所述组合物计，所述c)交联剂的含量为0.01至2wt%。
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