CN110740761A - 含有海藻酸或其药学上允许使用的盐和胶体多糖类的液体组合物 - Google Patents

含有海藻酸或其药学上允许使用的盐和胶体多糖类的液体组合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及在内视镜切除胃或肠等的黏膜组织时，适合作为使上述黏膜组织隆起时使用的医用组织收复用生物材料的含有海藻酸或其药学上允许使用的盐和胶体多糖类的液体组合物，更详细地说，涉及用于在内视镜黏膜切除术(EMR)或内视镜黏膜下剥离术(ESD)中注入黏膜下层的医疗用医药组合物，该组合物是含有重均分子量在10万以上且20万以下的海藻酸或其药学上允许使用的盐和胶体多糖类的液体组合物。根据本发明，在内视镜黏膜切除术或内视镜黏膜下剥离术的注射中，可以作为黏膜隆起持续时间优异的黏膜下局部注入剂有效使用。

Description

含有海藻酸或其药学上允许使用的盐和胶体多糖类的液体组 合物
技术领域
本发明涉及在内视镜切除胃或肠等的黏膜组织时，适合作为使上述黏膜组织隆起时使用的医用组织收复用生物材料的含有海藻酸或其药学上允许使用的盐和胶体多糖类的液体组合物。
背景技术
随着内视镜的发展和定期健康检查的扩大，小的腺瘤和癌症的诊断率有了显著地增加。由于内视镜及其附属器械的多样性和内视镜技术的发展，作为过去依赖外科手术进行的病变的局部治疗方法，正在应用着内视镜黏膜切除术(EMR:endoscopic mucosalresection)、内视镜黏膜下剥离术(ESD:endoscopic submucosal dissection)、内视镜黏膜破碎法、以及内视镜光动力疗法等多种多样的内视镜治疗方法。
内视镜黏膜切除术(EMR)是一种为使黏膜病变部位更易去除，对黏膜下层局部注入适当种类的溶液后，利用捕捉器捕获病变并通电切除的方法。EMR一般在切除2cm以下的病变或者是少量地切除大块病变时使用。由于上述注射液一般会很快消失，扁平凹陷的病变比突出的病变更加难捕获，大的或者是发生在不易接近部位的病变不易去除。
1990年代后期开始，一次性切除和完全切除的重要性开始突显，利用IT knife(insulation-tipped electrosurgical knife)的内视镜黏膜下剥离术被开发并使用。在ESD技术可行的现代，对1cm以下的病变，常规的EMR和ESD均可以使用，即使是1-2cm的病变，在一次性切除较为困难的情况下，也优先考虑ESD，2cm以上的病变原则上推荐ESD。但是，实际操作中也要考虑EMR手术的简便性、手术时间缩短的优点、ESD的高并发症发生率、以及高熟练度来决定手术方式。
黏膜下注入液最常用的是生理盐水、肾上腺素、靛蓝胭脂红的混合液。根据情况，为了较长地维持黏膜下层隆起的持续时间，使用高粘度的高渗透压黏膜下注入液(透明质酸钠或甘油混合物)，但是会产生额外的费用。因此，需要开发更廉价的替代品，海藻酸的盐则作为这种物质引起了关注。
但是，使用海藻酸钠溶液时为了维持令人满意的黏膜隆起持续时间，该溶液必须不易从组织内溢出，因此需要使用相对高的分子量的物质，但是这样又存在高分子量的海藻酸钠从针孔中排出时比较不顺畅的问题。
尤其，在上消化道或下消化道中实施EMR或ESD时，为了形成黏膜的隆起，在某一局部注射注射剂时，标准上会使用23G和25G的内视镜用穿刺针，注射剂容易通过这些内视镜用穿刺针是黏膜下注入用组合物所要求的特性之一。
关于现有技术文件可以用以下专利文件示例，并且以下专利文献中的全部内容是作为本说明书中的现有技术都可以引用和合并。
<现有技术文件>
(专利文献1)国际公开专利第2015-009035号(2015.01.22)
(专利文献2)国际公开专利第2016-043547号(2016.03.24)
(专利文献3)国际公开专利第2013-077357号(2013.05.30)
发明内容
技术课题
本发明的目的是提供黏膜下注入用组合物，该组合物可以代替高价的透明质酸钠，且不仅可以长时间维持黏膜隆起效果，而且在实施EMR或ESD时可以容易地通过内视镜用穿刺针。
本发明是为了解决现有技术中存在的问题点而提出的，
本发明提供了用于在内视镜黏膜切除术或内视镜黏膜下剥离术中注入黏膜下层的医疗用医药组合物，其为含有重均分子量在10万以上且20万以下的海藻酸或其药学中允许使用的盐和胶体多糖类的液体组合物。
另外，本发明提供液体组合物，其中，上述组合物中的海藻酸或其药学中允许使用的盐的浓度为0.05w/v％以上且2.0w/v％以下。
另外，本发明提供液体组合物，其中，上述组合物中的胶体多糖类包含果胶质或其药学上允许使用的盐。
此外，本发明提供液体组合物，其中，上述多糖类的浓度为0.01w/v％以上且2.0w/v％以下。
另外，本发明提供液体组合物，其中，以w/v单位为基准，上述海藻酸或其药学允许使用的盐：果胶质或其药学上允许使用的盐为2～8:1。
另外，本发明提供液体组合物，其中，上述组合物的pH为5.0-8.0。
另外，本发明提供液体组合物，其中，上述组合物的粘度为1.0-50.0厘泊(cps)。
根据本发明，在内视镜黏膜切除术(EMR)或内视镜黏膜下剥离术(ESD)的注射中，可以作为黏膜隆起持续时间优异的黏膜下局部注射剂有效使用。
附图说明
图1是实施例1制作的样品、实施例2制作的样品、以及为了确认可见度而在实施例1制作的样品中加入靛蓝胭脂红色素的示意图。
图2是使用比较例1、比较例2、实施例1、以及实施例2制作的样品，用肉眼观察被切除的猪的胃的黏膜隆起高度时所呈现的现象示意图。
图3是使用比较例1、比较例2、实施例1、以及实施例2制作的样品，测定注射后至注射后30分钟时被切除的猪的胃黏膜隆起高度的测定结果示意图。
具体实施方式
以下更加具体地说明本发明。
本发明提供用于在内视镜黏膜切除术或内视镜黏膜下剥离术中注入黏膜下层的医疗用医药组合物，其为含有重均分子量在10万以上且20万以下的海藻酸或其药学中允许使用的盐和胶体多糖类的液体组合物。
由于上述海藻酸主要构成褐藻类的细胞壁，因此可以通过从褐藻类中提取而获得。上述海藻酸具有凝胶形成能力、高粘度和成膜能力等独特的物理特性，因此长期以来就被广泛应用。
例如，在包括食品工业、印刷工业和制药工业的多种行业中用作稳定剂、黏合剂或凝胶剂；用作微粒球、颗粒、微胶囊或片剂等药物传递系统的原料；在组织工程中用作矩阵载体等。
上述所使用的海藻酸重均分子量为10万～20万以下。尽管高分子量海藻酸比低分子量海藻酸具有更好的黏膜隆起持久性，但是由于分子量高的情况下通过内视镜用穿刺针的难度更大，因此难以应用于内视镜手术。因此，为了提高注入溶液的流动性和从穿刺针排出时的排液力，优选使用重均分子量20万以下的海藻酸。但是，如后文将要提到的，与使用高分子量的海藻酸相比，会产生黏膜隆起持久性降低的问题，此问题可以通过向上述海藻酸中添加胶体多糖类(特别是果胶质)来克服。
上述海藻酸，只要满足“适用于医疗用途，重均分子量在10万以上且20万以下”的条件即可，没有特别限定。海藻酸在药学上允许使用的盐没有特别限制，例如，可举出碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐、镁盐等)、无机碱的盐(铵盐等)、有机碱的盐(丙二醇盐等)中药学上允许使用的盐。在这些盐中，优选为海藻酸的碱金属盐，特别优选为海藻酸钠。
海藻酸钠(sodium alginate)为白色至浅黄色的纤维状、卵状、颗粒状或粉末状的几乎无臭无味的生物来源物质，为增加食品的黏着性和粘度、提高乳化稳定性、改善食品的性质和触感，可以作为冰淇淋的稳定剂，番茄酱、蛋黄酱、酱料等的黏着剂，清酒的澄清剂，凝胶剂，乳化剂，增稠剂等使用。海藻酸钠为高分子物质，通过精制过程存在多种等级的产品，溶于水后变粘，1％水溶液的pH为6至8，几乎是中性(NF24页，2008年)。海藻酸钠在遇到NaCl或者在低pH的状态下会变硬。由于这种性质，海藻酸钠目前作为增稠剂等使用，具有如下述化学式1的结构。
【化学式1】
Figure BDA0002312524080000051
本发明的组合物中包含的海藻酸或其药学上允许使用的盐的浓度可以适当地选择。当溶液的浓度过高时，粘度也会变高，难以通过内视镜用穿刺针，因此优选低浓度和低粘度的溶液。另一方面，当浓度过低时，会出现无法发挥所需的黏膜隆起能力的情况。
因此，本发明的组合物中包含的海藻酸或其药学上允许使用的盐的浓度优选为0.05w/v％以上且2.0w/v％以下，更优选为0.05w/v％以上且1.5w/v％以下，进一步优选为0.05w/v％以上且1.0w/v％以下。
本发明中使用的多糖类总体上指单糖类通过糖苷键结合组成的长链的单分子。这些多糖类包括海藻酸盐(alginate)、果胶质(pectic substances)、瓜耳胶(guar gum)、葡聚糖(dextran)、黄原胶(xanthan gum)、壳聚糖(chitosan)、软骨素(chondroitin)、透明质酸(hyaluronic acid)、肝素(heparin)、淀粉酶(amylase)、支链淀粉(amylopectin)、糖原(glycogen)、纤维素(cellulose)、甲壳质(chitin)、硫酸角质素(keratan sulfate)、肽聚糖(peptidoglycan)等，广义上也包括海藻酸，但是在本发明中，海藻酸和透明质酸被定义为本发明说明书中多糖类的范围之外。
本发明的组合物中包含的多糖类的浓度优选为0.01w/v％以上且2.0w/v％以下，更优选为0.01w/v％以上且1.0w/v％以下，进一步优选为0.01w/v％以上且0.5w/v％以下。
本发明中所述多糖类的优选示例是果胶质或其药学上允许使用的盐。对果胶质的药学上允许使用的盐没有特别限制，例如可举出碱金属盐(钠盐，钾盐等)、碱土金属盐(钙盐，镁盐等)中药学上允许使用的盐。
果胶质以由D-半乳糖醛酸以直链形式缩聚合而成的高分子酸性多糖类为主体，包含化学上各不相同的多糖类---原果胶(protopectin)、果胶(pectin)、果胶酸(pecticacid)和果胶酯酸(pectinic acid)，这些物质相互之间可以转化。果胶质成分是通过利用磷酸的结合或以阿拉伯糖、半乳糖为介质的结合来实现相互连接，从而帮助维持细胞膜的形态。因此，果胶质具有上述物质所有特性，特别是其凝胶特性在制作果酱或果冻时得以应用；其乳化性最初作为食品的乳化剂或干燥糕点的被膜剂，后来在化妆品、牙粉、糊料、医药用品(整肠剂)等产品中广泛应用。另外，在水果果实未成熟的时候含有大量的原果胶，随着果实的成熟逐渐分解，由果胶酯酸变成果胶酸，最后再变成小分子的聚半乳糖醛酸，以此来影响果实的硬度。
果胶被认为是将D-半乳糖醛酸通过α-1,4键来连接成的直链分子，其结构如下述化学式2所示。半乳糖醛酸的羧基一部分被甲基酯化，一部分被碱中和，主要形成细胞壁的中间层。
【化学式2】
Figure BDA0002312524080000071
由于从植物中提取、储藏和处理的过程中果胶会发生变化，果胶的结构很难定义。果胶的分子量在50,000至150,000道尔顿(daltons)之间。
果胶按照酯化程度(degree of esterification)进行分类。
在高(甲基)酯【High(methyl)ester】，即HM-果胶中，羧基基团较大概率会形成甲酯(methyl ester)，而其余的羧酸(carboxylic acid)基团以游离酸(free acid)、或者氨、钾、钙或钠盐形式存在。HM-果胶的性质会根据酯化度(esterification)和聚合度(polymerization)而变化。果胶中50％以下的羧酸基团(Carboxyl acid unit)以甲酯(methyl ester)形式存在时，通常被称为低(甲基)酯【low(methyl)ester】，即LM-果胶。通常，在弱酸性或碱性条件下处理高酯(high ester)果胶获得低酯(low ester)果胶。
通过使用氨来进行碱的脱酯(de-esterification)过程，将酰胺化果胶(Amidatedpectin)制成高酯(high ester)果胶。在这种类型的果胶中，剩余的羧酸(carboxylicacid)基团中一部分被转化为酰胺(acid amide)。酰胺化果胶(Amidated pectin)的性质可以根据酯和酰胺基团(acid unit)的比例及聚合度而发生变化。在商业用途果胶中，为了实现标准化，通常将果胶与糖混合，某些类型的果胶为了调节pH或实现所需的特性也可能含有缓冲盐。
在上述组合物中，以w/v单位为基准，海藻酸或其药学上允许使用的盐：果胶质或其药学上允许使用的盐的比例可以为2～8：1。虽然通过后面将要描述的实施例和实验例也将理解，但是如果脱离上述比例或者果胶质含量太低时，黏膜隆起持续效果可能会不足，相反，如果果胶质含量太高，通过穿刺针的排出性能可能会变差。
作为本发明的组合物中所含的溶剂，只要是药学上允许使用的溶剂，就没有特别限定。例如可举出水(优选注射用水)和生理盐水。另外，在调节组合物的pH时，为了将pH调至
Figure BDA0002312524080000081
优选也可以含有磷酸缓冲液等缓冲剂。
本发明的组合物中，在不会对发明效果产生负面影响的范围内，也可以含有其他的医药活性成分或常规医药领域使用的稳定剂、乳化剂、缓冲剂、等张化剂、防腐剂、止痛剂、着色剂、粘合剂、润滑剂、助悬剂、抗氧化剂、pH调节剂、分散剂、可溶化剂、增溶剂和溶解助剂等。
本发明的组合物也可以包含药学上允许使用的色素成分，例如靛蓝胭脂红等用于提高可见度的色素。通过使组合物着色，可以知道其在黏膜下注入到的范围，并且还可以容易地在视觉上确认该组合物被注入到黏膜下层，从而有助于提高EMR或ESD的可操作性和安全性。
本发明的组合物在EMR或ESD中注入到黏膜下层。作为上述黏膜，没有特别限定，例如，消化道黏膜(如口腔黏膜、消化器黏膜等)、呼吸道黏膜(如鼻中隔黏膜等)、泌尿生殖系统黏膜(如膀胱黏膜、阴道黏膜、子宫黏膜等)，但优选消化道黏膜。
在消化道黏膜中，优选消化器黏膜。消化器黏膜的例子包括食道黏膜、胃黏膜、十二指肠黏膜和大肠黏膜等。
本发明的组合物是用于内视镜黏膜切除术(EMR)或内视镜黏膜下剥离术(ESD)中的组合物。在手术中，将上述组合物注入到需要上皮隆起部位的黏膜下层。当将本发明的组合物注入黏膜下层时，上述海藻酸或其药学上允许使用的盐被保留在注入部位，由此实现黏膜部分隆起。为了防止组合物泄漏或为了将其注入到期望部位，优选使用注射器进行注入。通过注入上述组合物，使病变部周围的黏膜隆起，从而更加容易采取针对病变部位的医疗措施，更加迅速且确定地去除病变部位。
本发明组合物的使用剂量根据病变部的大小或者部位等适当设定，没有限制，但是在用于人体的EMR或ESD的情况下，大概注入约
本发明中组合物是，可以以将其组成成分的部分或全部灌装在注射器中的形式提供，或者也可以以在使用之前将其进行稀释、混合的包装形成注射剂的形式提供。以这种形式供应的情况下，在进行手术时，只需要将内视镜注射针装到此注射器的前端即可立即注射。如果所添加的组分会损害海藻酸或其药学上允许使用的盐的稳定性时，还可以提供在手术实施之前将该组分当场混合的剂型。
本发明的内视镜用液体组合物可以适用于切除胃或肠等黏膜组织。即，在计划切除的息肉或癌症等的黏膜下层，用上述内视镜用穿刺针进行注射，使切除部位隆起，然后用捕捉器(环状铁丝)或针刀等将隆起的部分切除。具体实施方式
在下文中，将结合实施例更详细地描述本发明。
以下实施例仅用于本发明的详细描述，没有用于限制权利范围的意图。
实施例1
将重均分子量为约13万至15万的海藻酸钠制备成0.08w/v％的水溶液后，在其中添加0.02w/v％的果胶和等张化剂、缓冲液或pH调节剂和稳定剂。上述溶液的pH范围为7.0±0.5，渗透压范围为285.0±15.0mOsm,粘度范围为2.5±0.5cps。持续搅拌上述混合物直至其完全溶解。将上述组合物通过0.2μm的过滤器过滤后，将其置于小瓶中，盖上由橡胶塞和铝环制成的盖子，之后在121℃灭菌20分钟。
实施例1制作的样品、实施例2制作的样品、以及为了确认可见度而在实施例1制作的样品中加入靛蓝胭脂红色素的样品如图1所示。
实施例2
将重均分子量约为13万至15万的海藻酸钠制备成0.06w/v％的水溶液后，在其中添加0.015w/v％的果胶和等张化剂、缓冲液或pH调节剂和稳定剂。上述溶液的pH范围为7.0±0.5，渗透压范围为280.0±10.0mOsm,粘度范围为2.5±0.5cps。持续搅拌上述混合物直至其完全溶解。将上述组合物通过0.2μm的过滤器过滤后，将其置于小瓶中，盖上由橡胶塞和铝环制成的盖子，之后在121℃灭菌20分钟。
比较例1
0.4w/v％透明质酸钠溶液
比较例2
生理盐水(Normal Saline,NS)
实验例
黏膜隆起力评价
使用按照比较例1、比较例2、实施例1和实施例2制备的样品，用肉眼观察切除的猪的胃黏膜隆起高度。如图2所示，分别用肉眼观察各自在黏膜下刚注入后至注射5分钟后、10分钟后、15分钟后、20分钟后、30分钟后黏膜的隆起高度，其结果(各重复测定三次的平均值)如表1及图3所示。
【表1】
Figure BDA0002312524080000101
其结果显示，在注入后，即使经过30分钟也可以维持黏膜隆起的状态。
内视镜用穿刺针排液流畅性评价
将10mL上述样品填充到装有内视镜用穿刺针(针直径：23G)的10mL的注射器中，并以0.2mm/s的恒定速度按压注射器的活塞，将上述样品从内视镜用穿刺针的前端排出的同时，测量施加的力的大小(Kgf)。各重复测量(小型台式测试仪：KANA，IM-010)3次，所得平均值的结果如下表2所示。
【表2】
本发明的组合物是，可以在注射经过30分钟后仍保持隆起状态、排出力优于透明质酸钠溶液、与生理盐水排出力相似的实用的组合物，可以认为是适用于EMR或ESD中的最佳组合物。

Claims (6)

1.一种液体组合物，该组合物为用于在内视镜黏膜切除术或内视镜黏膜下剥离术中注入黏膜下层的医疗用医药组合物，该组合物含有重均分子量在10万以上且15万以下的海藻酸或其药学上允许使用的盐和胶体多糖类，以w/v单位为基准，所述海藻酸或其药学上允许使用的盐：果胶质或其药学上允许使用的盐为2～8:1。
2.根据权利要求1所述的液体组合物，其中，所述组合物中的海藻酸或其药学上允许使用的盐的浓度为0.05w/v％以上且2.0w/v％以下。
3.根据权利要求1所述的液体组合物，其中，所述组合物中的胶体多糖类包含果胶质或其药学上允许使用的盐。
4.根据权利要求1所述的液体组合物，其中，所述多糖类的浓度为0.01w/v％以上且2.0w/v％以下。
5.根据权利要求1所述的液体组合物，其中，所述组合物的pH为5.0-8.0。
6.根据权利要求1所述的液体组合物，其中，所述组合物的粘度为1.0-50.0厘泊(cps)。
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