CN105251048A - 一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，包括黄原胶1~10份，磷酸氢二钠0.5~10份，磷酸二氢钠0.5~10份和注射用水250~500份；所述黄原胶的平均相对分子质量为210~990万，本发明由于采用的黄原胶的分子量段较低，可以对受损关节起到较好的物理填充和润滑作用，本发明含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料由于具有良好的黏弹性、安全性和稳定性，具有较好的填充和润滑作用，在关节软骨表面可形成一层润滑垫，隔离刺激因素对关节软骨的损伤，促进关节软骨组织修复，且可在关节软骨表层保留时间持久，能保护关节软骨，稳定软骨细胞表型，减轻关节软骨的损伤，促进关节软骨修复，缓解软骨退行性改变的进程。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料。
背景技术
软骨组织由于具有无神经、无血管的解剖结构特征所以其自我修复和再生能力很差，软骨损伤是一类常见疾病，创伤、炎症、肿瘤、退变等原因均可导致软骨损伤，引起顽固性疼痛，关节活动障碍，严重影响正常的生产生活，因此软骨损伤的防治成为亟待解决的问题。
传统的骨修复材料需在体外预制成型，经过手术切开植入体内，病人需要承受较大的创伤，且不能完全充填骨缺损，黏弹性材料有效解决了这一问题，如注射用透明质酸和医用几丁糖，透明质酸称为玻璃酸钠，注射用透明质酸虽可保护及修复损伤的软骨，但是其作用时间短，修复速度慢，需多次注射且疗效长；医用几丁糖虽然具有黏弹性和缓吸收性，但由于医用几丁糖的热稳定性较差，注射液不耐高温，注射液不能高温灭菌，只能过滤灭菌，产品染菌风险的概率较高。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，包括黄原胶1～10份，磷酸氢二钠0.5～10份，磷酸二氢钠0.5～10份和注射用水250～500份；所述黄原胶的平均相对分子质量为210～990万。
为进一步实现本发明的目的，还可以采用以下技术方案：
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，其组成为：黄原胶1～10份，生物高分子材料0.1～6份，磷酸氢二钠0.5～10份，磷酸二氢钠0.5～10份和注射用水250～500份；所述的生物高分子材料包括胶原、透明质酸、海藻酸钙、甲基纤维素、卵磷脂、弹性蛋白、纤维蛋白、硫酸软骨素和海藻多糖中的至少一种；所述黄原胶的平均相对分子质量为250～500万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：黄原胶2～7份，卵磷脂0.1～1份，弹性蛋白0.1～1份，硫酸软骨素0.1～1份，磷酸氢二钠1～8份，磷酸二氢钠1～8份和注射用水300～450份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300～400万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：黄原胶3～6份，卵磷脂0.2～0.8份，弹性蛋白0.2～0.8份，硫酸软骨素0.2～0.8份，磷酸氢二钠2～7份，磷酸二氢钠2～7份和注射用水320～400份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300～400万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：黄原胶2～7份，透明质酸0.1～1份，卵磷脂0.1～1份，弹性蛋白0.1～1份，硫酸软骨素0.1～1份，磷酸氢二钠1～8份，磷酸二氢钠1～8份和注射用水300～450份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300～400万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：黄原胶3～6份，透明质酸0.1～0.8份，卵磷脂0.2～0.8份，弹性蛋白0.2～0.8份，硫酸软骨素0.2～0.8份，磷酸氢二钠2～7份，磷酸二氢钠2～7份和注射用水320～400份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300～400万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：黄原胶2～7份，透明质酸0.1～1份，卵磷脂0.1～1份，弹性蛋白0.1～1份，硫酸软骨素0.1～1份，海藻多糖0.1～1份，磷酸氢二钠1～8份，磷酸二氢钠1～8份和注射用水300～450份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300～400万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：黄原胶3～6份，透明质酸0.1～0.8份，卵磷脂0.2～0.8份，弹性蛋白0.2～0.8份，硫酸软骨素0.2～0.8份，海藻多糖0.2～0.8份，磷酸氢二钠2～7份，磷酸二氢钠2～7份和注射用水320～400份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300～400万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：以重量份计，由以下组分组成：黄原胶5份，透明质酸0.1份，卵磷脂0.1份，弹性蛋白0.5份，硫酸软骨素0.5份，磷酸氢二钠3份，磷酸二氢钠5份和注射用水380份；所述黄原胶的平均相对分子质量为350万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：黄原胶5份，透明质酸0.1份，卵磷脂0.1份，弹性蛋白0.5份，硫酸软骨素0.5份，海藻多糖0.3份，磷酸氢二钠2份，磷酸二氢钠6份和注射用水380份；所述黄原胶的平均相对分子质量为350万。
本发明的优点在于：
由于黄原胶是一种生物兼容性好、生物可降解、安全的生物高分子物质，并且在人体关节腔内消除缓慢，在关节腔内的平均滞留时间为333.51h，作用时间长，远远优于平均滞留时间为23.81h的透明质酸；黄原胶的水溶液具有特殊的触变性，因为黄原胶是一种典型的假塑性流体，在低剪切速率下具有高黏度，随着剪切速率的增加黏度逐渐降低，停止剪切后，黏度会迅速恢复，黄原胶的该特点使其作用于活动的骨关节时，更有利于运动渗透，起到很好的物理填充和润滑作用，更好的保护软骨组织；并且黄原胶注射液热稳定性好，可达到注射液高温灭菌要求。本发明的含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料使用的黄原胶的分子量在210～990万之间，据调查研究，210～990万分子量的黄原胶具有缓冲、润滑、保护软骨等物理方面的作用，但是没有生物活性，这与原来作为药物组分的1000～2000万分子量的有生物活性的黄原胶不同。本发明的含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料的剂型为液体制剂或凝胶制剂，便于注射。
具体实施方式
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，包括黄原胶1～10份，磷酸氢二钠0.5～10份，磷酸二氢钠0.5～10份和注射用水250～500份；所述黄原胶的平均相对分子质量为210～990万。
为进一步实现本发明的目的，还可以采用以下技术方案：
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，其组分为：黄原胶1～10份，生物高分子材料0.1～6份，磷酸氢二钠0.5～10份，磷酸二氢钠0.5～10份和注射用水250～500份；所述的生物高分子材料包括胶原、透明质酸、海藻酸钙、甲基纤维素、卵磷脂、弹性蛋白、纤维蛋白、硫酸软骨素和海藻多糖中的至少一种；所述黄原胶的平均相对分子质量为250～500万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：黄原胶2～7份，卵磷脂0.1～1份，弹性蛋白0.1～1份，硫酸软骨素0.1～1份，磷酸氢二钠1～8份，磷酸二氢钠1～8份和注射用水300～450份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300～400万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：黄原胶3～6份，卵磷脂0.2～0.8份，弹性蛋白0.2～0.8份，硫酸软骨素0.2～0.8份，磷酸氢二钠2～7份，磷酸二氢钠2～7份和注射用水320～400份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300～400万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：黄原胶2～7份，透明质酸0.1～1份，卵磷脂0.1～1份，弹性蛋白0.1～1份，硫酸软骨素0.1～1份，磷酸氢二钠1～8份，磷酸二氢钠1～8份和注射用水300～450份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300～400万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：黄原胶3～6份，透明质酸0.1～0.8份，卵磷脂0.2～0.8份，弹性蛋白0.2～0.8份，硫酸软骨素0.2～0.8份，磷酸氢二钠2～7份，磷酸二氢钠2～7份和注射用水320～400份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300～400万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：黄原胶2～7份，透明质酸0.1～1份，卵磷脂0.1～1份，弹性蛋白0.1～1份，硫酸软骨素0.1～1份，海藻多糖0.1～1份，磷酸氢二钠1～8份，磷酸二氢钠1～8份和注射用水300～450份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300～400万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：黄原胶3～6份，透明质酸0.1～0.8份，卵磷脂0.2～0.8份，弹性蛋白0.2～0.8份，硫酸软骨素0.2～0.8份，海藻多糖0.2～0.8份，磷酸氢二钠2～7份，磷酸二氢钠2～7份和注射用水320～400份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300～400万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：以重量份计，由以下组分组成：黄原胶5份，透明质酸0.1份，卵磷脂0.1份，弹性蛋白0.5份，硫酸软骨素0.5份，磷酸氢二钠3份，磷酸二氢钠5份和注射用水380份；所述黄原胶的平均相对分子质量为350万。
优选的，含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，以重量份计，由以下组分组成：黄原胶5份，透明质酸0.1份，卵磷脂0.1份，弹性蛋白0.5份，硫酸软骨素0.5份，海藻多糖0.3份，磷酸氢二钠2份，磷酸二氢钠6份和注射用水380份；所述黄原胶的平均相对分子质量为350万。
实施例1
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶10g，磷酸氢二钠1g，磷酸二氢钠10g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为210万。
实施例2
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶1g，磷酸氢二钠1g，磷酸二氢钠10g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为250万。
实施例3
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶10g，磷酸氢二钠1g，磷酸二氢钠10g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为300万。
实施例4
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶1g，磷酸氢二钠1g，磷酸二氢钠10g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为400万。
实施例5
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶10g，磷酸氢二钠1g，磷酸二氢钠10g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为500万。
实施例6
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶10g，磷酸氢二钠1g，磷酸二氢钠10g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为600万。
实施例7
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶10g，磷酸氢二钠1g，磷酸二氢钠10g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为700万。
实施例8
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶10g，磷酸氢二钠1g，磷酸二氢钠10g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为800万。
实施例9
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶10g，磷酸氢二钠1g，磷酸二氢钠10g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为900万。
实施例10
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶10g，磷酸氢二钠1g，磷酸二氢钠10g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为990万。
实施例11
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶10g，甲基纤维素0.1g，磷酸氢二钠10g，磷酸二氢钠0.5g和注射用水450g；所述黄原胶的平均相对分子质量为250万。
实施例12
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶6g，卵磷脂0.3g，磷酸氢二钠2g，磷酸二氢钠4g和注射用水400g；所述黄原胶的平均相对分子质量为500万。
实施例13
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶8g，纤维蛋白0.3g，磷酸氢二钠3g，磷酸二氢钠5g和注射用水420g；所述黄原胶的平均相对分子质量为300万。
实施例14
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶1g，胶原0.1g，海藻酸钙0.2g，磷酸氢二钠3g，磷酸二氢钠5g和注射用水420g；所述黄原胶的平均相对分子质量为350万。
实施例15
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶1g，透明质酸1g，甲基纤维素5g，磷酸氢二钠2g，磷酸二氢钠6g和注射用水450g；所述黄原胶的平均相对分子质量为420万。
实施例16
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶10g，卵磷脂0.2g，纤维蛋白3g，磷酸氢二钠4g，磷酸二氢钠8g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为380万。
实施例17
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶3g，硫酸软骨素0.5g，海藻多糖3g，磷酸氢二钠4g，磷酸二氢钠8g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为330万。
实施例18
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶3g，弹性蛋白0.5g，硫酸软骨素0.5g，海藻多糖3g，磷酸氢二钠4g，磷酸二氢钠8g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为450万。
实施例19
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶5g，卵磷脂0.5g，海藻酸钙0.5g，透明质酸3g，磷酸氢二钠4g，磷酸二氢钠8g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为380万。
实施例20
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶5g，胶原0.5g，甲基纤维素1g，弹性蛋白3g，磷酸氢二钠4g，磷酸二氢钠8g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为280万。
实施例21
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶10g，甲基纤维素0.1g，弹性蛋白0.1g，硫酸软骨素0.1g，海藻多糖0.1g，磷酸氢二钠2g，磷酸二氢钠6g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为290万。
实施例22
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶5g，胶原0.1g，卵磷脂0.5g，海藻酸钙0.5g，透明质酸3g，磷酸氢二钠4g，磷酸二氢钠8g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为480万。
实施例23
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶5g，海藻酸钙0.5g，甲基纤维素1g，弹性蛋白3g，海藻多糖0.5g，磷酸氢二钠4g，磷酸二氢钠8g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为310万。
实施例24
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶10g，胶原1g，甲基纤维素0.1g，弹性蛋白0.1g，硫酸软骨素0.1g，海藻多糖0.1g，磷酸氢二钠2g，磷酸二氢钠6g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为410万。
实施例25
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶5g，硫酸软骨素0.5g，胶原0.1g，卵磷脂0.5g，海藻酸钙0.5g，透明质酸3g，磷酸氢二钠4g，磷酸二氢钠8g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为420万。
实施例26
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶5g，纤维蛋白1g，海藻酸钙0.5g，甲基纤维素1g，弹性蛋白3g，海藻多糖0.5g，磷酸氢二钠4g，磷酸二氢钠8g和注射用水500g；所述黄原胶的平均相对分子质量为440万。
实施例27
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶2g，卵磷脂0.1g，弹性蛋白0.1g，硫酸软骨素0.1g，磷酸氢二钠1g，磷酸二氢钠1g和注射用水300g；所述黄原胶的平均相对分子质量为300万。
实施例28
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶7g，卵磷脂1g，弹性蛋白1g，硫酸软骨素1g，磷酸氢二钠8g，磷酸二氢钠8g和注射用水450g；所述黄原胶的平均相对分子质量为400万。
实施例29
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶5g，卵磷脂0.5g，弹性蛋白0.4g，硫酸软骨素0.8g，磷酸氢二钠6g，磷酸二氢钠3g和注射用水420g；所述黄原胶的平均相对分子质量为310万。
实施例30
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶3g，卵磷脂0.2g，弹性蛋白0.2g，硫酸软骨素0.2g，磷酸氢二钠2g，磷酸二氢钠2g和注射用水320g；所述黄原胶的平均相对分子质量为320万。
实施例31
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶6g，卵磷脂0.8g，弹性蛋白0.8g，硫酸软骨素0.8g，磷酸氢二钠7g，磷酸二氢钠7g和注射用水400g；所述黄原胶的平均相对分子质量为330万。
实施例32
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶4g，卵磷脂0.5g，弹性蛋白0.5g，硫酸软骨素0.4g，磷酸氢二钠6g，磷酸二氢钠5g和注射用水350g；所述黄原胶的平均相对分子质量为340万。
实施例33
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶2g，透明质酸0.1g，卵磷脂0.1g，弹性蛋白0.1g，硫酸软骨素0.1g，磷酸氢二钠1g，磷酸二氢钠8g和注射用水300g；所述黄原胶的平均相对分子质量为300万。
实施例34
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶7g，透明质酸1g，卵磷脂1g，弹性蛋白1g，硫酸软骨素1g，磷酸氢二钠8g，磷酸二氢钠8g和注射用水450g；所述黄原胶的平均相对分子质量为400万。
实施例35
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶6g，透明质酸0.5g，卵磷脂0.4g，弹性蛋白0.6g，硫酸软骨素0.4g，磷酸氢二钠5g，磷酸二氢钠6g和注射用水400g；所述黄原胶的平均相对分子质量为330万。
实施例36
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶3g，透明质酸0.1g，卵磷脂0.2g，弹性蛋白0.2g，硫酸软骨素0.2g，磷酸氢二钠2g，磷酸二氢钠2g和注射用水400g；所述黄原胶的平均相对分子质量为350万。
实施例37
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶6g，透明质酸0.8g，卵磷脂0.8g，弹性蛋白0.8g，硫酸软骨素0.8g，磷酸氢二钠7g，磷酸二氢钠7g和注射用水320g；所述黄原胶的平均相对分子质量为340万。
实施例38
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶4g，透明质酸0.4g，卵磷脂0.5g，弹性蛋白0.3g，硫酸软骨素0.4g，磷酸氢二钠5g，磷酸二氢钠5g和注射用水350g；所述黄原胶的平均相对分子质量为360万。
实施例39
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶2g，透明质酸0.1g，卵磷脂0.1g，弹性蛋白0.1g，硫酸软骨素0.1g，海藻多糖0.1g，磷酸氢二钠1g，磷酸二氢钠1g和注射用水300g；所述黄原胶的平均相对分子质量为300万。
实施例40
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶7g，透明质酸1g，卵磷脂1g，弹性蛋白1g，硫酸软骨素1g，海藻多糖1g，磷酸氢二钠8g，磷酸二氢钠8g和注射用水450g；所述黄原胶的平均相对分子质量为400万。
实施例41
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶5g，透明质酸0.5g，卵磷脂0.5g，弹性蛋白0.5g，硫酸软骨素0.4g，海藻多糖0.5g，磷酸氢二钠6g，磷酸二氢钠6g和注射用水420g；所述黄原胶的平均相对分子质量为380万。
实施例42
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶3g，透明质酸0.1g，卵磷脂0.2g，弹性蛋白0.2g，硫酸软骨素0.2g，海藻多糖0.2g，磷酸氢二钠2g，磷酸二氢钠2g和注射用水320g；所述黄原胶的平均相对分子质量为390万。
实施例43
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶6g，透明质酸0.8g，卵磷脂0.8g，弹性蛋白0.8g，硫酸软骨素0.8g，海藻多糖0.8g，磷酸氢二钠7g，磷酸二氢钠7g和注射用水400g；所述黄原胶的平均相对分子质量为360万。
实施例44
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶5g，透明质酸0.4g，卵磷脂0.4g，弹性蛋白0.3g，硫酸软骨素0.5g，海藻多糖0.4g，磷酸氢二钠5g，磷酸二氢钠6g和注射用水380g；所述黄原胶的平均相对分子质量为320万。
实施例45
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶5g，卵磷脂0.1g，弹性蛋白0.5g，硫酸软骨素0.5g，磷酸氢二钠2g，磷酸二氢钠7g和注射用水380g；所述黄原胶的平均相对分子质量为300万。
实施例46
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶5g，透明质酸0.1g，卵磷脂0.1g，弹性蛋白0.5g，硫酸软骨素0.5g，磷酸氢二钠3g，磷酸二氢钠5g和注射用水380g；所述黄原胶的平均相对分子质量为350万。
实施例47
一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，由以下组分组成：黄原胶5g，透明质酸0.1g，卵磷脂0.1g，弹性蛋白0.5g，硫酸软骨素0.5g，海藻多糖0.3g，磷酸氢二钠2g，磷酸二氢钠6g和注射用水380g；所述黄原胶的平均相对分子质量为350万。
以上实施例的含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，均按照以下方法制备：将黄原胶、生物高分子材料、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和注射用水按照以上重量份混合，搅拌使黄原胶和生物高分子材料溶解，然后以2mL为计量单位进行灌装，121℃下灭菌20分钟，得到含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，经检测，以上材料的pH值在6～9之间，渗透压为200～400mOsmol/L之间。实验数据
1.采用本发明实施例的含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料对大耳兔体内骨关节炎模型软骨保护作用的疗效研究。
取健康大耳兔392只新西兰大耳白兔对其右侧行前交叉韧带切断术建立兔骨关节退行性病变模型，术后将兔随机分为49组(实验组-含黄原胶的修复材料组、阴性对照组-生理盐水组，阳性对照组-壳聚糖凝胶组)，其中实验组编号为1～47，分别在兔右膝关节腔分别注射本发明实施例1～47的含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料(1％，w/v)，阴性对照组编号为48，注射生理盐水(0.1mL/kg)，阳性对照组编号为49，注射壳聚糖凝胶0.1mL/kg，每周1次，连续5周。治疗结束后处死动物，进行病理学观察，根据Mankin骨关节组织学分类方法，对软骨评分，记录病理积分，结果见表1大耳兔体内骨关节炎病理积分表。
表1大耳兔体内骨关节炎病理积分表
| 组号 | 病理积分 |
| 实验组1 | 7.32±0.89 |
| 实验组2 | 4.83±1.03 |
| 实验组3 | 4.79±1.21 |
| 实验组4 | 4.80±1.21 |
| 实验组5 | 4.75±1.30 |
| 实验组6 | 6.86±1.06 |
| 实验组7 | 7.49±0.53 |
| 实验组8 | 8.94±1.26 |
| 实验组9 | 9.58±1.67 |
| 实验组10 | 10.84±1.17 |
| 实验组11 | 4.76±1.05 |
| 实验组12 | 4.82±1.11 |
| 实验组13 | 4.65±1.14 |
| 实验组14 | 4.68±1.21 |
| 实验组15 | 4.69±1.41 |
| 实验组16 | 4.63±1.43 |
| 实验组17 | 4.60±1.32 |
| 实验组18 | 2.36±0.98 |
| 实验组19 | 2.39±0.95 |
| 实验组20 | 2.37±0.96 |
| 实验组21 | 2.24±0.84 |
| 实验组22 | 2.23±0.86 |
| 实验组23 | 2.15±0.95 |
| 实验组24 | 2.01±0.92 |
| 实验组25 | 2.03±0.89 |
| 实验组26 | 2.04±0.87 |
| 实验组27 | 2.39±0.85 |
| 实验组28 | 2.37±0.83 |
| 实验组29 | 2.34±0.84 |
| 实验组30 | 2.32±0.96 |
| 实验组31 | 2.30±0.94 |
| 实验组32 | 2.28±0.97 |
| 实验组33 | 2.22±0.85 |
| 实验组34 | 2.20±0.84 |
| 实验组35 | 2.18±0.91 |
| 实验组36 | 2.19±0.90 |
| 实验组37 | 2.15±0.86 |
| 实验组38 | 2.10±0.84 |
| 实验组39 | 2.01±0.89 |
| 实验组40 | 2.03±0.91 |
| 实验组41 | 1.98±0.92 |
| 实验组42 | 1.95±0.87 |
| 实验组43 | 1.96±0.94 |
| 实验组44 | 1.94±0.96 |
| 实验组45 | 2.24±0.87 |
| 实验组46 | 2.05±0.98 |
| 实验组47 | 1.84±0.74 |
| 阴性对照组48 | 16.84±1.01 |
| 阳性对照组49 | 13.12±1.49 |
由表1的结果可以看出，实验组和阳性对照组均可显著改善大耳兔体内骨关节炎，且实验组较阳性对照组有显著性的差异，说明本发明的黄原胶较常用的壳聚糖凝胶疗效显著。并且由表1的结果可以看出，本发明优选黄原胶的分子量范围为250～500万，且其疗效与生物高分子材料种类的选择和种数的量有关。
2.采用本发明实施例的含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料对膝关节骨关节炎的疗效研究
取健康大耳兔392只，通过双侧膝关节上腔各注射木瓜蛋白酶溶液建立双侧膝关节骨关节炎的模型，随后随机分为49组(实验组-含黄原胶的修复材料组、阴性对照组-生理盐水组，阳性对照组-壳聚糖凝胶组)，其中实验组编号为1～47，分别在关节上腔分别注射本发明实施例1～47的含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料2ml，阴性对照组编号为48，在关节上腔注射生理盐水2mL，阳性对照组编号为49，在关节上腔注射壳聚糖凝胶2mL，每2周1次，连续8周完成治疗。治疗结束后处死动物，进行病理学观察，根据Mankin骨关节组织学分类方法，对软骨评分，记录病理积分，结果见表2兔膝骨关节炎病理积分表。
表2兔膝骨关节炎病理积分表
| 组号 | 病理积分 |
| 实验组1 | 8.23±1.45 |
| 实验组2 | 4.66±1.14 |
| 实验组3 | 4.65±1.27 |
| 实验组4 | 4.60±1.41 |
| 实验组5 | 4.64±0.78 |
| 实验组6 | 7.02±1.06 |
| 实验组7 | 8.96±0.86 |
| 实验组8 | 9.14±1.21 |
| 实验组9 | 10.39±0.97 |
| 实验组10 | 10.88±1.05 |
| 实验组11 | 4.61±1.16 |
| 实验组12 | 4.65±1.22 |
| 实验组13 | 4.50±1.25 |
| 实验组14 | 4.53±1.32 |
| 实验组15 | 4.54±1.52 |
| 实验组16 | 4.48±1.24 |
| 实验组17 | 4.45±1.29 |
| 实验组18 | 2.21±0.95 |
| 实验组19 | 2.24±0.99 |
| 实验组20 | 2.22±1.05 |
| 实验组21 | 2.19±0.92 |
| 实验组22 | 2.08±0.95 |
| 实验组23 | 2.00±0.99 |
| 实验组24 | 1.86±0.97 |
| 实验组25 | 1.89±0.94 |
| 实验组26 | 1.91±0.92 |
| 实验组27 | 2.24±0.89 |
| 实验组28 | 2.22±0.87 |
| 实验组29 | 2.19±0.91 |
| 实验组30 | 2.17±0.87 |
| 实验组31 | 2.15±0.89 |
| 实验组32 | 2.13±0.86 |
| 实验组33 | 2.07±0.92 |
| 实验组34 | 2.05±0.91 |
| 实验组35 | 2.03±0.86 |
| 实验组36 | 2.04±0.98 |
| 实验组37 | 2.00±0.91 |
| 实验组38 | 1.95±0.94 |
| 实验组39 | 1.96±0.92 |
| 实验组40 | 1.98±0.94 |
| 实验组41 | 1.83±0.86 |
| 实验组42 | 1.82±0.92 |
| 实验组43 | 1.81±0.97 |
| 实验组44 | 1.79±0.86 |
| 实验组45 | 2.09±0.91 |
| 实验组46 | 1.95±0.86 |
| 实验组47 | 1.69±0.84 |
| 阴性对照组48 | 15.84±0.96 |
| 阳性对照组49 | 11.29±1.23 |
由表2可以看出，实验组和阳性对照组均可明显改善兔膝骨关节炎，能对软骨组织具有较好的保护和修复作用，且实验组较阳性对照组有显著性的差异，说明本发明较常用的医疗器械壳聚糖凝胶疗效显著。且表2结果显示，本发明优选黄原胶的分子量范围为250～500万。
3.采用本发明的实施例47的含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料对兔骨关节进行退行性病变改善比较实验
取24只新西兰大耳白兔对其右侧行前交叉韧带切断术建立兔骨关节退行性病变模型，术后4周于右侧注射实施例47的含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料(1％，w/v；0.1mL/kg)后于治疗第2周、第4周、第6周、第8周、第10周、第12周、第14周、第16周、第18周、第20周、第22周、第24周，进行病理学观察，记录病理积分，阴性对照组仅切开关节露出韧带但不切断给予生理盐水，模型组切断韧带给予生理盐水，见结果见表3。
表3兔膝骨关节炎病理积分表
由以上记录可知，本发明的含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料在一定时间(第2周～第12周)可显著保护关节软骨，防止软骨损伤。由模型组记录可知，模型的严重程度随着时间的增加而加重，关节软骨的损伤程度也加重；从阴性对照组记录中，随着时间的推移，其关节软骨表面也呈现轻度的损伤，这与家兔年龄增长呈正相关。在关节腔注射黄原胶软骨保护及修复材料后，我们发现，在第2周至第14周内，黄原胶骨保护及修复注射材料可保护骨关节退行性病变中的关节软骨；其中注射第2周至第12周效果明显，关节表面改善显著，软骨在黄原胶注射材料中可产生修复效果；注射第12周至第14周，关节表面软骨受损加重；在14周后，黄原胶注射材料的保护效果下降明显。综上所述，黄原胶软骨保护及修复材料注射1次在第2周至第12周内可保护和修复软骨，注射1次其保护效果可长达三个月左右，而市售壳聚糖凝胶需每周给药1次，与壳聚糖凝胶相比，黄原胶注射材料可显著减少给药次数，可以明显痛苦和降低病人的治病成本。
⒋采用本发明实施例1的含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料在大鼠关节腔内的消除实验
将健康Wistar大鼠180只随机分成3组，其中1组和2组各有54只动物，3组有72只动物。实验动物用乙醚麻醉后，1组、2组、3组动物分别关节腔注射0.25、0.5、1mg3组剂量的14C-黄原胶注射材料，均右侧膝关节给药。给药前后正常饮水饮食。各实验动物组，分别于给药后0h、8h、16h、24h、48h、96h、168h、15d、30d，各时间点随机处死6只动物。第3组剩余18只动物分别于给药后第60d、90d、180d，各时间点随机处死6只动物。将大鼠右侧膝关节整体取下，剖开关节腔，用15mL生理盐水冲洗，收集洗液，补水至20mL。取此冲洗液50μL置入闪烁瓶中，加2mL液闪试剂，用旋涡混合器充分混匀，置于液体闪烁计数仪上测定，记录放射性强度。根据放射性强度及14C-黄原胶样品的比活度，计算给药后关节腔内14C-黄原胶的残留量。记录见表4关节腔内14C-黄原胶残留量及残留比例，表5黄原胶注射材料在大鼠关节腔局部消除动力学参数。
表4关节腔内14C-黄原胶残留量及残留比例
由表4可知，大鼠膝关节腔注射14C-黄原胶后，0～96h药物消除较快，至96h，关节腔内低、中、高残余药量分别为43.05％±2.14％、36.82％±6.49％、34.34％±3.37％。之后，药物消除缓慢，至给药后30d，低、中、高残余药量分别为25.07％±2.09％、27.57％±2.62％、27.99％±3.86％。对给药1mg实验动物组继续检测至180d，发现大鼠关节腔内仍有9.85％±0.37％的药量残留。
表5黄原胶注射材料在大鼠关节腔局部消除动力学参数
采用DAS2.1软件，对不同时间点不同给药剂量的14C-XG的平均关节腔内药量残留-时间数据按非房室模型参数法进行分析，得到的主要药物动力学参数见表5。AUC0-720h分别为61.38、115.72、221.56mg·h，AUC0-∞分别为95.48、244.25、458.38mg·h。平均滞留时间(meanresidencetime，MRT)，即给药剂量消除掉63.2％的时间分别为303.8、326.814、333.51h。黄原胶注射材料(1％,w/v)在关节腔内的MRT为333.51h。而市售的玻璃酸钠(1％，w/v)的MRT为23.8h，黄原胶注射材料在关节腔内的存留时间超过玻璃酸钠，保护和修复时间较玻璃酸钠相比具有优越性。
本发明含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料由于具有良好的黏弹性、安全性和稳定性，具有较好的填充和润滑作用，在关节软骨表面可形成一层润滑垫，隔离刺激因素对关节软骨的损伤，促进关节软骨组织修复，且可在关节软骨表层保留时间持久，能保护关节软骨，稳定软骨细胞表型，减轻关节软骨的损伤，促进关节软骨修复，缓解软骨退行性改变的进程。
Claims (10)
1.一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，其特征在于：以重量份计，包括黄原胶1~10份、磷酸氢二钠0.5~10份、磷酸二氢钠0.5~10份及注射用水250~500份；所述黄原胶的平均相对分子质量为210~990万。
2.根据权利要求1所述的一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，其特征在于：以重量份计，其组分为：黄原胶1~10份、生物高分子材料0.1~6份、磷酸氢二钠0.5~10份、磷酸二氢钠0.5~10份及注射用水250~500份；所述的生物高分子材料包括胶原、透明质酸、海藻酸钙、甲基纤维素、卵磷脂、弹性蛋白、纤维蛋白、硫酸软骨素和海藻多糖中的至少一种；所述黄原胶的平均相对分子质量为250~500万。
3.根据权利要求1所述的一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，其特征在于：以重量份计，由以下组分组成：黄原胶2~7份，卵磷脂0.1~1份，弹性蛋白0.1~1份，硫酸软骨素0.1~1份，磷酸氢二钠1~8份，磷酸二氢钠1~8份和注射用水300~450份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300~400万。
4.根据权利要求1所述的一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，其特征在于：以重量份计，由以下组分组成：黄原胶3~6份，卵磷脂0.2~0.8份，弹性蛋白0.2~0.8份，硫酸软骨素0.2~0.8份，磷酸氢二钠2~7份，磷酸二氢钠2~7份和注射用水320~400份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300~400万。
5.根据权利要求1所述的一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，其特征在于：以重量份计，由以下组分组成：黄原胶2~7份，透明质酸0.1~1份，卵磷脂0.1~1份，弹性蛋白0.1~1份，硫酸软骨素0.1~1份，磷酸氢二钠1~8份，磷酸二氢钠1~8份和注射用水300~450份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300~400万。
6.根据权利要求1所述的一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，其特征在于：以重量份计，由以下组分组成：黄原胶3~6份，透明质酸0.1~0.8份，卵磷脂0.2~0.8份，弹性蛋白0.2~0.8份，硫酸软骨素0.2~0.8份，磷酸氢二钠2~7份，磷酸二氢钠2~7份和注射用水320~400份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300~400万。
7.根据权利要求1所述的一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，其特征在于：以重量份计，由以下组分组成：黄原胶2~7份，透明质酸0.1~1份，卵磷脂0.1~1份，弹性蛋白0.1~1份，硫酸软骨素0.1~1份，海藻多糖0.1~1份，磷酸氢二钠1~8份，磷酸二氢钠1~8份和注射用水300~450份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300~400万。
8.根据权利要求1所述的一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，其特征在于：以重量份计，由以下组分组成：黄原胶3~6份，透明质酸0.1~0.8份，卵磷脂0.2~0.8份，弹性蛋白0.2~0.8份，硫酸软骨素0.2~0.8份，海藻多糖0.2~0.8份，磷酸氢二钠2~7份，磷酸二氢钠2~7份和注射用水320~400份；所述黄原胶的平均相对分子质量为300~400万。
9.根据权利要求1所述的一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，其特征在于：以重量份计，由以下组分组成：黄原胶5份，透明质酸0.1份，卵磷脂0.1份，弹性蛋白0.5份，硫酸软骨素0.5份，磷酸氢二钠3份，磷酸二氢钠5份和注射用水380份；所述黄原胶的平均相对分子质量为350万。
10.根据权利要求1所述的一种含黄原胶的可注射型软骨组织保护及修复材料，其特征在于：以重量份计，由以下组分组成：黄原胶5份，透明质酸0.1份，卵磷脂0.1份，弹性蛋白0.5份，硫酸软骨素0.5份，海藻多糖0.3份，磷酸氢二钠2份，磷酸二氢钠6份和注射用水380份；所述黄原胶的平均相对分子质量为350万。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| CB02 | Change of applicant information | ||
| CB02 | Change of applicant information |
Address after: 250101 888 Xinjie street, Ji'nan high tech Zone, Shandong Applicant after: Shandong Freda Pharmaceutical Group Co., Ltd. Address before: 250100 Xinlu Street 888, Jinan High-tech Zone, Shandong Province Applicant before: Shandong Fu Ruida Pharmaceutical Group company |
|
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20160120 |