WO2008059927A1 - Composition de peptide de collagène et aliment ou boisson la contenant - Google Patents

Composition de peptide de collagène et aliment ou boisson la contenant Download PDF

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Hitoshi Matsumoto
Hiroki Ohara
Takanori Nakajima
Fumihito Sugihara
Hajime Takasaki
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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Definitions

  • Collagen peptide composition and food and drink containing the same
  • the present invention relates to a collagen peptide composition, more specifically, a collagen peptide composition composed of an oligopeptide excellent in blood migration, and a food or drink containing the collagen peptide composition.
  • Collagen is one of the proteins constituting the dermis, ligaments, tendons, bones, cartilage and the like, and is the main component of the extracellular matrix (extracellular matrix) of multicellular animals. Collagen is found everywhere in the skin, blood vessels, internal organs, and bone tissue, accounting for about 30% of the protein that makes up the body. In the skin, 70% of the dermis is made of collagen, and the fascia that wraps each muscle is made of collagen.
  • Collagen protein has a helical structure in which three polypeptide chains ( ⁇ chain) having a repeating structure of Gly-X_Y (where X and Y are amino acids other than Gly) and a molecular weight of about 100,000 are gathered.
  • Collagen protein has amino acids peculiar to collagen such as hydroxyproline and hydroxylysine, but it does not have tryptophan, which is an essential amino acid. Therefore, the amino acid score is zero, and it has attracted historical attention as a nutrient. A powerful force.
  • Patent Document 6 discloses a biological collagen synthesis promoter containing a tripeptide having an amino acid coordination IJ of Gly-X-Y as a collagen degradation product by collagenase.
  • the collagen-promoting activity test sample was administered using gastric promptes rather than oral, and no study was made on the transfer of orally ingested peptide into the blood.
  • collagenase an enzyme for preparing this tripeptide, is not listed in the food additive list of the Ministry of Health, Labor and Welfare, and its safety has not been confirmed, so it is not practical to use this peptide in food. It ’s difficult.
  • Patent Document 7 discloses a collagen-promoting active agent containing various tripeptides represented by Gly-XY, as in the above publication, wherein the tripeptide is a conventional collagen or gelatin. , And their hydrolysates, and more than free amino acids, are reported to be digested and absorbed quickly and efficiently.
  • this publication we conducted a pharmacokinetic study of a tripeptide labeled with a radioisotope! /, A force that is a main body of radioactivity distributed in plasma and various tissues. Whether it is a dipeptide or a free amino acid has not been elucidated.
  • the enzyme for preparing the tripeptide is also a collagenase, it is practically difficult to use it for food in terms of safety.
  • a tripeptide mixture contained in the collagen-promoting active agent disclosed in this publication All of the peptides that make up the peptide are peptides whose N-terminal amino acid is glycine (Gly-XY), and it is necessary to adjust the proportion of glycine in the N-terminal amino acid of the tripeptide in the mixture! Nare ,.
  • Patent Document 8 discloses that a collagen peptide composition containing a large amount of a peptide having a molecular weight of 400 to 3000 has excellent usability and penetrability to the skin when blended in skin cosmetics and pharmaceuticals. However, it is important to evaluate the ability to move into the blood when ingested or to adjust the proportion of glycine in the N-terminal amino acid of the peptide in the composition! Is listed! / ,!
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 9 255588
  • Patent Document 2 JP-A-11-12192
  • Patent Document 3 Japanese Patent Laid-Open No. 7-278012
  • Patent Document 4 JP-A-9-67262
  • Patent Document 5 JP 2000-201649 A
  • Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 2001-131084
  • Patent Document 7 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2003-137807
  • Patent Document 8 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2006-151847
  • Non-Patent Literature 1 Abstracts of Annual Meeting of the Japan Veterinary Medical Society, Vol.132nd, Page 126, PS-5014 (2001.09.07)
  • the problem of the present invention is to find a collagen peptide composed of an oligopeptide having a higher blood transferability compared to conventional collagen peptides, and to drink it containing the same. To provide food.
  • the present invention includes the following inventions.
  • a collagen peptide composition obtained by degrading collagen or gelatin with a protease, wherein peptides having a molecular weight of 500 or more and 3000 or less are 70 to 100% by weight, peptides having a molecular weight of less than 500 are less than 10% by weight,
  • a food / beverage product comprising the collagen peptide composition according to any one of (1) to (3)! /.
  • a collagen peptide composition composed of an oligopeptide having a high blood transferability compared to conventional collagen peptides. Therefore, by incorporating the collagen peptide composition of the present invention into a food and drink and ingesting it, the physiological action and pharmacological action can be efficiently exhibited in a small amount as compared with conventional products.
  • FIG. 1 shows the molecular weight distribution of the collagen peptide composition of the present invention.
  • the collagen peptide composition of the present invention is characterized by having a specific molecular weight distribution, and the ratio of glycine in the N-terminal amino acid of the peptide in the composition is in a specific range.
  • the molecular weight distribution of the above peptide can be measured by a conventional method, for example, using a gel filtration column and using 7 HPLC method (High Performance Liquid Chromatography Jamaica S.
  • the molecular weight distribution is centered on about 2000 molecular weight.
  • peptides having a molecular weight of 500 to 3000 are 70 to 100% by weight, peptides having a molecular weight of more than 3000 are less than 20% by weight, and peptides having a molecular weight of less than 500 are less than 10% by weight.
  • lowering the molecular weight is generally desirable from the viewpoint of digestion and absorption, but if there are too many molecular weights less than 500, the It is not preferable because it is degraded to the extent that it is poorly transferred to the blood as an oligopeptide.
  • the proportion of glycine in the N-terminal amino acid of the peptide in the collagen peptide composition is preferably 33 mol% or more and 65 mol% or less, more preferably 35 mol% or more and 65 mol% or less.
  • the ratio of glycine in the N-terminal amino acid means that the glycine in the total N-terminal amino acid is analyzed by analyzing the first amino acid from the N-terminal of each peptide in the collagen peptide composition. The ratio is shown in mole percentage.
  • the analysis of the N-terminal amino acid may be performed using an amino acid sequence analyzer that automated the Edman method.
  • the collagen peptide composition of the present invention is also characterized by high blood translocation as an oligopeptide.
  • oligopeptides include dimer such as proline hydroxyproline, isoleucine hydroxyproline, leucine hydroxyproline, phenenorea lanine hydroxyproline, 3 alanine hydroxyproline glycine, serine monohydroxyproline glycine, etc. Contains a mer.
  • the collagen peptide composition of the present invention can be used for 1 hour to 2 hours after a normal adult orally ingests 25 g.
  • the amount of peptide type hydroxyproline released into the blood after time is about 70 to 170 nmol / ml.
  • the “collagen peptide composition” used in the present invention is a collection of peptides obtained by hydrolyzing collagen or gelatin. (Mixture).
  • Collagen or gelatin used as a raw material for the "collagen peptide composition" used in the present invention may be derived from mammals such as cattle and pigs, or fish such as salmon, but is not limited. Therefore, those derived from fish having a relatively weak collagen odor are preferred.
  • a particularly preferred raw material is fish scales.
  • the fish scale is not particularly limited as long as it is a fish scale containing a collagenous tissue. Examples of fish species include tilapia, nile perch, carp, grass fish, red pine carp, red sea bream, buoy, sardine, dairy, eso, sogiyo, cod, guao, no, clen and koklen.
  • Collagen can be obtained from the bones, skin parts, fish bones, skins, scale parts, etc. of mammals, and various conventional materials such as degreasing and extraction treatments can be applied to various materials such as bones. That's fine.
  • a washing process such as washing with water is performed several times in advance to remove the dirt and contaminants, and degreasing treatment is performed to remove fats and oils. It is preferable to remove inorganic substances such as phosphorus and calcium by ash treatment.
  • gelatinization is preferably performed once in view of controlling the proportion of glycine in the N-terminal amino acid.
  • Gelatin is a collagen that has been heat-denatured and solubilized. Gelatinization is carried out by pre-treating the collagen raw material with acid or alcohol, followed by heat extraction. Depending on the type of collagen raw material, the pretreatment may be performed by either acid treatment or alkali treatment.
  • the acid treatment is performed by immersing the collagen raw material in an inorganic acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid for 5 to 20 days.
  • the treatment is performed, for example, by immersing the collagen raw material in lime liquid containing slaked lime (calcium hydroxide) for 2 to 3 months.
  • the pretreated raw material is washed with water to remove excess acid and alkali, and then the first extraction is performed with hot water of 50-60 ° C, followed by the second extraction at a higher temperature than the first extraction. Is generally extracted.
  • collagen peptide composition used in the present invention is produced, for example, as follows. Protease treatment is performed on collagen or gelatin obtained from the above-described treatment to decompose the collagen molecules to the peptide stage. As the protease, serine protease or cysteine protease is preferably used because the molecular weight distribution of the collagen peptide composition and the ratio of glycine to the N-terminal amino acid are within the predetermined ranges described above. Collagenase is not preferred because most of the N-terminal amino acids (95% or more) become glycine (see Sakai et al., Frederance Journal, March 2006, pages 54-60).
  • serine proteases examples include subtilisin, thermi tase, proteinase K lantibiotic peptidase ⁇ kexin, cucumisin, ⁇ dipun, kimo zippon, thrombin, kexin, furin, factor Xa, elastase, etc. Bromelain and the like can be mentioned, and any one of these can be used! /, Or multiple enzymes can be used in combination! /.
  • the enzyme treatment is carried out, for example, by reacting 0.02-5 parts by weight of enzyme with 100 parts by weight of collagen or gelatin and reacting at 30-70 ° C for 0.5-24 hours.
  • the treatment temperature and treatment time are merely examples, and in order to obtain a collagen peptide composition having the desired molecular weight distribution and N-terminal amino acid composition, the enzyme functions are sufficiently exerted, and collagen degradation Don't go too far! /, Adjust as you go.
  • the enzyme is inactivated by heat treatment at 70 to 100 ° C.
  • An excessively high temperature treatment is not preferable because the flavor may deteriorate.
  • the collagen peptide composition is in a state of being dissolved or dispersed in the enzyme treatment solution.
  • various purification means that are usually employed may be used.
  • the purification means is not particularly limited, but for example, by adding activated carbon, the color tone, flavor can be improved and impurities can be removed very easily. Impurities can also be removed by performing a conventionally known solid-liquid separation process such as filtration or centrifugation.
  • the collagen peptide solution that has been subjected to the above treatment is dried with a method such as spray drying or a drum dryer, and is applied with a powder power S.
  • the collagen peptide composition can be provided as a food or drink that is taken daily because of its good blood migration as an oligopeptide.
  • the aspect of the collagen peptide composition in a food or drink includes a case where the collagen peptide composition is a food or drink itself and a case where the collagen peptide composition is a raw material or an intermediate product for producing the food or drink.
  • the food and drink is used in the meaning including health food, functional food, food for specified health use, and food for the sick. Furthermore, when the food and drink of the present invention is used for mammals other than humans, it can be used in the sense of including feed.
  • the form of the food or drink containing the collagen peptide composition may be solid or liquid.
  • Specific types of food and drink include beverages such as soft drinks, carbonated drinks, nutritional drinks, fruit drinks and milk drinks (including concentrated concentrates and powders for adjustment of these drinks); ice cream, ice sherbet, Frozen desserts such as shaved ice; buckwheat, udon, harusame, gyoza peel, scallop peel, Chinese rice bowl, instant rice cake, etc .; rice cake, chewing gum, candy, gummi, gum, caramel, chocolate, tablet candy, snack confectionery, biscuits, etc. Baked confectionery, jelly, jam, cream, etc .; fishery products such as kamaboko, hamburger, ham, sausage, etc.
  • Livestock processed foods • Livestock processed foods; , Margarine, mayonnaise, shortening, whipped cream, dressing, etc. Seasonings and the like; soups, stews, curry, bread, jam, salad, daily dishes, but like pickles and the like, but are not limited to.
  • Other ingredients other than the above-described collagen peptide composition may be added to the food and drink of the present invention.
  • water-soluble collagen or gelatin having a molecular weight larger than that of peptides can be combined.
  • derivatives thereof, ratatopherin and its degradation products, egg components, fish degradation products, nucleic acid-related substances (ribonucleic acid, deoxyribonucleic acid) and the like can also be added.
  • the food and drink of the present invention may be appropriately mixed with additives that are usually used depending on the type.
  • Additives include sweeteners such as sugar, fructose, isomerized liquid sugar, glucose, aspartame, stevia, acidulants such as citrate, malic acid, tartaric acid, excipients such as dextrin, starch, binders, diluents , Fragrances, buffers, thickeners, gelling agents, coloring agents, stabilizers, emulsifiers, dispersing agents, suspending agents, preservatives and the like.
  • sweeteners such as sugar, fructose, isomerized liquid sugar, glucose, aspartame, stevia
  • acidulants such as citrate, malic acid, tartaric acid
  • excipients such as dextrin, starch, binders, diluents , Fragrances, buffers, thickeners, gelling agents, coloring agents, stabilizers, emulsifiers
  • the amount of the collagen peptide composition in the food or drink of the present invention may be an amount that can exert its physiological action or pharmacological action, but usually considering the general intake of the target food or drink, Daily intake power Sl00mg to 10,000mg, preferably l000 to 6,000mg. For example, 10 to 50% by weight is preferable for solid foods, and 1 to 10% by weight for liquid foods such as beverages.
  • Fruit juice beverage Collagen peptide composition 0.5 to 30 parts by weight, fruit juice;! To 50 parts by weight, isomerized liquid sugar 5 to 20 parts by weight, acidulant (such as taenoic acid) 0.01-1 to 0 parts by weight, Fragrance 0.;! ⁇ 1.0 parts by weight, water 30 ⁇ 95 parts by weight.
  • acidulant such as taenoic acid
  • Powdered food Collagen peptide composition 0.5 to 80 parts by weight, maltodextrin 5 to 20 parts by weight, thickener (gelatin and the like) 0 ⁇ ;! To 5 ⁇ 0 parts by weight, emulsifier (sugar ester and the like) 0-;!-5.0 parts by weight, sweetener (aspartame, etc.) 0.01-;! Parts by weight.
  • Tablet form food Collagen peptide composition 0.5 to 80 parts by weight, maltodextrin 5 to 20 parts by weight, thickener (such as gelatin) 0.;! To 5.0 parts by weight, emulsifier ( Suga monoester, etc.) 0 ⁇ ;! ⁇ 5.0 parts by weight, sweetener (aspartame, etc.) 0.01 ⁇ ;
  • joint diseases osteoarthritis, patience
  • Rheumatoid arthritis osteoporosis reduction
  • arteriosclerosis' prevention of hypertension wound healing promotion
  • healing of skin diseases eczema, rough skin, atopic dermatitis, pigmentation
  • improvement of skin moisture retention skin aging
  • Various physiological and pharmacological effects such as improvement of wrinkles, spots, dullness, sagging, keratinization, etc., prevention of hair aging (white hair, hair loss, thinning hair, etc.), antiulcer effect, etc. are exhibited.
  • the average molecular weight of the obtained collagen peptide composition was measured by performing gel filtration high-speed liquid chromatography (GF-HPLC) under the following conditions, and the multi-station G PC-8020 software Ver4.0 ( The data was processed by Tosoh Corporation. The average molecular weight was calculated from the average retention time of the collagen peptide composition using a calibration curve prepared separately from the retention time of the molecular weight markers of molecular weight 307 to 17800.
  • Fig. 1 shows the molecular weight distribution of the collagen peptide composition of the present invention.
  • the collagen peptide composition had an average molecular weight of 2000, and most were aggregates of peptides having a molecular weight of 500 to 3000. The details of the ratio are 88.1% by weight for peptides with a molecular weight of 500 to 3000, 10.3% by weight for peptides with a molecular weight of 3000, and peptides with a molecular weight of less than 500.
  • the peptide was 1.6% by weight.
  • the blood migration of the collagen peptide composition of the present invention (average molecular weight 2000) prepared in Example 1 was compared with the blood migration of a commercially available collagen peptide composition.
  • Commercially available collagen peptide compositions include fish skin collagen peptide A (manufactured by Futsubishi, trade name Futabi peptide FCP, average molecular weight 5000), fish skin collagen peptide B (manufactured by Maruha, trade name Fish Collagen WP, Average molecular weight 3000), Fish scale collagen peptide C (Lavigge, trade name Marine Collagen MS5, Average molecular weight 500), Pig skin collagen peptide D (Nitta Gelatin, trade name Super Collagen Peptide SCP5000, Average molecular weight 5000) It was.
  • the test was performed based on a report by Iwai et al. (Agri Food Chem., 2005, Vol. 53, No. l6, p6531-6536). A washout period of 6 days or more was given to 5 human volunteers, and a crossover test was conducted in which all the above-mentioned collagen peptide compositions were used as test samples for each subject and each was taken once. After 12 hours of fasting, the subjects collected blood before ingestion and ingested each test sample. The intake of the test sample was 25 g / 65 kg body weight. Blood samples were collected at 0, 5, 1, 2, 4, and 7 hours after ingestion.
  • the collected blood collection tube was mixed by inverting several times, left in ice for about 15 minutes, and then centrifuged (3000 rpm, 15 min, 4 ° C) to obtain plasma. 900 ⁇ L of ethanol was added to 300 ⁇ L of plasma, vortexed for 15 seconds, and centrifuged (12,000 rpm, 10 min, 4 ° C.) to obtain a supernatant. Plasma from each subject and each blood collection time was stored frozen at 80 ° C until analysis.
  • the amount of peptide-type hydroxyproline in plasma was determined from the difference between the total amount of hydroxyproline (noidoxyproline) and the amount of free hydroxyproline.
  • Total hydroxyproline (nodoxyproline) was obtained by hydrolyzing a plasma sample with 6N hydrochloric acid according to the method of Sato et al. (Sato et al., J. Agric. Food Chem. 1992, 40, 806-810). Measurement was performed by conducting phenylisothiocynate (PITC) and performing HPLC under the following conditions. The amount of free hydroxyproline in plasma was measured by performing HPLC under the same conditions on the deproteinized plasma sample.
  • PITC phenylisothiocynate
  • Table 1 below shows the average soil S.E. of the area AUC amount (hr 'nmol / ml) under the blood concentration-time curve of peptide-type hydroxyproline calculated for each plasma sample.
  • the amount of peptide-type hydroxyproline in blood shows a peak at 1 to 2 hours after ingestion.
  • Table 2 shows the average soil S.E. of the peptide type hydroxyproline amount (nmol / ml) 1 hour and 2 hours after each collagen peptide was ingested.
  • the blood of the collagen peptide composition of the present invention Medium migration was significantly increased over that of other commercially available collagen peptide compositions.
  • the blood migration at 1 hour and 2 hours after ingesting the collagen peptide composition of the present invention is 1.4 to 1.8 compared to that of other commercially available collagen peptide compositions.
  • Example 2 a plasma sample after taking the collagen peptide composition of the present invention, commercially available collagen peptide A (derived from fish skin), and collagen peptide D (derived from pig skin) as a sample. did.
  • the ethanol supernatant fraction of each sample was dried with a centrifugal vacuum dryer, dissolved by adding 200% 30% acetonitrile containing 0.1% trifluoroacetic acid, and fractionated by HPLC under the following conditions.
  • Kahum iuperdex peptide HR 10/30 (Amersham Pharmacia, Piscataway, NJ, USA J Eluent: 30% acetonitrile (containing 0.1% trifluoroacetic acid)
  • the eluted sample was collected every minute with a fraction collector.
  • the fraction having a molecular weight of 200 to 500 obtained by gel filtration chromatography was concentrated as a peptide fraction to about 50 11 L with a centrifugal vacuum dryer, and fractionated by reverse phase chromatography under the following conditions.
  • the majority of the peptide composition in blood after oral intake of collagen peptides A and D is a dimer of proline hydroxyproline, isoleucine hydrate mouth xyproline, leucine hydroxyproline. Dimers such as phenylalanine hydroxyproline were also found.
  • the peptide composition in blood after orally ingesting the collagen peptide composition of the present invention is such as conventional proline hydroxyproline, isoguchi hydroxyin proline, leucine hydroxyproline, pheninorelanine anoidoxyproline, etc.
  • trimers such as alanine hydroxyproline glycine and serine hydroxyproline glycine. Therefore, the present invention It was found that if a lagen peptide composition is taken orally, peptide bodies that have not been transferred into the blood will also be transferred. In addition, collagen peptides A and D did not detect peptides whose N-terminal amino acid was glycine even in blood peptides after ingestion. This result has been reported so far (see Japanese Patent Laid-Open No. 2001-131084 and Japanese Patent Laid-Open No. 2003-137807). The tripeptide having the amino acid sequence of Gly-XY is transferred into the blood as it is even after ingestion.
  • Gly-XY tripeptide is not detected in the blood after ingestion is considered to be because glycine was cleaved in the digestive tract after ingestion and only the remaining dipeptidic substance was transferred into the blood.
  • the collagen peptide composition prepared in Example 1 and the N-terminal amino acids of collagen peptides A to D used in Example 2 were examined.
  • the determination of the amino acid sequence of peptides contained in each collagen peptide is protein sequencer (Applied Biosystem), an amino acid analyzer that automates the Edman method after each peptide is dissolved in water and dropped onto the PVDF membrane. It was performed using.
  • Table 4 shows the proportion of glycine in the N-terminal amino acids of the peptides in the composition.
  • collagen peptides ⁇ and D have glycine occupying more than 65 mol% of ⁇ terminal amino acids, whereas collagen peptides B and C have glycine occupying ⁇ terminal amino acids. the ratio is smaller than 30 mol 0/0! /,.
  • these collagen peptides ⁇ to D have low transferability of peptide bodies into the blood.
  • the proportion of glycine in the terminal amino acid was 59.4 mol%, and the transferability into blood was good.
  • the proportion of glycine in the terminal amino acid composition is in the proper range However, if the blood flow rate deviates from that range, the blood flow rate is judged to decrease.
  • Example 2 Various proteolytic enzymes were added to the gelatin solution obtained in Example 1, and five powdered collagen peptide compositions were obtained as the collagen peptide composition of the present invention under the conditions shown in Table 5 below.
  • the average molecular weight of the obtained collagen peptide composition was examined by the same method as in Example 1, and the proportion of glycine in the N-terminal amino acid of the peptide in the composition was examined by the same method as in Example 4. The results are shown in Table 6 below. The average molecular weight of all collagen peptide compositions was 2000.
  • Example 5 With respect to the five types of the collagen peptide compositions of the present invention prepared in Example 5, the blood transferability was examined in guinea pigs.
  • collagen peptide D used in Example 2 was used.
  • Hartley male guinea pigs 7 weeks old were used for the test.
  • the dose of the test sample was 3 g / 10 mL / kg body weight, dissolved in distilled water and administered orally.
  • Guinea pigs fasted from the evening of the day before the test, and blood was collected from the jugular vein under the anesthesia of jetyl before and 0.5, 1, 2, and 6 hours after administration.
  • the method for treating blood and the method for measuring the amount of hydroxyproline in plasma were in accordance with the method shown in Example 2.
  • Peptide-type hydroxyproline blood concentration calculated for each plasma sample Area under the time curve AUC amount (hr. Nmol / ml: mean soil S.E.)
  • the test is a crossover in which 13 human volunteers have a washout period of 6 days or more, and each subject takes the above three types of collagen peptide compositions as test samples. Tested. After 12 hours of fasting, the subjects collected blood before ingestion and ingested each test sample. The intake of the test sample was 25 g / 65 kg body weight. 5 mL of blood was collected at 0, 5, 1, 2, 4, and 7 hours after ingestion, and the amount of peptide type hydroxyproline in plasma was determined in the same manner as in Example 2. Peptide-type hydroxyproline blood concentration calculated for each plasma sample Area under the time curve AUC amount (hr. Nmol / ml: mean soil S.E.)
  • the present invention can be used in the field of producing foods and drinks such as functional foods and supplements.

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Description

明 細 書
コラーゲンペプチド組成物及びこれを含有する飲食品
技術分野
[0001] 本発明は、コラーゲンペプチド組成物、より詳しくは血中移行性に優れたオリゴぺプ チドから構成されるコラーゲンペプチド組成物、及び当該コラーゲンペプチド組成物 を含有する飲食品に関する。
背景技術
[0002] コラーゲンは、真皮、靱帯、腱、骨、軟骨などを構成するタンパク質のひとつで、多 細胞動物の細胞外基質（細胞外マトリクス）の主成分である。コラーゲンは皮膚、血管 、内臓、骨組織などいたるところに存在し、体を構成するタンパク質の約 30%を占め ている。皮膚では真皮の 70%がコラーゲンからできており、個々の筋肉を包む筋膜も コラーゲンからできている。
[0003] コラーゲンタンパク質は、 Gly-X_Y(X，Yは Gly以外のアミノ酸）という繰り返し構造を 有する分子量約 10万のポリペプチド鎖（α鎖）が 3本集まり、らせん構造をとっている 。コラーゲンタンパク質は、ハイドロキシプロリンやハイドロキシリジンなど、コラーゲン 特有のアミノ酸を有する反面、必須アミノ酸であるトリプトファンを有しないことから、ァ ミノ酸スコアがゼロであり、栄養素としては、歴史的には注目されてこな力、つた。
[0004] しかし近年、コラーゲンには数々の生理作用や薬理作用が見出されるようになり、コ ラーゲン、コラーゲンを加熱変性させたゼラチン、及びそれらの加水分解物であるコ ラーゲンペプチドは、化粧品及び食品向けの原材料や医薬品向けの生体機能性材 料として幅広く利用されている。これまでコラーゲンの生理作用や薬理作用として、骨 粗鬆症の予防 ·改善に結びつく骨芽細胞増殖促進作用、骨強化作用（特許文献 1、 2参照）、加齢に伴う生体組織の機能の低下を改善させる生体組織の新陳代謝促進 作用（特許文献 3、 4参照）、皮膚代謝促進作用、皮膚賦活作用（特許文献 4、 5参照 )などが明らかとなっている。し力もながら、これらの先行文献においては、いずれも 有効成分にっレ、てコラーゲンまたはゼラチン、コラーゲンまたはゼラチンの分解物と 記載されるだけで、具体的にどのような分子量、どのようなアミノ酸配列を有するもの かについては明らかにされていない。また、上記の生理作用や薬理作用を十分に発 揮させるためには、コラーゲンまたはゼラチン、及びそれらの分解物を大量摂取する 必要があった。
[0005] また、谷口らは、コラーゲナーゼ処理によるコラーゲンの分解物（ペプチド混合物ま たはペプチド体）と、同じ比率のアミノ酸混合物についてそれぞれラットにおける皮膚 コラーゲンの合成促進効果を比較検討した結果、アミノ酸混合物では効果が見られ ず、コラーゲナーゼ分解物にのみ効果が見られたことを報告する（非特許文献 1)。よ つて、この結果から、コラーゲナーゼ分解物の生理作用や薬理作用は、アミノ酸とし て体内に吸収されタンパク質が再構成されることによって発揮されるのではなぐ血 中に移行したペプチド体によって発揮されることが示唆される。し力、しながら、本報告 では、どのようなアミノ酸配列を有するペプチド体が有効であるかについては何ら明ら かにされていない。
[0006] 一方、特許文献 6には、コラーゲナーゼによるコラーゲンの分解物としてアミノ酸配 歹 IJが Gly-X-Yのトリペプチドを含有する生体コラーゲン合成促進剤が開示されている 。しかしながら、コラーゲン促進活性試験の試料は経口ではなく胃ゾンテを用いて投 与しており、経口摂取したペプチド体の血中への移行性については何ら検討されて いない。また、このトリペプチドを調製するための酵素であるコラーゲナーゼは、厚生 労働省の食品添加物リストに記載されておらず、安全性が未確認であるため、本ぺ プチドを食品に使用することは実際上難しい。
[0007] また、特許文献 7には、上記公報と同様に、 Gly-X-Yで示される種々のトリペプチド を含むコラーゲン促進活性剤が開示されており、上記トリペプチドが、従来のコラー ゲン、ゼラチン、及びそれらの加水分解物、さらには遊離のアミノ酸以上に速やかに 、かつ効率よく消化吸収されることを報告する。本公報では、放射性同位元素でラベ ルしたトリペプチドの体内動態試験を行って!/、る力 血漿中や各種組織に分布して いる放射活性の本体力 トリペプチドの未変化体であるか、あるいはジペプチドや遊 離アミノ酸であるかは解明されていない。また、トリペプチドを調製するための酵素は 同様にコラーゲナーゼであるため、安全性の面で食品に使用することは実際上難し い。また、本公報に開示されるコラーゲン促進活性剤に含まれるトリペプチド混合物 を構成するペプチドはすべて N末端アミノ酸がグリシン（Gly-X-Y)であるペプチドで あり、混合物中のトリペプチドの N末端アミノ酸においてグリシンの占める割合を調整 することにつ!/、ては何ら記載がなレ、。
[0008] さらに、特許文献 8には、分子量が 400〜3000のペプチドを多く含むコラーゲンぺプ チド組成物が、皮膚用の化粧品や医薬品に配合した場合に皮膚への優れた使用感 と浸透性を発揮することが記載されているが、経口摂取した場合の血中移行性の評 価や、組成物中のペプチドの N末端アミノ酸においてグリシンが占める割合を調整す ることにつ!/、ては何ら記載されて!/、な!/、。
特許文献 1：特開平 9 255588号公報
特許文献 2：特開平 11-12192号公報
特許文献 3：特開平 7-278012号公報
特許文献 4：特開平 9-67262号公報
特許文献 5：特開 2000-201649号公報
特許文献 6：特開 2001-131084公報
特許文献 7：特開 2003— 137807号公報
特許文献 8：特開 2006— 151847号公報
非特許文献 1 :日本獣医学会学術集会講演要旨集、 Vol.132nd, Page 126， PS-5014 (2001.09.07)
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0009] 上記のように、従来はコラーゲンペプチドの生理作用や薬理作用を体内で十分に 発揮させるためには、 5gから 10gという大量摂取が必要であった。しかし、通常の食事 に加えて特定のタンパク質だけを長期間大量摂取することは難しぐまた栄養学上好 ましいものではない。また、コラーゲンペプチドを経口摂取して生理作用や薬理作用 を体内で発揮するためには、アミノ酸としてではなくオリゴペプチドとして血中に移行 させることが重要である。
[0010] 従って、本発明の課題は、従来のコラーゲンペプチドと比較して、より血中移行性 の高いオリゴペプチドで構成されるコラーゲンペプチドを見出し、それを配合した飲 食品を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは上記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、特定の分子量分布 を有し、かつ N末端アミノ酸にお!/、てグリシンが占める割合が特定範囲となるコラーゲ ンペプチド組成物力 S、経口摂取した場合に血中移行性が優れていることを見出し、 本発明を完成させるに至った。
[0012] すなわち、本発明は以下の発明を包含する。
(1)コラーゲンまたはゼラチンをプロテアーゼにより分解して得られるコラーゲンぺプ チド組成物であって、分子量 500以上 3000以下のペプチドが 70〜100重量％、分子 量 500未満のペプチドが 10重量％未満、分子量 3000を越えるペプチドが 20重量％未 満からなり、かつ該組成物中のペプチドの N末端アミノ酸においてグリシンの占める 割合が 33モル％以上 65モル％以下であることを特徴とする、前記コラーゲンペプチド 組成物。
(2)プロテア一ゼがセリンプロテアーゼまたはシスティンプロテアーゼである、（1)に記 載のコラーゲンペプチド組成物。
(3)コラーゲンまたはゼラチンが魚類由来である、（1)または (2)に記載のコラーゲンぺ プチド組成物。
(4) (1)〜(3)の!/、ずれかに記載のコラーゲンペプチド組成物を含有する飲食品。
[0013] 以下、本発明を詳細に説明する。本願は、 2006年 11月 15日に出願された日本国特 許出願 2006-309032号の優先権を主張するものであり、該特許出願の明細書に記載 される内容を包含する。
発明の効果
[0014] 本発明によれば、従来のコラーゲンペプチドに比べて血中移行性の高いオリゴぺ プチドで構成されるコラーゲンペプチド組成物が提供される。従って、本発明のコラ 一ゲンペプチド組成物を飲食品に配合し、これを経口摂取することにより、従来品と 比べて少量で効率的にその生理作用や薬理作用を発揮することができる。
図面の簡単な説明
[0015] [図 1]本発明のコラーゲンペプチド組成物の分子量分布を示す。 発明を実施するための最良の形態
[0016] 以下に、本発明について詳細に述べる。
1.コラーゲンペプチド組成物
本発明のコラーゲンペプチド組成物は、特定の分子量分布を有し、かつ該組成物 中のペプチドの N末端アミノ酸においてグリシンが占める割合が特定範囲であること を特徴とする。
[0017] 上記のペプチドの分子量分布は、常法により測定でき、例えば、ゲル濾過カラムを 用い 7こ HPLC法（High Performance Liquid Chromatographyリカ S用いられる。分子重分 布は、分子量約 2000を中心とした山形となり、分子量 500以上 3000以下のペプチドが 70〜100重量％、分子量 3000を越えるペプチドが 20重量％未満、分子量 500未満の ペプチドが 10重量％未満であることが好ましい。分子量が 3000より大きいと、消化吸 収が悪くなるので好ましくない。一方、消化吸収のしゃすさからすると一般的には低 分子化することが望ましいが、分子量が 500より小さいものが多すぎると、消化の段階 でアミノ酸にまで分解され、オリゴペプチドとしての血中への移行性がかえって悪くな るので好ましくない。
[0018] また、コラーゲンペプチド組成物中のペプチドの N末端アミノ酸においてグリシンが 占める割合は、好ましくは 33モル％以上 65モル％以下、より好ましくは 35モル％以上 65モル％以下である。ここで、「N末端アミノ酸においてグリシンが占める割合」とは、 コラーゲンペプチド組成物中の各ペプチドの N末端から数えて一残基目のアミノ酸を 分析し、検出された N末端アミノ酸全体に占めるグリシンの割合をモル百分率で示す ものである。 N末端アミノ酸の分析は、エドマン法を自動化したアミノ酸配列分析装置 を用いて行えばよい。
[0019] 本発明のコラーゲンペプチド組成物はまた、オリゴペプチドとしての血中移行性が 高いことを特徴とする。ここで、「オリゴペプチド」としては、プロリン ハイドロキシプロ リン、イソロイシン ハイドロキシプロリン、ロイシン ハイドロキシプロリン、フエニノレア ラニン ハイドロキシプロリンなどの 2量体のほ力、、ァラニン ハイドロキシプロリン グリシン、セリン一ハイドロキシプロリン グリシンなどの 3量体が含まれる。
[0020] 本発明のコラーゲンペプチド組成物は、通常の成人が 25g経口摂取して 1時間〜 2 時間後に血中に放出されるペプチド型ハイドロキシプロリン量が約 70〜170nmol/ml である。
[0021] 本発明に用いる「コラーゲンペプチド組成物」（以下、本明細書において単に「コラ 一ゲンペプチド」と記載する場合もある）は、コラーゲンまたはゼラチンを加水分解し て得られるペプチドの集合物（混合物）である。
[0022] 本発明に用いる「コラーゲンペプチド組成物」の原料となるコラーゲンまたはゼラチ ンは、牛、豚などの哺乳動物由来、または鮫などの魚類由来のいずれでもよぐ限定 はされないが、飲食品に配合するため、比較的コラーゲン臭の弱い魚類由来のもの が好ましい。特に好ましい原料は魚鱗である。魚鱗としては、コラーゲン組織を含有 する魚鱗であれば、魚種や鱗の部位などは特に限定されない。例えば、魚種として、 泉鯛 (ティラピア）、ナイルパーチ、コィ、草魚、赤松鯛、イトヨリダイ、ブダイ、イワシ、フ ェダイ、ェソ、ソゥギヨ、タラ、ァォゥォ、ノ、クレン、コクレンなどが挙げられる。
[0023] コラーゲンは、前記哺乳動物の骨、皮部分や魚類の骨、皮、鱗部分などから得るこ とができ、骨などの各種材料に、脱脂処理、抽出処理など従来公知の処理を施せば よい。魚鱗の場合は魚鱗に付着した汚れや夾雑物を除去するために、事前に数回 水洗などの洗浄工程を行って汚れや夾雑物を除去し、脱脂処理を行って油脂分を 除去し、脱灰処理でリンやカルシウムなどの無機物を除去しておくことが好ましレ、。
[0024] また、コラーゲンを原料とする場合、 N末端アミノ酸にお!/、てグリシンの占める割合 をコントロールしゃすい点で、一度ゼラチン化することが好ましい。ゼラチンは、コラー ゲンを熱変性し、可溶化したものであり、ゼラチン化は、コラーゲン原料を酸やアル力 リで前処理した後、加熱抽出することによって行う。前処理はコラーゲン原料の種類 に応じて酸処理またはアルカリ処理のいずれかを行えばよぐ酸処理は、コラーゲン 原料を塩酸や硫酸などの無機酸に 5〜20日間浸漬することによって行い、アルカリ処 理は、例えばコラーゲン原料を消石灰（水酸化カルシウム）を含む石灰液などに 2〜3 ヶ月間浸漬することにより行う。また、前処理を終わった原料は水洗して過剰な酸や アルカリを除去したのち、 50〜60°Cの温水で 1回目の抽出を行い、続いて 1回目の抽 出より高い温度で 2回目の抽出を行うのが一般的である。
[0025] 2.コラーゲンペプチド組成物の製造 本発明に用いる「コラーゲンペプチド組成物」の製造は、例えば以下のようにして行 う。コラーゲンまたは上記の処理にてコラーゲンから得られたゼラチンに、プロテア一 ゼ処理を行い、コラーゲンの分子をペプチド段階まで分解させる。プロテアーゼとし ては、コラーゲンペプチド組成物の分子量分布と N末端アミノ酸におレ、てグリシンが 占める割合がそれぞれ上記の所定の範囲となるために、セリンプロテアーゼまたはシ スティンプロテアーゼを用いることが好ましい。コラーゲナーゼは、 N末端アミノ酸の 大部分（95%以上）がグリシンになるので好ましくない (酒井ら、フレダランスジャーナル 、 2006年 3月号、第 54-60頁参照）。セリンプロテアーゼとしては、ズブチリシン、 thermi tase、 proteinase K lantibiotic peptidase^ kexin、 cucumisin、卜ジプンン、キモ卜ジプン ン、 thrombin、ケキシン、フューリン、 Xa因子、 elastaseなどが挙げられ、システィンプロ テアーゼとしては、ァクチニダイン、ブロメラインなどが挙げられ、これらのいずれか 1 種を用いてもよ!/、し、複数の酵素を組み合わせて用いてもよ!/、。
[0026] 酵素処理は、例えば、コラーゲンまたはゼラチン 100重量部に対して酵素 0.02〜5重 量部を用い、 30〜70°Cにて 0.5〜24時間反応させることにより行う。前記処理温度、処 理時間はあくまで例示であって、 目的の分子量分布と N末端アミノ酸組成を有するコ ラーゲンペプチド組成物を得るために、酵素の機能が十分に発揮され、また、コラー ゲンの分解が進みすぎることのな!/、よう適宜調整すればょレ、。
[0027] 上記の酵素処理後、 70〜100°Cで加熱処理して酵素を失活させる。過剰に高温処 理すると風味が悪くなつてしまう恐れがあるので好ましくない。
[0028] 上記の酵素処理を終えた段階では、コラーゲンペプチド組成物は酵素処理液中に 溶解または分散した状態である。コラーゲンペプチド組成物を酵素溶液から精製す るには通常採用される各種の精製手段で行えばよい。精製手段としては、特に限定 されないが、例えば、活性炭を添加することによって、非常に簡便に色調、風味の改 良及び不純物除去を行うことができる。またろ過や遠心分離などの従来公知の固液 分離処理を施すことによつても、不純物の除去が可能である。前記処理を施されたコ ラーゲンペプチド溶液は、噴霧乾燥やドラムドライヤーなどの方法で乾燥を行い、粉 末ィ匕すること力 Sでさる。
[0029] 3.コラーゲンペプチド組成物を含有する飲食品 上記コラーゲンペプチド組成物は、オリゴペプチドとしての血中移行性が良いことか ら、 日常摂取する飲食品として提供できる。コラーゲンペプチド組成物の飲食品にお ける態様には、コラーゲンペプチド組成物が飲食品そのものである場合と、飲食品を 製造する際の原料あるいは中間製品である場合とが含まれる。
[0030] 本発明において、飲食品とは、健康食品、機能性食品、特定保健用食品、病者用 食品を含む意味で用いられる。さらに、本発明の飲食品をヒト以外の哺乳動物を対象 として使用される場合には、飼料を含む意味で用いることができる。
[0031] 上記コラーゲンペプチド組成物を配合する飲食品の形態は固形状であっても液状 であってもよい。飲食品の種類としては、具体的には、清涼飲料、炭酸飲料、栄養飲 料、果実飲料、乳飲料など飲料 (これらの飲料の濃縮原液及び調整用粉末を含む）； アイスクリーム、アイスシャーベット、かき氷等の冷菓;そば、うどん、はるさめ、ぎょうざ の皮、しゅうまいの皮、中華麵、即席麵等の麵類；飴、チューインガム、キャンディー、 グミ、ガム、キャラメル、チョコレート、錠菓、スナック菓子、ビスケット等の焼き菓子、ゼ リー、ジャム、クリーム等の菓子類；かまぼこ、ハンバーグ、ハム、ソーセージ等の水産 •畜産加工食品；加工乳、発酵乳、ヨーグルト、バター、チーズ等の乳製品；サラダ油 、てんぷら油、マーガリン、マヨネーズ、ショートニング、ホイップクリーム、ドレッシング 等の油脂及び油脂加工食品；ソース、たれ等の調味料;スープ、シチュー、カレー、 パン、ジャム、サラダ、惣菜、漬物などが挙げられるが、これらに限定はされない。
[0032] 本発明の飲食品には、上記のコラーゲンペプチド組成物以外の他の成分を配合す ることもできる。例えば、ペプチドよりも分子量が大きな水溶性コラーゲンやゼラチン などを組み合わせることができる。複数のコラーゲン成分を組み合わせることで、上記 のコラーゲンペプチド組成物だけでは得られない機能や特性を発揮できることが期 待される。また、特に、ヒアルロン酸を含む鶏冠抽出物、牛、豚、又は人の胎盤抽出 物、牛又は豚のエラスチン及びその加水分解物（酸、アルカリ、酵素等）又はそれら の水溶性エラスチン誘導体、ケラチン及びその分解物又はそれらの誘導体、シルク 蛋白及びその分解物又はそれらの誘導体、豚又は牛血球蛋白分解物（グロビンぺプ チド）、牛又は豚ヘモグロビン分解物（へミン、へマチン、ヘム、プロトヘム、ヘム鉄等） 、牛乳、カゼイン及びその分解物、又はそれらの誘導体、脱脂粉乳及びその分解物 又はそれらの誘導体、ラタトフエリン及びその分解物、鶏卵成分、魚肉分解物、核酸 関連物質（リボ核酸、デォキシリボ核酸)等を加えることも可能である。
[0033] 本発明の飲食品は、その種類に応じて通常使用される添加剤を適宜配合してもよ い。添加剤としては、砂糖、果糖、異性化液糖、ブドウ糖、アスパルテーム、ステビア 等の甘味料、クェン酸、リンゴ酸、酒石酸等の酸味料、デキストリン、澱粉等の賦形剤 、結合剤、希釈剤、香料、緩衝剤、増粘剤、ゲル化剤、着色剤、安定剤、乳化剤、分 散剤、懸濁化剤、防腐剤等が挙げられる。
[0034] 本発明の飲食品におけるコラーゲンペプチド組成物の配合量は、その生理作用や 薬理作用が発揮できる量であればよいが、対象飲食品の一般的な摂取量を考慮し て、通常、成人 1日当たりの摂取量力 Sl00mg〜10，000mg、好ましくは l，000〜6，000mg となる量とすればよい。例えば、固形状食品の場合には 10〜50重量％、飲料等の液 状食品の場合には 1〜10重量％が好ましい。
[0035] 具体的に代表的な飲食品の配合例を以下に示すがこれらに限定はされない。
果汁飲料:コラーゲンペプチド組成物 0. 5〜30重量部、果汁;!〜 50重量部、異性化 液糖 5〜20重量部、酸味料（タエン酸など） 0. 01-1. 0重量部、香料 0. ；!〜 1. 0重 量部、水 30〜95重量部。
[0036] フルーツゼリー.ゼリー飲料：コラーゲンペプチド組成物 0. 5〜20重量部、果汁 1〜4 0重量部、グラニュー糖 5〜20重量部、酸味料（タエン酸など） 0. 01 -1. 0重量部、 ゲル化剤（ゼラチンなど） 0· 5—10. 0重量部、香料 0· ；!〜 1 · 0重量部、水 15〜95 重量部。
[0037] 粉末食品：コラーゲンペプチド組成物 0. 5〜80重量部、マルトデキストリン 5〜20 重量部、増粘剤（ゼラチンなど） 0· ；!〜 5· 0重量部、乳化剤（シュガーエステルなど） 0. ；!〜 5. 0重量部、甘味料（アスパルテームなど） 0. 01〜；!重量部。
[0038] 錠剤（タブレット）形態食品：コラーゲンペプチド組成物 0. 5〜80重量部、マルトデ キストリン 5〜20重量部、増粘剤（ゼラチンなど） 0. ；!〜 5. 0重量部、乳化剤（シュガ 一エステルなど） 0· ；!〜 5. 0重量部、甘味料（アスパルテームなど） 0. 01〜；!重量部 を配合した粉末を打錠。
[0039] 本発明の飲食品を経口摂取することにより、例えば、関節疾患（変形性関節症、慢 性関節リウマチ）の治癒、骨粗鬆症の軽減、動脈硬化 '高血圧の防止、傷口の治癒 促進、皮膚疾患 (湿疹、肌荒れ、アトピー性皮膚炎、色素沈着）の治癒、皮膚の保湿 性向上、皮膚老化（しわ、しみ、くすみ、たるみ、角質化など）の改善、髪老化（白髪、 抜け毛、薄毛など）の防止、抗潰瘍効果、など多様な生理効果、薬理効果が発揮さ れる。
実施例
[0040] 以下、実施例により本発明をさらに具体的に説明する。但し、本発明はこれらに限 定されるものではない。
(実施例 1 )本発明のコラーゲンペプチド組成物の調製
酸処理した魚鱗ゼラチン (新田ゼラチン社製） 1.0kgを 75°Cの温水 2.0kgに溶解した 。得られたゼラチン溶液にプロテアーゼとしてズブチリシン (和光純薬社製)を 5.5g添 加し、溶液の pHを 8に調整して 50°Cにて 4時間酵素反応を行った。反応終了後、溶液 を 90°C以上に加熱して酵素を失活させ、微粉活性炭 20gを添加し、精密ろ過を行つ た後、噴霧乾燥して粉末状のコラーゲンペプチド組成物を得た。
[0041] 得られたコラーゲンペプチド組成物の平均分子量は、下記の条件にてゲル濾過高 速液体クロマトグラフィー（GF-HPLC)を行うことによって測定し、マルチステーション G PC-8020ソフトウェア Ver4.0 (東ソー製）にてデータ処理した。分子量 307から 17800の 分子量マーカーの保持時間から別途作成した検量線を用い、当該コラーゲンぺプチ ド組成物の平均保持時間から平均分子量を算出した。
(分析条件）
カラム： TSK- GEL 2500PW (300 X 7.8mm)
XL
溶離液： 45%ァセトニトリル (0.1%トリフルォロ酢酸含有）
流速： 0.8ml/min
検出波長： 214nm
[0042] 本発明のコラーゲンペプチド組成物の分子量分布を図 1に示す。当該コラーゲン ペプチド組成物の平均分子量は 2000であり、大部分が分子量 500以上 3000以下の ペプチドの集合物であった。その割合の詳細は、分子量 500以上 3000以下のぺプチ ドが 88.1重量％、分子量 3000を越えるペプチドが 10.3重量％、分子量 500未満のぺ プチドが 1.6重量％であった。
[0043] (実施例 2)血中への移行性比較試験（吸収性試験 (1))
実施例 1で調製した本発明のコラーゲンペプチド組成物（平均分子量 2000)の血中 移行性を市販のコラーゲンペプチド組成物の血中移行性と比較した。市販のコラー ゲンペプチド組成物としては、魚皮コラーゲンペプチド A (二ツビ社製、商品名二ツビ ぺプタイド FCP、平均分子量 5000)、魚皮コラーゲンペプチド B (マルハ社製、商品名 フィッシュコラーゲン WP、平均分子量 3000)、魚鱗コラーゲンペプチド C (ラビジェ社 製、商品名マリンコラーゲン MS5、平均分子量 500)、豚皮コラーゲンペプチド D (新田 ゼラチン社製、商品名スーパーコラーゲンペプチド SCP5000、平均分子量 5000)を用 いた。
[0044] 試験は、岩井らの報告（Agri Food Chem. ,2005,Vol.53,No. l6,p6531-6536)に基づ いて行った。ヒトボランティア 5名に対して 6日間以上の wash out期間をおき、被験者 一人につき、上記のコラーゲンペプチド組成物の全種を被験試料とし、それぞれ単 回摂取させるクロスオーバー試験とした。被験者は 12時間の絶食後、摂取前採血を 行い、各被験試料を摂取させた。被験試料の摂取量は 25g/体重 65kgとした。摂取 0， 5，1，2，4，7時間後にそれぞれ 5mL採血した。採血した採血管は数回転倒混和し、約 15 分間氷中で放置した後、遠心分離 (3000rpm、 15min、 4°C)をして血漿を得た。血漿 30 0 μ Lにエタノール 900 μ Lをカロえ、ボルテックスで 15秒間攪拌し、遠心分離 (12，000rp m、 10min、 4°C)し、上清を得た。各被験者、各採血時間の血漿は分析まで 80°Cで 凍結保存した。
[0045] 血漿中のペプチド型ハイドロキシプロリン量は、総ハイドロキシプロリン（ノヽイドロキシ プロリン）量と遊離型ハイドロキシプロリン量をそれぞれ測定し、その差より求めた。総 ハイドロキシプロリン（ノヽイドロキシプロリン）は、佐藤ら（Sato . et al.， J. Agric. Food Chem. 1992， 40， 806-810)の方法に準じ、血漿サンプルを 6N塩酸で加水分解後、フ ェニルイソチオシァネート（PITC)誘導し、下記の条件で HPLCを行うことによって測定 した。また、血漿中の遊離型ハイドロキシプロリン量は除蛋白した血漿サンプルにつ いて同条件で HPLCを行うことによって測定した。
[0046] (分析条件） カラム： TSKSOTsQA (250 X 2.0mm)
溶離液：（A液） 50mM酢酸ナトリウム緩衝液（pH6)
(B液）ァセトニトリル
溶出条件： B液 5-10% (0_8min)、 B液 70% (8- l lmin)、 B液 5% (l lmin) 流速： 0.18mL/min
検出波長： 254nm
各血漿サンプルについて算出したペプチド型ハイドロキシプロリンの血中濃度-時 間曲線下面積 AUC 量 (hr' nmol/ml)の平均値土 S.E.を下記表 1に示す。
0-7
[表 1] コラーゲンペプチド組成物経口摂取後の血中のペプチド型ハイドロキシプロリン量
Figure imgf000014_0001
* : Pく 0.01
[0048] また、血中のペプチド型ハイドロキシプロリンの量は摂取後 1〜2時間でピークを示 す。表 2には、各コラーゲンペプチドを摂取して 1時間後及ぴ 2時間後におけるぺプ チド型ハイドロキシプロリン量 (nmol/ml)の平均値土 S.E.を示す。
[表 2] コラーゲンペプチド組成物経口摂取 1時間後及び 2時間後の
血中のペプチド型ハイドロキシプロリン量
Figure imgf000014_0002
： P<0.05、 *2 : Pく 0.01
[0049] 表 1に示されるように、 AUCを比較すると本発明のコラーゲンペプチド組成物の血 中移行性は他の市販のコラーゲンペプチド組成物のそれより有意に増大した。また、 表 2に示されるように、本発明のコラーゲンペプチド組成物を摂取して 1時間後及び 2 時間後における血中移行性は、他の巿販コラーゲンペプチド組成物のそれと比べて 1.4〜1.8倍、及び 1.5〜2.0倍と有意に増大した。
[0050] (実施例 3)コラーゲンペプチド組成物経口摂取後の血中のペプチド組成
実施例 2で採取した血漿サンプルのうち、本発明のコラーゲンペプチド組成物、巿 販のコラーゲンペプチド A (魚皮由来）、及びコラーゲンペプチド D (豚皮由来）を摂 取後の血漿サンプルを試料とした。各試料のエタノール上清画分を遠心真空乾燥機 で乾固後、 0.1%トリフロォ口酢酸を含む 30%ァセトニトリル 200 しを加えて溶解し、下 記の条件にて HPLCで分画した。
[0051] (分析条件）
カフム： iuperdex peptide HR 10/30 (Amersham Pharmacia, Piscataway, NJ, USA J 溶離液： 30%ァセトニトリル (0.1%トリフロォ口酢酸含有）
流速： 0.5 mL/min
検出波長： 230nm
カラム温度：室温
分析時間: 60分
[0052] 溶出サンプルは、フラクションコレクタ一にて 1分毎で回収した。ゲル濾過クロマトグ ラフィ一で得た分子量 200〜500の画分をペプチド画分として遠心真空乾燥機で約 50 11 Lに濃縮し、下記の条件にて逆相クロマトグラフィーで分画した。
(分析条件）
カラム： Inertsil ODS- 3 (250 mm X 4.6 mm i.d., GL Science,東京）
溶離液：（A液) 0.1%トリフロォ口酢酸
(Β液） 80%ァセトニトリル（0.1%トリフロォ口酢酸含有）
溶出条件： Β液 0% (0_15min)、 B液 0-50% (15_30min)、 B液 100% (30_40min)、 B液 0 % (40- 55min)
流速： 1 mL/min
カラム温度： 43.0°C 検出波長： 230nm
[0053] 逆相クロマトグラフィーで分画した各ピークについてアミノ酸分析とプロテインシーク エンスを行い、各コラーゲンペプチド組成物経口摂取後の血中のペプチド組成を算 出した。アミノ酸分析は、佐藤ら（Sato . et al， J. Agric. Food Chem. 1992， 40， 806- 810)の方法に準じ、実施例 2と同様に分析した。但し、スタンダードとして PTHァミノ 酸標準混合液 (アプライドバイォシステム社製)及び PTHハイドロキシプロリン調製液 ( アプライドバイオシステム社製）を用いた。プロテインシークェンスは各ピークの分画 液を PVDF (ポリフッ化ビニリデン)膜へ滴下後、プロテインシークェンサ一（アプライド ノ イォシステム）を用いて分析した。代表的な結果である摂取 1時間後のデータを下 記表 3に示す。
[表 3] コラーゲンペプチド組成物経口摂取後の血中のペプチド組成
Figure imgf000016_0001
(数値： nmol/ml)
[0054] 表 3に示すように、コラーゲンペプチド A、 Dを経口摂取した後の血中のペプチド組 成の大部分は、プロリン ハイドロキシプロリンの 2量体であり、イソロイシン ハイド口 キシプロリン、ロイシン ハイドロキシプロリン、フエ二ルァラニン ハイドロキシプロリ ンなどの 2量体も見られた。これに対し、本発明のコラーゲンペプチド組成物を経口 摂取した後の血中のペプチド組成は、従来のプロリン ハイドロキシプロリン、イソ口 イシン ハイドロキシプロリン、ロイシン ハイドロキシプロリン、フエニノレアラニンーノヽ イドロキシプロリンなどの 2量体に加えて、ァラニン ハイドロキシプロリン グリシン、 セリン ハイドロキシプロリン グリシンなどの 3量体も存在した。従って、本発明のコ ラーゲンペプチド組成物を経口摂取すれば、従来血中へ移行されなかったペプチド 体も新たに移行することがわかった。また、コラーゲンペプチド A、 Dは経口摂取後の 血中ペプチドにおいても N末端アミノ酸がグリシンであるペプチドは検出されなかった 。この結果は、これまで報告される (特開 2001-131084号、特開 2003— 137807号参照 )、アミノ酸配列が Gly-X-Yのトリペプチドは、経口摂取してもそのままの形では血中 へ移行せず、有効ではないことを示す。 Gly-X-Yのトリペプチドが経口摂取後の血中 で検出されないのは、経口摂取後、消化管内でグリシンが切断され、残ったジぺプチ ド体だけが血中に移行されたためと考えられる。
(実施例 4) コラーゲンペプチド組成物の N末端アミノ酸の決定
実施例 1で調製したコラーゲンペプチド組成物、及び実施例 2で用いたコラーゲン ペプチド A〜Dの N末端アミノ酸を調べた。各コラーゲンペプチドに含まれるペプチド のアミノ酸配列の決定は、各ペプチドを水に溶解して PVDF膜へ滴下後、エドマン法 を自動化したアミノ酸分析装置である、プロテインシークェンサ一（アプライドバイオシ ステム）を用いて行った。組成物中のペプチドの N末端アミノ酸においてグリシンの占 める割合を下記表 4に示す。
[表 4]
Figure imgf000017_0001
表 4に示すようにコラーゲンペプチド Α、 Dは、 Ν末端アミノ酸においてグリシンが占 める割合が 65モル％より大きぐ一方、コラーゲンペプチド B、 Cは、 Ν末端アミノ酸に ぉレ、てグリシンが占める割合が 30モル0 /0より小さ!/、。これらのコラーゲンペプチド Α〜 Dは実施例 2に示したように、血中へのペプチド体の移行性が低い。これに対し、本 発明のコラーゲンペプチド組成物は、 Ν末端アミノ酸においてグリシンが占める割合 が 59.4モル％であり、かっ血中移行性が良好であったことから、組成物を構成するぺ プチドの Ν末端アミノ酸組成におけるグリシンの占める割合が適正な範囲であるとき に血中への移行性が高ぐその範囲を逸脱すると、血中移行性が低下すると判断さ れる。
(実施例 5)本発明のコラーゲンペプチド組成物の調製
実施例 1で得られたゼラチン溶液に各種のタンパク質分解酵素を加え、下記表 5の 条件で 5種の粉末状のコラーゲンペプチド組成物を本発明のコラーゲンペプチド組 成物として得た。
[表 5]
Figure imgf000018_0001
得られたコラーゲンペプチド組成物の平均分子量は、実施例 1と同様の方法で調 ベ、実施例 4と同様の方法で組成物中のペプチドの N末端アミノ酸においてグリシン の占める割合を調べた。結果を下記表 6に示す。なお、全てのコラーゲンペプチド組 成物の平均分子量は 2000であった。
[表 6] 本発明のコラーゲン N末端アミノ 分子量 分子量 分子量 ペプチド組成物 酸において 500以下 (％) 500以上 3000以上 (％) (サンプル名） グリシン量の 3000以下 (％)
占める割合
(モル％)
02A 56.7 4.4 88.0 7.7
02B 63.6 3.8 87.6 8.6
02N 36.4 5.0 85.7 9.3
02AF 58.9 4.0 87.1 8.9
02BF 64.9 4.5 87.8 7.7
[0059] (実施例 6)血中への移行性比較試験（吸収性試験 (2))
実施例 5で調製した 5種の本発明のコラーゲンペプチド組成物について血中移行 性をモルモットで検討した。対照として実施例 2で用いたコラーゲンペプチド Dを用い た。試験には Hartley系雄性モルモット 7週齢を用いた。被験試料の投与量は 3g/10m L/kg体重とし、蒸留水に溶解して経口投与した。モルモットは試験前日夕方より絶食 し、投与前及び投与後 0.5, 1,2,6時間後にジェチルエーテル麻酔下で、頸静脈より経 時的に採血した。血液の処理法と血漿中のハイドロキシプロリン量の測定法は、実施 例 2に示した方法に準じた。各血漿サンプルについて算出したペプチド型ハイドロキ シプロリンの血中濃度 時間曲線下面積 AUC 量 (hr. nmol/ml：平均値土 S.E.)を下
0-7
記表 7に示す。
[表 7] コラーゲンペプチド組成物経口投与後の血中のペプチド型ハイドロキシプロリン量
Figure imgf000019_0001
** :p<0.01
[0060] また、モルモットでも血中のペプチド型ハイドロキシプロリンの量は摂取後 1〜2時間 後でピークを示す。下記表 8には、各コラーゲンペプチドを投与して 1時間後及び 2 時間後におけるペプチド型ハイドロキシプロリン量を示した (nmol/ml :平均値土 S.E.)。 [表 8]
Figure imgf000020_0001
**:ρ<0.01, *:ρ<0.05
[0061] 表 7に示すように、 AUCを比較すると本発明のコラーゲンペプチド組成物の血中移 行性は市販のコラーゲンペプチド Dと比較して有意に増大した。また、表 8に示すよう に、本発明のコラーゲンペプチド組成物を摂取して 1時間及び 2時間後における血 中移行性もまた市販のコラーゲンペプチド Dと比較して有意に増大した。
[0062] (実施例 7)血中への移行性比較試験（吸収性試験 (3))
実施例 5で調製した本発明のコラーゲンペプチド組成物のうちの 2種 (02Β，02Ν)の 血中移行性をヒトで検討した。対照として市販のコラーゲンペプチド Ε (新田ゼラチン 社製、商品名イクォス HDL-50F、分子量 500以下 0.117%、分子量 500以上 3000以下 4 6.248%、分子量 3000以上 53.637%、 N末端がグリシンの割合 72.1モル％)を用いた。
[0063] 試験は、ヒトボランティア 13名に対して 6日間以上の wash out期間をおき、被験者一 人につき、上記の 3種のコラーゲンペプチド組成物を被験試料とし、それぞれ単回摂 取させるクロスオーバー試験とした。被験者は 12時間の絶食後、摂取前採血を行い、 各被験試料を摂取させた。被験試料の摂取量は 25g/体重 65kgとした。摂取 0，5，1，2，4 ，7時間後にそれぞれ 5mL採血し、実施例 2の方法と同様に血漿中のペプチド型ハイ ドロキシプロリン量を求めた。各血漿サンプルについて算出したペプチド型ハイドロキ シプロリンの血中濃度 時間曲線下面積 AUC 量 (hr. nmol/ml：平均値土 S.E.)を下
0-7
記表 9に示す。
[表 9] ゲンペプチド組成物経口摂取後の血中のペプチド型ハイドロキシプロリン量
Figure imgf000021_0001
**:ρ<0.01
[0064] 血中のペプチド型ハイドロキシプロリンの量は摂取後 1〜2時間後でピークを示した 。下記表 10には、各コラーゲンペプチドを投与して 1時間後及び 2時間後におけるぺ プチド型ハイドロキシプロリン量を示した。（nmol/ml :平均値土 S.E.)
[表 10]
Figure imgf000021_0002
**:ρ<0.01, *:p<0.05
[0065] 表 9に示すように、 AUCを比較すると本発明のコラーゲンペプチド組成物の血中移 行性は市販のコラーゲンペプチド Eと比較して有意に増大した。また、表 10に示すよ うに、本発明のコラーゲンペプチド組成物を摂取して 1時間及び 2時間後における血 中移行性もまた市販のコラーゲンペプチド Eと比較して有意に増大した。
産業上の利用可能性
[0066] 本発明は、機能性食品やサプリメントなどの飲食品の製造分野において利用できる
〇
[0067] 本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願をそのまま参考として本明 細書に組み入れるものとする。

Claims

請求の範囲
[1] コラーゲンまたはゼラチンをプロテアーゼにより分解して得られるコラーゲンペプチド 糸且成物であって、分子量 500以上 3000以下のペプチドが 70〜100重量％、分子量 500 未満のペプチドが 10重量％未満、分子量 3000を越えるペプチドが 20重量％未満か らなり、かつ該組成物中のペプチドの N末端アミノ酸においてグリシンの占める割合 が 33モル％以上 65モル％以下であることを特徴とする、前記コラーゲンペプチド組成 物。
[2] プロテア一ゼがセリンプロテアーゼまたはシスティンプロテアーゼである、請求項 1に 記載のコラーゲンペプチド組成物。
[3] コラーゲンまたはゼラチンが魚類由来である、請求項 1または 2に記載のコラーゲン ペプチド組成物。
[4] 請求項 1〜3のいずれかに記載のコラーゲンペプチド組成物を含有する飲食品。
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