WO2007125952A1 - Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するアミン誘導体 - Google Patents

Ｎｐｙ ｙ５受容体拮抗作用を有するアミン誘導体 Download PDF

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Takayuki Okuno
Naoki Kouyama
Masahiro Sakagami
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    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having an NPY Y5 receptor antagonistic activity and useful as a pharmaceutical, particularly as an anti-obesity drug.
  • NPY neuropeptide
  • NPY has been found to have feeding, anticonvulsant, learning promoting, anti-anxiety, anti-stress, etc. in the central nervous system.
  • central nervous system diseases such as depression, Aruno, ima type 1 dementia, and Parkinson's disease.
  • NPY causes contraction of smooth muscles such as blood vessels and myocardium, and is thought to be involved in cardiovascular disorders.
  • metabolic diseases such as obesity, diabetes, and hormonal abnormalities (see Non-Patent Document 1). Therefore, an NPY receptor antagonist may be a preventive or therapeutic agent for various diseases involving the NPY receptor as described above.
  • Patent Document 1 Amine derivatives having a sulfonyl group having a structure similar to that of the compound according to the present invention and having an NPY-5 receptor antagonistic activity are described in Patent Document 1, Patent Document 2, Patent Document 3, Patent Document 4, and the like. ing.
  • Patent Literature 5, Patent Literature 8, Patent Literature 9, Patent Literature 10, and Patent Literature 11 describe that amide derivatives having a sulfonyl group have NPY-5 antagonistic activity.
  • Patent Document 12 also describes a derivative having a sulfonyl group having an NPY ⁇ 5 receptor antagonistic action. These compounds differ in structure from the compounds of the present invention.
  • Patent Document 6 compounds having a similar structure to the compound according to the present invention are described in Patent Document 6, Patent Document 7, Patent Document 13, Patent Document 14, and the like. It is not something that suggests.
  • Non-patent literature l Trends in Pharmacological Sciences, Vol. 15, 153 (1994)
  • Non-Patent Document 2 Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372 (1997)
  • Non-Patent Document 3 Peptides, Vol.18, 445 (1997)
  • Patent Document 1 International Publication No. 01Z002379 Pamphlet
  • Patent Document 2 Pamphlet of International Publication No. 00Z064880
  • Patent Document 3 International Publication No. 99Z055667 Pamphlet
  • Patent Document 4 Pamphlet of International Publication No. 00Z068107
  • Patent Document 5 International Publication No. 01Z037826 Pamphlet
  • Patent Document 6 International Publication No. 2006Z014482 Pamphlet
  • Patent Document 7 International Publication No. 2005Z097738 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. 97Z20823 Pamphlet
  • Patent Document 9 US Patent Application Publication No. 2006Z293341 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. 2007Z002126 Pamphlet
  • Patent Document 11 Pamphlet of International Publication No. 2006Z001318
  • Patent Document 12 International Publication No. 2005Z080348 Pamphlet
  • Patent Document 13 US Patent Application Publication No. 2007Z060598 Pamphlet
  • Patent Document 14 International Publication No. 2005Z121107 Pamphlet
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent NPY Y5 receptor antagonistic action.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having an excellent NPY Y5 receptor antagonistic action.
  • R 1 has a substituent, and may be lower alkyl
  • Y is —S (0) n— (where n is 1 or 2) or —CO—
  • R 2 has hydrogen or a substituent, and may be lower alkyl
  • R 1 and R 2 together may form a lower alkylene
  • R 7 has hydrogen or a substituent, and may be lower alkyl
  • Having a substituent may be lower alkylene
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are each independently hydrogen or a lower alkyl optionally having substituent (s);
  • May have a substituent may have a cycloalkylene, have a substituent! /, May have a cycloalkylene, an optionally substituted bicycloalkylene, have a substituent
  • An arylene or an optionally substituted heterocycle, p and q are each independently an integer of 0 to 2, and one of p and q is not 0,
  • R 14 has a substituent and may be a phenol]! /,
  • Z may have a substituent, may be lower alkyl, may have a substituent! /, May have a lower alkyl
  • -Amino, optionally substituted amino, lower alkoxy optionally substituted may have a substituent, hydrocarbon cyclic group, have a substituent ⁇ is a heterocyclic group,
  • Z is a three-ring condensed heterocyclic group, an optionally substituted thiazolyl or a substituent, but not quinazolinyl! /,)]
  • R 1 is an optionally substituted alkyl having 2 to 10 carbon atoms, the compound according to (1), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • Z is an optionally substituted heterocyclic group, the compound according to (5), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • May have a substituent may be cycloalkylene, have a substituent! /, May have a cycloalkylene, have a substituent, may be a bicycloalkylene or a substituent.
  • May have a substituent may be cyclohexylene or may have a substituent, and may be piperidinylene,
  • p and q are each independently 0 or 1, and one of p and q is not 0, (5) the compound according to (5), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof,
  • Z has a substituent! /, May! /, Lower alkyl, has a substituent! /, Or may have a phenyl or optionally substituted pyridyl , Optionally substituted pyrazolyl, optionally substituted isoxazolyl, optionally substituted oxadiazolyl, optionally substituted pyridazil, substituted A pyrazinyl optionally having a substituent! /, Or a pyrimidyl or a substituent, which may be a condensed heterocyclic ring of two rings, (7) Or the compound according to (8), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvent thereof,
  • R 1 has a substituent! /, May! /, Lower alkyl
  • R 2 has hydrogen or a substituent, and may be lower alkyl
  • R 7 has hydrogen or a substituent, and may be lower alkyl
  • R 5 and R 6 are each independently hydrogen
  • Z may have a substituent, or may have a hydrocarbon cyclic group or a substituent! / ⁇ Heterocyclic group] Or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof (provided that Z is a tricyclic fused heterocyclic group or a substituent, and may be pyrimidyl) Solvates,
  • Z has a substituent! /, May! /, A phenol, has a substituent! /, May be indanyl, an optionally substituted pyridyl, Pyridazil optionally having a substituent, Pyrimidyl optionally having a substituent, Pyrazolyl optionally having a substituent, Having a substituent !, or Isoxazolyl , Having a substituent! /, Oxazodialyl, or optionally having two substituents, a compound of (12), or a pharmaceutically acceptable salt thereof Or solvates thereof,
  • Z may have a substituent, may be isoquinolyl, have a substituent! /, May be benzothiazolyl, optionally have benzoxazolyl, have a substituent Benzopyridyl, optionally substituted benzopyridyl, optionally substituted benzoimidazolyl, optionally substituted thiazolopyridyl, substituted Isoxazolinol which may have, oxazolinol which may have a substituent, benzoxazinol or a substituent, which may have a benzoxazinol or a substituent.
  • R 1 has a substituent, and may be lower alkyl
  • Y is S (O) —
  • R 2 has hydrogen or a substituent, and may be lower alkyl
  • R 7 has hydrogen or a substituent, and may be lower alkyl
  • R is substituted and may be a phenol
  • Z may have a substituent, or may have a hydrocarbon cyclic group or a substituent! / ⁇ Heterocyclic group]
  • Z may have a substituent, an optionally substituted phenyl, an optionally substituted pyridyl, an optionally substituted pyridazil, and optionally substituted.
  • R 1 has a substituent! /, May! /, Lower alkyl
  • R 2 has hydrogen or a substituent, and may be lower alkyl
  • R 7 has hydrogen or a substituent, and may be lower alkyl
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen
  • Z is a phenyl group optionally having substituents, pyridyl optionally having substituents, pyridazyl optionally having substituents, pyrazinyl optionally having substituents, Pyrimidyl which may have a substituent, quinolyl which may have a substituent, isoquinolyl which may have a substituent, benzothiazolyl which may have a substituent, Benzoimidazolyl which may have, Benzoxazolyl which may have a substituent, Thiazolopyridyl or which may have a substituent, or Oxazolopyridyl which may have a substituent Or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof, (18) a compound according to any one of (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof or the Pharmaceutical compositions containing these solvates as active ingredients,
  • An NPY Y5 receptor antagonist comprising the compound according to any one of (1) to (17), a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof as an active ingredient,
  • R 1 is ethyl or tert-butyl, a salt thereof or a solvate thereof
  • R 1 is ethyl, isopropyl or tert-butyl, a salt thereof or a solvate thereof,
  • Z is a hydrocarbon cyclic group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, a salt thereof or a solvate thereof.
  • z is an optionally substituted pyridyl, an optionally substituted pyridazil, an optionally substituted pyridyl, an optionally substituted pyrimidinyl, a substituted Quinolyl optionally having a substituent, isoquinolyl optionally having a substituent, benzothiazolyl optionally having a substituent, benzoxazolyl optionally having a substituent, having a substituent Benzopyridyl, which may have a substituent, Benzopyridyl, which may have a substituent, Benzimidazolyl, which has a substituent, Benzimidazolyl, which has a substituent!
  • Benzoxazolyl It may have a substituent, may have a thiazolopyridyl substituent, may have an isoxazolinol, may have a substituent, may have an oxazolinonyl, may have a substituent Benzoxazinol or substituent Or a benzoxazepinol), a salt thereof or a solvate thereof.
  • the compound of the present invention exhibits NPY Y5 receptor antagonism, and the compound of the present invention is a pharmaceutical, particularly an eating disorder, obesity, anorexia nervosa, sexual disorder, reproductive disorder, depression, epileptic seizure
  • Halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine. Particularly preferred are fluorine and chlorine.
  • Protecting groups for "protected and hydroxy" and “protected! And hydroxy lower alkyl” include all conventionally used hydroxy protecting groups.
  • acyl acetyl, trichloroacetyl, benzoyl, etc.
  • lower alkoxy carbo yl t-butoxy carb, etc.
  • lower alkyl sulphone methane sulphone etc.
  • lower alkoxy lower alkyl methoxymethyl etc.
  • Trialkylsilyl t-butyldimethylsilyl, etc.
  • “Lower alkyl” includes straight-chain or branched alkyl having 1 to L0, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, Examples thereof include tert-butynole, n-pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, isohexyl, n-heptyl, isoheptyl, n-octyl, isooctyl, n nonyl and n decyl.
  • “Lower alkyl” in R 1 is preferably 2 to 10 carbon atoms, more preferably 2 to 6 carbon atoms, and most preferably ethyl, isopropyl or t-butyl.
  • “Lower alkyl” in other cases preferably has 1 to 6 carbon atoms, more preferably 1 to 4 carbon atoms.
  • Examples of the substituent of “lower alkyl which may have a substituent” in Z include, for example, (1) halogen; (2) cyan;
  • Substituent group as defined below, ⁇ force optionally substituted with one or more substitutable groups selected (0 hydroxy, GO lower alkoxy, (iii) mercapto, Gv) lower alkyl thio, (V) acyl, (vi) acyloxy, (vii) carboxy, (viii) lower alkoxy carbo
  • Equation (4)
  • R and R are each independently hydrogen or lower alkyl, and when two or more R and Z or R 11 are present, each R 1C> and R 11 may be different.
  • W is a single bond, 0, S or NR 12 ,
  • R 12 is hydrogen, lower alkyl or phenol
  • Each is a cycloalkyl group, bicycloalkyl group, cycloalkenyl group, aryl group or heterocyclic group optionally substituted with one or more substitutable groups selected from the substituent group a defined below.
  • s is an integer from 0 to 4)
  • the substituent group a is (1) halogen; (2) oxo; (3) cyan; (4) -toro; (5) substituted with lower alkyl or hydroxy. Imino;
  • Substituent group ⁇ lower alkyl, lower alkoxy lower alkyl, optionally protected hydroxy lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkyl sulfol and / or aryl sulfol, respectively.
  • Substituent group ⁇ , lower alkyl, halogeno lower alkyl and / or oxo may be substituted (0 phenol, (ii) naphthyl, (iii) phenoxy, (iv) phenol) Lower alkoxy, (V) phenolthio, (vi) phenol lower alkylthio, (vii) phenolazo, (viii) heterocyclic group, (ix) heterocyclicoxy, (X) heterocyclicthio, (xi And (xii) a heterocyclic sulfonyl.
  • Preferred examples of the substituent group a as a substituent in the ring B are halogen; nitro; hydroxy, optionally substituted lower alkyl (wherein the substituents are halogen, cyan, phenyl) , Carboxy and z or lower alkoxycarbo));
  • Lower alkoxy which may have a substituent (wherein the substituent is halogen, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbole, lower alkylamino and z or cyan);
  • It may have a substituent, and may be a heterocyclic group (wherein the substituent may be protected, hydroxy; mercapto; halogen; lower alkyl; cycloalkyl; lower alkoxycarbol; amino). Lower alkoxy carboamino; force rubamoyl; oxo; phenol; lower alkyloxyphenyl; or heterocyclic group), more preferably halogen; substituted with halogen; lower alkyl; Substituted with a halogen is a lower alkoxy.
  • Substituent group ⁇ may be halogen, protected, hydroxy, mercapto, lower alkoxy, lower alkenyl, amino, lower alkylamino-substituted lower alkoxy carbolumino, lower alkylthio, acyl, carboxy, It is a group consisting of lower alkoxy carb, strong rubermoyl, cycloalkyl, cycloalkyl, phenol, phenoxy, lower alkyl phenol, lower alkoxide, halogen phenol, naphthyl and heterocyclic basic groups.
  • Substituents of "lower alkyl which may have a substituent" other than include one or more groups selected from the substituent group ⁇ force. Any position can be substituted with these substituents! /.
  • Examples of the substituent of "having a substituent and may be lower alkoxy" include one or more groups in which the substituent group ⁇ force is also selected, preferably a phenyl or lower alkylphenyl. , Lower alkoxyphenyl, naphthyl or heterocyclic group.
  • Cycloalkyl includes cyclic alkyl having 3 to 8 carbon atoms, preferably 5 or 6 carbon atoms. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl and cyclooctyl.
  • substituents of “having a substituent and may be cycloalkyl” include one or more groups in which substituent group a force is also selected, and any position is substituted.
  • Bicycloalkyl includes a group in which two rings share two or more atoms and an aliphatic ring force of 5 to 8 carbon atoms also removes one hydrogen. Specific examples include bicyclic [2.1.0] pentyl, bicyclo [2.2.1] heptyl, bicyclo [2.2.2] octyl and bicyclo [3.2.1] octyl. .
  • the "lower alcohol” is a straight chain having 2 to 10 carbon atoms, preferably 2 to 8 carbon atoms, more preferably 3 to 6 carbon atoms, having one or more double bonds at any position. Includes branched alkenyl. Specifically, bur, probe, isoprobe, butur, isobuteninore, preninore, butageninore, penteninore, isopenteninore, pentageninore, hexenore, isohexenyl, hexagenyl, heptenyl, octenyl , Nonenyl, decenyl and the like.
  • Substituents of "having a substituent! /, May! /, Lower alkyl” include halogen, lower alkoxy, lower alcohol, amino-containing lower alkylamino-containing lower alkoxycarbo Le Examples include amino-substituted lower alkylthio, acyl, carboxy, lower alkoxycarbonyl, strong rubamoyl, cycloalkyl-containing cycloalkyl, phenyl, lower alkylphenyl, lower alkoxyphenyl, naphthyl and z or heterocyclic group.
  • Acyl is (1) a linear or branched alkyl or alkyl carbonate having 1 to 10 carbon atoms, more preferably 1 to 6 carbon atoms, and most preferably 1 to 4 carbon atoms. And (2) cycloalkyl carbonyl having 4 to 9 carbon atoms, preferably 4 to 7 carbon atoms, and (3) 7 to C: aryl reels having L 1.
  • Cycloalkenyl includes those having one or more double bonds at any position in the ring of the cycloalkyl, specifically cyclocyclopropyl, cyclobuthl, cycla. Examples thereof include oral pen tail, cyclohexane and cyclohexagel.
  • Examples of the substituent of "having a substituent, which may be cycloalkenyl” include one or more groups in which the substituent group ⁇ force is also selected.
  • substituent of "having a substituent may be an amino"
  • the substituent group ⁇ the substituent having V, the benzoyl and / or the substituent having ! /, May! /
  • Heterocyclic carbocycles wherein the substituents are hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy and ⁇ or lower alkylthio).
  • aryl is a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic group, and includes phenyl, naphthyl, anthryl, phenanthryl and the like. Further, aryls condensed with other non-aromatic hydrocarbon cyclic groups are also included, and specific examples include indanyl, indul, bifuryl, acenaphthyl, tetrahydronaphthyl and fluorenyl. In particular, ferrule is preferable.
  • “Having a substituent, may be aryl” and “having a substituent, may be! / ⁇ phenyl” in ⁇ are the substituent group a, the substituent group a force, the selectable substituent Place with one or more groups Substituted with! /, May! /, Lower alkyl, etc. may include “aryl” and “far”.
  • Substituents other than Z may have a substituent, may be aryl, and may have a substituent may be! /, Phenyl. 1 or more groups selected from
  • Hydrocarbon cyclic group includes the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl”, “bicycloalkyl” and “aryl”.
  • non-aromatic hydrocarbon cyclic group includes the above “cycloalkyl”, “cycloalkenyl” and “bicycloalkyl”.
  • hydrocarbon cyclic group which may have a substituent is the above-mentioned "having a substituent, may be a V cycloalkyl", “has a substituent, Including “cycloalkenyl”, "V having a substituent, may be bicycloalkyl” and "having a substituent! /, May! /, Aryl"
  • the "heterocyclic group” includes a heterocycle having 0, S, and a repulsive force and one or more optionally selected heteroatoms in the ring, specifically pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, 5- to 6-membered heteroaryls such as pyridyl, pyridazyl, pyrimidyl, pyrajyl, triazolyl, triazyl, tetrazolyl, isoxazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, isothiazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, furyl and chenyl; indolyl, isoindoli , Indazolyl, indolizyl, indolyl, isoindoleyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, phthalajur, quinazolinyl, naphthyridinyl, quinox
  • a condensed heterocyclic group (for example, benzothiazolyl and the like) condensed with a ring other than a heterocyclic ring may have a bond on any ring.
  • Substituents of "having a substituent, may be a heterocyclic group" and “having a substituent, may be a bicyclic fused heterocyclic group” are the above-mentioned “substituted It has the same group as “Areel”.
  • heterocyclic group moiety of “heterocyclic carbocycle”, “heterocyclic oxy”, “heterocyclic thio” and “heterocyclic substituted phenyl” is the same as the above “heterocyclic group”.
  • the "lower alkylene” includes a divalent group in which 1 to 6, preferably 2 to 6, more preferably 3 to 6 methylenes are continuous, specifically methylene, ethylene, Examples include trimethylene, tetramethylene, pentamethylene and hexamethylene. Particularly preferred is tetramethylene.
  • lower alkylene part of “lower alkylenedioxy” is the same as the above “lower alkylene”, and is preferably methylenedioxy or ethylenedioxy.
  • “Lower alkylene” is a divalent group in which 2 to 6, preferably 3 to 6, more preferably 4 to 5 methylenes are continuous, and has at least one carbon-carbon bond. In which one is a double bond.
  • Cycloalkylene is a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “cycloalkyl”.
  • cycloalkylene 1,4-cyclohexanediyl is preferred.
  • the “cycloalkene” includes a group having at least one double bond in the ring of the cycloalkylene.
  • Bicycloalkylene includes a group in which one hydrogen is further removed from the above “bicycloalkyl”. Specific examples include bicyclo [2.1.0] pentylene, bicyclo [2.2.1] heptylene, bicyclo [2.2.2] octylene, bicyclo [3.2.1] octylene.
  • the "heterocyclic diyl” includes a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “heterocyclic group”.
  • Preferred are piperidine, piperazine, pyridine, pyrimidine, pyrazine, pyrrolidine and pyrrole, more preferably piperidine.
  • “Arylene” includes a divalent group formed by removing one hydrogen atom from the above “aryl”. Preferred is phenylene.
  • heteroarylene includes those having the aromatic attribute among the above “heterocyclic diles”. Specifically, pyrrole dil, imidazole dil, pyrazole dil, pyridine dil, pyridazine dil, pyrimidine dil, pyrazine dil, triazole dil, triazin dil, isoxazole dil, oxazole dil, oxadizol dil, isothiazole And diazyl, thiazol diyl, thiadiazole dill, frangil and thiophene diyl.
  • “Alternative, may be lower alkylene”, “Substituent may be, lower alkyl” ⁇ Kelen '', ⁇ optionally substituted cycloalkylene '', ⁇ optionally substituted V ⁇ cyclohexylene '', ⁇ substituted)! / /, Bicycloalkylene, “optionally substituted cycloalkene”, “optionally substituted phenolene”, “having a substituent!
  • substituents of “ring diyl” and “having a substituent, may be piberidylene” include one or more substitutable groups selected from the substituent group ⁇ force, preferably halogen, hydroxy Lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, amino-containing lower alkylamino-containing acyl, carboxy or lower alkoxycarbo yl and the like. Any position can be substituted with these groups!
  • the compound according to the present invention includes a pharmaceutically acceptable salt capable of producing each compound.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” include, for example, salts of inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid or phosphoric acid; salts of organic acids such as paratoluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, oxalic acid or citrate; Examples include salts of organic bases such as sodium, trimethylammonium and triethylammonium; alkali metal salts such as sodium or potassium; and alkaline earth metal salts such as calcium or magnesium. .
  • the compound according to the present invention includes its solvate and is directed to the compound (I).
  • it is a hydrate, and one molecule of the compound according to the present invention may be coordinated with an arbitrary number of water molecules.
  • the compound (I) according to the present invention has an asymmetric carbon atom, it includes racemates, both enantiomers and all stereoisomers (geometric isomers, epimers, enantiomers, etc.) . In addition, this departure In the case where the compound (I) according to the invention has a double bond, it includes both the E-form and the Z-form.
  • X is cycloalkylene, both cis and trans isomers are included.
  • the compound (I) according to the present invention can be synthesized, for example, by the following method.
  • X is described as CH 2—G or G—CH 2—.
  • solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, jetyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile. Water and A mixed solvent thereof or the like can be used.
  • the reaction conditions are the same as in step A above.
  • Compound 3 in which n 2 is obtained by subjecting Compound 5 obtained in Step B to an acid reaction by a conventional method.
  • oxidizing agent m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, pertrifluoromethylacetic acid, sodium periodate, sodium hypochlorite, potassium permanganate, etc. can be used. What is necessary is just to carry out at 0 to 50 degreeC.
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, jetyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water , Methanol, ethanol, isopropanol, and mixed solvents thereof can be used.
  • Compound 6 obtained in step A or C is treated with a base in an appropriate solvent to obtain compound 6.
  • a base barium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydrazine, propanthiol lithium salt and the like can be used, and as the solvent, tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, acetone, acetonitrile, methanol, ethanol, propano And water, and mixed solvents thereof can be used.
  • the reaction may be performed at 0 ° C to 100 ° C for several minutes to several tens of hours.
  • Compound 8 obtained by reacting Compound 6 obtained in Step D with amino compound 7 having substituents Z and R 7 corresponding to the target compound in an appropriate solvent at 0 ° C to 50 ° C for several minutes to several hours.
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, jetyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water. And a mixed solvent thereof can be used. If necessary, an activator such as salt thiol, acid halide, acid anhydride, or active ester may be used. Process F
  • the obtained compound 8 is treated with a suitable reducing agent in a suitable solvent to obtain compound (IA).
  • a suitable reducing agent sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, etc. can be used.
  • the solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, acetonitrile, methanol, ethanol, propanol, acetic acid and the like.
  • a mixed solvent or the like can be used. Just react at 0 ° C ⁇ 100 ° C for several minutes to tens of hours! Process G
  • Compound 6 obtained in Step D is treated with a reducing agent in an appropriate solvent to obtain Compound 9.
  • a reducing agent sodium borohydride, lithium borohydride, lithium aluminum hydride, diborane, etc.
  • the solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, acetonitrile, methanol, ethanol, propanol and A mixed solvent thereof can be used.
  • the reaction may be carried out at 0 ° C. to 100 ° C. for several minutes to several tens of hours. If necessary, it may be carried out via an intermediate such as an acid halide, an acid anhydride, or an active ester.
  • Compound 10 is obtained by subjecting compound 9 obtained in step G to acid-acid reaction by a conventional method.
  • oxidizing agents m-chloroperbenzoic acid, peracetic acid, hydrogen peroxide, pertrifluoroacetic acid, sodium periodate, sodium hypochlorite, potassium permanganate, Dess-Martin periodate, dimethyl Sulfoxide / oxalyl chloride (Swern oxidation), ruthenium catalyst, etc. can be used, and the reaction may be carried out at -80 ° C to 50 ° C.
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, jetyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, acetonitrile, water. , Methanol, ethanol, isopropanol, and mixed solvents thereof can be used.
  • Compound (IA) can be obtained by subjecting the obtained compound 10 and an amino compound 7 having substituents Z and R 7 corresponding to the target compound to a reductive amination reaction by a conventional method.
  • Reducing agents include sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, and cyano hydride.
  • Sodium silicon or the like can be used, and the reaction may be performed at 0 ° C to 50 ° C.
  • As the solvent tetrahydrofuran, dimethylformamide, dioxane, acetonitrile, methanol, ethanol, propanol, acetic acid, hydrochloric acid, and a mixed solvent thereof can be used.
  • Compound 12 can be obtained by reacting compound 1 with acyl halide 11 having substituent R 1 corresponding to the target compound in an appropriate solvent at 20 ° C. to 50 ° C. for several minutes to several hours.
  • Solvents include tetrahydrofuran, dimethylformamide, jetyl ether, dichloromethane, toluene, benzene, xylene, cyclohexane, hexane, chloroform, ethyl acetate, butyl acetate, pentane, heptane, dioxane, acetone, and acetonitrile. Water, a mixed solvent thereof or the like can be used.
  • Compound (I-B) according to the present invention can be obtained by subjecting Compound 12 thus obtained to the methods similar to Step D, Step G, Step H and the above-mentioned method.
  • R is alkyl
  • substituent R 7 is introduced into compound 16.
  • ⁇ ⁇ ⁇ 1 is by reacting in the presence of salt based on halogen) to give compound 17.
  • Tetrahydrofuran and dimethylformamide can be used as the solvent. The reaction can be performed at room temperature.
  • the base triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like can be used.
  • IC a compound in which R 7 is hydrogen does not perform this step.
  • substituent 17 is introduced into compound 17.
  • ⁇ ⁇ ⁇ 1 is by reacting a halogen) under basic existence, to give compound 18.
  • a halogen a halogen
  • methanol, ethanol, isopropanol, dimethylformamide or the like can be used as the solvent. The reaction is
  • it can be carried out using a sealed tube and a microwave reactor.
  • As the base ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine, etc. are used. It is possible to be.
  • compound 18 is reduced to obtain compound 19.
  • a reducing agent lithium aluminum hydride can be used. Tetrahydrofuran or the like can be used as the solvent. The reaction can be carried out at room temperature.
  • compound 19 is azidated to give compound 20.
  • compound 19 is reacted with methanesulfuryl chloride using triethylamine as a base to induce compound 19 to mesylate.
  • the solvent for the mesyl chloride black mouth form can be used.
  • the obtained compound can be reacted with sodium azide and subjected to azidoxy in dimethylformamide or the like at room temperature or under heating to obtain compound 20.
  • compound 20 is reduced to obtain compound 21. It can be carried out by catalytic reduction.
  • the catalyst 10% palladium carbon or the like can be used.
  • the solvent ethanol or the like can be used.
  • R 1 — Y— X ⁇ X 1 is halogen, etc., Y is S, SO, SO or CO
  • compound 22 is reacted to obtain compound 22.
  • R 1 —Y—X 1 various sulfo-ork mouth-rides, and silk silk mouth-rides can be used.
  • the solvent tetrahydrofuran, dimethylamide, or the like can be used.
  • the reaction can be carried out at room temperature or under heating. Pyridine, triethylamine and the like can be used as a base that is preferably carried out in the presence of a base.
  • the compound in which R 2 is hydrogen does not perform the subsequent step R, and the compound 22 is the final target compound.
  • ⁇ SO
  • substituent R 2 is introduced into compound 22.
  • ⁇ ⁇ ⁇ 1 is halogen
  • Compound (I—C) can be obtained by reacting with compound 22 in the presence.
  • the base sodium hydride or the like can be used.
  • the solvent dimethylformamide and the like can be used.
  • R is optionally substituted lower alkyl
  • R 7 is hydrogen or optionally substituted lower alkyl
  • G is 1,4-cycloalkylene
  • Z may have a substituent! / May be! /
  • a hydrocarbon cyclic group or a substituent may be a heterocyclic group
  • R is particularly preferably lower alkyl, more preferably methyl or ethyl. Ethyl is particularly preferable.
  • R 7 is preferably hydrogen.
  • Z may have a substituent! /, But a heterocyclic group is preferred.
  • z is pyridyl which may have a substituent, pyridazil which may have a substituent, Pyradul which may have a substituent, Pyrimidinyl which may have a substituent, Quinolyl which may have a substituent, Isoquinolyl which may have a substituent, Benzothiazolyl, which may have a substituent, Benzoxazolyl which may have a substituent, Benzopyridyl which may have a substituent, Benzopyridyl which may have a substituent, Benzimidazolyl, with a substituent!
  • R is alkyl, Pro is an amino protecting group
  • a protecting group is introduced into compound 17.
  • the protecting group the protecting groups described in Protective Groups in Organic Synthesis (by Theodra W. Greene) can be used.
  • Amino protecting groups that can be removed under acidic conditions are preferred. Examples thereof include a benzyloxycarbonyl group and a tert-butyloxycarbonyl group.
  • ProX ⁇ X 1 is halogen
  • Pro is benzyloxycarbon group, tert-butyloxycarbol, etc.
  • Pro-O-Pro Pro is benzyloxycarbol group, tert Compound 23 can be obtained by reacting in the presence of a base. Tetrahydrofuran and dimethylformamide can be used as the solvent.
  • the reaction can be performed at room temperature.
  • the base triethylamine, pyridine, dimethylaminopyridine and the like can be used. It is to be noted that the reaction can be similarly carried out even when R 7 is a hydrogen compound.
  • compound 23 is reduced to obtain compound 24.
  • a reducing agent lithium aluminum hydride can be used. Tetrahydrofuran or the like can be used as the solvent. The reaction can be carried out at room temperature.
  • compound 24 is azidated to give compound 25.
  • compound 24 is reacted with methanesulfuryl chloride using triethylamine as a base to induce compound 24 to mesylate.
  • the solvent for the mesyl chloride black mouth form can be used.
  • the resulting compound is reacted with sodium azide, and subjected to azidolysis in dimethylformamide or the like at room temperature or under heating to obtain compound 25.
  • compound 25 is reduced to obtain compound 26.
  • Reduction of compound 25 with triphenylphosphine and water provides compound 26.
  • the reaction can be performed under warming. Tetrahydrofuran can be used as the solvent.
  • it can be carried out by catalytic reduction. In the case of catalytic reduction, 10% palladium carbon or the like can be used as a catalyst.
  • As the solvent ethanol or the like can be used. Which reduction method is used depends on the protecting group used. You can choose.
  • R 1 — Y— X ⁇ X 1 is halogen, etc., Y is S, SO, SO or CO
  • compound 27 is reacted to give compound 27.
  • R 1 —Y— 1 is a halogen or the like, various sulfonyl chlorides, alkyl silks and the like can be used.
  • the solvent tetrahydrofuran, dimethylamide, or the like can be used.
  • the reaction can be carried out at room temperature or under warming. Pyridine, triethylamine, etc. can be used as a base that is preferably carried out in the presence of a base.
  • the protecting group of compound 27 is removed.
  • Various conditions can be selected and used depending on the protecting group for removing the protecting group.
  • the tert-butyloxycarbol group can be removed with an acid.
  • the benzyloxycarbonyl group can be removed by catalytic reduction or the like.
  • substituent Z is introduced into compound 28.
  • compound (ID) can be obtained by reacting ZX ⁇ X 1 with halogen in the presence of a base.
  • a base methanol, ethanol, isopropanol, dimethylformamide and the like can be used.
  • the reaction can be carried out at room temperature or under warming. For example, it can be carried out by sealing the tube and using a microwave reactor.
  • ⁇ , ⁇ -diisopropylethylamine and the like can be used as the base.
  • R is optionally substituted lower alkyl
  • Pro is a protecting group
  • R 7 has hydrogen or a substituent, and may be lower alkyl
  • G is 1,4-cycloalkylene
  • Y is SO or SO
  • R 1 is an optionally substituted lower alkyl
  • R 2 has hydrogen or a substituent, and may be lower alkyl
  • R is particularly preferably lower alkyl, more preferably methyl or ethyl. Ethyl is particularly preferable.
  • Pro is preferably an amino protecting group that can be removed under acidic conditions.
  • R is optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl.
  • tert-butyloxycarbonyl group is preferred! /.
  • R 7 is preferably hydrogen.
  • Y is preferably SO.
  • R 1 is particularly preferably lower alkyl, more preferably isopropyl or ethyl. Ethyl is particularly preferable.
  • R 2 is preferably hydrogen.
  • R is ethyl or tert-butyl.
  • R 1 is ethyl, isopropyl or tert-butyl.
  • Z is a hydrocarbon cyclic group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent).
  • R 1 may have a substituent and may be lower alkyl (hereinafter, R 1 is R1-1).
  • R 1 is alkyl of each Nono androgenic carbon atoms, which may be substituted with 1-10 (hereinafter, R 1 is assumed to be R1- 2) compounds,
  • R 1 is an alkyl having 1 to 10 carbon atoms which may be substituted with halogen (hereinafter, R 1 is assumed to be R 1 3) compound,
  • R 1 is isopropyl or t-butyl
  • R 2 is hydrogen or an alkyl having 1 to 3 carbon atoms
  • R 2 force is 3 ⁇ 42-1) Compound
  • R 2 is R 2 -2
  • X may have a substituent, may be lower alkylene, may have a substituent, and may be lower alkyl.
  • May have a substituent may have a cycloalkylene, have a substituent! /, May have a cycloalkylene, may have a substituent, a bicycloalkylene, have a substituent
  • X is alkylene having 2 to 6 carbon atoms, alkylene having 3 to 6 carbon atoms, or
  • May have a substituent may have a cycloalkylene, have a substituent! /, May have a cycloalkylene, may have a substituent, a bicycloalkylene, have a substituent
  • the optionally substituted phenylene, the optionally substituted piveridylene, the optionally substituted thiopheneyl or the optionally substituted flangeyl (hereinafter, X is X—2) compound,
  • X is alkylene having 2 to 6 carbon atoms or
  • May have a substituent may have a cycloalkylene, have a substituent! /, May have a phenol, may have a substituent, may have a substituent, may have a substituent.
  • a thiophene diyl which may optionally be substituted or a furilyl which may have a substituent hereinafter, X is assumed to be X-3
  • X is alkylene having 2 to 6 carbon atoms, or substituted with each of halogeno, hydroxy, lower alkyl or halogeno lower alkyl, and is cycloalkylene or phenylene (hereinafter, X is X-4).
  • X is alkylene having 3 to 6 carbon atoms or 1,4-cyclohexylene (hereinafter, X is X-6),
  • Z may have a substituent, may be lower alkyl, may have a substituent! /, May be a hydrocarbon cyclic group or an optionally substituted heterocyclic group.
  • a compound hereinafter Z is Z-1),
  • Z is one (CR 8 R 9 ) r— W— (CR 10 R) sV
  • R 8 , R 9 , R 1C) and R 11 are each independently hydrogen or lower alkyl, and when two or more R 8 , R 9 , R 10 and / or R 11 are present, Each R 8 , R 9 , R 10 and R 11 may be different W is a single bond, 0, S or NR 12 , R 12 is hydrogen, lower alkyl or phenol, V Is hydrogen, optionally substituted cycloalkyl, substituted May be a bicycloalkyl, may have a substituent! /, May be aryl or a heterocyclic group which may have a substituent, and r is 1 to Is an integer of 4 and s is an integer from 0 to 4]
  • Z is Z-2
  • W is a single bond, 0, S or NR 12 , R 12 is hydrogen or lower alkyl
  • V may have a substituent, respectively, an aryl or heterocyclic group
  • the substituent is halogen, hydroxy, lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, lower alkyl, amide-containing lower alkyl amide-acyl, carboxy, lower alkoxycarbole, phenol or monocyclic helium.
  • r is an integer from 1 to 4
  • s is an integer from 0 to 4]
  • Z is Z-3
  • W is a single bond, 0, S, NH or NMe
  • V may have a substituent, respectively, a phenyl or a heteroaryl (wherein the substituents are halogen, lower alkyl, Halogeno lower alkyl, lower alkoxy, amino or lower alkylamino), r is an integer of 1 to 3, and s is 0 or 1]
  • Z is Z-4
  • Z may have a substituent, and may be a hydrocarbon cyclic group.
  • Lower alkyl which may have a substituent (wherein the substituent is halogen, hydroxy, carboxy, lower alkoxycarbo, cyan and Z or phenol);
  • Substituted with a lower alkoxy carbocycle may be a lower alkell
  • Lower alkoxy which may have a substituent (wherein the substituent is halogen, hydroxy, lower alkoxy, carboxy, lower alkoxycarbole, lower alkylamido cycloalkyl, cyano and Z or heterocyclic group) ;
  • Phenyloyl optionally substituted by halogen, sheared phenyl and / or heterocyclic groups
  • It may have a substituent, and may be a heterocyclic group (wherein the substituent may be protected, hydroxy; mercapto; halogen; lower alkyl; cycloalkyl; lower alkoxycarbol; acyl) Low alkoxycarbonyl; oxo; phenol; lower alkoxy phenol; halogenophenol; heterocyclic group and z or oxo); substituted with lower alkyl! Heterocyclic sulfol; heterocyclic oxy; substituted with lower alkyl !, may! /, Heterocyclic carbo]
  • Z is Z-5
  • Z has a substituent! /, May! /
  • the substituent is halogen; hydroxy; nonogen, hydroxy, lower alkoxy carbo, cyan and / or phenyl, which may be substituted, lower alkyl; lower alkoxy carboxy lower alkenyl.
  • Lower alkyl sulfamoyl; cycloalkyl sulfamoyl; -tro; alkylene dioxy; may be substituted with lower alkyl ⁇ erazo; phenoxy; oxo; Si, halogen, lower alkyl, lower alkoxy carboyle, amylin rubamoyl, fue
  • V ⁇ heterocyclic sulfol (hereinafter, Z is Z-6),
  • Z has a substituent! /, May! /
  • substituents are halogens; nonogens, hydroxys, lower alkoxycarbols and
  • Lower alkyl optionally substituted with Z or phenyl; optionally substituted with norogen and Z or cycloalkyl; lower alkoxy; cycloalkyl; cycloalkyl; cycloalkyl; lower alkylthio; Substituted with lower alkyl, hydroxy lower alkyl, acyl and / or phenyl, optionally amino; substituted with piperidyl, phenyl; cycloalkylsulfamoyl; alkylene diene Xy; phenoxy;
  • Substituted with lower alkyl may be morpholinyl or morpholino; substituted with hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy carbole, phenol, halogenophenol and z or oxo, piperidyl; hydroxy , Substituted with rubamoyl and / or oxo, pyrrolidyl; substituted with phenol or pyrimidyl; and piperazil; dihydropyridyl; pyrrolyl; pyrrolinyl; halogen and z or Substituted with lower alkyl, may be imidazolyl; pyrazolyl; chael; thiadiazolyl; furyl; oxazolyl; isoxazolyl; may be substituted with lower alkyl and Z or fur, may be tetrazolyl; Indolyl; tetrahydroquinolyl; substituted with lower alkyl, Benzothiazolyl; substituted with
  • Z Tetrahydroisothiazolyl; substituted with oxo, benzovir; tetrahydroviraroxy; tetrahydrofuryloxy; lower alkyl And / or morpholinosulfol; and / or pylidylsulfol substituted with lower alkyl (hereinafter Z is Z-7) ,
  • Z has a substituent! /, May! /, Phenol (wherein the substituents are halogen, lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, cycloalkyloxy, lower alkylcarbamoyl, phenol) , Lower alkylmorpholino and Z or tetrahydrovillaroxy (Hereinafter, Z is Z-8),
  • Z may be substituted with a heterocyclic group (wherein the substituents are halogen, hydroxy, lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, mercapto, lower alkylthio, acyl, carboxy, lower alkoxy) Carbo, amide-containing lower alkyl amide-containing phenyl, naphthyl, optionally substituted with phenylthio, optionally substituted with halogen, optionally substituted with phenoxy, oxo and / or lower alkyl V, a heterocyclic group) (hereinafter, Z is Z-9),
  • Z may optionally have a substituent, such as phenyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrajyl, pyridazyl, ⁇ riazyl, indolyl, isoindolyl, indolyl, isoindoleyl.
  • a substituent such as phenyl, pyrazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrajyl, pyridazyl, ⁇ riazyl, indolyl, isoindolyl, indolyl, isoindoleyl.
  • Each Z may have a substituent such as phenyl, thiazolyl, thiadiazolyl, pyridyl, pyrajur, indolyl, isoindolinyl, benzopyranyl, quinolyl, carbazolyl, dibenzofuryl, benzovir, benzocher or benzothiazolyl Substituent is lower alkyl, halogeno lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy force group, asyl, phenol, naphthyl, phenol, lower alkyl morpholino and oxo force group force selected 1 or more Group) (hereinafter Z is Z-11)
  • R 1 is R1-2, R 2 is R2-2, n is 2, and a combination of X, Y and Z (X, Y, Z) is
  • (X, Y, Z) (X- 3, Y-2, Z-1), (X-3, Y- 2, Z- 2), (X- 3, Y- 2, Z- 3), (X- 3, Y— 2, Z -4), (X-3, Y-2, Z-5), (X-3, Y-2, Z-6), (X- 3, Y-2, ⁇ -7), (X-3 , ⁇ -2, ⁇ -8), (X-3, ⁇ -2, ⁇ -9), (X-3, ⁇ -2, ⁇ -10), (X-3, ⁇ -2, ⁇ -11) ),
  • the ⁇ 5 receptor antagonist of the present invention acts effectively on all diseases related to ⁇ 5, but is particularly useful for the prevention and treatment of obesity or suppression of eating. It is also effective for prevention and / or treatment of diseases in which obesity is a risk factor, such as diabetes, hypertension, hyperlipidemia, arteriosclerosis, and acute coronary syndrome.
  • the compound of the present invention has not only a 5 receptor antagonism but also a usefulness as a medicament, and has any or all of the following excellent features.
  • the NPY Y5 receptor antagonist of the present invention has a high affinity for NPY Y1 and Y2 receptors with low affinity for Y5 receptor.
  • NPY induces persistent defect contraction in the periphery, but this action is mainly mediated by the Y1 receptor. Since the Y5 receptor is not involved in such an action at all, it is considered that the Y5 receptor can be suitably used as a safe pharmaceutical with a low possibility of inducing side effects based on peripheral vasoconstriction.
  • the NPY Y5 receptor antagonist suppresses food intake and exhibits an anti-obesity effect. For this reason, it is central to the side effects such as indigestion that are seen in drugs that exhibit anti-obesity effects by inhibiting digestion and absorption, and the antidepressant action such as serotonin transporter inhibitors that exhibit anti-obesity effects.
  • side effects such as indigestion that are seen in drugs that exhibit anti-obesity effects by inhibiting digestion and absorption
  • the antidepressant action such as serotonin transporter inhibitors that exhibit anti-obesity effects.
  • One of the features of this drug is that it does not cause side effects.
  • the compound according to the present invention when administered as an anti-obesity agent or an antifeedant, it can be administered either orally or parenterally.
  • Oral administration may be prepared and administered in a commonly used dosage form such as tablets, granules, powders, capsules, pills, solutions, syrups, knockers or sublinguals according to conventional methods.
  • any commonly used dosage forms such as injections such as intramuscular administration and intravenous administration, suppositories, transdermal absorption agents, and inhalants can be suitably administered. Since the compound according to the present invention has high oral absorbability, it can be suitably used as an oral preparation.
  • lactose sucrose, glucose, starch, calcium carbonate, or crystalline cellulose is used as an excipient, and methylcellulose, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, gelatin, or polybulurpyrrolidone is used as a binder.
  • disintegrants carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, starch
  • examples of the lubricant include talc, magnesium stearate, and macrogol.
  • a solubilizing agent, suspending agent, emulsifying agent, stabilizing agent, preservative, isotonic agent, etc. that are usually used are added as appropriate.
  • a flavoring agent, fragrance or the like may be added.
  • the dose of the compound according to the present invention as an anti-obesity agent or an anti-feeding agent is preferably set in consideration of the patient's age, weight, type and degree of disease, administration route, etc. When administered orally to adults, it is usually 0.05-: LOOmgZkgZ days, preferably 0.
  • the force varies greatly depending on the administration route. Usually, it is 0.005 to 10 mgZkgZ ⁇ , preferably within the range of 0.01 to LmgZkgZ ⁇ . This may be administered once to several times a day.
  • 3-Fluoro-trobenzene (2.00 g, 14.2 mmol) is dissolved in 15 ml of dimethyl sulfoxide, and 3,5-dimethylbiperidine (3.21 g, 28.4 mmol) and potassium carbonate (3.92 g, 28.4 mmol) are added. Stir for 3 hours at 150 ° C. The reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the compound obtained in the third step (500 mg, 2.01 mmol) was dissolved in 5 ml of black mouth form, des-tin periodate (893 mg, 2.11 mmol) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. The precipitate was removed by filtration, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain the desired aldehyde (385 mg, yield 77%).
  • the raw material amine (1.20 g, 3.64 mmol) and 2-chloro-5-trifluoromethylpyridine (727 mg, 4.0 1 mmol) were suspended in 4 ml of isopropanol, and N, N-diisopropylethylamine (1.87 m 1, 10.9 mmol) was sealed, and the reaction was carried out at 160 ° C for 1 hour using a microwave reactor.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer is washed with water and anhydrous Dried over sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 222 mg of the desired ester in a yield of 20%.
  • Methanesulfurol mouthride (0.12 ml, 1.64 mmol) was added dropwise under ice cooling and stirred at room temperature for 1 hour. .
  • the reaction solution was poured into water and extracted with ethyl acetate, the organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain mesylate.
  • the obtained mesylate was dissolved in 3 ml of dimethylformamide, sodium azide (221 mg, 3.40 mmol) was added, and the mixture was stirred at 100 ° C for 3 hours.
  • the reaction mixture was poured into water and extracted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed with water and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel chromatography to obtain 178 mg of the target product, a yield of 87%.
  • Lithium aluminum hydride (18.3 g, 483 mmol) was suspended in 800 ml of tetrahydrofuran, and the tetrahydrofuran solution (300 ml) of the ester obtained in the first step was slowly added over 1 hour with stirring under ice cooling. . After reacting for 10 minutes under ice cooling, the reaction was further allowed to proceed at room temperature for 2.5 hours. The reaction mixture was ice-cooled again, a mixture of water and tetrahydrofuran (1: 1, 36 ml), 2N aqueous sodium hydroxide solution (18 ml) and water (18 ml) were added in this order, and the mixture was stirred for 20 min.
  • the azide obtained in the third step was dissolved in 900 ml of tetrahydrofuran at room temperature, triphenylphosphine (103 g, 392 mmol) and water (90 ml) were sequentially added, and the mixture was reacted at 80 ° C. for 1.5 hours.
  • 770 ml of the solvent was distilled off, and 300 ml of water, 400 ml of ethyl acetate, and 150 ml of 2N hydrochloric acid were added in this order to adjust the pH to 2.5, followed by liquid separation extraction.
  • the organic layer was extracted with 2N hydrochloric acid, and the aqueous layers were combined and washed with ethyl acetate.
  • the starting amine (37.5 g, 164 mmol) was suspended in 400 ml of tetrahydrofuran, (91.7 ml, 656 mmol) and isopropyl sulfochloride (32.2 ml, 416 mmol) were added slowly in this order while stirring at -55 to -40 ° C, and the reaction was continued for 6 hours while gradually warming to 0 ° C. I let you.
  • the reaction mixture was poured into an ice-cooled dilute aqueous acid solution and extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and isopropyl ether was added to the residue. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with isopropyl ether to obtain 43.1 g of the desired sulfonamide in a yield of 79%. .
  • Boc protected raw amine 43.0 g, 128 mmol
  • 4N hydrochloric acid-dioxane solution (96 ml, 384 mmol) was stirred with ice-cooling and allowed to react for 20 minutes. And further reacted at room temperature for 3 hours.
  • the reaction mixture was ice-cooled again, and 20 ml of isopropyl ether was added and stirred for 30 minutes.
  • the precipitated crystals were collected by filtration and washed with isopropyl ether to obtain 30.8 g of the target ammine hydrochloride. Yield 89%.
  • R 1 is an ethyl group
  • R 1 is a tert-butyl group
  • J is 1 to 0
  • ⁇ ⁇ ⁇ 8 f ⁇ 2 ' ⁇ ) ⁇ 9 ⁇ 9'

Abstract

式（Ｉ）： Ｒ１は置換基を有していてもよい低級アルキルであり、 Ｙは－Ｓ(Ｏ)ｎ－（ｎは１または２である）または－ＣＯ－であり、 Ｒ２は水素または低級アルキルであり、 Ｒ７は水素または低級アルキルであり、 Ｘは低級アルキレン、低級アルケニレン、アリーレンまたはシクロアルキレン等であり、 Ｚは低級アルキル、置換基を有していてもよい炭化水素環式基または置換基を有していてもよいヘテロ環式基等である］ である化合物、それらの製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物を提供する。

Description

明 細 書
NPY Y5受容体拮抗作用を有するァミン誘導体
技術分野
[0001] 本発明は NPY Y5受容体拮抗作用を有し、医薬、特に、抗肥満薬として有用な新 規化合物に関する。
背景技術
[0002] ニューロペプチド (以下、 NPYとする）は 36個のアミノ酸残基からなるペプチドで 、 1982年に豚の脳力 分離された。 NPYはヒトおよび動物の中枢神経系および末 梢組織に広く分布して 、る。
[0003] これまでの報告において、 NPYは中枢神経系においては摂食促進作用、抗痙攣 作用、学習促進作用、抗不安作用、抗ストレス作用等を有していることが判明してお り、さらにうつ病、アルッノ、イマ一型痴呆、パーキンソン病等の中枢神経系疾患に深 く関与している可能性もある。また、末梢組織においては、 NPYは血管等の平滑筋 や心筋の収縮を引き起こすため、循環器系障害にも関与していると考えられる。さら には肥満症、糖尿病、ホルモン異常等の代謝性疾患にも関与していることが知られ ている（非特許文献 1参照)。従って、 NPY受容体拮抗剤は上記のような NPY受容 体が関与する種々の疾患に対する予防または治療薬となる可能性がある。
[0004] NPY受容体には、現在までに Yl、 Υ2、 Υ3、 Υ4、 Υ5および Υ6のサブタイプが発 見されている (非特許文献 2参照)。 Υ5受容体は少なくとも摂食機能に関与しており 、その拮抗剤は抗肥満薬になることが示唆されている（非特許文献 3参照)。
[0005] 本発明に係る化合物と類似構造を有し、 NPY Υ5受容体拮抗作用を有するスル ホニル基を有するァミン誘導体が特許文献 1、特許文献 2、特許文献 3、特許文献 4 等に記載されている。その他、特許文献 5、特許文献 8、特許文献 9、特許文献 10お よび特許文献 11にはスルホ二ル基を有するアミド誘導体が NPY Υ5拮抗活性を有 する旨記載されている。特許文献 12にも、 NPY Υ5受容体拮抗作用を有するスル ホニル基を有する誘導体が記載されている。これらの化合物は、本発明の化合物と は構造が異なる。 [0006] また、本発明に係る化合物と類似構造を有する化合物が特許文献 6、特許文献 7、 特許文献 13、特許文献 14等に記載されているが、作用が全く異なるものであり、本 発明を示唆するものではな 、。
非特許文献 l : Trends in Pharmacological Sciences, Vol.15, 153(1994)
非特許文献 2 : Trends in Pharmacological Sciences, Vol.18, 372(1997)
非特許文献 3 : Peptides, Vol.18, 445(1997)
特許文献 1：国際公開第 01Z002379号パンフレット
特許文献 2：国際公開第 00Z064880号パンフレット
特許文献 3：国際公開第 99Z055667号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 00Z068107号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 01Z037826号パンフレット
特許文献 6 :国際公開第 2006Z014482号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 2005Z097738号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 97Z20823号パンフレット
特許文献 9：米国特許出願公開第 2006Z293341号パンフレット
特許文献 10 :国際公開第 2007Z002126号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 2006Z001318号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 2005Z080348号パンフレット
特許文献 13：米国特許出願公開第 2007Z060598号パンフレット
特許文献 14 :国際公開第 2005Z121107号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0007] 本発明の目的は、優れた NPY Y5受容体拮抗作用を有する新規化合物を提供 することにある。特許文献 1、 2に記載の化合物を試験した結果、薬物代謝酵素の強 い誘導が認められた。特許文献 10に記載の一部の化合物を試験した結果、貧血誘 発作用等の毒性があった。 課題を解決するための手段
[0008] 本発明者らは、鋭意研究の結果、以下の優れた NPY Y5受容体拮抗作用を有す る新規ィ匕合物の合成に成功した。スルホ二ル基を有するアミド誘導体が NPY Y5受 容体拮抗作用を有する化合物として特許文献 5で公知となっている。しかし、本発明 者らはアミド誘導体をァミン誘導体とした化合物が、置換前の化合物と比較して脳移 行性が大きく改善されることを見出した。また、本発明の化合物は、特許文献 1、 2に 記載の化合物と比べ、薬物代謝酵素の誘導を起こしにく 、ィ匕合物であることを確認し 、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
(1)式 (I) :
[化 1]
Figure imgf000005_0001
[式中、 R1は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
Yは― S(0)n - (nは 1または 2である）または— CO—であり、
R2は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
R1および R2は一緒になつて低級アルキレンを形成してもよぐ
R7は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
Xは
置換基を有して 、てもよ 、低級アルキレン、
置換基を有して 、てもよ 、低級ァルケ-レン、
置換基を有して 、てもよ 、一 CO—低級アルキレン、
置換基を有して 、てもよ 、一 CO—低級ァルケ-レンまたは
[化 2]
Figure imgf000005_0002
(式中、 R3、 R4、 R5および R6は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低 級アルキルであり、
Figure imgf000006_0001
は置換基を有して 、てもよ 、シクロアルキレン、置換基を有して!/、てもよ 、シクロアル ケ-レン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレン、置換基を有していてもよい ァリーレンまたは置換基を有していてもよいへテロ環ジィルであり、 pおよび qは各々 独立して 0〜2の整数であり、 pおよび qのいずれか一方は 0ではない、
但し、
[化 4]
Figure imgf000006_0002
は
[化 5]
Figure imgf000006_0003
[式中、 R14は置換基を有して 、てもよ 、フエ-ルである]ではな!/、)
であり、
NR2 - X -は
[化 6]
Figure imgf000006_0004
(式中、
[化 7]
〜ヽ.
- はピペリジンジィル、ピぺラジンジィル、ピリジンジィル、ピラジンジィル、ピロリジンジ ィルまたはピロールジィルであり、 Uは低級アルキレンまたは低級ァルケ-レンである )であってもよぐ Zは置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して!/、てもよ 、低級ァルケ
-ル、置換基を有していてもよいァミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基を有して ヽてもよ ヽ炭化水素環式基、置換基を有して ヽてもよ ヽヘテロ環式 基である、
(但し、 Zは 3環の縮合へテロ環式基、置換基を有していてもよいチアゾリルまたは置 換基を有して 、てもよ 、キナゾリニルではな!/、） ]
である化合物（但し、 Xが
[化 8]
. ,―、
一 (CR¾4)p— (. A )— (C aR6)q- であり、
[化 9]
— ( A ト が置換基を有していてもよいシクロアルキレンであり、 qが 1であり、 qが 0であり、かつ Zが置換基を有していてもよいピリミジ -ルである化合物を除く）、その製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物、
(2 1が低級アルキルである、（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそ れらの溶媒和物、
(3) Yが— S(O)—である、（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ
2
らの溶媒和物、
(4) Zが置換基を有して 、てもよ 、炭化水素環式基または置換基を有して 、てもよ!/ヽ ヘテロ環式基である、（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物、
(5) が
[化 10]
Figure imgf000007_0001
であり、 R1が置換基を有していてもよい炭素数 2〜 10のアルキルである、（1)記載の 化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(6) Zが置換基を有していてもよいへテロ環式基である、（5)記載の化合物、その製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(7)
[化 11]
Figure imgf000008_0001
が置換基を有して 、てもよ 、シクロアルキレン、置換基を有して!/、てもよ 、シクロアル ケ-レン、置換基を有して 、てもよ ヽビシクロアルキレンまたは置換基を有して!/ヽても よいピベリジ-レンである、（5)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物、
(8)
[化 12]
Figure imgf000008_0002
が置換基を有して 、てもよ ヽシクロへキシレンまたは置換基を有して 、てもよ 、ピペリ ジニレンであり、
pおよび qは各々独立して 0または 1であり、 pおよび qのいずれか一方は 0ではない、 ( 5)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(9) Zが置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキル、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ル 、置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基 を有していてもよいイソォキサゾリル、置換基を有していてもよいォキサジァゾリル、置 換基を有していてもよいピリダジ -ル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基 を有して!/、てもよ 、ピリミジ -ルまたは置換基を有して 、てもよ 、2環の縮合へテロ環 である、（7)または（8)に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶 媒和物、
(10) Xが [化 13]
,(CR ) ρ—(, Α μ R6)q— であり、 p + qが 1または 2である、（1)記載の化合物、その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物、
(11) p + qが 1である、（10)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物、
(12)式 (I) :
[化 14]
Figure imgf000009_0001
[式中、 R1は置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキルであり、
Yは s(o)—であり、
2
R2は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
R7は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
Xは
[化 15]
： C 3R4)p— ( A - (C 5R6 )q-
(式中、 R5および R6は各々独立して水素であり、
[化 16]
Figure imgf000009_0002
は置換基を有していてもよいシクロアルキレンであり、 pは 0であり、 qは 1または 2であ る）であり、
Zは置換基を有して 、てもよ 、炭化水素環式基または置換基を有して 、てもよ！/ヽへ テロ環式基である] である化合物（但し、 Zが 3環の縮合へテロ環式基または置換基を有して 、てもよ 、ピ リミジ-ルである化合物を除く）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(13) Zが置換基を有して!/、てもよ!/、フエ-ル、置換基を有して!/、てもよ 、インダニル、 置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピリダジ -ル、置換基 を有していてもよいピリミジ -ル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有し て!、てもよ 、イソォキサゾリル、置換基を有して!/、てもよ ヽォキサジァゾリルまたは置 換基を有していてもよい 2環の縮合へテロ環である、（12)記載の化合物、その製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物、
(14) Zが置換基を有して 、てもよ 、イソキノリル、置換基を有して!/、てもよ 、ベンゾチ ァゾリル、置換基を有していてもよいべンゾォキサゾリル、置換基を有していてもよい ベンゾピリジル、置換基を有していてもよいべンゾピリダジル、置換基を有していても よいべンゾイミダゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有して いてもよいイソキサゾリノ-ル、置換基を有していてもよいォキサゾリノ-ル、置換基を 有して 、てもよ 、ベンズォキサジノ-ルまたは置換基を有して 、てもよ 、ベンゾキシ ァゼピノニルである、（12)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物、
(15)式 (I) :
[化 17]
Figure imgf000010_0001
[式中、 R1は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
Yは S(O)—であり、
2
R2は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
R7は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
Xは
[化 18] 一 ) 、广 (c — (式中、 R3および R4は各々独立して水素であり、
[化 19]
Figure imgf000011_0001
は置換基を有していてもよいシクロアルキレンであり、 pは 1または 2であり、 qは 0であ る、
但し、
[化 20]
Figure imgf000011_0002
[化 21]
Figure imgf000011_0003
[式中、 R は置換基を有して 、てもよ 、フエ-ルである]ではな 、）であり、
Zは置換基を有して 、てもよ 、炭化水素環式基または置換基を有して 、てもよ！/ヽへ テロ環式基である]
である化合物（但し、 Zが 3環の縮合へテロ環式基、置換基を有していてもよいチアゾ リルまたは置換基を有していてもよいキナゾリ-ルである化合物を除く）、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物、
( 16) Zが置換基を有していてもよいフエニル、置換基を有していてもよいピリジル、置 換基を有していてもよいピリダジ -ル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基 を有していてもよいピリミジ -ル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有して いてもよいイソキノリル、置換基を有していてもよいべンゾチアゾリル、置換基を有して いてもよいべンズイミダゾリル、置換基を有していてもよいべンズォキサゾリル、置換 基を有して 、てもよ 、チアゾロピリジルまたは置換基を有して 、てもよ 、ォキサゾロピ リジルである、（15)記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物、
(17)式 (I) :
[化 22]
Figure imgf000012_0001
[式中、 R1は置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキルであり、
Yは s(o)—であり、
2
R2は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
R7は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
Xは
[化 23]
;CR ) ρ— Α、广 q—
(式中、 R3および R4は各々独立して水素であり、
[化 24]
Figure imgf000012_0002
は置換基を有していてもよいシクロアルキレンであり、 pは 1または 2であり、 qは 0であ る）であり、
Zは置換基を有していてもよいフエ-ル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基 を有していてもよいピリダジ -ル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有 していてもよいピリミジ -ル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していて もよいイソキノリル、置換基を有していてもよいべンゾチアゾリル、置換基を有していて もよいべンズイミダゾリル、置換基を有していてもよいべンズォキサゾリル、置換基を 有して 、てもよ 、チアゾロピリジルまたは置換基を有して 、てもよ ヽォキサゾロピリジ ルである]である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物、 (18) (1)〜（17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物を有効成分とする医薬組成物、
(19) (1)〜（17)のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ らの溶媒和物を有効成分とする NPY Y5受容体拮抗剤、
(20)式:
[化 25]
Figure imgf000013_0001
(式中、 R1はェチルまたは tert-ブチルである）で示される化合物、その塩またはそれ らの溶媒和物、
(21)式:
[化 26]
Figure imgf000013_0002
(式中、 R1はェチル、イソプロピルまたは tert-ブチルである）で示される化合物、その 塩またはそれらの溶媒和物、
(22)式:
[化 27]
Figure imgf000013_0003
(式中、 Zは置換基を有していてもよい炭化水素環式基または置換基を有していても ょ 、ヘテロ環式基である）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物、 (23)式:
[化 28]
Figure imgf000013_0004
(式中、 R15は NHまたは OHであり、
2
zは置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピリダジ -ル、置 換基を有していてもよいピラジュル、置換基を有していてもよいピリミジニル、置換基 を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリル、置換基を有して いてもよいべンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいべンゾォキサゾリル、置換基 を有していてもよいべンゾピリジル、置換基を有していてもよいべンゾピリダジル、置 換基を有して 、てもよ 、ベンズイミダゾリル、置換基を有して!/、てもよ 、ベンズォキサ ゾリル、置換基を有して 、てもよ 、チアゾロピリジル置換基を有して 、てもよ 、イソキ サゾリノ-ル、置換基を有していてもよいォキサゾリノニル、置換基を有していてもよい ベンズォキサジノ-ルまたは置換基を有して 、てもよ 、ベンゾキシァゼピノ-ルであ る）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物、に関する。
発明の効果
[0010] 本発明の化合物は NPY Y5受容体拮抗作用を示し、本発明化合物は、医薬品、 特に、摂食障害、肥満、神経性食欲昂進症、性的障害、生殖障害、鬱病、癲癇発作
、高血圧、脳溢血、鬱血心不全または睡眠障害の治療および Zまたは予防のための 医薬として非常に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0011] 以下に本明細書中で使用する各用語を説明する。なお、本明細書中、各用語は単 独で使用されている場合も、または他の用語と一緒になつて使用されている場合も、 同一の意義を有する。
[0012] 「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含する。特にフッ素および塩 素が好ましい。
[0013] 「保護されて 、てもよ 、ヒドロキシ」、「保護されて!、てもよ 、ヒドロキシ低級アルキル」 の保護基としては、通常用いられるヒドロキシ保護基すベてを包含する。例えばァシ ル（ァセチル、トリクロロアセチル、ベンゾィル等）、低級アルコキシカルボ-ル（tーブ トキシカルボ-ル等）、低級アルキルスルホ-ル (メタンスルホ-ル等）、低級アルコキ シ低級アルキル (メトキシメチル等）、トリアルキルシリル (t—ブチルジメチルシリル等） 等が挙げられる。 [0014] 「低級アルキル」とは、炭素数 1〜： L0の直鎖または分枝状のアルキルを包含し、例 えばメチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピル、 n—ブチル、イソブチル、 sec ブ チル、 tert—ブチノレ、 n—ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、へキシル、イソへ キシル、 n—へプチル、イソへプチル、 n—ォクチル、イソオタチル、 n ノニルおよび n デシル等が挙げられる。
R1における「低級アルキル」は好ましくは炭素数 2〜10、さらに好ましくは炭素数 2 〜6、最も好ましくはェチル、イソプロピルまたは t ブチルである。
[0015] その他の場合における「低級アルキル」は好ましくは炭素数 1〜6、さらに好ましくは 炭素数 1〜4である。
[0016] Zにおける「置換基を有していてもよい低級アルキル」の置換基としては、例えば、 (1 )ハロゲン； (2)シァノ；
(3)それぞれ下記に定義する置換基群 β力 選択される 1以上の置換可能な基で置 換されていてもよい (0ヒドロキシ、 GO低級アルコキシ、（iii)メルカプト、 Gv)低級アルキル チォ、（V)ァシル、（vi)ァシルォキシ、（vii)カルボキシ、（viii)低級アルコキシカルボ-ル
、（ix)イミ入（X)力ルバモイル、（xi)チォカルバモイル、（xii)低級アルキル力ルバモイル、 (xiii)低級アルキルチオ力ルバモイル、（xiv)ァミノ、（XV)低級アルキルアミノもしくは (xvi) ヘテロ環カルボ-ル；または
(4)式：
[化 29]
Figure imgf000015_0001
(式中、 R および R は各々独立して水素または低級アルキルであり、 2以上の R および Zまたは R11が存在するとき、各々の R1C>および R11は異なっていてもよぐ
Wは単結合、 0、 Sまたは NR12であり、
R12は水素、低級アルキルまたはフエ-ルであり、
[化 30]
Figure imgf000015_0002
はそれぞれ下記に定義する置換基群 a力 選択される 1以上の置換可能な基で置 換されていてもよいシクロアルキル、ビシクロアルキル、シクロアルケ-ル、ァリールま たはへテロ環式基であり、
sは 0〜4の整数）
で示される基等が挙げられる。
[0017] ここで置換基群 aとは (1)ハロゲン； (2)ォキソ； (3)シァノ； (4)-トロ； (5)低級アルキルも しくはヒドロキシで置換されて 、てもよ 、ィミノ；
(6)それぞれ置換基群 βカゝら選択される 1以上の置換可能な基で置換されていてもよ い (i)ヒドロキシ、（ii)低級アルキル、（iii)低級アルケ-ル、（iv)低級アルコキシ、（V)カルボ キシ、（vi)低級アルコキシカルボ-ル、（vii)ァシル、（viii)ァシルォキシ、（ix)イミ入（X)メ ルカプト、（xi)低級アルキルチオ、（xii)力ルバモイル、（xiii)低級アルキル力ルバモイル 、（xiv)シクロアルキル力ルバモイル、（XV)チォカルバモイル、（xvi)低級アルキルチオ力 ルバモイル、（xvii)低級アルキルスルフィエル、（xviii)低級アルキルスルホ -ル、（xix)ス ルファモイル、（XX)低級アルキルスルファモイルおよび (xxi)シクロアルキルスルファモ ィル；
(7)それぞれ置換基群 β、低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、保護されて いてもよいヒドロキシ低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルキルスルホ-ル および/またはァリールスルホ -ルで置換されていてもよい、（0シクロアルキル、（ii)シ クロアルケ-ル、（m)シクロアルキルォキシ、（iv)ァミノおよび (V)アルキレンジォキシ；並 びに
(8)それぞれ置換基群 β、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキルおよび,またはォキ ソで置換されていてもよい (0フエ-ル、（ii)ナフチル、（iii)フエノキシ、（iv)フエ-ル低級 アルコキシ、（V)フエ-ルチオ、（vi)フエ-ル低級アルキルチオ、（vii)フエ-ルァゾ、（viii) ヘテロ環式基、（ix)ヘテロ環ォキシ、（X)ヘテロ環チォ、（xi)ヘテロ環カルボ-ルおよび ( xii)ヘテロ環スルホ-ルからなる群である。
[0018] B環における置換基としての置換基群 aの好ましい例はハロゲン；ニトロ；ヒドロキシ 置換基を有していてもよい低級アルキル（ここで置換基とはハロゲン、シァノ、フエ二 ル、カルボキシおよび zまたは低級アルコキシカルボ-ル）；
低級アルケニル；低級アルコキシカルボニル低級アルケニル；
置換基を有していてもよい低級アルコキシ (ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低 級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルキルァミノおよび z またはシァノ）；
ァシル；ヒドロキシィミノ；低級アルキルチオ；低級アルキルスルフィエル；スルファモイ ル；
置換基を有して 、てもよ 、ァミノ (ここで置換基とは低級アルキル、保護されて ヽても よいヒドロキシ低級アルキル、フエ-ルおよび zまたはァシル）；
アルキレンジォキシ；シァノフエ-ル；ヘテロ環置換フエ-ル；ビフエ-ルイル；フエノキ シ；低級アルキルで置換されて 、てもよ 、フエ-ルァゾ；
置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環式基 (ここで置換基とは保護されて 、てもよ 、ヒド ロキシ；メルカプト；ハロゲン；低級アルキル；シクロアルキル；低級アルコキシカルボ- ル；ァミノ；低級アルコキシカルボ-ルァミノ；力ルバモイル；ォキソ；フエ-ル；低級ァ ルコキシフエ-ル；またはへテロ環式基）であり、さらに好ましくはハロゲン；ハロゲンで 置換されて 、てもよ 、低級アルキル；ハロゲンで置換されて 、てもよ 、低級アルコキ シである。
[0019] 置換基群 βとはハロゲン、保護されて 、てもよ 、ヒドロキシ、メルカプト、低級アルコ キシ、低級アルケ-ル、ァミノ、低級アルキルアミ入低級アルコキシカルボ-ルァミノ 、低級アルキルチオ、ァシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、力ルバモイル 、シァ入シクロアルキル、フエ-ル、フエノキシ、低級アルキルフエ-ル、低級アルコ キシフエ-ル、ハロゲノフエ-ル、ナフチルおよびへテロ環式基力 なる群である。
[0020] Ζ以外における「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル」（例えば R1における場合 等）の置換基としては、置換基群 β力 選択される 1以上の基が挙げられ、任意の位 置がこれらの置換基で置換されて!、てもよ！/、。
[0021] 「低級アルコキシ」、「低級アルコキシカルボ-ル」、「低級アルコキシカルボ-ル低 級アルキル」、「低級アルキルフエ-ル」、「低級アルコキシフエ-ル」、「低級アルキル 力ルバモイル」、「低級アルキルチオ力ルバモイル」、「低級アルキルァミノ」、「ハロゲ ノ低級アルキル」、 「ヒドロキシ低級アルキル」、 「フエニル低級アルコキシ」、「低級アル キルチオ」、 「フエ-ル低級アルキルチオ」、「低級アルコキシカルボ-ルァミノ」、「低 級アルコキシカルボニル低級アルケニル」、「低級アルキルスルフィニル」、「低級アル キルスルホ-ル」、 「ァリール低級アルコキシカルボ-ル」、「低級アルキルベンゾィル 」および「低級アルコキシベンゾィル」の低級アルキル部分は上記「低級アルキル」と 同様である。
[0022] 「置換基を有して 、てもよ 、低級アルコキシ」の置換基としては置換基群 β力も選 択される 1以上の基が挙げられ、好ましくはフエ-ル、低級アルキルフエニル、低級ァ ルコキシフエ-ル、ナフチルまたはへテロ環式基である。
[0023] 「シクロアルキル」とは、炭素数 3〜8、好ましくは 5または 6の環状のアルキルを包含 する。具体的には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、 シクロへプチルおよびシクロォクチル等が挙げられる。
[0024] 「置換基を有して 、てもよ 、シクロアルキル」の置換基としては、置換基群 a力も選 択される 1以上の基等が挙げられ、任意の位置が置換されて 、てもよ 、。
[0025] 「ビシクロアルキル」とは、 2つの環が 2個またはそれ以上の原子を共有して 、る炭 素数 5〜8の脂肪族環力も水素を 1つ除いてできる基を包含する。具体的にはビシク 口 [2. 1. 0]ペンチル、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプチル、ビシクロ [2. 2. 2]ォクチルおよ びビシクロ [3. 2. 1]ォクチル等が挙げられる。
[0026] 「低級ァルケ-ル」とは、任意の位置に 1以上の二重結合を有する炭素数 2〜10、 好ましくは炭素数 2〜8、さらに好ましくは炭素数 3〜6の直鎖または分枝状のアルケ -ルを包含する。具体的にはビュル、プロべ-ル、イソプロべ-ル、ブテュル、イソブ テニノレ、プレニノレ、ブタジェニノレ、ペンテ二ノレ、イソペンテ二ノレ、ペンタジェ二ノレ、へ キセニノレ、イソへキセニル、へキサジェニル、ヘプテニル、ォクテニル、ノネニルおよ びデセニル等を包含する。
[0027] 「低級アルコキシカルボニル低級アルケニル」における「低級アルケニル」部分は上 記「低級アルケニル」と同様である。
[0028] 「置換基を有して！/、てもよ！/、低級ァルケ-ル」の置換基としては、ハロゲン、低級ァ ルコキシ、低級アルケ -ル、アミ入低級アルキルアミ入低級アルコキシカルボ-ル アミ入低級アルキルチオ、ァシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、力ルバ モイル、シァ入シクロアルキル、フエ-ル、低級アルキルフエ-ル、低級アルコキシフ ェニル、ナフチルおよび zまたはへテロ環式基等が挙げられる。
[0029] 「ァシル」とは (1)炭素数 1〜10、さらに好ましくは炭素数 1〜6、最も好ましくは炭素 数 1〜4の直鎖もしくは分枝状のアルキルカルボ-ルもしくはァルケ-ルカルポ-ル、 (2)炭素数 4〜9、好ましくは炭素数 4〜7のシクロアルキルカルボニルおよび (3)炭素 数 7〜： L 1のァリールカルボ-ルを包含する。具体的には、ホルミル、ァセチル、プロ ピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、ピバロィル、へキサノィル、アタリロイル、 プロピオロイル、メタクリロイル、クロトノィル、シクロプロピルカルボニル、シクロへキシ ルカルボ-ル、シクロォクチルカルボ-ルおよびベンゾィル等を包含する。
[0030] 「ァシルォキシ」のァシル部分も上記と同様である。
[0031] 「シクロアルケ-ル」とは、上記シクロアルキルの環中の任意の位置に 1以上の二重 結合を有しているものを包含し、具体的にはシクロプロべ-ル、シクロブテュル、シク 口ペンテ-ル、シクロへキセ-ルおよびシクロへキサジェ-ル等が挙げられる。
[0032] 「置換基を有して 、てもよ ヽシクロアルケ-ル」の置換基としては置換基群 β力も選 択される 1以上の基が挙げられる。
[0033] 「置換基を有して 、てもよ 、ァミノ」の置換基としては、置換基群 β、置換基を有して V、てもよ 、ベンゾィルおよび/または置換基を有して!/、てもよ!/、ヘテロ環カルボ-ル (ここで置換基とはヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシおよび Ζまたは低級ァ ルキルチオ）が挙げられる。
[0034] 「ァリール」とは、単環または多環の芳香族炭素環式基であり、フエニル、ナフチル、 アントリルおよびフエナントリル等を包含する。また、他の非芳香族炭化水素環式基と 縮合しているァリールも包含し、具体的にはインダニル、インデュル、ビフヱ-リル、ァ セナフチル、テトラヒドロナフチルおよびフルォレニル等が挙げられる。特にフエ-ル が好ましい。
[0035] 「ァリール低級アルコキシカルボ-ル」のァリール部分も同様である。
Ζにおける「置換基を有して 、てもよ 、ァリール」および「置換基を有して 、てもよ!/ヽ フエニル」は、置換基群 a、置換基群 a力 選択される置換可能な 1以上の基で置 換されて!/、てもよ!/、低級アルキル等で置換されて 、てもよ 、「ァリール」、「フエ-ル」 を包含する。
[0036] Z以外の「置換基を有して 、てもよ 、ァリール」および「置換基を有して 、てもよ!/、フ ェニル」の置換基としては、置換基群 βカゝら選択される 1以上の基が挙げられる。
[0037] 「炭化水素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケ-ル」、「ビシクロア ルキル」および「ァリール」を包含する。
[0038] 「非芳香族炭化水素環式基」とは、上記「シクロアルキル」、「シクロアルケニル」およ び「ビシクロアルキル」を包含する。
[0039] 「置換基を有して ヽてもよ ヽ炭化水素環式基」とは、上記「置換基を有して 、てもよ Vヽシクロアルキル」、「置換基を有して 、てもよ 、シクロアルケ-ル」、「置換基を有して V、てもよ 、ビシクロアルキル」および「置換基を有して!/、てもよ!/、ァリール」を包含する
[0040] 「ヘテロ環式基」とは、 0、 Sおよび Ν力 任意に選択されるへテロ原子を環内に 1以 上有するヘテロ環を包含し、具体的にはピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、 ピリダジ -ル、ピリミジ -ル、ピラジュル、トリァゾリル、トリアジ-ル、テトラゾリル、イソ ォキサゾリル、ォキサゾリル、ォキサジァゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、チアジア ゾリル、フリルおよびチェニル等の 5〜6員のへテロアリール;インドリル、イソインドリ ル、インダゾリル、インドリジ -ル、インドリ-ル、イソインドリ-ル、キノリル、イソキノリル 、シンノリニル、フタラジュル、キナゾリニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、プリニル 、プテリジニル、ベンゾビラ-ル、ベンズイミダゾリル、ベンズイソォキサゾリル、ベンズ ォキサゾリル、ベンズォキサジァゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベ ンゾチアジアゾリノレ、ベンゾフリノレ、イソベンゾフリノレ、ベンゾチェ二ノレ、ベンゾトリァゾ リル、イミダゾピリジル、トリァゾロピリジル、イミダゾチアゾリル、ビラジノピリダジ -ル、 テトラヒドロキノリル、テトラヒドロべンゾチェニル、ォキサゾロピリジル、チアゾロピリジ ル（例えば、チアゾロ [5,4-b]ピリジン- 2-ィル、チアゾロ [5,4-c]ピリジン- 2-ィル、チアゾ 口 [4,5- b]ピリジン- 2-ィル、チアゾロ [4,5- c]ピリジン- 2-ィル等）、ベンズォキサゾリノ- ル、ベンズイソキサゾリノニル、ベンズォキサジノニル、ベンゾキシァゼピノニル、ォキ サゾロピリジノ -ル、ベンゾジォキソリル等の 2環の縮合へテロ環式基；カルバゾリル、 アタリジニル、キサンテニル、フエノチアジニル、フエノキサチイニル、フエノキサジニ ル、ジベンゾフリル等の 3環の縮合へテロ環式基；ジォキサ -ル、チイラ-ル、ォキシ ラニル、ォキサチオラ-ル、ァゼチジュル、チアニル、ピロリジ -ル、ピロリニル、イミダ ゾリジニル、イミダゾリニル、ビラゾリジニル、ビラゾリニル、ピペリジル、ピぺラジュル、 モルホリニル、モルホリ入チォモルホリニル、チオモルホリノ、ジヒドロピリジル、テトラ ヒドロフリル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロチアゾリル、テトラヒドロイソチアゾリル等 の非芳香族へテロ環式基を包含する。
[0041] ヘテロ環以外の環と縮合して!/、る縮合へテロ環式基 (例えばべンゾチアゾリル等） は、いずれの環に結合手を有していてもよい。
[0042] 「置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環式基」および「置換基を有して 、てもよ 、2環 の縮合へテロ環式基」の置換基は上記「置換基を有して 、てもよ 、ァリール」と同様 である。
[0043] 「ヘテロ環カルボ-ル」、「ヘテロ環ォキシ」、「ヘテロ環チォ」および「ヘテロ環置換 フ ニル」のへテロ環式基部分は上記「ヘテロ環式基」と同様である。
[0044] 「低級アルキレン」とは、メチレンが 1〜6個、好ましくは 2個〜 6個、さらに好ましくは 3〜6個連続した 2価の基を包含し、具体的にはメチレン、エチレン、トリメチレン、テト ラメチレン、ペンタメチレンおよびへキサメチレン等が挙げられる。特に好ましくはテト ラメチレンである。
[0045] R1および R2が一緒になつて低級アルキレンを形成する場合とは、
[化 31]
Figure imgf000021_0001
を形成する場合を包含する。好ましくは
[化 32]
Figure imgf000021_0002
である。
[0046] 「低級アルキレンジォキシ」の低級アルキレン部分は上記「低級アルキレン」と同様 であり、好ましくはメチレンジォキシまたはエチレンジォキシである。
[0047] 「低級ァルケ-レン」とは、メチレンが 2〜6個、好ましくは 3個〜 6個、さらに好ましく は 4〜5個連続した 2価の基であって、炭素 炭素結合の少なくとも 1つが二重結合 であるものを包含する。
[0048] 「シクロアルキレン」とは、上記「シクロアルキル」から水素原子を 1つ除いてできる 2 価の基である。 Xにおける「シクロアルキレン」では 1, 4 シクロへキサンジィルが好ま しい。
[0049] 「シクロアルケ-レン」とは、上記シクロアルキレンの環内に少なくとも 1つの二重結 合を有する基を包含する。
[0050] 「ビシクロアルキレン」とは、上記「ビシクロアルキル」からさらに水素を 1つ除いてで きる基を包含する。具体的にはビシクロ [2. 1. 0]ペンチレン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプ タチレン、ビシクロ [2. 2. 2]オタチレン、ビシクロ [3. 2. 1]オタチレン等が挙げられる
[0051] 「ヘテロ環ジィル」とは、上記「ヘテロ環式基」から水素原子を 1つ除いてできる 2価 の基を包含する。好ましくはピペリジンジィル、ピぺラジンジィル、ピリジンジィル、ピリ ミジンジィル、ピラジンジィル、ピロリジンジィルまたはピロールジィルであり、より好ま しくはピペリジンジィルである。
[0052] 「ァリーレン」とは、上記「ァリール」から水素原子を 1つ除!、てできる 2価の基を包含 する。好ましくはフエ-レンである。
[0053] 「ヘテロァリーレン」とは、上記「ヘテロ環ジィル」のうち、芳香属性を有するものを包 含する。具体的にはピロールジィル、イミダゾールジィル、ピラゾールジィル、ピリジン ジィル、ピリダジンジィル、ピリミジンジィル、ピラジンジィル、トリァゾールジィル、トリア ジンジィル、イソォキサゾールジィル、ォキサゾールジィル、ォキサジァゾールジィル 、イソチアゾールジィル、チアゾールジィル、チアジアゾールジィル、フランジィルおよ びチォフェンジィル等が挙げられる。
[0054] 「置換基を有して 、てもよ 、低級アルキレン」、「置換基を有して 、てもよ 、低級アル ケ-レン」、「置換基を有していてもよいシクロアルキレン」、「置換基を有していてもよ Vヽシクロへキシレン」、「置換基を有して!/、てもよ!/、ビシクロアルキレン」「置換基を有し ていてもよいシクロアルケ-レン」、「置換基を有していてもよいフエ-レン」、「置換基 を有して!/、てもよ 、ヘテロ環ジィル」および「置換基を有して 、てもよ 、ピベリジ-レン 」の置換基としては、置換基群 β力 選択される 1以上の置換可能な基が挙げられ、 好ましくはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキ シ、アミ入低級アルキルアミ入ァシル、カルボキシまたは低級アルコキシカルボ-ル 等である。任意の位置がこれらの基で置換されて!、てもよ!/、。
NR2 - X -が
[化 33]
Figure imgf000023_0001
である場合、好ましくは U力メチレン、エチレンであり、さらに好ましくは
[化 34]
Figure imgf000023_0002
である。
[0055] 本発明に係る化合物には、各々の化合物の生成可能であり、製薬上許容される塩 を包含する。「製薬上許容される塩」としては、例えば塩酸、硫酸、硝酸またはリン酸 等の無機酸の塩；パラトルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、シユウ酸またはクェン 酸等の有機酸の塩；アンモ-ゥム、トリメチルアンモ -ゥムまたはトリェチルアンモ-ゥ ム等の有機塩基の塩；ナトリウムまたはカリウム等のアルカリ金属の塩；およびカルシ ゥムまたはマグネシウム等のアルカリ土類金属の塩等を挙げることができる。
[0056] 本発明に係る化合物はその溶媒和物を包含し、化合物 (I)に対する。好ましくは水 和物であり、本発明に係る化合物 1分子が任意の数の水分子と配位して 、てもよ!/、。
[0057] 本発明に係る化合物 (I)が不斉炭素原子を有する場合には、ラセミ体、両対掌体お よび全ての立体異性体 (幾何異性体、ェピマー、鏡像異性体等)を含む。また、本発 明に係る化合物 (I)が二重結合を有する場合に E体および Z体が存在し得るときはそ のいずれをも含む。また、 Xがシクロアルキレンである場合にはシス体およびトランス 体のいずれをも含む。
[0058] 本発明に係る化合物 (I)は、例えば次の方法で合成することができる。以下では、 X を CH 2— G または G— CH 2—として説明する。
[0059] [Y=S(0)nの場合]
[化 35]
H
Figure imgf000024_0001
(式中、 Halはハロゲンであり、 -G-CH 2一は式 (I)の X—と同義であり、 R13は低 級アルキルであり、その他の記号は前記と同義である）
工程 A
化合物 1と目的化合物に対応する置換基 R1を有するスルホニルハライド 2と適当な 溶媒中、 0°C〜50°Cで数分〜数時間反応させれば nが 2である化合物 3が得られる。 溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、ジクロロメタ ン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロへキサン、へキサン、クロ口ホルム、酢酸ェチ ル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジォキサン、アセトン、ァセトニトリル、水および それらの混合溶媒等が使用可能である。
工程 B
化合物 1と置換基 R1を有するスルフィエルノヽライド 4を反応させて n= 1である化合 物 5を得ることもできる。反応条件は上記工程 Aと同様である。
工程。
工程 Bで得られたィ匕合物 5を常法により酸ィ匕反応に付せば、 n= 2である化合物 3が 得られる。酸化剤としては m—クロ口過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフルォ 口酢酸、過よう素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム等を使用 することができ、反応は 0°C〜50°Cで行えばよい。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジ メチルホルムアミド、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン、キシレン 、シクロへキサン、へキサン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプ タン、ジォキサン、アセトン、ァセトニトリル、水、メタノール、エタノール、イソプロパノ ールおよびそれらの混合溶媒等を用いることができる。
工程。
工程 Aあるいは Cで得たィ匕合物 3を適当な溶媒中、塩基で処理し、化合物 6を得る 。塩基としては水酸化バリウム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、ヒドラジン、プロパ ンチオールリチウム塩等を用いることができ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチル ホルムアミド、ジォキサン、アセトン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノ ール、水およびそれらの混合溶媒等が使用可能である。 0°C〜100°Cで数分〜数十 時間反応させればよい。
工程 E
工程 Dで得られた化合物 6と目的化合物に対応する置換基 Zおよび R7を有するアミ ノ化合物 7を適当な溶媒中、 0°C〜50°Cで数分〜数時間反応させて化合物 8を得る 。溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、ジクロロメ タン、トルエン、ベンゼン、キシレン、シクロへキサン、へキサン、クロ口ホルム、酢酸ェ チル、酢酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジォキサン、アセトン、ァセトニトリル、水およ びそれらの混合溶媒等が使用可能であり、必要であれば塩ィ匕チォ -ル、酸ハロゲン 化物、酸無水物、活性ィ匕エステル等の活性化剤を用いてもよい。 工程 F
得られたィ匕合物 8を適当な溶媒中、適当な還元剤で処理し、化合物 (I— A)を得る。 還元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミ -ゥム等を用いることができ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジ ォキサン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノール、酢酸およびそれらの 混合溶媒等が使用可能である。 0°C〜100°Cで数分〜数十時間反応させればよ!、。 工程 G
工程 Dで得られたィ匕合物 6を適当な溶媒中、還元剤で処理し、化合物 9を得る。還 元剤としては水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、水素化リチウムアルミ- ゥム、ジボラン等を用いることができ、溶媒としてはテトラヒドロフラン、ジメチルホルム アミド、ジォキサン、ァセトニトリル、メタノール、エタノール、プロパノールおよびそれら の混合溶媒等が使用可能である。 0°C〜100°Cで数分〜数十時間反応させればよく 、必要であれば酸ハロゲンィ匕物、酸無水物、活性ィ匕エステル等の中間体を経由して ちょい。
工程 H
工程 Gで得られた化合物 9を常法により酸ィ匕反応に付せば、化合物 10が得られる。 酸化剤としては m—クロ口過安息香酸、過酢酸、過酸化水素、過トリフルォロ酢酸、過 よう素酸ナトリウム、次亜塩素酸ナトリウム、過マンガン酸カリウム、デス-マーチン過よ う素酸、ジメチルスルホキシド /ォキサリルクロライド (Swern酸化）、ルテニウム触媒等 を使用することができ、反応は— 80°C〜50°Cで行えばよい。溶媒としてはテトラヒドロ フラン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、トルエン、ベンゼン 、キシレン、シクロへキサン、へキサン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、酢酸ブチル、ペン タン、ヘプタン、ジォキサン、アセトン、ァセトニトリル、水、メタノール、エタノール、イソ プロパノールおよびそれらの混合溶媒等を用いることができる。
工程 J
得られたィ匕合物 10と目的化合物に対応する置換基 Zおよび R7を有するァミノ化合 物 7を常法により還元的ァミノ化反応に付せば、化合物 (I—A)が得られる。還元剤と しては水素化ホウ素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホ ゥ素ナトリウム等を使用することができ、反応は 0°C〜50°Cで行えばよい。溶媒として はテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジォキサン、ァセトニトリル、メタノール、ェ タノール、プロパノール、酢酸、塩酸およびそれらの混合溶媒等を用いることができる
[0060] [Y=COの場合]
[化 36]
Figure imgf000027_0001
(式中、各記号は前記と同義であり、 -G-CH —X—
2 は式 (I)の と同義である） 工程
化合物 1と目的化合物に対応する置換基 R1を有するァシルハライド 11と適当な溶 媒中、 20°C〜50°Cで数分〜数時間反応させればィ匕合物 12が得られる。溶媒とし てはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、ジェチルエーテル、ジクロロメタン、トル ェン、ベンゼン、キシレン、シクロへキサン、へキサン、クロ口ホルム、酢酸ェチル、酢 酸ブチル、ペンタン、ヘプタン、ジォキサン、アセトン、ァセトニトリル、水およびそれら の混合溶媒等が使用可能である。
工程 D、工程 G、工程 Hおよび工 @J
こうして得られたィ匕合物 12を上記工程 D、工程 G、工程 Hおよび工衙と同様の方 法に付せば本発明に係る化合物 (I-B)を得ることができる。
[0061] [化 37] RO
Figure imgf000028_0001
17 18
Xll
ェ零呈 R
Figure imgf000028_0002
(式中、各記号は前記と同意義であり、 -CH G は式 (I)の X—と同義であり、
Rはアルキル）
工程 L
化合物 16に、置換基 R7を導入する工程である。例えば、 ΐΛ^Χ1はハロゲン)を塩 基存在下で反応させることにより、化合物 17を得ることができる。溶媒としては、テトラ ヒドロフラン、ジメチルホルムアミドを使用することができる。反応は、室温で行うことが できる。塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン等を用いるこ とができる。なお、式 (I-C)において、 R7が水素である化合物は、本工程を行わない 工程 Μ
化合物 17に置換基 Ζを導入する工程である。例えば、 ΖΧ^Χ1はハロゲン)を塩基存 在下で反応させることにより、化合物 18を得ることができる。溶媒としては、メタノール 、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。反応は
、室温下または加温下で行うことができる。例えば、封管し、マイクロウェ―ブ反応装 置を用いて行うこともできる。塩基としては、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルアミン等を用 いることがでさる。
工程 N
化合物 18を還元し、化合物 19を得る工程である。還元剤として、水素化リチウムァ ルミ-ゥムを用いることができる。溶媒としては、テトラヒロドフラン等を用いることがで きる。反応は、室温で行うことができる。
工程 O
化合物 19をアジド化して、化合物 20に誘導する工程である。例えば、化合物 19に 、塩基としてトリェチルァミンを用い、メタンスルホユルク口ライドを反応させて、化合物 19をメシレートに誘導する。メシルイ匕する際の溶媒としては、クロ口ホルムを用いること ができる。得られた化合物に、アジ化ナトリウムを反応させ、ジメチルホルムアミド中等 で、室温下または加温下で、アジドィ匕を行い、化合物 20を得ることができる。
工程 P
化合物 20を還元し、化合物 21を得る工程である。接触還元で行うことができる。触 媒としては、 10%パラジウム炭素等を用いることができる。溶媒としては、エタノール 等を用いることができる。
工程。
ィ匕合物 21に、式: R1— Y— X^X1はハロゲン等、 Yは S、 SO、 SOまたは COである
2
)で示される化合物を反応させ、化合物 22を得る工程である。式: R1— Y— X1で示さ れる化合物として、各種のスルホユルク口ライド、ァシルク口ライド等を用いることがで きる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルアミド等を用いることができる。反応は 、室温下または加温下で行うことができる。塩基の存在下で行うのが好ましぐ塩基と しては、ピリジン、トリェチルアミン等を用いることができる。なお、式 (I— C)において 、 R2が水素である化合物は、以降の工程 Rを行わず、化合物 22が最終目的化合物 となる。また、 Y=Sまたは SOである式: I^—Y—X1で示される化合物を用いて反応 させ、化合物 22を得て、その後に酸ィ匕して、 Υが SOである化合物に変換し、次のェ
2
程に用いても良い。
工程 R
化合物 22に、置換基 R2を導入する工程である。 ΐΛ^Χ1はハロゲン等）を塩基存 在下で化合物 22に反応させることにより、化合物 (I— C)を得ることができる。塩基と しては、水素化ナトリウム等を用いることができる。溶媒としては、ジメチルホルムアミド 等を用いることができる。
上記の工程において、以下の中間体は有用である。
[化 38]
0 z z
1 zへ、
f¾Q HO Q ft'
18 1S
Figure imgf000030_0001
(式中、 Rは置換基を有していてもよい低級アルキルであり、 R7は水素または置換基 を有していてもよい低級アルキルであり、 Gは 1,4-シクロアルキレンであり、 Zは置換基 を有して!/ヽてもよ!/、炭化水素環式基または置換基を有して ヽてもよ ヽヘテロ環式基 である）
Rとしては、特に、低級アルキル、さらには、メチル、ェチルが好ましい。特にェチル が好ましい。
R7としては、水素が好ましい。
Zとしては、置換基を有して!/、てもよ 、ヘテロ環式基が好ま U 、。
特に、以下の化合物が好ましい。
式：
[化 39]
Figure imgf000030_0002
(式中、 R15は ΝΗまたは OHであり、
2
zは置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピリダジ -ル、置 換基を有していてもよいピラジュル、置換基を有していてもよいピリミジニル、置換基 を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリル、置換基を有して いてもよいべンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいべンゾォキサゾリル、置換基 を有していてもよいべンゾピリジル、置換基を有していてもよいべンゾピリダジル、置 換基を有して 、てもよ 、ベンズイミダゾリル、置換基を有して!/、てもよ 、ベンズォキサ ゾリル、置換基を有して 、てもよ 、チアゾロピリジル置換基を有して 、てもよ 、イソキ サゾリノ-ル、置換基を有していてもよいォキサゾリノ-ル、置換基を有していてもよい ベンズォキサジノ-ルまたは置換基を有して 、てもよ 、ベンゾキシァゼピノ-ルであ る）で示される化合物。
[化 40]
Figure imgf000031_0001
17 23 24 工程 U
Figure imgf000031_0002
26
25
H
工程 Y " "、 tX
Figure imgf000031_0003
27 2S
Z
R 1 N G R
(I D)
(式中、各記号は前記と同意義であり、 -CH G は式 (I)の X—と同義であり、
2
Rはアルキル、 Proはァミノ保護基である）
工程 S 化合物 17に、保護基を導入する工程である。保護基としては、広ぐ Protective Gro ups in Organic Synthesis(Theodra W. Greene著)等に記載の保護基を用いることがで きる。酸性条件下で除去することができるァミノ保護基が好ましい。ベンジルォキシカ ルボニル基、 tert-ブチルォキシカルボ-ル基等があげられる。例えば、 ProX^X1は ハロゲン等、 Proはべンジルォキシカルボ-ル基、 tert-ブチルォキシカルボ-ル等） 、 Pro— O— Pro (Proはべンジルォキシカルボ-ル基、 tert-ブチルォキシカルボ- ル等)を塩基存在下で反応させることにより、化合物 23を得ることができる。溶媒とし ては、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドを使用することができる。反応は、室温 で行うことができる。塩基としては、トリェチルァミン、ピリジン、ジメチルァミノピリジン 等を用いることができる。なお、 R7が水素の化合物でも、同様に反応を行うことができ る。
工程 T
化合物 23を還元し、化合物 24を得る工程である。還元剤として、水素化リチウムァ ルミ-ゥムを用いることができる。溶媒としては、テトラヒロドフラン等を用いることがで きる。反応は、室温で行うことができる。
工程 U
化合物 24をアジド化して、化合物 25に誘導する工程である。例えば、化合物 24に 、塩基としてトリェチルァミンを用い、メタンスルホユルク口ライドを反応させて、化合物 24をメシレートに誘導する。メシルイ匕する際の溶媒としては、クロ口ホルムを用いること ができる。得られた化合物に、アジ化ナトリウムを反応させ、ジメチルホルムアミド中等 で、室温下または加温下で、アジドィ匕を行い、化合物 25を得ることができる。
工程 V
化合物 25を還元し、化合物 26を得る工程である。化合物 25を、トリフ ニルホスフ イン及び水を用いて、還元することにより、化合物 26を得る。反応は、加温下で行うこ とができる。溶媒としては、テトラヒドロフランを用いることができる。トリフエ-ルホスフィ ンを用いた還元法以外にも、接触還元で行うことができる。接触還元の場合は、触媒 としては、 10%パラジウム炭素などを用いることができる。溶媒としては、エタノールな どを用いることができる。いずれの還元法を用いるかは、使用する保護基により、適宜 選択することができる。
工程 W
ィ匕合物 26に、式: R1— Y— X^X1はハロゲン等、 Yは S、 SO、 SOまたは COである
2
)で示される化合物を反応させ、化合物 27を得る工程である。式: R1— Y— 1は ハロゲン等）で示される化合物として、各種のスルホニルクロライド、ァシルク口ライド 等を用いることができる。溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジメチルアミド等を用いるこ とができる。反応は、室温下または加温下で行うことができる。塩基の存在下で行うの が好ましぐ塩基としては、ピリジン、トリェチルアミン等を用いることができる。また、 Y = Sまたは SOである式： R1— Y— X1で示される化合物を用いて反応させ、化合物 27 を得て、その後に酸ィ匕して、 Yが SOである化合物に変換し、次の工程に用いても良
2
い。
工程 X
化合物 27の保護基を除去する工程である。保護基の除去は、保護基によって各種 の条件を選択して用いることができる。例えば、 tert-ブチルォキシカルボ-ル基は酸 ではずすことができる。ベンジルォキシカルボニル基は、接触還元等ではずすことが できる。
工程 Y
化合物 28に置換基 Zを導入する工程である。例えば、 ZX^X1はハロゲン)を塩基 存在下で反応させることにより、化合物 (I— D)を得ることができる。溶媒としては、メタ ノール、エタノール、イソプロパノール、ジメチルホルムアミド等を用いることができる。 反応は、室温下または加温下で行うことができる。例えば、封管し、マイクロウェ―ブ 反応装置を用いて行うこともできる。塩基としては、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン 等を用いることができる。
上記の工程において、以下の中間体は有用である。
[化 41] RC
Figure imgf000034_0001
23 24 2S
Figure imgf000034_0002
(式中、 Rは置換基を有していてもよい低級アルキルであり、 Proは保護基であり、 R7 は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、 Gは 1,4-シクロアルキ レンであり、 Yは SOまたは SOであり、 R1は置換基を有していてもよい低級アルキル
2
であり、 R2は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルである）
Rとしては、特に、低級アルキル、さらには、メチル、ェチルが好ましい。特にェチル が好ましい。
Proとしては、酸性条件下で除去することができるァミノ保護基が好ましい。例えば、 Proとしては、式：一（C = 0)-0-R(Rは置換基を有していてもよい低級アルキル、置 換基を有していてもよい低級ァルケ-ル)で示される基が好ましい。特に、 tert-ブチ ルォキシカルボ-ル基が好まし!/、。
R7としては、水素が好ましい。
Yとしては、 SOが好ましい。
2
R1としては、特に、低級アルキル、さらには、イソプロピル、ェチルが好ましい。特に ェチルが好ましい。
R2としては、水素が好ましい。
特に、以下の化合物が好ましい。
式：
[化 42]
Figure imgf000034_0003
(式中、 Rはェチルまたは tert-ブチルである）で示される化合物。
式：
[ 43]
Figure imgf000035_0001
(式中、 R1はェチル、イソプロピルまたは tert-ブチルである）で示される化合物。 式：
[化 44]
Figure imgf000035_0002
(式中、 Zは置換基を有していてもよい炭化水素環式基または置換基を有していても ょ ヽヘテロ環式基である）で示される化合物。
[0064] 本発明に係る化合物は全て NPY Y5受容体拮抗作用を有しているが、特に好ま しい化合物としては、以下の化合物が挙げられる。
[0065] 式（I)において
R1が置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルである（以下、 R1が R1 - 1であるとする
)化合物、
R1がそれぞれノヽロゲンで置換されていてもよい炭素数 1〜 10のアルキルである（以 下、 R1が R1— 2であるとする）化合物、
R1がハロゲンで置換されていてもよい炭素数 1〜10のアルキルである（以下、 R1が R 1 3であるとする)化合物、
R1がイソプロピルまたは t—ブチルである（以下、 R1が R1— 4であるとする）化合物、 R2が水素または炭素数 1〜3のアルキルである（以下、 R2力 ¾2—1であるとする）化 合物、
R2が水素である（以下、 R2が R2 - 2であるとする）化合物、
Xが置換基を有して 、てもよ 、低級アルキレン、置換基を有して 、てもよ 、低級アル ケニレンまたは
[化 45]
Figure imgf000036_0001
であり、
[化 46]
Figure imgf000036_0002
が置換基を有して 、てもよ 、シクロアルキレン、置換基を有して!/、てもよ 、シクロアル ケ-レン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレン、置換基を有していてもよい フエ-レンまたは置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環ジィルである（以下、 Xが X— 1で あるとする）化合物、
Xが炭素数 2〜6のアルキレン、炭素数 3〜6のァルケ-レンまたは
[化 47]
Figure imgf000036_0003
であり、
[化 48]
Figure imgf000036_0004
が置換基を有して 、てもよ 、シクロアルキレン、置換基を有して!/、てもよ 、シクロアル ケ-レン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレン、置換基を有していてもよい フエ-レン、置換基を有していてもよいピベリジ-レン、置換基を有していてもよいチ ォフェンジィルまたは置換基を有していてもよいフランジィルである（以下、 Xが X—2 であるとする）化合物、
Xが炭素数 2〜6のアルキレンまたは
[化 49]
Figure imgf000037_0001
Figure imgf000037_0002
が置換基を有して 、てもよ 、シクロアルキレン、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-レン 、置換基を有していてもよいピベリジ-レン、置換基を有していてもよいチォフェンジ ィルまたは置換基を有していてもよいフランジィルである（以下、 Xが X— 3であるとす る）化合物、
Xが炭素数 2〜6のアルキレンまたはそれぞれノヽロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルもし くはハロゲノ低級アルキルで置換されて 、てもよ 、シクロアルキレンもしくはフエ-レン である（以下、 Xが X— 4であるとする）化合物、
Xが炭素数 2〜6のアルキレンまたは炭素数 5〜6のシクロアルキレンである（以下、 X が X— 5であるとする）化合物、
Xが炭素数 3〜6のアルキレンまたは 1, 4ーシクロへキシレンである（以下、 Xが X—6 であるとする）化合物、
Yが SO である（以下、 Yが Y— 1であるとする）化合物、
Yが— SO—である（以下、 Yが Y— 2であるとする）化合物、
2
Yがー CO である（以下、 Yが Y— 3であるとする）化合物、
Zが置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して!/、てもよ 、炭化水素環 式基または置換基を有していてもよいへテロ環式基である（以下、 Zが Z— 1であると する)化合物、
Zが一（CR8R9)r— W— (CR10R ) s-V
[式中、 R8、 R9、 R1C)および R11は各々独立して水素または低級アルキルであり、 2以 上の R8、 R9、 R10および/または R11が存在するとき、各々の R8、 R9、 R10および R11は 異なっていてもよぐ Wは単結合、 0、 Sまたは NR12であり、 R12は水素、低級アルキ ルまたはフエ-ルであり、 Vは水素、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換 基を有して 、てもよ 、ビシクロアルキル、置換基を有して!/、てもよ 、ァリールまたは置 換基を有していてもよいへテロ環式基であり、 rは 1〜4の整数であり、 sは 0〜4の整 数である]
である（以下、 Zが Z— 2であるとする)化合物、
Zがー（CH )r-W- (CH ) s-V
2 2
[式中、 Wは単結合、 0、 Sまたは NR12であり、 R12は水素または低級アルキルであり 、 Vはそれぞれ置換基を有して ヽてもよ 、ァリールまたはへテロ環式基 (ここで置換基 とはハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低 級ァルケ-ル、アミ入低級アルキルアミ入ァシル、カルボキシ、低級アルコキシカル ボ -ル、フエ-ルまたは単環のへテロアリール）であり、 rは 1〜4の整数であり、 sは 0 〜4の整数である]
である（以下、 Zが Z— 3であるとする)化合物、
Zがー（CH )r-W- (CH ) s-V
2 2
[式中、 Wは単結合、 0、 S、 NHまたは NMeであり、 Vはそれぞれ置換基を有してい てもよ 、フエ-ルまたはへテロアリール（ここで置換基とはハロゲン、低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、ァミノまたは低級アルキルァミノ）であり、 rは 1〜3の整数であり、 sは 0または 1である]
である（以下、 Zが Z— 4であるとする)化合物、
Zが置換基を有して 、てもよ 、炭化水素環式基
[ここで置換基とはハロゲン；ヒドロキシ；
置換基を有していてもよい低級アルキル（ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、カル ボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、シァノおよび Zまたはフエ-ル）；
低級アルコキシカルボ-ルで置換されて 、てもよ 、低級ァルケ-ル；
置換基を有していてもよい低級アルコキシ (ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、低 級アルコキシ、カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルキルアミ入シクロ アルキル、シァノおよび Zまたはへテロ環式基）；
シクロアルキル；シクロアルキルォキシ；ァシル；低級アルキルチオ；力ルバモイル；低 級アルキル力ルバモイル；シクロアルキル力ルバモイル；ヒドロキシィミノ； 置換基を有して 、てもよ 、ァミノ (ここで置換基とは低級アルキル、保護されて ヽても よいヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ低級アルキル、ァシル、低級アルキルス ルホニル、ァリールスルホ-ルおよび/またはフエ-ル）；
ハロゲン、シァ入フエ-ルおよび/またはヘテロ環式基で置換されていてもよいフエ ニノレ；
低級アルキルスルフィエル；低級アルキルスルファモイル；シクロアルキルスルファモ ィル；
ニトロ；シァノ；アルキレンジォキシ；低級アルキルで置換されて 、てもよ 、フエ-ルァ ゾ；フエノキシ；ォキソ；
置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環式基 (ここで置換基とは保護されて 、てもよ 、ヒド ロキシ；メルカプト；ハロゲン；低級アルキル；シクロアルキル；低級アルコキシカルボ- ル；ァシル；ァミノ；低級アルコキシカルボ-ルァミノ；力ルバモイル；ォキソ；フエ-ル； 低級アルコキシフエ-ル；ハロゲノフエ-ル；ヘテロ環式基および zまたはォキソ）； 低級アルキルで置換されて!、てもよ 、ヘテロ環スルホ-ル；ヘテロ環ォキシ；低級ァ ルキルで置換されて!、てもよ!/、ヘテロ環カルボ-ル]
である（以下、 Zが Z— 5であるとする)化合物、
Zが置換基を有して!/、てもよ!/、フエ-ル
(ここで置換基とはハロゲン；ヒドロキシ；ノヽロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ -ル、シァノおよび/またはフエ-ルで置換されて 、てもよ 、低級アルキル；低級ァ ルコキシカルボ-ル低級ァルケ-ル；ノヽロゲン、低級アルコキシ、低級アルコキシ力 ルポ-ル、シクロアルキルおよび Zまたはへテロ環式基で置換されて 、てもよ 、低級 アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキルォキシ；ァシル；低級アルキルチオ；カル バモイル；低級アルキル力ルバモイル；低級アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、ァシ ル、低級アルキルスルホ-ルおよび/またはフエ-ルで置換されて 、てもよ 、ァミノ； ハロゲン、シァ入フエ-ルおよび/またはヘテロ環式基で置換されていてもよいフエ ニノレ；
低級アルキルスルファモイル；シクロアルキルスルファモイル；-トロ；アルキレンジォ キシ；低級アルキルで置換されて ヽてもよ ヽフエ-ルァゾ；フエノキシ；ォキソ；ヒドロキ シ、ハロゲン、低級アルキル、低級アルコキシカルボ-ル、アミ入力ルバモイル、フエ
-ル、ハロゲノフエ-ル、ヘテロ環式基および zまたはォキソで置換されていてもよい ヘテロ環式基；ヘテロ環ォキシ；並びに/または低級アルキルで置換されて 、てもよ
Vヽヘテロ環スルホ -ル）である（以下、 Zが Z— 6であるとする）化合物、
Zが置換基を有して!/、てもよ!/、フエ-ル
(ここで置換基とはハロゲン；ノヽロゲン、ヒドロキシ、低級アルコキシカルボ-ルおよび
Zまたはフエ-ルで置換されていてもよい低級アルキル;ノヽロゲンおよび Zまたはシ クロアルキルで置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ；シクロアルキル；シクロアルキ ルォキシ；ァシル；低級アルキルチオ；低級アルキル力ルバモイル；低級アルキル、ヒ ドロキシ低級アルキル、ァシルおよび/またはフエ-ルで置換されて 、てもよ ヽァミノ ；ピペリジルで置換されて 、てもよ 、フエ-ル；シクロアルキルスルファモイル；アルキ レンジ才キシ；フエノキシ；
低級アルキルで置換されて 、てもよ 、モルホリニルもしくはモルホリノ；ヒドロキシ、低 級アルキル、低級アルコキシカルボ-ル、フエ-ル、ハロゲノフエ-ルおよび zまたは ォキソで置換されて 、てもよ 、ピペリジル；ヒドロキシ、力ルバモイルおよび/またはォ キソで置換されて 、てもよ 、ピロリジ -ル；フエ-ルまたはピリミジルで置換されて 、て もよ ヽピペラジ-ル；ジヒドロピリジル；ピロリル；ピロリニル；ハロゲンおよび zまたは低 級アルキルで置換されて 、てもよ 、イミダゾリル；ピラゾリル；チェ-ル；チアジアゾリル ；フリル;ォキサゾリル;イソォキサゾリル；低級アルキルおよび Zまたはフ -ルで置 換されて 、てもよ 、テトラゾリル;インドリ-ル;インドリル；テトラヒドロキノリル；低級アル キルで置換されて 、てもよ 、ベンゾチアゾリル；ォキソで置換されて!、てもよ!/、テトラヒ ドロイソチアゾリル；ォキソで置換されて 、てもよ 、ベンゾビラ-ル；テトラヒドロビラ-ル ォキシ；テトラヒドロフリルォキシ；低級アルキルで置換されて!、てもよ 、モルホリノスル ホ-ル；および/または低級アルキルで置換されて 、てもよ 、ピベリジルスルホ -ル） である（以下、 Zが Z— 7であるとする)化合物、
Zが置換基を有して!/、てもよ!/、フエ-ル（ここで置換基とはハロゲン、低級アルキル、 ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、シクロアルキルォキシ、低級アルキルカル バモイル、フエ-ル、低級アルキルモルホリノおよび Zまたはテトラヒドロビラ-ルォキ シ)である（以下、 Zが Z— 8であるとする)化合物、
Zが置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環式基 (ここで置換基とはハロゲン、ヒドロキシ、 低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、メルカプト、低級アルキルチ ォ、ァシル、カルボキシ、低級アルコキシカルボ-ル、アミ入低級アルキルアミ入フ ェ -ル、ナフチル、ハロゲンで置換されていてもよいフエ-ルチオ、ハロゲンで置換さ れて 、てもよ 、フエノキシ、ォキソおよび/または低級アルキルで置換されて 、てもよ V、ヘテロ環式基)である（以下、 Zが Z— 9であるとする)化合物、
Zがそれぞれ置換基を有していてもよいチェニル、ピラゾリル、チアゾリル、チアジア ゾリル、ピリジル、ピリミジ -ル、ピラジュル、ピリダジ -ル、卜リアジ-ル、インドリル、ィ ソインドリル、インドリ-ル、イソインドリ-ル、インダゾリル、ベンゾビラ-ル、ベンズォ キサゾリル、ベンゾチェニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアゾリニル、ベンゾチアジア ゾリル、ベンズイミダゾリル、キノリル、イソキノリル、ジヒドロべンゾフリル、カルバゾリル 、アタリジ -ル、ジベンゾフリルまたはチアゾロピリジル（ここで置換基とは低級アルキ ル；ハロゲノ低級アルキル；低級アルコキシ；低級アルコキシカルボニル；ァシル；低級 アルコキシカルボ-ル低級アルキル；メルカプト；それぞれハロゲンで置換されて 、て もよいフエニル、ナフチル、フエ二ルチオもしくはフエノキシ；フリル；ニトロ；ォキソ；およ び Zまたは低級アルキルで置換されて 、てもよ 、モルホリノ）である（以下、 Zが Z— 1 0であるとする)化合物、
Zがそれぞれ置換基を有していてもよいチェニル、チアゾリル、チアジアゾリル、ピリジ ル、ピラジュル、インドリル、イソインドリニル、ベンゾピラニル、キノリル、カルバゾリル 、ジベンゾフリル、ベンゾビラ-ル、ベンゾチェ-ルまたはべンゾチアゾリル（ここで置 換基とは低級アルキル、ハロゲノ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ力 ルポ-ル、ァシル、フエ-ル、ナフチル、フエ-ルチオ、低級アルキルモルホリノおよ びォキソ力 なる群力 選択される 1以上の基)である（以下、 Zが Z— 11であるとする
)化合物、
R1が R1— 2であり、 R2が R2— 2であり、 nが 2であり、 X、 Yおよび Zの組み合わせ (X , Y, Z)が以下の組み合わせである化合物、
(X, Y, Z) = (X- 3, Y-2, Z-1) , (X-3, Y- 2, Z- 2) , (X- 3, Y- 2, Z- 3) , (X- 3, Y— 2, Z -4) , (X-3, Y-2, Z-5) , (X-3, Y- 2, Z-6) , (X- 3, Y- 2, Ζ- 7) , (X- 3, Υ- 2, Ζ- 8) , (X -3, Υ-2, Ζ-9) , (X-3, Υ-2, Ζ- 10) , (X- 3, Υ- 2, Ζ- 11) ,
(X-3, Υ-3, Ζ-1) , (X-3, Υ-3, Ζ- 2) , (X- 3, Υ- 3, Ζ- 3) , (X- 3, Υ- 3, Ζ- 4) , (X- 3, Υ -3, Ζ-5) , (X-3, Υ-3, Ζ-6) , (X- 3, Υ- 3, Ζ- 7) , (X- 3, Υ- 3, Ζ- 8) , (X- 3, Υ- 3, Ζ- 9 ) , (X-3, Υ-3, Ζ-10) , (X-3, Υ-3, Ζ- 11) ,
(Χ-4, Υ-2, Ζ-1) , (Χ-4, Υ-2, Ζ- 2) , (X- 4, Υ— 2, Ζ- 3) , (X- 4, Υ— 2, Ζ- 4) , (X- 4, Υ -2, Ζ-5) , (Χ-4, Υ-2, Ζ-6) , (X- 4, Υ— 2, Ζ- 7) , (X- 4, Υ— 2, Ζ- 8) , (X- 4, Υ- 2, Ζ— 9 ) , (Χ-4, Υ-2, Ζ-10) , (Χ-4, Υ-2, Ζ— 11) ,
(Χ-4, Υ-3, Ζ-1) , (Χ-4, Υ-3, Ζ- 2) , (X- 4, Υ- 3, Ζ- 3) , (X- 4, Υ- 3, Ζ- 4) , (X- 4, Υ -3, Ζ-5) , (Χ-4, Υ-3, Ζ-6) , (X- 4, Υ- 3, Ζ- 7) , (X- 4, Υ- 3, Ζ- 8) , (X- 4, Υ- 3, Ζ— 9 ) , (Χ-4, Υ-3, Ζ-10) , (Χ-4, Υ-3, Ζ— 11) ,
(X-5, Υ-2, Ζ-1) , (X-5, Υ-2, Ζ- 2) , (X- 5, Υ- 2, Ζ- 3) , (X- 5, Υ- 2, Ζ- 4) , (X- 5, Υ -2, Ζ-5) , (X-5, Υ-2, Ζ-6) , (X- 5, Υ- 2, Ζ- 7) , (X- 5, Υ- 2, Ζ- 8) , (X- 5, Υ- 2, Ζ- 9 ) , (X-5, Υ-2, Ζ-10) , (X-5, Υ-2, Ζ- 11) ,
(X-5, Υ-3, Ζ-1) , (X-5, Υ-3, Ζ- 2) , (X- 5, Υ- 3, Ζ- 3) , (X- 5, Υ- 3, Ζ- 4) , (X- 5, Υ -3, Ζ-5) , (X-5, Υ-3, Ζ-6) , (X- 5, Υ- 3, Ζ- 7) , (X- 5, Υ- 3, Ζ- 8) , (X- 5, Υ- 3, Ζ- 9 ) , (X-5, Υ-3, Ζ-10)または（X- 5, Υ-3, Ζ-11)
もしくはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物が挙げられる。
本発明の ΝΡΥ Υ5受容体拮抗剤は ΝΡΥ Υ5の関与する疾患全般に有効に作用 するが、特に肥満の予防および Ζまたは治療並びに摂食抑制に有用である。また、 肥満がリスクファクターとなる疾患、例えば糖尿病、高血圧、高脂血症、動脈硬化、急 性冠症候群等の予防 Ζおよびまたは治療に対しても有効である。
さらに、本発明化合物は、 ΝΡΥ Υ5受容体拮抗作用のみならず、医薬としての有 用性を備えており、下記いずれか、あるいは全ての優れた特徴を有している。
a) CYP酵素阻害が弱い。
b)薬物代謝酵素の誘導を起こしにくい。
c)高 、バイオアベイラビリティ一等良好な薬物動態を示す。
d)貧血誘発作用等の毒性が低!、。 e)代謝安定性が高い。
f)高 、Y5受容体選択性を有して 、る。
g)水溶性が高い。
h)脳移行性が高い。
[0067] さらに、本発明の NPY Y5受容体拮抗剤は NPY Y1および Y2受容体に対する 親和性は低ぐ高い Y5受容体選択性を有している。 NPYは末梢で持続性の欠陥収 縮作用を惹起するが、この作用は主として Y1受容体を介している。 Y5受容体はこの ような作用に全く関与しないことから、末梢血管収縮に基づく副作用を誘発する可能 性は低ぐ安全な医薬として好適に用いることが可能であると考えられる。
[0068] NPY Y5受容体拮抗剤は、摂食を抑制して抗肥満効果を示すものである。そのた め、消化吸収を阻害することによって抗肥満効果を示す薬剤に見られるような消化不 良等の副作用や、抗肥満効果を示すセロトニントランスポーター阻害剤のような抗鬱 作用等の中枢性副作用を発現しないことは本薬剤の特長の一つである。
[0069] 本発明に係る化合物を抗肥満薬または摂食抑制剤として投与する場合、経口的、 非経口的の 、ずれの方法でも投与することができる。経口投与は常法に従って錠剤 、顆粒剤、散剤、カプセル剤、丸剤、液剤、シロップ剤、ノ ッカル剤または舌下剤等 の通常用いられる剤型に調製して投与すればよい。非経口投与は、例えば筋肉内 投与、静脈内投与等の注射剤、坐剤、経皮吸収剤、吸入剤等、通常用いられるいず れの剤型でも好適に投与することができる。本発明に係る化合物は経口吸収性が高 いため、経口剤として好適に使用できる。
[0070] 本発明に係る化合物の有効量にその剤型に適した賦形剤、結合剤、湿潤剤、崩壊 剤、滑沢剤、希釈剤等の各種医薬用添加剤を必要に応じて混合し医薬製剤とするこ とができる。注射剤の場合には適当な担体と共に滅菌処理を行なって製剤とすれば よい。
[0071] 具体的には、賦形剤としては乳糖、白糖、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウムもし くは結晶セルロース等、結合剤としてはメチルセルロース、カルボキシメチルセルロー ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ゼラチンもしくはポリビュルピロリドン等、崩壊剤と してはカルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デンプン 、アルギン酸ナトリウム、カンテン末もしくはラウリル硫酸ナトリウム等、滑沢剤としては タルク、ステアリン酸マグネシウムもしくはマクロゴール等が挙げられる。坐剤の基剤と してはカカオ脂、マクロゴ一ルもしくはメチルセル口一ス等を用いることができる。また 、液剤もしくは乳濁性、懸濁性の注射剤として調製する場合には通常使用されている 溶解補助剤、懸濁化剤、乳化剤、安定化剤、保存剤、等張剤等を適宜添加しても良 ぐ経口投与の場合には嬌味剤、芳香剤等を加えても良い。
[0072] 本発明に係る化合物の抗肥満薬または摂食抑制剤としての投与量は、患者の年 齢、体重、疾病の種類や程度、投与経路等を考慮した上で設定することが望ましい 力 成人に経口投与する場合、通常 0. 05〜： LOOmgZkgZ日であり、好ましくは 0.
1〜： LOmgZkgZ日の範囲内である。非経口投与の場合には投与経路により大きく 異なる力 通常 0. 005〜10mgZkgZ曰であり、好ましくは 0. 01〜： LmgZkgZ曰 の範囲内である。これを 1日 1回〜数回に分けて投与すれば良い。
[0073] 以下に実施例を示し、本発明をさらに詳しく説明するが、これらは本発明を限定す るものではない。
また、本明細書中で用いる略号は以下の意味を表す。
Me :メチノレ
Et:ェチル
i- Pr:イソプロピル
DMSO：ジメチルスルホキシド
Pd—C :パラジウム炭素
THF :テトラヒドロフラン
DMF： Ν,Ν—ジメチルホルムアミド
mCPBA：メタクロ口過安息香酸
実施例
[0074] 実施例 1 化合物（Ii- 1)の合成
第 1工程
[化 51]
Figure imgf000045_0001
C¾i FWC½
Mol, 1411 Μοί. t.； 234.29
3—フルォ口-トロベンゼン (2.00 g, 14.2 mmol)をジメチルスルホキシド 15 mlに溶解 させ、 3,5—ジメチルビペリジン (3.21 g, 28.4 mmol)と炭酸カリウム (3.92 g, 28.4 mmol) を加え 3時間 150°Cで攪拌した。反応液を水へあけ酢酸ェチルで抽出した。有機層を 水洗し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣に酢酸ェチルおよ びへキサンを加え、析出した結晶を濾取することで目的物の置換ニトロベンゼンが 2. 05 g、収率 62%で得られた。
JH-NMR (CDC13) δ ppm: 0.76 (q, 1H, J = 12.0 Hz), 0.96 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.70 -1.91 (m, 3H), 2.32 (t, 2H, J = 12.0 Hz), 3.62-3.72 (m, 2H), 7.17-7.25 (m, 1H), 7.3 4 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.59 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.71 (s, 1H).
第 2工程
[化 52]
Figure imgf000045_0002
M oL VVt.： 234,29 M ol. Wt； 204, 31 第 1工程で得られた化合物 (2.05 g, 8.75 mmol)をエタノール 25 mlに溶解させ、 10% Pd-C( 0.20g )をカ卩ぇ水素添加反応を 12時間行なった。 Pd-Cをセライト濾過により除 去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的 物のァ-リンが 1.62 g、収率 90%で得られた。
1H-NMR (CDC13) δ ppm: 0.69 (q, 1H, J = 12.0 Hz), 0.92 (d, 6H, J = 6.3 Hz), 1.75 -1.98 (m, 3H), 2.22 (t, 2H, J = 12.0 Hz), 3.53-3.62 (m, 2H), 6.21 (d, 1H, J = 7.5 H z), 6.38 (s, 1H), 6.42 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.04 (t, 1H, J = 8.1 Hz).
第 3工程 [化 53]
Figure imgf000046_0001
ol
原料カルボン酸 (合成法は国際公開第 01Z037826号パンフレットに記載) (5.04 g , 19.1 mmol)をテトラヒドロフラン 50 mlに懸濁させ、氷冷下水素化リチウムアルミ-ゥ ム（0.726 g, 19.1 mmol)を加え、室温で 1時間攪拌した。反応液を再び氷冷攪拌し、 水（ 1.5mL )を注意深く滴下した。滴下後、室温で 5分間攪拌し、生じた沈殿物を濾過 除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルおよびへキサンを加え、析出し た結晶を濾取することで目的物のアルコールが 3.15 g、収率 66%で得られた。
JH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.88 (q, 2H, J = 11.6 Hz), 1.25 (s, 9H), 1.15-1.30 (m , 3H), 1.67-1.76 (m, 2H), 1.83—1.92 (m, 2H), 2.97 (m, 1H), 3.13—3.20 (m, 2H), 4.35
(t, 1H, J = 5.2 Hz), 6.71 (d, 1H, J = 8.8 Hz).
第 4工程
[化 54]
Figure imgf000046_0002
Ci ?H23N038 C?iH2,N03S
Moi. Wt : 249.3? Mol. m : 247.35
第 3工程で得た化合物 (500 mg, 2.01 mmol)をクロ口ホルム 5 mlに溶解させ、デス- チン過よう素酸 (893 mg, 2.11 mmol)を加え室温で 1時間攪拌した。沈殿物を濾 過除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると 目的物のアルデヒドが 385 mg、収率 77%で得られた。
'H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 1.26 (s, 9H), 1.13-1.38 (m, 4H), 1.85-1.98 (m, 4H), 2.16 (m, 1H), 3.01 (m, 1H), 6.80 (d, 1H, J = 8.0 Hz), 9.54 (s, 1H).
第 5工程
[化 55]
Figure imgf000047_0001
C , ,H 21NO^ C2iH t1W302S
Moi.V^. : 247.3S Mol . M. : 435.6?
第 2工程で得たァ-リン (107 mg, 0.523 mmol)をテトラヒドロフラン 3 mlに溶解させ、 第 4工程で得たアルデヒド (130 mg, 0.523 mmol)を加え室温で 1時間攪拌した。反応 液に水素化ホウ素ナトリウム (23.7mg, 0.628 mmol)を加え室温でさらに 3時間攪拌した 。反応液を水へあけ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製すると目的 物が 99.3 mg、収率 43%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.64 (q, IH, J = 11.6 Hz), 0.87 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 0 .92-1.08 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.15-1.32 (m, 2H), 1.41 (m, IH), 1.58-1.95 (m, 7H) , 2.08 (t, 2H, J = 11.6 Hz), 2.75-2.82 (m, 2H), 3.00 (m, IH), 3.48—3.55 (m, 2H), 5. 31 (m, IH), 5.94 (d, IH, J = 8.5 Hz), 6.08-6.13 (m, 2H), 6.71 (d, IH, J = 8.5 Hz), 6 .85 (t, IH, J = 8.5 Hz).融点： 161- 162°C
実施例 2 化合物（Ij-1)の合成
第 1工程
[化 56]
Figure imgf000047_0002
C„H21N04S
Mol. i.： 283.35 L： 302.29
原料アミン (1.20 g, 3.64 mmol)と 2-クロ口- 5-トリフルォロメチルピリジン (727 mg, 4.0 1 mmol)をイソプロパノール 4 mlに懸濁させ、 N, N-ジイソプロピルェチルァミン (1.87 m 1, 10.9 mmol)を力卩ぇ封管後、マイクロウエーブ反応装置を用いて 1時間 160°Cの条件 で反応を行なった。反応液を水へあけ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗し無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ より精製すると目的物のエステルが 222 mg、収率 20%で得られた。
第 2工程
[化 57]
Figure imgf000048_0001
"H |? 3 ^O^ Ci3H ,TF3M20
Mo!. Wt.： 302.29 i Wt： 274.28 Mo!. Wt : 239.29 第 1工程で得たエステル (207 mg, 0.685 mmol)をテトラヒドロフラン 3 mlに溶解させ、 氷冷下水素化リチウムアルミニウム（31.1 mg, 0.822 mmol)をカ卩え、室温で 0.5時間攪 拌した。反応液を氷水へあけ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水洗し無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することでアルコールを得た。得られたアルコー ルをクロ口ホルム 3mlに溶解し、トリェチルァミン（0.28 ml, 2.04 mmol)を加え、氷冷下 メタンスルホユルク口ライド（0.12 ml, 1.64 mmol)を滴下し、室温で 1時間攪拌した。反 応液を水へあけ酢酸ェチルで抽出した後、有機層を水洗し無水硫酸ナトリウムで乾 燥し、溶媒を減圧下留去することでメシレートを得た。得られたメシレートをジメチルホ ルムアミド 3mlに溶解し、アジ化ナトリウム（221 mg, 3.40 mmol)をカ卩え、 3時間 100°Cで 攪拌した。反応液を水へあけ酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗し無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィにより精製 すると目的物のアジドが 178 mg、収率 87%で得られた。
第 3工程
[化 58] 、
J " 4
Figure imgf000048_0002
.靴： 29 - 9
第 2工程で得たアジド (178 mg, 0.595 mmol)をエタノール 3 mlに溶解させ、 10% Pd- C( 30 mg )を加え水素添加反応を 4時間行なった。 Pd-Cをセライト濾過により除去し 、濾液を減圧下濃縮することでアミンを得た。 [09^ ]
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Figure imgf000050_0001
C 2H23 O3
Mol. m : 257.33
水素化リチウムアルミニウム（18.3 g, 483 mmol)をテトラヒドロフラン 800 mlに懸濁さ せ、第 1工程で得られたエステルのテトラヒドロフラン (300 ml)溶液を氷冷下攪拌しな がら 1時間かけてゆっくり加えた。氷冷下で 10分間反応させた後、さらに室温で 2.5時 間反応させた。反応液を再び氷冷し、水とテトラヒドロフランの混合液（1:1, 36 ml) , 2 N水酸化ナトリウム水溶液 (18 ml),水（18 ml)を順に加え 20分間攪拌した。その後さら に室温で 1.5時間攪拌し、析出物を濾過除去し、濾液を減圧下濃縮した。残渣に酢 酸ェチルおよびへキサンをカ卩え、析出した結晶を濾取することで目的物のアルコー ルが 79.5 g、収率 87% (第 1〜2工程通算）で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.78-1.00 (m, 2H), 1.00—1.32 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.65-1.84 (m, 4H), 3.04-3.24 (m, 3H), 4.32-4.42 (m, 1H), 6.66 (d, 1H, J = 7.8 Hz). 第 3工程
[化 61]
Figure imgf000050_0002
原料アルコール（79.5 g, 347 mmol)をテトラヒドロフラン 800 mlに溶解させ、トリェチ ルァミン (72.5 ml, 520 mmol),メタンスルホ-ルクロライド (32.2 ml, 416 mmol)を氷冷 下攪拌しながら順に加え、 1.5時間反応させた。反応液をクェン酸水（タエン酸一水 和物 30g,水 500 ml)にあけ、 pH4とし、酢酸ェチルで抽出後、有機層を水洗し無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去する途中に析出した結晶を濾取し、 へキサンで洗浄することでメシレートを 100 g得た。得られたメシレートをジメチルホル ムアミド 100 mlに溶解させ、アジ化ナトリウム (63.7 g, 980 mmol)をカ卩え、 80°Cで 2時間 反応させた。反応液を水にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗し、無水硫 酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下留去することで目的物のアジドが定量的 (cru 0^重量85.4 g)に得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.90—1.21 (m, 4H), 1.32—1.50 (m, 1H), 1.37 (s, 9H), 1 .65-1.84 (m, 4H), 3.06-3.24 (m, 3H), 6.71 (d, 1H, J = 8.1 Hz).
第 4工程
Figure imgf000051_0001
5" ¾^ ¾
Mo!. Wt： 254.33 M ot. Wt 228.33
第 3工程で得られたアジドを室温でテトラヒドロフラン 900 mlに溶解させ、トリフエニル ホスフィン (103 g, 392 mmol)、水 (90 ml)を順に加え、 80°Cで 1.5時間反応させた。溶 媒 770 mlを留去し、水 300ml、酢酸ェチル 400 ml、 2N塩酸 150 mlを順に加え、 pH2.5と し、分液抽出を行なった。有機層を 2N塩酸で抽出し、水層を合わせ酢酸ェチルで洗 浄した後、 2N水酸ィ匕ナトリウムをカ卩ぇアルカリ性とし、酢酸ェチル及びクロ口ホルムで 何度も抽出を行なった。有機層を合わせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧下留去し、残渣にへキサンを加え、析出した結晶を濾取し、へキサンで洗浄する ことで目的物のァミンが 41.7 g、収率 53% (第 3〜4工程通算）で得られた。
JH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.77-0.96 (m, 2H), 1.00—1.18 (m, 3H), 1.37 (s, 9H), 1 .67-1.82 (m, 4H), 2.30—2.38 (m, 2H), 2.90—3.60 (m, 2H), 3.05—3.22 (m, 1H), 6.66 ( d, 1H, J = 7.2 Hz).
第 5工程
[化 63]
Figure imgf000051_0002
C H^ 0 C， ^Ν·} ΟΛΟ
I, Wt.； 22a33 M oL Wi. : 334,47
原料アミン (37.5 g, 164 mmol)をテトラヒドロフラン 400 mlに懸濁させ、トリェチルァ ン (91.7 ml, 656 mmol),イソプロピルスルホ-ルクロライド (32.2 ml, 416 mmol)を順に- 55〜- 40°Cで攪拌しながらゆっくり加え、 0°Cまで徐々に昇温しながら 6時間反応させ た。反応液を氷冷の希酸水溶液にあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水洗し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣にイソプロピルエーテ ルをカ卩え、析出した結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗浄することで目的物の スルホンアミドが 43.1 g、収率 79%で得られた。
JH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.79-0.98 (m, 2H), 1.00-1.36 (m, 3H), 1.20 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.37 (s, 9H), 1.70—1.84 (m, 4H), 2.72-2.80 (m, 2H), 3.04—3.22 (m, 2H), 6.68 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 6.94 (t, 1H, J = 6.0 Hz).
第 6工程
[化 64]
Figure imgf000052_0001
Mol. Wt.： 334.47 Mol. t； 270.82
Boc保護された原料アミン (43.0 g, 128 mmol)をメタノール 200 mlに懸濁させ、 4N塩 酸-ジォキサン溶液 (96 ml, 384 mmol)を氷冷下攪拌しながらカ卩え、 20分間反応させ た後、さらに室温で 3時間反応させた。反応液を再び氷冷し、イソプロピルエーテル 2 20 mlをカ卩え、 30分間攪拌した後、析出した結晶を濾取し、イソプロピルエーテルで洗 浄することで目的物のァミン塩酸塩が 30.8 g、収率 89%で得られた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.85—1.02 (m, 2H), 1.20 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.20—1.4 0 (m, 3H), 1.75-1.84 (m, 2H), 1.90—2.00 (m, 2H), 2.73-2.82 (m, 2H), 2.83-2.97 (m, 1H), 3.08-3.20 (m, 1H), 7.01 (t, 1H, J = 5.7 Hz), 8.01 (s, 3H).
第 7工程
[化 65]
Figure imgf000053_0001
原料アミン (190 mg, 0.700 mmol)と 2-クロ口- 5-トリフルォロメチルピリジン（1.27 g, 7. 00 mmol)を N-メチルピロリドン 4 mlに懸濁させ、 Ν,Ν-ジイソプロピルェチルァミン（1.2 5 ml, 7.00 mmol)をカ卩え、封管後、マイクロウエーブ反応装置を用いて 20分間 210°C の条件で反応を行なった。反応液を水へあけ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水 洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマ トグラフィにより精製すると目的物化合物（I卜 1)が 158 mg、収率 60%で得られた。
[0077] また、第 5工程にお!、てイソプロピルスルホ-ルクロライドの代わりに、エタンスルホ ユルク口ライドを反応させ、 R1がェチル基である以下の化合物が得られた。
[化 66]
Figure imgf000053_0002
動 I. m.： 320.45
JH-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.80—0.98 (m, 2H), 1.02—1.18 (m, 2H), 1.17 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.22-1.34 (m, IH), 1.37 (s, 9H), 1.68—1.82 (m, 4H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.96 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.04-3.22 (m, IH), 6.68 (d, IH, J = 8.1 Hz), 6.94 (t, IH, J = 6.0 Hz).
[0078] 第 5工程にお!、てイソプロピルスルホ-ルクロライドの代わりに、 tert-ブチルスルフィ ユルク口ライドを反応させ、その後 mCPBAを用いて酸化し、 R1が tert-ブチル基である 以下の化合物が得られた (WO2001037826,実施例 3参照）。
[化 67] nOPBA
Figure imgf000054_0001
Wloi. m : 348.5
1 H-NMR (DMSO H- cd6) δ ppm: 0.79—1.00 (m, 2H), 1.01—1.20 (m, 2H), 1.22—1.34 (m, IH), 1.25 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.70—1.86 (m, 4H), 2.81—2.90 (m, 2H), 3.04—3.22 ( m, IH), 6.68 (d, IH, J = 8.1 Hz), 6.83 (t, IH, J = 6.0 Hz).
[0079] 上記化合物を利用し、第 6工程において R1がェチル基や tert-ブチル基である以下 の化合物が得られた。
R1がェチル基の場合
[化 68]
Figure imgf000054_0002
Mo). VVI. 256. ?§
H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.84—1.02 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.20-1.40 (m, 3H), 1.74-1.82 (m, 2H), 1.90—2.00 (m, 2H), 2.72-2.80 (m, 2H), 2.83—2.96 (m, IH), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 7.04 (t, IH, J = 6.0 Hz), 8.03 (s, 3H).
R1が tert-ブチル基の場合
[化 69]
Figure imgf000054_0003
H-NMR (DMSO-d6) δ ppm: 0.84—1.04 (m, 2H), 1.16—1.38 (m, 3H), 1.26 (s, 9H), 1. 74-1.84 (m, 2H), 1.92—2.02 (m, 2H), 2.82—2.98 (m, 3H), 6.90 (d, IH, J = 6.0 Hz), 8 .01 (s, 3H).
[0080] 同様にして合成される以下の化合物も本発明に含まれる。 化 70]
Figure imgf000055_0001
1-6 1-17 6 CL
Figure imgf000055_0002
[化 71] -
6£— I δζ一 I
Figure imgf000056_0001
Figure imgf000056_0002
£6^0/L00Zd£/lDd P /ム OOZ OAV [化 72]
Figure imgf000057_0001
[化 73]
Figure imgf000058_0001
[化 74]
Figure imgf000059_0001
[化 75]
Figure imgf000060_0001
[化 76]
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000062_0001
[化 78]
Figure imgf000063_0001
¾CHS [化 79]
1-203
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
L208
醫
1-210
Figure imgf000064_0003
1-220
Figure imgf000064_0004
[化 80]
Figure imgf000065_0001
[化 81]
Figure imgf000066_0001
[化 82]
Figure imgf000067_0001
[化 83]
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000068_0002
Figure imgf000068_0003
[化 84]
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
、一、
ς —] .NU, O
3 'Μ-Ϊ
3 ίί
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0003
[S ] C68S0/.00Zdf/X3d 89 匿 OAV
ϋ v±NOO o
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000072_0001
8£68S0/-00Zdf/X3d 01 JS6SZI/Z.00Z O/A [化 88]
Figure imgf000073_0001
[化 89]
Figure imgf000074_0001
I
Figure imgf000074_0002
Ϊ GcfO -〜
Figure imgf000075_0001
[06^ ] C68S0/.00Zdf/X3d εζ S I
Figure imgf000076_0001
； s
0 Ν op
— I
Ζ9ΡΊ
Figure imgf000076_0002
1
Figure imgf000076_0003
[Ι6^ ] [化 92]
Figure imgf000077_0001
1-48? 1-498
Jが ュ1 〜 0
1-488 1 99
Figure imgf000077_0002
ュ 、へ
[化 93]
Figure imgf000078_0001
C68S0/.00Zdf/X3d 9Z
Figure imgf000079_0001
[化 95]
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
[96^]
8C68S0/L00rdf/I3d 6Z rS6S∑T/L00∑: OAV [化 97]
Figure imgf000082_0001
0—0 ¾ Me t
Figure imgf000082_0002
F [化 98]
Figure imgf000083_0001
[化 99]
Figure imgf000084_0001
1-640 A
1-641
Figure imgf000084_0002
1-642 4OJ 画 0 N u 1- 55 00
Figure imgf000084_0003
[化 100]
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
Figure imgf000086_0001
[ΤΟΐ^Ί C68S0/A00Zdf/X3d 8 iS6SZT/.00i OAV
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000087_0002
Figure imgf000087_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d 98 07/125952
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000088_0002
Ι-72δ
Figure imgf000088_0003
1-729
Figure imgf000088_0004
[化 104]
Figure imgf000089_0001
[化 105]
Figure imgf000090_0001
[化 106]
Figure imgf000091_0001
[化 107]
Figure imgf000092_0001
[化 108]
Figure imgf000093_0001
KJド I
06-¾I
Figure imgf000094_0001
[60。 ] C68S0/.00Zdf/X3d 36 OAV [化 110]
Figure imgf000095_0001
[化 111]
Figure imgf000096_0001
[化 112]
Figure imgf000097_0001
[化 113]
Figure imgf000098_0001
[化 114]
Figure imgf000099_0001
[化 115]
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
[化 116] —
Figure imgf000101_0001
8C68S0/.00Zdf/X3d 66 [化 117]
Figure imgf000102_0001
[化 118]
Figure imgf000103_0001
C68S0/.00Zdf/X3d !•01· [化 119]
90
94
98
Figure imgf000104_0001
[化 120]
Figure imgf000105_0001
[化 121] lb- 133
画
7 139
Figure imgf000106_0001
[化 122]
Figure imgf000107_0001
[化 123]
Figure imgf000108_0001
[化 124]
Figure imgf000109_0001
[化 125]
Figure imgf000110_0001
[化 126]
Figure imgf000111_0001
[化 127] 5
iAOH
Ι β 7
le le— 50
Io53 U
Figure imgf000112_0001
h
Figure imgf000112_0002
[化 128]
Figure imgf000113_0001
[化 129] Ic-89
Figure imgf000114_0001
Figure imgf000114_0002
Figure imgf000114_0003
[化 130]
Figure imgf000115_0001
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000115_0003
[化 131]
Figure imgf000116_0001
[化 132]
Figure imgf000117_0001
[化 133]
Figure imgf000118_0001
[化 134] ^
Figure imgf000119_0001
[化 135]
Figure imgf000120_0001
[化 136]
Figure imgf000121_0001
[化 137]
Figure imgf000122_0001
[化 138]
Figure imgf000123_0001
[化 139]
Figure imgf000124_0001
8C68S0/.00Zdf/X3d
Figure imgf000125_0001
[化 141]
Figure imgf000126_0001
£68S0/-00ZdT/13d 1^31·
Figure imgf000127_0001
[化 143]
Figure imgf000128_0001
[化 144]
Figure imgf000129_0001
[化 145]
Figure imgf000130_0001
g 20 9
Figure imgf000130_0002
Ig 22 11
Figure imgf000130_0003
[化 146]
Figure imgf000131_0001
[化 147]
Figure imgf000132_0001
[化 148]
Figure imgf000133_0001
[化 149] ¾ ¾
Figure imgf000134_0001
105 J ¾ - H
Figure imgf000134_0002
9
、
Figure imgf000134_0003
[化 150]
Figure imgf000135_0001
[化 151]
Figure imgf000136_0001
[化 152]
Figure imgf000137_0001
[化 153]
Figure imgf000138_0001
[化 154]
Figure imgf000139_0001
[化 155] 匿 OAV 8ε _■
SI
Figure imgf000140_0001
213
9S
Figure imgf000141_0001
[化 157]
Figure imgf000142_0001
[化 158]
Figure imgf000143_0001
[化 159] I謂
tt-0 關 謹
93 謹 議
謹
Figure imgf000144_0001
[化 160]
Figure imgf000145_0001
[化 161]
Figure imgf000146_0001
[化 162]
Figure imgf000147_0001
[化 163]
議
1 101 182
185
丽 187
Figure imgf000148_0001
[化 164]
Figure imgf000149_0001
合物 1-72 [H+ jlSS ： ss， (ZH 8"Z = f Ήΐ 'Ρ) WL '(Ηΐ Ί S9'9 ' (ZH 8"Z = f 'HI 'P) ' (ZH Γ8 = f 'HI 'Ρ) 88T '(HI SST '(HI SFS '(^H 6·9 = f Ή2 'P) L6'Z '(ZH S'Z = f 'HS S8 '(HS 'ω) 81 - 66·ΐ '(Η2 'ω) 86Ή8 •ΐ '(Ηΐ 'ω) 6S'I '(ΖΗ 6·9 = f Ή9 'Ρ) S-T '(Η 'ω) θε·ΐ— 00·ΐ ： 9 (OQD) Η Ν-Η.
Figure imgf000150_0001
[Ζ9ΐ^ ]
(ΖΗ ·8 = f 'ΗΖ 'Ρ) 6S"Z ' (
ΖΗ Ζ·8 = f Ή2 'Ρ)ΐ9·9 ' (ZH VS = f 'Ηΐ 'Ρ) 8Τ '(Ηΐ 'ω) SS'S '(Ηΐ 'ω) εΐ·ε '(ΖΗ 6 •9 = f 'ΗΖ 'Ρ) ΐΟ·ε '(Η2 'ω) 81 -80 '{ΗΖ 'ω) S6.I- 98·ΐ '(Η 'ω) 0Ζ·ΐ- 9 ·ΐ '(ΖΗ 6·9 = [ Ή9 'Ρ) ε-ΐ '(Η Ζ 'ω) 2ε·ΐ- Γΐ '(Η 'ω) 02"T-20"T ： 9 ODQD) Η Ν-Η.
Figure imgf000150_0002
[99 ] つ 06 ΐ- ΐ: 鞭 （HS S6'9- '(Ηΐ 'ω) ΖΓ3 '(HS 'ω) 9 ·ε- 8S' ε '(HS 8ε·ε— 8S '(HI π '{ '^) 86·ΐ— sz'i '(HI ΐ^·ΐ '(HS i-
Sri '('H6 <s) Z'l '(H9 'ω) SI ·ΐ— SO'I '(Η Z SO'I— 06·0： 9 (P-OSViQ) 顺 HT
Figure imgf000150_0003
[39ΐ^ ]
8C68S0/.00Zdf/X3d 8 •(ZH VL = f Ήΐ 'Ρ) WL HZ 96'S- 88'S '(^H S'll = f Ήΐ 'Ρ) ZZ"S '(^H Z' = f Ήΐ '；) U'S HZ HZ 9f£ '(ZH ZVL = f 'HZ L6'Z '(Ηΐ 'ω
) 80·ε— S6 '(ΖΗ 0·9 = f 'ΗΖ ' ) 6L'Z '(ΖΗ ε·ΐΐ = f 'H2 ' ) 6VZ '(Η 'ω) 6·ΐ— SZ'I ' (Ηΐ 'ω) Ζ ·ΐ- ΐε·ΐ '(ΗΠ 'ω) 82·ΐ-2Γΐ '(Η2 'ω) 90·ΐ- ΐ6·0： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
Figure imgf000151_0001
[0Ζΐ^ ]
[H+ ;:SS， (ZH ε
•6 = f Ήΐ Ζ6·9 '(Ηΐ 's-iq) 6V9 ' (HI 8S"9 ' (ZH ·8 = f Ήΐ 'Ρ) 66·ε '(Ηΐ
) ζτ '(ΗΪ 'ω) ει·ε '(ζΗ 9·9 = f 'ρ) ζβ'ζ
Figure imgf000151_0002
'{ηζ Ζ6·Η8
•ΐ '(Ηΐ 'ω) ZS'I '(ΖΗ 9·9 = [ Ή9 'Ρ) S-T '(Η f 'ω) Γΐ— SO'I ： 9 (OQD) Η Ν-ΗΤ
Figure imgf000151_0003
[69ΐ^ ]
+[H+ ]½S:ssm (HI 's-iq) 6 ·8 '(ZH S"6 pus ZH = f Ήΐ 'ΡΡ) LVL '(^H S"6 = f Ήΐ 'Ρ) 89·9 '(ΖΗ ε·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 69·ε '(Ηε'ω) Γε- ΐ·ε '(HS 'ω) 92·2-9Γ2 '(Η2 'ω) 66·ΐ— 06·ΐ '(Ηΐ 'ω) 6S'I '(Η6 <s) 6ε·ΐ '(Η f 'ω) 9ε·ΐ— 80·ΐ ： 9 (OQD) Η Ν-ΗΤ
Figure imgf000151_0004
[89。 ]
8C68S0/.00Zdf/X3d 6 Ζ 'ω) WZ-IVZ '(ΖΗ VZl = f 'HZ 'Ρ) ΐ6·ΐ '(ΖΗ VZl = f 'H2 'Ρ) ΐ8·ΐ '(Η8 'ω) Ζ ·ΐ - SS'I '(Ηΐ 'ω) ΐε'ΐ- 8S'I '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η2 'ω) SO'I— 06·0： 9 (P-OSIMQ) Η顺— Ητ
Figure imgf000152_0001
。。98ΐ- S8I: '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ6·9 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ε -9 '(Ηΐ 's) 9S.9 '(ΖΗ ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 0 ·9 '(Ηΐ 'ω) 09'S- SS'S '(Η Ζ 'ω) ΐΖ·ε— ΐ9·ε '(Ηΐ 'ω) 80"S-Z6"2 '(HS 'ω) 8 — 8rS '(ΖΗ 0 ΐ = f Ή2 'Ρ) ΐ6·ΐ ' (ΖΗ 0 ΐ = f Ή2 'Ρ) 28"ΐ '(Η2 'ω) ΐ9·ΐ '{ΗΖ 'ω) 6 ·Ηε·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Ηΐ
'ω) ·ΐ— ει·ΐ '(Η2 90·ΐ— ε6·ο '(ζΗ τ'ι = ί Ήε zs'o： 9 ( oswa) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000152_0002
0ο89ΐ-99ΐ： '(ΖΗ VS = f Ήΐ 'Ρ) Z6"9 '(ΖΗ ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 2 -9 '(Ηΐ 9S.9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 0 ·9 '(Ηΐ 'ω) 63
•s- os's '(Η2 ΐ6·ε- 8·ε '{ΗΖ S9's- ss's '(Ηε 's) ε '(ΗΪ 'ω) οι·ε- 6 '(Η
Ζ 'ω) 8 - '(ΖΗ 9·ΐΐ = [ 'ΗΖ 'Ρ) 26"ΐ '(ΖΗ 9·ΐΐ = f 'HZ 'Ρ) 28"ΐ '(Η2 'ω) 6VI -0VI '(Η6 <s) 2·ΐ '(Ηΐ 'ω) ΐζ·ΐ-3Γΐ '(Η τ 'ω) Ζ0·ΐ— 06·0： 9 ( OSWa) Η顺 Ητ
Figure imgf000152_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d 091-
Figure imgf000153_0001
[9Ζΐ^>] っ OS- 90S: 鞭 '(ΖΗ VS = f 'HI 'Ρ) 26"9 '(ΖΗ VS = f 'HI 'Ρ) ZL'9 '(Ηΐ 's) 93 •9 '(ΖΗ VS = f 'Ηΐ 'Ρ) IV9 '(Ηΐ 'ω) 09'S- SS'S '(HS 's) '(Ηΐ 'ω) 60·ε— S6 '(Η Ζ 'ω) 8 — '(ΖΗ 9·ΐΐ = f 'ΗΖ 'Ρ) ΐ6·ΐ '(ΖΗ 9·ΐΐ = f 'H2 'Ρ) 28"ΐ '{ΗΖ 'ω) 8 ·ΐ — 8ε·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Ηΐ 'ω) ·ΐ— 6ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) Ζ0"ΐ-26 ： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
Figure imgf000153_0002
。06 ΐ- : '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ6·9 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 2 -9 '(Ηΐ 's) 9S'9 ' (ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΐ ·9 '(Ηΐ 'ω) S9'S- IS'S '(Η2 'ω) 08Τ-69Τ '(Ηΐ 'ω) Ζ0·ε- 6 '(Η2 'ω) 8 - 6 '(ΖΗ 8·8 = f 'H2 'Ρ) ΐ6·ΐ '(ΖΗ 8·8 = f 'H2 'Ρ) 28"ΐ '(Η2 'ω) 6 ·ΐ — 8ε·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η 'ω) SS'I— 6ΐ·ΐ '(ΗΖ 'ω) Ζ0·ΐ— ΐ6·0： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
Figure imgf000153_0003
m
SI- 9SI: 鞭 "(ZH 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) LO'L '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZL'9 '(Ηΐ 's) SS'9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 6ε·9 '(Ηΐ 'ω) 9'S— IS'S '(Ηΐ 'ω) · —θε· '(Ηΐ 'ω) 0·ε— 96 '(Η
8C68S0/.00Zdf/X3d 1-91. [6Ζΐ^ ]
Do -ffl-^' '(ΖΗ ·8 = f Ήΐ 'Ρ) Ζ6·9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 26"9 '(Ηΐ ZS'9 '(ΖΗ VS = ί 'Ηΐ 'Ρ) W9 '(Ηΐ 'ω) 09"S-2S"e '(Η2 'ω) '(Η2 'ω) SI'S— 86 '(Η2 'ω) ^8"2-8 "2 '(ΖΗ 0"2ΐ
= f Ή2 'Ρ) 06·ΐ '(ΖΗ 0 ΐ = f Ή2 'Ρ) ε8·ΐ '{ΗΖ 'ω) ΐ9·ΐ- ¾·ΐ '(Ηΐ Ί W\ '(Η8 'ω) θε·Ηΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 80·ΐ- S6'0 '(ΖΗ Z'L = f Ήε '；) 88 ： 9 ( P-OS Q) 顺- Ητ
Figure imgf000154_0001
[8Ζΐ^ ] Οΐ-ΪΙί¾?^ つ。 ΐ- OSI: 鞭
•(ΖΗ ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ6"9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ6'9 '(Ηΐ 's) SS'9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ ) Of 9 '(Ηΐ 'ω) 6S'S— SS'S '(ΗΖ 'ω) '(Η2 'ω) '(HS SS'S '(ΗΖ
'ω) sre- 6"2 '(Η2 'ω) Z^Z-U'Z '(ΖΗ ΐ = f 'ΗΖ 'Ρ) 68·ΐ '(ΖΗ ΐ = f 'H2 'Ρ) Ζ 8·ΐ '(Ηΐ 's-iq) ·ΐ '(Η8 'ω) θε·Ηΐ·ΐ '(Η τ 'ω) 80·ΐ— ΐ6·0： 9 ( oswa) Η顺 Ητ
Figure imgf000154_0002
ιινλ\Λ つ。 WS- S : 鞭 '(Ηΐ 's-iq) ΖΟ'Π '{ΗΖ 'ω) 08·9- 89 •9 '(Ηΐ 's) OS'9 '(ΖΗ VS = f 'Ηΐ 'Ρ) SS"9 '(Ηΐ 'ω) SS'S- S 'S '(Ηΐ 'ω) 80·ε— 96 '(Η Ζ 'ω) SZ '(ΖΗ 8 ΐ = [ 'ΗΖ 'Ρ) 06·ΐ '(ΖΗ 8 ΐ = f 'H2 'Ρ) ΐ8·ΐ '(Η2 'ω) Ζ ·ΐ - ε·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Ηΐ 'ω) ΐ- 9ΐ·ΐ '(Η2 'ω) SO'I- ΐ6·0： 9 (P-OSIMQ) Η顺- Ητ
8C68S0/.00Zdf/X3d 391-
Figure imgf000155_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.90—1.08 (m, 2H), 1.15—1.30 (m, 8H), 1.33—1.50 (m, 7H),
6
1.82 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.96-3.14 ( m, 2H), 4.30-4.45 (m, IH), 5.50-5.61 (m, IH), 6.40 (d, IH, J = 7.6 Hz), 6.55 (s, 1 H), 6.92 (d, IH, J = 7.2 Hz), 7.07 (d, IH, J = 7.6 Hz). 融点： 137- 138°C
化合物 Ii-12
[化 180]
Figure imgf000155_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.92—1.07 (m, 2H), 1.14—1.30 (m, 11H), 1.36—1.50 (m, IH)
6
, 1.82 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.78-2.85 (m, 2H), 2.97-3.15 (m, 2H), 3.69-3.79 (m, 2H), 5.52—5.60 (m, IH), 6.41 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.56 (s, 1 H), 6.92 (d, IH, J = 7.2 Hz), 6.98 (d, IH, J = 8.4 Hz). 融点： 158- 159°C
化合物 Ii-13
[化 181]
Figure imgf000155_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.90—1.06 (m, 2H), 1.12—1.30 (m, 8H), 1.34—1.51 (m, IH),
6
1.82 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.88 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.95-3.12 ( m, 2H), 3.25 (s, 3H), 5.51-5.59 (m, IH), 6.41 (d, IH, J = 8.8 Hz), 6.56 (s, IH), 6.8 6-6.97 (m, 2H). 融点： 157- 158°C
化合物 Ii-14 [化 182]
Figure imgf000156_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.91—1.08 (m, 2 H), 1.12—1.30 (m, 5H), 1.38—1.50 (m, IH)
6
1.82 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.88 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.90-3.09 (m, 3H), 3.23 (s, 3H), 3.55—3.61 (m, 2H), 3.84—3.91 (m, 2H), 5.52—5.60 (m, IH), 6. 40 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.55 (s, IH), 6.89-7.00 (m, 2H). 融点： 150- 151°C 化合物 Ii-15
[化 183]
Figure imgf000156_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.88 (s, 3H), 0.90 (s, 3H), 0.92—1.08 (m, 2H), 1.12—1.30 (
6
m, 5H), 1.35-1.51 (m, IH), 1.83 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12.4 Hz), 2. 00-2.16 (m, IH), 2.77-2.84 (m, 2H), 2.90—3.10 (m, 3H), 3.42—3.55 (m, 2H), 5.50—5. 65 (m, IH), 6.40 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.56 (s, IH), 6.88-7.01 (m, 2H) 融点： 132- 13 3°C
化合物 Ii-16
[化 184]
H
U
Figure imgf000156_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.87 (t, 3H, J = 6.8 Hz), 0.90—1.08 (m, 2H), 1.10—1.28 (m,
6
5H), 1.35-1.50 (m, IH), 1.59-1.72 (m, 2H), 1.82 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.90—3.09 (m, 3H), 3.61—3.71 (m, 2H), 5.52—5.61 (m, IH), 6.40 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.56 (s, IH), 6.97 (d, 2H, J = 8.0 Hz). 融点： 136 137°C
化合物 Ii-17
[化 185]
Figure imgf000157_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.92—1.06 (m, 2H), 1.12—1.28 (m, 5H), 1.33—1.50 (m, 7H),
6
1.81 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.88 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.90-3.08 ( m, 3H), 4.28-4.44 (m, IH), 5.49-5.79 (m, IH), 6.39 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.55 (s, 1 H), 6.97 (d, IH, J = 7.6 Hz), 7.07 (d, IH, J = 8.0 Hz). 融点： 124- 125°C
化合物 Ii-18
[化 186]
Figure imgf000157_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.90—1.07 (m, 2H), 1.12—1.29 (m, 8H), 1.36—1.51 (m, IH),
6
1.82 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 12.0 Hz), 2.78-2.86 (m, 2H), 2.90-3.09 ( m, 3H), 3.68-3.80 (m, 2H), 5.51-5.61 (m, IH), 6.41 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.57 (s, 1 H), 6.97 (d, 2H, J = 8.4 Hz). 融点： 163- 164°C
化合物 Ii-19
[化 187]
Figure imgf000157_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.89—1.08 (m, 2H), 1.11—1.30 (m, 5H), 1.35—1.51 (m, IH),
6
1.82 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 1.89 (d, 2H, J = 10.8 Hz), 2.75-2.88 (m, 2H), 2.89-3.10 ( m, 3H), 3.25 (s, 3H), 5.48—5.60 (m, IH), 6.42 (d, IH, J = 7.6 Hz), 6.56 (s, IH), 6.9 2 (d, IH, J = 7.6 Hz), 6.98 (d, IH, J = 5.6 Hz). 融点： 189- 190°C
化合物 Ii-20
[化 188]
Figure imgf000158_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.95-1.13 (m, 2H), 1.31-1.59 (m, 10H), 1.73-1.92 (m, 4H)
6
, 2.12-2.26 (m, 2H), 2.84 (d, 2H, J = 6.0 Hz), 3.07—3.30 (m, 4H), 4.30-4.46 (m, IH ), 5.64 (brs, IH), 6.41 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.57 (s, IH), 7.08 (d, IH, J = 8.4 Hz). 融点： 165-166°C
化合物 Ii-21
[化 189]
Figure imgf000158_0002
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.86—1.25 (m, 10H), 1.40 (d, 3H, J = 6.9Hz), 1.52 (m, IH),
6
1.82-1.93 (m, 4H), 2.95—3.00 (m, 5H), 3.63—3.91 (m, 2H), 4.61—4.68 (m, IH), 6.73 (brs, 2H), 7.01 (d, 2H, J = 7.8Hz), 7.11 (d, IH, J = 8.1Hz,).
化合物 Ii-22
[化 190]
Figure imgf000158_0003
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.98—1.10 (m, 2 H), 1.15—1.34 (m, 5H), 1.36—1.43 (m, 9H).
6 '
1.53 (m, IH), 1.82.1-93 (m, 4H), 2.94—3.01 (m, 6H), 4.52 (m, IH), 4.63 (m, IH), 6 ト 80·， (HZ V£- £-£ (Hf WZ-WZ (HI Z^Z-ZUZ (Hf ΐ6·ΐ- 18· ΐ '(HI 6s'i '(Ηε = f Ήε 'ρ) οε·ΐ '(Η ει o — 86·ο： 9 ( os ） Η Ν-Η,
Figure imgf000159_0001
'(ΖΗ0·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 9 '(HS 'ω) LVf-Wf
'(ΗΪ ο ·ε '(ΗΪ esx '(Η2 90·ε- ιο·ε '(ΗΪ 'ω)
Figure imgf000159_0002
8·ΐ '(ΗΪ 'ω) zs'i mz 'ω) ιε·ΐ— sri '(Η e π·ι— 86·ο： 9 ( p-os^a) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000159_0003
•(ΖΗ ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 86
•9 '(W8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 9 9 '(W8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΖΖ'9 '(Ηΐ 9Γ9 '(Ηΐ 'ω) ZS'S '(Ηΐ 'ω) Z9'f-Wf '(Ηΐ 'ω) εθ·ε '(Η2 'ω) 08 - 9 '(Η ω) 26"ΐ-8Ζΐ '(HS 0 ·ΐ '(Η ε <s) 8ε·ΐ '(Η9 <s) οε·ΐ '(HOT <S) SS'I '(Η f w - 98·ο： 9 ( os ） 顺— HT
Figure imgf000159_0004
丫" ρ
Η |\ [ΐ6ΐ¾]
"(Ηΐ 'ω) qZ'L-lZ'L '(ZHS" = f 'Ηΐ 'Ρ) ZO'L ΗΖ Ί W
8C68S0/.00Zdf/X3d Ζ9Ι- •8- 08·8 '(Ηΐ 'ω) ·8- 6ε·8 '(Ηΐ 'ω) '(Ηΐ 'ω) fS'L-OS'L '{ΗΖ 'ω) ZS'Z- OS
•Ζ '(ZHS"Z= f 'Ηΐ 'Ρ) ZYL '(ZHS"Z= f 'Ηΐ 'Ρ) ΖΓΖ '(Ηΐ 'ω) TO- '(Η2 'ω) 80Τ-90Τ '(ΖΗ Z'L: [ 'ΗΖ L6'Z ΗΖ 'ω) 80·ε— S6 Hf 'ω) ΐ6·ΐ— Ζ8·ΐ '(Ηΐ 'ω) 63"ΐ '(ΖΗ Z'L= ί Ήε 6ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 82·ΐ-3Γΐ '(Η2 'ω) ΐΐ·ΐ— 0·ΐ ： 9 ( OSW I) Η顺 Ητ
Figure imgf000160_0001
[96 ]
(Ηΐ 'ω) 8Γ8- 9 8 '(Ηΐ 'ω) 2ε·8-628 '(Ηΐ 'ω) 8Γ8-9Γ8 '(Ηΐ 'ω) sz'z— ιζ· '(Ηε 'ω) 5ε· -εε" '(Ηε srs— 66 88·ΐ '(HI 'ω) '(ζΗ
6·9 = [ Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{ΗΖ 'ω) θε'ΐ- OS'I '{ΗΖ 'ω) ΟΓΐ— εθ·ΐ： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000160_0002
[36ΐ^ ]
(Ηΐ 'ω) 6 -8-8 ·
8 '(Ηΐ 'ω) 0 ·8- Γ8 '(Ηΐ 'ω) '(Ηΐ 'ω) 08 - 9ΓΖ '(HS 'ω) S^- - S- '(Η ΐ 'ω) εθ" '(ΖΗ Ζ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 9Γ9 '(HS 'ω) Μ)·ε- ΐθ'ε '{H 'ω) ε6·ΐ- 98·ΐ '(Ηΐ ) SS'I '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η2 'ω) ·ΐ— 6ΐ·ΐ '(Η2 'ω) ΟΓΐ— SO'I ： 9 ( OSWa) Η顺 Ητ
Figure imgf000160_0003
"(ZW8 = f 'Ηΐ 'Ρ) S0"Z '(HS 's-iq) 88·9 '(HS 'ω) 6ΐ·
8C68S0/.00Zdf/X3d 891- 0·8 = f 'Ηΐ ' ) ΟΓΖ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SZ"9 '{ΗΖ 'ω) 9·9— 8S.9 '(ΖΗ 8·9 = f 'Ηΐ 'Ρ ) fV9 '{HZ <s) Ι Ζ'9 '(Ηΐ 'ω) 6 -e '(HS 'ω) 8ΐ·ε— S8 '(Η 'ω) Ζ6·ΐ- 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) ε ·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η2 'ω) 8S'I- εΐ·ΐ '(Η Ζ 'ω) 80·ΐ- S6'0： 9 ( OS ） 顺— Ητ
Figure imgf000161_0001
[66ΐ^ ]
(Ηΐ 's) ΐε·8 '(Ηΐ 's) ΐΐ·8 '(Ηΐ 's) 09"Ζ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ '；) 3ΓΖ '(Ηΐ 's) 90"Ζ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SZ"9 '(Η2 'ω) ΐΖ·9— S9'9 '(ΖΗ 9"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) SS'9 '(Ηΐ 'ω) ΐ6"3 '(Ηΐ 'ω) Οΐ·ε— S6 '(Η2 'ω) 6 — 98 '(Η f 'ω) 6·ΐ— 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) s 'i '(Η6 <s) 92"ΐ '{ΗΖ εε·ΐ— 8ΐ·ΐ '(Η τ 80·ΐ— ε6·ο： 9 (9p-os^a) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000161_0002
[86ΐ^ ]
Figure imgf000161_0003
(ΖΗ ε·ε= f Ή ΐ 'Ρ) 06"Ζ '(ΖΗ ·ε·ε = f 'Ηΐ 'Ρ) 9Ζ"Ζ '(Ηΐ 'ω) 8S" '(Η2 'ω) 82"Z-92"Z '(^H 8"Z= f ' Ηΐ 'Ρ) 00"Ζ '(Ηΐ 'ω) 88·9 '(HS 'ω) ΐΟ·ε- 6 '(Η 'ω) ΐ6·ΐ- 8·ΐ '(Ηΐ 'ω) ¾·ΐ '(ΖΗ S'Z= f 'HS 6ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 82·ΐ-3Γΐ '(Η2 'ω) ΟΓΐ— 66·0： 9 ( P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000161_0004
[Ζ6ΐ^ ] (Ηΐ 'ω) 28
8C68S0/ .00Zdf/X3d 691- •8 = f 'HZ 'Ρ) S9'9 '(ΖΗ ε- = [ Ήε 96 '(ΖΗ 9·9 = [ 'ΗΖ 'Ρ) 88 '(Η 'ω) ΐ6·ΐ
- SZ'I '(Ηΐ 's) ·ΐ '(HS 'ω) 8ΐ·ΐ— 9ΐ·ΐ Ζ 'ω) SO'I— 86·0： 9 ( Ρ— OS ) Η顺— Η
Figure imgf000162_0001
OH
(HZ 'ω) C6"Z-88"Z '(ζ
Η ΐ·6 = f 'ΗΖ 'Ρ) ZS'Z '(ΗΖ 'ω) 2^- -8S" '(Ηΐ 'ω) 96·9— S6'9 '(ΖΗ ΐ·6 = f 'H2 'Ρ) S 9·9 '{ΗΖ Ί 0 -e '(Η2 'ω) SI'S— S6 '(ΖΗ S'9 = f 'HZ 'Ρ) 88 '(Η 'ω) ε6·ΐ- U'l '(Ηΐ 'ω) 8 ·ΐ— εε·ΐ '(Η8 'ω) 92·ΐ-3Γΐ '(Η2 'ω) 90·ΐ- ΐ6·0： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
Figure imgf000162_0002
¾,
つ。991— S9I: 鞭 (ΖΗ 9"Z = f 'HI 'Ρ) Ζ6·9 '(ΖΗ Z'L = f 'HS 'P) ZL'9 '( ZH 2" = f Ή2 'Ρ) Ζ ·9 '(Ηΐ 'ω) Z0"S '(Η2 'ω) '(ΖΗ Ζ'Π = f 'H2 'Ρ) WZ
'(Ηε 80·ε— 16 '{ΗΖ 'ω) - ε '(ζΗ Ο Ϊ = f π '(Η f i- sz
•ΐ '(Ηΐ 'ω) WI '(ΗΠ 'ω) 82"T-S0"T '(Η Ζ 'ω) SO'I- 06·0： 9 ( OS ） Η顺 Ητ
Figure imgf000162_0003
[oos ] つ。 90S- SOS: 鞭 (HS 's) ΐζ· '(ΖΗ
8C68S0/.00Zdf/X3d 091· [H+n]£6£-ss (ZH Z"8 = f 'ΗΖ 'P) WL ' (^H Z"8 = f 'HS 'Ρ)Ζ9·9 ' (^H ε·6 = f Ήΐ 'Ρ) Ζ9·ε '(Ηΐ 'ω) Ζτ '(ΖΗ 9·9 = f Ή2 'Ρ) '(Η2 'ω) Ήΐ '(Η2 'ω) 96·ΐ— 98·ΐ '(Ηΐ 'ω) 8S'I '('Η6 <s) 6ST '(Η 'ω) SS'I— SO'I： 9 (OQD) H N-HT
Figure imgf000163_0001
[eos ]
(ZH 8"Z = f
'HI 'Ρ) 66·9 '(H 'ω) 06·9- 8 ·9 '(ΖΗ Z"8 = f 'HS 'Ρ) 9 '(ΖΗ Z"8 = f 'HS 'Ρ) SS"9 '( HI OS'S- 0 'S '(HS 's) O T '(^H Z'L = f 'HS Z6 '(HS OI'S- ( 'S '(H 'ω) S6"T-SZ"T '(ZH 7L = f 'HS 6ΐ·ΐ '(HS 'ω) OS'I- 06·0： 9 (V-OS Q) 顺- Ητ
Figure imgf000163_0002
(ZH Z"8 = f Ή2 'P) WL '(ZH 8"Z = f Ήΐ 'Ρ) ΐΟ"Ζ '(H 'ω) 0 — 08·9 '(ΖΗ Ζ·8 = f
'HS 'ρ) zs'9 '( HI o "s-ee"e '(ΖΗ Z'L = f 'HS '(HS 'ω) οι'ε- os's
'ω) 96·ΐ— SZ'I '(ZH Z'L = f 'HS 6ΐ·ΐ '(HS 'ω) SS'I— 06·0： 9 (P-OSViQ) 顺- HT
Figure imgf000163_0003
) 26"Z-68"Z '(ZH 6·8 = f 'HZ 'P) ZS"Z '(HS 'ω) WLS^L '(Ηΐ 'ω) 20"Z-66"9 '(ΖΗ 6
8C68S0/.00Zdf/X3d 1-91. [602^ ]
"(Ηΐ 's
) WT8 '(ΖΗ 9·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 6VL '(ΗΖ 'ω) ΐΟ·Ζ- 6·9 '(Ηΐ 99·9 '(ΖΗ Ζ'ί = f 'HZ ) 6"2 '(ΖΗ 8'S = f 'Η2 S6 '(Η2 's) 9Γΐ '(Η 'ω) 6·ΐ- 9Γΐ '(Ηΐ W\ '(ΖΗ S" = [ Ήε 6ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 62·ΐ-9Γΐ '(Η2 'ω) 60·ΐ— 96·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000164_0001
[80 ]
•(Ηΐ 's) S0"8 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 6VL '(ΖΗ 9"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ6"9 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SZ'9 '{ΗΖ 'ω) 69·9- 09·9 '(Ηΐ 'ω) '(Ηΐ 'ω) S6 Hf 'ω) 86·ΐ- εζ·ΐ '(Ηΐ 's ) 9VI '(Η6 <s) 62"ΐ '{ΗΖ 'ω) SS'I— 6ΐ·ΐ '(Η2 'ω) ΟΓΐ— 86·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000164_0002
•(ZH 9·8 = f 'ΗΖ 'Ρ) ZO'L '(ΖΗ 9"Z = f 'Ηΐ 'Ρ)
86·9 '(ΖΗ 9·8 = f 'ΗΖ 'Ρ) 9S.9 '(Ηΐ 'ω) Ζ8"3 '(ΖΗ ΓΖ = f 'HZ L6'Z '(Ηΐ 'ω) 86 '(ζΗ 8'S = f 'Ηΐ ' ) ZS'Z '{ΗΖ 'ω) 6·ΐ— S8'I '{ΗΖ 'ω) S8'I- ΐ '(Ηΐ ZVI '(ΖΗ ΓΖ = [ Ήε 6ΐ·ΐ '(Η2 'ω) 92·ΐ- Γΐ '(Η2 'ω) ΖΟ·ΐ— S6'0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000164_0003
[902^ ]
8C68S0/.00Zdf/X3d 391- ZH S'Z = f 'ΗΖ 'P) 89· '(ZH S'Z = f 'ΗΖ ' ) ΖΖ' I '(ZHS'Z = f Ήΐ ' ) IZ'L '(ΖΗ 8"Z = f Ήΐ 'Ρ) 6V9 '(Ηΐ 's) 9Z"S '(ZH S"9 = f Ήΐ 9 S '(HS 's) 9ST '(Ηΐ 'ω) 0·ε '(ΖΗ S'Z = f Ή2 Z6 '(ΖΗ ε·9 = f 'H2 S8 '(H 'ω) ΐ6·ΐ— S8'I '(Ηΐ 'ω) IS"! '(ΖΗ S'Z= f 'HS 8ΐ·ΐ '(Η2 'ω) SS'I— 9ΐ·ΐ '(Η2 'ω) 90·ΐ— 86·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000165_0001
[raw
"(Ηΐ 's -iq) ' '(ΖΗ 9·8 = f Ή2 'Ρ) ZO'L '(ΖΗ 8"Ζ = f 'H2 'Ρ) 86·9 '(ΖΗ 9·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 8S.9 '(Ηΐ 'ω) 92"S '(HS ΐ Τ '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ ΓΖ = f 'H2 L6'Z '(ΖΗ 6"S = f 'ΗΖ 6Z"2 '(Η2 'ω) ε6·ΐ— S8'I '(Η2 'ω) S8'I- 9Γΐ '(Ηΐ ZVI '(ΖΗ ΓΖ = f Ήε 6ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 82·ΐ-8Γΐ '(Η2 'ω) ΐΟ·ΐ- 86·0： 9 (P-OSIMQ) Η顺- Ητ
Figure imgf000165_0002
•(ZH ε Z = i ' 'Ρ)„·Ζ '(ΖΗ ε '9·8 = f 'HI 'ΡΡ) ZO'L '(ΖΗ 9·8
= [ 'Ηΐ 'Ρ) £ 9 '(ΖΗ 9·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZS'9 '(Ηΐ 'ω) OS'S— IS'S '(HS 's) Ι £ '(Ηΐ 'ω) 80·ε— 96 '(Ηΐ 'ω) 28"2-9 -2 '(Η2 'ω) S6'I- 98·ΐ '(Η2 'ω) 98·ΐ— 9Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 8 ·ΐ — SS'I '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η2 'ω) εε'ΗΓΐ '(ΗΖ 'ω) SO'I— ΐ6·0： 9 ( OS ） Η顺 Ητ
Figure imgf000165_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d 891- \ΗΖ 'ω) 0Γ9— 96'S '(Ηΐ 'ω) 6'S— S8'S '{ΗΖ 'ω) ΟΟ' -Ζλτ '(ζΗ 9·6 = f Ήΐ 'ρ) ΐ9·ε '(ΖΗ 9·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 8ST '(Ηΐ 'ω) Ζ '(ΖΗ 6·9 = ΓΗΖ ' Ρ) 6 '(ΖΗ 3 ΐ = f Ή2 6S '{ΗΖ 'ω) Ήΐ '(Η2 'ω) W\-W\ '(Ηΐ 'ω) S'l '(Η6 <s) 6ε·ΐ '(ΖΗ 0·9 = [ Ή9 'Ρ) '(Η 'ω) SS'I— SO'I： 9 (OQD) H N-HT
Figure imgf000166_0001
。09IS- SIS: '(HI 's-iq) ε -9 '(Ηΐ 's) 6S'9 '(ΖΗ 9·εΐ = f 'Ηΐ 'Ρ) 92"9 '(Ηΐ 'ω) T6"S-28"S '(HS SS'S '(Ηΐ 'ω) 80·ε- 6 '(Η Ζ 'ω) 98"2-9 ·2 '(ΖΗ 9·ΐΐ = f 'H2 'Ρ) ΐ6·ΐ '(ΖΗ 9·ΐΐ = f 'H2 'Ρ) ΐ8·ΐ '{ΗΖ 'ω) IS'I - ε·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Ηΐ 'ω) ·ΐ— Sri '{ΗΖ 'ω) 80"ΐ-26 ： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000166_0002
[ε
(HZ 'ω) 9L'L-£L'L '(HS 'ω) 6VL-9VL '(ΖΗ 8"Z = f 'Ηΐ 'Ρ) 66·9 '(Ηΐ
(ΖΗ Z'L = f 'ΗΖ L6'Z '(ΖΗ 9·9 = f 'H2 'Ρ) ΐ6 '{Hf 'ω) ΐ6·ΐ— 9Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 8 ·ΐ ΗΖ 'ω) ·ΐ '(ΖΗ Z'L = f Ήε 8ΐ·ΐ ΗΖ 'ω) 50"ΐ-96 ： 9 ( Ρ— OS ) Η顺 Ητ
Figure imgf000166_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d ャ91 OAV •(ZH Z'S 'HI IVL '(ZH S'8 = f 'HI 'P) SZ'9 '(ZH 8·ΐ = Z[ <ZH Z'S = If Ήΐ 'ΡΡ) IS'9 '(Η2 'ω) ZV9-W9 '(ΖΗ S'S = f 'Ηΐ ' ) Ζ0·9 '(Η ΐ 'ω) ΐΟ·ε '(ΖΗ ΐ·9 = f 'ΗΖ ' ) ZS'Z '(ΖΗ = f ΉΖ 'Ρ) 06·ΐ '(ΖΗ 6 ΐ = [ 'ΗΖ 'Ρ) 08·ΐ '(Ηΐ 'ω) ΐ ·ΐ '(ΗΠ 'ω) εε'ΗΓΐ '{ΗΖ 'ω) 90"ΐ-26 ： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
Figure imgf000167_0001
•(ZH Z"8 = f Ή2 'P) 9S"Z '(ZH Γ8 = f Ή2 'Ρ) 99·9 '(ΖΗ ΓΖ = f 'HZ ' ) 08·ε '(ΖΗ ·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΟΖΤ '(Ηΐ 'ω) •ε '(ΖΗ 0·9 = f Ή2 'Ρ) Ζ6"2 '(ΖΗ ΐ·8 = f 'HZ ' ) S 'Z '(Η 'ω) WZ-^Z '(ΖΗ ΐ = f 'ΗΖ 'Ρ) ΐ6·ΐ '(Ηΐ 'ω) 9S'I '(Η6 <s) 6ε·ΐ '(Η 'ω) 8Π— 00·ΐ ： 9 ( OQD) Η Ν-Η.
Figure imgf000167_0002
[9
•(ΖΗ Ζ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 9Ζ"9 '(ΖΗ S"S = f 'Ηΐ 0S"9 '(HS 'ω) 8Γ9-2Γ9 '(Η ΐ 'ω) ΐθ·ε '(ΖΗ S'S = f Ή2 ZS'Z '(ΖΗ 6·ΐΐ = f 'ΗΖ 'Ρ) 06·ΐ '(ΖΗ S ΐ = f 'H2 'Ρ) 6Γΐ '(Ηΐ 'ω) 0 ·ΐ '(ΗΠ 'ω) Γΐ— 9ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) Ζ0·ΐ— ΐ6·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000167_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d 991- •(ZH 0·8 Ηΐ 66·9 (ΖΗ f •8 = Γ 'Ηΐ 'Ρ) 8Γ9 '(ΖΗ τΐ = f 'Ηΐ 'Ρ) 92"9 '{ΗΖ 'ω) ·9- εΐ·9 '(ΖΗ V = f 'Ηΐ
SrS '(ΖΗ 0·6 = f 'Η2 W '(Ηΐ 'ω) Κ)·ε '(ΖΗ 0·9 = f 'H2 ' ) WZ Hf 'ω) 06·ΐ— 8Γΐ '(Ηΐ 'ω) SFT '(Ηΐΐ 'ω) ε'ΐ-βΓΐ '(Η2 'ω) ΟΓΐ- ΐ6·0： 9 (V-OSViQ) Η顺-
Figure imgf000168_0001
[o ]
•(ZH Γ8 = f Ήΐ 'Ρ) 2Γ '(
ZH 6'Z = f 'HI 'P) S6'9 '(ΖΗ 6·ΐ = Ζΐ 'ΖΗ Γ8 = If 'Ηΐ 'ΡΡ) '(Η2 'ω) 9 '9-9S'9 '(ζΗ y = f Ήΐ 'ί) Ζ0·9 '(ΗΖ 'ω) 9ΐ·ε— S6 '(ΖΗ 0·9 = Γ 'ΗΖ £S'Z Hf '^) W\ - 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) ZVI '(Η8 'ω) ΐε·ΐ- εΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 80·ΐ— 06·0： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
Figure imgf000168_0002
[6
•(ZH 9·8 = f 'HZ 'P) SO'Z '(ZH 6"Z = f Ήΐ 'Ρ) S6"9 '(ΖΗ 8 = f 'HZ 'P) 9S"9 '(ZH g-g = f Ήΐ '；) 06"S '(HZ 'ω) 9ΐ·ε— S6 '(ΖΗ 0·9 = f 'HZ 'V) ZS'Z Hf '^) 6·ΐ -9 ΐ '(Ηΐ ' ) ζγΐ '(Η8 '^) ΐε·ΐ— ΐ·ΐ '(ΗΖ ' ) 80Ί-26Ό： 9 (V-OSWQ) Η^1Ν-Η,
Figure imgf000168_0003
8e68S0/.00Zdf/X3d 991· ZS6SZl/.00i OAV 化合物 Ii-53
[化 221]
Figure imgf000169_0001
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.90—1.06 (m, 2H), 1.13—1.30 (m, 8H), 1.42 (m, IH), 1.75—
6
1.93 (m, 4H), 2.80 (t, 2H, J = 6.2 Hz), 2.93—3.16 (m, 2H), 5.66 (t, IH, J = 5.5 Hz), 6.53 (d, 2H, J = 9.1 Hz), 6.89 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.92 (t, IH, J = 75 Hz), 6.94 (
H-F
d, IH, J = 8.0 Hz).
化合物 Ii-54
[化 222]
Figure imgf000169_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.88—1.05 (m, 2H), 1.14—1.32 (m, 11H), 1.41 (m, IH), 1.75
6
-1.94 (m, 4H), 2.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.01 (m, IH), 4.54 (q, 2H, J = 9.0 Hz), 5.33 (t, IH, J = 5.8 Hz), 6.49 (d, 2H, J = 8.8 Hz), 6.75 (d, IH, J = 8.8 Hz), 6.80 (d, 2H, J = 8.8 Hz).
化合物 Iト 55
[化 223]
Figure imgf000169_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.90—1.06 (m, 2H), 1.14—1.31 (m, 8H), 1.40 (m, IH), 1.74-
6
1.93 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J = 5.9 Hz), 2.94—3.15 (m, 6H), 3.69 (t, 4H, J = 4.8 Hz), [9 ]
•(ΖΗ 3"ΐ = Ζί 'ΖΗ £' = If 'Ηΐ 'ΡΡ) '(ΖΗ 0·8 = f Ή ΐ 'Ρ) Ζ6"Ζ '(ΖΗ ΐ·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ9"Ζ '(ΖΗ Vf = Ζί 'ΖΗ Z'S = If 'Ηΐ 'ΡΡ) LZ'L '(ΖΗ S" Ζ = Ζί 'ΖΗ ΐ·6 = If 'Ηΐ 'ΡΡ) \ΖΊ '(ΖΗ Ζ·Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) 96·9 '(ΖΗ S = f 'Ηΐ 'Ρ) S9"9 '(ΖΗ V = ί 'Ηΐ ' ) ΖΓ9 '{ΗΖ 'ω) 8ΐ·ε- 66 '(ΖΗ 0·9 = f 'HZ ' ) WZ '(Η 'ω) 96·ΐ — ε8·ΐ '(Ηΐ 'ω) W\ '(Η8 'ω) l-LVl '{ΗΖ 'ω) ΐ·ΐ— Ζ6·0： 9 ( OS ） Η顺 Ητ
Figure imgf000170_0001
•(ZH 3"ΐ = Ζί 'ΖΗ ε· = If 'Ηΐ 'ΡΡ) '(ΖΗ Z'S = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ6"Ζ '(ΖΗ ΐ·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) Z9"Z '(ZH Vf = Ζί 'ΖΗ Z'S = If 'Ηΐ 'ΡΡ) LZ'L '(ΖΗ 'Ζ = Ζί 'ΖΗ ΐ·6 = If 'Ηΐ 'ΡΡ) \ΖΊ '(ΖΗ VI = f 'Ηΐ 'Ρ) ΖΟΊ '(ΖΗ Ζ·Ζ = ί 'Ηΐ 'Ρ) ε9·9 '(ΖΗ Ζ' = ί 'Ηΐ ' ) ΖΓ9 '(HS 'ω) Οΐ·ε— 68 '(Η 'ω) 96·ΐ — ε8·ΐ '(Ηΐ 'ω) W\ '(HS 'ω) ZZ'l- Vl ΗΖ 'ω) ΐ·ΐ— 86·0： 9 ( OS ） 顺— Ητ
Figure imgf000170_0002
93-ΪΙί¾?^
•(ZH 0·8 = f Ήΐ 'Ρ) 6·9 'ω) ½"S-0Z"S
8C68S0/.00Zdf/X3d 891· 9"Ζ '(ΖΗ 8"Z '8"Ζ = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 9ΖΊ '(ΖΗ 9·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 90· '(ΖΗ 8"Ζ '8"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ Ρ) 86·9 '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) 86·9 '(Ηΐ 'ω) 06·9 '(Ηΐ 'ω) S6"S '(HS 's) 08·ε '(Ηΐ 'ω) εθ·ε '(ΖΗ Z'L = f Ή2 L6'Z '(ΖΗ 8"S = f 'HZ 06 '(H 'ω) S6'I- 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) 9 ·ΐ '(Η2 'ω) ·ΐ '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Η2 6ΐ·ΐ '(Η2 'ω) εθ·ΐ： 9 ( OS ） Η顺 Ητ
Figure imgf000171_0001
ZH S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) WT8 '(ΖΗ S'8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 99· '(Η2 'ω) IS'Z— S 'Z '(^H 0·8 = f Ή ΐ 6Z'L '(ΖΗ ·Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) WL '(^H 8 = Ζί 'ΖΗ 8·8 = If 'Ηΐ 'ΡΡ) 96·9 '(Ηΐ ) 98·9— ΐ8·9 '(ΖΗ 9'S = f 'Ηΐ '；) 60·9 '(HS 's) 08·ε '(HS 'ω) 60·ε— 88 '(Η 'ω) 36"ΐ — 8Γΐ '(Ηΐ 'ω) Ζ ·ΐ '(HS 'ω) θε·ΐ— ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) ΐΐ·ΐ— 6·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000171_0002
•(ZH VI = f 'Ηΐ 'Ρ) 66·9 Hf 'ω) S6'S- 69'S '(ΖΗ 8· = f 'Η 69·ε '(ΗΖ 'ω) Ζ0·ε— '(ΖΗ 6"S = f 'H2 08 '(Η 'ω) ε6·ΐ '(Ηΐ 'ω) 0 ·ΐ '(HS 'ω) 62·ΐ-2Γΐ '(Η2 'ω) Ζ0·ΐ— 06·0： 9 ( OS ） Η顺 Ητ
Figure imgf000171_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d 691· τΐ = f Ήε 'ί) 6ΐ·ΐ '(ΗΖ 'ω) ZZ'l- Vl '(HZ 'ω) I— 96·0： 9 ( Ρ— OS ) Η顺— Η
Figure imgf000172_0001
•(ΖΗ 0·8 = f 'HI 'Ρ) 00· '(ΖΗ 9·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SZ"9 '(ΖΗ 0·8 = f 'ΗΖ 'Ρ) W9 '(Ηΐ 'ω) 99'S '(ΖΗ ε·9 = f 'ΗΖ ST '(ΖΗ 8"Ζ = f 'H2 9S •ε '(Ηΐ 'ω) Ζ0'£ ΗΖ 'ω) S8 — SZ WZ 'ω) LZ'Z-^Z'Z 'ω) 96·ΐ- 9ΓΙ '(Ηΐ 'ω ) ΖΥ\ '{ΗΖ 'ω) ζε'ΐ- OS'I '(Η6 <s) ΟΖ'Ι '{ΗΖ 'ω) Ϊ0·ΐ- 86·0： 9 (P-OSViQ) Η顺- Ητ
Figure imgf000172_0002
•(ΖΗ 0· = f 'Ηΐ 'Ρ) 2S"8 '(ΖΗ ε·8 = f 'ΗΖ 'Ρ) S8"Z '(Η2 's) C " '(Ηΐ 'ω) ^Γ '(ΖΗ ε- = f 'Ηΐ 'Ρ) 86·9 '(ΖΗ ε·8 = f 'H2 'Ρ) S9"9 '(Ηΐ 'ω) 86'S '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ 9"Ζ = f Ή2 L6'Z '(ΖΗ ε·9 = f 'ΗΖ 06 '(HS 'ω) Ζ8"ΐ '(Ηΐ 'ω) ^ΐ '(ΖΗ 9"Ζ = f 'HS ' ) 6ΐ·ΐ '(Η2'ω) 62·ΐ-8Γΐ '(Η2 'ω) 60·ΐ— 96·0： 9 ( Ρ— OS ) Η顺 Ητ
Figure imgf000172_0003
[6 ]
•(Ηΐ 's) εθ·8 '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) 69"Ζ '(ΖΗ 9·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΐ
8C68S0/.00Zdf/X3d 0 Ι-
Figure imgf000173_0001
•(Ηΐ 's) 0S'9 '(Ηΐ 's) ZS'S '(ΖΗ 6·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZO'f '
(Hz 08·ε- οζ·ε '{ΗΖ <s) 8ε·ε '(ΗΪ ζζτ
Figure imgf000173_0002
<s) 90·ε '(ζΗ Θ Ϊ = f Ήζ 'ρ) 8
•Ζ '{ΗΖ 'ω) 6Γ2-ΪΓ2 '(Η2 'ω) S6'I- ε8·ΐ '(ΖΗ 9 ΐ = f 'H2 8Γΐ '(Η6 <s) 62"ΐ '( Η2 'ω) θε·ΐ— ·ΐ '(ΖΗ 8·9 = f Ή9 'Ρ) ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 9ΐ·ΐ— 80·ΐ: 9 (OQD) Η Ν-Η.
Figure imgf000173_0003
[εε
•(ZH S'8 = f Ήΐ 'Ρ) 90· '(ZH S" 8 = ΓΗΐ 'Ρ) 62"9 '(Ηΐ 's) 5Γ9 '(ΖΗ S'8 = f 'Ηΐ 'Ρ) fV9 '(ΖΗ ε·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 98Τ '( ΗΖ 'ω) '(ΖΗ VII = f Ή2 'Ρ) 0V2 '(Ηΐ 'ω) ε^χ '(ΖΗ 0·9 = f 'H2 'Ρ) 6'Ζ
'(ζΗ 0·9 = f 'ΗΖ ' ) 0VZ '{ΗΖ 'ω) 6Γ2-0Γ2 '(Η2 'ω) 6·ΐ— 98·ΐ '(Ηΐ 'ω) ¾·ΐ '(ΖΗ ε·9 = [ Ή9 'Ρ) ΐ '(Η2 'ω) 62·ΐ-8Γΐ '(Η2 'ω) SI'I— εθ·ΐ： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000173_0004
\ΗΖ <s) ZZ'S '(
ΖΗ 6·9 = f 'Ηΐ 'Ρ) OZ'S '(HS 'ω) 9^" -2S" '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) ΖΟΊ '(Ηΐ 'ω) 82"9 '(ΖΗ ΖΊ = f Ή2 L6'Z '(HS 'ω) 0ΐ·ε— 16 Hf 'ω) 96·ΐ— 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) 03"ΐ '(ΖΗ
8C68S0/.00Zdf/X3d I· ) LVl ((H6 is) 9ΖΊ HZ Ζ2Ί-0ΖΊ HZ ΟΓΐ-36'Ο： 9 ( P— OSW I) 顺- HT
Figure imgf000174_0001
69- !I呦^
•(ZH ·8 = f Ήΐ 'Ρ) SZ"9 '(ΖΗ Z'L = f Ήΐ 'Ρ) 89·9 '(ΖΗ Ζ· L = f 'Ηΐ 'Ρ) fV9 '(Ηΐ 's) 62"S '(Ηΐ 'ω) '{HZ <s) IVZ '(Η 'ω) 96·ΐ— 08·ΐ '(Ηΐ 'ω) ΖΥ\ '(Η6 <s ) 92"ΐ '(Η2 'ω) SS'I- OS'I '(Η6 <s) 6ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) S0"T-26 ： 9 (P-OSIMQ) Η顺- Ητ
Figure imgf000174_0002
•(ZH
VS = f Ήΐ 'Ρ) ZO'L '(ΖΗ VS = f Ήΐ 'Ρ) 9Z-9 '(ΖΗ ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 9S'9 '(Ηΐ 68 •S '(Ηΐ' ζοτ '{ΗΖ 'ω) 98"2-8 ·2 '(Η2 'ω) 96·ΐ— 88·ΐ '{ΗΖ 'ω) 88·ΐ- 8Γΐ '(Ηΐ ) ·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η2 'ω) SS'I- OS'I '(Η2 'ω) 90"ΐ-26 ： 9 ( OSWa) Η顺 Ητ
Figure imgf000174_0003
•(HI 's) f S '(ΖΗ 0·6 = f 'HI 'P) 86"Z '(ZH 0·6 = f Ήΐ 'Ρ) ΖΓΖ '(Ηΐ 'ω) L 'L '(Ηΐ 'ω) 02" '(ΖΗ 0·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 8Γ9 '(Ηΐ <s) S9'9 '(Ηΐ 's) ΖΓ9 '(Ηΐ' 90·ε '(Η2 'ω) 86 16 Hf 'ω) 66·ΐ- S8'I '(Ηΐ ) ·ΐ '(Η6 <s) ΙΖ '{ΗΖ 'ω) Γΐ- OS'I '{ΗΖ 'ω) SI'I- ΐΟ·ΐ： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
8C68S0/.00Zdf/X3d ZLY
Figure imgf000175_0001
•(HI 's) 66"Z '(ZH 8 = f Ήΐ 'Ρ) Z8 •Z '(Ηΐ LZ'L '(ZH 8·8 'Ζ'β = f 'Ηΐ 'ΡΡ) ZVL '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 9Γ9 '(Ηΐ 'ω) 6 9·9 '(Ηΐ 's) 28"3 '(Ηΐ 'ω) '{ΗΖ 'ω) 88 — S8 '(Η2 'ω) Ζ6'ΐ- 88'ΐ '(Η2 'ω) 88·ΐ -28"ΐ '(Η6 <s) 2·ΐ '(Η2 'ω) SS'I- OS'I '(Η2 'ω) ΟΓΐ- 96·0： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
Figure imgf000175_0002
•(ZH VZ = f 'Ηΐ 'Ρ) WL '(ZH VZ '8·8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 80· ΗΖ 'ω) 9 ·9- 69·9 '(ΖΗ 9"S = f 'Ηΐ '；) 8 'S '(ZH Z'6 = f 'HZ 08 -f '(Ηΐ SO'S '{ΗΖ 'ω) ε8"2-8 ·2 '{ΗΖ 'ω) S6'I— 98·ΐ '(Η2 'ω) 98·ΐ- 8Γΐ '(Ηΐ ) ·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η2 'ω) ^ε-ΐ-ΟΓΐ '(Η2 'ω) SO'I- S6'0： 9 ( OS ） 顺— Ητ
Figure imgf000175_0003
•(Ηΐ
's) 0·8 '(ΖΗ 9"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) Ϊ6"Ζ '(ΖΗ ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 9^" '(Η2 'ω) ^ -SS '(^H 9"Ζ = f 'Ηΐ '；) 92"Ζ '(ΖΗ 9"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ6·9 '(ΖΗ VS = f 'Ηΐ 'Ρ) ΖΖ·9 '(Ηΐ 'ω) Ζ0 •9 '(Ηΐ 's) '{ΗΖ 'ω) S6 — 88 '(Η2 'ω) S6'I— 88·ΐ '{ΗΖ 'ω) 88·ΐ— 08·ΐ '(Ηΐ
8C68S0/.00Zdf/X3d ε ι. 化合物 Ii-73 [化 241]
Figure imgf000176_0001
化合物 Ii-74 [化 242]
Figure imgf000176_0002
化合物 Iト 75 [化 243]
Figure imgf000176_0003
化合物 Ii-76 [化 244]
Figure imgf000176_0004
化合物 Ii-77 [化 245]
Figure imgf000176_0005
化合物 Ii-78
[化 246] W
Figure imgf000177_0001
化合物 Ii-79 [化 247]
Figure imgf000177_0002
化合物 Ii-80 [化 248]
Figure imgf000177_0003
化合物 Ii-81 [化 249]
Figure imgf000177_0004
化合物 Ii-82 [化 250]
Figure imgf000177_0005
化合物 Ii-83 [化 251]
Figure imgf000178_0001
化合物 Ii-84
[化 252]
Figure imgf000178_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.91—1.08 (m, 2H), 1.14—1.30 (t, 3H, J = 7.5 Hz ), 1.41 (m
6
, IH), 1.73-1.94 (m, 4H), 2.34-2.46 (m, 2H), 2.85 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.00 (m, IH), 3.25 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.53 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.27 (d , 2H, J = 11.7 Hz), 6.52 (t, IH, J = 5.1 Hz), 7.00 (d, IH, J = 7.2 Hz).
化合物 Ii-85
[化 253]
Figure imgf000178_0003
化合物 Ii-86
[化 254]
Figure imgf000178_0004
化合物 Ii-87
[化 255]
Figure imgf000179_0001
化合物 Ii-88
[化 256]
Figure imgf000179_0002
化合物 Ii-89
[化 257]
Figure imgf000179_0003
化合物 Ii-90
[化 258]
Figure imgf000179_0004
化合物 Ii-91
[化 259]
Figure imgf000179_0005
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.92—1.05 (m, 2H), 1.13 (d, 6H, J = 6.0 Hz), 1.18—1.30 (m
Figure imgf000180_0001
•(ΖΗ9·9 = f 'Ηΐ 'Ρ) 00"Z '(Ηΐ 's)SS'9 '(Η2 SI'9- '( HZ 's-iq) OS'S- OO'S '(ZH 9·9 = f 'HZ 99"S '(ZH S"Z = f 'HS 6V£ '(Ηΐ 'ω) OOT '(ZH S'Z = f Ή2 L6'Z '(ΖΗ 9·9 = f 'ΗΖ 'P) 18 '(Η2 'ω) WZ-QZ'Z Hf 'ω) ε6·ΐ — ΐ '(Ηΐ 'ω) ·ΐ '(HS 'ω) ζ-ΐ-εΓΐ '(Η2 'ω) 80·ΐ— 06·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000180_0002
[ΐ92^ ]
Figure imgf000180_0003
•(ΖΗ 0·6 = f 'Ηΐ
'Ρ) S6'9 '(Ηΐ 's) ΐΐ·9 '(Ηΐ 's) WT9 '(Ηΐ 's) 00·9 '(Ηΐ 's-iq) SZ'S Hf 'ω) 99·ε '(Η9 'ω) 8ΐ·ε— S6 '(Η2 'ω) S8"2-8 -2 '(Η 'ω) S6'I— SZ'I '(Ηΐ 'ω) Wl-ZZ'l '(ΖΗ 9·9 = f Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{ΗΖ 'ω) θε·ΐ― ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) Ζ0·ΐ— 06·0： 9 (P-OSViQ) Η顺— Η
Figure imgf000180_0004
[092^ ]
•(ZH 9"Z = f Ήΐ 'Ρ) ΐ6·9 '(Ηΐ 'ω) T6"S '(Ηΐ 's) 06'S ' (ZH 'Zl = f 'Ηΐ 'Ρ) ZZ"S '(Ηΐ 'ω) Ζ9"3 ΗΖ 'ω) '(ZH = f 'H2 'Ρ) S τ '(HI 60·ε '(ΗΪ ιο·ε '(HS - 9 '(ζΗ S'II ·π = f Ήΐ 'ρρ) βνζ
'{ΗΖ 'ω) ε6·ΐ— ε8·ΐ '{ΗΖ 'ω) ε8·ΐ— 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) 0 ·ΐ '(ΖΗ ·9 = [ Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '(Η2
8C68S0/.00Zdf/X3d 8 Ι- Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.92—1.07 (m, 2H), 1.15—1.32 (m, 5H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9
6
Hz), 1.42 (m, IH), 1.74—1.93 (m, 4H), 2.30-2.42 (m, 2H), 2.81 (d, 2H, J = 6.6 Hz), 2.92-3.18 (m, 2H), 3.49 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.66 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 4.70-5.30 (br s, 2H), 6.05-6.16 (m, 2H), 6.25 (s, IH), 6.95 (d, IH, J = 8.1Hz).
化合物 Ii-95
[化 263]
Figure imgf000181_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.90—1.06 (m, 2H), 1.16—1.31 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.40 (m,
6
IH), 1.73-1.94 (m, 4H), 2.34-2.46 (m, 2H), 2.84 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.94—3.16 (m, 2H), 3.28 (t, 2H, J = 7.5 Hz), 3.53 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 6.27 (d, 2H, J = 11.7 Hz), 6
.52 (t, IH, J = 5.4 Hz), 6.94 (d, IH, J = 7.8 Hz).
化合物 Ii-96
[化 264]
Figure imgf000181_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.91-1.04 (m, 2H), 1.20—1.32 (m, 2H), 1.26 (s, 9H), 1.40 (
6
m, IH), 1.76-1.95 (m, 4H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.99—3.04 (m, 5H), 3.67-3.72 (m, 4 H), 5.71 (m, IH), 5.79 (d, IH, J = 11.7 Hz), 5.89 (s, IH), 5.90 (m, IH), 6.72 (d, IH , J = 8.4 Hz).
化合物 Ii-97
[化 265]
Figure imgf000181_0003
6·9 = f Ή9 'Ρ) \Ζ'\ '(ΗΖ 'ω) θε·ΐ— Sri '(ΗΖ 'ω) 90·ΐ— 06·0： 9 ( Ρ— OS ) Η顺— Η
Figure imgf000182_0001
[89 ] 00ΐ-ΪΙί¾?^
•(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) 6·9 '{ΗΖ 'ω) 26"S-S8"S '{ΗΖ 'ω) 9'S '(Η9 'ω) 9ΐ·ε- S6 '(ζΗ 0·9 = [ 'ΗΖ ' ) Z 'ω) 6·ΐ- ΐ '(Η9 'ω) 29·ΐ— ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 6ε·ΐ '(ΖΗ 6·9 = f Ή9 'Ρ) ΙΖ'Ι '{ΗΖ 'ω) ΐε·ΐ— Sri '{ΗΖ 90·ΐ— 06·0： 9 (9p-OS^a) Η Ν-ΗΤ
Figure imgf000182_0002
•(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 26"9 '(ΖΗ 0·8 '0·8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 68·9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) Π •9 '(Ηΐ 's) 0Γ9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) W9 '(Ηΐ 'ω) 9S"S '(Η 'ω) ζ Τ- ΘΤ '(Ηΐ 'ω) 60·ε '(HS 'ω) S0"S-S6"2 ΗΖ 'ω) S8 - '(Η 'ω) S6'I— SZ'I '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ V9 = ί Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{ΗΖ 'ω) 62·ΐ- Γΐ '(Η2 'ω) 0·ΐ— S6'0： 9 ( OSWd) Η顺— Ητ
Figure imgf000182_0003
[99 ]
•(ZH 0·8 '0·8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 68·9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΖΙ •9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΐΐ·9 '(Ηΐ 0Γ9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) WT9 '(Ηΐ 'ω) 9S"S '(Η f 'ω) '(HS 'ω) S0"S-Z6"2 '(Η2 'ω) Z^Z-^L'Z Hf 'ω) ε6·ΐ- ΐ '(Ηΐ 'ω
) ΐ ·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η2 'ω) SS'I- OS'I '(Η2 'ω) εθ"ΐ-26 ： 9 ( OSWa) Η顺- Ητ
8C68S0/.00Zdf/X3d 081· Hz), 1.40 (m, IH), 1.74—1.96 (m, 8H), 2.79 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.93—3.18 (m, 6H) 5.48-5.67 (m, 4H), 6.94 (d, IH, J = 8.1 Hz).
化合物 Ii-101
[化 269]
Figure imgf000183_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.90—1.06 (m, 2H), 1.13—1.29 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5
6
Hz), 1.39 (m, IH), 1.47-1.62 (m, 6H), 1.75-1.94 (m, 4H), 2.79 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.03—3.10 (m, 4H), 5.64-5.75 (m, 2H), 5.83—5.91 (m, 2H),
7.00 (d, IH, J = 7.8 Hz).
化合物 Ii-102
[化 270]
Figure imgf000183_0002
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.90—1.07 (m, 2H), 1.13—1.29 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5
6
Hz), 1.41 (m, IH), 1.74-1.96 (m, 8H), 2.79 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.00 (m, IH), 3.09—3.19 (m, 4H), 5.46—5.66 (m, 4H), 6.99 (d, IH, J = 7.2 Hz). 化合物 Ii-103
[化 271]
Figure imgf000183_0003
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.91—1.03 (m, 2H), 1.16—1.29 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.8
6
Hz), 1.40 (m, IH), 1.75—1.92 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.35—2.43 (m, 4H), 2.75-2.82 ( (HS 'ω) 89·ΐ— 0 ·ΐ '(HS 'ω) 62·ΐ- Γΐ '{ΗΖ 'ω) 80·Η6·0： 9 ( OS ） Η顺— Η
Figure imgf000184_0001
90ΐ-ΪΙί¾?^ "(HS 's) 92" '(ZH 0·8 = f 'HI 'P) 26"9 '(ZH 0·8 = f Ήΐ 'Ρ) '(Ηΐ 's) IS'9 '{HZ <s) ·9 '(Ηΐ 'ω) ·9 '(Ηΐ 'ω) εΐ·9 '(Η ΐ 'ω) οι·ε '(ΗΪ 'ω) εο·ε '(HS 'ω) S6"s- 8"s '{ ε6·ΐ- sri '(HI w\ '(ΖΗ
8·9 = f Ή9 'Ρ) ΖΖ '{ΗΖ 'ω) ΐε·ΐ— 8ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 60·ΐ— S6'0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000184_0002
30ΐ-ΪΙί¾?^ "(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZL'9
'(Ηΐ 's) 88'S '(Ηΐ 'ω) 88'S '(ZH = f 'Ηΐ 'Ρ) 9Ζ"3 '(Ηΐ 'ω) Z9"S '(HS 'ω) 60·ε- 8
6 '(HS ε8 - s — 8ε '(HS ^vz S6'i— sz'i '(HI
) 6ε·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '{HZ 'ω) SS'I— 6ΐ·ΐ '(Η2 'ω) 20"T-26 ： 9 ( OSW I) Η顺 Ητ
Figure imgf000184_0003
•(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΐ6·9 '{ΗΖ ω) 26"S-28"S '(ΖΗ Ζ'Π = f 'Ηΐ 'Ρ) 9Ζ"3 '(Ηΐ 'ω) Ζ9"3 '(Η9 'ω) εΐ·ε— 88 '(Η2 'ω
8C68S0/.00Zdf/X3d 381- HZ LVZ-Z^Z '(ΖΗ 0·9 = f 'HZ ' ) SL'Z '(HS 's) WZ '(Η9 'ω) ε6·ΐ- ΐΖ·ΐ '(HS ) 9·ΐ— 9S'I '(ΖΗ 6·9 = [ Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '(ΗΟΐ 'ω) IS'I— 06·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000185_0001
60ΐ-ΪΙί¾?^
•(ΖΗ VS = f 'Ηΐ 'Ρ) ZL'9 'ω) 0Z"S-8S"S Hf 'ω) Ζ ·ε- TS '(HS
<s) ζτ '(HI 'ω) ιο·ε '(Ηε zs'z '{ηζ wz-^ z 6·ΐ— sz'i '(HI
) OV l '(Η6 <s) 92"ΐ '{HZ 'ω) SS'I— 8ΐ·ΐ '(Η2 'ω) εθ"ΐ-26 ： 9 ( OSW I) Η顺 Ητ
Figure imgf000185_0002
[9 2^ ] 80ΐ-ΪΙί¾?^ •(ΖΗ 0·8 = f
'Ηΐ 'Ρ) ΐ6·9 'ω) Z9"S-6S"S '(Η 'ω) LYZ-^Z'Z '(HS '(Ηΐ 'ω) 60Τ '(Η ΐ 'ω) OO'S '(HS 's) 8 '(Η2 'ω) 18 — SZ '(Η 'ω) S6'I- ΐ '(Ηΐ 'ω) 0 ·ΐ '(ΖΗ ·9 = [ Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{ΗΖ 'ω) 62·ΐ-9Γΐ '(Η2 'ω) εθ·ΐ— ΐ6·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000185_0003
"(HS 'ω) Z2"Z-92"Z '(Ηΐ 'ω) 00Ή6·9 '(Η2 'ω) S'9— OS'9 { 'ω) '(HS 'ω) 90·ε— 6 '(ΖΗ 0·9 = f 'H2 '；) 06 '(Η2 'ω) S6'I- 08'ΐ
8C68S0/.00Zdf/X3d 881- Z'Z ' τΐ = f 'Ηΐ 'ΡΡ) ΖΟΊ '(ΖΗ VI = f 'Ηΐ 'Ρ) 96·9 '(ΖΗ Ζ'Ζ = ί 'Ηΐ 'Ρ) ΐ3"9 '(ΖΗ V = ί 'Ηΐ ') εε·9 '{ΗΖ 'ω) ·ε— 66 '(ΖΗ 6'S = [ 'ΗΖ ') WZ '{ 'ω) 66·ΐ- ΐ8·ΐ '(Ηΐ 'ω) 6 'l- Vl '(Η8 'ω) \-LV\ '{ΗΖ 'ω) εΐ·Η6·0： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
Figure imgf000186_0001
[082^ ]
•(ΖΗ VI 'Vf = f Ήΐ 'ΡΡ) Sf •8 '(ΖΗ S'8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZO'S '(ΖΗ Vf 'Z'S = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 9S"Z HZ 'ω) Ζ0· - 66·9 '(ΖΗ Z'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) IS'9 '(ΖΗ Ζ' = ί 'Ηΐ ') Γ9 '(HS 'ω) Οΐ·ε— 06 '(Η 'ω) 96·ΐ— ΐ8·ΐ
'(ΗΪ WI- VI '(He 'ω) εε·ΐ— ΐ·ΐ '{ηζ ΓΙ— ζ6·ο： 9 ( os ） Η顺 ΗΤ
Figure imgf000186_0002
[6 2^ ]
•(HS 'ω) se-z-erz '(ZH S'L = f 'HI 'Ρ) 6·9 ws— 09's HZ 's) sff
'(HS 's) S6 '{HZ 'ω) SI'S- 06 '(ΖΗ 0·9 = f 'HZ ' ) ZUZ '(Η 'ω) ΐ6·ΐ- 89·ΐ '(ΖΗ 6·9 = f Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '(HS 'ω) 0 ·ΐ— 00·ΐ '{ΗΖ 'ω) Ϊ0·ΐ— S8'0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000186_0003
•(ZH S'L = f Ήΐ 'Ρ) f6'9 'ω) ZZ"S-9S"S '(Ηΐ 'ω) ·ε '(
8C68S0/.00Zdf/X3d ャ81> OAV •(HI 's) ZZ'S '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) OVL '(HS 'ω) 6Γ9- S9'9 '(Ηΐ 'ω) 66'S- S6'S '(Η ΐ 'ω) 90·ε- 6 '(Η2 'ω) 06 — S8 '(ΖΗ ΐ = f 'H2 'Ρ) ΐ6·ΐ '(ΖΗ ΐ = f 'H2 'Ρ ) 8·ΐ '(Ηΐ 'ω) IS'I— 0 ·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η 'ω) 90·ΐ— 6·0： 9 ( OSWd) Η顺— Ητ
Ν丫-ゝ
Figure imgf000187_0001
•(HI 's) 98·8 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZL'L '(ΖΗ Ζ·Ζ = ί 'Ηΐ 'Ρ) Ζ0"Ζ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 36"9 '(ΖΗ Ζ·Ζ '8·8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 8·9 '(ΖΗ V = ί 'Ηΐ ' ) 00·9 '{ΗΖ 'ω) 9ΐ·ε- S6 '(ΖΗ 0·9 = f 'HZ ' ) 68 '(Η 'ω) 6·ΐ- 6Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 9S'I— ΐ ·ΐ '(Η8 'ω) εε·ΐ— ΐ·ΐ '(Η2 'ω) 0Γΐ-ε6 ： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
Figure imgf000187_0002
•(ΖΗ ε·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZL'L '(ΖΗ ε·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 6ΖΊ ΗΖ 'ω) 20"Z-T6"9 '(ΖΗ 8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SZ"9 '(ΖΗ 9·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 6V9 '(ΖΗ S"S = f 'Ηΐ ) 99'S '(HS 's) ½Τ '(Η2 'ω) 9ΐ·ε- 6 '(ΖΗ S'9 = f 'HZ ' ) '(Η 'ω) S6'I- 6 ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ZS'I— 6ε·ΐ '(Η8 'ω) Γΐ— Sri '(Η2 'ω) εΐ·ΐ— S6'0： 9 ( OS ） 顺 Ητ
Figure imgf000187_0003
'(ΖΗ VI
Vf = f Ήΐ 'ΡΡ) 8 '(ΖΗ S'8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZO'S '(ΖΗ Vf 'Z'S = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 9S"Z '(ΖΗ
8C68S0/.00Zdf/X3d 981- •(ΖΗ ·8 = f 'HI 'Ρ) 66·9 '(ΖΗ VS = ΓΗΐ ' Ρ) 3Ζ"9 '(Ηΐ 's) 8ε·9 '(ΖΗ VS = f 'Ηΐ 'Ρ) LZ'9 '(Ηΐ 'ω) S9'S- 8S'S '(HS 's) 9Z'£ '(H ΐ 'ω) 90·ε- 96 '(Η2 'ω) 98 - 08 '(ΖΗ ΐ = f 'Η2 'Ρ) 06·ΐ '(ΖΗ ΐ = f 'H2 'Ρ ) ε8·ΐ '(Ηΐ 'ω) OS'I- 8ε'ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η 'ω) 90"ΐ-26 ： 9 ( P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000188_0001
[982^ ]
•(ΖΗ ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 6·9 '(ΖΗ 9'S = f 'HI 28"9 '(ΖΗ ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SS'9 '(Ηΐ 's) '(HS '(Ηΐ 'ω) ΐ·ε— 80·ε '(Ηΐ 'ω) Ζ0Τ-Ζ6
•Ζ '{ΗΖ 'ω) 6Ή8 '(ΖΗ ΐ = f 'ΗΖ 'Ρ) 88·ΐ '(ΖΗ ΐ = f 'H2 'Ρ) 08·ΐ '(Ηΐ
) IS'I— 6ε·ΐ '(Ηε 's) ·ΐ '(Ηε os'i '{ so'i— 6·ο： 9 ( os ） Η顺— ΗΤ
Figure imgf000188_0002
•(ZH 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZZ'L '(ΖΗ Z' = f 'Ηΐ 'ί) 08 •9 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SZ"9 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SS'9 '(Ηΐ 's) '(HS 's) ST '(H ΐ 'ω) 90·ε- 86 '(HZ e6"2- 8"2 '(ΖΗ ΐ = f 'H2 'Ρ) ΐ6·ΐ '(ΖΗ ΐ = f 'H2 'Ρ ) 08· ΐ '(Ηΐ 'ω) Ζ ·ΐ- 6ε·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η 'ω) Ζ0·ΐ- S6'0： 9 ( OSWd) Η顺 - Ητ
Figure imgf000188_0003
8C68S0/ .00Zdf/X3d 981· •(ZH
8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SZ"9 '(Ηΐ 's) 9ε·9 '(Ηΐ 's) εε·9 '(Ηΐ 'ω) 26"S-S8"e '(HS 's) '(Η ΐ 'ω) Ζ6·ε- S6 '(Η2 'ω) 8 - 08 '(ΖΗ ΐ = f 'H2 'Ρ) 06·ΐ '(ΖΗ VZl = f 'HS 'P ) ZS'l '(Ηΐ 'ω) 6 ·ΐ— 9ε·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η 'ω) 90·ΐ- 06·0： 9 ( OSWd) Η顺- HT
Figure imgf000189_0001
[68 ]
•(ZH VS = f Ήΐ 'Ρ) 00"Z '(ZH VS = f Ήΐ 'Ρ) SZ'9 '(Ηΐ 's) ZS"9 '(ΖΗ 8·8 = f Ήΐ 'Ρ) Z'9 '(Ηΐ 'ω) 6S'S- OS'S '(Ηΐ 'ω) 9Vf-££'f '(Ηΐ 'ω) Z0"S-Z6"2 '(Η2 'ω) 96 - 6 '(ΖΗ ΐ = f Ή2 'Ρ) ΐ6·ΐ '(ΖΗ VZl = f 'H2 'Ρ) S8"T '(HS 's)„·ΐ '(HS 's ) ZVl '(Ηΐ 'ω) 0 ·Ηε·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(H 'ω) ΟΓΐ- S6'0： 9 ( OS ） 顺— Ητ
Figure imgf000189_0002
H ！ヽ
[88 ] 02ΐ-ΪΙί¾?^
•(ZH 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 6ΓΖ '(ZH 8·8 = ΓΗΐ ' Ρ) S0"Z '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SZ'9 '(Ηΐ 09·9 '(Ηΐ 'ω) ^8"S-6 "S '(HS 's) TST '(Η ΐ 'ω) Ζ0·ε- 96 '(Η2 'ω) 68 - ΐ8 '(ΖΗ ΐ = f 'H2 'Ρ) 06·ΐ '(ΖΗ ΐ = f 'H2 'Ρ ) 8·ΐ '(Ηΐ 'ω) OS'I— 6ε·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η 'ω) 90·ΐ— 6·0： 9 (P-OSIMQ) Η顺- HT
Figure imgf000189_0003
6Π-ΪΙί¾?^
8C68S0/.00Zdf/X3d Z8I- Ηΐ 'Ρ) ZVL '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 9 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΐε·9 '(ΖΗ 9'S = f 'Ηΐ ' ) 0 Ζ'9 '(Ηΐ 's) Ζ0'9 '(ΖΗ 8· = f 'H2 9 '(ΖΗ 8· = f 'H2 ' ) 6VZ '(Ηΐ 'ω) 0·ε '(HS 's) ΐΟ·ε '(HS 'ω) 98 — 08 '(ΖΗ ΐ = f Ή2 'Ρ) 06·ΐ '(ζΗ ΥΖ\ = ί 'ΗΖ 'Ρ ) 6Γΐ '(Ηΐ 'ω) IS'I- 9ε'ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η 'ω) SO'I— 06·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000190_0001
•(ΖΗ ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZZ'L '(ΖΗ Ζ' = f 'Ηΐ 98·9 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΖΓ9 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) '(Ηΐ 's) 0ε·9 '(Ηΐ 'ω) LVf-6^f '(Ηΐ 'ω) 0·ε— 96 '(Η2 'ω) S6"2- 8"2 '(ΖΗ ΐ = f Ή2 'Ρ) 06·ΐ '(ΖΗ VZl = ί 'ΗΖ 'Ρ) ΐ8·ΐ '(Ηΐ 'ω) OS'I- 6ε·ΐ '
(Η6 <S) 92"ΐ '(Ηε 's) τ\ '(Ηε 's) ·ΐ '(Η 90·ΐ— ε6·ο： 9 (9p-os^a) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000190_0002
•(Ηΐ 's) ZZ'S '(ΖΗ ·8 = f 'HI 'Ρ) 9Γ9 '(Ηΐ 's) '(Ηΐ 's) '(Ηΐ 'ω) ^^-SS^ '(Ηΐ 'ω) 90·ε— 86 '{ΗΖ 'ω) 88 — S8 '(ΖΗ 8·ΐΐ = [ 'ΗΖ 'Ρ) 06·ΐ '(ΖΗ 8·ΐΐ = f 'H2 'Ρ) 28"ΐ '(HS ε ·ΐ '(HS 's ) ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ΐ ·ΐ— 8ε·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '{ 'ω) 80"ΐ-26 ： 9 ( OSWa) Η顺 Ητ
Figure imgf000190_0003
[06 ]
8C68S0/.00Zdf/X3d 881·
Figure imgf000191_0001
[362^ ]
•(ZH VS = f Ήΐ 'Ρ) 8ΓΖ '(ZH VS = f Ήΐ 'Ρ) 9 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) '(ΖΗ Ζ' = ί 'Ηΐ ' ) 6Γ9 '(Ηΐ S0'9 '(Ηΐ 'ω) 08
'(ΖΗ Ζ' = f 'ΗΖ SVf '(ΖΗ Ζ' = f 'ΗΖ '(Ηΐ 'ω) 80"S-Z6"2 '(Η2
'ω) 8 '(ΖΗ 0 ΐ = f Ή2 'Ρ) ΐ6·ΐ '(ΖΗ ΥΖ\ = ί 'ΗΖ 'Ρ) 08·ΐ '(Ηΐ 'ω) SS'I— ε ·ΐ ' (Η6 <s) Z'l '(HS 's) ΐΓΐ '(HS 's) 60· ΐ '(Η 'ω) SO'I— S6'0： 9 ( OSW I) 顺— Ητ
Figure imgf000191_0002
H 8·8 = f Ήΐ 'Ρ) ZVL '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SZ'9 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΐε·9 '(Ηΐ 0 Ζ'9 '(Ηΐ 's) εθ·9 '{ΗΖ 'ω) 92^-02^ '(Η 'ω) IS'S- ·ε '(Ηΐ 'ω) SO'S— 96 '(Η2 ) 98 - 08 '(ΖΗ 0 ΐ = f 'ΗΖ 'Ρ) 06·ΐ '(ΖΗ 0 ΐ = f 'H2 'Ρ) 6Γΐ '(Ηΐ 'ω) ·ΐ- SS'I
'(Η6 <s) Z'l '(ΖΗ 7TL = f Ήε 80· ΐ '(Η 'ω) 20"T-26 ： 9 ( OSWa) Η顺— Ητ
Figure imgf000191_0003
•(ZH VS =
8C68S0/.00Zdf/X3d 681·
Figure imgf000192_0001
[862^ ]
8Γ8 '(Ηΐ 'ω) 9S"Z '(Η2 'ω) ^" -6S" '(^H 0·8 = f Ήΐ 'Ρ) WL '(Ηΐ 'ω) 2"9 '(ζΗ 8·9 = [ L6'Z '(HS 'ω) 60·ε— '(Η 'ω) S6'I- 6Γΐ '(Ηΐ 'ω) 8 ·ΐ '(ΖΗ 8·9 = f Ήε ' ) 6ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) θε·ΐ— 8ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 2ΓΪ-86 ： 9 ( OSW I) Η顺— Η
Figure imgf000192_0002
•(ZH S = f Ηΐ 'Ρ) LOS ΗΖ 'ω) Z6
"Z-88"Z '(ΖΗ 8·8 = [ 'Ηΐ 'Ρ) 3Ζ"Ζ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ ' ) Ζ Ί '(ΖΗ 6·9 = f 'Ηΐ 'Ρ) WL '{ΗΖ 'ω) S0"Z-½"9 '(ΖΗ = [ 'Ηΐ ' ) fZ'9 '(HS 'ω) 60·ε— 68 '{Hf 'ω) 96·ΐ— 0Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) SS'I— ΐε·ΐ '(HS 'ω) \- V\ '{ΗΖ 'ω) 2ΓΪ-96 ： 9 ( P-OS Q) Η顺 Ητ
Figure imgf000192_0003
[96 ]
•(ΖΗ 0·ε = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ0·8 '(Ηΐ 'ω) 08"Z-SZ"Z '(Η 'ω) ^" -SS" (Η2 'ω) 90Ή6·9 '(ΖΗ 2"S = f 'Ηΐ ΖΓ9 '(HS 'ω) Οΐ·ε- '(Η 'ω) Ζ6'ΐ- ΟΖ'ΐ (Ηΐ 'ω) 9S'I- Γΐ '(HS 'ω) 6ε·ΐ— ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) SI'I— 6·0： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
8C68S0/.00Zdf/X3d 061· •(ZH 0·ε 'S'Z = f 'HI 'P¾ 98· '(^H 0·ε '0·6 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) ZS"Z '(Ηΐ 'ω) m'L-ZVL ΗΖ 'ω) Z'L-LZ'L '(^H V = f Ήΐ ' ) 60"Z '(ΖΗ 0·9 = f Ήΐ 'Ρ) WL '(^H 0·6 = f Ήΐ 'Ρ) 68·9 '{HZ 'ω) '(Ηΐ '
SI'S- 6 '(ΖΗ τΐ = ί 'ΗΖ 86 '{Hf 'ω) 96·ΐ- 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) S9.I- 8 ·ΐ '(ΖΗ S'Z = [ Ήε 6ΐ·ΐ '(Η2 'ω) 2ε·ΐ-3Γΐ '(Η2 'ω) εΐ·ΐ- 96·0： 9 ( P-OSIMQ) Η顺— Ητ
Figure imgf000193_0001
[οοε^ ] •(Ηε
'ω) 88"Ζ-ΖΖ"Ζ '(Ηΐ 'ω) 95'1-lfl '(ΖΗ 0'£ '0·6 = f 'Ηΐ 'Ρΐ) ZZ'L '(ΖΗ V = f Ήΐ ' ) ΟΓΖ '(ΖΗ 0·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZO'L '(ΖΗ 0·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 68·9 '{ΗΖ 'ω) 8Ζ -ΖΖτ '(Ηΐ ' Οΐ·ε- 6 '(ΖΗ Z'L = f 'Η2 86 '(Η 'ω) 96·ΐ- 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 8 ·ΐ '(ΖΗ ζ·ι = ί Ήε 8ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) οε·ΐ- sri '(HS sri— 96·ο： 9 (9p-os^a) 顺- ΗΤ
Figure imgf000193_0002
[662^ ] •(ZH
0·6 = f Ή2 'P) 96· '(ΖΗ 0·6 = f Ήΐ 'Ρ) SL'L '(ΖΗ S'Z = f 'HZ 9^" '(^H 0·9 = f 'HI 8S"Z '(HZ 20" -½"9 '(ΖΗ 0·6 = f Ήΐ 'Ρ) 68·9 '{HZ 'ω) '(Ηΐ ' ω) sre-S6"2 '(ZH Z'L = f Ή2 6"2 '(H 'ω) 96·ΐ- 8 ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 9·ΐ- S 'I '(ΖΗ τι = ί Ήε ' ) 8ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) οε·ΐ- sri '{ηζ sri— 96·ο： 9 ( oswa) Η顺- ΗΤ
8C68S0/ .00Zdf/X3d 1-61. [化 301]
Figure imgf000194_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.92—1.08 (m, 2H), 1.15—1.30 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6
6
Hz), 1.42-1.58 (m, IH), 1.72-1.94 (m, 4H), 2.95—3.20 (m, 4H), 4.89—4.98 (m, 2H), 6.65 (brs, IH), 6.92 (d, IH, J = 9.0 Hz), 6.91—6.98 (m, IH), 7.03 (d, IH, J = 9.0 H z).
化合物 Ii-134
[化 302]
Figure imgf000194_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.90—1.08 (m, 2H), 1.15—1.30 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6
6
Hz), 1.42-1.58 (m, IH), 1.72-1.94 (m, 4H), 2.92—3.20 (m, 4H), 6.74 (t, IH, J = 6.0
Hz), 6.94 (t, IH, J = 6.0 Hz), 6.97 (s, IH), 7.08-7.24 (m, 5H).
化合物 Ii-135
[化 303]
Figure imgf000194_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.95-1.10 (m, 2H), 1.12-1.30 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.48-1.60 (m, IH), 1.76—1.94 (m, 4H), 2.92—3.10 (m, IH), 2.97 (q, 2H, J = 7. 2 Hz), 3.18-3.30 (m, 2H), 6.89 (d, IH, J = 9.6 Hz), 7.02 (brs, IH), 7.11 (t, IH, J = 5.4 Hz), 7.42-7.56 (m, 2H), 7.85 (d, IH, J = 9.6 Hz), 7.93 (d, IH, J = 7.5 Hz), 8.03
(s, IH).
化合物 Ii-136 •(Ηΐ 'ω) 88· - 98· '(Ηΐ 'ω) 6Z"Z-SZ •Ζ '(HS 'ω) 6£'L-9VL '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) 00"Ζ '(ΖΗ = f 'Ηΐ 'Ρ) T8"S '(ΖΗ Z'S = f 'Ηΐ 69'S '(ΖΗ S'Z = f 'ΗΖ 96'Z '(HS 'ω) ΖΟ·ε— 06 Hf 'ω) 06·ΐ— 8Ζ·ΐ '(Ηΐ
'ω) ε ·ΐ— 9ε·ΐ '(ζΗ s'z = f Ήε 6ΐ·ΐ '(Η wi— ΐ6·ο： 9 ( oswa) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000195_0001
[9οε^ ]
•(ΖΗ ο"9 = f 'HI 'ρ) εε·8 '(Ηε εο
"8-26"Z '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ S2" '(ΖΗ S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) ΐΟ"Ζ '(Η2 'ω) 9I'S— ZO'S '(Η2 ' ω) V£- Z'£ '(ΖΗ Z'L = [ 'ΗΖ L6'Z '(Ηΐ 'ω) ZV£-£6'Z '(HS 'ω) S6'I- S9'I '(ΖΗ τι = ί Ήε 8ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) οε·ΐ- ει·ΐ '(HS sri- s6'o： 9 ( oswa) 顺- HT
4
H .
H
[eos ]
\HZ <s) 20"8 '(ΖΗ 0·6 = f Ήΐ 'Ρ) Ϊ6"Ζ '(Ηΐ 's) 29" '(ΖΗ 0·9 = ΓΗΐ ' V) OZ'L '(ΖΗ S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) WL '(ΖΗ 0·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 68·9 ΗΖ 'ω) Z£'£-ZZ'£ '(ΖΗ Ζ •Ζ = f 'ΗΖ 6"2 '(Ηΐ 'ω) SrS-26"2 '(Hf 'ω) 96·ΐ— 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) S9'I- 8 ·ΐ '(ΖΗ τ'ι = ί Ήε 8ΐ·ΐ '(Η2 'ω) οε·ΐ— ει·ΐ '{ηζ sri— 86·ο： 9 ( oswa) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000195_0002
[
8C68S0/ .00Zdf/X3d 861- •(Ηΐ
'ω) S0'8— 00·8 '(ΖΗ 9 '8"Ζ = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 39"Ζ '(ΖΗ 9 '8"Ζ = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 9S"Z '(ΖΗ Ζ
•ΐ '8" = f 'HI 'ρ ) 86·9 '{ΗΖ so" -½"9 '(Η2 ^x- rs '(ΗΪ ει'ε- οι'ε
'(Ηΐ 'ω) 60·ε- 6 '{HZ 'ω) ΐ6·Η8·ΐ '(Η2 'ω) ΐ8·ΐ— 9Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 6S'I— S 'I '(ΖΗ ·9 = [ Ή9 'Ρ) ΙΖ'Ι '{ΗΖ 'ω) 2-Ϊ-8ΓΪ '(Η2 'ω) 90·Η6·0： 9 ( OSW I) Η顺- Ητ
Figure imgf000196_0001
[6οε^]
"(Ηΐ 's) Ζ8"Ζ '(ΖΗ VS = f 'Ηΐ 9Ζ"Ζ '(Η S 'ω) OVL-fVL '(ΖΗ VS = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ·9 '(Ηΐ 's) T8"S '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ Ζ9"3 '(Η ΐ 'ω) 90·ε- ΐθ'ε '(Η2 'ω) 66 — 06 '(ΖΗ ΐ = f 'H2 'Ρ) ΐ6·ΐ '(ΖΗ ΐ = f 'H2 'Ρ) 28"ΐ '(Ηΐ 'ω) 6 ·ΐ— 0 ·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η 'ω) 90·ΐ— 06·0： 9 ( OSWa) Η顺 Ητ
Figure imgf000196_0002
[8οε^]
•(Ηΐ 's) Ζ8"Ζ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ '；) 9Z"Z '(HS 'ω) 0 · - 9ΐ •Ζ '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ε6·9 '(Ηΐ ΐ8"3 '(ΖΗ 9'S = f 'Ηΐ 89'S ΗΖ 'ω) εΐ·ε- 66 •Ζ '{HZ 'ω) 86 — 06 '(ΖΗ ΐ = f Ή2 'Ρ) 88·ΐ '(ΖΗ ΐ = f 'H2 'Ρ) ΐ8·ΐ '(Ηΐ 'ω) SS'I— 0 ·ΐ '(HS 's) ·ΐ '(HS 's) 02"ΐ '(Η 'ω) 90·ΐ— 06·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000196_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d 化合物 Ii-142
[化 310]
Figure imgf000197_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96—1.04 (m, 2H), 1.18—1.28 (m, 2H), 1.20 (d, 6H, J = 6.9
6
Hz), 1.43-1.59 (m, IH), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.85—1.90 (m, 2H), 2.92-3.07 (m, IH), 3.09-3.18 (m, 3H), 6.92—6.99 (m, 2H), 7.10 (td, IH, J = 7.8, 1.2 Hz), 7.21 (dd, IH , J = 7.8, 0.6 Hz), 7.31 (dd, IH, J = 7.8, 0.6 Hz), 7.89-7.97 (m, IH).
化合物 Ii-143
[化 311]
Figure imgf000197_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.97-1.07 (m, 2H), 1.17—1.23 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.42-1.57 (m, IH), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.86-1.90 (m, 2H), 2.93-3.02 (m, IH), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.11 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.91-7.02 (m, 2H), 7.19 (dd, IH, J = 8.4, 4.8 Hz), 7.34 (dd, IH, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.00 (t, IH, J = 6.0 Hz).
化合物 Ii-144
[化 312]
Figure imgf000197_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.97—1.08 (m, 2H), 1.16—1.24 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.42-1.59 (m, IH), 1.74—1.80 (m, 2H), 1.85—1.90 (m, 2H), 2.92—3.03 (m, IH), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.18 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.99-7.07 (m, 2H), 7.33 (dd, IH, J = 9.0, 4.8 Hz), 7.58 (dd, IH, J = 8.7, 2.7 Hz), 8.00 (t, IH, J = 5.4 Hz). 化合物 Ii-145
[化 313]
Figure imgf000198_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.97—1.09 (m, 2H), 1.17—1.23 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.43-1.59 (m, IH), 1.72—1.81 (m, 2H), 1.85—1.92 (m, 2H), 2.95—3.06 (m, IH), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.19 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 7.01 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.20-7.
23 (m, IH), 7.33 (dd, IH, J = 8.7, 0.6 Hz), 7.58 (dd, IH, J = 2.1, 0.9 Hz), 8.11-8.1
8 (m, IH).
化合物 Ii-146
[化 314]
Figure imgf000198_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.98—1.06 (m, 2H), 1.15—1.21 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.42-1.58 (m, IH), 1.70—1.81 (m, 2H), 1.82—1.96 (m, 2H), 2.93—3.00 (m, 3H), 3.13-3.19 (m, 2H), 6.98—7.02 (m, 2H), 7.26-7.27 (m, IH), 7.32-7.35 (m, IH), 8.18
-8.21 (m, IH).
化合物 Ii-147
[化 315]
Figure imgf000198_0003
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.98—1.04 (m, 2H), 1.16—1.23 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.43-1.59 (m, IH), 1.73-1.78 (m, 2H), 1.86—1.89 (m, 2H), 2.93—3.00 (m, 3H), ·9 = f Ή9 'Ρ) IZ'l '{ΗΖ 'ω) 62·ΐ-3Γΐ '{ΗΖ 'ω) 80·ΐ- 86·0： 9 (P-OSViQ) Η顺- HT
Figure imgf000199_0001
03ΐ-ΪΙί¾?^ "(Ηΐ 'ω) 92"8- ·8 '(Ηΐ 'ω) 89"Z-S9"Z '(Ηΐ 'ω) 6S"Z-ZS"Z '(Η2 'ω) SO' — 00· ΗΖ 'ω) SST- FS
'(Ηε ΐο·ε— ε6 '(HS ΐ6·ι- 98·ΐ '{ηζ 08·ΐ- ΐ '(ΗΪ 6s'i— ε ·ΐ '(ζΗ τι = ί Ήε ' ) 8ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω)
Figure imgf000199_0002
'{ηζ so'i- 96·ο： 9 ( oswa) Η顺- ΗΤ
Figure imgf000199_0003
•(ZH 0·9 = f
Ήΐ ' ) ΐΐ·8 '(ΖΗ 0 = f 'Ηΐ 'Ρ) 6^" '(ΖΗ VS = ί 'Ηΐ 'Ρ) OZ'L '(ΖΗ 0 '0·8 = f Ή ΐ 'ΡΡ) εΓ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 66·9 '{ΗΖ 'ω) 9ΐ·ε— 60·ε '(Ηΐ 'ω) SO'S— 96 '(ΖΗ Ζ •Ζ = [ 'ΗΖ 96 '{HZ 'ω) S6'I— 8·ΐ '{HZ 'ω) 08'IH '(Ηΐ 'ω) S 'l- Vl '(ΖΗ Z'L = f 'HS 8ΐ·ΐ '(Η2 'ω) 92·ΐ-3Γΐ '(Η2 'ω) 90·ΐ— 6·0： 9 (P-OSIMQ) Η顺- Ητ
Figure imgf000199_0004
[9ΐε^ ] "(Ηΐ 'ω) 9Γ8- εΐ·8 '(Ηΐ 'ω) ^ε· -62" '(Η2 'ω) 80 —00 '(Ηΐ 'ω) 6Ζ·9— Sr9 '(Η2 'ω) SI'S— ΐΐ·ε
8C68S0/.00Zdf/X3d Ζ6Ι- Hz), 1.44-1.60 (m, IH), 1.74—1.80 (m, 2H), 1.86—1.91 (m, 2H), 2.95—3.17 (m, 2H), 3.21-3.27 (m, 2H), 6.95—6.98 (m, IH), 8.10 (dd, IH, J = 8.4, 2.7 Hz), 8.19 (dd, IH
, J = 3.0, 1.5 Hz), 8.44-8.47 (m, IH).
化合物 Ii-151
[化 319]
Figure imgf000200_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.99—1.04 (m, 2H), 1.15—1.23 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.3
6
Hz), 1.43-1.59 (m, IH), 1.73—1.81 (m, 2H), 1.85—1.91 (m, 2H), 2.97—3.18 (m, 2H), 3.21-3.29 (m, 2H), 6.95—6.98 (m, IH), 8.20—8.23 (m, 2H), 8.58—8.61 (m, IH). 化合物 Ii-152
[化 320]
Figure imgf000200_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96—1.04 (m, 2H), 1.15—1.26 (m, 2H), 1.25 (s, 9H), 1.56—
6
1.62 (m, IH), 1.78-1.83 (m, 2H), 1.87—1.93 (m, 2H), 2.98—3.08 (m, IH), 3.17 (t, 2H , J = 6.3 Hz), 3.48 (s, 3H), 6.47 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 6.89-6.96 (m, 2H), 7.11-7.19 ( m, 2H).
化合物 Ii-153
[化 321]
Figure imgf000200_0003
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.95—1.04 (m, 2H), 1.13—1.30 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.41 (m, IH), 1.71—1.94 (m, 4H), 2.80—2.89 (m, 2H), 2.92—3.10 (m, 2H), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.21—3.30 (m, 2H), 6.25-6.35 (m, 2H), 6.39 (dd, IH, J = 8.4, 2. 1 Hz), 7.01 (d, IH, J = 7.5 Hz), 7.01 (dd, IH, J = 8.4, 8.4 Hz).
化合物 Ii-154
[化 322]
Figure imgf000201_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.91—1.09 (m, 2H), 1.16—1.28 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5
6
Hz), 1.42 (m, IH), 1.74—1.95 (m, 4H), 2.80—3.16 (m, 9H), 2.97 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 6.24-6.36 (m, 2H), 6.30 (dd, IH, J = 8.4, 2.1 Hz), 7.10 (dd, IH, J = 8.4, 2.1 Hz), 7 .05 (d, IH, J = 8.4 Hz).
化合物 Ii-155
[化 323]
Figure imgf000201_0002
化合物 Ii-156
[化 324]
Figure imgf000201_0003
化合物 Ii-157
[化 325] [6 ] ΐ9ΐ-ΪΙί¾?^
Figure imgf000202_0001
Figure imgf000202_0002
63ΐ-Ϊ
•(ZH 8"Z = f 'Ηΐ 'Ρ) OO'Z '(ΖΗ ·8 'VS = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 96"9 '(Ηΐ 8S'9 '(Ηΐ 62"9 '(Ηΐ 8 9'9 '(Η£ 's) 96 '(HS '™) 80Έ— 06 '(Η£ 's) ZS'Z '(HZ '™) Z 'Z-^fZ Hf W\ -9L'l '(Ηΐ 'ω) Wl '(HS 'ω) θε·ΐ— ΟΓΐ '(Η2 'ω) Ζ0·ΐ— ΐ6·0： 9 ( OSW I) Η Ν-Η,
Figure imgf000202_0003
Figure imgf000202_0004
8C68S0/.00Zdf/X3d 003 ZS6Sll/Z,00i ΟΛ\
Figure imgf000203_0001
化合物 Ii-162 [化 330]
Figure imgf000203_0002
化合物 Ii-163 [化 331]
Figure imgf000203_0003
化合物 Ii-164 [化 332]
Figure imgf000203_0004
化合物 Ii-165
[化 333]
Figure imgf000203_0005
化合物 Ii-166
[化 334]
Figure imgf000204_0001
化合物 Ii-167 [化 335]
Figure imgf000204_0002
化合物 Ii-169 [化 337]
Figure imgf000204_0003
化合物 Ii-170
[化 338]
Figure imgf000205_0001
化合物 Ii-171
[化 339]
Figure imgf000205_0002
化合物 Ii-172
[化 340]
Figure imgf000205_0003
化合物 Ii-173
[化 341]
Figure imgf000205_0004
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.95—1.08 (m, 2H), 1.15—1.28 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.43 (m, IH), 1.76—1.85 (m, 2H), 1.85—1.93 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.88 ( t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.97 (t, 2H, J = 7.2 Hz), 3.00 (m, IH), 3.64-3.70 (m, 4H), 6.33 ( m, IH), 6.37 (d, IH, J = 8.4 Hz), 6.56 (s, IH), 7.00 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.28 (d, IH , J = 8.4 Hz).
化合物 Ii-174 [化 342]
Figure imgf000206_0001
化合物 Ii-178
[化 346]
Figure imgf000206_0002
化合物 Ii-179
[化 347]
Figure imgf000207_0001
化合物 Ii-180 [化 348]
Figure imgf000207_0002
化合物 Ii-181 [化 349]
Figure imgf000207_0003
化合物 Ii-182 [化 350]
Figure imgf000207_0004
化合物 Ii-183
[化 351]
Figure imgf000207_0005
化合物 Ii-184
[化 352]
化合物 Ii-185 [化 353]
化合物 Ii-186 [化 354]
化合物 Ii-187 [化 355]
Figure imgf000208_0001
化合物 Ii-188
[化 356]
Figure imgf000209_0001
化合物 Ii-189 [化 357]
Figure imgf000209_0002
化合物 Ii-190 [化 358]
Figure imgf000209_0003
化合物 Ii-191 [化 359]
Figure imgf000209_0004
化合物 Ii-192
[化 360]
Figure imgf000209_0005
化合物 Ii-193
[化 361]
Figure imgf000210_0001
化合物 Ii-194 [化 362]
Figure imgf000210_0002
化合物 Ii-195 [化 363]
Figure imgf000210_0003
化合物 Ii-196 [化 364]
Figure imgf000210_0004
化合物 Ii-197
[化 365]
Figure imgf000211_0001
化合物 Ii-198 [化 366]
Figure imgf000211_0002
化合物 Ii-199 [化 367]
0 o '、-
Figure imgf000211_0003
化合物 Ii-200 [化 368]
Figure imgf000211_0004
化合物 Ii-201 [化 369]
Figure imgf000211_0005
化合物 Ii-202 [化 370]
Figure imgf000212_0001
化合物 Ii-206
[化 374]
Figure imgf000213_0001
化合物 Ij-2
[化 375]
Figure imgf000213_0002
H-NMR (DMSO-d ) δ 0.98—1.24 (m, 4H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.40 (m, IH),
6
1.78-1.88 (m, 2H)， 2.02—2.14 (m, 2H)， 2.80 (t, 2H， J = 6.0 Hz), 2.86 (q, 2H， J = 7.2 Hz), 3.64-3.82 (m， IH), 6.40 (d, 2H, J = 8.1 Hz), 7.01 (d, 2H, J = 7.2 Hz), 7.32-7. 50 (m, 4H), 7.99 (d， 2H, J = 6.9 Hz)
化合物 I卜 3
[化 376]
Figure imgf000213_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ 0.96—1.26 (m, 4H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5 Hz), 1.40 (m, IH),
6
1.78-1.88 (m, 2H), 2.02-2.14 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.5 Hz), 3.60-3.78 (m, 1H)， 6.40—6.50 (m,2H), 6.85—6.92 (m, IH), 6.97-7.03 (m, IH), 7.22-7.35 (m, 2H), 7.36-7.46 (m, 2H), 7.88-7.96 (m, IH)
化合物 I卜 4
[化 377]
Figure imgf000213_0004
[08S^ ]
(ZH vz = f 'HI 'ρ) εε·8 '(ΖΗ
VZ 'Ζ"8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) \ L '(HS 'ω) 8^" -9S" '(Ηΐ 'ω) 2F -20" '(ΖΗ Z"S = f 'HI ΐΟ"Ζ '(ΖΗ S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) 09·9 '(ΖΗ Ζ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΐ3"9 '(Ηΐ 'ω) 8 Τ-09Τ '(ΖΗ S'Z = f 'ΗΖ 86 '(ΖΗ 0·9 = f 'ΗΖ SL'Z ΗΖ 'ω) 90 - 96·ΐ '(Η2 'ω) 88·ΐ— 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 0 ·ΐ '(ΖΗ Z'L = f Ήε 6ΐ·ΐ '(Η 'ω) ^·ΐ-26 ： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
Figure imgf000214_0001
9-fli¾^ (Ηΐ 's) 5Γ8 '(ΖΗ
Ζ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SS'Z '(ΖΗ ΐ·8 = f 'Ηΐ 9^" '(HS 'ω) 9S"Z-02"Z '(ΖΗ Z'S = f 'HI Ϊ0"Ζ '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) 09·9 '(ΖΗ ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ '9 '(Ηΐ 'ω) 8ZT-09"S '(ΖΗ S'Z = f 'ΗΖ 86 '(ΖΗ 0·9 = f 'ΗΖ 8Ζ"2 ΗΖ 'ω) 90 - 96·ΐ '(Η2 'ω) 88·ΐ— 8Ζ·ΐ
'(ΗΪ 8ε·ΐ '(ζΗ τι = ί Ήε 6ΐ·ΐ '{ w\-z^o： 9 ( oswa) 顺- HT
Figure imgf000214_0002
[8 S ]
(ZH Ζ = f Ήΐ 'Ρ) 6Z'8 '(ΖΗ Ζ ' 8 = f 'HI 'PP) Z9"Z '(ZH Z'L = f Ή2 'P) SS'Z '(HS S Z— '(^H Ζ· L = f Ήΐ S2" '(^H
Z'S = f Ήΐ 00· '(Ηΐ 's) '(ZH 6"S = f Ήΐ OS'9 '(Ηΐ 'ω) 8ZT-09T '(ΖΗ S'Z = f Ή2 86 '(ΖΗ 0·9 = f 'HS SL'Z HZ 'ω) 90 - 96·ΐ '(Η2 'ω) 88·ΐ— 8Ζ·ΐ
'(Ηΐ 'ω) 8ε·ΐ '(ΖΗ Z'L = f 'HS 6ΐ·ΐ '(Η 'ω) ^·ΐ-26 ： 9 (P-OSViQ) Η顺- Ητ
8C68S0/.00Zdf/X3d ΖΥΖ •(HI 's) ZZ'S '(ΖΗ Z'Z 'Ζ"8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) ΟΓΖ '(^H 6"Z = f 'Ηΐ ' ) 9S" H Z"8 = f Ήΐ 'Ρ) ΟΓΖ '(Ηΐ 'ω) 90'L-WL '(ΖΗ Z'Z 'Ζ"8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 88·9 '(ΖΗ Ζ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 6V9 '(Ηΐ 'ω) 68^-38^ '(ΖΗ ·9 = f 'Ηΐ ' ) 6Z'f '(HS 88·ε '(Ηΐ 'ω) Ζ
9·ε- 83·ε '(Η 60·ε- εο·ε '(ζΗ 8·π = f 'ρ) '(ζΗ 8·π = f 'ρ) w\ '(
Ηΐ 'ω) 6S'I— SS'I '(ΖΗ Ζ'9 = ί Ήε ' ) OVI '(Η 'ω) WI— 9ΐ·ΐ ： 9 (\DQD) Η Ν-Η.
Figure imgf000215_0001
6- fl呦^
•(HI 's) '(ZH 'Z"8 = f Ήΐ 'ΡΡ) 69· '(Ηΐ 'ω
) L-O^L '(Ηΐ 's) 62"Ζ '(ΖΗ S"8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SO' '(^H S"8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 66·9 '(ΖΗ 9· 8 = ΓΗΐ 'Ρ) 9 ·9 '(Ηΐ 'ω) 98·，— S8' '(ΖΗ ΐ·9 = f 'Ηΐ ' ) fZ'f '(HS fS'Z '(Ηΐ
) ΐ9·ε- 93·ε '(Η π·ε- ιο·ε '(ζΗ Ζ·6 = f Ήζ 'ρ) '(ζΗ Ζ·6 = f 'ρ) ε6·ΐ '(
Ηΐ 'ω) 8S'I— SS'I '(ΖΗ S'Z = f Ήε OVI Hf 'ω) 9S'I— SI'I ： 9 (\DQD) H N-H.
Figure imgf000215_0002
[ΐ8ε^ ] 8- fl呦^
(Ηΐ 's) '(HS 'ω) 89"Z-2S"Z '(Η2 'ω) 92 "Ζ-9ΓΖ '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ '；) 66·9 '(ΖΗ Ζ"8 = f 'H2 'Ρ) OS'9 '(Ηΐ 'ω) 8ΖΤ-09Τ '(ΖΗ S'Z = f Ή2 86 '(ΖΗ 0·9 = f 'HS SL'Z HZ 'ω) 90 - 96·ΐ '(Η2 'ω) 88·ΐ— 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 0 ·ΐ '(ΖΗ 7TL = f Ήε 6ΐ·ΐ '(Η 'ω) HO： 9 ( OS ） 顺 Ητ
Figure imgf000215_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d •(ZH Z'Z = f Ήΐ 'Ρ) LZ'S '(ZH S = Ζί 'ΖΗ 8·8 = If 'Ηΐ 'ΡΡ) 99"Z '(HS 'ω) \γ I- ΙΖΊ '(ΖΗ 6·9 = f 'Ηΐ 'Ρ) £VL '(ZH 8'S = f 'Ηΐ WL ΗΖ 'ω) S'9— S '9 '(Ηΐ 'ω) 99·ε '(HS 'ω) εθ·ε- 8 '(ΖΗ Ζ'9 = ί ΉΖ Z WZ 'ω) 90 - 96·ΐ '{ΗΖ 'ω) Ζ8·ΐ— 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) 6ε·ΐ '(ΗΠ 'ω) ΖΠ— 60·ΐ '{ΗΖ 'ω) 80·ΐ— S6'0： 9 ( OSW I) Η顺 Ητ
Figure imgf000216_0001
SI- f勵^ •(ZH S = f Ή ΐ 'Ρ) 92"8 '(ZH S = Zi 'ZH 8·8 = If Ήΐ 'ΡΡ) WL '(HS 'ω) S£'L-£Z'L '(ΖΗ ΓΖ = f ' Ηΐ 'P) LO'L '(ZH 9"S = f Ήΐ ΐΟ"Ζ '(Η2 'ω) SS'9- S '9 '(Ηΐ 'ω) S9T '(ΖΗ S"Z = f ' HS 86 '(ZH Z'9 = f 'HS '；) SL'Z '(HS 's) ε '(Η2 'ω) ZO - S6'I '(HS 'ω) 98·ΐ - Sri '(Ηΐ 'ω) 6ε·ΐ '(HS 'ω) SS'I— 60·ΐ '(Η2 'ω) 80·ΐ- S6'0： 9 ( OS ） 顺— Ητ
Figure imgf000216_0002
•(HI 's) '(ΖΗ Ζ
' 8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 89"Z '(ΖΗ Z"8 = f 'HS 'P) S^" '(^H 6·8 = f 'HS 'Ρ) 66·9 '(ΖΗ Z'Z ' Ζ·8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) OS'9 '(Ηΐ 's) 86·， '(ΖΗ ·9 = f 'Ηΐ Ζ '(HS 's) 8T '(Ηΐ 'ω) ΐ
9"ε- 3·ε '(Η π·ε- ιο·ε '(ζΗ ΓΠ = f 'ρ) ζτζ '(ΖΗ ΓΠ = f 'ρ) 6·ΐ '(
Ηΐ 'ω) 6S'I— 9S'I '(ΖΗ ε·9 = f 'HS ΐ ·ΐ Hf 'ω) θε·ΐ— 6ΐ·ΐ ： 9 (OQD) Η Ν-ΗΤ
Figure imgf000216_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d OAV = f 'Ηΐ 'Ρ) Γ9 '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) 83^ '(ΖΗ ε·9 = f 'Ηΐ ' ) ZZ'f '(Ηΐ 'ω) ε·ε '(ΗΪ ζτ-οιτ '(ΖΗ 9·9 = f Ήζ ιο·ε '(HS 'ω) wz-wz '{ηζ 6·ΐ- s
8·ΐ '(Ηΐ 'ω) Ζ '1 '(ΖΗ 6·9 = f 'H9 'Ρ) 8ε·ΐ '(Η 'ω) 82"T-20"T： 9 (OQD) Η Ν-ΗΤ
Figure imgf000217_0001
SI- fl呦^ •(ZH Z'9 = f 'HI 'P)
9Γ8 '{HZ 'ω) 86·9- 88·9 '(Ηΐ 's) 0Γ9 '(ΖΗ 8· = f 'Ηΐ 'Ρ) S9'9 '(Ηΐ 'ω) SZ'S— 09·ε
(ΗΪ os's- οι'ε '(ζΗ ·9 = f Ήζ ') wz '{ηζ εο - S6'i '{ηζ 98·ΐ- 9Γΐ
'(Ηΐ 'ω) 6ε·ΐ '(ΖΗ V9 = ί Ή9 'Ρ) ΖΖ '(Η 'ω) ·ΐ— S6'0： 9 ( Ρ— OS ) Η顺 Ητ
Figure imgf000217_0002
fl呦^
•(ZH S = f 'HI 'Ρ) SS"8 '(ΖΗ 'Ζ = Ζί 'ΖΗ 8·8 = If 'Ηΐ 'ΡΡ ) ZVL '(ΖΗ S'8 = If 'Ηΐ 'Ρ) Ζ9Ί ΗΖ 'ω) qq-L-eVL '(ΖΗ ΐ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZZ'L '(ΖΗ
S"S = f 'Ηΐ 20"Ζ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 99·9 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 23"9 '(Ηΐ 'ω) 89Τ '(ΖΗ S"Z = f Ή2 86 '(ΖΗ Z'9 = f 'HS '；) SL'Z HZ 'ω) 90 - S6'I '(Η2 'ω) S8'I
- 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) 6ε·ΐ '(HS 'ω) SS'I— 60·ΐ '(Η2 'ω) 60"ΐ-26 ： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
Figure imgf000217_0003
[98S^ ] ει- f勵^
8C68S0/.00Zdf/X3d 91-3 (ZH Z'L = f ΉΖ 'P) 66·
( 'ω) OS"Z-SS"Z WZ S0"Z-S6"9 '(ZH ·8 = f ΉΖ 'Ρ) 0V9 '(Ηΐ 'ω) S8'S— 9·ε
'(HI 'ε- οι'ε '(ζΗ ο·9 = f Ήζ ') ε8 '{ηζ z-wz '{ηζ 88·ΐ- sri
'(Ηΐ 'ω) 0 ·ΐ '(ΖΗ 6·9 = [ Ή9 'Ρ) ΖΖ '(Η 'ω) ΐ— 86·0： 9 (P-OSViQ) Η顺— Η
Figure imgf000218_0001
[ΐ6ε^]
•(ZH 9"Ζ = f 'Ηΐ SS" '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ 6·9 '(ΖΗ 9"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) SZ'9 '(ΖΗ Z'L = f 'Ηΐ 'Ρ) ε ·9 '(ΖΗ ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 9S"9 '(Ηΐ 'ω) 9S'S- S 'S (Ηΐ 'ω) 8ΐ·ε— 80·ε '(ΖΗ ·9 = f 'ΗΖ ' ) 08 '{ΗΖ 'ω) 00Ή6·ΐ '{ΗΖ 'ω) 8·ΐ- 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) 9ε·ΐ '(ΖΗ 8·9 = [ Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '(Η 'ω) ·ΐ— S6'0： 9 ( Ρ— OS ) Η顺 Ητ
Figure imgf000218_0002
[06S^ ]
•(ZH VZ = f 'HI 'P) 66"Z '(^H L' 'Ζ·8 = f 'HI 'PP) SS" '(^H Z"8 = f Ήΐ 'Ρ) 62"9 '(ΖΗ Γ8 = f 'Ηΐ 'Ρ) '(ZH 9"9 = f 'Ηΐ '；) 9Z'f '(Ηΐ 'ω) ·ε '(HI ε- 60·ε '(ζΗ 9·9 = f ιο·ε '{ηζ
Figure imgf000218_0003
'{ηζ ε6·ΐ-
8·ΐ '(Ηΐ 'ω) Ζ '1 '(ΖΗ 6·9 = f 'H9 'Ρ) S-T '(Η 'ω) 8Π— εθ·ΐ： 9 (OQD) Η Ν-Η.
Figure imgf000218_0004
[68S^ ] 9ΐ- f勵^
•(ZH V = f Ήΐ 'Ρ) S6"Z '(ΖΗ 8·ΐ VS = f Ήΐ 'ΡΡ) SS"9 '(ΖΗ 8·ΐ
8C68S0/.00Zdf/X3d 91-3 Η 0·8 = 1" 'Ηΐ 'Ρ) 9V9 '(Ηΐ 'ω) 88· 8 '(ΖΗ V9 = f 'Ηΐ '；) Vf '(Ηΐ 'ω) WZ-Z τ '(ΗΪ ζζτ-ζιτ '(ΖΗ Ο·9 = f Ήζ εο·ε '(HS 'ω)
Figure imgf000219_0001
'{ηζ S6'i- 9
8·ΐ '(Ηΐ 'ω) ½·ΐ '(ΖΗ 0·8 = [ Ή9 'Ρ) 8ε·ΐ '(Η 'ω) θε·ΐ— ΟΓΐ： 9 (OQD) Η Ν-ΗΤ
Figure imgf000219_0002
IS- f勵
•(HI 's) 62"8 '(ΖΗ Ζ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) S9"Z '(Ηΐ 'ω ) 0^" -εε" '(Ηΐ 'ω) 62" -S2" '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 8ΓΖ '(ΖΗ Z'S = f 'Ηΐ ' ·9 '(ζ Η 0·8 = 1" 'Ηΐ 'Ρ) 9V9 '(Ηΐ 'ω) 88· 8 '(ΖΗ ·9 = f 'Ηΐ '；) 9ΐ· '(Ηΐ 'ω) 9·ε— S ST '(Ηΐ 'ω) SST-SrS '(ΖΗ 0·9 = f Ή2 SOT '(Η2 'ω) — 81 '(Η2 'ω) S6'I- 9 8·ΐ '(Ηΐ 'ω) ½·ΐ '(ΖΗ 0·8 = f Ή9 'Ρ) 6ε·ΐ '(Η 'ω) 8ε·ΐ— ^·ΐ： 9 (OQD) Η Ν-ΗΤ
Figure imgf000219_0003
[S6S ] OS- fl呦^ •(HI 's) 8 '(ΖΗ Ζ·8
= f 'Ηΐ 'Ρ) S9"Z '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ LZ' L '(Ηΐ 'ω) SS'Z-SS'Z '(Η2 'ω) 02"Ζ-0ΓΖ '(ζ Η 0·8 = 1" 'Ηΐ 'Ρ) 9 ·9 '(Ηΐ 'ω) 26^-28^ '(ΖΗ ·9 = f 'Ηΐ ' ) 9Vf '(Ηΐ 'ω) 9·ε— S τ '(ΗΪ ssx-srs '(ΖΗ Ο·9 = f εο·ε '{ηζ
Figure imgf000219_0004
'{ηζ S6'i- 9
8·ΐ '(Ηΐ 'ω) ½·ΐ '(ΖΗ 0·8 = [ Ή9 'Ρ) 8ε·ΐ '(Η 'ω) 8ε·ΐ— ^·ΐ： 9 (OQD) Η Ν-ΗΤ
Figure imgf000219_0005
8C68S0/.00Zdf/X3d ZI-3 8 ·ΐ— 8S'I '(ΖΗ 9·9 = f Ή9 'Ρ) ΖΖ '(Η 'ω) ^Ι-Ζβ'Ο： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
Figure imgf000220_0001
[ 6ε^ ]
+ [H+n] ε
·8ΐ (9Aiisod)is3 "(ZH VZ = f Ήΐ 'Ρ) LZ'S ^HVS = f Ήΐ 'Ρ) 9Z"Z '(ΖΗ8" = f Ή ΐ 'Ρ) ZZ'L HZ 'ω) SVL- 0'L '(ZHZ'S = f 'HS 66·9 '(ΖΗ VZ 'ΖΗ ·8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) S8"9 '(ΖΗ 9·6 = f 'ΗΖ 'Ρ) 6S'9 '(HS 08·ε '(Ηΐ 'ω) '(Ηΐ 'ω) ΖΖ'£- 0'£
'(ζΗ 9·9 = f ' ) ΐ8 '(ΖΗ 2 ΐ = f 'H2 'Ρ) ΐθ '(ΖΗ ·ΐΐ = f 'H2 'Ρ) 28"ΐ '(Ηΐ ' jq) '1- ΖΊ '(ΖΗ 9·9 = f 'H9 'Ρ) ΖΖΊ Hf 'ω) Ζ2Ί- 6Ό： 9 (V-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000220_0002
[96S^ ]
+ [Η+ ] ε·8ΐ (9Aiisod)is3 '(Ηΐ S0'8 '(ZH2" = f 'Ηΐ 'Ρ) IS'Z '(Η2 'ω) ' - 0 '(HS 'ω) 0ΐ· - S6'9 '(Ηΐ 0Ζ"9- OS'9 '(ΖΗ Ζ·8 = f Ή2 'Ρ) 6V9 '(HS 9 Τ '(Ηΐ 'ω) '(Ηΐ 'ω) 'ε- SO'S
'(ζΗ 9·9 = f ' ) ΐ8 '(ΖΗ 3 ΐ = f 'H2 'Ρ) 00 '(ΖΗ VII = ί 'ΗΖ 'Ρ) ΐ8·ΐ '(Ηΐ ' jq) OS'I— SS'I '(ΖΗ 9·9 = f Ή9 'Ρ) ΖΖΊ Hf 'ω) SS'I— S6'0： 9 (V-OS Q) 顺 Ητ
Figure imgf000220_0003
[S6S ]
•(HI 's) '(ΖΗ Ζ·8 = f Ήΐ 'Ρ) Z9'L '(HZ 9，· — O '(H2 Wl- i
8C68S0/.00Zdf/X3d 81-3 ) 98·ΐ- 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) 8ε·ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η 'ω) ·ΐ- S6'0： 9 ( P-OS Q) Η顺- Ητ
Figure imgf000221_0001
(ΖΗ VZ = f 'Ηΐ 'Ρ) 92"8 '(ΖΗ ΥΖ Ό •6 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 63"Ζ '(ΖΗ S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) 6ΓΖ '(ΖΗ Z'S = f 'Ηΐ Ζ8·9 '(ΖΗ Ζ·8 = f ' Ηΐ 'Ρ) '(Ηΐ 'ω) 08·ε- 09·ε '(ΖΗ 0·9 = f 'HZ ' ) 88 '{ΗΖ 'ω) WZ-WI '{ΗΖ ) 88·ΐ— 8Γΐ '(Ηΐ 'ω) 8ε·ΐ '(Η6 <s) ΙΖ '(Η 'ω) ·ΐ— S6'0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000221_0002
[66S^ ] (ZH V = f 'HI 'P
) 9Γ8 '(ZH 8"Z = f Ήΐ 'Ρ) f6'9 '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ Z8"9 '(Ηΐ 's) 0Z"9 '(ΖΗ = f ' Ηΐ 'P) S9"9 '(Ηΐ 'ω) 08·ε- 09·ε '(ΖΗ 0·9 = f 'ΗΖ 88 '(Η2 'ω) SO — S6'I ΗΖ 'ω ) 88·ΐ— 8Γΐ '(Ηΐ 'ω) 8ε·ΐ '(Η6 <s) ΙΖ '(Η 'ω) ·ΐ— S6'0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000221_0003
[86S^ ]
+ [H+ 8ΐ (9Ai isod)is3 '(ZH VZ = f 'Ηΐ 'Ρ) IZ'S '^ΗΥΖ ' ζΗ ·ΐΐ = f 'Ηΐ 'ΡΡ) S9"Z '(ΖΗ Ζ·8 = f 'ΗΖ 'Ρ) 8^" '(Ηΐ Ί 86·9 '(ΖΗ Ζ·8 = ΓΗΖ ' Ρ) Ζ6"9 '(ΖΗ Ζ·8 = f Ή2 'Ρ) IS'9 '(HS 's) ΖΖ·ε '(Ηΐ 'ω) Ζ·ε— 8S'S '(Ηΐ 'ω) ·ε- 80· S '(ΖΗ 9·9 = f Ή2 WZ '(ΖΗ 9·6 = f 'HZ 'Ρ) 00 '(ΖΗ 8 ΐ = f 'H2 'Ρ) ΐ8·ΐ '(Ηΐ
8C68S0/.00Zdf/X3d 6Ι-3 = f 'Ηΐ 'Ρ) 6Γ9 '(Ηΐ 'ω) 6ΐ·ε '(ΖΗ ε·9 = f 'ΗΖ 88 ΗΖ 'ω) SO — 6·ΐ ΗΖ III
) 98·ΐ— 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) Ζε·ΐ '(Η6 <s) LZ'l '(Hf 'ω) ·ΐ— S6'0： 9 ( P— OS ) 顺— H
Figure imgf000222_0001
0^91- Ι9ΐ: "(Ηΐ 's) ε9·8 '{ΗΖ 'ω) 06"Z-ZZ-Z '{ΗΖ 'ω) 6S" -S2- '(Η2 'ω) ' - ΟΓΖ '(Ηΐ 96·9 '(Ηΐ 9·9 '{ΗΖ 'ω) •ε '(Η2 'ω) 8 — SZ '(ΖΗ Ζ'Π = ί 'ΗΖ 'Ρ) WZ '(ΖΗ = f 'H2 'Ρ) 28"ΐ '(Η2
) 6 ·ΐ— ζε·ΐ '(Ηε 's) τ\ '(Ηε ·ΐ '(Η sri— ε6·ο： 9 ( oswa) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000222_0002
+[H+n]6L£-ss (ΖΗ Ζ·8 = f 'ΗΖ 'P ) SS" '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ ' ) 86·9 '(ΖΗ Ζ·8 = f 'H2 'Ρ) 9·9 '(ΖΗ ΐ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 6Γ9 '( ΗΖ 'ω) '(ΖΗ 0·9 = f 'H2 08 ΗΖ 'ω) SO - 6·ΐ '(Η2 'ω) 98·ΐ— SZ'I '
(Ηΐ 'ω) 6ε·ΐ '(ΖΗ 6·9 = f Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{H 'ω) 8ΐ·ΐ— S6'0： 9 ( Ρ— OS )) Η顺 Ητ
Figure imgf000222_0003
[则 ]
(ZH VS = f 'HI ε· '(ΖΗ V = f 'Ηΐ '；) 98·9 '(ΖΗ S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) 08·9 '(ΖΗ 6·9 = f 'Ηΐ 'Ρ) 2V9 '(ΖΗ Γ8 = f ' Ηΐ 'Ρ) 9ε·9 '(Ηΐ 'ω) 09·ε— ο ·ε '(ΖΗ 0·9 = f 'ΗΖ ' ) 88 '{ΗΖ 'ω) Ζ^Ζ-Ζ^\ '{ΗΖ
8C68S0/.00Zdf/X3d 033 DoZLl-ZLl-^' '(Ηΐ 's) Ζ9·8- 8S.8 '(Η2 'ω) 88· —
I '(HZ 'ω) ΙΖ-Ι-ΐτΐ '{ΗΖ 'ω) ΐ2· -60" '(Ηΐ 'ω) S6'9— 08·9 '(Ηΐ 'ω) ΐΖ·9— 6S'9 '(Η ΐ 6^ε— εο·ε '{ηζ S6 — 98 '(ζΗ 9·π = f 'HS 'Ρ) w s '(ζΗ 9·π = f 'HS 'Ρ ) zs'i '(HI 9 ·ΐ— εε·ΐ '(Η6 <s) sz'i '(HS 'ω) ·ΐ— ε6·ο： 9 (9p-os^a) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000223_0001
•(ΖΗ V '9·6 = f 'ΗΖ 'ΡΡ) 0Γ9 '(Ηΐ 'ω) 06·ε '(ΖΗ ε·9 = f Ή2 ζο·ε '(Ηΐ 'ω) WZ 'ω) OS — 60 ΗΖ 'ω) s 6·ΐ- 8·ΐ '{ΗΖ 'ω) 9·ΐ— ^·ΐ '(Η6 <s) 0VI '(Η 'ω) ΟΠ- 00·ΐ： 9 ( IDQD) Η顺- Ητ
Figure imgf000223_0002
[eo^ ] f勵
+[H+ ]T9S:ssm (ZH 0·9 = f Ήΐ Z8"9 '(H f 60·9 '(Ηΐ SIT '(ΖΗ ε·9 = f 'HS Z8 '(Η2 'ω) SO'SH '(Η2
) ε8·ΐ— Sri '(Ηΐ 'ω) 9ε'ΐ '(Η6 <s) 92"ΐ '(Η 'ω) 9ΓΪ-26 ： 9 (P-OSIMQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000223_0003
+ S:ss， (
ZH Z"8 = f ΉΖ 'P) SS" '(ΖΗ0·9 = f 'Ηΐ 'Ρ) 88·9 '(ΖΗ Ζ"8 = f 'ΗΖ 'Ρ) 9·9 '(ΖΗ 3"Ζ
8C68S0/.00Zdf/X3d 1-33 [0 ]
•(Ηΐ 's) '(ΖΗ Z'L = f 'ΗΖ 'P ) S6"Z '(ZH 0·9 = f Ήΐ ' ) 86·9 '(Ηΐ 's) 08·9 '(Ηΐ 'ω) 88·ε- ε '(Ηΐ 'ω) OS'S- Οΐ'ε '(ζΗ 0·9 = f 'ΗΖ ' ) WZ '{ΗΖ 'ω) 66·ΐ— S6'I '{ΗΖ 'ω) 8·ΐ- 8Γΐ '(Ηΐ 'ω) 6ε·ΐ '(ΖΗ ·9 = f Ή9 'Ρ) ΙΖ'Ι '{ΗΖ 'ω) 02·ΐ-2Γΐ '{ΗΖ 'ω) 90·ΐ— 96·0： 9 ( OSW I) Η顺 Ητ
Figure imgf000224_0001
(Ηΐ 's) 28" '(Ηΐ 's) C9"Z '(^H S'Z = f Ήΐ 'Ρ) WL '(^H 0·9 = f ' Ηΐ ' ) Ζ8·9 '(Ηΐ S9'S— 8 ·ε '(ΖΗ 0·9 = f 'H2 ' ) 88 '{ΗΖ 'ω) SO'SH '{ΗΖ
) 88·ΐ— 8Γΐ '(Ηΐ 'ω) 8ε·ΐ '(Η6 <s) '(Η 'ω) 92"ΐ-96 ： 9 ( OSWa) Η顺 Ητ
Figure imgf000224_0002
•(Ηΐ 's) ZS'L '(Ηΐ 's) C9" '(^H 9"Z = f Ήΐ 'Ρ) WL '(ΖΗ 9'S = f Ήΐ S6'9 '(HI 09'S- 8 'S '(HI OS'S- Οΐ'ε '(ZH V9 = f Ή2 ' ) 08 '(Η2 'ω) 00Ή6·ΐ '{ΗΖ 'ω) 98·ΐ- 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) 8ε·ΐ '(ΖΗ ，·9 = f Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{HZ '^) -\-ZV\ '{ΗΖ 'ω) 80·ΐ- 96·0： 9 (P-OSIMQ) Η顺- Ητ
Figure imgf000224_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d ΖΖΖ OAV (HS 'ω) 88"Z-SZ"Z '(Ηΐ 'ω) 9 -L-9VL '(ΖΗ Ζ·8 = f 'Ηΐ Ϊ2" '(ΖΗ Z'S = f 'HI WL '(ΖΗ S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) 26"9 '(ΖΗ 9·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 38"9 '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ S'Z = [ 'ΗΖ 66 '(ΖΗ ε·9 = [ 'ΗΖ ' ) 08 '{ΗΖ 'ω) 9VZ-WZ '{ΗΖ 'ω) 88·ΐ— 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ΖΥ\ '(ΖΗ 7TL = f Ήε 6ΐ·ΐ '(Η 'ω) θε·ΐ— 96·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000225_0001
(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) WL '(ΖΗ ε·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 93"Ζ '(ΖΗ ΐ·8 = f 'Ηΐ '；) 8S"Z '(^H VS = f Ήΐ 'Ρ) ZVL HZ 'ω) 0ΓΖ-86"9 '(ΖΗ 0·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΖΖ"9 '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) 2Z"9 '(HS 08Τ '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ S'Z = f 'Η2 66 '(ΖΗ 0·9 = f 'HS 08 '(Η2 'ω) 91 — W) '(Η2 'ω) 88·ΐ— 8Ζ·ΐ
'(ΗΪ ·ΐ '(ζΗ 7TL = f Ήε 6ΐ·ΐ '{ οε·ΐ— 96·ο： 9 (9p-os^a) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000225_0002
[ΐ棚
(ΖΗ 8"Z= f 'Ηΐ 38"
Ζ '(ΖΗ 0·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZS'Z '(Ηΐ 'ω) SS'Z— 0 ·Ζ ΗΖ 'ω) 8S"Z-92"Z '(ΖΗ Z'S = f 'HI '(ΖΗ S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) S6'9 '(ΖΗ 9·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 38"9 '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ S'Z = f 'Η2 66 '(ΖΗ 0·9 = f 'HS 08 '{HZ 'ω) 91 — W) '(Η2 'ω) 88·ΐ— 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ·ΐ '(ΖΗ 7TL = f Ήε 6ΐ·ΐ '(Η 'ω) θε·ΐ— 96·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000225_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d •8 = f 'Ηΐ ' ) 6S"Z '(ΖΗ Z'L = f 'Ηΐ 'Ρ) 9S"Z '(Ηΐ 'ω) Ζ0· - 86·9 '(ΖΗ Z'L = f 'Ηΐ 'Ρ) S6'9 '(ΖΗ Ζ'6 = ί 'Ηΐ 'Ρ) 98·9 '(Ηΐ 'ω) 06·ε— SZ'S '{ΗΖ 'ω) εθ·ε— 16 '{ΗΖ 'ω) 9L'Z — S9 '(ΖΗ 0 ΐ = f Ή2 'Ρ) 80 '(ΖΗ 0 ΐ = f 'H2 'Ρ) 8·ΐ '(Η2 'ω) OS'I- SS'I '(Ηΐ
'ω) win '(ζΗ τ'ι =ί Ήε 02"ΐ '(HS ΟΓΪ ε6·ο： 9 ( oswa) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000226_0001
[S ]
Figure imgf000226_0002
6·9 = f 'Ηΐ 'Ρ) 92"8 '(ΖΗ 9·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ6Ί ΗΖ 'ω) IVl-l^l '(ΖΗ Z'S = f 'HI S0"Z '(ΖΗ S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ6·9 '(ΖΗ ε·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 88·9 '(Ηΐ 'ω) 06Τ-9 Τ '(ΖΗ S'Z = f 'Η2 66 '(ΖΗ ε·9 = f 'HZ ' ) 08 '{ΗΖ 'ω) 9VZ-WZ '{ΗΖ 'ω) 88·ΐ— 8Ζ·ΐ
'(ΗΪ ·ΐ '(ΖΗ s'z = [ Ήε 02"ΐ '(Η οε'ΐ— 96'ο： 9 ( oswa) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000226_0003
"(Ηΐ 's) ZO'S '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) S6" Ζ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) S8"Z '(Η2 'ω) ¾·Ζ- S '(ΖΗ Z'S = f 'Ηΐ WL '(ΖΗ S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) ΐ6·9 '(ΖΗ 9·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 38"9 '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ S'Z = f 'H2 66
'(ΖΗ ε·9 = f Ή2 ' ) 08 '{HZ 'ω) Z-WZ '{ΗΖ 'ω) 88·ΐ— 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ΖΥ \ '{ΗΖ 'ω) 92·ΐ-3Γΐ '(ΖΗ Z'L = f 'HS 6ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) ΟΓΐ— 96·0： 9 ( P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000226_0004
[ε棚
8C68S0/ .00Zdf/X3d zz ) S8"Z '(ΖΗ 6·9 = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ3"Ζ '(Ηΐ 'ω) OS"Z-0^"Z '{ΗΖ 'ω) 9S"Z-S2"Z '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ ' ) 86·9 '(ΖΗ S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) ΐ6·9 '(ΖΗ 0·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) S8'9 '(Ηΐ 'ω) S6'S- ε
'(ΗΪ 'ε- οι'ε '(ζΗ ε·9 = f ε8 '(HS 9vz-wz '{ηζ 88·ΐ- sri
'(Ηΐ 'ω) ΖΥ\ '(ΖΗ 6·9 = f Ή9 'Ρ) ·ΐ '{ 'ω) 82"ΐ-96 ： 9 (P-OSIMQ) Η顺— Ητ
Figure imgf000227_0001
[8ΐ^ ] S fl呦^
(ZH ·8= f Ή2 'Ρ) '(ΖΗ ε·6 = f Ήΐ 'Ρ) 9 Ι (H£ 'ω) 8^"Z-0S"Z '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ 'ΐ) Ζ6·9 '(ΗΖ 'ω) 88·9— SZ'9 '(Ηΐ 'ω)
(ΗΪ os's- 90'ε '(ζΗ ε·9 = f Ήζ '；) wz '{ηζ ^vz-wz '{ηζ 88·ΐ- sri
'(Ηΐ 'ω) 0 ·ΐ '(ΖΗ 9·9 = [ Ή9 'Ρ) ΟΖ'Ι '(Η 'ω) 9Π— 6·0： 9 ( Ρ— OS ) Η顺 Ητ
Figure imgf000227_0002
•(ΖΗ 9·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΐε-
'{ΗΖ 'ω) 86·9— 88·9 '(ΖΗ Ζ'6= ί 'Ηΐ 'Ρ) 8·9 '(Ηΐ 'ω) ∑τ~Ζ9τ '(Ηΐ 'ω) OS'S- Οΐ'ε '(ΖΗ ·9 = f 'ΗΖ ' ) WZ '{ΗΖ 'ω) 90 - 86·ΐ '{ΗΖ 'ω) 98·ΐ- 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) 6ε·ΐ '(ΖΗ 8·9 = [ Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '(Η2 'ω) ΐ- ΟΓΐ '(Η2 'ω) 90·ΐ- 6·0： 9 (P-OSViQ) Η顺- HT 丄
Figure imgf000227_0003
Q D
っ I- ： 20"8-T6"Z '(ZH S'6 = f 'Ηΐ 'Ρ) S8"Z '(ΖΗ 0
8C68S0/.00Zdf/X3d 933 X) S£'L (ZH 8"Z = f HI P) ZVL (ZH Z'L = f HI P) SO"Z (^H Z'S = f Ηΐ X) 86·9 :(ZH ε·6 = f Ήΐ 'Ρ) 9Γ9 '(ΖΗ 8"Z = f 'Ηΐ 'Ρ) ΐΖ·9 '(HS 's) 08T '(Ηΐ 'ω) S6'S- ε
(HI 'ε- οι'ε '(ζΗ ε·9 = f Ήζ ' ) ζ^ζ '{ηζ ^vz-wz '{ηζ 88·ΐ- sri
'(Ηΐ 'ω) ΖΥ \ '(ΖΗ 6·9 = f Ή9 'Ρ) ΖΖ '(Η 'ω) 82"ΐ-96 ： 9 ( P-OS O) Η顺- Η
Figure imgf000228_0001
(HZ 'ω) 90"8-96"Z '(ΖΗ ε·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) LL'L ΗΖ 'ω) SS —SS ε·9 = f 'Ηΐ ' ) 86·9 '(ΖΗ ε·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) 8·9 '(ΖΗ S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) ΐ8·9 '(Ηΐ 'ω) S6'S- ε (Ηΐ 'ω) 'ε- Οΐ'ε '(ΖΗ 0·9 = f Ή2 '；) S8"2 '(Η2 'ω) 91 - W) '(Η2 'ω) 88·ΐ- 8Γΐ '(Ηΐ 'ω) ·ΐ '(ΖΗ 6·9 = f Ή9 'Ρ) ·ΐ '{ 'ω) 82"ΐ-96 ： 9 ( Ρ— OS ) Η顺 Ητ
Figure imgf000228_0002
(HS 'ω) 98"Z-SZ"Z '(Ηΐ 'ω) 9S"Z-9^"Z '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ \ΖΊ '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ ' ) 86·9 '(ΖΗ S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) 06·9 '(ΖΗ ε·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) S8'9 '(Ηΐ 'ω) S6'S- ε
(HI 'ε- οι'ε '(ζΗ ε·9 = f '；) ε8 '{ηζ ^vz-wz '{ηζ 88·ΐ- sri
'(Ηΐ 'ω) ΖΥ \ '(ΖΗ 9·9 = f Ή9 'Ρ) ΖΖ '(Η 'ω) 82"ΐ-96 ： 9 ( Ρ— OS ) Η顺 Ητ
Figure imgf000228_0003
[6 ] (ZH ΐ·8= f 'HI '
8C68S0/ .00Zdf/X3d 933 IH, J = 8.4 Hz), 7.56 (d, IH, J = 9.3 Hz), 7.62 (d, IH, J = 6.9 Hz)
化合物 Ij-49
[化 422]
Figure imgf000229_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96-1.28 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.6 Hz), 1.42 (m, IH),
6
1.78-1.88 (m, 2H), 2.04—2.16 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.10-3.22 (m, IH), 3.74-3.92 (m, IH), 3.82 (s, 3H), 6.78—6.88 (m, 2H), 6.92-7.04 (m, 2H), 7.37 (t, IH
, J = 7.5 Hz), 7.46-7.58 (m, 2H), 7.79 (d, IH, J = 9.3 Hz)
化合物 I卜 50
[化 423]
Figure imgf000229_0002
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96-1.28 (m, 4H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.42 (m, IH),
6
1.78-1.88 (m, 2H), 2.04—2.16 (m, 2H), 2.83 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.10-3.22 (m, IH) 3.74-3.92 (m, IH), 3.80 (s, 3H), 6.70 (d, IH, J = 7.8 Hz), 6.82 (d, IH, J = 9.3 Hz): 6.95-7.05 (m, 3H), 7.72 (d, IH, J = 9.3 Hz), 7.90 (d, 2H, J = 9.0 Hz).
化合物 I卜 51
[化 424]
Figure imgf000229_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.92—1.05 (m, 2H), 1.07—1.20 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9
6
Hz), 1.39 (m, IH), 1.76—1.85 (m, 2H), 2.02-2.10 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09-3.20 (m, IH), 3.57—3.68 (m, IH), 4.89—4.98 (m, 2H), 6.47 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.88 (d, IH, J = 7.5 Hz), 6.96 (t, IH, J = 6.0 Hz), 7.02 (d, IH, J = 7.5 Hz). 化合物 I卜 52
[化 425]
Figure imgf000230_0001
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.92—1.05 (m, 2H), 1.07—1.20 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9
6
Hz), 1.39 (m, IH), 1.52-1.74 (m, 6H), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.02 -2.09 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09—3.20 (m, IH), 3.55—3.65 (m, IH), 5.25 -5.32 (m, IH), 6.19 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.77 (s, 2H), 6.95 (t, IH, J = 6.0 Hz). 化合物 I卜 53
[化 426]
Figure imgf000230_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.92-1.15 (m, 4H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.38 (m, IH),
6
1.77-1.85 (m, 2H), 1.88—1.95 (m, 4H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09-3.20 (m, IH), 3.25—3.35 (m, 4H), 3.55—3.65 (m, IH), 5.80—5.85 (m, IH), 6.72 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.80 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.96 (t, IH, J = 6.0 Hz).
化合物 I卜 54
[化 427]
Figure imgf000230_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.92—1.20 (m, 4H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.38 (m, IH),
6
1.77-1.85 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09—3.20 (m, IH), 3.58-3.65 (m, IH), 6.56 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.90—6.98 (m, 2H), 7.03-7.10 (m, 3H) , 7.15 (t, IH, J = 8.0 Hz), 6.38 (t, 2H, J = 8.0 Hz).
化合物 I卜 55 [化 428]
Figure imgf000231_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.92—1.20 (m, 4H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.38 (m, IH),
6
1.77-1.85 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09—3.20 (m, IH), 3.58-3.65 (m, IH), 6.55 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.90—6.98 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 3H)
, 7.21 (t, 2H, J = 8.0 Hz).
化合物 I卜 56
[化 429]
Figure imgf000231_0002
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.92—1.20 (m, 4H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.38 (m, IH),
6
1.77-1.85 (m, 2H), 2.02-2.09 (m, 2H), 2.80 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.09—3.20 (m, IH) 3.58-3.65 (m, IH), 3.75 (s, 3H), 6.49 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.87—6.98 (m, 4H), 7.00
-7.07 (m, 3H).
化合物 I卜 57
[化 430]
Figure imgf000231_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96—1.28 (m, 4H), 1.27 (s, 9H), 1.40 (m, IH), 1.78—1.88 (
6
m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.88 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 3.60—3.76 (m, IH), 6.82—6.92 ( m, 2H), 6.96 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.32 (d, IH, J = 9.6 Hz).
化合物 I卜 58
[化 431] •(ZH S"Z = f Ήΐ 'Ρ) LZ'S '(ζ
H Z"S = f Ήΐ 'Ρ) S8"Z '(ZH VS = f Ήΐ 'Ρ) Z9"Z '(^H Γ8 = f Ήΐ 6S"Z '(^H 6·9 = f Ήΐ ' ) Wl '(HZ 90"Z-06"9 '(ZH Z'S = f Ήΐ 'Ρ) S8"9 '(Ηΐ 'ω) 8ΐ· -00· '(Ηΐ
'ω) os's- π·ε '(ζΗ Ο·9 = f ' ) zs'z
Figure imgf000232_0001
so — ιο '{ηζ Ζ8·ΐ— ss'i '{ηζ
'ω) OS'I— ΐε·ΐ '(ΖΗ 6·9 = [ Ή9 'Ρ) ΖΖ' Ι '{ΗΖ 'ω) 60·Η6·0： 9 ( OS ） Η顺- Ητ
Figure imgf000232_0002
•(ZH S"Z = f Ήΐ 'Ρ) 6Z"Z '(ZH S"Z = f 'Ηΐ 'P ) 9S"Z '(H2 ·Ζ— 6S' '(ΖΗ ΐ·8 = f 'Ηΐ ΟΓΖ '(Η2 'ω) Ζ8·9— ΐ8·9 '(ΖΗ 0·6 = f ' Ηΐ 'Ρ) 0Γ9 '(Ηΐ 'ω) 96·ε- 08·ε '(ΖΗ ΐ·9 = f 'H2 ΐ6 '{ΗΖ 'ω) 60 — W) '(Η2 ) S8'I— 08·ΐ '(Ηΐ 'ω) 0 ·ΐ '(Η6 <s) ΙΖ '(Η 'ω) 82"ΐ-66 ： 9 ( OS ） Η顺 Ητ
Figure imgf000232_0003
Figure imgf000232_0004
•(ZH S"Z = f
Ήΐ 'Ρ) SL'L '(ΖΗ S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) 9S"Z HZ 'ω) 0S"Z-6S"Z '(^H Γ8 = f Ήΐ 0ΓΖ ' (Ηΐ 'ω) 86·9- 06·9 '(Ηΐ 'ω) 98·9- 9Γ9 '(ΖΗ 0·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΐΖ·9 '(Ηΐ 'ω) 96Τ-08Τ '(Ηΐ 'ω) OS'S- 90'ε '(ΖΗ ΐ·9 = f Ή2 '；) ZS'Z '(HZ OH W) '(Η2 'ω) 98·ΐ- 8Γΐ '(Ηΐ 'ω) 6ε·ΐ '(ΖΗ 6·9 = f Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '(Η 'ω) ΐ— 66·0： 9 ( P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000232_0005
8C68S0/ .00Zdf/X3d OSS [化 434]
Figure imgf000233_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96—1.09 (m, 2H), 1.28 (s, 9H), 1.29—1.50 (m, 2H), 1.82—
6
1.87 (m, 2H), 2.01—2.05 (m, 2H), 2.91 (t, 2H, J = 7.8 Hz), 4.00-4.18 (m, IH), 6.82— 6.89 (m, 2H), 6.97 (d, IH, J = 7.5 Hz ), 7.45 (t, IH, J = 7.2 Hz), 7.59 (t, IH, J = 8. 1 Hz), 7.67 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.84 (d, IH, J = 6.0 Hz), 8.27 (d, IH, J = 8.4 Hz). 化合物 I卜 62
[化 435]
Figure imgf000233_0002
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96-1.14 (m, 2H), 1.18-1.30 (m, 2H), 1.22 (d, 6H, J = 6.6
6
Hz), 1.40 (m, IH), 1.78—1.88 (m, 2H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.81 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.20 (m, IH), 3.58—3.70 (m, IH), 6.95—7.03 (m, 2H), 7.20 (t, IH, J = 7.5 Hz ),
7.37 (d, IH, J = 8.1 Hz), 7.64 (d, IH, J = 7.5 Hz), 7.92 (d, IH, J = 7.8 Hz).
化合物 I卜 63
[化 436]
Figure imgf000233_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 1.00 (dd, 2H, J = 24.8, 10.6 Hz), 1.15—1.22 (m, 2H), 1.18
6
(t, 3H, J = 7.6 Hz), 1.27 (s, 9H), 1.34-1.40 (m, IH), 1.81 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.07 (d, 2H, J = 11.6 Hz), 2.60 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 2.89 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.52-3.63 ( m, IH), 6.87 (t, IH, J = 5.8 Hz), 7.04 (d, IH, J = 7.9 Hz), 7.27 (d, IH, J = 8.2 Hz), 7.47 (s, IH), 7.80 (d, IH, J = 7.6 Hz).
化合物 I卜 64 "(Ηΐ 's) S8"Z HZ 's)8S"Z '(HI 's-iq) 8S"9 '(ΖΗ 9·9 = f Ήΐ 66·ε '(Ηΐ 'ω) 09·ε— 9 ·ε '(ΖΗ 9·9 = f Ή2 60·ε '{ΗΖ 'ω) ε — W '(HS 'ω) 00 - 06· ΐ '(Ηΐ 'ω) ½·ΐ '(Η6 <s) W\ 'ω) 9 ·ΐ- 60·ΐ ： 9 (OQD) Η Ν-Η.
Figure imgf000234_0001
99- fi呦^ •(ZH 9"Z = f 'Ηΐ 'Ρ) 9
0·8 '(ΖΗ 8·ΐ = f 'Ηΐ 'Ρ) III '(ΖΗ 9·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) WI '(ΖΗ ΥΖ '9·8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) \Ζ •Ζ '(ΖΗ 8'S = f 'Ηΐ Ζ8·9 '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ Ζ'9 = f 'H2 68 '(ΖΗ Ζ'Π = f 'ΗΖ 'Ρ) 80 '(ΖΗ ζ·Π = [ 'ΗΖ 'Ρ) 28"ΐ '(Ηΐ 'ω) 0 ·ΐ- Γΐ '(Η6 <s) ΙΖ '(ΖΗ 2 ΐ '9^2 = f Ή2 'ΡΡ) ·ΐ '(ΖΗ 2 ΐ '9^2 = f 'HZ 'ΡΡ) Ϊ0·ΐ ： 9 ( OSW I) Η顺- Ητ
Figure imgf000234_0002
S9-師
•(ZH Z'L = f 'Ηΐ 'Ρ) Z6'L '(ΖΗ VZ 'Ζ"8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 8S"Z '(Ηΐ 'ω) ZS"Z-2S"Z '(ΖΗ Ζ 'Ζ·8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) S0"Z '(ZH Z'S = f 'Ηΐ Ζ8·9 '(Ηΐ 'ω ) 99·ε- OS'S '(ΖΗ 0·9 = f 'ΗΖ ' ) 68 '{ΗΖ 'ω) ZVZ-Z^Z '{ΗΖ 'ω) 8·ΐ- 9Γΐ '(Ηΐ ) ε-ΐ '(Η6 <s) ΙΖ '{ΗΖ 'ω) 52·ΐ-2Γΐ '(Η2 'ω) 0ΓΪ-26 ： 9 ( OS ） Η顺 Ητ '.
Figure imgf000234_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d 383 [ε ]
•(ZH 8"Z = f 'HI 'P) S8"Z '(^H 8"Z = f 'HI 'P) ZZ'L '(^H 8"Z = f 'HI S6"9 '(ZH re = f Ήΐ 88·9 '(ΖΗ ΐ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 28"9 '(HS 8·ε '(Ηΐ 'ω ) 89·ε- ¾·ε '(ΖΗ 0·9 = [ 'ΗΖ ' ) 06 '{ΗΖ 'ω) ZVZ-Z^Z '{ΗΖ 'ω) 8·ΐ- 9Γΐ '(Ηΐ ) ε-ΐ '(Η6 <s) 2·ΐ '(Η2 'ω) 32·ΐ-2Γΐ '(Η2 'ω) ΟΓΐ— 6·0： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
Figure imgf000235_0001
β ] •(ZH Z'L = f Ήΐ 'P
) 99"Z HZ SZ'L-ZZ'L '(ZH Z'S = f Ήΐ 8·9 '(ΖΗ VZ 'Ζ"8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) ΖΖ·9 '( HS 's) ΐΖ·ε '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ 9·9 = f 'H2 LS'Z ΗΖ 'ω) 01 — 00 '(Η2 'ω
) 28"ΐ-9 ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ΖΖ'Ι '(Η6 <s) SS'I '(Η 'ω) 82"ΐ-06 ： 9 ( P-OS Q) Η顺 Ητ
Figure imgf000235_0002
+ [Η+ ] S'99 z/ui(9Ai isod)is3 '(ZH S" = f 'Ηΐ 'Ρ) 0Γ8 '(ΖΗ S'l = ΓΗ ΐ 'Ρ) III '(ΖΗ Ζ"8 = f 'Ηΐ 'Ρ) IVL '(Ηΐ 'ω) ΖΓΖ '(ZH Z"S = f 'Ηΐ Ζ8"9 '(Ηΐ 'ω ) '(ΖΗ ε·9 = f Ή2 68 '(ΖΗ 9·6 = f 'H2 'Ρ) 80 '(ΖΗ Γΐΐ = f 'H2 'Ρ ) 28"ΐ '(Ηΐ 'ω) 8 'ΐ- θε'ΐ '(Η6 <s) ΙΖ '(Η 'ω) θε'ΐ— 06'0： 9 ( OS ） Η顺 Ητ
Figure imgf000235_0003
[0 ]
8C68S0/.00Zdf/X3d •(ZH 9·
Z = ΓΗΐ 'Ρ) 9Z'S '(ΖΗ V = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ0·8 '(ΖΗ 6"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) 99· '(ΖΗ 8· 'ΐ·8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) ZZ'L '(ΖΗ Z'S = f 'Ηΐ Ζ8·9 '(Ηΐ 'ω) e "S-S9"S '(ΖΗ ΐ·9 = f 'ΗΖ 68 •Ζ '(ΖΗ S'll = f 'ΗΖ 'Ρ) 80 '(ΖΗ S'll = f 'H2 'Ρ) 28"ΐ '(Ηΐ 'ω) 6ε·ΐ— 9ε·ΐ '(Η6 <s) zs'i '{ΗΖ ε - 8ΐ·ΐ '(ζΗ ε·π 's'fz = ί Ήζ 'ΡΡ) ΪΟ" Ϊ ： 9 ( oswa) Η顺- ΗΤ
Figure imgf000236_0001
"(ZH ε·9 = f Ήΐ 'Ρ) 92"8 '(ZH = f ' Ηΐ 'Ρ) Ζ0·8 '(ΖΗ ΐ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 99· '(ZH V 'ΐ·8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) ZZ'L '(^H ε·9 = f Ή ΐ ' ) 66·9 '(Ηΐ 'ω) Ζ∑τ-99τ '(ΖΗ ε·9 = f 'ΗΖ ' ) ΐ8 '(ΖΗ 9·ΐΐ = f 'H2 'Ρ) 80 '( ΖΗ 9·ΐΐ = f 'ΗΖ 'Ρ) 28"ΐ '(Ηΐ 'ω) ΖΓΐ- ΟΓΐ '(Ηΐ 'ω) ΐ ·ΐ— SS'I '(ΖΗ 9·9 = f 'H9 'Ρ)
ΖΖ '{ΗΖ 'ω) ·ΐ— 9ΐ·ΐ '(ΖΗ ζ-ΖΙ 'V9Z = ί 'ΗΖ 'ΡΡ) ΐΟ"ΐ ： 9 ( P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000236_0002
•(ΖΗ τΐ = f 'Ηΐ 'Ρ) Γ8 '(Ηΐ 's) 0Γ8 '{ΗΖ ' ω) WL-WL '(ΖΗ ε·9 = f 'Ηΐ '；) S0"Z '(Ηΐ 'ω) 8 Τ-09Τ '(ΖΗ Ζ· L = f 'ΗΖ 86 '(ζΗ 0·9 = f 'ΗΖ ' ) 6L'Z '{ΗΖ 'ω) Z-WZ '{ΗΖ 'ω) 88·ΐ— 9Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 0V I '{ΗΖ
'ω) εε-ΐ- Γΐ '(ΖΗ τι = ί Ήε 6ΐ·ΐ '{ΗΖ ΟΓ Ϊ— 86·ο ： 9 (9p-os^a) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000236_0003
8C68S0/ .00Zdf/X3d 1783 化合物 Ij-73
[化 446]
Figure imgf000237_0001
Ή-NMR (CDCl ) δ： 1.09-1.46 (m, 4H), 1.41 (s, 9H), 1.55 (m, IH), 1.92—2.02 (m, 2
3
H), 2.24-2.34 (m, 2H), 3.09 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 3.58—3.72 (m, IH), 3.98 (t, IH, J = 6.0 Hz), 6.30 (brs, IH), 7.62(d, IH, J = 8.1 Hz), 7.77 (d, IH, J = 8.4 Hz).
化合物 I卜 74
[化 447]
Figure imgf000237_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.90—1.08 (m, 2H), 1.12—1.40 (m, 3H), 1.25 (s, 9H), 1.76—
6
1.86 (m, 2H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.87 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.40-3.56 (m, IH), 6.85 (brs, IH), 6.93 (t, IH, J = 7.5 Hz), 7.07 (t, IH, J = 7.5 Hz), 7.20 (d, IH, J = 7.5 Hz ), 7.29 (d, IH, J = 7.8 Hz), 7.79 (brs, IH).
化合物 I卜 75
[化 448]
Figure imgf000237_0003
Ή-NMR (CDCl ) δ： 1.08-1.26 (m, 2H), 1.36—1.60 (m, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.92—2.0
3
2 (m, 2H), 2.22-2.32 (m, 2H), 3.08 (t, 2H, J = 6.6 Hz), 3.68—3.80 (m, IH), 4.03 (t, IH, J = 6.0 Hz), 7.06 (brs, IH), 7.20— 7.36(m, 3H).
化合物 I卜 76
[化 449] •(ZH VS = f Ήΐ 'Ρ) LVL '(ZH VS = f Ήΐ 'Ρ) ΐΓΖ '(Η S 'ω) C6"9-Z8"9 '(ΖΗ 9"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) Γ9 '(Ηΐ 'ω) '(HS '(ΖΗ ΐ·9
= f Ή2 '；) 06 '(ΖΗ S'll = f 'Η2 'Ρ) LO'Z '(ΖΗ S'll = f 'Η2 'Ρ) 8·ΐ '(Ηΐ 'ω) 8ε·ΐ — Γΐ '(Η6 <s) SZ' l '{ΗΖ 'ω) 92"T-02"T '(Η2 'ω) S0"T-Z6 ： 9 ( OSW I) Η顺 Ητ
Figure imgf000238_0001
•(HI 's) 83 Ϊ '(H2 fVL-l VL '(HZ 'ω) S6'9- 88·9 '(ΖΗ 6"Z = f 'HI 'P) S8"9 '(ΖΗ Γ8 = f 'HI 'P) ZV9 '(HI SS'S— OS'S '(ΖΗ ε·9 = f 'HZ ' ) Z6 •Z '(ΖΗ 9 Ϊ = f Ή2 'P) 90 '(ΖΗ 9 ΐ = f 'HZ 'Ρ) 8·ΐ '(Ηΐ 'ω) ΐ ·ΐ— Ζε·ΐ '(Η6 <s) θε·ΐ '{ΗΖ 'ω) ·ΐ- 6ΐ·ΐ '(ΖΗ 8 ΐ '8^2 = f 'H2 'ΡΡ) 20"ΐ ： 9 ( P-OSViQ) Η顺- Ητ
Figure imgf000238_0002
•(ΖΗ 8·9 = f 'Ηΐ 'Ρ) LVL '(^H 6·9 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZVL '(^H 0·9 = f 'Ηΐ Ϊ0"Ζ '(Η2 ' 6·9— 98·9 '(ΖΗ 6"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) '(ΖΗ ΓΖ = f 'H2 ΐ0· '(Ηΐ 'ω) WS- S9'S '(ΖΗ S"Z = f Ή2 66 '(ΖΗ V9 = f 'Η2 08 '(ΖΗ 9·ΐΐ = f 'H2 'Ρ) SO '(ΖΗ 9
•π = f 'ρ) ε8·ΐ '(ΗΪ ·Ηε·ΐ '{ηζ ss'i- '(ζΗ ε- = f Ήε os'i
'(ΖΗ ΓΖ = f Ήε ΖΓΐ '(ΖΗ ΐ '2"S2 = f 'H2 'ΡΡ) 20"ΐ ： 9 ( OSWa) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000238_0003
Figure imgf000239_0001
Figure imgf000239_0002
•(ZH 9"Z = f 'HI
'P) L '(ZH 9"Z = f Ήΐ 'Ρ) 8ΓΖ '(HS 'ω) 6·9— S8'9 '(ΖΗ 6"Z = f 'Ηΐ 'Ρ) IZ'9 '(Ηΐ 'ω) 99-f-L 'f '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ ΐ·9 = f 'H2 '；) 06 '(ΖΗ Γΐΐ = f 'HZ 'Ρ) Ζ0
•ζ '(ΖΗ ΐ·π = f 'ρ) ε8·ΐ '(Ηε 's) ζ ·ΐ '(Ηε 's) en '(ΗΪ 8ε'ΐ- εε'ΐ '(Η6 <s)
%Ζ '{ΗΖ 'ω) 52-Ϊ-6ΓΪ '(ΖΗ 6·ΐΐ '2X2 = f 'H2 'ΡΡ) 00"ΐ： 9 ( P-OS Q) Η Ν-ΗΤ
Figure imgf000239_0003
08- fl呦^ •(ZH Ζ T8 = f Ήΐ 'ΡΡ) 6ΓΖ ' (ZH S'l T8 = f Ήΐ 'ΡΡ) fVL '(HS 'ω) 96·9- 8·9 '(ΖΗ 6"Z = f 'Ηΐ 'Ρ) Γ9 '(ΖΗ ΓΖ
= f Ήζ εο· '(ΗΪ ε τ- θτ '(ζΗ S'9 = f Ήζ ') ζβτ '(ΖΗ ζ·π = f Ήζ 'ρ)
Ζ0 '(ΖΗ Ζ·ΐΐ = f 'Η2 'Ρ) 98·ΐ '(Ηΐ 'ω) 0 ·Ηε·ΐ '(Η6 <s) 62"ΐ '(Η2 'ω) Γΐ- SS'I '(ΖΗ S'Z = f Ήε 8ΐ·ΐ '(ΖΗ 8 ΐ '9'£Ζ = f 'H2 'ΡΡ) SO"!： 9 (V-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000239_0004
8C68S0/.00Zdf/X3d LZZ •(ZH 0 = f Ηΐ 'Ρ) LVS (ΖΗ VS = ί Ηΐ 'Ρ) 20"8 (ΖΗ 8 = ί Ηΐ 'ΡΡ ) SS"Z ΗΖ 'ω) ΖΟ· - 96·9 '(Ηΐ ZS'9 '(ΖΗ 9"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) ΖΓ9 '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ Z'L = f 'Η2 ΟΟ'ε '(ΖΗ 0·9 = f Ήε ' ) WZ '{ΗΖ 'ω) Ζνζ-ΖΟ '{ΗΖ 'ω) 88·ΐ— 08·ΐ '(Ηΐ 'ω) ε ·ΐ '(ΖΗ 7TL = f Ήε 02"ΐ '(Η 'ω) OS'I— 00·ΐ： 9 ( oswa) Η顺 Ητ
Figure imgf000240_0001
(ZH V = f 'HI
'Ρ) 00·8 '(ΖΗ 6·9 = f ΉΖ 'P) Z9'L '(HS 'ω) ½- -9S" '(^H 0·9 = f Ήΐ 00· '(ZH re = f 'HI 'P) 2 -9 '(HI 's) Ζ9·9 '(ΖΗ ΐ·8 = f 'HI 'Ρ) 8S"9 '(Ηΐ 'ω) 8ZT-09"S '(ΖΗ 2" = f Ή2 86 '(ΖΗ 0·9 = f 'Η2 SL'Z ΗΖ 'ω) 90 - 96·ΐ '(Η2 'ω) S8'I— SZ'I '(Ηΐ 'ω) 0 ·ΐ '(ΖΗ 7TL = f Ήε 8ΐ·ΐ '(Η 'ω) 02"T-26 ： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000240_0002
Figure imgf000240_0003
•(ZH vs = f Ήΐ 'ρ) ε
S"Z '(Ηΐ 's) 98·9 '(ΖΗ Z'L = f 'Ηΐ 'Ρ) 8S"9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 62"9 '(Ηΐ 'ω) SST-O ·ε '(Ηε 's) 9ζτ '{ηζ z^z-wz '(ΖΗ Ζ'Π = ί Ήζ 'ρ) 86·ΐ '(ζΗ = f Ήζ 'ρ
) 08· ΐ '(Ηΐ 'ω) S 'I— SS'I '(Η6 <s) 82"ΐ '(Η 'ω) 6ΐ·ΐ— 06·0： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
8C68S0/.00Zdf/X3d 883 •(HI 's) 92"8 '(ΖΗ Q-Z 'VS = f Ήΐ 'ΡΡ) 09"Z '(^H 8· = f Ήΐ 'Ρ) S- '(ZH = f Ήΐ 'Ρ) S2" '(ZH VZ 'S'f = f Ήΐ 'ΡΡ) 90· '(^H 9'S = f Ήΐ '；) 00· ' (ZH 9"Z = f Ήΐ 'Ρ) 09·9 '(ΖΗ VS = f 'Ηΐ 'Ρ) 8 ·9 '(Ηΐ 'ω) 99Τ '(ΖΗ 2" = f 'H2 86 '{HZ 'ω) 18 - S '(Η2 'ω) SO — S6'I '{HZ 'ω) ε8·ΐ— SZ'I '(Ηΐ 'ω) 6ε·ΐ '(ΖΗ U = ί Ή9 6ΐ·ΐ '(Η2 'ω) ΟΠ— 60·ΐ '(Η2 'ω) Ζ0"ΐ-26 ： 9 ( P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000241_0001
[ΐ9^ ]
•(Ηΐ 's) SS'8 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ ) 98"Ζ '(ΖΗ Ζ'£ = f 'Ηΐ 'Ρ) 6ΓΖ '(ZH Z'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) 83"Ζ '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ '；) WL ' (ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SS"9 '(ΖΗ 8·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SS"9 '(Ηΐ 'ω) Ο Τ '(ΖΗ 7>· L = f 'H2 '¾) 66 '(Η2 'ω) Z^Z-Z Z '{ΗΖ 'ω) Μ)Ή6·ΐ '(Η2 'ω) 98·ΐ- 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) 0 ·ΐ '(ΖΗ τ'ι = ί Ήε 02"ΐ '(Η2 'ω) ss'i— π·ΐ '{ηζ 80·ΐ- s6'o： 9 (9p-os^a) Η顺- ΗΤ β' 、
Figure imgf000241_0002
Ν Q Ο
[09^]
•(ZH = f 'Ηΐ 'Ρ) If 8 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 20"8 '(ΖΗ '0·8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) SS "Ζ '(Ηΐ 's) Ϊ0"Ζ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 66·9 '(Ηΐ ZS'9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ΖΓ9 '(Η ΐ 'ω) '(Ηΐ 'ω) 9ΐ'ε '(Η2 'ω) 18τ-6 Ζ '(ΗΖ '^) ZVZ-Z^Z '{ΗΖ 'ω) 88'ΐ- 08'ΐ '(Ηΐ 'ω) ·ΐ '(ΖΗ ·9 = f Ή9 'Ρ) ΖΖ' Ι '{ 'ω) ΐ- 00·ΐ ： 9 ( P-OSViQ) Η顺- Ητ
Figure imgf000241_0003
8C68S0/ .00Zdf/X3d 683 化合物 I卜 89
[化 462]
Figure imgf000242_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.93—1.07 (m, 2Η), 1.10—1.20 (m, 2Η), 1.19 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.39 (m, IH), 1.76—1.84 (m, 2H), 1.96—2.04 (m, 2H), 2.73-2.81 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.65 (m, IH), 6.41-6.50 (m, 2H), 7.01 (t, IH, J = 6.0 Hz), 7.44 (d, IH, J = 4.0 Hz), 7.58 (m, IH), 7.59 (s, IH), 7.68 (d, IH, J = 8.0 Hz), 8.34 (s, 1 H).
化合物 I卜 90
[化 463]
Figure imgf000242_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.95—1.08 (m, 2H), 1.12—1.25 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.39 (m, IH), 1.76—1.86 (m, 2H), 1.94—2.03 (m, 2H), 2.75-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.71 (m, IH), 6.54 (d, IH, J = 8.8 Hz), 6.98-7.07 (m, 2H), 7.25
(s, IH), 7.85 (dd, IH, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.07 (s, IH), 8.56 (d, IH, J = 2.0 Hz). 化合物 I卜 91
[化 464]
Figure imgf000242_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.93—1.07 (m, 2H), 1.11—1.22 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.8
6
Hz), 1.38 (m, IH), 1.77-1.85 (m, 2H), 1.95-2.03 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 3.14 (m, IH), 3.72 (m, IH), 6.53 (d, IH, J = 8.8 Hz), 6.97 (t, IH, J = 6.0 Hz), 7.02 (d, 1 H, J = 7.6 Hz), 7.25 (s, IH), 7.84 (dd, IH, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.06 (s, IH), 8.56 (d, 1 H, J = 2.0 Hz). 化合物 I卜 92
[化 465]
Figure imgf000243_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.92—1.03 (m, 2H), 1.11—1.23 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.8
6
Hz), 1.37 (m, IH), 1.75—1.83 (m, 2H), 1.91—1.99 (m, 2H), 2.36-2.42 (m, 2H), 3.12 (m, IH), 3.70 (m, IH), 6.49 (d, IH, J = 9.2 Hz), 6.97 (t, IH, J = 6.0 Hz), 7.47 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.62 (d, IH, J = 8.0 Hz), 8.36 (s, IH).
化合物 I卜 93
[化 466]
Figure imgf000243_0002
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.95-1.13 (m, 4H), 1.23 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.31-1.44 (m,
6
IH), 1.78-1.82 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 3.10-3.19 (m, IH), 3.20-3.25 (m, 4H), 3.58—3.65 (m, IH), 3.69-3.74 (m, 4H), 6.04 (d, IH, J = 7.5 Hz) 6.72 (d, IH, J = 9.6 Hz), 6.95-6.99 (m, IH), 7.10 (d, IH, J = 9.6 Hz).
化合物 I卜 94
[化 467]
Figure imgf000243_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96—1.42 (m, 5H), 1.22 (d, 6H, J = 6.9 Hz), 1.79—1.83 (m,
6
2H), 2.03-2.07 (m, 2H), 2.80 (d, 2H, J = 6.3 Hz), 3.10-3.19 (m, IH), 3.54-3.70 (m , IH), 3.74 (s, 3H), 6.57—6.64 (m, 3H), 6.72-6.75 (m, IH), 6.90—7.09 (m, 3H), 7.24 -7.30 (m, IH).
化合物 I卜 95
[化 468] •(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 9Ζ"Ζ '(ΖΗ 0· = f 'Ηΐ 'Ρ) ZVL '(ΖΗ 0· = [ 'Ηΐ 'Ρ) ZV L '(ΖΗ S' = f 'Ηΐ ' ) WL '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ε6·9 '(ΖΗ 0·8 = [ 'Ηΐ 'Ρ) 28"9 '(Ηΐ 'ω) Ζ8τ~0∑τ '(ΖΗ Ζ'Ι = ί 'ΗΖ 86 '{HZ 'ω) ε8"2-8 ·2 '{ΗΖ 'ω) ΟΐΉΟ '{ΗΖ 'ω) Ζ8'ΐ- 8Ζ'ΐ '(Ηΐ 'ω) LVl-^l '(ΖΗ τι = ί Ήε ' ) 6ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω)
Figure imgf000244_0001
•(HS 'ω) S£'L- VL '
(HZ 'ω) 00· - ΐ6·9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SS'9 '(Ηΐ 'ω) WZ-Z^Z '(Ηΐ 'ω) 8ΐ·ε— 80·ε '{ΗΖ 'ω) 8 - 9 '(Η2 'ω) 80 - 86·ΐ '{ΗΖ 'ω) 8·ΐ— SZ'I '(Ηΐ 'ω) ε ·ΐ- εε·ΐ '(ΖΗ ·9 = [ Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '(Η2 'ω) 8ΐ·ΐ— SO'I '(Η2 'ω) 0·ΐ— 06·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000244_0002
96- fl呦^
•(HI WL-LZ-L '(ZH 0·8 = f Ήΐ 'Ρ) ZV L ' (HS 'ω) 90"Z-88"9 '(ΖΗ 0·8 = f Ήΐ 'Ρ) 9·9 '(Ηΐ 'ω) O T-SeX '(Ηΐ 'ω) OS'S- Οΐ'ε '{ΗΖ 'ω) ^8"2- ·2 '(Η2 'ω) ZVZ-Z^Z '{ΗΖ 'ω) Ζ8·ΐ- 8Γΐ '(Ηΐ 'ω) ·ΐ- Γΐ '(ΖΗ ·9 = [ Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '(Η2 'ω) 8ΐ·ΐ— ΟΓΐ '(Η2 'ω) 0·ΐ— S6'0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000244_0003
8£68S0/L00ZdT/lDd ζνζ
Figure imgf000245_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.97-1.10 (m, 2H), 1.17—1.28 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.37-1.49 (m, IH), 1.80—1.88 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.99 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.76—3.88 (m, IH), 6.85 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.99—7.05 ( m, 2H), 7.61 (s, IH), 7.90 (d, IH, J = 8.0 Hz), 8.02 (s, 2H).
化合物 I卜 99
[化 472]
Figure imgf000245_0002
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.98-1.10 (m, 2H), 1.14-1.26 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.37-1.48 (m, IH), 1.80—1.88 (m, 2H), 2.04—2.13 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 2.99 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.76—3.86 (m, IH), 6.72-6.78 (m, 2H), 6.82
(d, IH, J = 8.0 Hz), 7.02 (t, IH, J = 4.5 Hz), 7.18 (d, IH, J = 8.0 Hz), 7.26 (t, IH, J = 8.0 Hz), 7.34 (s, IH), 7.74 (d, IH, J = 8.0 Hz).
化合物 I卜 100
[化 473]
Figure imgf000245_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.98-1.10 (m, 2H), 1.16-1.27 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.37-1.48 (m, IH), 1.80—1.88 (m, 2H), 2.04—2.13 (m, 2H), 2.77-2.83 (m, 2H), 2.99 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.76-3.86 (m, IH), 6.83 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.89 (d, IH, J = 8.0 Hz), 7.02 (t, IH, J = 4.5 Hz), 7.42-7.50 (m, 3H), 7.53—7.59 (m, 2H).
化合物 Ij-101
[化 474] wn- fl呦
•(ZH 0·8 = f
'HI 'P) 9S"Z '(ZH 0·8 = f Ήΐ '；) 8S"Z HZ SZ'L-£Z'L '(ΖΗ 0·8 = f Ήΐ 'Ρ) LVL ' (HZ 'ω) 00Ή6·9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZS'9 '(Ηΐ 'ω) 9·ε— ¾·ε '(Ηΐ 'ω)
'(Η2 '{ΗΖ ζο - οο '(Η2 S8'i- ·ΐ '(ΗΪ ε ·ΐ- εε·ΐ '(ΖΗ
9·9 = f Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{ΗΖ 'ω) 02"T-S0"T '{ΗΖ 'ω) 0·ΐ— 88·0： 9 ( OSWd) Η顺 Ητ
Figure imgf000246_0001
•(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ ' ) \ΥΙ '{ΗΖ 'ω) 92"Ζ-8Γ Ζ '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZVL '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 90· '(ZH S' = f 'HI Ζ6"9 '(ΖΗ 0 •8 = [ 'Ηΐ 'Ρ) 6·9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) S9'9 '(Ηΐ 'ω) 89·ε- S'S '(Ηΐ 'ω) OS'S- Οΐ'ε '{ΗΖ 'ω) S8 - S '(Η2 'ω) 60 — SO '(Η2 'ω) 8·ΐ— 9Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ε 'ΐ- 9ε'ΐ '(ΖΗ 9·9 = [ Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{ΗΖ 'ω) ΟΠ— 80·ΐ '(Η2 'ω) S0"T-26 ： 9 ( OSW I) Η顺 Ητ
Figure imgf000246_0002
〕 ^ 』\
SOI- fi呦^
•(ZH 0·8 = f Ή2 'P) ZVL '(HS 'ω) 5ΓΖ-0ΓΖ '(^H = f Ήΐ 86·9 '(ΖΗ 0 •8 = f 'Ηΐ 'Ρ) S6'9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 29"9 '(Ηΐ 'ω) 89'ε- 9S'S '(Ηΐ 'ω) OS'S- Οΐ'ε '(Η2 'ω) Z^Z-L Z '{ΗΖ 'ω) 60 — SO '(Η2 'ω) 8·ΐ- 9Γΐ '(Ηΐ 'ω) ε ·ΐ— 9ε·ΐ '(ΖΗ 9·9 = f Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{ΗΖ 'ω) ΟΠ— 80·ΐ '{ΗΖ 'ω) S0"T-26 ： 9 ( P-OS Q) Η Ν-Η.
Figure imgf000246_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d
Figure imgf000247_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96—1.08 (m, 2H), 1.12—1.24 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.6
6
Hz), 1.35-1.46 (m, IH), 1.78—1.86 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 3.67—3.78 (m, IH), 6.27 (s, 2H), 6.71 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.93 (d, IH, J = 8.0 Hz), 7.02 (brs, IH), 7.52 (s, 2H), 7.67 (d, IH, J = 8.0 Hz). 化合物 I卜 105
[化 478]
Figure imgf000247_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96—1.08 (m, 2H), 1.13—1.25 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.6
6
Hz), 1.35-1.46 (m, IH), 1.78-1.87 (m, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 2.99 (q, 2H, J = 7.6 Hz), 3.72-3.82 (m, IH), 6.82 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.85 (d, IH,
J = 8.0 Hz), 7.03 (t, IH, J = 4.5 Hz), 7.12 (t, IH, J = 4.0 Hz), 7.51 (d, IH, J = 4.0
Hz), 7.56 (d, IH, J = 4.0 Hz), 7.76 (d, IH, J = 8.0 Hz).
化合物 Ij-106
[化 479]
Figure imgf000247_0003
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.88—1.02 (m, 2H), 1.07-1.20 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6
6
Hz), 1.33-1.45 (m, IH), 1.76—1.85 (m, 2H), 2.02—2.08 (m, 2H), 2.76-2.83 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, IH), 3.57-3.67 (m, IH), 6.63 (d, IH, J = 8.0 Hz), 6.92—7.00 (m, 3H)
, 7.13 (d, IH, J = 8.0 Hz), 7.29-7.36 (m, IH), 7.42-7.50 (m, IH).
化合物 Ij-107
[化 480] οπ- fi呦^
•(ZH 0
•8 = f 'HZ 'P) LVL '(ZH 0·8 = f Ήΐ 'Ρ) SO"Z '(HS 'ω) 00"Z-S6"9 '(ΖΗ 0·8 = f Ήΐ 'Ρ) 06·9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SS'9 '(Ηΐ 'ω) 99'ε- 9S'S '(Ηΐ 'ω) 8ΐ·ε— 80·ε '{ΗΖ 'ω) S8 -9 ·ζ '(HS 's) 62"2 '(Η2 'ω) 80 — 00 '{HZ 'ω) ε8·ΐ— 9Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ZVl-ZZ'l '(ΖΗ ·9 = f Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{ΗΖ 'ω) 02"T-S0"T '(Η2 'ω) S0"T-28 ： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000248_0001
60ΐ- fl呦 ^
"(HS 'ω) LZ'L-QZ'L '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ ΐ· ' {HZ 'ω) 00"Z-S6"9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) S9"9 '(Ηΐ 'ω) S9'S- ·ε '(Ηΐ 'ω) 8ΐ·ε— 80·ε
'{ΗΖ ε8"2-9 ·2 '(Η2 ζο — 86·ΐ '(Η2 ε8·ΐ— sz'i '(ΗΪ ε ·ΐ— εε·ΐ '(ΖΗ ·9 = f Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ Ζ 'ω) 02"T-Z0"T '(Η2 'ω) 20"ΐ-88 ： 9 ( P-OS Q) Η Ν-ΗΤ
Figure imgf000248_0002
80ΐ- fl呦^
Z '(ZH 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 6ΓΖ '(^H 0· = f 'Ηΐ 2Γ '(^H Q' = f Ήΐ Ζ6·9 '(ΖΗ 0 •8 = f 'Ηΐ 'Ρ) S6'9 '(ΖΗ 0·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) ZS'9 '(Ηΐ 'ω) ε9·ε— ¾·ε '(Ηΐ 'ω) 8ΐ·ε— 80·ε
'(Η2 εβτ-9ΐτ
Figure imgf000248_0003
90 - 86·ΐ '{ηζ ε8·ΐ— sz'i '(HI ε ·ΐ- εε·ΐ '(ΖΗ ·9 = [ Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{ΗΖ 'ω) 02"T-Z0"T '{ΗΖ 'ω) 20"ΐ-88 ： 9 ( Η顺 Ητ
Figure imgf000248_0004
8C68S0/.00Zdf/X3d 9173 '(ZH VZ
= f Ήΐ 98· '(ΖΗ 8·ΐ 8 = f 'Ηΐ 'Ρ¾ SZ"Z '(HS 'ω) OF -SF '(^H 0·9 = f Ήΐ 'ί) 66·9 '(ΖΗ VZ = f 'Ηΐ 'Ρ) 08"S '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) SV '(Ηΐ 'ω) OS'S- Οΐ'ε (ΖΗ Ζ •Ζ = f 'Η2 86 '(Η2 'ω) S8 - S '{HZ 'ω) SI'S-SO '(Η2 'ω) S8'I— 9Ζ·ΐ '(Ηΐ
'ω) s 'i— οε·ΐ '(ζΗ τι = ί Ήε svi '{ ΘΓΪ-ΪΘ ： 9 ( oswa) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000249_0001
•(ZH VZ = f Ήΐ 98· '(ΖΗ 8·ΐ 8 = f 'Ηΐ 'Ρ¾ SZ"Z '(HS 'ω) 6S " -Sr '(ZH 0·9 = f Ήΐ S6"9 '(ZH L' = f Ήΐ 'Ρ) 08"S '(^H Γ8 = f Ήΐ 'Ρ) 8 'S '(Η2 ZS'S- 80'ε '(Η2 'ω) S8 - S '(Η2 'ω) SI'S— SO '(Η2 'ω) S8'I— 9Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ε ·ΐ— ^·ΐ '(ΖΗ 6·9 = f Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '(Η 'ω) 6ΓΪ-Ϊ6 ： 9 ( OSWa) Η顺- Ητ
Figure imgf000249_0002
"(Ηΐ 's) 98"Z '(ΖΗ VS = f 'Ηΐ SZ"Z '(HS 'ω ) 0VL- VL '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ 'Ρ) S8"9 '(Ηΐ 's) 08"S '(^H 9"Z = f 'Ηΐ 'Ρ) LV '(Ηΐ 'ω ) ΣΖτ-9ΐτ '(ΖΗ ·9 = f Ή2 '；) 88 '(ΖΗ 0 ΐ = f 'H2 'Ρ) ΖΟ '(ΖΗ 0 ΐ = f 'HZ 'Ρ ) 08· ΐ '(Ηΐ 'ω) ε ·ΐ— SS'I '(Η6 <s) 82"ΐ '{ 'ω) 6ΓΪ-Ϊ6 ： 9 ( OS ） Η顺 Ητ
Figure imgf000249_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d LVZ [ΐ6^ ]
Figure imgf000250_0001
Figure imgf000250_0002
9ΐΐ- fl呦^
•(ZH
YZ = f Ήΐ 'Ρ) IZ'S '(HS ZVL-LZ-L '(^H 0·9 = f Ήΐ ' ) WL '(^H VS = f 'HI X) Z6'9 '(ZH VZ = f Ήΐ 'Ρ) 08"S '(^H Γ8 = f Ήΐ 'Ρ) SS"S '(Ηΐ 'ω) OS'S- SI'S (ZH Z •Z = f 86 '(Η2 - S '(Η2 'ω) SI'S-SO '(Η2 'ω) 8·ΐ— 9Ζ·ΐ '(Ηΐ
'ω) ΐ- θε'ΐ '(ΖΗ 7TL = f Ήε '；) 6ΐ·ΐ '(Η 'ω) 6ΓΪ-26 ： 9 ( Ρ— OS ) Η顺 Ητ
Figure imgf000250_0003
Figure imgf000250_0004
Figure imgf000250_0005
8C68S0/.00Zdf/X3d 8173 •(ZH YZ = f 'HI 'P) ZZ'S '(HI 's) ZV I '(ZH VS = f Ήΐ 'Ρ) Z9'L '(ΖΗ ΐ·8 = f 'Ηΐ ' ) OVL '(ΖΗ ΐ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) SF '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ 66·9 '(ΖΗ VZ = f 'Ηΐ 'Ρ) 08"S '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ) 2S"S '(Ηΐ 'ω) OS'S- OS'S (ΖΗ S •Ζ = f 'Η2 Ζ6 '{ΗΖ 'ω) - SZ '(Η2 'ω) OVZ-Z^Z '{ΗΖ 'ω) 8·ΐ- ·ΐ '(Ηΐ
'ω) s 'i— οε·ΐ '(ζΗ s'z = [ Ήε 6ΐ·ΐ '(Η 6ΓΪ-26 ： 9 (9p-os^a) Η顺- ΗΤ
Figure imgf000251_0001
•(ZH VZ = f 'Ηΐ 'Ρ) fS'L HZ 'ω) 09 - SS"Z '(ΖΗ 3"ΐ '8"Ζ = f 'Ηΐ 'Ρ¾ 2^" '(ΖΗ 8·ΐ 'S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ¾ 0S"Z '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ 'ί) 86·9 '(ΖΗ VZ = f 'Ηΐ 'Ρ) 9Z"S '(ZH S'Z = f 'Ηΐ 'Ρ) 9S"S '(Ηΐ 'ω) OS'S- SI'S (ΖΗ S •Ζ = f 'ΗΖ S6 '{HZ 'ω) WZ-Z Z '{HZ 'ω) εΐ — SO '(Η2 'ω) S8'I- εζ'ΐ '(Ηΐ 'ω) SFT-82"T '(ΖΗ S'Z = f Ήε ' ) 8ΐ·ΐ '{ 'ω) 6ΓΪ-88 ： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000251_0002
6ΐΐ- fl呦^
•(ZH VZ = f Ήΐ 'Ρ) ΐΐ·8 HZ 'ω) 0Z"Z-S9"Z HZ 'ω) 82"Ζ-8ΓΖ '(ZH ε·9 = f 'HI 66·9 '(ΖΗ VZ = f 'Ηΐ 'Ρ) SZ"S '(ΖΗ ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) 8S"S '(Ηΐ 'ω) OS'S- SI'S (ΖΗ S'Z = f 'Η2 Ζ6 '(Η2 'ω) S8 - S '(Η2 'ω) SI'S— SO '(Η2 'ω) 98·ΐ— SZ'I '(Ηΐ
'ω) s 'i- οε'ΐ '(ζΗ s'z = f Ήε 6ΐ·ΐ '(Η 6ΓΪ-26 ： 9 (9p-os^a) Η顺- ΗΤ
Figure imgf000251_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d 6173 •(ZH 6 = f Ήΐ 'Ρ) S8"Z (ZH 6 = f Ήΐ 'Ρ) OS"Z '(Ηΐ 'ω ) SO' - 66·9 '(Ηΐ 'ω) SS'9— OS'9 '(ΖΗ 0·6 = f 'ΗΖ IS'f '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ Ζ
•Ζ = f 'Η2 Ζ6 '{ΗΖ 'ω) 8 - S '(Η2 'ω) 66·ΐ— 96·ΐ '{ΗΖ 'ω) ΐ8·ΐ- ·ΐ '(Ηΐ 'ω) OS'I— ΐ '(ΖΗ 7TL = f Ήε '；) 8ΐ·ΐ '(Η 'ω) 2ΓΪ-36 ： 9 ( Ρ— OS ) Η顺 Ητ
Figure imgf000252_0001
ssi- fi呦^
•(Ηΐ 's) 9S'8 '(Ηΐ 's) ZO'S '
(Ηΐ 'ω) Ζ8"Ζ-ΐ8"Ζ 'ω) 0^" -22" '(Ηΐ 'ω) SO"Z-TO"Z '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ Ζ
•Ζ = f 'Η2 86 '(Η2 'ω) 18 - S '{ΗΖ 'ω) ΖΟ - 66·ΐ '(Η2 'ω) 8·ΐ— ΐ8·ΐ '(Ηΐ
'ω) os'i— ΐ '(ΖΗ τι = ί Ήε 6ΐ·ΐ '{ ο·ΐ— 6·ο： 9 ( oswa) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000252_0002
[S6^ ] '(ZH VZ
= f 'Ηΐ 'Ρ) ΖΓ8 '(ΖΗ 0·6 = f Ή2 'Ρ) Ζ9"Ζ '(ΖΗ 8"Ζ = f 'H2 'Ρ) ΖΥ L '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ 00· '(ΖΗ VZ = f 'Ηΐ 'Ρ) 8Ζ"3 '(ΖΗ ΐ·8 = f 'Ηΐ 'Ρ) LV '(Ηΐ 'ω) OS'S- SI'S (ΖΗ S •Ζ = f 'Η2 86 '(Η2 'ω) - SZ '(Η2 'ω) SI'S- SO '(Η2 'ω) 8·ΐ- '(Ηΐ
'ω) s 'i— οε·ΐ '(ζΗ s'z = f Ήε 6ΐ·ΐ '(Η 6ΓΪ-26 ： 9 (9p-os^a) Η顺- ΗΤ
Figure imgf000252_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d 093 [ooe ]
•(ZH S"Z = f 'HI 'P)
82"8 '(ZH Z'\ 'S"Z = f Ήΐ 'ΡΡ) S9"Z '(^H 2"ΐ 'S"Z = f Ήΐ 'ΡΡ) 82"Z '(^H S"9 = f 'HI SO"Z '(ZH 8"Z = f Ήΐ '；) 86·9 '(Ηΐ 'ω) 29"S-SS"S '(ΖΗ S'Z = f 'H2 66 '(ΖΗ 0·9 = f Ή2 6L'Z '{HZ 'ω) ΐΐ — SO '(Η2 'ω) S8'I- 6 ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ε 'ΐ- 9S'I '(ΖΗ S'Z = f Ήε ' ) 6ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 62·ΐ- Γΐ '{ΗΖ 'ω) 80·ΐ— SO'I ： 9 ( OSWd) Η顺- HT
Figure imgf000253_0001
•(HI 's) SS'Z (HI 's) Se- '(Ηΐ 'ω
) erz-srz '(HI - οο·ζ '(ΖΗ Ο·6 = f 'HS zvf '(HI ε9'ε- os's '(ζΗ Z
•Z = f 'HZ 86 '{HZ WZ-9L'Z '{HZ 'ω) εθΉ6·ΐ '(Η2 'ω) ε8·ΐ- 6 ·ΐ '(Ηΐ 'ω) OS'I— ΐ '(ΖΗ 7TL = f Ήε 6ΐ·ΐ '(Η 'ω) ΐ·ΐ— 6·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000253_0002
•(Ηΐ 'ω) S0'8- WT8 ΗΖ 'ω) e'LSS'L '(Ηΐ 'ω) SS'Z- S ' '
(Hz ε· -62" '(ΗΪ srz-60"z '(ΗΪ ^o" -oo" '(ΗΪ ε τ-ΐθτ '(ζΗ Ζ
•Ζ = f 'Η2 Ζ6 '{ΗΖ 'ω) 08 - S '(Η2 'ω) Ζ0 - SO '(Η2 'ω) ΐ8·ΐ- ·ΐ '(Ηΐ
'ω) os'i— ΐ '(ζΗ 7TL = f Ήε 6ΐ·ΐ '{ 'ω) εζ·ΐ-56 ： 9 (9p-os^a) Η顺 ΗΤ
Figure imgf000253_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d 1-93 [soe ]
•(HI 's-iq) 0 8 '(ΖΗ VZ = f Ήΐ 'Ρ) 89·8 '(ΖΗ VZ '0·6 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) 60·8 '(ΖΗ 0·6 = f 'Ηΐ 'Ρ) VL '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ '；) ZO'L '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ Z'L = f 'H2 Ζ6
'(Η2 'ω) ^8"2-8 ·2 '(Η2 'ω) 91 - W) '(Η2 'ω) 88·ΐ- 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) SVl-ZZ'l '(ΖΗ τ'ι = ί Ήε 6ΐ·ΐ '(Η2 'ω) es-T-eri '{ηζ sri— s6'o： 9 ( oswa) 顺 HT
Figure imgf000254_0001
•(ZH S"Z= f Ήΐ 'Ρ) fS'L '(Ηΐ 'ω) ^" '(ΖΗ 8·ΐ '8"Ζ = f 'Ηΐ 'ΡΡ) ΙΖΊ ΗΖ 'ω) S0"Z-86"9 '(Ηΐ 'ω) 9·ε— SS'S '(ΖΗ S'Z = f 'H2 96 '(ΖΗ ε·9 = f 'ΗΖ 8Ζ"2 '(ΖΗ S'Z = f Ή2 09 ΗΖ 'ω) 60 - 86·ΐ '(Η2 'ω) 8·ΐ— 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ε ·ΐ— Ζε·ΐ '(Η8 'ω) 92·ΐ-3Γΐ '(Η2 'ω) Ζ0·ΐ— 86·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000254_0002
[ioe ]
•(ZH 8"Z = f Ήΐ 'Ρ)
WT8 '(ΖΗ 8·ΐ = f 'Ηΐ 'Ρ) Ζ '(ΖΗ 9 ' ·8 = f 'Ηΐ 'ΡΡ) ΖΖ' I '(ΖΗ 8·ΐ ' ·8 = ΓΗΐ ' ΡΡ) 8ΓΖ '(ΖΗ 8"Ζ = f 'Ηΐ '；) 00· '(Ηΐ 'ω) 9·ε— SS'S '(ΖΗ S'Z = f 'H2 96 '(ΖΗ 0·9 = f 'ΗΖ ' ) 9L'Z '{ΗΖ 'ω) 80 — SO '{HZ 'ω) ΐ8·ΐ- ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ΐ ·ΐ- Γΐ '(ΖΗ S'Z = [ Ήε 9ΐ·ΐ '(Η2 'ω) ΐ— 8ΐ·ΐ '(Η2 'ω) S0"T-Z6 ： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000254_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d 393
Figure imgf000255_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.88-1.10 (m, 2H), 1.15—1.46 (m, 3H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6
6
Hz), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.98—2.08 (m, 2H), 2.76-2.86 (m, 2H), 3.10—3.20 (m, IH), 3.46-3.62 (m, IH), 6.91—6.96 (m, IH), 7.01 (brs, IH), 7.64 (d, IH, J = 7.8 Hz), 8.0
7 (d, IH, J = 5.1 Hz), 8.35 (d, IH, J = 7.8 Hz).
化合物 Ij-131
[化 504]
Figure imgf000255_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.92—1.05 (m, 2H), 1.15—1.30 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 1.30—
6
1.43 (m, IH), 1.77-1.86 (m, 2H), 1.98—2.08 (m, 2H), 2.86—2.92 (m, 2H), 3.35—3.50 (m, IH), 3.73 (s, 3H), 6.69 (dd, IH, J = 8.4, 2.0 Hz), 6.86 (t, IH, J = 6.0 Hz), 7.01 (d, IH, J = 2.0 Hz), 7.10 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.62 (d, IH, J = 7.6 Hz).
化合物 Ij-132
[化 505]
Figure imgf000255_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.92—1.08 (m, 2H), 1.15—1.33 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.33-1.42 (m, IH), 1.76—1.86 (m, 2H), 1.98—2.08 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.97 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.40-3.58 (m, IH), 7.01 (t, IH, J = 6.0 Hz), 7.13 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.20 (d, IH, J = 8.4 Hz), 7.49 (s, IH), 8.01 (d, IH, J = 7.6 Hz).
化合物 Ij-133
[化 506] [6oe ]
•(ZH 6·9 = f Ήΐ 'Ρ) '(ΖΗ S'l 'VZ = f Ήΐ 'Ρ) 0Γ8 '(ΖΗ VZ = f 'Ηΐ 'Ρ) 6ΓΖ '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ ' ) 86·9 '(Ηΐ 'ω) 8∑τ~Ζ9τ '(Ηΐ 'ω) 6ΐ·ε— Οΐ·ε '(ΖΗ ε·9 = f Ή2 ΐ8 '(Η2 'ω) 80 — SO '(Η2 'ω) 8·ΐ— 08·ΐ '(Ηΐ 'ω) WI- SS'I '(ΖΗ 9·9 = f Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{ΗΖ 'ω) 52·ΐ-5Γΐ '(Η2 'ω) 80·ΐ— 86·0： 9 (P-OSViQ) Η顺 Ητ
Figure imgf000256_0001
[8oe ]
•(ZH S"Z = f Ή ΐ 'Ρ) OS'8 '(ΖΗ S'l = f 'Ηΐ 'Ρ) ΖΓ8 '(ΖΗ S'l 8 = f Ήΐ 'ΡΡ) 09· '(ΖΗ 9 'S"Z = f 'Ηΐ 'ΡΡ) VL '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ 86·9 '(Ηΐ 'ω) - ΐ9'ε '(HI 'ω) os's— οι'ε '(ζΗ ε·9 = f Ή2 ΐ8 '(Η2 'ω) 60 — SO '(Η2 'ω) 8·ΐ- - 6ε·ΐ '(ΗΪ 'ω) ·ΐ- εε·ΐ '(ζΗ 6·9 = f Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{ΗΖ 'ω) 92·ΐ-3Γΐ '(Η2 'ω) 80·ΐ -86 ： 9 (9p-OS^a) Η顺- HT
Figure imgf000256_0002
[ oe ] ει- fi呦^
•(ZH 9"Z = f Ήΐ 'Ρ) εΐ·8 '(ΖΗ 9"Z = f 'Ηΐ 'Ρ) SVL '(ΖΗ 9·6 = f 'Ηΐ '；) ZVL '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ '；) WL '(Ηΐ 'ω) '(ΖΗ Ζ· L = f 'H2 86 WZ 28"2-9 -2 '{HZ 'ω) SI'S— W) '(Η2 'ω) S8'I— 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 9 ·ΐ- εε·ΐ '(ΖΗ τΐ = ί Ήε 6ΐ·ΐ '{ΗΖ 'ω) 82·ΐ-9Γΐ '(Η2 'ω) ΟΓΐ— 96·0： 9 ( OSWa) Η顺 Ητ
Figure imgf000256_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d V Z
Figure imgf000257_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.97—1.08 (m, 2H), 1.17-1.24 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.5
6
Hz), 1.33-1.41 (m, IH), 1.78—1.83 (m, 2H), 2.04—2.08 (m, 2H), 2.78 (t, 2H, J = 6.3 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.56—3.67 (m, IH), 7.00-7.04 (m, 2H), 7.39 (d, IH,
J = 2.1 Hz), 7.66 (dd, IH, J = 8.4, 1.8 Hz), 8.14 (d, IH, J = 7.5 Hz).
化合物 Ij-137
[化 510]
Figure imgf000257_0002
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.96-1.10 (m, 2H), 1.12-1.28 (m, 2H), 1.21 (d, 6H, J = 6.9
6
Hz), 1.31 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.33—1.46 (m, IH), 1.76—1.85 (m, 2H), 2.02—2.16 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.10-3.22 (m, IH), 3.50-3.64 (m, IH), 3.98 (q, 2H, J = 6.
9 Hz), 6.78 (dd, IH, J = 8.7, 2.7 Hz), 6.98 (t, IH, J = 6.0 Hz), 7.23-7.27 (m, 2H), 7
.68 (d, IH, J = 7.2 Hz).
化合物 Ij-138
[化 511]
Figure imgf000257_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.94—1.08 (m, 2H), 1.14—1.26 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.33-1.45 (m, IH), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.03—2.12 (m, 2H), 2.76-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.52—3.68 (m, IH), 6.97—7.06 (m, 2H), 7.34 (dd, IH, J =
8.4, 4.8 Hz), 7.56 (dd, IH, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.91 (d, IH, J = 7.6 Hz).
化合物 Ij-139
[化 512] •(ZH S"Z = f Ήΐ 'Ρ) 88· '(Ηΐ ' s) SS'Z '(Ηΐ 's) WL '(ΖΗ ε·9 = f Ήΐ 20"Z '(HI 's) IS'£ '(Ηΐ 'ω) 29"S-SS"S '(^H Z'L = f 86 '(ΖΗ 0·9 = f 'HZ ' ) Z '{HZ 'ω) ^Z-WZ '{HZ 'ω) ε8·ΐ— 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) ·ΐ— Γΐ '(HS 'ω) ·ΐ— Sri '{ΗΖ 'ω) 80"ΐ-Ζ6 ： 9 ( OS ） Η顺— Ητ
Figure imgf000258_0001
•(ZH Z'L = f 'Ηΐ 'Ρ) 8ε·8 '(ZH Z = f 'Ηΐ 'Ρ) 6Γ8 '(ΖΗ VZ 8 = f Ήΐ 'ΡΡ) 80·8 '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ ' ) WL '(Ηΐ 'ω) 8Γε- 8S'S '(Ηΐ 'ω) OS'S- Οΐ'ε '{ΗΖ 'ω) WZ-U'Z '{ΗΖ 'ω) 9ΪΉ0 '(Η2 'ω) 98·ΐ— 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 9 ·ΐ- SS'I '(ΖΗ 9·9 = f Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{ΗΖ 'ω) θε·ΐ— Sri '{ΗΖ 'ω) 2ΓΪ-96 ： 9 ( OSW I) Η顺 Ητ
Figure imgf000258_0002
0W- fl呦 •(ΖΗ 6·9 = [ 'Ηΐ 'Ρ)
'{ΗΖ 'ω) 6Γ8 '(ΖΗ 0·9 = f 'Ηΐ 00"Ζ '(Ηΐ 'ω) 9Γε- 8S'S '(Ηΐ 'ω) 'ε- οι'ε '(Η2 'ω) 8 - 8 '{HZ 'ω) 9ΪΉ0 '(Η2 'ω) 98·ΐ— 8Ζ·ΐ '(Ηΐ 'ω) 9 ·ΐ- SS'I '(ΖΗ 9·9 = [ Ή9 'Ρ) ΐ2"ΐ '{ΗΖ 'ω) ·ΐ- 9ΐ·ΐ '(Η2 'ω) 2ΓΪ-96 ： 9 ( OSWd) Η顺- HT
Figure imgf000258_0003
8C68S0/.00Zdf/X3d 993
Figure imgf000259_0001
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.94—1.06 (m, 2H), 1.17—1.30 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.5
6
Hz), 1.32-1.41 (m, IH), 1.79—1.84 (m, 2H), 2.01—2.05 (m, 2H), 2.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.41-3.58 (m, IH), 6.97 (dd, IH, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.
99-7.03 (m, IH), 7.27 (d, IH, J = 2.4 Hz), 7.34 (dd, IH, J = 8.4, 0.3 Hz), 8.07-8.14 (m, IH).
化合物 Ij-143
[化 516]
Figure imgf000259_0002
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.94—1.08 (m, 2H), 1.16—1.33 (m, 2H), 1.19 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.33-1.45 (m, IH), 1.77-1.86 (m, 2H), 2.00—2.08 (m, 2H), 2.74-2.82 (m, 2H), 2.98 (q, 2H, J = 7.2 Hz), 3.38—3.54 (m, IH), 6.90-7.00 (m, IH), 7.02 (t, IH, J = 4.
5 Hz), 7.19 (dd, IH, J = 8.4, 5.1 Hz), 7.33 (dd, IH, J = 8.4, 2.7 Hz), 7.88 (d, IH, J
= 7.8 Hz).
化合物 I卜 144
[化 517]
Figure imgf000259_0003
Ή-NMR (DMSO-d ) δ： 0.94—1.06 (m, 2H), 1.19—1.29 (m, 2H), 1.18 (t, 3H, J = 7.2
6
Hz), 1.31-1.41 (m, IH), 1.79—1.84 (m, 2H), 2.01—2.05 (m, 2H), 2.77 (t, 2H, J = 6.0 Hz), 2.98 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 3.41-3.57 (m, IH), 6.71-6.79 (m, IH), 7.06-7.08 (m
, 2H), 7.31 (dd, IH, J = 8.7, 4.8 Hz), 8.03 (d, IH, J = 7.8 Hz).
化合物 I卜 145
[化 518]
Figure imgf000260_0001
H-NMR (DMSO-d ) δ： 0.95-1.16 (m, 2H), 1.18-1.44 (m, 3H), 1.21 (d, 6H, J = 6.6
6
Hz), 1.78-1.86 (m, 2H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 3.10—3.20 (m, 1H), 3.40-3.58 (m, 1H), 6.95 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.01 (brs, 1H), 7.09 (t, 1H, J = 6.9 Hz
), 7.22 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.8 Hz).
化合物 Ij-146
[化 519]
Figure imgf000260_0002
化合物 I卜 147
[化 520]
Figure imgf000260_0003
化合物 I卜 148
[化 521]
Figure imgf000260_0004
試験例 1 脳移行性と P-gpを介した薬物間相互作用
脳移行性 (脳/血漿分配係数； Kp)について、マウス (Jcl;C57BL/6J mouse, o71, 7 w eeks)静脈内投与 (0.5 mg/2 mL/kg)後の血漿および脳内濃度力も評価した。その結 果、化合物（1-72)の脳 Kp値 (Kp )は 1.29であり、高 、脳移行性を示した。
Cont.
P-gpを介した薬物間相互作用を in vivoで検討するため、 P-gp阻害剤であるシクロ スポリン A 20 mg/kg共存下での脳 Kp値（Kp )を測定し、コントロール群（Kp )と 比較した。化合物（1-72)の Kp は 1.14であり、 Κρ との Kp ratio (Kp Kp
CSA Cont. CSA I Co
)は 0.9と、 P-gpを介した薬物間相互作用は認められな力つた。
nt.
[0085] 比較参考のため、類似構造を有するアミド化合物 Bについて同様の評価系で試験 を行なった結果、 Kp , Kp はそれぞれ 0.04, 0.84と Kp ratioは 1以上（20.5)
Cont. CSA
であり、 P-gpを介して脳力も強い汲み出しを受けているとともに、薬物間相互作用が 認められた。
[化 522]
Figure imgf000261_0001
[0086] 試験例 2 NPY Y5受容体に対する親和性
ヒト NPY Y5受容体をコードする cDNA配列（W096Z16542号参照）を、発現べク ター pME18S (Takebe et al. Mol. Cell. Biol. 8, 8957)にクローユングした。得られた 発現ベクターを、 LipofectAMINE試薬（商標、 G¾co BRL社）を用いて、宿主細胞 CH 0に、使用説明書にしたがってトランスフエクシヨンし、 NPY Y5受容体安定発現細 胞を得た。
NPY Y5受容体を発現させた CHO細胞から調製した膜標品を、本発明に係る化 合物および 30,000 cpmの [12¾ぺプタイド ΎΥ (終濃度 60 pM :アマ一シャム社製）ととも に、アツセィ緩衝液（0.1%牛血清アルブミンを含む 20 mM HEPES- Hanks緩衝液、 pH 7.4)中で、 25°C、 2時間インキュベーションした後、 1%ポリエチレンィミン処理したダラ スフィルター GF/Cにて濾過した。 50 mM Tris- HC1緩衝液、 pH 7.4にて洗浄後、ガン マカウンタ一にてグラスフィルター上の放射活性を求めた。非特異的結合は 200 nM ぺプタイド ΎΥ存在下で測定し、特異的ぺプタイド ΎΥ結合に対する被検化合物の 50 %阻害濃度（IC 値）を求めた [Inui, A. et al. Endocrinology 131, 2090-2096 (1992)参
50
照]。結果を表 1に示す。
本発明に係る化合物は、 NPY Y5受容体に対するぺプタイド ΎΥ(ΝΡΥと同属物 質)の結合を阻害した。即ち、本ィ匕合物は NPY Υ5受容体に対して親和性を示した [表 1]
Figure imgf000262_0001
[0087] 試験例 3 CHO細胞における cAMP生成抑制作用
ヒト NPY Y5受容体を発現させた CHO細胞を、 2.5mMイソブチルメチルキサンチン (SIGMA社)存在下で 37°C、 20分間インキュベーションした後、本発明に係る化合物 を添カ卩し 5分間インキュベーションし、その後 50 nMNPYおよび 10 フオルスコリン (Sigma社)をカ卩えて 30分間インキュベーションした。 IN HC1を添カ卩して反応を停止し た後、上清中の cAMP量を EIA kit (Amersham LIFE SIENCE社製）を用いて測定した 。フオルスコリン刺激による cAMP生成に対する NPYの抑制作用を 100%とし、この NP Y作用に対する本発明に係る化合物の 50%阻害濃度 (IC 値)を求めた。
50
[0088] 試験例 4
Y1発現細胞（human neuroblastoma, SK- N- MC)膜標品および Y2発現細胞 (human neuroblastoma, SMS-KAN)膜標品を使用して試験例 2と同様の方法で試験を行!、、 本発明に係る化合物の NPY Y1受容体および NPY Y2受容体に対する親和性を 測定した。その結果により、本発明に係る化合物が NPY Y5受容体選択性を有して V、ることを確認することができた。
[0089] 試験例 5
エーテル麻酔下、雄性 C57BL/6Jマウス（12-14週齢、 25-30g)の外後頭稜から鼻 背部まで正中に沿って皮膚を切開し、頭蓋骨上部を露出させた。露出部 bregmaより 1 ambdaに向かって約 1 mm後方、正中線力も左側に約 lmmの位置に電気ドリルを用 いて直径約 lmmの穴を開けた。麻酔から覚醒後のマウスに 0.5%ヒドロキシプロピルメ チルセルロース (信越ィ匕学株式会社製)水溶液あるいはこの水溶液に懸濁した被検 物質を強制経口投与し、投与 1時間後、 NPY Y5受容体特異的ァゴニスト（[ cPP1_7,NP Y19— 23,Ala31,Aib32,Gln34]- hPancreatic Polypeptide : Tocris社製） 0.1 nmolを先に設けた 頭部開口部より力-ユーレを用いて注入した。注入 2時間後および 4時間後にマウス の摂食量を測定し、 0.5%ヒドロキシメチルセルロース溶液投与群と被検物質投与群と の間の摂餌量の差を調査した。その結果、本発明化合物を 6mg/kgの用量で投与し た場合、 0.5%ヒドロキシプロピルメチルセルロースを投与した場合と比較して摂食量が 有意に抑制された。
製剤例
以下に示す製剤例は例示にすぎないものであり、発明の範囲を何ら限定することを 意図するものではない。
製剤例 1 錠剤
化合物（I 1) 15mg
デンプン 15mg
乳糖 15mg
結晶性セルロース 19mg
ポリビュルアルコール 3mg
蒸留水 30ml
ステアリン酸カルシウム 3mg
ステアリン酸カルシウム以外の成分を均一に混合し、破砕造粒して乾燥し、適当な 大きさの顆粒剤とした。次にステアリン酸カルシウムを添加して圧縮成形して錠剤とし た。
製剤例 2 カプセル剤
化合物（I 2) 10mg
ステアリン酸マグネシウム 10mg
乳糖 80mg
を均一に混合して粉末または細粒状として散剤をつくる。それをカプセル容器に充填 してカプセル剤とした。
[0092] 製剤例 3 顆粒剤
化合物 (1— 3) 30g
乳糖 265g
ステアリン酸マグネシウム 5g
よく混合し、圧縮成型した後、粉砕、整粒し、篩別して適当な大きさの顆粒剤とした 産業上の利用可能性
[0093] 以上の試験例から明らかなように、本発明に係る化合物は NPY Y5受容体拮抗 作用を示す。従って、本発明に係る化合物は抗肥満薬および摂食抑制剤として非常 に有用である。

Claims

請求の範囲
式 (I)
[化 1]
Figure imgf000265_0001
[式中、 R1は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
Yは― S(0)n - (nは 1または 2である）または— CO—であり、
R2は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
R1および R2は一緒になつて低級アルキレンを形成してもよぐ
R7は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
Xは
置換基を有して 、てもよ 、低級アルキレン、
置換基を有して 、てもよ 、低級ァルケ-レン、
置換基を有して 、てもよ 、一 CO—低級アルキレン、
置換基を有して 、てもよ 、一 CO—低級ァルケ-レンまたは
[化 2]
Figure imgf000265_0002
(式中、 R3、 R4、 R5および R6は各々独立して水素または置換基を有していてもよい低 級アルキルであり、
[化 3]
Figure imgf000265_0003
は置換基を有して 、てもよ 、シクロアルキレン、置換基を有して!/、てもよ 、シクロアル ケ-レン、置換基を有していてもよいビシクロアルキレン、置換基を有していてもよい ァリーレンまたは置換基を有していてもよいへテロ環ジィルであり、 pおよび qは各々 独立して 0〜2の整数であり、 pおよび qのいずれか一方は 0ではない、
但し、
[化 4]
Figure imgf000266_0001
[式中、 R14は置換基を有して 、てもよ 、フエ-ルである]ではな!/、)
であり、
NR2 - X -は
[化 6] 一 -
Figure imgf000266_0002
(式中、
[化 7]
Figure imgf000266_0003
はピペリジンジィル、ピぺラジンジィル、ピリジンジィル、ピラジンジィル、ピロリジンジ ィルまたはピロールジィルであり、 uは低級アルキレンまたは低級ァルケ-レンである )であってもよぐ
Zは置換基を有して 、てもよ 、低級アルキル、置換基を有して!/、てもよ 、低級ァルケ
-ル、置換基を有していてもよいァミノ、置換基を有していてもよい低級アルコキシ、 置換基を有して ヽてもよ ヽ炭化水素環式基、置換基を有して ヽてもよ ヽヘテロ環式 基である、
(但し、 Zは 3環の縮合へテロ環式基、置換基を有していてもよいチアゾリルまたは置 換基を有して 、てもよ 、キナゾリニルではな!/、） ]
である化合物（但し、 Xが
[化 8]
、ゝ
一 (CR R )p—（ A h-(C &Rb)q- であり、
[化 9]
Figure imgf000267_0001
が置換基を有していてもよいシクロアルキレンであり、 qが 1であり、 qが 0であり、かつ Zが置換基を有していてもよいピリミジ -ルである化合物を除く）、その製薬上許容さ れる塩またはそれらの溶媒和物。
[2] R1が低級アルキルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物。
[3] Yがー S(O)—である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれ
2
らの溶媒和物。
[4] Zが置換基を有して 、てもよ 、炭化水素環式基または置換基を有して 、てもよ！/ テロ環式基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[5] Xが
[化 10]
Figure imgf000267_0002
であり、 R1が置換基を有していてもよい炭素数 2 10のアルキルである、請求項 1記 載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[6] Zが置換基を有して 、てもよ 、ヘテロ環式基である、請求項 5記載の化合物、その製 薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[7] [化 11]
Figure imgf000268_0001
が置換基を有して 、てもよ 、シクロアルキレン、置換基を有して!/、てもよ 、シクロアル ケ-レン、置換基を有して 、てもよ ヽビシクロアルキレンまたは置換基を有して!/ヽても よいピベリジ-レンである、請求項 5記載の化合物、その製薬上許容される塩または それらの溶媒和物。
[化 12]
Figure imgf000268_0002
が置換基を有して 、てもよ ヽシクロへキシレンまたは置換基を有して 、てもよ 、ピペリ ジニレンであり、
pおよび qは各々独立して 0または 1であり、 pおよび qの!、ずれか一方は 0ではな!/、、 請求項 5記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[9] Zが置換基を有して!/、てもよ!/、低級アルキル、置換基を有して!/、てもよ 、フエ-ル、 置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を 有していてもよいイソォキサゾリル、置換基を有していてもよいォキサジァゾリル、置 換基を有していてもよいピリダジ -ル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基 を有して!/、てもよ 、ピリミジ -ルまたは置換基を有して 、てもよ 、2環の縮合へテロ環 である、請求項 7または 8に記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。
[10] Xが
[化 13]
Figure imgf000268_0003
であり、 p + qが 1または 2である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩ま たはそれらの溶媒和物。
+ が1でぁる、請求項 10記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの 溶媒和物。 式 (I) :
[化 14]
Figure imgf000269_0001
[式中、 R1は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
Yは S(O)—であり、
2
R2は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
R7は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
Xは
[化 15]
;CR ) 、广 q—
(式中、 R5および R6は各々独立して水素であり、
[化 16]
Figure imgf000269_0002
は置換基を有していてもよいシクロアルキレンであり、 pは 0であり、 qは 1または 2であ る）であり、
Zは置換基を有して 、てもよ 、炭化水素環式基または置換基を有して 、てもよ！/ヽへ テロ環式基である]
である化合物（但し、 Zが 3環の縮合へテロ環式基または置換基を有して 、てもよ 、ピ リミジ-ルである化合物を除く）、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[13] Zが置換基を有していてもよいフエ-ル、置換基を有していてもよいインダニル、置換 基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピリダジ -ル、置換基を有 していてもよいピリミジ -ル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有してい てもよ 、イソォキサゾリル、置換基を有して 、てもよ ヽォキサジァゾリルまたは置換基 を有していてもよい 2環の縮合へテロ環である、請求項 12記載の化合物、その製薬 上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[14] Zが置換基を有して 、てもよ 、イソキノリル、置換基を有して!/、てもよ！/、ベンゾチアゾリ ル、置換基を有していてもよいべンゾォキサゾリル、置換基を有していてもよいべンゾ ピリジル、置換基を有していてもよいべンゾピリダジル、置換基を有していてもよいべ ンゾイミダゾリル、置換基を有していてもよいチアゾロピリジル、置換基を有していても よいイソキサゾリノ-ル、置換基を有していてもよいォキサゾリノ-ル、置換基を有して V、てもよ 、ベンズォキサジノ-ルまたは置換基を有して!/、てもよ!/、ベンゾキシァゼピノ ニルである、請求項 12記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒 和物。
[15] 式 (I) :
[化 17]
Figure imgf000270_0001
[式中、 R1は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
Yは S(O)—であり、
2
R2は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
R7は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
Xは
[化 18]
— i
Figure imgf000270_0002
(式中、 R3および R4は各々独立して水素であり、
[化 19]
Figure imgf000270_0003
は置換基を有していてもよいシクロアルキレンであり、 pは 1または 2であり、 qは 0であ る、 但し、
[化 20]
Figure imgf000271_0001
[式中、 R は置換基を有して 、てもよ 、フエ-ルである]ではな!/、）
であり、
Zは置換基を有して 、てもよ 、炭化水素環式基または置換基を有して 、てもよ！/ヽへ テロ環式基である]
である化合物（但し、 Zが 3環の縮合へテロ環式基、置換基を有していてもよいチアゾ リルまたは置換基を有していてもよいキナゾリ-ルである化合物を除く）、その製薬上 許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[16] Zが置換基を有して 、てもよ 、フエ-ル、置換基を有して!/、てもよ 、ピリジル、置換基 を有していてもよいピリダジ -ル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有 していてもよいピリミジ -ル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していて もよいイソキノリル、置換基を有していてもよいべンゾチアゾリル、置換基を有していて もよいべンズイミダゾリル、置換基を有していてもよいべンズォキサゾリル、置換基を 有して 、てもよ 、チアゾロピリジルまたは置換基を有して 、てもよ ヽォキサゾロピリジ ルである、請求項 15記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和 物。
[17] 式 (I) :
[化 22] [式中、 R1は置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
Yは S(O)—であり、
2
R2は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
R7は水素または置換基を有して 、てもよ 、低級アルキルであり、
Xは
[化 23]
— (
Figure imgf000272_0001
(式中、 R3および R4は各々独立して水素であり、
[化 24]
Figure imgf000272_0002
は置換基を有していてもよいシクロアルキレンであり、 pは 1または 2であり、 qは 0であ る）であり、
Zは置換基を有していてもよいフエ-ル、置換基を有していてもよいピリジル、置換基 を有していてもよいピリダジ -ル、置換基を有していてもよいピラジニル、置換基を有 していてもよいピリミジ -ル、置換基を有していてもよいキノリル、置換基を有していて もよいイソキノリル、置換基を有していてもよいべンゾチアゾリル、置換基を有していて もよいべンズイミダゾリル、置換基を有していてもよいべンズォキサゾリル、置換基を 有して 、てもよ 、チアゾロピリジルまたは置換基を有して 、てもよ ヽォキサゾロピリジ ルである]である化合物、その製薬上許容される塩またはそれらの溶媒和物。
[18] 請求項 1〜17のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を有効成分とする医薬組成物。
[19] 請求項 1〜17のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩またはそれら の溶媒和物を有効成分とする NPY Y5受容体拮抗剤。
[20] 式：
[化 25] R
Figure imgf000273_0001
(式中、 R1はェチルまたは tert-ブチルである）で示される化合物、その塩またはそれ らの溶媒和物。
[21] 式：
[化 26]
Figure imgf000273_0002
(式中、 R1はェチル、イソプロピルまたは tert-ブチルである。）で示される化合物、そ の塩またはそれらの溶媒和物。
[22] 式：
[化 27]
Figure imgf000273_0003
(式中、 Zは置換基を有していてもよい炭化水素環式基または置換基を有していても よいへテロ環式基である。）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
[23] 式：
[化 28]
Figure imgf000273_0004
(式中、 R15は ΝΗまたは ΟΗであり、
2
ζは置換基を有していてもよいピリジル、置換基を有していてもよいピリダジ -ル、置 換基を有していてもよいピラジュル、置換基を有していてもよいピリミジニル、置換基 を有していてもよいキノリル、置換基を有していてもよいイソキノリル、置換基を有して いてもよいべンゾチアゾリル、置換基を有していてもよいべンゾォキサゾリル、置換基 を有していてもよいべンゾピリジル、置換基を有していてもよいべンゾピリダジル、置 換基を有して 、てもよ 、ベンズイミダゾリル、置換基を有して!/、てもよ 、ベンズォキサ ゾリル、置換基を有して 、てもよ 、チアゾロピリジル置換基を有して 、てもよ 、イソキ サゾリノ-ル、置換基を有していてもよいォキサゾリノニル、置換基を有していてもよい ベンズォキサジノ-ルまたは置換基を有して 、てもよ 、ベンゾキシァゼピノ-ルであ る）で示される化合物、その塩またはそれらの溶媒和物。
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