JP2004501120A - インテグリンレセプターのリガンド - Google Patents

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Abstract

本発明は環状化合物のインテグリンレセプターのリガンドとしての、特にαβインテグリンレセプターのリガンドとしての使用、新規化合物自体、その使用および特にこれらの化合物からなる医薬調剤に関する。

Description

【0001】
本発明は、インテグリンレセプターのリガンド、殊にαβインテグリンレセプターのリガンドとしての環式化合物の使用、新規化合物それ自体、その使用、およびこれらの化合物を含有する医薬調剤に関する。
【0002】
インテグリンは、同種の細胞と異なる細胞との間並びに細胞と細胞外マトリックスタンパク質との間の相互作用に介在する細胞表面糖蛋白質レセプターである。インテグリンは、生理学的プロセス、例えば胚形成、止血、創傷治癒、免疫応答および組織構造の形成/維持に関係している。
【0003】
細胞接着分子の遺伝子発現における撹乱およびレセプターの機能障害は、多くの障害、例えば腫瘍、血栓塞栓症現象、心臓血管性障害、肺疾患、CNSの障害、腎臓の障害、胃腸管の障害または炎症の病因に寄与しうる。
【0004】
インテグリンは、それぞれの場合に、非共有結合しているα−およびβ−膜内外サブユニットのヘテロ二量体である。現在までに、16個の異なるα−サブユニットおよび8個の異なるβ−サブユニットおよび22個の異なる組合せが同定されている。
【0005】
ビトロネクチンレセプターとも呼ばれるインテグリンαβは、極めて多数のリガンド−血漿蛋白質、細胞外マトリックスタンパク質、細胞表面タンパク質への接着に介在し、その大多数はアミノ酸配列RGDを含有しており(Cell, 1986, 44, 517−518; Science 1987, 238, 491−497)、例えばビトロネクチン、フィブリノゲン、フィブロネクチン、フォンビルブラント因子、トロンボスポンジン、オステオポンチン、ラミニン、コラーゲン、トロンビン、テネイシン、MMP−2、骨シアロタンパク質II、種々のウィルス、真菌類、寄生虫および細菌のタンパク質、天然のインテグリンアンタゴニスト、例えばジスインテグリン(disintergrin)、神経毒−マンビン(mambin)−および住血吸虫タンパク質−デコルシン(decorsin)、オルナチン(ornatin)−並びに一部の非RGDリガンド、例えばCyr−61およびPECAM−1である(L. Piali, J. Cell Biol. 1995, 130, 451−460; Buckley, J. Cell Science 1996, 109, 437−445, J. Biol. Chem. 1998, 273, 3090−3096)。
【0006】
多数のインテグリンレセプターは、RGDモチーフを含有するリガンドとの交叉反応性を示す。従って、血小板フィブリノゲンレセプターとも呼ばれるインテグリンαIIbβは、フィブロネクチン、ビトロネクチン、トロンボスポンジン、フォンビルブラント因子およびフィブリノゲンを認識する。
【0007】
インテグリンαβは、とりわけ、内皮細胞、血小板、単球/マクロファージ、平滑筋細胞、一部のB細胞、繊維芽細胞、破骨細胞および種々の腫瘍細胞、例えば黒色腫、グリア芽細胞腫、肺、胸、前立腺および膀胱のガン腫、骨肉腫または神経芽細胞腫上で発現される。
【0008】
増大された発現は、種々の病的状態下に、例えば前血栓状態で、血管損傷、腫瘍成長または転移または再灌流においておよび活性化された細胞、殊に内皮細胞、平滑筋細胞またはマクロファージ上で観察される。
【0009】
インテグリンαβの関与は、とりわけ、次の症候群において証明されている:
心臓血管性障害、例えばアテローム動脈硬化症、血管損傷後の後の再狭窄、および血管形成術(新生内膜(neointima)形成、平滑筋細胞移動および増殖)(J. Vasc. Surg. 1994, 19, 125−134; Circulation 1994, 90, 2203−2206)、
急性腎不全(Kidney Int. 1994, 46, 1050−1058; Proc. Natl. Acad. Sci. 1993, 90, 5700−5704; Kidney Int. 1995, 48, 1375−1385)、
血管形成関連細小血管障害、例えば糖尿病性網膜症または慢性関節リュウマチ(Ann. Rev. Physiol 1987, 49, 453−464; Int. Ophthalmol. 1987, 11, 41−50; Cell 1994, 79, 1157−1164; J. Biol. Chem. 1992, 267, 10931−10934)、
動脈血栓、
脳卒中(phase II studies with ReoPro, Centocor Inc., 8th annual European Stroke Meeting)、
腫瘍転移または腫瘍成長におけるような、ガン性の障害(腫瘍により誘発された血管形成)(Cell 1991, 64, 327−336; Nature 1989, 339, 58−61; Science 1995, 270, 1500−1502)、
オステオポローゼ(増殖後の骨吸収、化学走性および骨基質への破骨細胞の接着)(FASEB J. 1993, 7, 1475−1482; Exp. Cell Res. 1991, 195, 368−375, Cell 1991, 64, 327−336)、
高血圧(Am. J. Physiol. 1998, 275, H1449−H1454)、
乾癬(Am. J. Pathol. 1995, 147, 1661−1667)、
上皮小体機能亢進症、
ページェット病(J. Clin. Endocrinol. Metab. 1996, 81, 1810−1820)、
悪性過カルシウム血症(Cancer Res. 1998, 58, 1930−1935)、
転移性溶骨性病巣(Am. J. Pathol. 1997, 150, 1383−1393)、
病原性タンパク質(例えばHIV−1 tat)により誘発されたプロセス(例えば血管形成、カポジ肉腫)(Blood 1999, 94, 663−672)
炎症(J. Allergy Clin. Immunol. 1998, 102, 376−381)、
心不全、CHF、並びに
抗ウィルス、抗寄生虫、抗カビまたは抗細菌の治療および予防において(接着およびインターナリゼーション)(J. Infect. Dis. 1999, 180, 156−166; J. Virology 1995, 69, 2664−2666; Cell 1993, 73, 309−319)。
【0010】
その重要な役割のために、低分子量インテグリンαβリガンドを含有する医薬調剤は、とりわけ上記の適応症において、高い治療的または診断的利益がある。
【0011】
有利なαβインテグリンレセプターリガンドは、増大された親和力でインテグリンαβレセプターに結合する。
【0012】
インテグリンαβとは異なり、特に有利なαβインテグリンレセプターリガンドは付加的に、増大された選択性を有し、かつインテグリンαIIbβに対して少なくとも10分の1、有利に少なくとも100分の1のより低い活性を有する。
【0013】
非常に多数の化合物、例えば抗−αβモノクローナル抗体、RGD結合配列を含有するペプチド、天然の、RGD−含有タンパク質(例えばジスインテグリン)および低分子量化合物に関して、インテグリンαβアンタゴニスト作用は示されており、かつ正の生体内効果が証明された(FEBS Letts 1991, 291, 50−54; J. Biol. Chem. 1990, 265, 12267−12271; J. Biol. Chem. 1994, 269, 20233−20238; J. Cell Biol 1993, 51, 206−218; J. Biol. Chem. 1987, 262, 17703−17711; Bioorg. Med. Chem. 1998, 6, 1185−1208)。
【0014】
二環式構造要素を基礎とするαβインテグリンレセプターのアンタゴニストは、WO 9906049、WO 9905107、WO 9814192、WO 9724124、WO 9724122およびWO 9626190に記載されている。
【0015】
EP 540 334およびWO 9308174には、αIIbβインテグリンレセプターの二環式アンタゴニストが記載されている。
【0016】
WO 9407488 A1には、二環式分子構造を有し、かつ成長ホルモンの放出を促進する化合物が記載されている。
【0017】
更に、二環式分子構造を有するバソプレシンアンタゴニストは、明細書EP 620216、WO 9534540、WO 9408582、WO 9802432、WO 9420473、JP 09221476 A1、JP 11060488 A1、WO 9404525、JP 04321669 A1、WO 9722591、並びにMatsuhisa他, Chem. Pharm. Bull. 1999, 47, 3, 329−339に記載されている。
【0018】
本発明の対象は、有利な性質を有する新規インテグリンレセプターリガンドを入手可能にすることである。
【0019】
この対象が、式I
B−G−L        I
[式中、B、GおよびLは以下の意味を有する:
Lは式Iの構造要素を表し、
−U−T           I
(ここで、
Tは基COOH、COOHに加水分解可能な基またはCOOHにバイオアイソステリックな基であり、かつ
−U−は−(X−(CR −、−CR =CR −、エチニレンまたは=CR −を表し、ここで
aは0または1を表し、
bは0、1または2を表し、
はCR 、NR 、酸素または硫黄を表し、
、R 、R 、R
は相互に独立して、水素、−T、−OH、−NR 、−CO−NH、ハロゲン基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−シクロアルキル、−CO−NH(C〜C−アルキル)、−CO−N(C〜C−アルキル)またはC〜C−アルコキシ基、場合により置換されたC〜C−アルキレン−T、C−アルケニレン−TまたはC−アルキニレン−Tの基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基またはそれぞれの場合に相互に独立して、2つの基R およびR またはR およびR 、または場合によりR およびR が一緒になって場合により置換された3〜7員の飽和または不飽和炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、
、R 、R
は相互に独立して、水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、CO−O−C〜C−アルキル、SO−C〜C−アルキルまたはCO−C〜C−アルキル基または場合により置換されたCO−O−アルキレンアリール、SO−アリール、CO−アリール、SO−アルキレンアリールまたはCO−アルキレンアリール基を表す)、
Gは式Iの構造要素を表し、
【0020】
【化21】
Figure 2004501120
【0021】
(ここで、構造要素Bは構造要素Gに環窒素を介して結合しており、かつ構造要素LはWを介して結合しており、
はCO、CS、C=NR またはCR を表し、
は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−シクロアルキルまたは−O−C〜C−シクロアルキル基または場合により置換されたアリール、−O−アリール、アリールアルキルまたは−O−アルキレンアリール基を表し、
、R
は相互に独立して水素または場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはC〜C−アルコキシ基を表すか、または両方の基R およびR が一緒になって環状アセタール−O−CH−CH−O−または−O−CH−O−を表すか、または両方の基R およびR が一緒になって場合により置換されたC〜C−シクロアルキル基を表し、
およびR
は相互に独立して水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキルまたはC〜C−アルコキシ基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基を表すか、または両方の基R およびR が一緒になって場合により置換された、縮合した、不飽和または芳香族の3〜10員の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、
は式IWG 〜IWG の構造要素の群から選択された構造要素を表し、
【0022】
【化22】
Figure 2004501120
【0023】
は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基または場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキルまたはC〜C−アルコキシ基を表し、
、R 、R 、R 10
は相互に独立して水素、ヒドロキシ基、−CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、
〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルキルまたは
〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルケニル基、場合により置換された分枝または非分枝の、C〜C−アルキレン−OR 11、C〜C−アルキレン−CO−OR 11、C〜C−アルキレン−O−CO−R 11、C〜C−アルキレン−CO−R 11、C〜C−アルキレン−SO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−CO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−O−CO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−NR 12 13またはC〜C−アルキレン−SR 11、C〜C−アルキレン−SO−R 11の基、−S−R 11、−O−R 11、−SO−R 11、−SO−R 11、−CO−OR 11、−O−CO−R 11、−O−CO−NR 12 13、−SO−NR 12 13、−CO−NR 12 13、−NR 12 13またはCO−R 11の基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、C〜C−ヘテロシクロアルキル、C〜C−ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基を表すか、またはそれぞれの場合に相互に独立して2つの基R およびR またはR およびR 10またはR およびR またはR およびR 10は一緒になって、場合により置換された、飽和または不飽和の、非芳香族の、3〜7員の炭素環または複素環を表し、これはO、N、Sの群から選択されたへテロ原子を3個までおよび二重結合を2個まで有していてよく、
11は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表し、
12、R 13
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すか、または−SO−R 11、−CO−OR 11、−CO−NR 11 11*または−CO−R 11の基を表し、かつ
11*はR 11から独立した基R 11である)、
Bは生理学的条件下に水素アクセプターとして水素結合を結合することができる少なくとも1個の原子を含有する構造要素であり、その際、少なくとも1個の水素アクセプター原子がこの構造要素骨格に沿って最短ルートで構造要素Gから5〜14個の原子結合の間隔を有する]の化合物および生理学的に認容性の塩、プロドラッグおよびエナンチオマー純粋なまたはジアステレオマー純粋な異性体および互変異性体の、インテグリンレセプターのリガンドとしての使用により達成されることが見出された。
【0024】
構造要素L中で、Tは基COOH、COOHに加水分解可能な基またはCOOHにバイオアイソステリックな基の意味であると理解される。
【0025】
COOHに加水分解可能な基は加水分解後に基COOHに変化する基の意味であると理解される。
【0026】
COOHに加水分解可能な基Tの例として挙げられることができる基は、
【0027】
【化23】
Figure 2004501120
【0028】
[式中、Rは以下の意味を有する:
a)OM(ここで、Mは金属カチオン、例えばアルカリ金属カチオン、例えばリチウム、ナトリウム、カルシウム、当量のアルカリ土類金属カチオン、例えばカルシウム、マグネシウムおよびバリウム、または環境的に許容性の有機アンモニウムイオン、例えば第一級、第二級、第三級または第四級のC〜C−アルキルアンモニウムまたはアンモニウムイオンであってよい)、例えばONa、OKまたはOLi、
b)分枝または非分枝の、場合によりハロゲン−で置換されたC〜C−アルコキシ基、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチルプロポキシ、2−メチルプロポキシ、1,1−ジメチルエトキシ、殊にメトキシ、エトキシ、1−メチルエトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、ヘプトキシ、オクトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、クロロジフルオロメトキシ、1−フルオロエトキシ、2−フルオロエトキシ、2,2−ジフルオロエトキシ、1,1,2,2−テトラフルオロエトキシ、2,2,2−トリフルオロエトキシ、2−クロロ−1,1,2−トリフルオロエトキシまたはペンタフルオロエトキシ
c)分枝または非分枝の、場合によりハロゲン−で置換されたC〜C−アルキルチオ基、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、1−メチルエチルチオ、ブチルチオ、1−メチルプロピルチオ、2−メチルプロピルチオまたは1,1−ジメチルエチルチオ基
d)場合により置換された−O−アルキレンアリール基、例えば−O−ベンジルe)Rは更に基−(O)−N(R18)(R19)を表し、
式中、mは0または1を表し、かつ同一または異なっていてよいR18およびR19は、以下の意味を有する:
水素、
場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチルブチル、2−エチルブチルまたは1−エチル−2−メチルプロピルまたは相当する置換された基、有利にメチル、エチル、プロピル、ブチルまたはイソブチル、C〜C−アルケニル基、例えばビニル、2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−ペンテニル、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1,1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニルおよび1−エチル−2−メチル−2−プロペニル、殊に2−プロペニル、2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニルまたは3−メチル−2−ペンテニルまたは相当する置換された基、
〜C−アルキニル基、例えばエチニル、2−プロピニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニルおよび1−エチル−1−メチル−2−プロピニル、有利に2−プロピニル、2−ブチニル、1−メチル−2−プロピニルまたは1−メチル−2−ブチニルまたは相当する置換された基、
〜C−シクロアルキル、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル、シクロオクチルまたは相当する置換された基、
または場合によりハロゲン、ニトロ、シアノ、C〜C−アルキル、C〜C−ハロゲノアルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−ハロゲノアルコキシまたはC〜C−アルキルチオにより、モノ−またはポリ置換された、例えばモノないしトリ置換されたフェニル基、例えば2−フルオロフェニル、3−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、2−メチルフェニル、3−ニトロフェニル、4−シアノフェニル、2−トリフルオロメチルフェニル、3−メトキシフェニル、4−トリフルオロエトキシフェニル、2−メチルチオフェニル、
2,4−ジクロロフェニル、2−メトキシ−3−メチルフェニル、2,4−ジメトキシフェニル、2−ニトロ−5−シアノフェニル、2,6−ジフルオロフェニル、
またはR18およびR19は一緒になって、場合により置換された、例えばC〜C−アルキル−で置換された、酸素、硫黄および窒素からなる群から選択されたへテロ原子を含有していてよい、閉じたC〜C−アルキレン鎖、例えば−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−、−(CH−O−(CH−、−CH−S−(CH−、−(CH−O−(CH−、−NH−(CH−、−CH−NH−(CH−、−CH−CH=CH−CH−、−CH=CH−(CH−、−CO−(CH−CO−または−CO−(CH−CO−を形成して環を与える]である。
【0029】
COOHにバイオアイソステリックな基は、活性化合物中の基COOHの機能を同等の結合ドナー/アクセプター能によるかまたは同等の荷電分布により置き換えることができる基の意味であると理解される。
【0030】
−COOHにバイオアイソステリックな基の例として挙げられることができる基は、例えば”The Practice of Medicinal Chemistry, Editor: C. G. Wermuth, Academic Press 1996, 125および216頁に記載されているようなもの、殊に−P=O(OH)、−SOH、テトラゾールまたはアシルスルホンアミドの基である。
【0031】
好ましい基Tは−COOH、−CO−O−C〜C−アルキルまたは−CO−O−ベンジルを表す。
【0032】
構造要素L中の基−U−は−(X−(CR −、−CR =CR −、エチニレンまたは=CR −の群から選択されたスペーサーを表す。基=CR −の場合に、構造要素Lは構造要素Gに二重結合を介して結合している。
【0033】
は基CR 、NR 、酸素または硫黄を表す。
【0034】
好ましい基−U−は−CR =CR −、エチニレンまたは−(X−(CR −の基を表し、ここで、Xは有利にCR (a=0または1)または酸素(a=1)を表す。
【0035】
特に好ましい基−U−は−(X−(CR −の基を表し、ここで、Xは有利にCR (a=0または1)または酸素(a=1)を表す。
【0036】
構造要素L中のR 、R 、R またはR のもとでは、ハロゲン基は、例えば、F、Cl、BrまたはI、有利にFの意味であると理解される。
【0037】
構造要素L中のR 、R 、R またはR のもとでは、分枝または非分枝のC〜C−アルキル基は、例えば、メチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチルブチル、2−エチルブチルまたは1−エチル−2−メチルプロピル、有利に分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルまたは1,1−ジメチルエチル、特に有利にメチルの意味であると理解される。
【0038】
構造要素L中のR 、R 、R またはR のもとでは、分枝または非分枝のC〜C−アルケニル基は、例えば、ビニル、2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、
4−ペンテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−ペンテニル、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1,1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニルおよび1−エチル−2−メチル−2−プロペニル、殊に2−プロペニル、2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニルまたは3−メチル−2−ペンテニルの意味であると理解される。
【0039】
構造要素L中のR 、R 、R またはR のもとでは、分枝または非分枝のC〜C−アルキニル基は、例えば、エチニル、2−プロピニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニルおよび1−エチル−1−メチル−2−プロピニル、有利にエチニル、2−プロピニル、2−ブチニル、1−メチル−2−プロピニルまたは1−メチル−2−ブチニルの意味であると理解される。
【0040】
構造要素L中のR 、R 、R またはR のもとでは、分枝または非分枝のC〜C−シクロアルキル基は、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチルの意味であると理解される。
【0041】
構造要素L中のR 、R 、R またはR のもとでは、分枝または非分枝のC〜C−アルコキシ基は、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、1−メチルエトキシ、ブトキシ、1−メチルプロポキシ、2−メチルプロポキシまたは1,1−ジメチルエトキシの意味であると理解される。
【0042】
−CO−NH(C〜C−アルキル)、−CO−N(C〜C−アルキル)の基は、第二級または第三級のアミドを表し、かつアミド結合およびR 、R 、R またはR に関して上記のような相当するC〜C−アルキル基からなる。
【0043】
基R 、R 、R またはR は更に
〜C−アルキレン−T、例えばメチレン−Tまたはエチレン−T、C−アルケニレン−T、例えばエテニレン−TまたはC−アルキニレン−T、例えばエチニレン−Tの基、
アリール基、例えばフェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチルまたは
アリールアルキル基、例えばベンジルまたはエチレンフェニル(ホモベンジル)であってよく、
ここで、これらの基は場合により置換されていてよい。
【0044】
更に、2つの基R およびR またはR およびR または場合によりR およびR はそれぞれの場合に相互に独立して一緒になって、場合により置換された3〜7員の飽和または不飽和炭素環または複素環であってよく、これは同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよい。
【0045】
、R 、R またはR の全ての基は場合により置換されていてよい。基R 、R 、R またはR および更に以下の記載の全ての置換された基に関して、適した置換基は、置換基がより詳細に明記されていない場合には、相互に独立して、例えば次の群から選択される置換基5個までである:−NO、−NH、−OH、−CN、−COOH、−O−CH−COOH、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、例えばメチル、CF、CまたはCHF、−CO−O−C〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−チオアルキル、−NH−CO−O−C〜C−アルキル、−O−CH−COO−C〜C−アルキル、−NH−CO−C〜C−アルキル、−CO−NH−C〜C−アルキル、−NH−SO−C〜C−アルキル、−SO−NH−C〜C−アルキル、−N(C〜C−アルキル)、−NH−C〜C−アルキル、または−SO−C〜C−アルキル基、例えば−SO−CF、場合により置換された−NH−CO−アリール、−CO−NH−アリール、−NH−CO−O−アリール、−NH−CO−O−アルキレンアリール、−NH−SO−アリール、−SO−NH−アリール、−CO−NH−ベンジル、−NH−SO−ベンジルまたは−SO−NH−ベンジル基、場合により置換された−SO−NRまたは−CO−NRの基(ここで、基RおよびRは相互に独立して、以下のようなR の意味を有していてよく、または両方の基RおよびRは一緒になって、3〜6員の、場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の複素環であってよく、これは環窒素に加えて、更に同一または異なるへテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよく、かつ場合により、この複素環上で置換された2つの基は一緒になって、縮合した、飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環であってよく、これは同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、かつこの環は場合により置換されていてよく、または更に、場合により置換された環はこの環に縮合していてよい)。
【0046】
より詳細に明記されていない限り、全ての末端に結合した、記載の置換されたヘタリール基中で、2つの置換基は縮合した、5〜7員の、不飽和または芳香族の炭素環を形成していてよい。
【0047】
好ましい基R 、R 、R またはR は相互に独立して水素、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシまたはC〜C−シクロアルキル基または基−NR を表す。
【0048】
特に好ましい基R 、R 、R またはR は相互に独立して水素、フッ素または場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、有利にメチルを表す。
【0049】
構造要素L中の基R 、R 、R は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝の、
〜C−アルキル基、例えばR に関して上記のようなもの、
〜C−シクロアルキル基、例えばR に関して上記のようなもの、
CO−O、SOおよびCOの基および、例えば、R に関して上記のC〜C−アルキル基からなるCO−O−C〜C−アルキル、SO−C〜C−アルキルまたはCO−C〜C−アルキル基、
またはCO−O、SOおよびCOの基および、例えば、R に関して上記のアリールまたはアリールアルキル基からなる場合により置換されたCO−O−アルキレンアリール、SO−アリール、SO−アルキレンアリールまたはCO−アルキレンアリール基を表す。
【0050】
構造要素L中のR の好ましい基は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキル、CO−C〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基または場合により置換されたCO−O−ベンジル、SO−アリール、SO−アルキレンアリールまたはCO−アリール基を表す。
【0051】
構造要素L中のR の好ましい基は水素または場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基を表す。
【0052】
好ましい構造要素Lは構造要素の好ましい基からなる。
【0053】
特に好ましい構造要素Lは構造要素の特に好ましい基からなる。
【0054】
Gは式Iの構造要素を表し、
【0055】
【化24】
Figure 2004501120
【0056】
ここで、構造要素Bは環窒素を介して結合しており、かつ構造要素LはWを介して構造要素Gに、場合により二重結合を介して結合している。
【0057】
構造要素G中のYはCO、CS、C=NR またはCR 、有利にCO、C=NR またはCR 、特に有利にCOまたはCR を表す。
【0058】
構造要素G中のR は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシまたはC〜C−シクロアルキル基、例えばそれぞれの場合にR に関して上記のようなもの、エーテル基および、例えば、R に関して上記のC〜C−シクロアルキル基からなる場合により置換された−O−C〜C−シクロアルキル基、
場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基、例えばそれぞれの場合にR に関して上記のようなもの、または
基−O−および、例えば、R に関して上記のアリールまたはアリールアルキル基からなる場合により置換された−O−アリールまたは−O−アルキレンアリール基を表す。
【0059】
構造要素G中のR またはR の場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはC〜C−アルコキシ基は相互に独立して、例えば、それぞれの場合にR に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【0060】
更に、両方の基R およびR は一緒になって環状アセタール、例えば−O−CH−CH−O−または−O−CH−O−を形成していてもよい。
【0061】
更に、両方の基R およびR は一緒になって、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル基を形成していてもよい。
【0062】
またはR の好ましい基は相互に独立して水素、C〜C−アルキルまたはC〜C−アルコキシを表す。
【0063】
構造要素G中のR およびR の場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキルまたはC〜C−アルコキシ基および場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基は相互に独立して、例えば、それぞれの場合にR に関して上記の相当する基を表す。
【0064】
更に、両方の基R およびR は一緒になって、場合により置換された、縮合した、不飽和または芳香族の3〜10員の炭素環または複素環を形成していてよく、これは同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよい。
【0065】
およびR の好ましい基は相互に独立して水素または場合により置換されたアリール基、有利にフェニルまたはアリールアルキル基、有利にベンジルを表し、かつそれぞれの場合に両方の基R およびR は一緒になって、場合により置換された、縮合した、不飽和または芳香族の3〜10員の炭素環または複素環を含有していてよく、これは同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよい。
【0066】
およびR の特に好ましい基中で、両方の基R およびR は一緒になって、場合により置換された、縮合した、不飽和または芳香族の3〜6員の炭素環または複素環を形成し、例えば次の二重結合した構造式の1つから選択される:
【0067】
【化25】
Figure 2004501120
【0068】
殊に次の、二重結合した構造式の1つから選択される:
【0069】
【化26】
Figure 2004501120
【0070】
一緒になってR およびR を形成していてよいこれらの縮合した、不飽和または芳香族の3〜10員の炭素環または複素環の適した置換基は、殊に、例えば一般に上記の置換基である。
【0071】
一緒になってR およびR を形成していてよいこれらの縮合した、不飽和または芳香族の3〜10員の炭素環または複素環の特に好ましい置換基は相互に独立して、次の群から選択される置換基4個までである:
ヒドロキシ、−CN、FまたはClまたは場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルコキシまたはC〜C−アルキル基、例えばメトキシ、メチル、CF、CまたはCHF。
【0072】
は式IWG 〜IWG の構造要素の群から選択された構造要素を表し、ここで、破線は構造要素G内の原子結合を横切り、かつR およびR により置換された炭素原子はYに結合している。
【0073】
【化27】
Figure 2004501120
【0074】
好ましい実施態様において、Wは式IWG およびIWG の構造要素の群から選択された構造要素、殊に式IWG の構造要素を表す。
【0075】
構造要素W中のR は水素、ハロゲン、例えばCl、F、BrまたはI、ヒドロキシ基または、例えばそれぞれの場合にR に関して上記の、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、有利にC〜C−アルキルまたはC〜C−アルコキシ基を表す。
【0076】
の特に好ましい基は水素、メトキシまたはヒドロキシを表す。
【0077】
構造要素G中のR 、R 、R およびR 10は相互に独立して水素、ヒドロキシ基、CN、ハロゲン、例えばF、Cl、Br、I、場合により置換された分枝または非分枝の、
〜C−アルキル基、例えば場合により置換されたメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピル、1,1−ジメチルエチル、ペンチル、1−メチルブチル、2−メチルブチル、1,2−ジメチルプロピル、1,1−ジメチルプロピル、2,2−ジメチルプロピル、1−エチルプロピル、ヘキシル、1−メチルペンチル、1,2−ジメチルブチル、1,3−ジメチルブチル、2,3−ジメチルブチル、1,1−ジメチルブチル、2,2−ジメチルブチル、3,3−ジメチルブチル、1,1,2−トリメチルプロピル、1,2,2−トリメチルプロピル、1−エチルブチル、2−エチルブチルまたは1−エチル−2−メチルプロピル、
〜C−アルケニル基、例えば場合により置換されたビニル、2−プロペニル、2−ブテニル、3−ブテニル、1−メチル−2−プロペニル、2−メチル−2−プロペニル、2−ペンテニル、3−ペンテニル、4−ペンテニル、1−メチル−2−ブテニル、2−メチル−2−ブテニル、3−メチル−2−ブテニル、1−メチル−3−ブテニル、2−メチル−3−ブテニル、3−メチル−3−ブテニル、1,1−ジメチル−2−プロペニル、1,2−ジメチル−2−プロペニル、1−エチル−2−プロペニル、2−ヘキセニル、3−ヘキセニル、4−ヘキセニル、5−ヘキセニル、1−メチル−2−ペンテニル、2−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−2−ペンテニル、4−メチル−2−ペンテニル、3−メチル−3−ペンテニル、4−メチル−3−ペンテニル、1−メチル−4−ペンテニル、2−メチル−4−ペンテニル、3−メチル−4−ペンテニル、4−メチル−4−ペンテニル、1,1−ジメチル−2−ブテニル、1,1−ジメチル−3−ブテニル、1,2−ジメチル−2−ブテニル、1,2−ジメチル−3−ブテニル、1,3−ジメチル−2−ブテニル、1,3−ジメチル−3−ブテニル、2,2−ジメチル−3−ブテニル、2,3−ジメチル−2−ブテニル、2,3−ジメチル−3−ブテニル、1−エチル−2−ブテニル、1−エチル−3−ブテニル、2−エチル−2−ブテニル、2−エチル−3−ブテニル、1,1,2−トリメチル−2−プロペニル、1−エチル−1−メチル−2−プロペニルまたは1−エチル−2−メチル−2−プロペニル、
〜C−アルキニル基、例えば場合により置換されたエチニル、2−プロピニル、2−ブチニル、3−ブチニル、1−メチル−2−プロピニル、2−ペンチニル、3−ペンチニル、4−ペンチニル、1−メチル−3−ブチニル、2−メチル−3−ブチニル、1−メチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−2−プロピニル、1−エチル−2−プロピニル、2−ヘキシニル、3−ヘキシニル、4−ヘキシニル、5−ヘキシニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−2−ペンチニル、1−メチル−3−ペンチニル、1−メチル−4−ペンチニル、2−メチル−3−ペンチニル、2−メチル−4−ペンチニル、3−メチル−4−ペンチニル、4−メチル−2−ペンチニル、1,1−ジメチル−2−ブチニル、1,1−ジメチル−3−ブチニル、1,2−ジメチル−3−ブチニル、2,2−ジメチル−3−ブチニル、1−エチル−2−ブチニル、1−エチル−3−ブチニル、2−エチル−3−ブチニルまたは1−エチル−1−メチル−2−プロピニル、
場合により置換された、
〜C−シクロアルキル基、例えば場合により置換されたシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル、
〜C−ヘテロシクロアルキル基、例えば場合により置換されたアジリジニル、ジアジリジニル、オキシラニル、オキサアジリジニル、オキセタニル、チイラニル、チエタニル、ピロリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、1,4−ジオキサニル、ヘキサヒドロアゼピニル、オキセパニル、1,2−オキサチオラニルまたはオキサゾリジニル、
〜C−ヘテロシクロアルケニル基、例えば場合により置換されたアジリジニル、ジアジリジニル、チイレニル、チエチル、ピロリニル、オキサゾリニル、アゼピニル、オキセピニル、α−ピラニル、β−ピラニル、γ−ピラニル、ジヒドロピラニル、2,5−ジヒドロピロリニルまたは4,5−ジヒドロオキサゾリル、
例えば、分枝または非分枝のC〜C−アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレン、イソブチレンまたはt−ブチレンおよび、例えば、上記のC〜C−シクロアルキル基からなる場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル基、
場合により置換されたC〜C−アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレン、イソブチレンまたはt−ブチレンおよび、例えば、上記のC〜C−ヘテロシクロアルキルまたはC〜C−ヘテロシクロアルケニル基からなる場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルキルまたはC〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルケニル基、その際、環成分中に、N、OおよびSからなる群から選択された1つまたは2つのへテロ原子および二重結合を2個まで含有する基が好ましい、
場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキレン基、例えばメチレン、エチレン、プロピレン、n−ブチレン、イソブチレンまたはt−ブチレン、相当する−O−、−CO−、−S−、−Nの基および以下に記載されたR 11、R 12およびR 13の末端基からなる場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキレン−O−R 11、C〜C−アルキレン−CO−OR 11、C〜C−アルキレン−O−CO−R 11、C〜C−アルキレン−CO−R 11、C〜C−アルキレン−SO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−CO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−O−CO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−NR 12 13、C〜C−アルキレン−SR 11またはC〜C−アルキレン−SO−R 11の基、
場合により置換された、
アリール基、有利に場合により置換されたフェニル、1−ナフチルまたは2−ナフチル、
アリールアルキル基、有利に場合により置換されたベンジルまたはエチレンフェニル(ホモベンジル)、
ヘタリール基、有利に場合により置換された2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フリル、3−フリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チエニル、3−チエニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリルまたはトリアジニルまたはその縮合した誘導体、例えばインダゾリル、インドリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾフラニル、インドリニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズオキサゾリル、キノリニルまたはイソキノリニル、
ヘタリールアルキル基、有利に場合により置換された−CH−2−ピリジル、−CH−3−ピリジル、−CH−4−ピリジル、−CH−2−チエニル、−CH−3−チエニル、−CH−2−チアゾリル、−CH−4−チアゾリル、CH−5−チアゾリル、−CH−CH−2−ピリジル、−CH−CH−3−ピリジル、−CH−CH−4−ピリジル、−CH−CH−2−チエニル、−CH−CH−3−チエニル、−CH−CH−2−チアゾリル、−CH−CH−4−チアゾリルまたは−CH−CH−5−チアゾリルまたは
−S−R 11、−O−R 11、−SO−R 11、−SO−R 11、−CO−OR 11、−O−CO−R 11、−O−CO−NR 12 13、−SO−NR 12 13、−CO−NR 12 13、−NR 12 13、CO−R 11の基を表す。
【0078】
更に、2つの基R およびR またはR およびR 10またはR およびR またはR およびR 10はそれぞれの場合に相互に独立して一緒になって、場合により置換された、飽和または不飽和の、非芳香族の3〜7員の炭素環または複素環を形成してよく、これはO、N、Sからなる群から選択されたへテロ原子を3個までおよび二重結合を2個まで有していてよい。
【0079】
構造要素G中のR 、R 、R およびR 10の好ましい基は相互に独立して水素、ヒドロキシ基、−CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルキルまたはC〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルケニル基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキレン−OR 11、C〜C−アルキレン−CO−OR 11、C〜C−アルキレン−O−CO−R 11、C〜C−アルキレン−CO−R 11、C〜C−アルキレン−SO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−CO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−O−CO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−NR 12 13またはC〜C−アルキレン−SR 11、C〜C−アルキレン−SO−R 11の基、−S−R 11、−O−R 11、−SO−R 11、−SO−R 11、−CO−OR 11、−O−CO−R 11、−O−CO−NR 12 13、−SO−NR 12 13、−CO−NR 12 13、−NR 12 13またはCO−R 11の基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、C〜C−ヘテロシクロアルキル、C〜C−ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基、それぞれの場合に上記のようなものを表す。
【0080】
構造要素G中のR 、R 、R およびR 10の特に好ましい基は相互に独立して水素、Fまたは上記のような場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基を表す。
【0081】
11、R 12およびR 13の場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基は相互に独立して、例えば、R に関して上記のC〜C−アルキル基、それに加えてヘプチルおよびオクチルの基の意味であると理解される。
【0082】
11、R 12およびR 13の場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基の好ましい置換基は相互に独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、C〜C−アルコキシ、−CN、−COOHおよび−CO−O−C〜C−アルキルの基を表す。
【0083】
11、R 12およびR 13の場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはC〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基は相互に独立して、例えば、R に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【0084】
11、R 12およびR 13の好ましい、場合により置換された分枝または非分枝の−C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ基は相互に独立して、メトキシメチレン、エトキシメチレン、t−ブトキシメチレン、メトキシエチレンまたはエトキシエチレンを表す。
【0085】
11、R 12およびR 13の好ましい、場合により置換された分枝または非分枝のモノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基は相互に独立して、場合により置換された分枝または非分枝の、−C〜C−アルキレン−NH(C〜C−アルキル)、−C〜C−アルキレン−N(C〜C−アルキル)または−C〜C−アルキレン−NH−CO−C〜C−アルキルの基を表す。
【0086】
11、R 12およびR 13の好ましい場合により置換されたヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキルまたはC〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニル基は相互に独立して、R に関して上記の、C〜C−ヘテロシクロアルキル、C〜C−ヘテロシクロアルケニル、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルキルまたはC〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルケニル基を表す。
【0087】
11、R 12およびR 13の特に好ましい、場合により置換されたヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキルまたはC〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニル基は相互に独立して、R に関して上記の、C〜C−ヘテロシクロアルキル、C〜C−ヘテロシクロアルケニル、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルキルまたはC〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルケニル基を表し、その際、N、OおよびSからなる群から選択された1つまたは2つのへテロ原子および二重結合2個までが環成分中に含まれている。
【0088】
更に、R 12およびR 13は相互に独立して−SO−R 11、−CO−O−R 11、−CO−NR 11 11*または−CO−R 11の基であってよく、その際、R 11*はR 11から独立した基R 11を表す。
【0089】
好ましい構造要素Gは、構造要素Gの少なくとも1つの好ましい基からなるのに対して、残りの基は広範に変更可能である。
【0090】
特に好ましい構造要素Gは構造要素Gの好ましい基からなる。
【0091】
極めて特に好ましい構造要素Gは構造要素Gの特に好ましい基からなる。
【0092】
構造要素Bは生理学的条件下に水素アクセプターとして水素結合を結合することができる少なくとも1個の原子を含有する構造要素の意味であると理解され、その際、少なくとも1個の水素アクセプター原子がこの構造要素骨格に沿って最短ルートで構造要素Gから5〜14個の原子結合の間隔を有する。構造要素Bの構造骨格の配置は広範に変更可能である。
【0093】
生理学的条件下に水素アクセプターとして水素結合を形成することができる適した原子は、例えば、ルイス塩基の性質を有する原子、例えば窒素、酸素または硫黄のへテロ原子である。
【0094】
生理学的条件は、リガンドがレセプターと相互作用する体内の場所で優勢であるpHの意味であると理解される。本発明の場合に、生理学的条件は、例えば、5〜9のpHを有する。
【0095】
好ましい実施態様において、構造要素Bは式I
A−E−         I
[式中、AおよびEは以下の意味を有する:
Aは次の群:
飽和、不飽和または芳香族の、4〜8員の単環式炭化水素を表し、これはO、NおよびSの群から選択されたへテロ原子4個までを有していてよく、その際、それぞれの場合に相互に独立して、場合により存在する環窒素または炭素は置換されていてもよく、但しO、NおよびSの群から選択された少なくとも1つのへテロ原子は構造要素A中に含まれている、
または
飽和、不飽和または芳香族の9〜14員の多環式炭化水素を表し、これはN、OおよびSの群から選択されたへテロ原子を6個まで含有していてよく、その際、それぞれの場合に相互に独立して、場合により存在する環窒素または炭素は置換されていてもよく、但しO、NおよびSの群から選択された少なくとも1つのへテロ原子が構造要素A中に含まれている、

【0096】
【化28】
Figure 2004501120
【0097】
(ここで、
は酸素、硫黄または場合により置換された窒素を表し、かつ
は場合により置換された窒素、酸素または硫黄を表す)
および基
【0098】
【化29】
Figure 2004501120
【0099】
(ここで
18、R 19
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基、または−SO−R 11、−CO−OR 11、−CO−NR 11 11*または−CO−R 11の基を表す)から選択された構造要素を表し、
かつ
Eは構造要素Aを構造要素Gに共有結合するスペーサー構造要素を表し、その際、構造要素骨格Eに沿って最短ルートでの原子結合の数は5〜14個である]の構造要素を表す。
【0100】
特に好ましい実施態様において、構造要素Aは式I 〜I 18
【0101】
【化30】
Figure 2004501120
【0102】
[式中、
m、p、q
は相互に独立して1、2または3であり、
、R
は相互に独立して水素、CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキルまたはCO−C〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキルまたはC〜C−シクロアルキル基またはCO−O−R 14、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、CO−NR 15 16またはSONR 15 16の基を表すか、または両方の基R およびR が一緒になって、縮合した、場合により置換された5または6員の不飽和または芳香族の炭素環または複素環を表し、これはO、N、およびSの群から選択されたへテロ原子を3個まで有していてよく、
13、R 13*
は相互に独立して水素、CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル基またはCO−O−R 14、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、SO−NR 15 16またはCO−NR 15 16の基を表し、
ここで、
14は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、アルキレン−C〜C−アルコキシ、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはC〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル基または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
15、R 16
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、CO−C〜C−アルキル、SO−C〜C−アルキル、COO−C〜C−アルキル、CO−NH−C〜C−アルキル、アリールアルキル、COO−アルキレンアリール、SO−アルキレンアリール、CO−NH−アルキレンアリール、CO−NH−アルキレンヘタリールまたはヘタリールアルキル基または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、CO−アリール、CO−NH−アリール、SO−アリール、ヘタリール、CO−NH−ヘタリールまたはCO−ヘタリール基を表し、
、R
は相互に独立して水素、−(CH−(X−R 12を表すか、または両方の基が一緒になって飽和、不飽和または芳香族の3〜8員のN−複素環を表し、これは付加的に同一または異なるヘテロ原子O、NまたはSを更に2個を有していてよく、その際、この環は場合により置換されているか、または更に場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の環がこの環に縮合していてよく、
その際、
nは0、1、2または3であり、
jは0または1であり、
は−CO−、−CO−N(R )−、−N(R )−CO−、−N(R )−CO−N(R 1*)−、−N(R )−CO−O−、−O−、−S−、−SO−、−SO−N(R )−、−SO−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(R )−、−N(R )−または−N(R )−SO−を表し、
12は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、場合によりC〜C−アルキル−またはアリール−で置換されたC〜C−アルキニルまたはC〜C−アルケニル基または同一または異なる基3個までで置換された、3〜6員の飽和または不飽和の複素環を表し、この複素環は同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、R 12はC〜C−シクロアルキル、アリールまたはヘタリール基を表し、その際2つの基は一緒になって、縮合した、飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環であってよく、これは同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、かつこの環は場合により置換されていてよく、または更に、場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の環がこの環に縮合していてよく、または基R 12は、R またはR 1*と一緒になって飽和または不飽和のC〜C−複素環を形成し、これは場合により更にO、SおよびNの群から選択されたへテロ原子を2個まで有していてよく、
、R 1*
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシアルキル、C〜C−アルケニル、C〜C12−アルキニル、CO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、SO−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO−アルキレンアリール基を表し、
、R 6*
は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、−CO−O−C〜C−アルキル、アリールアルキル、−CO−O−アルキレンアリール、−CO−O−アリル、−CO−C〜C−アルキル、−CO−アルキレンアリール、C〜C−シクロアルキルまたは−CO−アリル基を表すか、または構造要素I 中で両方の基R およびR 6*は一緒になって、場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、これは環窒素に加えて、更に同一または異なるへテロ原子O、N、Sを2個まで有していてよく、
は水素、−OH、−CN、−CONH、場合により置換された分枝または非分枝の、C〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−シクロアルキルまたは−O−CO−C〜C−アルキル基、または場合により置換されたアリールアルキル、−O−アルキレンアリール、−O−CO−アリール、−O−CO−アルキレンアリールまたは−O−CO−アリル基を表すか、または両方の基R およびR は一緒になって、場合により置換された、不飽和または芳香族の複素環を表し、これは環窒素に加えて、更に同一または異なるへテロ原子O、N、Sを2個まで有していてよく、
は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、CO−C〜C−アルキル、SO−C〜C−アルキルまたはCO−O−C〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、CO−アリール、SO−アリール、CO−O−アリール、CO−アルキレンアリール、SO−アルキレンアリール、CO−O−アルキレンアリールまたはアルキレンアリール基を表し、
、R 10
は相互に独立して水素、−CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル基またはCO−O−R 14、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、SO−NR 15 16またはCO−NR 15 16の基を表すか、または構造要素I 14中で両方の基R およびR 10は一緒になって5〜7員の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、かつ場合により同一または異なる基3個までで置換されており、
11は水素、−CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル基またはCO−O−R 14、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、SO−NR 15 16またはCO−NR 15 16の基を表し、
17は水素を表すか、または、構造要素I 16中で、両方の基R およびR 17は一緒になって5〜7員の飽和、不飽和または芳香族の複素環を表し、これは環窒素に加えて、同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、かつ場合により同一または異なる基3個までで置換されており、
18、R 19
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基、または−SO−R 11、−CO−OR 11、−CO−NR 11 11*または−CO−R 11の基を表し、これはR 11から独立であり、
、Z、Z、Z
は相互に独立して窒素、C−H、C−ハロゲンまたは場合により置換された分枝または非分枝のC−C〜C−アルキルまたはC−C〜C−アルコキシ基を表し、
はNR 、酸素または硫黄を表す]の構造要素の群から選択された構造要素を表す。
【0103】
更に極めて特に好ましい実施態様において、構造要素Aは、式I 、I 、I 、I またはI の構造要素を表す。
【0104】
またはR に関して相互に独立して場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基は、例えば、R に関して上記の相当する基、有利にメチルまたはトリフルオロメチルを意味であると理解される。
【0105】
構造要素I 、I 、I またはI 17中のR またはR に関して、場合により置換された分枝または非分枝のCO−C〜C−アルキルの基は、例えば、CO基およびR またはR に関して上記の場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基からなる。
【0106】
またはR に関して場合により置換されたヘタリール、ヘタリールアルキル、アリール、アリールアルキルまたはC〜C−シクロアルキル基は相互に独立して、例えば、R に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【0107】
またはR に関して、場合により置換されたCO−O−R 14、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、CO−NR 15 16またはSONR 15 16の基は例えば、CO−O、O、S、N、CO−NまたはSO−Nの基および以下により詳細に記載された基R 14、R 15またはR 16からなる。
【0108】
更に、両方の基R およびR は一緒になって、縮合した、場合により置換された、5または6員の、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成していてよく、これはO、NおよびSからなる群から選択されたへテロ原子を3個まで有していてよい。
【0109】
13およびR 13*は相互に独立して水素、CN、ハロゲン、例えばフッ素、塩素、臭素またはヨウ素、
に関して上記のような、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、有利にメチルまたはトリフルオロメチルまたは
場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはC〜C−シクロアルキル基またはそれぞれの場合にR に関して上記のようなCO−O−R 14、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、SONR 15 16またはCO−NR 15 16の基を表す。
【0110】
13およびR 13*の好ましい基は水素、F、Clの基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキルまたはCO−O−R 14、O−R 14、NR 15 16、SO−NR 15 16またはCO−NR 15 16の基を表す。
【0111】
構造要素A中のR 14に関して場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、アルキレンシクロアルキル、アルキレン−C〜C−アルコキシ、C〜C−アルケニルまたはC〜C−アルキニル基は、例えば、R に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【0112】
構造要素A中のR 14に関して場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはアルキルヘタリール基は、例えば、R に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【0113】
14の好ましい基は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基および場合により置換されたベンジルを表す。
【0114】
15またはR 16に関して場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキルまたはアリールアルキル基または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基は相互に独立して、例えば、R 14に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【0115】
15またはR 16に関して場合により置換された分枝または非分枝のCO−C〜C−アルキル、SO−C〜C−アルキル、COO−C〜C−アルキル、CO−NH−C〜C−アルキル、COO−アルキレンアリール、CO−NH−アルキレンアリール、CO−NH−アルキレンヘタリールまたはSO−アルキレンアリール基または場合により置換されたCO−アリール、SO−アリール、CO−NH−アリール、CO−NH−ヘタリールまたはCO−ヘタリール基は、例えば、相当する基−CO−、−SO−、−CO−O−、−CO−NH−および相当する場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、ヘタリールアルキルまたはアリールアルキル基または上記の相当する場合により置換されたアリールまたはヘタリール基からなる。
【0116】
またはR に関して基−(CH−(X−R 12は相互に独立して、相当する基−(CH−、(XおよびR 12からなる基の意味であると理解される。ここで、nは0、1、2または3であってよく、かつjは0または1であってよい。
【0117】
は−CO−、−CO−N(R )−、−N(R )−CO−、−N(R )−CO−N(R 1*)−、−N(R )−CO−O−、−O−、−S−、−SO−、−SO−N(R )−、−SO−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(R )−、N(R )−および−N(R )−SO−の群から選択された二重結合した基を表す。
【0118】
12は水素、
に関して上記のような場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、
場合によりC〜C−アルキルまたはアリールで置換されたC〜C−アルキニルまたはC〜C−アルケニル基、
または同一または異なる基3個までで置換され、かつ同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよい3〜6員の、飽和または不飽和の複素環、例えば場合により置換された2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フリル、3−フリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チエニル、3−チエニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、2−(1,3,4−チアジアゾリル)、2−(1,3,4)−オキサジアゾリル、3−イソオキサゾリル、4−イソオキサゾリル、5−イソオキサゾリル、トリアジニルを表す。
【0119】
更に、R 12およびR またはR 1*は一緒になって飽和または不飽和のC〜C−複素環を形成してよく、これは場合により更にO、SおよびNからなる群から選択されたへテロ原子を2個まで有していてよい。
【0120】
有利に、基R 12は基R またはR 1*と一緒になって、これらの基が同じ窒素原子に結合する場合に、C〜C−複素環として環式アミン、例えばN−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−ヘキサヒドロアゼピニル、N−モルホリニルまたはN−ピペラジニルを形成し、その際、遊離アミンプロトンを有する複素環、例えばN−ピペラジニル中で、遊離アミンプロトンは慣用のアミン保護基、例えばメチル、ベンジル、Boc(t−ブトキシカルボニル)、Z(ベンジルオキシカルボニル)、トシル、−SO−C〜C−アルキル、−SO−フェニルまたは−SO−ベンジルで置換されていてよい。
【0121】
およびR 1*に関して場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C12−アルキニル、有利にC〜C−アルキニルまたはC〜C−アルケニル基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキルまたはヘタリール基は相互に独立して、例えば、R に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【0122】
およびR 1*の好ましい、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルコキシアルキルは相互に独立して、メトキシメチレン、エトキシメチレン、t−ブトキシメチレン、メトキシエチレンまたはエトキシエチレンを表す。
【0123】
好ましい、場合により置換された分枝または非分枝のCO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキル、SO−C〜C−アルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、SO−アリール、CO−ヘタリールまたはSO−アルキレンアリールの基は有利にC〜C−アルキル、アリールアルキル、アリールまたはヘタリール基および上記の−CO−、−O−、−SO−の基からなる。
【0124】
およびR 1*の好ましい基は相互に独立して水素、メチル、シクロプロピル、アリルおよびプロパルギルを表す。
【0125】
およびR は更に一緒になって3〜8員の飽和、不飽和または芳香族のN複素環を形成していてよく、これは付加的に更に同一または異なるへテロ原子O、NまたはSを2個有していてよく、ここでこの環は場合により置換されていてよく、または更に場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の環がこの環に縮合していてよく、
は場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキル−C〜C−シクロアルキルまたはC〜C−シクロアルキル基またはR に関して上記のような場合により置換されたアリール、ヘタリール、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロシクロアルケニル基を表す。
【0126】
およびR 6*は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝の
〜C−アルキル基、例えば場合により置換されたメチル、エチル、プロピル、1−メチルエチル、ブチル、1−メチルプロピル、2−メチルプロピルまたは1,1−ジメチルエチル、
−CO−O−C〜C−アルキルまたは−CO−C〜C−アルキル基、例えば−CO−O−または−CO−の基および上記のC〜C−アルキル基からなる、
に関して上記のようなアリールアルキル基、
−CO−O−アルキレンアリールまたは−CO−アルキレンアリール基、例えば−CO−O−または−CO−の基および上記のアリールアルキル基からなる、
−CO−O−アリルまたは−CO−アリル基、
またはR に関して上記のようなC〜C−シクロアルキル基を表す。
【0127】
更に、構造要素I 中の両方の基R およびR 6*は一緒になって、場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の複素環を形成していてよく、これは環窒素に加えて、更に同一または異なるへテロ原子O、N、Sを2個まで有していてよい。
【0128】
は水素、−OH、−CN、−CONH、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、例えばR に関して上記のようなもの、C〜C−アルコキシ、アリールアルキルまたはC〜C−シクロアルキル基、例えばR 14に関して上記のようなもの、場合により置換された分枝または非分枝の−O−CO−C〜C−アルキル基、これは−O−CO−の基および、例えば、上記のC〜C−アルキル基からなる、または場合により置換された−O−アルキレンアリール、−O−CO−アリール、−O−CO−アルキレンアリールまたは−O−CO−アリル基、これは−O−または−O−CO−の基および、例えば、R に関して上記の相当する基からなる、を表す。
【0129】
更に、両方の基R およびR は一緒になって、場合により置換された不飽和または芳香族の複素環を形成していてよく、これは環窒素に加えて、更に同一または異なるへテロ原子O、N、Sを2個まで有していてよい。
【0130】
構造要素A中のR に関して、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基または場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基は、例えば、R 15に関して上記の相当する基の意味であると理解され、ここでCO−C〜C−アルキル、SO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキル、CO−アリール、SO−アリール、CO−O−アリール、CO−アルキレンアリール、SO−アルキレンアリールまたはCO−O−アルキレンアリールの基は別の構成された基に類似して、CO、SOおよびCOOからなる群および、例えば、R 15に関して上記の相当するC〜C−アルキル、アリールまたはアリールアルキル基からなる群からなり、かつこれらの基は場合により置換されていてよい。
【0131】
それぞれの場合に、R またはR 10に関して相互に独立して、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはC〜C−シクロアルキル基は、例えば、R 14に関して上記の相当する基、有利にメチルまたはトリフルオロメチルの意味であると理解される。
【0132】
それぞれの場合に、R またはR 10に関して相互に独立して、CO−O−R 14、O−R 14、S−R 14、SO−NR 15 16、NR 15 16またはCO−NR 15 16の基は、例えば、R 13に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【0133】
更に、構造要素I 14中の両方の基R およびR 10は一緒になって5〜7員の飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環を形成していてよく、これは同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、かつ場合により同一または異なる基3個までで置換されている。
【0134】
この場合の置換基は殊に、ハロゲン、CN、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、例えばメチルまたはトリフルオロメチルまたはO−R 14、S−R 14、NR 15 16、CO−NR 15 16または−((R )HN)C=N−R の基の意味であると理解される。
【0135】
11に関して場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル基またはCO−O−R 14、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、SO−NR 15 16またはCO−NR 15 16の基は、例えば、R に関して上記の相当する基の意味であると理解される。
【0136】
更に、構造要素I 16中で、両方の基R およびR 17は一緒になって5〜7員の飽和、不飽和または芳香族の複素環を形成していてよく、これは環窒素に加えて、同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、かつ場合により同一または異なる基3個までで置換されている。
【0137】
18およびR 19に関して場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基、または−SO−R 11、−CO−OR 11、−CO−NR 11 11*または−CO−R 11の基は相互に独立して、例えば、R 12に関して上記の基、有利に水素または場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基の意味であると理解される。
【0138】
、Z、Z、Zは相互に独立して窒素、C−H、C−ハロゲン、例えばC−F、C−Cl、C−BrまたはC−Iまたは場合により置換された分枝または非分枝のC−C〜C−アルキル基、これは炭素基および、例えば、R に関して上記のC〜C−アルキル基からなる、または場合により置換された分枝または非分枝のC−C〜C−アルコキシ基、これは炭素基および、例えば、R に関して上記のC〜C−アルコキシ基からなる、を表す。
【0139】
は酸素、硫黄または基NR を表す。
【0140】
好ましい構造要素Aは、構造要素Aに属する基の少なくとも1つの好ましい基からなるのに対して、残りの基は広範に変更可能である。
【0141】
特に好ましい構造要素Aは、構造要素Aの好ましい基からなる。
【0142】
好ましい実施態様において、スペーサー構造要素Eは、場合により置換され、かつへテロ原子を含有する分枝または非分枝の脂肪族C〜C30−炭化水素基および/または場合により置換され、かつへテロ原子を含有する4〜20員の脂肪族または芳香族の単または多環の炭化水素基からなる構造要素の意味であると理解される。
【0143】
更に好ましい実施態様において、スペーサー構造要素Eは、EおよびEからなる群から選択されたサブ構成要素2〜4個からなり、ここで、サブ構成要素の結合の配列は任意であり、かつEおよびEは以下の意味を有する:
は式IE1
−(Yk1−(CR −(Qk2−(CR −  IE1
のサブ構成要素を表し、かつ
は式IE2
−(NR 11k3−(CR −(Zk4−(CR −(Xk5−(CR 10−(NR 11*k6−      IE2
のサブ構成要素を表し、
式中、
c、d、f、g、h
は相互に独立して0、1または2を表し、
k1、k2、k3、k4、k5、k6
は相互に独立して0または1を表し、
、Q
は相互に独立して、場合により置換された4〜11員の単または多環の、脂肪族または芳香族の炭化水素を表し、これは二重結合を6個までおよび同一または異なるN、OおよびSの群から選択されたへテロ原子を6個まで有していてよく、ここで環炭素および/または環窒素は場合により置換されていてよく、
、Z
は相互に独立してCO、CO−NR 12、NR 12−CO、硫黄、SO、SO、SO−NR 12、NR 12−SO、CS、CS−NR 12、NR 12−CS、CS−O、O−CS、CO−O、O−CO、酸素、エチニレン、CR 13−O−CR 14、C(=CR 13 14)、CR 13=CR 14、−CR 13(OR 15)−CHR 14−または−CHR 13−CR 14(OR 15)−を表し、
、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 10
は相互に独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、−(CH−(W−R 17の基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表すか、または相互に独立してそれぞれの場合に2つの基R およびR またはR およびR またはR およびR またはR およびR またはR およびR 10は一緒になって3〜7員の、場合により置換された、飽和または不飽和炭素環または複素環を表し、これはO、NおよびSの群から選択されたへテロ原子を3個まで有していてよく、
xは0、1、2、3または4を表し、
zは0または1を表し、
は−CO−、−CO−N(R )−、−N(R )CO−、−N(R )−CO−N(R 2*)−、−N(R )−CO−O−、−O−、−S−、−SO−、−SO−N(R )−、−SO−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(R )−、−N(R )−または−N(R )−SO−を表し、
、R 2*
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、CO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基または場合により置換されたヘタリール、ヘタリールアルキル、アリールアルキル、C〜C−シクロアルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、SO−アリール、CO−ヘタリールまたはSO−アルキレンアリール基を表し、
17は水素、ヒドロキシ基、CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはアリールアルキル基、場合によりC〜C−アルキルまたはアリールで置換されたC〜C−アルキニルまたはC〜C−アルケニル基、場合により置換されたC〜C12−ビシクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C12−ビシクロアルキル、C〜C20−トリシクロアルキルまたはC〜C−アルキレン−C〜C20−トリシクロアルキル基、または同一または異なる基3個までで置換された3〜8員の、飽和または不飽和の複素環を表し、これは同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、ここで2つの基は一緒になって、縮合した、飽和、不飽和または芳香族の炭素環または複素環であってよく、これは同一または異なるへテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、かつこの環は場合により置換されていてよく、または更に場合により置換された、飽和、不飽和または芳香族の環はこの環に縮合していてよく、または基R 17は、R またはR 2*と一緒になって、飽和または不飽和のC〜C−複素環を形成し、これは場合により更にO、SおよびNの群から選択されたへテロ原子2個まで有していてよく、
11、R 11*
は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシアルキル、C〜C−アルケニル、C〜C12−アルキニル、CO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキル、CO−NH−C〜C−アルコキシアルキル、CO−NH−C〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基または場合により置換されたヘタリール、アリールアルキル、C〜C−シクロアルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−NH−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、CO−NH−アリール、SO−アリール、CO−ヘタリール、SO−アルキレンアリール、SO−ヘタリールまたはSO−アルキレンヘタリール基を表し、
12は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基またはCO−R 16、COOR 16またはSO−R 16の基を表し、
13、R 14
は相互に独立して水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
15は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
16は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはC〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ基、または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表す。
【0144】
係数cは有利に0または1を表し、係数dは有利に1または2を表し、かつ係数f、g、hは相互に独立して有利に0または1を表す。
【0145】
およびXに関して、二重結合を6個までおよび同一または異なるN、O、Sの群から選択されたへテロ原子を6個まで有していてよく、ここで環炭素または環窒素は場合により置換されていてよい、場合により置換された4〜11員の単または多環の脂肪族または芳香族の炭化水素は相互に独立して、有利に場合により置換されたアリーレン、例えば場合により置換されたフェニレンまたはナフチレン、または場合により置換されたヘタリーレン、例えば
【0146】
【化31】
Figure 2004501120
【0147】
の基
およびその置換されたかまたは縮合した誘導体、または式I 〜I 11
【0148】
【化32】
Figure 2004501120
【0149】
の基の意味であると理解され、ここで基の組込みは両方の向きで行われてよい。脂肪族炭化水素は、例えば、飽和および不飽和炭化水素の意味であると理解される。
【0150】
およびZは相互に独立してCHまたは窒素を表す。
【0151】
は酸素、硫黄またはNHを表す。
【0152】
は酸素、硫黄またはNR 20を表す。
【0153】
、r、rおよびtは相互に独立して0、1、2または3を表す。
【0154】
sおよびuは相互に独立して0、1または2を表す。
【0155】
特に有利に、XおよびQは相互に独立して場合により置換されたフェニレン、
【0156】
【化33】
Figure 2004501120
【0157】
の基およびその置換されたかまたは縮合した誘導体、または式I 、I 、I 、I およびI の基を表し、ここで基の組込みは両方の向きで行われてよい。
【0158】
18およびR 19は相互に独立して水素、−NO、−NH、−CN、−COOH、ヒドロキシ基、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基、それぞれの場合に上記のようなものを表す。
【0159】
20は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシアルキル、C〜C12−アルキニル、CO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、SO−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO−アルキレンアリール基、有利に水素または場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基を表す。
【0160】
およびZは相互に独立してCO、CO−NR 12、NR 12−CO、硫黄、SO、SO、SO−NR 12、NR 12−SO、CS、CS−NR 12、NR 12−CS、CS−O、O−CS、CO−O、O−CO、酸素、エチニレン、CR 13−O−CR 14、C(=CR 13 14)、CR 13=CR 14、−CR 13(OR 15)−CHR 14−または−CHR 13−CR 14(OR 15)−、有利にCO、SOおよび酸素を表す。
【0161】
12は、分枝または非分枝の置換されていてもよいC〜C−アルキル基、C〜C−アルケニル基もしくはC〜C−アルキニル基または置換されていてもよいC〜C−シクロアルキル基、ヘタリール基、アリールアルキル基またはヘタリールアルキル基、例えばR について相応して上記された基またはCO−R 16基、COOR 16基もしくはSO−R 16基、好ましくは水素、メチル、アリル、プロパルギルおよびシクロプロピルである。
【0162】
13、R 14またはR 15についての分枝または非分枝の置換されていてもよいC〜C−アルキル基、C〜C−アルケニル基もしくはC〜C−アルキニル基または置換されていてもよいC〜C−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基またはヘタリールアルキル基は互いに独立に、例えばR について上記された相応する基を意味する。
【0163】
13またはR 14についての分枝または非分枝の置換されていてもよいC〜C−アルコキシ基は互いに独立に、例えばR 14について上記されたC〜C−アルコキシ基を意味する。
【0164】
13、R 14またはR 15にとって好ましいアルキレンシクロアルキル基は互いに独立に、例えばR について上記されたC〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル基である。
【0165】
16についての分枝または非分枝の置換されていてもよいC〜C−アルキル基、C〜C−アルケニル基、C〜C−アルキニル基もしくはC〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ基、または置換されていてもよいアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘタリール基、C〜C−シクロアルキル基、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル基、アリールアルキル基、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルキル基、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルケニル基またはヘタリールアルキル基は互いに独立に、例えばR 11について上記された相応する基を意味する。
【0166】
、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R またはR 10についての分枝または非分枝の置換されていてもよいC〜C−アルキル基、C〜C−アルケニル基、C〜C−アルキニル基もしくはアルキレンシクロアルキル基、または置換されていてもよいC〜C−シクロアルキル基、アリール基、アリールアルキル基、ヘタリール基もしくはヘタリールアルキル基は互いに独立に、例えばR について上記された相応する基を意味する。
【0167】
更に、2個の基R とR またはR とR またはR とR またはR とR 10は、そのつど互いに独立に3〜7員の置換されていてもよい飽和または不飽和の炭素環または複素環を形成することができ、この場合これらの環は、O、NおよびSの群からの3個までのヘテロ原子を含有することができる。
【0168】
基−(CH−(W−R 17は、C〜C−アルキレン基、場合によっては基−CO−、−CO−N(R )−、−N(R )−CO−、−N(R )−CO−N(R 2*)−、−N(R )−CO−O−、−O−、−S−、−SO−、−SO−N(R )−、−SO−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(R )−、−N(R )−、−N(R )−CO−、−O−、−SO−N(R )−、−N(R )−または−N(R )−SO−から選択された、好ましくは基−CO−N(R )−、−N(R )−CO−、−O−、−SO−N(R )−、−N(R )−または−N(R )−SO−から選択された結合要素WEおよび基R 17から構成されており、この場合
およびR 2*は、
互いに独立に水素、分枝または非分枝の置換されていてもよいC〜C−アルキル基、C〜C−アルケニル基、C〜C−アルキニル基、CO−C〜C−アルキル基、CO−O−C〜C−アルキル基もしくはSO−C〜C−アルキル基、または置換されていてもよいヘタリール基、ヘタリールアルキル基、アリールアルキル基、C〜C−シクロアルキル基、CO−O−アルキレンアリール基、CO−アルキレンアリール基、CO−アリール基、SO−アリール基、CO−ヘタリール基もしくはSO−アルキレンアリール基であり、好ましくは、互いに独立に水素、メチル、シクロプロピル、アリル、プロパルギルであり、
17は、
水素、ヒドロキシル基、CN、ハロゲン、分枝または非分枝の置換されていてもよいC〜C−アルキル基、置換されていてもよいC〜C−シクロアルキル基、アリール基、ヘタリール基またはアリールアルキル基、C〜C−アルキル基もしくはアリール基によって置換されていてもよいC〜C−アルキニル基またはC〜C−アルケニル基、置換されていてもよいC〜C12−ビシクロアルキル基、C〜C−アルキレン−C〜C12−ビシクロアルキル基、C〜C20−トリシクロアルキル基またはC〜C−アルキレン−C〜C20−トリシクロアルキル基、または3個までの同一かまたは異なる基によって置換されておりかつ3個までの異なるかまたは同一のヘテロ原子O、N、Sを含有していてもよい3〜8員の飽和または不飽和の複素環式基であり、この場合2個の基は、一緒になって融合されたか、飽和されたか、不飽和であるか、または芳香族である炭素環または複素環であってもよく、これらの環は、3個までの異なるかまたは同一のヘテロ原子O、N、Sを含有していてもよく、前記環は、場合によっては置換されていてもよいかまたはさらに、場合によっては置換された飽和、不飽和または芳香族の環は、前記環、例えば場合によっては置換された2−ピリジル、3−ピリジル、4−ピリジル、2−フリル、3−フリル、2−ピロリル、3−ピロリル、2−チエニル、3−チエニル、2−チアゾリル、4−チアゾリル、5−チアゾリル、2−オキサゾリル、4−オキサゾリル、5−オキサゾリル、2−ピリミジル、4−ピリミジル、5−ピリミジル、6−ピリミジル、3−ピラゾリル、4−ピラゾリル、5−ピラゾリル、3−イソチアゾリル、4−イソチアゾリル、5−イソチアゾリル、2−イミダゾリル、4−イミダゾリル、5−イミダゾリル、3−ピリダジニル、4−ピリダジニル、5−ピリダジニル、6−ピリダジニル、2−(1,3,4−チアジアゾリル)、2−(1,3,4)−オキサジアゾリル、3−イソキサゾリル、4−イソキサゾリル、5−イソキサゾリルまたはトリアジニルに融合されていてよい。
【0169】
更に、R 17とR またはR 2*は、一緒になって飽和または不飽和のC〜C−複素環式基を形成し、この複素環式基は、場合によってはO、SおよびNから構成されている群から選択された2個までの他のヘテロ原子を含有していてもよい。
【0170】
好ましくは、基R 17とR またはR 2*は、一緒になって、前記基が同じ窒素原子に結合されている場合にC〜C−複素環式基としての環式アミン、例えばN−ピロリジニル、N−ピペリジニル、N−ヘキサヒドロアゼピニル、N−モルホリニルまたはN−ピペラジニルを形成し、この場合遊離アミンのプロトンを有する複素環式基、例えばN−ピペラジニルにおいて、遊離アミンのプロトンは、常用のアミンの保護基、例えばメチル、ベンジル、Boc(第三ブトキシカルボニル)、Z(ベンジルオキシカルボニル)、トシル、−SO−C〜C−アルキル、−SO−フェニルまたは−SO−ベンジルによって置換されていてもよい。
【0171】
、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R またはR 10についての好ましい基は、互いに独立に水素、ハロゲン、分枝または非分枝の置換されていてもよいC〜C−アルキル基、置換されていてもよいアリール基または基−(CH−(W−R 17である。
【0172】
、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R またはR 10についての特に好ましい基は、互いに独立に水素、F、分枝または非分枝の置換されていてもよいC〜C−アルキル基、殊にメチルである。
【0173】
構造要素E中のR 11およびR 11*についての分枝または非分枝の置換されていてもよいC〜C−アルキル基、C〜C−アルコキシアルキル基、C〜C−アルケニル基、C〜C12−アルキニル基もしくはアリールアルキル基または置換されていてもよいアリール基、ヘタリール基もしくはC〜C−シクロアルキル基は、互いに独立に例えばR について上記された相応する基を意味する。
【0174】
11およびR 11*についての分枝または非分枝の置換されていてもよい基CO−C〜C−アルキル基、CO−O−C〜C−アルキル基、CO−NH−C〜C−アルコキシアルキル基、CO−NH−C〜C−アルキル基もしくはSO−C〜C−アルキル基または置換されていてもよい基CO−O−アルキレンアリール、CO−NH−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、CO−NH−アリール、SO−アリール、CO−ヘタリール、SO−アルキレンアリール、SO−ヘタリールもしくはSO−アルキレンヘタリールは、互いに独立に例えば相応する基CO、COO、CONHまたはSOおよび上記の相応する基から構成されている。
【0175】
11またはR 11*についての好ましい基は、互いに独立に水素、分枝または非分枝の置換されていてもよいC〜C−アルキル基、C〜C−アルコキシ基、C〜C−アルケニル基、C〜C12−アルキニル基もしくはアリールアルキル基、または置換されていてもよいヘタリール基もしくはC〜C−シクロアルキル基である。
【0176】
11またはR 11*についての特に好ましい基は、水素、メチル、シクロプロピル、アリルまたはプロパルギルである。
【0177】
構造要素E1の特に好ましい実施態様において、構造要素Eは、基−CH−CH−CO−、−CH−CH−CH−CO−またはC〜C−アルキレン基である。
【0178】
構造要素Eの特に好ましい実施態様において、使用されるスペーサー構造要素Eは、式IE1E2
−E−E−      IE1E2
〔式中、構造要素EおよびEは上記の意味を有する〕で示される構造要素である。
【0179】
好ましい構造要素Eは、構造要素Eに属する基の中の少なくとも1個の好ましい基から構成されており、一方で、残留する基は、広範囲に変動可能である。
【0180】
特に好ましい構造要素Eは、構造要素Eの好ましい基から構成されている。
【0181】
好ましい構造要素Bは、好ましい構造要素Aから構成されており、一方でEは広範囲に変動可能であるかまたは好ましい構造要素Eから構成されており、一方でAは広範囲に変動可能である。
【0182】
更に、好ましい実施態様において、使用される構造要素Eは、式I′の新規化合物について下記された構造要素E′である。
【0183】
式Iの化合物ならびにこの化合物の製造のための中間体は、1個以上の不斉置換炭素原子を有することができる。この化合物は、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマーまたはこれらの混合物として存在していてもよい。エナンチオマー的に純粋な化合物を活性化合物として使用することは、好ましい。
【0184】
また、式Iの化合物は、互変異性体の形で存在していてもよい。
【0185】
また、式Iの化合物は、生理的に認容性の塩の形で存在していてもよい。
【0186】
また、式Iの化合物は、式Iの化合物が生理的条件下で遊離されている形でプロドラッグとして存在していてもよい。例示的に、本明細書中では、構造要素L中の基Tを参考にすることができ、この構造要素は、幾つかの場合には、生理的条件下で遊離カルボン酸基に対して加水分解可能である基を含有する。また、誘導された構造要素BまたはAも適しており、これらの構造要素は、それぞれ生理的条件下で構造要素BまたはAを遊離する。
【0187】
式Iの好ましい化合物において、そのつど3個の構造要素B、GまたはLの中の1つは、好ましい範囲を有し、一方で、残存する構造要素は、広範囲に変動可能である。
【0188】
式Iの特に好ましい化合物において、そのつど3個の構造要素B、GまたはLの中の2つは、好ましい範囲を有し、一方で、残存する構造要素は、広範囲に変動可能である。
【0189】
式Iの殊に好ましい化合物において、そのつど3個の構造要素B、GまたはLの全部は、好ましい範囲を有し、一方で、残存する構造要素は、広範囲に変動可能である。
【0190】
式Iの好ましい化合物は、例えば好ましい構造要素を含有し、一方で、構造要素BおよびLは、広範囲に変動可能である。
【0191】
式Iの特に好ましい化合物において、例えばBは、構造要素A−E−によって置換されており、化合物は、例えば好ましい構造要素Gおよび好ましい構造要素Aを含有し、一方で、構造要素EおよびLは、広範囲に変動可能である。
【0192】
更に、式Iの特に好ましい化合物は、例えば好ましい構造要素Gおよび好ましい構造要素Aを含有し、一方で、構造要素EおよびLは、広範囲に変動可能である。
【0193】
更に、本発明は、インテグリン(integrin)受容体に結合する化合物を製造するための式IGL
−G−L      IGL
で示される構造要素の使用に関する。
【0194】
式Iの化合物は、インテグリンレセプターに結合する。従って、式Iの化合物は、好ましくはインテグリンレセプターとして適しており、インテグリンレセプターが影響を及ぼされる疾病を治療する、殊にインテグリンと天然のリガンドとの間の相互作用が異常に調節され、即ち過剰に調節されるかまたは不足するように調節される疾病を治療する薬剤の製造に適している。
【0195】
インテグリンレセプターのリガンドは、アゴニストおよびアンタゴニストを意味するものと理解される。
【0196】
過剰の場合または減少された場合の相互作用は、天然のリガンドおよび/またはインテグリンレセプターの過剰の発現または減少された発現の双方を意味し、即ち天然のリガンドおよび/またはインテグリンレセプターの過剰量または減少された量、またはインテグリンレセプターに対する天然のリガンドの増加された親和力または減少された親和力を意味する。
【0197】
インテグリンとその天然のリガンドとの間の相互作用は、通常の状態と比較して異常に調節されており、即ちこの異常な状態が生理的状態に相応しない場合に過剰の状態かまたは減少された状態に調節されている。
【0198】
病態生理学的立場を生じる異常な調節のレベルは、個々の生体ならびに疾病の部位および性質に依存する。
【0199】
本発明による式Iの化合物を使用することができる好ましいインテグリンレセプターは、αβインテグリンレセプター、αβインテグリンレセプター、αβインテグリンレセプターおよびαβインテグリンレセプターである。
【0200】
式Iの化合物は、特に有利にαβインテグリンレセプターに結合し、こうして特に有利にαβインテグリンレセプターのリガンドとして使用されることができ、かつαβインテグリンレセプターとその天然のリガンドとの間の相互作用が過剰であるかまたは減少されている疾病の治療に使用されることができる。
【0201】
式Iの化合物は、好ましくは次の疾病の治療に使用される:
心臓血管疾病、例えばアテローム性動脈硬化症、血管の損傷またはステントによる組織移植の後の再狭窄および血管形成(最も内部の新生の形成、平滑筋細胞の移行および増殖)、
急性腎臓不全、
新脈管形成に付随した細小血管障害、例えば糖尿病による血管障害または網膜障害または関節リュウマチ、
血小板介在血管閉塞、動脈血栓症、
発作、心筋梗塞または発作後の再灌流損傷、
腫瘍疾病、例えば腫瘍転移または腫瘍増殖における腫瘍疾病(腫瘍を誘発する脈管形成)、
オステオポローゼ(化学走性後の骨再吸収および骨マトリックスへの破骨細胞の付着)、
高血圧、乾癬、上皮小体機能亢進症、パジェット病、悪性カルシウム過剰血症、転移性骨溶解性病変、炎症、外傷性癒合、心不全、鬱血性心不全CHFならびに抗ウィルス性、抗真菌性、抗寄生性または抗菌性の治療および予防(癒合および内在化)。
【0202】
更に、本発明は、殊にαβインテグリンレセプターのリガンドとしての式Iの化合物に関する。
【0203】
更に、本発明は、式I′
A−E′−G′−L       I′
〔式中、構造要素AおよびLは上記の意味を有する〕で示される新規化合物に関する。好ましい構造要素AおよびLが記載される。
【0204】
構造要素E′は、EおよびEから構成されている群から選択された2〜4個の構造的要素から構成されており、この場合構造的要素の結合配列は、任意のものであり、EおよびEは、次の意味を有する:
は、式IE1
−(Yk1−(CRE1E2−(Qk2−(CRE3E4−       IE1
および
は、式IE2
−(NR 11k3−(CR −(Zk4−(CR −(Xk5−(CRE9 10−(NR 11*k6−       IE2
上記式中、構造要素E′の全ての基および係数は、上記の構造要素Eの意味を有し、但し、YまたはZがCOであり、構造要素Aの基XもしくはQまたは芳香族基もしくはヘテロ芳香族基が直接YまたはZに結合している場合には、YまたはZから構造要素G′への直接の原子結合は、排除されているものとする。
【0205】
構造要素E′のもう1つの好ましい実施態様において、使用される構造要素E′は、式IE1E2
−E−E−       IE1E2
〔式中、EおよびEは、次の意味を有する:
は、式IE1
−(Yk1−(CR −(Qk2−(CR −     IE1
で示される二次構造的要素であり、
は、式IE2
−(NR 11k3−(CR −(Zk4−(CR −(Xk5−(CR 10−(NR 11*k6−        IE2
で示される二次構造的要素であり、上記式中、構造要素E′の全ての基および係数は、上記の構造要素Eの意味を有し、但し、
がCOであり、
k1およびk5が1であり、かつ
hおよびk6が0である場合には、係数c、k2およびdの総和は、0以外のものでなければならず、
構造要素Aからの芳香族基またはヘテロ芳香族基が直接YまたはZに結合している場合には、YまたはZから構造要素G′への直接の原子結合は、排除されているものとする〕で示される構造要素である。
【0206】
更に、構造要素E′の好ましい実施態様は、構造要素Eの好ましい実施態様に相応し、上記と同様に制限されている。
【0207】
構造要素G′は、上記の記載と同様に構造要素Gと同一であるが、しかし、基R 12およびR 13は、除くものとする。構造要素G′において、構造要素Gの基R 12およびR 13は、基RG′ 12およびRG′ 13によって代替されている。
【0208】
構造要素G′中の基RG′ 12およびRG′ 13は、次の意味を有する:
互いに独立に水素、分枝または非分枝の置換されていてもよいC〜C−アルキル基、C〜C−アルケニル基、C〜C−アルキニル基、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ基、モノ−アルキルアミノアルキレン基およびビス−アルキルアミノアルキレン基またはアシルアミノアルキレン基、または置換されていてもよいアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘタリール基、C〜C−シクロアルキル基、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル基、アリールアルキル基、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル基、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニル基もしくはヘタリールアルキル基、または基−SO−R 11、−CO−OR 11、−CO−NR 11 11*もしくは−CO−R 14
この場合、R 14は、水素、分枝または非分枝の置換されていてもよいC〜C−アルキル基、C〜C−アルケニル基、C〜C−アルキニル基もしくはC〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ基または置換されていてもよいアリール基、ヘテロシクロアルキル基、ヘテロシクロアルケニル基、ヘタリール基、C〜C−シクロアルキル基、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル基、アリールアルキル基、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル基、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニル基もしくはヘタリールアルキル基である。
【0209】
G′ 12およびRG′ 13の好ましい基は、R 12およびR 13について上記された相応する基である。
【0210】
更に、構造要素G′の好ましい実施態様は、構造要素Gの好ましい実施態様に相応する。
【0211】
式I′の化合物ならびにこの化合物製造するための中間体は、1個またはそれ以上の置換された不斉炭素原子を有することができる。化合物は、純粋なエナンチオマーもしくは純粋なジアステレオマーまたはこれらの混合物として存在することができる。活性化合物としてのエナンチオマー的に純粋な化合物の使用は、好ましい。
【0212】
また、式I′の化合物は、他の互変異性体の形で存在していてもよい。
【0213】
また、式I′の化合物は、生理的に認容性の塩の形で存在していてもよい。
【0214】
また、式I′の化合物は、式I′の化合物が生理的条件下で遊離されている形でプロドラッグとして存在していてもよい。例示的に、本明細書中では、構造要素L中の基Tを参考にすることができ、この構造要素は、幾つかの場合には、生理的条件下で遊離カルボン酸基に対して加水分解可能である基を含有する。また、生理的条件下で構造要素Aを遊離する、誘導された構造要素Aも適している。
【0215】
式I′についても、上記したように式Iの化合物と同様に次のものが適用される:
式I′の好ましい化合物において、4個の構造要素A、E′、G′またはLの中の1個は、それぞれ好ましい範囲を有し、一方、残りの構造要素は、広範囲に変動可能である。
【0216】
式I′の特に好ましい化合物において、4個の構造要素A、E′、G′またはLの中の2個は、それぞれ好ましい範囲を有し、一方、残りの構造要素は、広範囲に変動可能である。
【0217】
更に、式I′の特に好ましい化合物において、4個の構造要素A、E′、G′またはLの中の3個は、それぞれ好ましい範囲を有し、一方、残りの構造要素は、広範囲に変動可能である。
【0218】
式I′の殊に好ましい化合物において、全ての構造要素A、E′、G′またはLは、好ましい範囲を有する。
【0219】
式I′の好ましい化合物は、例えば好ましい構造要素G′を有し、一方で、構造要素A、E′およびLは、広範囲に変動可能である。
【0220】
更に、式I′の好ましい化合物は、例えば好ましい構造要素G′および好ましい構造要素Aを有し、一方で、構造要素E′およびLは、広範囲に変動可能である。
【0221】
式I′の殊に好ましい化合物は、下記に記載されており、この場合テキストブロック(text block)の前の数は、式I′の個別化された化合物の数であり、テキストブロックA−E′−G′−Lにおいて、ハイフンによって分けられた略符号は、そのつど個々の構造要素A、E′、G′またはLであり、構造要素の略符号の意味は、表の後に説明されている。
【0222】
【外1】
Figure 2004501120
【0223】
【外2】
Figure 2004501120
【0224】
【外3】
Figure 2004501120
【0225】
【外4】
Figure 2004501120
【0226】
【外5】
Figure 2004501120
【0227】
【外6】
Figure 2004501120
【0228】
【外7】
Figure 2004501120
【0229】
【外8】
Figure 2004501120
【0230】
上記一覧において、次の略符号は、構造単位A、E′、G′およびLのために使用されている。
【0231】
【表1】
Figure 2004501120
【0232】
【表2】
Figure 2004501120
【0233】
【表3】
Figure 2004501120
【0234】
【表4】
Figure 2004501120
【0235】
構造単位Lに対する結合は、Lがasであるような化合物中の二重結合を意味するものと理解されるべきである。
【0236】
【表5】
Figure 2004501120
【0237】
【表6】
Figure 2004501120
【0238】
【表7】
Figure 2004501120
【0239】
【表8】
Figure 2004501120
【0240】
一般式Iの化合物および式I′の化合物ならびにこれらの化合物の製造に使用される出発物質は、例えばHouben−Weyl, ”Methoden der Organischen Chemie” [Method of Organic Chemistry], Thieme−Verlag, StuttgartまたはMarch ”Advanced Organic Chemistry”, 4th Edition, Wiley & Sonsのような標準的刊行物に記載されているような当業者に公知の有機化学の方法によって得ることができる。更に、また製造法、殊にアルケン、アルキン、ハロゲン化物、アミン、エーテル、アルコール、フェノール、アルデヒド、ケトン、ニトリル、カルボン酸、エステル、アミドおよび酸クロリドの製造は、R. Larock, ”Comprehensive Organic Transformations”, Weinheim 1989に記載されている。
【0241】
式Iの化合物の合成は、”古典的な”方法で溶液中で実施されることができるかまたは高分子量支持体上で、公知でありかつ使用されるそれぞれの反応に適しているそのつどの反応条件で実施されることができる。また、自体公知であるが、しかし、本明細書中には述べられていない、前記方法の変法の場合にも使用することができる。
【0242】
式Iの化合物の一般的な合成は、反応式1〜7に記載されている。別記しない限り、全ての出発物質および試薬は、市場で入手可能であるかまたは市場で入手可能な前駆体から常法で得ることができる。
【0243】
型IIの融合された2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−アゼピンジオンは、次の刊行物:J. Am. Chem. Soc. 80, 1958, 2172−2178; J. Chem. Soc. 1959, 3111; J. Chem. Soc. 1934, 1326; Arch. Pharm. 324, 1991, 579−581に記載されているように公知であり、公知方法によって、例えばアントラニル酸エステルまたは相応する複素環式類縁物から出発してディークマン縮合を経て、その後に脱カルボキシル化により得ることができる。3,4−ジヒドロ−1H−アゼピン−2,5−ジオンの製造は、Heterocycles 8, 1977, 345−350に記載されている。
【0244】
型IIIの化合物への変換は、一般に、例えばLarock, ”Comprehensive Organic Transformations”, Weinheim 1989, 第167頁以降に記載されているような当業者に公知の方法によって実施されるが、一方で本明細書中に述べられていない方法を使用することもできる。好ましくは、一般式IIIの化合物は、ケトンIIを一般式(EtO)P(=O)(X(CR −COOSG1のホスホン酸と塩基の存在で反応させることによって得ることができる。
【0245】
この反応は、好ましくは極性の非プロトン性溶剤中、例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン;ジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミドまたはアセトアミド;ジメチルスルホキシド、スルホラン;N−メチルピロリドン、1,3−ジメチルテトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン中で、使用される溶剤の性質に応じて−40℃から相応する溶剤の沸点までの温度範囲内で行なわれる。
【0246】
使用される塩基は、アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド、有機金属化合物、例えばブチルリチウムまたはアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドであることができる。
【0247】
IVを生じる反応は、標準の条件下で二重結合の水素化によって実施される。また、この場合には、自体公知ではあるが本明細書中で述べられていない前記方法の変法を使用してもよい。好ましくは、水素化は、貴金属触媒、例えば活性炭上のPd、Pt、PtO、Al上のRhの存在で不活性溶剤中で0〜150℃の温度および1〜200バールの圧力で実施され;酸、例えば酢酸または塩酸の添加は、有利である。活性炭上のPd5〜10%の存在での水素化は、特に好ましい。
【0248】
使用されうる溶剤は、全ての常用の不活性溶剤、例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、ベンゼンまたはキシレン;塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたは第三ブタノール;エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン;グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル;ケトン、例えばアセトン、ブタノン;アミド、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミドまたはアセトアミド;ピリジン、N−メチルピロリドン、1,3−ジメチルテトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、水または前記溶剤の混合物である。
【0249】
型Vの化合物は、一般式A−E−X (VI)の化合物との反応によって製造され、この場合基Xは、通常の離脱基、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素、沃素であるかまたはハロゲン、アルキルもしくはハロゲン化アルキルによって置換されていてもよいアリールスルホニルもしくはアルキルスルホニル、例えばトルエンスルホニル、トリフルオロメタンスルホニルおよびメチルスルホニルまたは別の等量の離脱基である。この反応は、好ましくは不活性溶剤(例えば、前記した)中で適当な塩基、即ち中間体の脱プロトン化を引き起こす塩基を添加しながら、−40℃から相応する溶剤の沸点までの温度範囲内で行なわれる。
【0250】
使用される塩基は、アルカリ金属水素化物またはアルカリ土類金属水素化物、例えば水素化ナトリウム、水素化カリウムまたは水素化カルシウム、炭酸塩、例えばアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウム、アルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウム、アルコキシド、例えばナトリウムメトキシド、カリウム第三ブトキシド、有機金属化合物、例えばブチルリチウムまたはアルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミドまたはリチウムビス(トリメチルシリル)アミド、ナトリウムビス(トリメチルシリル)アミドまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドであることができる。
【0251】
標準条件(下記参照)による保護基SG1の除去により、一般式Iの化合物が導かれる。SG1がC〜C−アルキルまたはベンジルである場合には、一般式Vの化合物は、直接、型Iの化合物に相応する。
【0252】
この合成法に対して選択的に、型Iの化合物は、中間体としてのVIIを経て製造されてもよく、この場合も例えば使用される反応条件は、当業者に公知であり、標準の刊行物に記載されている。化合物VIIは、一般式D−E−X (VIII)の基を有する型IVの化合物を、IVおよびVIからのVの製造のために既に記載された反応条件下で反応させることによって製造される。この場合、Xは、例えば既にXについて記載されたような適当な離脱基であり、Dは、CN、Nまたは一般式NSG3もしくはCOOSG2の保護されたアミノ官能基もしくは酸官能基である。断片D−EまたはA−Eの合成は、Eの実際の構造に応じて、保護基を除去し、残存する断片を標準法、例えばアミドカップリングにより、カップリングすることによって実施される。更に、Aの導入は、反応式3〜7に記載された反応と同様に実施される。
【0253】
【化34】
Figure 2004501120
【0254】
【化35】
Figure 2004501120
【0255】
構造要素G中のWが式IWG1の構造要素であるような式Iの化合物は、反応式2により得ることができる。
【0256】
【化36】
Figure 2004501120
【0257】
この合成の出発点は、型IXの化合物であり、この化合物は、公知であるかまたは例えばJ. Am. Chem. Soc. 71, 1949, 1985に記載されているような当業者に公知の方法によって製造することができる。常用の反応条件下で一般式XIII(X、Xは、常用の離脱基である)の化合物を用いてのアルキル化は、Xを生じる。更に、Iを生じさせるための後反応は、反応式1と同様に型XIの化合物を経て進行する。
【0258】
構造要素G中のWが式IWG の構造要素である場合には、型IIIの化合物は、型XIIの化合物に変換されることができ、次にVの製造と同様にIに変換されることができる(反応式2)。
【0259】
個々の断片のカップリングおよび保護基の除去は、公知方法(Larock, ”Comprehensive Organic Transfomations; protective groups: Greene, T., ”Protective Groups in Organic Synthesis”, New York 1991参照)により実施されることができ、また、アミド結合の場合には、標準の刊行物、例えばBodanszky ”The Practice of Peptide Synthesis”, 第2版, Springer−Verlag 1994およびBodanszky ”Principles of Peptide Synthesis”, Springer−Verlag 1984に記載されているようなペプチド合成の方法と同様に実施されることができる。更に、ペプチド合成のための通常の方法の概観および適当な試薬の一覧は、NOVABIOCHEM 1999 ”Catalog and Peptide Synthesis Handbook”に見出されうる。
【0260】
上記のアミドのカップリングは、常用のカップリング試薬を用いて適当に保護されたアミノ誘導体およびカルボン酸誘導体を使用することにより、実施されることができる。別の方法は、予め活性化されたカルボン酸誘導体、好ましくはカルボン酸ハロゲン化物、対称のかまたは混合された無水物または所謂活性エステルを使用することにあり、この場合これらの化合物は、アミンのアシル化に通常使用されている。また、この活性化されたカルボン酸誘導体は、原位置で製造されてもよい。
【0261】
概して、カップリングは、不活性溶剤中で酸結合剤、好ましくは有機塩基、例えばトリエチルアミン、ピリジン、ジイソプロピルエチルアミン、N−メチルモルホリン、キノリンの存在で実施されてよく;アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩もしくはアルカリ金属炭酸水素塩またはアルカリ土類金属水酸化物、アルカリ土類金属炭酸塩もしくはアルカリ土類金属炭酸水素塩、またはアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属、好ましくはカリウム、ナトリウム、カルシウムもしくはセシウムの弱酸の別の塩の添加も好ましい。
【0262】
使用される条件に応じて、反応時間は、数分間ないし14日間であり、反応温度は、−40℃〜140℃、好ましくは−20℃〜100℃である。
【0263】
適した不活性溶剤は、例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、ベンゼンまたはキシレン;塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたは第三ブタノール;エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン;グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル;ケトン、例えばアセトン、ブタノン;アミド、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミドまたはアセトアミド;ニトリル、例えばアセトニトリル;スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、スルホラン;N−メチルピロリドン、1,3−ジメチルテトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン、ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン;エステル、例えば酢酸エチルエステル;水;前記溶剤の混合物である。
【0264】
使用されることができる保護基SGは、ペプチド合成から公知でありかつ当業者にとって通常のものであり、例えば上記の標準の刊行物に記載されているような全ての保護基である。式V、VII、XIおよびXIIの化合物中の保護基は、当業者に公知であり、かつグリーン(Greene)およびウッツ(Wuts)によって”Protective Groups in Organic Synthesis”, 第2版, Wiley & Sons, 1991に記載されている。
【0265】
保護基、例えばSG3は、所謂N−末端アミノ保護基であり;この場合には、Boc、Fmoc、ベンジルオキシカルボニル(Z)、アセチル、Mtrが好ましい。
【0266】
SG1およびSG2は、保護基であり;この場合には、C〜C−アルキル、例えばメチル基、エチル基、第三ブチル基、または選択的にベンジル基もしくはトリチル基、または選択的に市場で入手可能なポリスチレン樹脂の形のポリマー結合された保護基、例えば2−クロロトリチルクロリド樹脂またはワン樹脂(Wang resin)(Bachem, Novabiochem)が好ましい。
【0267】
酸に対して不安定な保護基(例えば、Boc、第三ブチル、Mtr、トリチル)は、使用される保護基に依存して、有機酸、例えばトリフルオロ酢酸(TFA)、トリクロロ酢酸、過塩酸、トリフルオロエタノールを使用することにより、除去されることができるが;しかし、無機酸、例えば塩酸もしくは硫酸、スルホン酸、例えばベンゼンスルホン酸もしくはp−トルエンスルホン酸は、一般に過剰量で使用される。HClまたはTFCは、有利に使用される。トリチルの場合、チオール、例えばチオアニソールまたはチオフェノールの添加は、有利である。付加的な不活性溶剤の存在は、可能であるが、しかし、必ずしも必要なわけではない。適した不活性溶剤は、好ましくは有機溶剤、例えばカルボン酸、例えば酢酸;エーテル、例えばTHFまたはジオキサン;アミド、例えばDMFまたはジメチルアセトアミド;ハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン;アルコール、例えばメタノール、イソプロパノール;または水である。また、適した溶剤は、前記溶剤の混合物である。前記反応のための反応温度は、−10℃〜50℃であり;反応は、好ましくは0℃〜30℃の範囲内で実施される。
【0268】
塩基に対して不安定な保護基、例えばFmocは、有機アミン、例えばジメチルアミン、ジエチルアミン、モルホリンまたはピペリジンをCHClまたはDMF中の5〜50%溶液として用いる処理によって開裂される。
【0269】
酸保護基、例えばメチルまたはエチルは、好ましくは不活性溶剤中での塩基による加水分解によって開裂される。使用される塩基は、好ましくはアルカリ金属水酸化物またはアルカリ土類金属水酸化物、好ましくはNaOH、KOHまたはLiOHであり;使用される溶剤は、常用の全ての不活性溶剤、例えば炭化水素、例えばヘキサン、ヘプタン、石油エーテル、トルエン、ベンゼンまたはキシレン;塩素化炭化水素、例えばトリクロロエチレン、1,2−ジクロロエタン、四塩化炭素、クロロホルム、ジクロロメタン;アルコール、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール、n−プロパノール、n−ブタノールまたは第三ブタノール;エーテル、例えばジエチルエーテル、メチル第三ブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン;グリコールエーテル、例えばエチレングリコールモノメチルエーテルまたはエチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールジメチルエーテル;ケトン、例えばアセトン、ブタノン;アミド、例えばジメチルホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミドまたはアセトアミド;ニトリル、例えばアセトニトリル;スルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、スルホラン;N−メチルピロリドン、1,3−ジメチルテトラヒドロ−2(1H)−ピリミジノン(DMPU)、1,3−ジメチル−2−イミダゾリジノン;ニトロ化合物、例えばニトロメタンまたはニトロベンゼン;水または前記溶剤の混合物である。使用される溶剤または溶剤混合物に依存して、相間移動触媒の添加は、好ましい。前記反応のための反応温度は、一般に−10℃〜100℃である。
【0270】
水素化分解的に除去可能な保護基、例えばベンジルオキシカルボニル(Z)またはベンジルは、例えば触媒(例えば、担体としての活性炭上の貴金属触媒)の存在で水素化分解によって除去されうる。適した溶剤は、上記のもの、殊にアルコール、例えばメタノール、エタノール;アミド、例えばDMFまたはジメチルアセトアミド;エステル、例えば酢酸エチルエステルである。概して、水素化分解は、1〜200バールの圧力および0℃〜100℃の温度で実施され;酸、例えば酢酸または塩酸の添加は、好ましい。使用される触媒は、好ましくは活性炭上のPd5〜10%である。
【0271】
型Eの構造単位の合成は、一般に当業者に公知の方法によって実施され;使用される構造単位は、市場で入手可能であるかまたは刊行物から公知の方法によって製造可能である。前記の構造単位の幾つかの合成は、実験例の部分に例示的に記載されている。
【0272】
型VIおよびVIIIの化合物中に含まれている断片QEまたはXEがヘタリール基である場合には、使用される構造単位は、市場で入手可能であるかまたは当業者に公知の方法によって製造可能である。多数の製造方法がHouben−Weylの”Methoden der organischen Chemie” (Vol. E6:フラン、チオフェン、ピロール、インドール、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、ベンゾピロール;Vol. E7:キノリン、ピリジン;Vol. E8:イソオキサゾール、オキサゾール、チアゾール、ピラゾール、イミダゾールおよびこれらのベンゾ融合された代表例、ならびにオキサジアゾール、チアジアゾールおよびトリアゾール;Vol. E9:ピリダジン、ピリミジン、トリアジン、アゼピンおよびこれらのベンゾ融合された代表例ならびにプリン)に詳細に記載されている。また、Eに対する前記断片の結合は、Eの構造に応じて、当業者に公知である方法に応じてアミノ官能基または酸官能基により行なうこともできる。
【0273】
一般式A−E−Dの構造は、例えばWO 97/08145に記載されている、当業者に公知の方法により合成される。この方法の例は、一般式:
A−HNR 11−EA1−D (XVI)
A−E−D (XVII)
で示される化合物への一般式:
HNR 11A1−D (XIV)
NC−EA2−D (XV)
で示される化合物の変換である。
【0274】
式XIV〜XVIII中の基EA1およびEA2は、適当な変性(例えば、適した試薬との反応または適した構造単位とのカップリング)後に全体で構造断片A−Eを形成する構造断片を表わす。更に、前記構造単位は、相応する遊離アミンまたはカルボン酸の場合には、直接に反応されうるかまたは保護基を除去した後に、一般式Iの化合物を生じうる(反応式1および2)。しかし、Aは、原理的に反応式1に記載されているように、型IVの化合物中に導入されてもよく、この場合前記反応条件は、まさに本明細書中には記載されていない変法として使用されてよい。
【0275】
反応式3〜7において、Aを導入するための多数の方法は、例示的に記載されており、この場合には、そのつど使用される反応条件は、公知であり、それぞれの反応に適している。また、この場合には、自体公知でありかつ本明細書中に記載されていない変法が使用されてもよい。
【0276】
尿素およびチオ尿素(AE−1〜AE−3)は、有機化学の常法、例えばイソシアネートまたはイソチオシアネートをアミンと、必要に応じて不活性溶剤中で加熱しながら反応させることによって得ることができる(Houben−Weyl Volume VIII, 第157頁以降)(反応式3)。
【0277】
【化37】
Figure 2004501120
【0278】
反応式4は、例えばBlakemoore 他によってEur. J. Chem. 1987 (22) 2, 第91頁〜第100頁またはMisra他によってBioorg, Med. Chem. Lett. 1994 4 (18), 第2165頁〜第2170頁に記載されているように、例示的に型AE−4の化合物の製造を示す。
【0279】
【化38】
Figure 2004501120
【0280】
一般式AE−5およびAE−6の置換されていないかまたは環式のグアニジン誘導体は、市場で入手可能な試薬または例えばSynlett 1990, 745, J. Org. Chem. 1992, 57, 2497, Bioorg. Med. Chem. 1996, 6, 第1185頁〜第1208頁; Bioorg. Med. Chem. 1998, 第1185頁またはSynth. Comm. 1998, 28, 第741頁〜第746頁に記載されているような簡単に製造しうる試薬を用いて得ることができる(反応式5)。
【0281】
一般式AE−7の化合物の製造は、米国特許第3202660号明細書の記載と同様に実施されることができ、式AE−9、AE−10、AE−11およびAE−12の化合物は、WO 97/08145の記載と同様に実施されることができる。式AE−8の化合物は、例えばPerkins他, Tetrahedron Lett. 1999, 40, 第1103頁〜第1106頁によって記載されて方法に従って、反応式6に示されているように製造されることができる。反応式5は、前記化合物の合成の概観を示し、この場合AE−8中の環は、融合された環、例えばアリールまたはヘタリールを表わす。
【0282】
一般式AE−13の化合物は、Froeyen他, Phosphorus Sulfur Silicon Relat. Elem. 1991, 63, 第283頁〜第293頁の記載と同様に製造されることができ、一般式AE−14の化合物は、Yoneda他, Heterocycles 1998, 15 N′−1, 特殊版, 第341頁〜第344頁の記載と同様に製造されることができる(反応式6)。また、相応する化合物の製造は、WO 97/36859の記載と同様に実施されてもよい。
【0283】
一般式AE−15の化合物は、Synthesis 1981, 第963頁〜第965頁またはSynth. Comm. 1997, 27 (15), 第2701頁〜第2707頁の記載により製造されることができ;一般式AE−16の化合物は、J. Org. Chem. 1991, 56 (6), 第2260頁〜第2262頁の記載と同様に製造されることができ、この場合環は、融合された環、例えばアリール、ヘタリールまたはシクロアルキルである。
【0284】
【化39】
Figure 2004501120
【0285】
【化49】
Figure 2004501120
【0286】
【化41】
Figure 2004501120
【0287】
【化42】
Figure 2004501120
【0288】
更に、本発明は、常用の薬学的賦形剤と共に式I′の少なくとも1つの化合物を含有する医薬調剤に関する。
【0289】
本発明による化合物は、経口的または非経口的(皮下、静脈内、筋肉内、腹腔内)に常法で投与されることができる。また、投与は、鼻咽腔を通して蒸気または噴霧剤を用いて実施されてもよい。更に、本発明による化合物は、感染された組織と直接に接触させることによって導入されてよい。
【0290】
投与量は、患者の年齢、症状および体重ならびに投与方法に依存する。概して、活性化合物の日用量は、経口投与の場合に体重1kg当たり約0.5〜50mg/kgであり、非経口投与の場合には、体重1kg当たり約0.1〜10mg/kgである。
【0291】
新規化合物は、固体または液体の形で常用の医薬剤形で、例えば錠剤、フィルムコーティング錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、施糖衣剤、坐薬、溶液剤、軟膏、クリーム剤または噴霧剤として投与されることができる。この場合、活性化合物は、常用の薬学的賦形剤、例えば錠剤結合剤、充填剤、保存剤、錠剤崩壊剤、流れ調整剤、可塑剤、湿潤剤、分散剤、乳化剤、溶剤、放出遅延剤、酸化防止剤および/または噴射剤を使用することにより処理されることができる(H. Sucker他, Pharmazeutische Technologie, Thieme−Verlag, Suttgart, 1991)。こうして得られた投与形は、通常、活性化合物を0.1〜90質量%の量で含有する。
【0292】
更に、本発明は、疾病を治療する薬剤を製造するための式I′の化合物の使用に関する。式I′の化合物は、ヒトまたは動物の疾病を治療するために使用されることができる。式I′の化合物は、上記したようにインテグリンレセプターへの式Iの新規化合物の結合を表わす。従って、式Iの化合物は、上記したように有利にインテグリンレセプターリガンドとして適しており、インテグリンレセプターが影響を及ぼされる疾病を治療する、殊にインテグリンと天然のリガンドとの間の相互作用が異常に調節され、即ち過剰に調節されるかまたは不足するように調節される疾病を治療する薬剤の製造に適している。
【0293】
有利に、式Iの化合物、好ましくは式I′の化合物は、数多くの適応症において改善された治癒活性を達成させるために少なくとも1つの他の化合物との組合せで投与されてよい。この他の化合物は、式Iの化合物と同じ作用機構を有してよいかまたは異なる作用機構を有していてよい。
【0294】
従って、式Iの化合物と共に、有利に式I′の化合物および薬学的賦形剤と共に、医薬調剤は、適応症に依存して、そのつど下記の10個の群の中の1つから選択された、少なくとも1つの他の化合物を含有していてよい。
【0295】
群1:
血小板介在血管閉塞または動脈血栓症を治療するための、血小板の付着、活性化または凝集のインヒビター、例えばアセチルサリチル酸、リシンアセチルサリチレート、ピラセタム、ジピリダモール、アブシキシマブ(abciximab)、トロンボキサンアンタゴニスト、フィブリノゲンアンタゴニスト、例えばチロフィバン(tirofiban)またはADPにより誘発される凝集の抑制剤、例えばチクロピジン(ticlopidine)またはクロピドグレル(clopidogrel)、
トロンビン活性または形成を防止する抗凝固物質、例えばIIa、Xa、XIa、IXaまたはVIIaの抑制剤、
血小板活性化化合物のアンタゴニストおよび
セレクチンアンタゴニスト、または
群2:
心筋梗塞または発作を治療するための、血小板の活性化または凝集のインヒビター、例えばGPIIb/IIIaアンタゴニスト、トロンビンインヒビターまたはXa因子のインヒビター、またはADPレセプターアンタゴニスト、
セリンプロテアーゼインヒビター、
フィブリノーゲン低下化合物、
セレクチンアンタゴニスト、
ICAM−1またはVCAM−1のアンタゴニスト、
白血球付着のインヒビター、
血管壁移行のインヒビター、
フィブリン溶解変調化合物、例えばストレプトキナーゼ、tPA、プラスミノゲン活性化刺激剤、TAFIインヒビター、XIaインヒビターまたはPAI−1アンタゴニスト、
補体因子のインヒビター、
エンドテリンレセプターアンタゴニスト、
チロシンキナーゼインヒビター、
酸化防止剤および
インターロイキン8アンタゴニスト、または
群3:
鬱血性心不全を治療するための、
エンドテリンアンタゴニスト、
ACEインヒビター、
アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト、
エンドペプチダーゼインヒビター、
β−遮断剤、
カルシウムチャネルアンタゴニスト、
ホスホジエステラーゼインヒビターおよび
カスパーゼインヒビター(caspase inhibitors)、または
群4:
血管損傷またはステント移植の後の再狭窄を治療するための、
トロンビンインヒビター、
Xa因子のインヒビター、
トロンビン形成に導く凝固経路のインヒビター、例えばヘパリンまたは低分子量ヘパリン、
血小板の付着、活性化または凝集のインヒビター、例えばGPIIb/IIIaアンタゴニスト、または血小板の付着のアンタゴニストおよびvWFまたはGPIbが介在する血小板活性のアンタゴニスト、
酸化窒素シンターゼインヒビター、
CD44アンタゴニスト、
セレクチンアンタゴニスト、
MCP−1アンタゴニスト、
増殖性細胞中へのシグナルトランスダクションのインヒビター、
EGF、PDGF、VEGFまたはbFGFが介在する細胞応答のアンタゴニストおよび
酸化防止剤、または
群5:
糖尿病による血管障害を治療するための、
EGF、PDGF、VEGFまたはbFGFが介在する細胞応答のアンタゴニスト、
ヘパリンまたは低分子量ヘパリン、または他のGAG、
MMPのインヒビター、
セレクチンアンタゴニスト、
エンドテリンアンタゴニスト、
ACEインヒビター、
アンギオテンシンレセプターアンタゴニストおよび
グリコシル化インヒビターまたは
AGE形成インヒビターまたはAGEブレーカーおよびそれらのレセプターのアンタゴニスト、例えばRAGE、または
群6:
アテローム性動脈硬化症を治療するための、
リピド低下化合物、
セレクチンアンタゴニスト、
ICAM−1またはVCAM−1のアンタゴニスト、
ヘパリンまたは低分子量ヘパリンまたはその他のGAG、
MMPのインヒビター、
エンドテリンアンタゴニスト、
アポリポプロテイン A1 アンタゴニスト、
コレステロールアンタゴニスト、
HMG CoAレダクターゼインヒビター、
ACATインヒビター、
ACEインヒビター、
アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト、
チロシンキナーゼインヒビター、
プロテインキナーゼ C インヒビター、
カルシウムチャネルアンタゴニスト、
LDL レセプター機能刺激剤、
酸化防止剤、
LCATミメティックおよび
ラジカルスカベンジャー、または
群7:
癌の治療、好ましくは腫瘍増殖または腫瘍転移の抑制のための、
細胞増殖抑制化合物または抗腫瘍性化合物、
増殖を抑制する化合物、例えばキナーゼインヒビターおよび
ヘパリンまたは低分子量ヘパリンまたは他のGAG、または
群8:
オステオポローゼを治療するための、
抗吸収治療用化合物、
ホルモン交換治療用化合物、例えばエストロゲンまたはプロゲステロンアンタゴニスト、
ヒト成長ホルモン組換体
ビスホスホネート、例えばアレンドロネート(alendronate)、
カルシトニン治療用化合物、
カルシトニン刺激剤、
カルシウムチャネルアンタゴニスト、
骨形成刺激剤、成長因子アンタゴニスト、
インターロイキン−6アンタゴニストおよび
Srcチロシンキナーゼインヒビター、または
群9:
関節リュウマチの治療のための、
TNFアンタゴニスト、
VLA−4またはVCAM−1のアンタゴニスト、
LFA−1、Mac−1またはICAMのアンタゴニスト、
補体インヒビター、
免疫抑制剤、
インターロイキン−1、−5または−8アンタゴニストおよび
ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター、または
群10:
創傷治癒を改善するための、
コラゲナーゼ、
PDGFアンタゴニストおよび
MMP。
【0296】
式Iの少なくとも1つの化合物、好ましくは式I′の少なくとも1つの化合物、必要に応じて薬学的賦形剤および適応症に応じてそのつど上記群の中の1つから選択された少なくとも1つの他の化合物を含有する医薬調剤は、式Iの少なくとも1つの化合物、好ましくは式I′の少なくとも1つの化合物を、そのつど上記群の中から選択された少なくとも1つの他の化合物および必要に応じて薬学的賦形剤と組み合わせて投与することを意味する。
【0297】
組み合わされた投与は、式I、好ましくは式I′の少なくとも1つの化合物、必要に応じて薬学的賦形剤および適応症に応じてそのつど上記群の中の1つから選択されたが、しかし空間的および/または年代的に別々に選択された少なくとも1つの他の化合物を含有する物質混合物により実施されることができる。
【0298】
空間的および/または年代的な別々の投与の場合には、医薬調剤の成分、式I、好ましくは式I′の化合物および上記群から選択された化合物の投与は、空間的および/または年代的に別々に行なわれる。
【0299】
血管損傷またはステント移植の後の再狭窄を治療するためには、式I、好ましくは式I′の化合物の投与は、局部的に影響を及ぼされる部位でそれ自体かまたは群4から選択された少なくとも1つの化合物との組合せで実施されるうる。また、ステントを前記化合物で被覆することも有利である。
【0300】
オステオポローシスの治療のためには、式I、好ましくは式I′の化合物を抗吸収治療用化合物またはホルモン交換治療用化合物と組み合わせての治療を実施することは、有利である。
【0301】
従って、本発明は、疾病を治療する薬剤を製造するための上記医薬調剤の使用に関する。
【0302】
1つの好ましい実施態様において、本発明は、治療する薬剤を製造するための上記の組み合わされた医薬調剤の使用に関する。
【0303】
群1の化合物を使用する場合の血小板介在血管閉塞または動脈血栓症、
群2の化合物を使用する場合の心筋梗塞または発作、
うっ血性心不全
グループ3の化合物使用時、
血管損傷またはステント内植後の再狭窄
グループ4の化合物使用時、
糖尿病性血管障害
グループ5の化合物使用時、
アテローム性動脈硬化症
グループ6の化合物使用時、

グループ7の化合物使用時、
骨粗鬆症
グループ8の化合物使用時、
リウマチ性動脈炎
グループ9の化合物使用時、
創傷治癒
グループ10の化合物使用時、
以下の実施例は本発明を詳細するものであるが、これらの実施例により本発明が選択的に限定されるわけではない。
【0304】
I. 合成例
I.A. 前駆体
例1
t−ブチル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)アセテート(1)
t−ブチルジエチルホスホネート(95%)22.3g(80mmol)を、DMF35ml中のNaH(60%;脱脂)3.27gの懸濁液へ、0℃で滴加した。混合物を、透明溶液が形成されるまで攪拌し、次いでDMF90ml中の3,4−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−2,5−ジオン(Arch. Pharm. 1991, 324, 579に従って製造)12.4g(70.9mmol)を0℃で滴加した。反応混合物を室温で約3日放置した。後処理のために、混合物を冷5%NaCl溶液700ml中へ注ぎ入れ、得られた黄色沈殿物を吸引濾過し、HOで洗浄した。湿残分をCHClへ回収し、5% NaHCO溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥した。蒸発後に残る残留物を加熱下にシクロヘキサン150mlで処理し、冷却後、吸引濾過し、n−ヘキサンで洗浄し、白色結晶17.5g(90.5%)が残留した。
【0305】
例2
t−ブチル(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)アセテート(2)
エタノール50ml中の10%Pd/C3gの懸濁液を予め水素化し、次いでエタノール125mlおよびジオキサン75ml中の化合物1の溶液(14.7g;53.8mmol)を添加し、混合物を標準条件下に水素の吸収が完了するまで水素化した。結晶を吸引濾過し、これをエタノールで洗浄した後、濾液を真空中で濃縮し、油状残留物をジエチルエーテル中に溶解し、開始された結晶化をn−ヘキサンの添加により終了した。沈澱物を吸引濾過した後、これをn−ヘキサンで洗浄し、白色結晶14.2g(96%)が残留した;融点:101〜103℃。
【0306】
例3
[5−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(3)
a.)DMF60ml中の化合物2(16.8g;61.1mmol)の溶液を、DMF35ml中のNaH2.6g(60%、脱脂)の懸濁液へ10〜20℃で滴加し、混合物を、ほぼ透明な黄色溶液が生じるまで攪拌した。t−メチルブロモアセテート(10g;63.4mmol)を次いで滴下し、混合物を一晩攪拌した。後処理のために、反応混合物を5%の冷NaCl溶液400mlへ注ぎ入れ、ジエチルエーテル/n−ヘキサン混合物で3回(各100ml)抽出した。合した抽出物を次にHO、10% NaHCO溶液およびNaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残留した黄色の油分をさらに精製することなく反応させた;FAB−MS:348[M−H]。
【0307】
b.)粗生成物3aをジオキサン100mlに溶解し、1NのNaOH65mlを室温で攪拌しながら滴加した。約45秒後、反応混合物を1NのKHSOでpH7に調節し、ジオキサンを真空中でほぼ完全に留去し、残留物をHOで希釈し、1NのNaOHを用いてpH9に調節し、ジエチルエーテルで3回抽出した。水相を次に1N KHSO溶液で酸性にし、酸性沈澱をジエチルエーテル/n−ヘキサン4:1の混合物で抽出し、有機相をHO、1N NaOH溶液およびNaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させた。濾過および蒸発により油状残分を得、これはジエチルエーテル/n−ヘキサン(水飽和)1:4で処理することにより結晶化できた。吸引濾過、n−ヘキサンでの洗浄および乾燥により白色結晶17.8g(87.5%)を得た:融点:117〜119℃。
【0308】
例4
N−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(4)
a.)tert−ブチル−4−アミノベンジルカルバメート(89.97mmol)20g(CHCN100mlに溶解させたもの)20gを、CHCN 600ml中のチオカルボニルジイミダゾール24.5gおよびイミダゾール1.56gへ0℃で滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。1,2−フェニレンジアミン19.5gを添加し、混合物を再度、室温で2時間攪拌した。後処理のために、反応混合物を真空中で蒸発させ、残留物をCHCl中に回収し、溶液を10%クエン酸溶液で7回および飽和NaCl溶液で2回洗浄し、NaSO上で乾燥し、濾過し、濃縮した。得られた粗生成物(31.78g;茶色泡)は従って、更なる精製なしに直接反応させた;ESI−MS[M+H]=373.15。
【0309】
【外9】
Figure 2004501120
【0310】
b.)粗製生物4aをエタノール750ml中にHgO(黄色)36.7gおよび硫黄0.4gと一緒に溶解し、2時間還流した。反応混合物を次にセライトに2回通して濾過し、乾燥するまで蒸発させた;20.7g、ESI−MS[M+H]=339.15。
【0311】
c.)粗生成物4b 7gをCHCl 70mlに導入し、ジエチルエーテル中のHCl 35ml(飽和溶液、0℃)を添加し、混合物を室温で2時間攪拌した。得られた沈殿物を吸引濾過し、CHClで洗浄し、乾燥した。
【0312】
茶色の非晶質固体6.7gを得た;ESI−MS[M+H]=239.15。
【0313】
【外10】
Figure 2004501120
【0314】
例5
N−[5−(アミノメチル)−1,3−チアゾリ−2−イル]グアニジン(二塩化水素化物)(5)
a.)2−クロロ−3−(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドリ2−イル)プロパナール(THL39(1998)、8085〜8088に従って製造)31g(130mmol)およびアミジノチオウレア15.4gを110℃で75秒、n−ブタノール200ml中で加熱し、混合物を蒸発させ、残留物をCHClおよび濃NHで処理した。有機相の蒸発、残留物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる精製(CHCl/CHOH 0〜5%)およびアセトンからの結晶化により、N−{5−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドリ−2−イル)メチル]−1,3−チアゾリ−2−イル}グアニジン12.3gを得た。
【0315】
b.)CHOH20ml中の5a 1gをヒドラジン水化物0.81mlで処理し、室温で2時間攪拌した。混合物を次に0℃まで冷却し、濾過し、濾液を濃縮し、希HClと一緒に攪拌した。この方法を数回繰り返し、こうして得られた粗生成物を次にエタノールと一緒に攪拌した;白色固体0.92gを得た、ESI−MS[M+H]=172.05。
【0316】
例6
N−[4−(アミノメチル)フェニル]−N’−ベンジルウレア(6)
a.)CHCl 150ml中の4−アミノベンジルアミン(10.0g、81.85mmol)をトリエチルアミン(6.8g、67.12mmol)で処理し、ジ−t−ブチルジカーボネート(18.6g、85.0mmol)を用いて0℃で処理した。混合物を0℃で1時間攪拌し、次いで室温で2時間攪拌した。後処理のために、1%水性クエン酸溶液150mlを添加し、相分離させ、水相を再度CHCl(150ml)で2回抽出した。新しくHOで洗浄し、合した有機相をNaSOを使用して乾燥させ、蒸発により固体を得、これを少量のジイソプロピルエーテルで攪拌しながら洗浄し、吸引濾過し、乾燥させた。13.0g;ESI−MS[M+H−tBu]=167.05。
【0317】
【外11】
Figure 2004501120
【0318】
b.)ベンジルイソシアネート(2.40g、18.0mmol)を氷冷しながら、トルエン/DMF10:1溶液220ml中の保護アミン6a溶液(4.0g、17.99mmol)およびトリエチルアミン(1.82g、18.0mmol)へ添加した。反応混合物を室温で一晩攪拌した。形成されるウレアの一部を直接沈殿物として濾別することができ、これを乾燥させた。濾液をHOで2回洗浄し、希釈した酒石酸でpH3とし、再度HOで2回洗浄してpH5とし、有機相を乾燥し、蒸発させた。全部で6.0gが得られた;ESI−MS[M+H−tBu]=300.15。
【0319】
c.)こうして得られたウレア6bをCHCl 90ml中へ導入し、TFA(2.24g、196.25mmol)(CHCl 90ml中に溶解したもの)を0℃で滴加した。3時間後、TFA1mlを再度添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。TFA1mlを新しく添加した後、混合物をさらに5時間攪拌し、氷水へ注ぎ入れ、酢酸エチル(2×50ml)で抽出した。水相を2N NaOH溶液で塩基性にし、CHCl(2×50ml)で抽出した。相間の不溶性部分を濾過し乾燥させた。4g;ESI−MS[2M+H]=511.35。
【0320】
【外12】
Figure 2004501120
【0321】
例7
[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)フェニル]メタンアミン(塩化水素化物)(7)
a.)ピリジン200ml中のジ(tert−ブチル)4−シアノベンジルイミドジカーボネート(10g、30.08mmol;Synth.Comm.28、23、1998、4419ffに従って製造)をトリエチルアミン45mlで処理し、0℃でHSを用いて1.5時間飽和させた。反応混合物を室温で一晩放置し、次いで蒸発させた。従って、得られた残留物をジエチルエーテルで攪拌し、吸引濾過し、乾燥した(8.5g)。
【0322】
b.)無水CHCl 40ml中のチオアミド7a(16.37mmol)6gを、CHI 23.2gを用いて室温で一晩アルキル化し、混合物を次に蒸発させた。こうして得られた残留物をCHOH40mlに回収し、1,2−フェニレンジアミン1.95gを添加し、再度一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、固体をn−ペンタンと一緒に攪拌して、所望のベンズイミダゾール6.9gを得た。融点:>170℃(分解);ESI−MS:[M+H]=424.25。
【0323】
c.)ビス−Boc化合物7b 1gをCHCl 5mlに溶解し、TFA5mlを0℃で添加し、混合物を室温で1時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、ジエチルエーテル中のHClで処理し、単離された固体をジエチルエーテルと一緒に攪拌し、塩化水素化物としてアミン0.6gを得た;ESI−MS:[M+H]=224.05。
【0324】
例8
−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)ペンタン−1,5−ジアミン(塩化水素化物)(8)
化合物4の製造と同様に、N−Boc−1,5−ジアミノペンタンヒドロクロリド(29.3mmol)7gを出発物質として、製造を行った。4aと類似の反応をさせた後、N−Boc5−{[(2−アミノアニリノ)カルボチオイル]アミノ}ペンタン−1−アミン10.3gを得た;ESI−MS[M+H]=353.25。
【0325】
環脱硫およびその後のTFAを用いたBoc基の除去により、油状の粗生成物を得、これをCHOHに取り込み、エタノールHCl(0℃で飽和)250mlを用いて相当の塩化水素化物へ変換した。得られた固体をCHOH/メチルt−ブチルエーテル混合物と一緒に攪拌し、赤っぽい非晶質の固体1.8gを得た。
【0326】
【外13】
Figure 2004501120
【0327】
例9
−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)ブタン−1,4−ジアミン(トリフルオロアセテート)(9)
化合物4の製造と同様に、N−Boc−1,4−ジアミンブタン(52.3mmol)9.87gを出発物質として、製造を行った。4aと類似の反応をさせた後、N−Boc−4−{[(2−アミノアニリノ)カルボチオイル]アミノ}ブタン−1−アミン17.08gを得た;ESI−MS[M+H]=338.99。
【0328】
次の環脱硫およびTFAを用いたBoc除去により、茶色の固体を得、これをn−ペンタンで数回攪拌し、CHOH/メチルt−ブチルエーテル混合物から再結晶化した;14.35g、ESI−MS[M+H]=205.15。
【0329】
【外14】
Figure 2004501120
【0330】
例10
トランス−N−[(4−アミノシクロヘキシル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(10)
化合物4と同様に、tert−ブチル−4−(アミノメチル)シクロヘキシルアミンカルバメート5.4gを出発物質として、製造を行った(WO9603374;Bioorg.Med.Chem.Lett.1997、7(1)、67)。Boc基の除去後、白色の二塩化水素化物3.3gを得た;FAB−MS[M+H]:245。
【0331】
例11
トランス−N−{[(4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(二塩化水素化物)(11)
化合物4と同様に、ベンジル{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}−メチルカルバメート(EP669317)10gを出発物質とし、ジオキサン中の4N HClを使用してBoc基を除去し、ベンズイミダゾールを合成し、次いで水素化分解することにより、製造を行った。白色の二塩化水素化物3.6gを単離した;FAB−MS[M+H]:245。
【0332】
例12
[6−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)ピリジニ−3−イル]メタンアミン(トリフルオロアセテート)(12)
a.)7と同様に、tert−ブチル(6−シアノピリジン−3−イル)メチルカルバメート(6.0g、25.72mmol)を出発物質として、製造を行った;エタノールからの粗生成物の結晶化により5.15gを得た;ESI−MS[M+H]=325。
【0333】
b.)CHCl 10ml中のBoc−保護アミン12a 0.55gをTFA5mlで処理し、室温で2時間攪拌した。反応混合物の蒸発により、白色固体0.95gを得た;ESI−MS[M+H]:225.25。
【0334】
例13
N−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−ピリジンアミン(13)
tert−ブチル4−アミノベンジルカルバメート(2g;9mmol)を還流するまで32時間、2−フルオロピリジン8.74gと加熱した。反応混合物を真空中で蒸発させ、得られた残留物をn−ペンタン(1.9g)と攪拌した。Boc基をTFAで切断し、得られた粗生成物を、塩化水素化物としてジエチルエーテルから析出させ、次いでNHを用いて遊離塩基(0.8g)へ変換した;ESI−MS[M+H]:200.25。
【0335】
N−[4−(アミノメチル)ベンジル]−2−ピリジンアミン(14)
a)CHOH100mlに溶解させた2−アミノピリジン20gを、イソプロパノール性HClでpH6に調節し、p−シアノベンズアルデヒド36gを添加した。シアノ水素化硼素ナトリウム9.35gを1時間かけて少量づつ添加し、一晩攪拌した。後処理のために、懸濁液を蒸発させ、残留物を水100ml中に回収し、KOHでpH>10へ調節した。水相をNaClで飽和し、ジエチルエーテルで3回抽出した。沈殿物の濾過後にエーテル相をFeSO溶液で3回洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残留物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる精製(ヘプタン/酢酸エチル1:1)で、4−[2−(ピリジニルアミノ)メチル]ベンゾニトリル28.15gを得た。
【0336】
b.)4−[2−(ピリジニルアミノ)メチル]ベンゾニトリル10gをアンモニア−アルカリCHOH 280ml中に溶解し、ラネーニッケル10gを添加し、これを24時間水素化した。これを濾過し、蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(酢酸エチル/エチルアルコール1:3)により精製した。
【0337】
5.18g、ESI−MS:[M+H]=214。
【0338】
[5−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)チエニ−2−イル]メタンアミン(15)
5−(アミノメチル)チオフェン−2−カルボニトリル(WO95/23609に従って製造)を出発物質として製造を実施し、これを標準的な方法で各Boc−誘導体と反応させた。
【0339】
ナトリウムメタノレート溶液1.1等量を、CHOH 330ml中のt−ブチル−5−シアノチエニ−2−イルカルバメート(25g;104.9mmol)へ添加し、室温で一晩、次いで40〜50℃で2時間攪拌した。フェニレンジアミンビヒドロクロライド18.95gを次に添加し、再度室温で攪拌した。後処理のために、水を添加し、得られた沈殿物を濾過し、注意深く乾燥させた。19.6の黄色固体;ESI−MS:[M+H]=330。その後のTFAによるBoc基の切断により基本生成物が得られ、これを水に溶解し、ジエチルエーテルで2回抽出し、水相をpH10〜11に調節し、酢酸エチルで2回抽出した。水相をNaClで飽和し、再度酢酸エチルで抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させた(6.3g);ESI−MS[M+H]=230.1。
【0340】
tert−ブチル−2−[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)フェニル]エチルカルバメート(16)
[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)フェニル]メタンアミン(塩化水素化物)(7)の製造と同様に、tert−ブチル−2−(4−シアノフェニル)エチルカルバメートを出発物質として製造を行った。HSとの反応、CHIによるアルキル化および1,2−フェニレンジアミンとの反応後に得られる基本生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した(CHCl/CHOH 4〜50%)(4.8g);ESI−MS[M+H]=338.15。更なる反応に必要とされるアミンを、TFAによるBoc−基の切断により得た(標準条件下);次に単離したTFA塩を各結合にそのまま使用した。
【0341】
N−(ピペリジニ−4−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(トリフルオロアセテート)(17)
CHCN25ml中のtert−ブチルオキシカルボニル−4−(アミノメチル)−1−ピペリジン(5.39g;25mmol)溶液をCHCN100ml中の、チオカルボニルジイミダゾール6.75gおよびイミダゾール0.5gへ0℃で滴加し、室温で3時間攪拌した。1,2−フェニレンジアミン(5.5g;50.86mmol)を次に添加し、60℃で約1時間加熱した。冷却して得られた固体を吸引濾過し、乾燥した。
【0342】
6.79g;ESI−MS[M+H−tBu]=309.15。
【0343】
b)エチルアルコール150ml中のtert−ブトキシカルボニル−4−({[(2−アミノアニリノ)カルボチオイル]アミノ}メチル)1−ピペリジン(5g;13.72mmol)、HgO(黄色)5.94gおよび硫黄0.6gを、還流下に1時間加熱した。混合物をセライト上で2回濾過し、蒸発させ、得られた基本生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(CHCl/CHOH5→25%)により精製した。2.65g;ESI−MS[M+H]=331.25。
【0344】
【外15】
Figure 2004501120
【0345】
c)tert−ブチルオキシカルボニル−4−[(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)メチル]−1−ピペリジン(2.65g;8.02mmol)を、標準条件により、TFA10mlで処理した。蒸発および基本生成物のn−ペンタンとの混合により、2.3gを得た;ESI−MS[M+H]=231.15。
【0346】
【外16】
Figure 2004501120
【0347】
N−{[5−(アミノメチル)チエニ−3−イル]メチル}ピリジン−2−アミン(トリフルオロアセテート)(18)
a)エチルアルコール120ml中のtert−ブチル−(4−シアノチエニ−2−イル)メチルカルバメート(7g;29.4mmol)溶液をNHで飽和させ、次いでRaNi(9g 水性懸濁液;エチルアルコールでデカントしたもの)の存在下で標準条件により水素化した。反応混合物の濾過、蒸発および得られた残留物のシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(CHCl/CHOH+水性NH)により、アミン4.4gを黄色油として得た。
【0348】
b)18aのアミン1.2、エチルジイソプロピルアミン06.gおよび2−フルオロピリジン15gを還流するまで20時間加熱した。混合物の蒸発後に得られた残留物をCHClに回収し、0.1nのHClおよび飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、再度蒸発させた。
【0349】
1g;ESI−MS[M+H]=320.15。
【0350】
c)18bのBoc−保護アミン0.9をCHCl 10mlに溶解し、TFA5mlを0℃で添加し、これを室温で1時間攪拌した。反応混合物を蒸発させることにより、茶色の油1.65gを得、これを更に精製することなくそのまま反応させた(ESI−MS[M+H]=220.05)。
【0351】
3−アミノ−N−(1H−イミダゾリ−2−イル)プロパンアミド(19)
a)Z−β−アラニン(10g;44.8mmol)をDMF200ml中に溶解し、N−メチルモルホリン15.86g(3.5等量)および2−アミノイミダゾールスルフェート5.9g(0.5等量)を添加した。HOBt7.87g(1.3等量)およびN’−(ジメチルアミノプロピル)−N−エチルカルボジイミド11.16g(1.3等量)を10℃で添加して、室温で1時間攪拌し、次いで18時間攪拌した。ジエチルエーテル150mlを添加すると直ちに多くの残留物が沈殿し、これを吸引濾過した。残留物を冷ジエチルエーテルで洗浄し、酢酸エチルに懸濁し、1n HClを酸反応するまで添加した。水性溶液を酢酸エチルで1回抽出し、水相を10% NaOHにより4℃で塩基性pHに調節した。得られた沈殿物を吸引濾過し、水で洗浄した。5.4g;EIS−MS[M+H]=289.05。
【0352】
b)19aのZ−化合物5.3gをエチルアルコール250ml中に懸濁し、活性炭上の10%Pd 530mgを添加した。これをHにより、室温で18時間、水素化し、次いでCHOHで希釈し、懸濁液を沸騰させ、さらに生成物の沈殿物を調査した。溶液の濾過および蒸発により、1.5gを得た;ESI−MS[M+H]=155.05。
【0353】
N−[4−(アミノメチル)フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(20)
DMF15ml中のtert−ブチル−4−アミノベンジルカルバメート(2g;9mmol)、エチルジイソプロピルアミン2.2gおよび(2−(3,5−ジメチルピラゾール)−4,5−ジヒドロイミダゾール×HBr4.4gを110℃で攪拌した。反応終了後、混合物を蒸発させ、残留物を酢酸エチルに回収し、それぞれ飽和NaHCOおよびNaCl溶液で2回洗浄し、乾燥し再度蒸発させた。塩基性の水相をまた蒸発させ、アセトンと混合し、沈殿物を吸引濾過し、母液を蒸発させた。合した残留物をMPLCにより精製した(シリカゲル:Fa.Bischoff Prontoprep 60−2540−C18E、32μm;溶剤:CHCN/HO+0.1%酢酸)。0.22g;ESI−MS[M+H]=291.15。
【0354】
こうして得られた生成物をジオキサン中の4n HClで、室温で2時間処理した。得られた沈殿物を吸引濾過し、ペンタンで洗浄し、乾燥させた。110mg;ESI−MS[M+H]=191.15。
【0355】
【外17】
Figure 2004501120
【0356】
N−{[(5−アミノメチル)チエニ−3−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(21)
アミン18a(6.5g;23.31mmol)を、チオカルボニルジイミダゾール、イミダゾールおよび次いでフェニレンジアミンと17の製造と同様に反応させることにより、各アミノベンズイミダゾールを得た。1.6g:ESI−MS[M+H]=359.15。ジオキサン中の4n HClでBoc−基を切断して、淡黄色の固体1.3gを得た:ESI−MS[M+H]=191.15.
−ピリジニ−2−イルペンタン−1,5−ジアミン(塩化水素化物)(22)
18bと同様に、N−1−Boc−1,5−ジアミノペンタン×HCl(5g;20.94mmol)と2−フルオロピリジン20.3gとを反応させることにより、製造を行った。5.64g透明油;ESI−MS[M+H]=280.15。ジオキサン中の4n HClでBoc基を切断して3.46gを得た;ESI−MS[M+H]=180.20。
【0357】
【外18】
Figure 2004501120
【0358】
−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリ−2−イル)ペンタン−1,5−ジアミン(塩化水素化物)(23)
DMF30ml中のN−1−Boc−1,5−ジアミノペンタン×HCl(5g;20.94mol)、エチルジイソプロピルアミン5.4gおよび2−(メチルスルファニル)−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール×HI 5.11gを室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、CHClに回収し、水および飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥させ、再度蒸発させた。透明な油5.05g、ESI−MS[M+H]:271.18。ジオキサン中の4n HClによるBoc−基の切断および基本生成物のMPLCによる精製で、2.57gを得た;ESI−MS[M+H]:171.15。
【0359】
【外19】
Figure 2004501120
【0360】
N−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−2−アミン(24)
a)BrCN5.24g(CHOH 50mlに溶解したもの)を、CHOH100ml中のtert−ブチル−4−アミノベンジルカルバメート(10g:44.99mmol)および酢酸ナトリウム11.07gの混合物へ0℃で滴加し、これを0℃で3時間および室温で一晩攪拌した。混合物を蒸発させ、得られた残留物を水に回収し、メチル−tert−ブチルエーテルで2回抽出した。有機相の乾燥および蒸発により、橙色の油12.9gを得た。
【0361】
b)トリエチルアミン28.6gを、ピリジン50ml中のtert−ブチル−4−[(イミノメチレン)アミノ]ベンジルカルバメート7gへ添加し、HSを0℃で1時間導入し、混合物を48時間放置した。蒸発により、ピンク色の泡9.79gを得た;ESI−MS[M+H]:282.05。
【0362】
【外20】
Figure 2004501120
【0363】
c)CHOH50ml中のチオアミド5gを、CHI 5.05gでメチル化し、得られた基本生成物を直接、CHCN7.5ml中のアミノアセトアルデヒド−ジエチルアセタール1.73gと室温で3時間反応させた。反応混合物の蒸発により、赤い油6.36g(ESI−MS[M+H]:381.25)を得、これを6n HCl 50mlに溶解し、0℃で3時間攪拌した。25%NaOH溶液でpH12に調節し、これを再度室温で48時間攪拌した。混合物を酢酸エチルで4回抽出し、合した有機相を乾燥し蒸発させた。こうして得られた油をメチル−tert−ブチルエーテルで2回攪拌し、得られた固体を吸引濾過し、乾燥した。赤い固体0.6gを得た;ESI−MS[M+H]:189.15。
【0364】
【外21】
Figure 2004501120
【0365】
−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニ−2−イル)ペンタン−1,5−ジアミン(塩化水素化物)(25)
23と同様に、N−1−Boc−1,5−ジアミノペンタン×HCl(5g;20.94mmol)および2−(メチルスルファニル)−1,4,5,6−テトラヒドロピリミジン×HI5.4gを出発物質として製造を行った。後処理後、黄色油1.3gを得た;[M+H]:282.2。ジオキサン中の4n HClによるBoc−基の切断およびMPLCを用いた精製により、0.46gを得た;ESI−MS[M+H]:185.15。
【0366】
N−[4−(アミノメチル)シクロヘキシル]ピリジン−2−アミン(塩化水素化物)(26)
ベンジル(4−アミノシクロヘキシル)メチルカルバメート(TFA−塩)(5g;13.28mmol)(ベンジル−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}メチルカルバメート(EP669317)を出発物質としてTFA切断により製造したもの)を、18と同様に、2−フルオロピリジン50ml中のエチルジイソプロピルアミン1.71gと還流するまで加熱した。通常の後処理およびメチル−tert−ブチルエーテル/メタノールからの基本生成物の結晶化により、4.15gを得た;ESI−MS[M+H]:340.29。
【0367】
【外22】
Figure 2004501120
【0368】
標準的条件下でのZ基の切断(H;Pd−活性炭)および得られたアミンの塩化水素化物としての沈澱および得られた沈殿物の乾燥により、1.5gを得た;ESI−MS[M+H]:206.15。
【0369】
tert−ブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イルアセテート(27)
1.0m BH−THF溶液75mlを、THF100ml中のtert−ブチル(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸(2)(10g;36.32mmol)溶液へ添加し、これを室温で攪拌した。後処理のために、水を注意深く添加し、これをジエチルエーテルで2回抽出し、次いで有機相を水で2回洗浄した。蒸発および乾燥により、9.3gを得た;ESI−MS[M+H]:262.04。
【0370】
[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(28)
a)KCO 3g、KI0.05gおよびメチルブロモアセテート5gを、DMF50ml中のtert−ブチル−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イルアセテート(27)へ添加し、90℃で12時間攪拌した。その後、メチルブロモアセテート4gを添加し、これを120℃でさらに5時間攪拌した。後処理のために、混合物を濃縮し、CHClで希釈し、飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、再度蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(CHCl/CHOH 1〜5%)により、黄色油4.6gを得た。ESI−MS[M+H]:334.12。
【0371】
b)ジオキサン20ml/HO15ml中のメチルエステル4.1gをKOH1gで室温でけん化した。後処理のために、混合物を濃縮し、2n HClでpH2に調節し、CHClで抽出した。合した有機相を乾燥し、蒸発させ、得られた基本生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィー(CHCl/CHOH 2〜7%)により精製した。2.4g油、ESI−MS[M+H]:320.15。
【0372】
【外23】
Figure 2004501120
【0373】
N−[4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−1H−イミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(29)
N−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−2−アミン(23)の製造と同様に、ベンジル−(4−アミノシクロヘキシル)メチルカルバメートを出発物質とする製造(TFA塩)(3g;7.97mmol)。
【0374】
a)BrCNとの反応および続く精製(1.52g;ESI−MS[M+H]:288.15。)
【0375】
【外24】
Figure 2004501120
【0376】
b)相当のチオウレアへの変換および続くメチル化(1.48g;ESI−MS[M+H]:336.15。
【0377】
c)アミノアセトアルデヒド−ジエチルアセタールとの反応および続く環化。0.79g;ESI−MS[M+H]:329.15。
【0378】
【外25】
Figure 2004501120
【0379】
d)Z−基の切断のために、HBr/氷酢酸30mlに溶解し、室温で3時間攪拌した。後処理のために、混合物を蒸発させ、アセトンで数回、同時蒸発させた。0.89g;ESI−MS[M+H]:195.15。
【0380】
tert−ブチルオキシカルボニル−4−[(2−ピリジニルアミノ)メチル]−1−ピペリジン(30)
tert−ブチルオキシカルボニル−4−(アミノメチル)−1−ピペリジン(3g;14mmol)および2−フルオロピリジン10mlを還流まで4時間加熱した。蒸発およびn−ペンタン中での基本生成物の混合により、多くの固体3gを得た、融点126〜130℃;ESI−MS[M+H]=292.15。
【0381】
更なる反応に必要とされるアミンは、Boc−基をジオキサン中のHClで切断することにより得られた(標準条件下);単離されたHCl−塩を次にそのまま使用した。
【0382】
エチル−2−{[(5−2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]メチル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート(31)
a)DMF20ml中のt−ブチル(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸(2)をDMF10ml中のNaH1.28g(60%;脱脂)の懸濁液へ5℃で滴加し、これを1時間攪拌した。ブロモアセトニトリル3.49g(DMF20mlに溶解させたもの)を滴加し、室温で4時間攪拌した。後処理後、水を注意深く添加し、これをCHClで希釈し、HOおよび飽和NaClで数回洗浄し、乾燥させ、蒸発させた。シリカゲルを用いたクロマトグラフィー(CHCl/CHOH)による基本生成物の精製により、7.61gを得た;ESI−MS[M+HtBu]:259.05。
【0383】
b)ピリジン70ml中のtert−ブチル−[1−(シアノメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテート5gをHSと一緒に1時間飽和させ、次いで室温で一晩放置した。混合物の蒸発および得られた残留物のペンタンとの混合により、ピンク色の固体5.5gを得、これをそのまま反応させた。
【0384】
c)ジオキサン30ml中のtert−ブチル−[1−(2−アミノ−2−チオキシエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテート2g、エチルピバレート1.63gおよびKHCO 0.86gを室温で2.5時間攪拌した。CHClで希釈し、NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、黄色油2.65gを得る;ESI−MS[M+H]:445.15。
【0385】
【外26】
Figure 2004501120
【0386】
2−{[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキシエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]メチル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(32)
エチル−2−}[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]メチル}−1,3−チアゾール−4−カルボキシレート(31)2.6gを、ジオキサン31mlおよびHO 4mlから成る混合物へ導入し、1.5等量のKOHを添加し、これを還流するまで加熱した。5時間後、再度1等量のKOHを添加し、さらに室温で2時間攪拌した。後処理のために、これを濃縮し、残留物を水に回収し、2n HClでpH4〜5に調節し、これをCHClで数回抽出した。合した有機相を飽和NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。n−ペンタンとの混合により、白色固体2.1gを得た。
【0387】
【外27】
Figure 2004501120
【0388】
2−アンモニオ−6−(アンモニオメチル)ピリジニウムトリクロライド(33)
a)2−アミノ−6−メチルピリジン(0.14mol、15.0g)および無水フタル酸(0.14mol、20.55g)を水分離装置で190℃まで加熱した。HOとCHClとに分配し、有機相を蒸発させ、残留物(ジエチルエーテル)の再結晶により、淡黄色固体28.25gを得た。ESI−MS[M+H]=239.15。
【0389】
【外28】
Figure 2004501120
【0390】
b.)N−ブロモサクシミド(25.18mmol、4.48g)を、CCl中の2−(6−メチル−2−ピリジニル)−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(33a、20.99mmol、5.0g)、AIBN(2.10mmol、0.35g)およびジベンゾイルペルオキシド(2.10mmol、0.51g)から成る沸騰懸濁液へ、少量づつ添加した。反応混合物を20時間沸騰させ、濾過し、濾液を蒸発させた。クロマトグラフィー(CHCl)により、目的生成物3.12gおよびジブロモ化合物1.20gを得た;ESI−MS318.95、316.95。
【0391】
【外29】
Figure 2004501120
【0392】
c)カリウムフタルイミド(9.46mmol、1.75g)を、DMF(30ml)中の2−[6−(ブロモメチル)−2−ピリジニル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(33b、6.31mmol、2.0g)溶液へ添加し、反応混合物を60℃で15時間加熱し、室温で24時間攪拌し、水(60ml)を添加し、0℃で2時間攪拌した。残留物を濾過し、HO−DMF混合物、次いでジエチルエーテルで洗浄した;2.12g;ESI−MS[M+H]=384.05。
【0393】
【外30】
Figure 2004501120
【0394】
d)2−{6−[(1,3−ジオキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドリ−2−イル)メチル]−2−ピリジニル}−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオン(33c、5.22mmol、2.0g)を還流するまで、メタノール(50ml)中の水酸化ヒドラジニウム(13.044mmol、0.65g)と3時間加熱した。後処理のために、水を添加し、これを蒸発させ、水相を濃HClで酸性にした。改めて蒸発を行い、再結晶化(エチルアルコール)することにより、白色固体1.20gを得た;ESI−MS[M+H]=124.05。
【0395】
【外31】
Figure 2004501120
【0396】
トランス−N−[4−(アミノメチル)シクロヘキシル]−N’−ベンジルウレア(34)
化合物6と同様に、ベンジル−{[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]シクロヘキシル}、メチルカルバメート(EP669317)を出発物質として、ジオキサン中の4n HClでBoc−基を切断することにより、製造を実施した。DMF中のベンジルイソシアネートおよびトリエチルアミンとの反応によりベンジルウレアを構築し、次いで加水分解により、目的生成物0.55gを得た;ESI−MS[M+H]=262.20。
【0397】
7−(4−アミノブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン(ビトリフルオロアセテート)(35)
a.)CHCN(200ml)中の5−tert−ブトキシカルボニルアミノ吉草酸(50.0mmol、10.86g)、O,N−ジメチルヒドロキシアミンヒドロクロライド(50mmol、4.88g)、N−メチルモルホリン(0.30mol、30.35g)、HOBT(35.90mmol、8.42g)およびEDCL*HCl(55.0mmol、10.54g)を室温で2時間攪拌した。残留物を蒸発させた後、エチルエーテルへ回収し、次いで水、10% KHSO−溶液、飽和水性NaHCO溶液および飽和水性NaCl溶液で順に洗浄した。有機相を乾燥させ、蒸発させて、黄色油6.96gを得た;ESI−MS:[2M+Na]=543.3、[M+Na]=283.1、205.1、161.1。
【0398】
【外32】
Figure 2004501120
【0399】
b)メチルマグネシア臭化物(60.0mmol、EtO中の3M溶液17.30ml)を、THF(120ml)中のtert−ブチル5−[メトキシ(メチル)アミノ]−5−オキソペンチルカルバメート(35a、30.0mmol、6.9g)を少量づつ添加し、0℃で5時間攪拌した。反応混合物を次に注意深く10%KHSO−溶液で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、次に有機相を飽和水性NaHCOおよび飽和水性NaCl溶液で洗浄し、乾燥し、蒸発させた:黄色油5.5g;ESI−MS:[M−BOC+H]=116.15。
【0400】
c)tert−ブチル5−オキソヘキシルカルバメート(35b、9.29mmol、2.0g)、2−アミノニコチンアルデヒド(ヘテロ環、1993、36、2518;11.20mmol、1.37g)およびKOH(20%水性溶液0.37ml)を還流するまで8時間加熱した。蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより、目的生成物1.60gを得た;ESI−MS:[M+H]=302.15。
【0401】
d)エチルアルコール(40ml)中のtert−ブチル4−[1,8]ナフチリジン−2−イルブチルカルバメート(35c、5.31mmol、1.60g)およびPd/C(10%、1.5g)懸濁液をH雰囲気下に一晩ン攪拌し、次いでセライト上で濾過し、エチルアルコールで洗浄した。カラムクロマトグラフィーにより、290mgを得た;ESI−MS:[M+H]=306.25。
【0402】
【外33】
Figure 2004501120
【0403】
e)TFA(18.30mmol、2.09g)を、CHCl(8ml)中のtert−ブチル4−(5,6,7,8−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン−2−イル)ブチルカルバメート(35d、0.92mmol、0.28g)溶液へ添加し、溶液を20時間攪拌し、蒸発させた:380mg;ESI−MS:206.1、130.7。
【0404】
【外34】
Figure 2004501120
【0405】
tert−ブチル[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(36)
tert−ブチル(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸(2)(10.9mmol、3.0g)(THFに溶解したもの)を、THF(100ml)中のジイソプロピルアミン(11.0mmol、1.11g)およびブチルリチウム(11.0mmol。ヘキサン中の15%溶液6.91ml)の溶液へ0℃で添加し、溶液を1時間攪拌した、エチレンオキシド約100mlを添加し、混合物を室温で一晩攪拌した。溶液を飽和NHClおよび酢酸エチルとに分配し、有機相を水で洗浄し、蒸発させた;2.7g;ESI−MS:[2M+Na]=661.3、[M+K]=358.1、321.1、[M+H]=320.1、264.0。
【0406】
tert−ブチル[2−オキソ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(37)
CHClに溶解したtert−ブチル[1−(2−ヒドロキシエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(36、6.26mmol、2.00g)を、少量のCHCl中のオキザリルクロライド(7.93mmol、1.0g)およびDMSO(16.59mmol、1.26g)溶液へ、10分以内で、滴加した。30分後に、トリエチルアミン(38.22mmol、3.87g)を添加し、5分攪拌し、室温に達するまで放置し、室温で一晩攪拌した。後処理のために、水を添加し、混合物をCHClで抽出し、有機相を飽和NaCl−、1%−HSO−および5%NaHCO−溶液で洗浄した。蒸発により、目的生成物1.8gを得た;ESI−MS:693.2、[M+K]=358.1、319.1、[M+H]=318.1、262.0。
【0407】
メチル−2−アミノ−5−シクロ安息香酸(38)
塩化チオニル(0.47mmol、55.46g)を、メタノール(400ml)中の2−クロロ−5−アミノ安息香酸(0.23mml、40.0g)へ0℃で滴加し、混合物を50〜60℃に加熱した。反応終了後、水を添加し、酢酸エチルで抽出した。有機相を1n NaOHおよび希HCl溶液(pH1〜2)で洗浄し、次いで、蒸発させた;23.0g;ESI−MS:[M+H]=186.05。
【0408】
メチル4−クロロ−2−[(4−エトキシ−4−オキソブタノイル)アミノ]安息香酸(39)
トルエン(15ml)中のコハク酸エチル−塩化物(0.14mol、22.44g)を、トルエン(40ml)中のメチル2−アミノ−5−クロロ安息香酸(38、123.9mmol、23.0g)およびピリジン(0.26mol、20.58g)へ、0℃で滴加した。溶液を室温で一晩攪拌し、水を添加し、これを酢酸エチルで抽出した。有機相を1N−HCl溶液、水、飽和NaHCO−溶液および飽和NaCl−溶液で洗浄した。蒸発、再結晶(メタノール)により、目的生成物34.1gを得た;ESI−MS:[2M+Na]=649.0、[M+K]=352.0、[M+H]=314.05;
【0409】
【外35】
Figure 2004501120
【0410】
エチル−7−クロロ−5−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキシレート(40)
DMSO(250ml)中のメチル4−クロロ−2−[(4−エトキシ−4−オキシブタノイル)アミノ]安息香酸(39、0.16mol、50.20g)を、THF(50ml)およびDMSO(80ml)中の脱脂NaH(0.27mol)懸濁液へ、15℃で滴加し、混合物を室温で2時間攪拌した。0℃で、氷酢酸(24ml)を添加し、20分攪拌した。水(25ml)を添加し、得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、CHCl中に回収し、水で抽出し、有機相を蒸発させた。残留物を次にジエチルエーテル(50ml)で攪拌し、濾液を乾燥させた;
【0411】
【外36】
Figure 2004501120
【0412】
7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−2,5−ジオン(41)
エチル−7−クロロ−5−ヒドロキシ−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−4−カルボキシレート(40、0.11mol、32.0g)をDMSO(500ml)および水(0.23mol、4.09g)中で150℃まで加熱し、2時間攪拌した。水を100℃で添加し、混合物を0℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過した、乾燥により、29.0gを得た;ESI−MS[M+Na]=251.1、[M+H]=211.9、209.95、130.1。
【0413】
tert−ブチル(2E,Z)−(7−クロロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−1−ベンズアゼピニ−5−イリデン)エタン酸(42)
t−ブチルジエチルホスホノ酢酸(0.10mol、25.84g)を、DMF(40ml)中の脱脂NaH(0.10mol)溶液へ滴加し、溶液が透明になるまで攪拌した。DMF(185ml)中の7−クロロ−3,4−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−2,5−ジオン(41、90.63mmol、19.0g)を、0℃で滴加し、室温で攪拌した。水を反応混合物へ添加し、これを1時間攪拌し、得られた黄色残留物を吸引濾過し、水で洗浄し、CHClに回収した。有機相を5%−NaHCO溶液で洗浄し、蒸発させた。再結晶により、目的生成物23.5gを得た;
【0414】
【外37】
Figure 2004501120
【0415】
t−ブチル(7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸(43)
エチルアルコール/ジオキサン(250ml/100ml)中のtert−ブチル(2E,Z)−(7−クロロ−2−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロ−5H−1−ベンズアゼピニ−5−イリデン)エタン酸(42、75.0mmol、23.08g)をPt/炭素(5%、4.1g)で、標準条件下に4日間水素化した。水を反応混合物へ添加し、1時間攪拌し、黄色残留物を吸引濾過し、水で洗浄し、CHClに回収した。有機相を5%−NaHCO溶液で洗浄し、蒸発させた。再結晶により固体23.5gを得た(目的生成物および相当の脱塩素化合物;混合物をそのまま反応させた);ESI−MS:[2M+H]=618.94、[M+K]=350.66、309.75、254.11。
【0416】
メチル[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(44)
DMF(10ml)中のtert−ブチル(7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸(43、60.00mmol、18.59g)を、DMF(5ml)中の脱脂NaH(69.00mmol)へ、15℃で滴加し、混合物を室温で一晩攪拌した。氷水を反応混合物へ添加し、酢酸エチルで抽出し(2回)、有機相を10%CHCOOH溶液、水、次にNaOHで洗浄した。蒸発により、基本生成物20.4gを得、これを更に精製することなく反応させた。
【0417】
[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(45)
水(150ml)中のKOH(80.45mmol、4.51g)を、ジオキサン(250ml)に溶解させたメチル[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(44、50.28mmol、19.2g)へ添加し、室温で1時間攪拌した。反応混合物を蒸発させ、水(100ml)を添加し、これを酢酸エチルで抽出(2回)した。蒸発後、残留物をジエチルエーテル中に回収し、n−ペンタンを添加することにより沈澱させた。再結晶(ジイソプロピルエーテル、2×)により、4.8gを得た(相当の脱塩素化合物15%を含有する);ESI−MS:{
M+Na]=390.0、314.0、312.0。
【0418】
[4−(アミノメチル)フェニル]グアニジン(二塩化水素化物)(46)
p−アミノベンジルアミン(6.7g、54.84mmol)を、6n HCl20mlへ懸濁し、シアナミド5.3g(HO5mlに溶解させたもの)へ、還流下にゆっくりと添加した。反応終了後、50%NaOH溶液を溶液へ0℃で添加し、得られた沈殿物を吸引濾過し、エチルアルコール50ml中で沸騰させ、濾過した。母液の蒸発および得られた残留物のジエチルエーテルとの混合により、淡黄色固体1.4gを得た;Fp:255℃。
【0419】
7,8−ジメトキシ−3,4−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピン−2,5−ジオン(47)
構成要素39、40および41に相当する製造と同様に、まずエチル−2−アミノ−4,5−メトキシベンゾエート(20g、l88.8mmol)をエチルコハク酸−塩化物と一緒に反応させて、各アミドを得た。n−ペンタンとの混合後に、固体30.4gを得た;ESI−MS[M+H]=354.15。
【0420】
【外38】
Figure 2004501120
【0421】
その後、得られたアミド25gを40と同様にNaHを使用して環化し、通常の後処理により、白色固体19.5gを得た;ESI−MS[M+H]:308.05。
【0422】
【外39】
Figure 2004501120
【0423】
17gから初めて、41と同様に脱炭酸し、目的生成物10.5gを固体として得た;ESI−MS[M+H]:236.15。
【0424】
【外40】
Figure 2004501120
【0425】
tert−ブチル(7,8−ジメトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)アセテート(48)
構成要素42および43の製造と同様に、Wittig−Horner反応およびその後の水素化、続くn−ペンタンとの混合により、固体8.16gを得た;ESI−MS[M+H−tBu]:280.15。
【0426】
[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7,8−ジメトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]アセテート(49)
44および45と同様に、tert−ブチル−(7,8−ジメトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)アセテート4gから出発して、目的生成物2.6gを白色の泡として得た;[M+H−tBu]:338.15。
【0427】
【外41】
Figure 2004501120
【0428】
[1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(50)
a)粉末化したKCO 56.1g(406mmol)を、DMF370ml中のt−ブチル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸(1)37g(135.3mmol)およびテトラブチルアンモニウムブロマイド3.7gから成る溶液へ室温で添加し、メチルブロモ酢酸22.7g(148.9mmol)を滴加し、次に40℃で3時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を水−氷−混合物1000ml中へ注入し、メチル−tert−ブチルエーテル各200mlで2回抽出した。合した抽出物をHO、5%NaHCOおよびNaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥し、濾過し、蒸発させた。残った黄色油(約52g、純度約90%)を更に精製することなく反応させた;ESI−MS[M+H]:346.
b)基本生成物50a 9.2g(26.6mol)をジオキサン中の4n HCl 66.6ml中に溶解し、50℃で24時間攪拌し、次いでジオキサンを広範に留去し、5%NaHCO溶液およびジエチルエーテルを残留物に添加し、水相を再びジエチルエーテルで洗浄し、1n KHSO溶液で酸性にした。沈殿した酸をジエチルエーテルで抽出し、エーテル相をNaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、吸引濾過し、蒸発させた。淡黄色油3.2gが残留した;ESI−MS[M+H]:290。
【0429】
トランス−[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)シクロへキシル]メタンアミン(塩化水素化物)(51)
トランス−4−(アミノメチル)シクロヘキサンカルボン酸39.3g(0.25mol)および1,2−フェニレンジアミン27.0g(0.25mol)を濃塩酸167mlおよびHO333ml中で、J.Heterocycl.chem.26,541(1989)と同様に、還流するまで18時間過熱した。緑色の反応溶液を、黄色結晶パルプが生じるまで濃縮し、イソプロパノール400mlと一緒に攪拌し、濾過し、90%イソプロパノールで洗浄し、最後にジエチルエーテルで洗浄した。イソプロパノール−水混合物(70/30)からの2回の再結晶の後、白色の1価塩酸塩が残留した;ESI−MS[M+H]:230。
【0430】
メチル(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピニ−1−イル)酢酸(52)
NaH1.9g(79.8mmol)(鉱油中の60%分散液)を、DMF350ml中の1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−2−オン(製造、J.Am.Chem.Soc.1949、71、1985)12.2g(75.3mmol)の氷冷溶液へ添加し、0〜5℃で10分および室温で30分攪拌した。メチルブロモ酢酸11.5g(75.3mmol)を0℃で滴加し、それを同じ温度で30分攪拌した。反応溶液を氷水600mlへ注入し、酢酸エチル各150mlで3回抽出した。有機相をNaCl−溶液で洗浄し、MgSO上で乾燥させ、酢酸エチルを留去した。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離液:CHCl/CHOH 9/1)。黄色油9.6gを単離した;ESI−MS[M+H]:235。
【0431】
tert−ブチル(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピニ−1−イル)酢酸(53)
構成要素52と同様に、1,3,4,5−テトラヒドロ−2H−1,5−ベンゾジアゼピン−2−オン11.9g(73mmol)をtert−ブチルブロモ酢酸14.3gと反応させることにより、製造を行った。淡黄色油17gを単離した;ESI−MS[M+H]:277。
【0432】
[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピニ−1−イル]酢酸(54)
a)粉末化したKCO 14.2g(102mmol)を、DMF90ml中の化合物52 9.6g(41mmol)およびtert−ブチルブロモ酢酸8.0g(41mmol)から成る溶液へ、0℃で添加し、0℃で1時間攪拌し、次に室温で14時間攪拌した。反応混合物を氷水300mlに注入し、メチル−tertブチルエーテル各100mlで3回抽出した。合した有機相をNaCl溶液で数回洗浄し、MgSO上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離液:酢酸エチル/シクロヘキサン 7/3)。淡黄色油7.0gを単離した;ESI−MS[M+H]:349。
【0433】
b)メチルエステルのアルカリけん化を、3bと同様に実施し、白色結晶3.8gを得た;Fp:140〜142℃;ESI−MS[M+H]:335。
【0434】
[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピニ−1−イル]酢酸(55)
構成要素54aと同様に、tert−ブチル(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピニ−1−イル)酢酸(53)を、メチルブロモ酢酸と反応させ、次に3bと同様にアルカリけん化した。カラムクロマトグラフィーによる精製の後、白色結晶2.9gを得た;Fp:82〜84℃;ESI−MS[M+H]:335。
【0435】
[1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(56)
構成要素3a 14.5g(42mmol)をジオキサン中の4n HCl 105mlに溶解し、50℃で2日攪拌した。溶剤の蒸発後、残留物を5%NaHCO溶液に溶解し、メチル−tertブチルエーテルで2回抽出し、水相を1n KHSO溶液で酸性にし、残留酸をメチルtert−ブチルエーテルで抽出した。MgSO上で乾燥させた後、溶剤を蒸発させ、カラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離液:CHCl/CHOH/氷酢酸 45/5/1)。粘性の淡黄色油1.6gが残留した;ESI−MS[M+H]:292。
【0436】
[(5R)−5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(57)
[5(2−tブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(3)14.2g(42.6mmol)を、ジエチルエーテル170ml中に懸濁し、(1S)−(−)−1−ナフチル)エチルアミン7.3g(42.64mmol)の添加により溶解させた。黄色溶液に、(1S)−1−ナフチル)エタンアミニウム[(5R)−5−(2−テrtブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(キラルカラム(Chiralpak AD 500x;50mm;20μm)およびその後の塩化により、化合物3を分取HPLCにより分離させて製造したもの)を接種し、堆積した沈殿物を吸引濾過し、3.5時間後に、酢酸エチル/イソプロパノール混合物から3回再結晶化した。エナンチオマーの純度をキラルHPLCにより確認した。塩3.5gをジエチルエーテル/ヘキサン混合物 10/3 30mlに懸濁し、5%水性アミドスルホン酸溶液50mlを添加後、溶液が透明な相になるまで攪拌した。水相の分離後に、有機相を5mlのアミドスルホン酸で3回、NaCl−溶液で1回洗浄し、NaSO上で乾燥させ、蒸発させた。非晶質2.25gが残留した;ESI−MS[M+H]:505。
【0437】
[(5S)−5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(58)
構成要素57の合した母液から、酸8gを記載したような黄色非晶質として、アミドスルホン酸と一緒に単離し、前記酸を(1R)−(+)−1−ナフチル)エチルアミンと反応させ、ジアステレオマー塩とし、エナンチオ純粋になるまで再結晶化した。例57と同様に、右旋性の酸2.5gを非晶質固体として単離した;ESI−MS[M+H]:505。
【0438】
酸のサンプルを4−ブロモベンジルアミンと反応させ、良好な結晶化アミドとし、絶対配置をX線構造分析により明らかにした。
【0439】
tert−ブチル−(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピニ−8−イル)アセテート(59)
トルエン15ml中の6,7−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン−5,8−ジオン(Arch.Pharm.1991 324、579)5.3g(29.2mmol)および(tert−ブトキシカルボニルメチレン)−トリフェニルホスホレーン12g(32.2mmol)を還流まで10時間過熱し、次にトルエンを留去し、黒色残留物をクロマトグラフィーにより精製した(溶離液:酢酸エチル/シクロヘキサン 7/3)。確実なフラクションを沸騰したシクロヘキサン40mlで再度分解し、冷却し、吸引濾過した。黄色結晶3g;ESI−MS[M+H]:280。
【0440】
tert−ブチル−(5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−イル)アセテート(60)
tert−ブチル−(5−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピン−8−イル)アセテート3g(11mol)を、構成要素2と同様に、10%Pd/Cの存在下で水素化した。6時間HPLCを実施した後にも遊離体が存在するので、触媒を吸引濾過し、新しい触媒を添加後、再度6時間水素化した。後処理およびクロマトグラフィー精製後(溶離液:酢酸エチル/シクロヘキサン 7/3)、黄色結晶1.4gを単離し、HPLCによるとこれはまだ約2.5%の遊離体を含有する;ESI−MS[M+H]:282。
【0441】
[8−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピニ−4−イル]酢酸(61) 精製を構成要素50に従って実施した。
【0442】
エステル工程:黄色結晶1.5g;ESI−MS[M+H]:354。
【0443】
目的生成物;黄色結晶1.2g;ESI−MS[M+H]:340。
【0444】
I.B.式IまたはI’の化合物
例I:
t−ブチル[1−(2−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテート
N−メチルモルホリン1.1gを、DMF20ml中の[5−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(3)1.5g(4.65mmol)およびN−[5−(アミノメチル)−1,3−チアゾール−2−イル]グアニジンジヒドロクロライド(5)1.22g(4.8mmol)へ、0℃で滴加し、TOTU(0−[(エトキシカルボニル)シアノメチレンアミノ]−N,N,N’,N’−テトラフルオロボラート)1.55g(4.7mmol)を次に35秒かけて少量づつ導入した。黄色反応溶液を0℃で1時間攪拌し、次に真空中で大規模に蒸発させた。HOで数回残留物を分解し、酢酸エチル120mlおよびジエチルエーテル40mlから成る混合物に回収し、10%KCOおよびNaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥し、濃縮し、粗生成物をしっかりと結晶化した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより(CHCl/CHOH/NH 42:8:0.1)、酢酸エチル/n−ヘキサンから結晶化し、白色結晶1.45g(65%)を得た。
【0445】
融点:190〜193℃(分解);FAB−MS[M+H]:487。
【0446】
例II:
[1−(2−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾール−5−イル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
例Iのt−ブチルエステル1.2gをCHCl 70ml中に懸濁し、ジオキサン中の4N HCl45mlで処理し、室温で一晩攪拌した。溶液を蒸発させ、残留物をCHClで数回分解し、乾燥した。このようにして、淡黄色の非晶質粉末1.07gを単離した;FAB−MS[M+H]:432。
【0447】
例III
[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]ミノ}2−オキソエチル)2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
例Iと同様にして、[5−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(3)をN−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミンヒドロクロライド(4)と反応させ、次いで例IIと同様にt−ブチル基を除去することにより、製造を行った。淡黄色非晶質残留物を得た、FAB−MS[M+H]:554。
【0448】
例IV
t−ブチル[1−(2−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾリ−5−イル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソー2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテート
化合物3aの製造と同様に、t−ブチル(2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)アセテート(1)をメチルブロモ酢酸でアルキル化し(FAB−MS[M+H]:346)、次に3bと同様に加水分解した(0.44g、FAB−MS[M+H]:332)。例Iと同様に、[5−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸0.57g(1.72mmol)をN−[5−(アミノメチル)−1,3−チアゾリ−2−イル]グアニジンジヒドロクロライド(5)と結合させることにより、表題化合物を淡黄色粉末として得た;FAB−MS[M+H]:485。
【0449】
例V:
[1−(2−{[(2−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}−1,3−チアゾリ−5−イル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソー2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
t−ブチルエステルを例IIと同様に除去し、表題化合物0.42gを淡黄色の粉末として得た;FAB−MS[M+H]:429。
【0450】
例VI:
(1−{2−[(4−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}ベンジル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸
例Iと同様に、[5−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(3)をN−[4−(アミノメチル)フェニル]−N’−ベンジルウレア(6)と反応させ、次に例IIと同様に、t−ブチル基を除去することにより、製造を行った。シリカゲルカートリッジ(Chromoasorb;CHCl/CHOH 0〜20%)で溶出することにより、粗生成物を精製し、非晶質固体として27mgを得た;ESI−MS[M+H]:515.2。
【0451】
例VII
[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
例Iと同様に、[5−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(3)を[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)フェニル]メタンアミン(7)と反応させ、例IIと同様にt−ブチル基を切断することにより、製造を行った。シリカゲルカートリッジ(Chromoasorb;CHCl/CHOH 0〜20%)で溶出することにより、粗生成物を精製し、非晶質固体9mgを得た;ESI−MS[M+H]:485.2。
【0452】
例VIII
[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ブチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
例Iと同様に、[5−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(3)をN−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)ブタン−1,4−ジアミン(トリフルオロアセテート)(9)と反応させ、例IIと同様にt−ブチル基を切断することにより、製造を行った。シリカゲル上を用いたクロマトグラフィーによる精製で(溶離液:CHCl/CHOH/50%酢酸 42:8:0.7)、淡黄色非晶質粉末として0.5gを得た;FAB−MS[M+H]:464。
【0453】
例IX
[1−(2−{[5−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ペンチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
例Iと同様に[5−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(3)をN−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)ペンタン−1,5−ジアミン(塩化水素化物)(8)と反応させ、例IIと同様にt−ブチル基を切断することにより、製造を行った。シリカゲル上でのクロマトグラフィー精製後に(溶離液:CHCl/CHOH/50%酢酸 42:8:0.7)、淡黄色非晶質粉末として0.48gを得た;FAB−MS[M+H]:478。
【0454】
例X
{1−[2−({4−[(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)メチル]シクロへキシル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸
例Iと同様に、[5−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(3)をトランス−N−[(4−アミノシクロへキシル)メチル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(二塩化水素化物)(10)と反応させ、例IIと同様にt−ブチル基を切断することにより、製造を行った。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる精製後、淡黄色の非晶質粉末0.7gを得た;FAB−MS[M+H]504。
【0455】
例XI:
{1−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸
例Iと同様に、[5−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(3)をトランス−N−{[4−(アミノメチル)シクロへキシル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(二塩化水素化物)(11)と反応させ、例IIと同様にt−ブチル基を切断することにより、製造を行った。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる精製後、淡黄色非晶質粉末0.5gを得た;FAB−MS[M+H]:504。
【0456】
例XII:
[2−オキソ−1−(2−オキソ−2−{[4−(ピペリジニ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
例Iと同様に、[5−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(3)を、N−[4−(アミノメチル)フェニル]−2−ピリジンアミン(13)と反応させ、例IIと同様にt−ブチル基を切断することにより、製造を行った(14mg);ESI−MS[M+H]:459.15。
【0457】
例XIII:
{1−[2−({[6−(1H−ベンズアイミダゾリ−2−イル)ピリジニ−3−イル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸
例Iと同様に、[5−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(3)を[6−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)ピリジニ−3−イル]メタンアミン(トリフルオロアセテート)(12)と反応させ、例IIと同様にt−ブチル基を切断することにより、製造を行った(13mg);ESI−MS[M+H]:484.15。
【0458】
一般式Iの化合物
例IIと同様に製造した:
例14
{2−オキソ−1−[2−オキソ({4−[(ピリジニ−2−イルアミノ)メチル]ベンジル}アミノ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸
遊離体としてのN−[4−(アミノメチル)ベンジル]2−ピリジンアミン(14)の使用下に、MPLCにより非晶質固体207mgを得た;ESI−MS[M+H]:473.28。
【0459】
【外42】
Figure 2004501120
【0460】
例15
{1−[2−({[5−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)チエニ−2−イル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸
遊離体としての[5−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)チエニ−2−イル]メタンアミン(15)の使用下に、MPLCにより非晶質白色固体210mgを得た;ESI−MS[M+H]:489.27。
【0461】
【外43】
Figure 2004501120
【0462】
例16
{1−[2−({2−[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)フェニル]エチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸
遊離体としてのtert−ブチル−2−[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)フェニル]エチルカルバメート(16)の使用下に、MPLCにより非晶質白色固体190mgを得た;ESI−MS[M+H]:497.15。
【0463】
【外44】
Figure 2004501120
【0464】
例17
[1−(2−{4−[(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
遊離体としての(3 N−(ピペリジン−4−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(トリフルオロアセテート)(17)の使用下に、MPLCにより非晶質白色固体134mgを得た;ESI−MS[M+H]:490.29。
【0465】
例18:
[2−オキソ−1−(2−オキソ−2−{[2−(ピリジニ−2−イルアミノ)エチル]アミノ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
−ピリジニ−2−イルエタン−1,2−ジアミンの使用下に、続くMPLCにより非晶質の白色固体278mgを得た;ESI−MS[M+H]:397.25。
【0466】
【外45】
Figure 2004501120
【0467】
例19:
(2−オキソ−1−{2−オキソ−2−[({4−[(ピリジニ−2−イルアミノ)メチル]チエニ−2−イル}メチル)アミノ]エチル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸
N−{[5−(アミノメチル)チエニ−3−イル]メチル}ピリジン−2−アミン(トリフルオロアセテート)(18)の使用下に、続くMPLCにより、非晶質の白色固体135mgを得た;ESI−MS[M+H]:479.15。
【0468】
【外46】
Figure 2004501120
【0469】
例20:
[1−(2−{[3−(1H−イミダゾリ−2−イルアミノ)−3−オキソプロピル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
3−アミノ−N−(1H−イミダゾリ−2−イル)プロパンアミド(19)の使用下に、続くMPLCを用いた基本生成物の精製により、非晶質の白色固体50mgを得た;ESI−MS[M+H]:414.25。
【0470】
【外47】
Figure 2004501120
【0471】
例21:
[1−(2−{[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
遊離体としてのN−[4−(アミノメチル)−フェニル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(20)の使用下に、MPLC後、非晶質の白色固体12mgを得た;ESI−MS[M+H]:450.3。
【0472】
例22:
(1−{2−[({4−[(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)メチル]チエニ−2−イル}メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸
遊離体としてのN−{[5−(アミノメチル)チエニ−3−イル]メチル}−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(21)の使用下に、MPLCを用いて精製することにより90mgを得た;ESI−MS[M+H]:518.29。
【0473】
例23:
[2−オキソ−1−(2−オキソ−2−{[5−(ピリジニ−2−イルアミノ)ペンチル]アミノ}エチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
遊離体としてのN−ピリジニ−2−イルペンタン−1,5−ジアミン(塩化水素化物)(22)の使用下に、MPLC後、白色固体210mgを得た;ESI−MS[M+H]:439.15。
【0474】
【外48】
Figure 2004501120
【0475】
例24:
N−[5−({[5−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]アセチル}アミノ)ペンチル]−4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾール−1−アミン(アセテート)
遊離体として、N−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリ−2−イル)ペンタン−1,5−ジアミン(塩化水素化物)(23)の使用下に、MPLC後、22mgを得た;ESI−MS[M+H]:430.15。
【0476】
例25:
[1−(2−{[4−(1H−イミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
遊離体としてのN−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−イミダゾール−2−アミン(24)の使用下に、MPLCで精製して、40mgを得た;ESI−MS[M+H]:448.15。
【0477】
【外49】
Figure 2004501120
【0478】
例26:
[2−オキソ−1−(2−オキソ−2−{[5−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニ−2−イルアミノ)ペンチル]アミノ}エチル)−2,3,4,5−っトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
遊離体としてのN−(1,4,5,6−テトラヒドロピリミジニ−2−イル)ペンタン−1,5−ジアミン(塩化水素化物)(26)の使用下に、MPLC後、40mgを得た;ESI−MS[M+H]:444.9。
【0479】
例27:
{2−オキソ−1−[2−オキソ−2−({[4−(ピリジニ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸
N−[4−(アミノメチル)シクロへキシル]ピリジン−2−アミン(塩化水素化物)(26)の使用下に、Chromabond−C18−カートリッジで溶離して精製し、85mgを得た;ESI−MS[M+H]:465.15。
【0480】
【外50】
Figure 2004501120
【0481】
例28:
エチル−{2−オキソ−1−[2−オキソ−2−({[4−(ピリジニ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}アセテート
ジオキサン中の4n HCl 30mlを、EtOH10ml中の{2−オキソ−1−[2−オキソ−2−({[4−(ピリジニ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸100mgへ添加し、これを室温で48時間攪拌した。蒸発およびChromabond−C18カートリッジでの溶離により、26mgを得た;ESI−MS[M+H]:493.25。
【0482】
例29:
(1−{4−[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)フェニル]ブチル}−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸
a)DMF20ml中のt−ブチル(2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸(2)溶液(0.8g、l2.91mmol)を、DMF10ml中のNaH 0.16g(60%;脱脂)の懸濁液へ0℃で滴加し、1時間攪拌した。スパチュラ一杯のKIを同じく0℃で添加し、1−(4−ブロモブチル)−4−ニトロベンゼン(J.Med.Chem.38、13(1995)、2418〜2429に従って製造)(DMF10mlに溶解したもの)1gをゆっくりと滴加し、室温で2時間攪拌した。後処理のために、水を注意深く反応混合物へ添加し、これをCHClで希釈し、飽和NaCl溶液で数回抽出した。乾燥および蒸発の後、得られた基本生成物を、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより精製した(CHCl/CHOH 2〜10%);0.42g黄色油、ESI−MS[M+H−Boc]:397.15。
【0483】
b)CHOH 75ml中で標準条件下に、10%PC活性炭を用いてニトロ基を水素化し、透明の油0.36gを得た;ESI−MS[M+H]:423.25。
【0484】
c)相当のアミノベンズイミダゾールの製造を、チオカルボニルジイミダゾール、イミダゾールおよびフェニレンジアミンを反応させることにより、17の製造と同様に実施した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより(CHCl/CHOH 2〜4%)、白色の泡220mgを得た;ESI−MS[M+H]:539.25。
【0485】
d)tert−ブチル−(1−{4−[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)フェニル]ブチル}−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)アセテートをTFA10mlを用いて室温で処理した。蒸発および凍結乾燥により、固形油213mgを得た;ESI−MS[M+H]:483.25。
【0486】
例30:
2−(4−{[{[5−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]アセチル}(メチル)アミノ]メチル}アニリノ)−1H−ベンズイミダゾール(トリフルオロアセテート)
a)[5−(2−tブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(3)(2.2g;6.6mmol)とN−メチル(4−ニトロフェニル)−メタンアミン1.32g(J.Am.Chem.Soc.65(1943)、1984〜1990)とを、CHCl中で、結合剤としてHATUを用い、さらに塩基としてエチルジイソプロピルアミンを使用して、一般的な結合を行った。次に基本生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーで精製して(CHCl/CHOH 2〜4%)、淡黄色油2.26gを得た;ESI−MS[M+H]:482.03。
【0487】
【外51】
Figure 2004501120
【0488】
b)ヒドラジン水和物5mlを、CHOH20ml中の窒素化合物a 1.26gおよびFeCl×HO 15mgへ、60℃で添加し、60℃で1時間攪拌した。混合物をセライト上で濾過し、濾液を蒸発させた。1.17g;ESI−MS[M+H]:452.17。
【0489】
c)各アミノベンズイミダゾールの製造を、チオカルボニルジイミダゾール、イミダゾールおよびフェニレンジアミンを順に反応させることにより、17の製造と同様に実施した。シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより(CHCl/CHOH 4〜7.5%)、僅かに白色の泡0.9gを得た;ESI−MS[M+H]:568.25。
【0490】
d)t−ブチルエステルをTFA50mlで切断し、次いでシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより(CHCl/CHOH 8〜10%)、0.88gを得た;ESI−MS[M+H]:512.25。
【0491】
【外52】
Figure 2004501120
【0492】
例31:
tert−ブチル−[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテート
Iと同様に、[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(28)とベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(4)とを結合させ、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより(CHCl/CHOH 2〜3%)、白色の泡200mgを得た;ESI−MS[M+H]:540.25。
【0493】
例32:
[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(トリフルオロアセテート)
tert−ブチル−[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテートをTFA−切断することにより、240mgを得た;ESI−MS[M+H]:484.36。
【0494】
【外53】
Figure 2004501120
【0495】
例33:
tert−ブチル−{1−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}アセテート
例31と同様に、[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(28)およびトランス−N−{[4−(アミノメチル)シクロへキシル]}−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(二塩化水素化物)(11)を出発物質として製造した。白色の泡410mgを得た;ESI−MS[M+H]:546.35。
【0496】
例34:
{1−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドローH−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸(トリフルオロアセテート)
例32と同様;白色固体420mgを得た;ESI−MS[M+H]:490.47。
【0497】
【外54】
Figure 2004501120
【0498】
例35:
tert−ブチル−[1−(2−{[5−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ペンチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテート
例31と同様に、[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(28)およびN−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)ペンタン−1,5−ジアミン(塩化水素化物)(8)を出発物質として製造した。泡300mg;ESI−MS[M+H]:520.39。
【0499】
例36:
[1−(2−{[5−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ペンチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
例35由来のt−ブチルエステルをジオキサン中の4n HCl 15mlで切断することにより、固体300mgを得た;ESI−MS[M+H]:464.25。
【0500】
【外55】
Figure 2004501120
【0501】
例37:
tert−ブチル−{1−[2−({[4−(1H−イミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}アセテート
例1と同様に、遊離体としてN−[4−(アミノメチル)シクロへキシル]−1H−イミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(29)を使用し、製造を行った;シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより(CHCl/CHOH 4〜15%)、固体の泡530mgを得た;ESI−MS[M+H]:510.35。
【0502】
例38:
{1−[2−({[4−(1H−イミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸(アセテート)
例37由来のt−ブチルエステルをTFAで切断し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーによる精製で(CHCl/CHOH 10〜15%+2%氷酢酸)570mgを得た;ESI−MS[M+H]:454.25。
【0503】
【外56】
Figure 2004501120
【0504】
例39:
tert−ブチル−(2−オキソ−1−{[4−({4−[(ピリジニ−2−イルアミノ)メチル]ピペリジニ−1−イル}カルボニル)−1,3−チアゾリ−2−イル]メチル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)アセテート
2−{[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]メチル}−1,3−チアゾール−4−カルボン酸(32)(0.5g;1.2mmol)とN−(ピペリジニ−4−イルメチル)ピリジン−2−アミン(塩化水素化物;29から得られる)とを、CHCl 15ml中で、結合剤としてHATUを用いかつ塩基としてエチルジイソプロピルアミンを使用して、標準的に結合させた。次いで、基本生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ(CHCl/CHOH 3〜20%)、淡黄色油0.44gを得た;ESI−MS[M+H]:590.35。
【0505】
例40:
(2−オキソ−1−{[4−({4−[(ピリジニ−2−イルアミノ)メチル]ピペリジニ−1−イル}カルボニル)−1,3−チアゾリ−2−イル]メチル}−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸
例31のt−ブチルエステルをTFAで切断して385mgを得た;ESI−MS[M+H]:534.25。
【0506】
【外57】
Figure 2004501120
【0507】
例41
tert−ブチル−[1−({4−[({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)カルボニル]−1,3−チアゾリ−2−イル}メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテート
例29と同様に、トランス−N−{[4−(アミノメチル)シクロへキシル]}−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(11)を遊離体として使用し;基本生成物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ(CHCl/CHOH 5〜8%)、透明な黄色油350mgを得た;ESI−MS[M+H]:643.45。
【0508】
例42:
[1−({4−[({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)カルボニル]−1,3−チアゾリ−2−イル}メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
例31のt−ブチルエステルの切断およびChromabond−C18(アセトニトリル/HO 10〜80%+0.1%氷酢酸)での溶離による精製で、300mgを得た;ESI−MS[M+H]:587.35。
【0509】
【外58】
Figure 2004501120
【0510】
例43:
tert−ブチル−(1−{[4−({4−[(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)メチル]ピペリジニ−1−イル}カルボニル)−1,3−チアゾリ−2−イル]メチル}−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)アセテート
例29と同様に、N−(ピペリジニ−4−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミノ)メチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(トリフルオロアセテート)(17)を使用し、その後の精製により、430mgを得た;ESI−MS[M+H]:629.45。
【0511】
例44:
(1−{[4−({4−[(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)メチル]ピペリジン−1−イル}カルボニル)−1,3−チアゾリ−2−イル]メチル}−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸
例43のt−ブチルエステルの切断およびChromabond−C18での溶離による精製で(アセトニトリル/HO 10〜80%+0.1%氷酢酸)、340mgを得た;ESI−MS[M+H]:573.35。
【0512】
【外59】
Figure 2004501120
【0513】
例45:
tert−ブチル−{2−オキソ−1−[(4−{[({4−[(ピリジニ−2−イルアミノ)メチル]チエニ−2−イル}メチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリ−2−イル)メチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}アセテート
例39と同様に、N−{[5−(アミノメチル)チエニ−3−イル]メチル}ピリジン−2−アミン(トリフルオロアセテート)(18)を使用し、精製することにより、330mgを得た;ESI−MS[M+H]:618.25。
【0514】
例46:
{2−オキソ−1−[(4−{[({4−[(ピリジニ−2−イルアミノ)メチル]チエニ−2−イル}メチル)アミノ]カルボニル}−1,3−チアゾリ−2−イル)メチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸
例45のt−ブチルエステルの切断およびMPLCによる精製で150mgを得た;ESI−MS[M+H]:562.25。
【0515】
【外60】
Figure 2004501120
【0516】
例47:
tert−ブチル−[1−({4−[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾリ−2−イル}メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテート
a)ジオキサン30ml中のtert−ブチル−[1−(2−アミノ−2−チオキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテート1.5g、2−ブロモ−4−ニトロアセトフェノン1.36gおよびKHCO 0.65gから成る混合物を室温で12時間攪拌した。構成要素30cと同様に後処理し、基本生成物をn−ペンタンと混合することにより、茶色の固体2.1gを得た;ESI−MS[M+H]:494.15。
【0517】
【外61】
Figure 2004501120
【0518】
b)例30bと同様に(1.6g;ESI−MS[M+H]:464.15)、ニトロ基を還元し、前記したようにアミノベンズイミダゾールを製造し、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより(CHCl/CHOH 2〜4%)、淡黄色の泡0.58gを得た;ESI−MS[M+H]:614.35。
【0519】
例48:
[1−({4−[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)フェニル]−1,3−チアゾリ−2−イル}メチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
例XXXXVIIのt−ブチルエステルの切断およびMPLCによる精製で、40mgを得た;ESI−MS[M+H]:524.25。
【0520】
【外62】
Figure 2004501120
【0521】
例49:
tert−ブチル(1−{2−[(4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}ベンジル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸
エチルジイソプロピルアミン(0.42mmol、54.50mg)およびHATU(0.50mmol、190.11mg)を、CHCl(10ml)中の5−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(3)(0.42mmol、140.59mg)の溶液へ0℃で添加し、混合物を0℃で1時間攪拌し、[4−(アミノメチル)フェニル]グアニジン(二塩化水素化物)(46)(0.42mmol、100mg)、エチルジイソプロピルアミン(0.63mmol、81.76mg)を添加した。混合物を0℃で1時間攪拌し、室温で一晩攪拌した。蒸発後、残留物をCHCl/水に回収し、水性NaHCO溶液、5%クエン酸溶液および最後に水性飽和NaCl溶液で洗浄した。蒸発およびシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより(CHCl/CHOH 0〜100%)、目的生成物6.0mgを得た;ESI−MS[M+H]:426.1、425.1。
【0522】
例50:
{4−[({[5−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]アニリノ}(イミノ)メタンアミン(トリフルオロアセテート)
tert−ブチル−(1−{2−[(4−{[アミノ(イミノ)メチル]アミノ}ベンジル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸(例49、0.01mmol、6mg)をCHCl 5ml中に溶解し、TFA(1.25mmol、142.53mg)を0℃で添加し、室温で一晩攪拌した。蒸発後、残留物をCHCl/水中に回収し、水相をCHClで洗浄し;水相を蒸発させて目的生成物4.8mgを得た;ESI−MS[M+H]:425.1。
【0523】
例51:
tert−ブチル[1−(2−{[(6−アミノ−2−ピリジニル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
例49と同様に、2−アンモニオ−6−(アンモニオメチル)ピリジニウムトリクロライド(33)(0.30mmol、69.76mg)を使用し、次いで精製し、その後、精製することにより(クロマトグラフィー;CHCl/CHOH 0〜100%)、目的生成物120mgを得た;ESI−MS[M+H]:439.28、383.36。
【0524】
例52:
[1−(2−{[(6−アミノ−2−ピリジニル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(塩化水素化物)
t−ブチルエステルを切断し、基本生成物をクロマトグラフィーにかけ(CHCl/MeOH 0〜5%)、ジエチルエーテル中のHClでエステル交換し、15.0mgを得た;ESI−MS[M+H]:383.1。
【0525】
例53:
tert−ブチル[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
ジエチルエーテル中のHCl溶液2滴を、メタノール(40ml)中のN−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(4)(0.63mmol、196.10mg)へ添加し、室温で5分攪拌した。tert−ブチル[2−オキソ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(37、0.63mmol、0.20g)を添加し、NaBHCN(3mmol、188.5mg)を10分後に少量づつ添加し、混合物を室温で17時間攪拌した。蒸発後、残留物を酢酸エチル中に回収し、NaHCO溶液(pH8〜9)、飽和NaCl溶液(1×)および10%FeSO溶液(2×)で洗浄した。クロマトグラフィーにより(CHCl/MeOH 0〜5%)、目的生成物84mgを得た;ESI−MS[M+H]:540.24、270.75。
【0526】
例54:
[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
t−ブチルエステルの切断およびクロマトグラフィーにより(CHCl/MeOH 0〜100%)、目的生成物4mgを得た;ESI−MS[M+H]:484.1。
【0527】
例55:
tert−ブチル[1−(2−{[(4−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロへキシル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
例49と同様に、N−[4−(アミノメチル)シクロへキシル]−N’−ベンジルウレア(34)(0.50mmol、130mg)を使用し、320mgを得た;ESI−MS[M+H]:577.11。
【0528】
例56:
[1−(2−{[(4−{[(ベンジルアミノ)カルボニル]アミノ}シクロへキシル)メチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
t−ブチルエステルの切断と同様にして基本生成物を得、これを蒸発後にアセテート/水に分配した。水相を0.1n NaOHでpH10に調節し、酢酸エチルで抽出した。これを次に1nN HClでpH4に調節し、CHClで抽出し、洗浄し、蒸発させた;80mg;ESI−MS[M+H]=521.3。
【0529】
例57:
tert−ブチル[1−(2−{[5−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ペンチル]アミノ}エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
例53と同様に、N−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)ペンタン−1,5−ジアミン(塩化水素化物)(8)(0.63mmol、183.47mg)およびtert−ブチル−[2−オキソ−1−(2−オキソエチル)−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(37、0.63mmol、0.20g)を用いて製造し、目的生成物50.0mgを得た;ESI−MS[M+H]=520.41、260.79。
【0530】
例58:
[1−(2−{[5−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ペンチル]アミノ}エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(トリフルオロアセテート)
tert−ブチル[1−(2−{[5−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ペンチル]アミノ}エチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(例57、0.04mmol、20.00mg)をCHCl 5ml中に溶解し、TFA(65.34mmol、7.45g)を0℃で添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、クロマトグラフィーにより(CHCl/MeOH 0〜100%)、目的生成物10mgを得た;ESI−MS[M+H]=464.25。
【0531】
例59:
tert−ブチル{2−オキソ−1−[2−({[4−({4−[(1Z)−1−プロペニル]−5−ビニル−1H−イミダゾリ−2−イル}アミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸
例53と同様に、エチルジイソプロピルアミンおよびEDCl*HClを使用し、トランス−N−{[4−(アミノメチル)シクロへキシル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(二塩化水素化物)(11)(0.63mmol、0.20g)を出発物質として、84mgを得た;ESI−MS[M+H]=546.32、273.79。
【0532】
例60:
{1−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)エチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸(トリフルオロアセテート)
tert−ブチル{2−オキソ−1−[2−({[4−({4−[(1Z)−1−プロペニル]−5−ビニル−1H−イミダゾリ−2−イル}アミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)エチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸(例59、0.01mmol、8mg)をCHCl 5ml中に溶解し、TFA(65.34mmol、7.45g)を0℃で添加し、室温で一晩攪拌した。反応混合物を蒸発させ、水相をCHCl/EtOH 3:1の混合物で洗浄した。水相を蒸発させて、目的生成物6.0mgを得た;ESI−MS[M+H]=490.25。
【0533】
例61:
[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(トリフルオロアセテート)
例49と同様に、N−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−11ベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(4)(1.70mmol、467.08mg)および[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(45)(1.63mmol、600mg)を出発物質として結合させた。TFA(1.73mmol、197.72mg)を、得られた基本生成物へ0℃で添加し、これを室温で一晩攪拌した。蒸発後、残留物を酢酸エチルと水とに分配し、水相を2n NaOHでpH10に調節し、酢酸エチルで抽出した;MPLCによる精製で、TFA塩として目的生成物90mgを得た;ESI−MS[M+H]=570.2、534.2、532.2、266.5、101.1。
【0534】
例62:
[1−(2−{[5−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ペンチル]アミノ}−2−オキソエチル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(トリフルオロアセテート)
例49と同様に、N−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)ペンタン−1,5−ジアミン(塩化水素化物)(8)(1.7mmol、433.10mg)および[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(45)(1.63mmol、600.00mg)を出発物質として結合させた。基本生成物を例61と同様にTFAで処理し、TFA−塩として48mgを得た;ESI−MS:514.2、512.2、101.2。
【0535】
例63
[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ブチル]アミノ}−2−オキソエチル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
例49と同様に、N−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)ブタン−1,4−ジアミン(トリフルオロアセテート)(9)(1.7mmol、541.1mg)および[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(45)(1.63mmol、600mg)を出発物質として結合させた。基本生成物を例61と同様にTFAで処理し、TFA−塩として15mgを得た;ESI−MS:536.2、500.1、498.2、105.1、101.2。
【0536】
例64
[7−クロロ−1−(2−{[5−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリ−2−イルアミノ)ペンチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(トリフルオロアセテート)
例49と同様に、N−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾリ−2−イル)ペンタン−1,5−ジアミン(塩化水素化物)(23)(1.70mmol、351.43mg)および5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(45)(1.63mmol、600mg)を出発物質として結合させた。基本生成物を、実施例61と同様にTFAで処理し、TFA−塩として85mgを得た;ESI−MS;464.15。
【0537】
例65
tert−ブチル 7−[4−({[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]アセチル}アミノ)ブチル]−3,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート
エチルジイソプロピルアミン(2.08mmol、268.41mg)およびEDCl*HCl(0.78mmol、150.44mg)を、CHCN(45ml)中の[5−(2−tブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(3)(0.46mol、0.15g)溶液へ、0℃で添加した。1時間後、0℃で、7−(4−アミノブチル)−1,2,3,4−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン(ビトリフルオロアセテート)(35)(0.46mmol、0.2g)を添加し、0℃で1時間および室温で一晩攪拌した。クロマトグラフィーにより精製が達成されるので、得られたものを、標準的方法に従って相当のBoc−誘導体へ反応させた。クロマトグラフィーにより(ヘプタン/CHCl 0〜100%,CHCl/MeOH 0〜100%)、目的生成物15mgを得た(約95%純度);ESI−MS[M+Na]:643.5、622.5、[M+H]=621.5。
【0538】
例66:
7−[4−({[5−(カルボキシメチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]アセチル}アミノ)ブチル]−1,2,3,4−テトラヒドロ[1,8]ナフチリジン(トリフルオロアセテート)
tert−ブチル7−[4−({[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]アセチル}アミノ)ブチル]−3,4−ジヒドロ[1,8]ナフチリジン−1(2H)−カルボキシレート(例65;0.02mmol、15mg)をCHCl 2mlに溶解し、TFA(0.53mmol、60.7mg)を0℃で添加し、室温で一晩攪拌した。通常の後処理でTFA−塩として目的生成物9.3mgを得た;ESI−MS:466.2、[M+H]=465.2、233.3。
【0539】
例67:
N−{4−[({[5−(カルボキシメチル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]アセチル}アミノ)メチル]シクロへキシル}−1H−ベンズイミダゾール(アセテート)
例49と同様に、トランス−N−{[4−(アミノメチル)シクロへキシル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(二塩化水素化物)(11)(2.99mmol、948.78mg)および[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキシエチル)−7−クロロ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(45)(2.72mmol、1.00g)から出発して結合させ、基本生成物760mgを得た。基本生成物を、例61と同様にTFAで処理し、基本生成物をMPLCにより精製して、400mgを得た;ESI−MS:[M+H]=540.3、538.25、269.6、101.1。
【0540】
例68:
エチル−{1−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}アセテート
ジエチルエーテル中のHCl 15ml(0℃で飽和)を、エチルアルコール30ml中の{1−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸300mlへ添加し、室温で3日間放置した。混合物を蒸発させ、残留物をシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにかけ(CHCl/CHOH 5%+1%氷酢酸)、凍結乾燥した。230mg;ESI−MS:[M+H]=518.35。
【0541】
例69:
{1−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−7,8−ジメトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸(アセテート)
[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7,8−ジメトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテート(構成要素49)(1g;2.54mmol)を、トランスN−{[4−(アミノメチル)シクロへキシル]}−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(二塩化水素化物)(11)と標準的に結合させ;シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより(CHCl/CHOH 5〜7%)、白色ガラスとして1.03gを得た;ESI−MS:[M+H]=620.35。TFA を使用したエステルの切断およびその後のシリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより基本生成物の精製により(CHCl/CHOH 10%+2%氷酢酸)、目的生成物0.8gを得た;ESI−MS:[M+H]=564.25。
【0542】
例70:
[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−7,8−ジメトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−7,8−ジメトキシ−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]アセテート(構成要素49)(0.5g;1.27mmol)をN−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(4)を標準的に結合させ、シリカゲルを用いたクロマトグラフィーにより(CHCl/CHOH 3〜5%)、泡として0.67gを単離した;ESI−MS:[M+H]=614.35。TFAを用いたエステルの切断および得られた生成物の凍結乾燥により、0.61gを得た;ESI−MS:[M+H]=558.35。
【0543】
例80:
{5−[2−({[40(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル}酢酸
[1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(50)0.4g(1.4mmol)および[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)シクロへキシル]メタンアミン(塩化水素化物)(51)0.37g(1.4mmol)を例Iと同様に反応させ、反応生成物を次に分取薄層クロマトグラフィーにより(溶離液:CHCl/CHOH/濃NH 45/5/0.2)精製し、次にジオキサン8ml中の1n NaOH 0.8mlでメチルエステルを室温で切断した。1n HClで中和した後、溶剤を蒸発させ、酢酸エチルで抽出し、NaSOで乾燥させ、基本生成物をクロマトグラフィーで精製した(CHCl/CHOH/50% 氷酢酸 20/5/1)。凍結乾燥の後、白色非晶質残留物として0.22gが残留した;ESI−MS:[M+H]=487。
【0544】
例81:
[5−(2−{[5−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ペンチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸
例Iと同様に、[1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(50)0.4g(1.4mmol)とN(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)ペンタン−1,5−ジアミン(塩化水素化物)(8)0.36g(1.4mmol)とを反応させた。基本生成物を精製し、メチルエステルをアルカリけん化し、最終工程での精製を例80と同様に実施した。白色非晶質残留物0.3gを得た;ESI−MS:[M+H]=476。
【0545】
例82:
[5−(2−{4−[(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)メチル]ピペリジニ−1−イル}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸
例Iと同様に、[1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(50)0.4g(1.4mmol)を、N−(ピペリジニ−4−イルメチル)−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(トリフルオロアセテート)(17)と反応させた。精製後に、最終生成物のアルカリエステル加水分解およびクロマトグラフィー精製により(CHCl/CH50% OH/50% 氷酢酸 20/5/1)、白色非晶質粉末0.3gを得た;ESI−MS:[M+H]=488。
【0546】
例83:
[5−(2−{4−[(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)メチル]ピペリジニ−1−イル}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸
例Iと同様に、[1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(50)0.4g(1.4mmol)を、トランス−N−{[4−(アミノメチル)シクロへキシル]}−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(二塩化水素化物)(11)0.43gと反応させた。エステルの精製後(溶離液:CHCl/CHOH/25% NH 45/5/0.2)、最終生成物のアルカリエステル加水分解およびクロマトグラフィー精製により(溶離液:CHCl/CHOH/50% 氷酢酸 20/5/1)、白色の非晶質粉末0.18gを得た;ESI−MS:[M+H]=502。
【0547】
例84:
[5−(2−{[5−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ペンチル]アミノ}−2−オキソエチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピニ−1−イル]酢酸(塩化水素化物)
例Iと同様に、[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピニ−1−イル]酢酸(54)0.65g(2mmol)を、N−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)ペンタン−1,5−ジアミン(塩化水素化物)(8)と反応させ、反応生成物を分取薄層クロマトグラフィーにより精製した(溶離液:CHCl/CHOH/濃NH 45/5/0.2);ESI−MS:[M+H]=535。次いでtert−ブチルエステルをジオキサン中の4n HClで切断し、クロマトグラフィー精製の後、白色の非晶質粉末40mgを単離した;ESI−MS:[M+H]=479。
【0548】
例85:
{5−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピニ−1−イル}酢酸(塩化水素化物)
製造および精製を、例84と同様に、トランス−N−{[4−(アミノメチル)シクロへキシル]}−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(二塩化水素化物)(11)と反応させることにより実施した;エステル工程ESI−MS:[M+H]=561。エステル切断後の精製を、分取薄層クロマトグラフィーにより実施した(CHCl/CHOH/50%氷酢酸 12/3/1);白色の非晶質粉末0.35gを得た;ESI−MS:[M+H]=505。
【0549】
例86:
[5−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピニ−1−イル]酢酸(塩化水素化物)
製造および精製を、例84と同様に、N−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(4)を反応させることにより実施した;エステル工程;ESI−MS:[M+H]=555;目的生成物:白色の非晶質粉末0.4g;ESI−MS:[M+H]=499。
【0550】
例87:
[5−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピニ−1−イル]酢酸
例Iと同様に、[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−4−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピニ−1−イル]酢酸(55)1.2g(3.6mmol)を、N−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(4)0.86g(3.6mmol)と反応させ、反応生成物を分取薄層クロマトグラフィーにより(溶離液:CHCl/CHOH/濃NH 45/5/0.1)精製した;ESI−MS:[M+H]=555。その後のジオキサン中の4n HClでのtert−ブチルエステルの切断により、白色の非晶質粉末0.8gを得た;ESI−MS:[M+H]=499。
【0551】
例88:
{5−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1,5−ベンゾジアゼピニ−1−イル}酢酸
製造および精製を、例87と同様に実施した;エステル工程ESI−MS:[M+H]=561;目的生成物0.9g、白色の非晶質粉末;ESI−MS:[M+H]=505。
【0552】
例89:
(1−{2−[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)ピリジニ−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸(アセテート)
例Iと同様に、5−(2−t−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(3)0.5g(1.5mmol)と2−(4−ピペリジニル)−1H−ベンズイミダゾール(J.Heterocycl.Chem.1989、26、541)0.36g(1.5mmol)とを反応させ、分取薄層クロマトグラフィーにより精製した(溶離液:CHCl/CHOH/濃NH 45/5/0.2);ESI−MS:[M+H]=517。その後、tert−ブチルエステルをジオキサン/氷酢酸混合物中の4n HClで切断し、クロマトグラフィーでの精製により、白色の非晶質粉末0.25gを得た;ESI−MS:[M+H]=461。
【0553】
例90:
(1−{2−[[3−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)プロピル](メチル)アミノ]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸(塩化水素化物)
例Iと同様に、N−[3−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)プロピル]−N−メチルアミン(WO9849148)と反応させて製造した;クロマトグラフィー精製後、白色の非晶質粉末として0.6gを得た;ESI−MS:[M+H]=449。
【0554】
例91:
(1−{2−[−4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ピペリジニ−1−イル]−2−オキソエチル}−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル)酢酸
例Iと同様に、N−ピペリジニ−4−イル−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(J.Med.Chem.1985、28、1925)により製造し;クロマトグラフィー精製後、白色の非晶質粉末として0.45gを得た;ESI−MS:[M+H]=476。
【0555】
例92:
[5−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸
例Iと同様に、[1−(2−メトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(56)0.4g(1.4mmol)とN−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(4)とを反応させ、分取薄層クロマトグラフィーにより精製した(溶離液:CHCl/CHOH/濃NH 45/5/0.2);ESI−MS:[M+H]=512。その後、ジオキサン中の1n NaOH でメチルエステルを切断し、残留物のクロマトグラフィー精製により(CHCl/CHOH/50% 氷酢酸 20/5/1)、0.15gを白色の非晶質固体として単離した;ESI−MS:[M+H]=498。
【0556】
例93:
{5−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イル)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル}酢酸
製造および精製を例92と同様に実施した;エステル工程ESI−MS:[M+H]=503;エステル切断後のクロマトグラフィー精製で、目的生成物0.3gを白色の非晶質粉末として得た;ESI−MS:[M+H]=489。
【0557】
例94:
[5−(2−{[5−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ペンチル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸
製造および精製を例92と同様に実施した;エステル工程ESI−MS:[M+H]=492。エステル切断後のクロマトグラフィー精製により、白色の非晶質粉末として20mgを得た。
【0558】
例95:
{5−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル}酢酸
製造および精製を例92と同様に実施した;エステル工程ESI−MS:[M+H]=518。エステル切断後のクロマトグラフィー精製により、白色の非晶質粉末として0.15gを得た;ESI−MS:[M+H]=504。
【0559】
例96:
エチル−{1−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸
N,N−ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスホリルクロライド0.6g(2.4mmol)を、CHCl 60ml中の例XIの酸0.8g(1.6mmol)、エチルアルコール0.15g(3.2mmol)、4−ジメチルアミノピリジン0.2g(1.6mmol)およびトリエチルアミン0.4g(4mmol)へ添加し、一晩攪拌した。反応終了後、氷酢酸2gおよびエチルアルコール3.7gを反応溶液へ添加し、室温で更に20時間攪拌した。後処理のために、HO 50mlを混合物へ添加し、有機相を10% KCO溶液およびHOで洗浄し、MgSO上で乾燥させ、蒸発させた。残留物のクロマトグラフィー精製により(溶離液:CHCl/エチルアルコール/50% 氷酢酸 15/5/1)、白色の非晶質粉末0.35gを得た;ESI−MS:[M+H]=532。
【0560】
例96と同様に製造した:
例97:
シクロへキシル−{1−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}アセテート
0.26g;ESI−MS:[M+H]=586。
【0561】
例98:
ネオペンチル−{1−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}アセテート
0.21g;ESI−MS:[M+H]=574。
【0562】
例99
tert−ブチル[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテート
例Iと同様に、[5−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−1−イル]酢酸(3)をN−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(4)と反応させることにより、反応を行った。クロマトグラフィー精製後(溶離液:CHCl/エチルアルコール/50% 氷酢酸 45/5/0.3)、残留物をCHCl 70mlおよびCHOH 5ml中に溶解し、5%KCO溶液およびHOで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、乾燥するまで蒸発させた。非晶質の残留物をCHOH 25mlと加熱しながら混合した。白色結晶0.51gを得た;Fp:231℃(分解);ESI−MS:[M+H]=554。
【0563】
例100:
シクロへキシル−[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテート
[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(例IIIの酸)0.64g(1.28mmol)をシクロヘキサノール30ml中に懸濁し、攪拌しながらHCl−ガス1.0gを導入し、得られた黄色溶液を室温で4日間放置した。酸がクロマトグラフィーでまだ検出されたので、これを40〜50℃で7時間過熱した。後処理のために、ジエチルエーテル100mlを添加し、KCO溶液およびHOで洗浄し、NaSO上で乾燥させ、溶剤を留去した(最終的に、オイルポンプによる真空下、浴温50℃で、シクロヘキサノールを除去した)。残留物をクロマトグラフィーで精製した(CHCl/アセトン/メタノール/50% 氷酢酸 45/5/4/0.3)。僅かにベージュ色の粉末0.65gを得た;ESI−MS:[M+H]=580。
【0564】
例101:
エチル−[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテート
[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−]5−イル]酢酸(例IIIの酸)0.62g(1.23mmol)を、エチルアルコール30ml中に懸濁し、HCl−ガス0.4gを導入し、室温で4日間放置した。エチルアルコールを真空中で留去し、残留物をエチルアルコール中に回収し、5%NaHCO溶液およびNaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、これを蒸発させ、残留物をジエチルエーテル/n−ヘキサンにより吸引濾過できる非晶質粉末へ変換した;0.55g;ESI−MS:[M+H]=526。
【0565】
例102:
1−{[(シクロへキシルオキシ)カルボニル]オキシ}エチル[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]アセテート
CO 0.3gを、DMF10ml中の[1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸(例IIIの酸)0.6gへ、攪拌しながら3℃で添加し、少量の結晶18−crown−6、CHCN5mlに溶解したシクロへキシル−1−ヨードエチルカルボネート(シクロへキシル−1−クロロエチルカルボネートおよびNaIから、J.Antibiot.1987、40(1)、81〜90と同様に製造)を滴加し、20分攪拌した。冷NaCl溶液100mlを添加した後、これを酢酸エチルで数回抽出し、合した有機相をNaCl溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、蒸発させた。残留物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:CHCl/アセトン/メタノール/50% 氷酢酸 45/5/5/0.3)により精製し、溶剤を蒸発させた後、CHCl 50ml中に回収し、5%NaHCO溶液で洗浄し、NaSO上で乾燥させ、再度蒸発させた。白色の非晶質粉末90mgを得た;ESI−MS[M+H]=668。
【0566】
例103:
[(5R)−1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
左旋性の酸(構成要素57)1.0g(3.0mmol)およびN−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(4)0.72g(3.0mmol)を、例Iと同様に反応させ、反応生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製した(溶離液:CHCl/アセトン/メタノール/50%酢酸 45/5/4/0.3);エステル工程ESI−MS[M+H]=554。ジオキサン中の4n HClでtert−ブチルエステルを切断することにより、白色の非晶質粉末0.82gを得た;EIS−MS[M+H]=498;[α] 20=−107.7°(K−塩、HO中c=1)。
【0567】
例104
[(5S)−1−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾール−2−エチルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル]酢酸
例103と同様に、構成要素58の右旋性の酸から製造した。
【0568】
エステル工程;非晶質粉末1.5g;ESI−MS[M+H]=554。
【0569】
目的生成物;白色の非晶質粉末0.79g;ESI−MS[M+H]=498。
【0570】
例105:
{(5R)−1−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸
例Iと同様に、構成要素57の左旋性の酸およびトランス−N−{[4−(アミノメチル)シクロへキシル]}−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(二塩化水素化物)(11)から製造した。
【0571】
エステル工程:白色の非晶質粉末0.9g;ESI−MS[M+H]=560。
【0572】
目的生成物:白色の非晶質粉末0.67g;ESI−MS[M+H]=504;[α] 20=−104°(K−塩、HO中c=1)。
【0573】
例106:
{(5S)−1−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−2−オキソ−2,3,
4,5−テトラヒドロ−1H−1−ベンズアゼピニ−5−イル}酢酸
例103と同様に、構成要素58の右旋性の酸から製造した。
【0574】
エステル工程:非晶質粉末0.72g;ESI−MS[M+H]=560。
【0575】
目的生成物;白色の非晶質粉末0.56g;ESI−MS[M+H]=504;[α] 20=+101.6°(K−塩、HO中のc=1)。
【0576】
例107:
[4−(2−{[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)ベンジル]アミノ}−2−オキソエチル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ−[3,2−b]アゼピニ−8−イル]酢酸
例Iと同様に、[8−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピニ−4−イル]酢酸(61)0.6g(1.8mmol)を、N−[4−(アミノメチル)フェニル]−1H−ベンズイミダゾール−2−アミン(塩化水素化物)(4)0.42g(1.8mmol)と反応させ、反応生成物を薄層クロマトグラフィーにより精製した(溶離液:CHCl/メタノール/濃NH 45/5/0.2);ESI−MS[M+H]=560。ジオキサン中の4n HClでt−ブチル基を切断し、淡黄色粉末0.34gを得た;ESI−MS[M+H]=504。
【0577】
例108:
{4−[2−({[4−(1H−ベンズイミダゾリ−2−イルアミノ)シクロへキシル]メチル}アミノ)−2−オキソエチル]−5−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロ−4H−チエノ[3,2−b]アゼピニ−8−イル}酢酸
例107と同様である。
【0578】
エステル工程:白色の非晶質粉末100mg;ESI−MS[M+H]=566。
【0579】
目的生成物:白色の非晶質粉末98mg;ESI−MS[M+H]=510。
【0580】
II.生物学的実施例
例1
インテグリンαβアッセイ
インテグリンαβリガンドの同定および評価のために、天然インテグリンαβリガンドビトロネクチンと試験物質との間での、固体相−結合インテグリンαβへの結合の競合をベースとする試験系を使用した。
【0581】
方法
−マイクロタイタープレートを、0.05MのNaHCO pH9.2中のインテグリンαβ 250ng/mlで被覆する;0.1ml/ウェル;
−1% 粉乳/アッセイバッファーで飽和する;0.3ml/ウェル;0.5時間/室温
−0.05% Tween20/アッセイバッファーで3回洗浄する;
−0.1%粉乳/アッセイバッファー中の試験物質、0.1%粉乳/アッセイバッファー中のヒトビトロネクチン(Boehringer Ingelheim T007)50μl/ウェル+0μg/mlまたは2μg/ml;50μl/ウェル;1時間/室温。
【0582】
−0.05%Tween20/アッセイバッファーで3回洗浄する。
【0583】
−0.1%粉乳/アッセイバッファー中のペルオキシダーゼに結合した1μg/mlのアンチヒトビトロネクチン抗体(Kordia SAVN−APHRP);0.1ml/ウェル;1時間/室温。
【0584】
−0.05%Tween20/アッセイバッファーで3回洗浄する。
【0585】
−ペルオキシダーゼ物質0.1ml/ウェル。
【0586】
−2M HSOの0.1ml/ウェルで反応を停止する。
【0587】
−450nmでの吸収を測定する。
【0588】
インテグリンαβ:ヒトの胎盤をNonidetで可溶化し、インテグリンαβをGRGFSPKマトリクス(EDTAで溶離)上で親和−精製した。インテグリンαIIbβおよびヒト血清アルブミンを含む不純物、界面活性剤およびEDTAを、陰イオン−交換クロマトグラフィーにより除去した。
【0589】
アッセイバッファー:50mM Tris pH7.5;100mM NaCl;1mM CaCl;1mM MgCl;10μM MnCl
【0590】
ペルオキシダーゼ物質:TMB溶液0.1ml(DMSO中の42mM TMB)および基質バッファー10ml(リガンドの50%が置換されるリガンド濃度)の混合物、次いで3% H 14.7μlを添加。
【0591】
試験物質を様々な濃度に希釈したものをアッセイに使用し、IC50値を測定する(リガンドの50%が置換されるリガンド濃度)。ここでは、例VIIの化合物が最もよい結果を示した。
【0592】
例2
インテグリンαIIbβ
このアッセイは、天然インテグリンαIIbβリガンドフィブリノーゲンと試験物質との間でのインテグリンαIIbβへの結合の競合をベースとする。
【0593】
方法
−0.05M NaHCO pH9.2中のフィブリノーゲン(Calbiochem 341478)10μg/mlでマイクロタイタープレートを被覆する;0.1ml/ウェル。
【0594】
−1% BSA/PBSで飽和させる;0.3ml/ウェル;30分/室温。
【0595】
−0.05%Tween20/PBSで3回洗浄する。
【0596】
−0.1%BSA/PBS中の試験物質;50μl/ウェル+0.1%BSA/PBS中のインテグリンαIIbβ(Kordia);50μl/ウェル;2〜4時間/室温。
【0597】
−前記と同様に3回洗浄する。
【0598】
−ビオチニル化した抗−インテグリンαIIbβ抗体(Dianova CBL130B);0.1%BSA/PBS中1:10000;0.1ml/ウェル;2〜4時間/室温。
【0599】
−前記のように3回洗浄する。
【0600】
−ストレプトアビジン−ペルオキシダーゼ複合体(B.M.1089153)、0.1%BSA/PBS中1:10000;0.1ml/ウェル;30分/室温。
【0601】
−前記のようにして3回洗浄する。
【0602】
−ペルオキシダーゼ物質の0.1ml/ウェル。
【0603】
−2M HSO 0.1ml/ウェルを使用して反応を停止する。
【0604】
−450nmでの吸収を測定する。
【0605】
ペルオキシダーゼ物質:TMB溶液0.1ml(DMSO中の42mM TMB)および基質バッファー10ml(リガンドの50%が置換されるリガンド濃度)の混合物、次いで3% H 14.7μlを添加。
【0606】
試験物質を様々な濃度に希釈したものをアッセイに使用し、IC50値を測定する(リガンドの50%が置換されるリガンド濃度)。インテグリンαIIbβおよびインテグリンαβアッセイでのIC50値を比較することにより、物質の選択性を決定できる。
【0607】
例3
CAMアッセイ
CAM(Chorio allantoic membrane、漿尿膜)アッセイは、インテグリンαβアンタゴニストのin vivo活性を評価するための、一般公知のモデルである。これは、血管形成および腫瘍組織の血管新生の阻害をベースとしている(Am.J.Pathol.1975、79、597〜618;Cancer Res.1980、40、2300〜2309;Nature 1987、329、630)。方法は従来技術通り実施された。ニワトリの胎芽および移植腫瘍組織の成長を容易にモニターし、評価することができる。
【0608】
例4
ウサギの目のアッセイ
このin vivoモデルでは、例3と同様に、インテグリンαβアンタゴニストの存在下での血管形成および血管新生の阻害をモニターしかつ評価することができる。モデルは一般公知のものであり、ウサギの目の端の縁から始まる血管の成長をベースとする(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.1994、91、4082〜4085;Science 1976、193、70〜72)。方法は従来技術通りに実施される。

Claims (36)

  1. 式I
    B−G−L        I
    [式中、B、GおよびLは以下の意味を有する:
    Lは式Iの構成要素を表し、
    −U−T           I
    (ここで、
    Tは基COOH、COOHに加水分解可能な基またはCOOHにバイオアイソステリックな基であり、かつ
    −U−は−(X−(CR −、−CR =CR −、エチニレンまたは=CR −を表し、
    aは0または1を表し、
    bは0、1または2を表し、
    はCR 、NR 、酸素または硫黄を表し、
    、R 、R 、R
    は相互に独立して、水素、−T、−OH、−NR 、−CO−NH、ハロゲン基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−シクロアルキル、−CO−NH(C〜C−アルキル)、−CO−N(C〜C−アルキル)またはC〜C−アルコキシ基、場合により置換されたC〜C−アルキレン−T、C−アルケニレン−TまたはC−アルキニレン−Tの基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基またはそれぞれの場合に相互に独立して、2つの基R およびR またはR およびR 、または場合により基R およびR が一緒になって場合により置換された3〜7員の飽和または不飽和炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、
    、R 、R
    は相互に独立して、水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、CO−O−C〜C−アルキル、SO−C〜C−アルキルまたはCO−C〜C−アルキル基または場合により置換されたCO−O−アルキレンアリール、SO−アリール、CO−アリール、SO−アルキレンアリールまたはCO−アルキレンアリール基を表し)
    Gは式Iの構成要素を表し、
    Figure 2004501120
    (ここで、構成要素Bは構成要素Gに環窒素を介して結合しており、構成要素LはWを介して結合している、
    はCO、CS、C=NR またはCR を表し、
    は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−シクロアルキルまたは−O−C〜C−シクロアルキル基または場合により置換されたアリール、−O−アリール、アリールアルキルまたは−O−アルキレンアリール基を表し、
    、R
    相互に独立して水素または場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはC〜C−アルコキシ基を表すか、または両方の基R およびR が一緒になって環状アセタール−O−CH−CH−O−または−O−CH−O−を表すか、または両方の基R およびR が一緒になって場合により置換されたC〜C−シクロアルキル基を表し、
    およびR
    相互に独立して水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキルまたはC〜C−アルコキシ基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基または両方の基R およびR が一緒になって場合により置換された、縮合した、不飽和または芳香族の3〜10員の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、
    は式IWG 〜IWG の構造要素の群から選択された構造要素を表し、
    Figure 2004501120
    は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、または場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキルまたはC〜C−アルコキシ基を表し、
    、R 、R 、R 10
    相互に独立して水素、ヒドロキシ基、−CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、
    〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、
    〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルキルまたは
    〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルケニル基、場合により置換された分枝または非分枝の、C〜C−アルキレン−OR 11、C〜C−アルキレン−CO−OR 11、C〜C−アルキレン−O−CO−R 11、C〜C−アルキレン−CO−R 11、C〜C−アルキレン−SO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−CO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−O−CO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−NR 12 13またはC〜C−アルキレン−SR 11、C〜C−アルキレン−SO−R 11の基、−S−R 11、−O−R 11、−SO−R 11、−SO−R 11、−CO−OR 11、−O−CO−R 11、−O−CO−NR 12 13、−SO−NR 12 13、−CO−NR 12 13、−NR 12 13またはCO−R 11の基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、C〜C−ヘテロシクロアルキル、C〜C−ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基を表すか、またはそれぞれの場合に相互に独立して2つの基R およびR またはR およびR 10またはR およびR またはR およびR 10は一緒になって、場合により置換された飽和または不飽和の、非芳香族の、3〜7員の炭素環または複素環を表し、これはO、N、Sの群から選択されたヘテロ原子3個までおよび二重結合を2個まで有していてよく、
    11は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−またはビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、
    〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表し、
    12、R 13
    相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−またはビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すかまたは−SO−R 11、−CO−OR 11、−CO−NR 11 11*または−CO−R 11の基を表し、かつ
    11*はR 11から独立した基R 11であり)、
    Bは生理学的条件下に水素アクセプターとして水素結合を形成することができる少なくとも1個の原子を含有する構成要素であり、少なくとも1個の水素アクセプター原子がこの構成要素骨格に沿って最短のルートで構成要素Gから5〜14個の原子結合の間隔を有する]の化合物およびその生理学的に認容性の塩、プロドラッグおよびエナンチオマー純粋なまたはジアステレオマー純粋な異性体および互変異性体の、インテグリンレセプターのリガンドとしての使用。
  2. 構成要素Bが式I
    A−E−        I
    [式中、AおよびEは以下の意味を有する:
    Aは、次の群:
    飽和または不飽和または芳香族の、4〜8員の単環式炭化水素を表し、これはO、NおよびSの群から選択されたヘテロ原子を4個まで含有していてよく、それぞれの場合に相互に独立して、場合により存在する環窒素または炭素は置換されていてもよく、但しO、NおよびSの群から選択された少なくとも1つのヘテロ原子は構成要素A中に含有されている、または
    飽和、不飽和または芳香族の9〜14員の多環式炭化水素を表し、これはN、OおよびSの群から選択されたヘテロ原子を6個まで含有していてよく、それぞれの場合に相互に独立して、場合により存在する環窒素または炭素原子は置換されていてもよく、但しO、NおよびSの群から選択された少なくとも1つのヘテロ原子は構成要素A中に含有されている、

    Figure 2004501120
    (ここで、
    は酸素、硫黄または場合により置換された窒素を表し、
    は場合により置換された窒素、酸素または硫黄を表す)、および

    Figure 2004501120
    (ここで、
    18、R 19
    相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すか、または−SO−R 11、−CO−OR 11、−CO−NR 11 11*または−CO−R 11の基を表す)から選択された構成要素であり、
    Eは構成要素Aを構成要素Gに共有結合するスペーサー構成要素であり、原子結合の数は構成要素骨格Eに沿って最短のルートで5〜14個である]の構成要素である、請求項1記載の使用。
  3. 使用される構成要素Aが式I 〜I 18
    Figure 2004501120
    [式中、
    m、p、qは相互に独立して1、2または3であり、
    、R
    は相互に独立して水素、CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキルまたはCO−C〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキルまたはC〜C−シクロアルキル基またはCO−O−OR 14、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、CO−NR 15 16またはSONR 15 16の基を表すか、または2つの基R およびR は一緒になって、場合により置換された縮合した、不飽和または芳香族の5または6員の炭素環または複素環を表し、これはO、NおよびSの群から選択されたヘテロ原子を3個まで有していてよく、
    13、R 13*
    は相互に独立して水素、CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル基またはCO−O−R 14、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、SO−NR 15 16またはCO−NR 15 16の基を表し、
    14は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、アルキレン−C〜C−アルコキシ、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはC〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル基または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル基、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
    15、R 16
    は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、CO−C〜C−アルキル、SO−C〜C−アルキル、COO−C〜C−アルキル、CO−NH−C〜C−アルキル、アリールアルキル、COO−アルキレンアリール、SO−アルキレンアリール、CO−NH−アルキレンアリール、CO−NH−アルキレンヘタリールまたはヘタリールアルキル基または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、CO−アリール、CO−NH−アリール基、SO−アリール、ヘタリール、CO−NH−ヘタリールまたはCO−ヘタリール基を表し、
    、R
    は相互に独立して水素、−(CH−(X−R 12を表すか、または2つの基が一緒になって、飽和、不飽和または芳香族の3〜8員のN複素環を表し、これは付加的に同一または異なるヘテロ原子O、NまたはSを更に2個有していてよく、この環は場合により置換されているか、または更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族の環がこの環に縮合していてよく、
    その際、
    nは0、1、2または3であり、
    jは0または1であり、
    は−CO−、−CO−N(R )−、−N(R )−CO−、−N(R )−CO−N(R 1*)−、−N(R )−CO−O−、−O−、−S−、−SO−、−SO−N(R )−、−SO−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(R )−、−N(R )−または−N(R )−SO−を表し、
    12は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、場合によりC〜C−アルキル−またはアリール−で置換されたC〜C−アルキニルまたはC〜C−アルケニル基、または同一または異なる基3個までで置換された、飽和または不飽和の3〜6−員の複素環を表し、この複素環は同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよく、またはR 12はC〜C−シクロアルキル、アリールまたはヘタリール基を表し、その際2つの基は一緒になって縮合した、飽和、不飽和または芳香族炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよいく、この環は場合により置換されていてよいかまたは更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族環がこの環に縮合していてよく、または基R 12はR またはR 1*と一緒になってO、NおよびSの群から選択された更に2個までのヘテロ原子を場合により有していてよい飽和または不飽和C〜C−複素環を形成し、
    、R 1*
    は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシアルキル、C〜C−アルケニル、C〜C12−アルキニル、CO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、SO−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO−アルキレンアリール基を表し、
    、R 6*
    は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、−CO−O−C〜C−アルキル、アリールアルキル、−CO−O−アルキレンアリール、−CO−O−アリル、−CO−C〜C−アルキル、−CO−アルキレンアリール、C〜C−シクロアルキル、−CO−アリル基を表すか、または構成要素I 中でR およびR 6*の両方の基が一緒になって、場合により置換された飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、この複素環は環窒素に加えて同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを更に2個まで有していてよく、R は水素、−OH、−CN、−CONH、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−シクロアルキルまたは−O−CO−C〜C−アルキル基、または場合により置換されたアリールアルキル、−O−アルキレンアリール、−O−CO−アリール、−O−CO−アルキレンアリールまたは−O−CO−アリル基を表すか、またはR およびR の両方の基が一緒になって場合により置換された不飽和または芳香族複素環を表し、これは環窒素に加えて更に同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを2個まで有していてよく、
    は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、CO−C〜C−アルキル、SO−C〜C−アルキルまたはCO−O−C〜C−アルキル基、または場合により置換されたアリール、CO−アリール、SO−アリール、CO−O−アリール、CO−アルキレンアリール、SO−アルキレンアリール、CO−O−アルキレンアリールまたはアルキレンアリール基を表し、
    、R 10
    は相互に独立して水素、−CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル基またはCO−O−R 14、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、SO−NR 15 16またはCO−NR 15 16の基を表すか、または構成要素I 14中でR およびR 10の両方の基が一緒になって、飽和、不飽和または芳香族の5〜7員の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよく、場合により同一または異なる基3個までで置換されていてよい、
    11は水素、−CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル基またはCO−O−R 14、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、SO−NR 15 16またはCO−NR 15 16の基を表し、
    17は水素、または構成要素I 16中でR およびR 17の両方の基が一緒になって、飽和、不飽和または芳香族の5〜7員の、環窒素に加えて同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよい複素環を表し、場合により同一または異なる基3個までで置換されていてよく、
    18、R 19
    は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−またはビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すか、または−SO−R 11、−CO−OR 11、−CO−NR 11NR 11*または−CO−R 11を表し、これはR 11とは独立しており、
    、Z、Z、Z
    は相互に独立して、窒素、C−H、C−ハロゲンまたは場合により置換された分枝または非分枝のC−C〜C−アルキルまたは−C−C〜C−アルコキシ基を表し、
    はNR 、酸素または硫黄を表す]の構成要素の群から選択された構成要素である、請求項1または2記載の使用。
  4. スペーサー構成要素EがEおよびEの群から選択された2〜4個のサブ構成要素からなり、このサブ構成要素の結合順序は任意であり、EおよびEは以下のものを表す:
    は式IE1
    Figure 2004501120
    のサブ構成要素を表し、
    は式IE2
    Figure 2004501120
    のサブ構成要素を表す
    [式中、c、d、f、g、h
    は相互に独立して0、1または2を表し、
    k1、k2、k3、k4、k5、k6は相互に独立して0または1を表し、
    、Q
    は相互に独立して、場合により置換された4〜11員の単または多環の、脂肪族または芳香族炭化水素を表し、これは二重結合6個までおよび同一または異なるN、OおよびSの群から選択されたヘテロ原子を6個まで有していてよく、ここで環炭素および/または環窒素は場合により置換されていてよく、
    、Z
    は相互に独立しており、CO、CO−NR 12、NR 12−CO、硫黄、SO、SO、SO−NR 12、NR 12−SO、CS、CS−NR 12、NR 12−CS、CS−O、O−CS、CO−O、O−CO、酸素、エチニレン、CR 13−O−CR 14、C(=CR 13 14)、CR =CR 14、−CR 13(OR 15)−CHR 14−または−CHR 13−CR 14(OR 15)−を表し、
    、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 10
    は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、−(CH−(W−R 17の基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基、またはそれぞれの場合に相互に独立して、2つの基R およびR またはR およびR またはR およびR またはR およびR またはR およびR 10は一緒になって、場合により置換された3〜7員の飽和または不飽和の炭素環または複素環を表し、これはO、NおよびSの群から選択されたヘテロ原子3個までを有していてよく、
    xは0、1、2、3または4であり、
    zは0または1であり、
    は−CO−、−CO−N(R )−、−N(R )−CO−、−N(R )−CO−N(R 2*)−、−N(R )−CO−O−、−O−、−S−、−SO−、−SO−N(R )−、−SO−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(R )−、−N(R )−または−N(R )−SO−を表し、
    、R 2*
    は相互に独立して、水素、分枝または非分枝の場合により置換されたC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、CO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、ヘタリールアルキル、アリールアルキル、C〜C−シクロアルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、SO−アリール、CO−ヘタリールまたはSO−アルキレンアリール基を表し、
    17は水素、ヒドロキシ基、CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはアリールアルキル基、C〜C−アルキルまたはアリールで場合により置換されたC〜C−アルキニルまたはC〜C−アルケニル基、場合により置換されたC〜C12−ビシクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C12−ビシクロアルキル、C〜C20−トリシクロアルキルまたはC〜C−アルキレン−C〜C20−トリシクロアルキル基、または同一または異なる基3個までで置換された、飽和または不飽和の3〜8−員の複素環を表し、この複素環は同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよく、その際2つの基は一緒になって縮合した、飽和または不飽和または芳香族炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよく、この環は場合により置換されていてよいかまたは更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族環がこの環に縮合していてよく、または基R 17はR またはR 2*と一緒になってO、SおよびNの群から選択された更に2個までのヘテロ原子を場合により有していてよい飽和または不飽和C〜C−複素環を形成し、
    11、R 11*
    は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシアルキル、C〜C−アルケニル、C〜C12−アルキニル、CO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキル、CO−NHC〜C−アルコキシアルキル、CO−NHC〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、アリールアルキル、C〜C−シクロアルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−NH−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、CO−NH−アリール、SO−アリール、CO−ヘタリール、SO−アルキレンアリール、SO−ヘタリールまたはSO−アルキレンヘタリール基を表し、
    12は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基またはCO−R 16、COOR 16またはSO−R 16の基を表し、
    13、R 14
    は相互に独立して、水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
    15、は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
    16は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ基、または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルケニルまたははヘタリールアルキル基を表す]、請求項1から3までのいずれか1項記載の使用。
  5. 使用されるスペーサー構成要素Eが式IE1E2
    −E−E−        IE1E2
    [式中、EおよびEは以下の意味を有する:
    は式IE1
    Figure 2004501120
    のサブ構成要素を表し、
    は式IE2
    Figure 2004501120
    のサブ構成要素を表し、
    ここで、c、d、f、g、h
    は相互に独立して0、1または2を表し、
    k1、k2、k3、k4、k5、k6は相互に独立して0または1を表し、
    、Q
    は相互に独立して、場合により置換された4〜11員の単または多環の、脂肪族または芳香族炭化水素を表し、これは二重結合6個までおよび同一または異なるN、OおよびSの群から選択されたヘテロ原子を6個まで有していてよく、ここで環炭素および/または環窒素は場合により置換されていてよく、
    、Z
    は相互に独立して、CO、CO−NR 12、NR 12−CO、硫黄、SO、SO、SO−NR 12、NR 12−SO、CS、CS−NR 12、NR 12−CS、CS−O、O−CS、CO−O、O−CO、酸素、エチニレン、CR 13−O−CR 14、C(=CR 13 14)、CR 13=CR 14、−CR 13(OR 15)−CHR 14−または−CHR 13−CR 14(OR 15)−を表し、
    、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 10
    は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、−(CH−(W−R 17基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基、または相互に独立して、それぞれの場合に2つの基R およびR またはR およびR またはR およびR またはR およびR またはR およびR 10は一緒になって、場合により置換された3〜7員の飽和または不飽和炭素環または複素環を表し、これはO、NおよびSの群から選択されたヘテロ原子3個までを有していてよく、
    xは0、1、2、3または4であり、
    zは0または1であり、
    は−CO−、−CO−N(R )−、−N(R )−CO−、−N(R )−CO−N(R 2*)−、−N(R )−CO−O−、−O−、−S−、−SO−、−SO−N(R )−、−SO−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(R )−、−N(R )−または−N(R )−SO−を表し、
    、R 2*
    は相互に独立して、水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、CO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、ヘタリールアルキル、アリールアルキル、C〜C−シクロアルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、SO−アリール、CO−ヘタリールまたはSO−アルキレンアリール基を表し、
    17は水素、ヒドロキシ基、CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはアリールアルキル基、C〜C−アルキルまたはアリールで場合により置換されたC〜C−アルキニルまたはC〜C−アルケニル基、場合により置換されたC〜C12−ビシクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C12−ビシクロアルキル、C〜C20−トリシクロアルキルまたはC〜C−アルキレン−C〜C20−トリシクロアルキル基、または同一または異なる基3個までで置換された、飽和または不飽和の3〜8−員の複素環を表し、この複素環は同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよく、その際2つの基は一緒になって縮合した、飽和または不飽和または芳香族の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよく、この環は場合により置換されていてよいかまたは更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族環がこの環に縮合していてよく、または基R 17はR またはR 2*と一緒になってO、NおよびSの群から選択された更に2個までのヘテロ原子を有していてよい飽和または不飽和C〜C−複素環を形成し、
    11、R 11*
    は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシアルキル、C〜C−アルケニル、C〜C12−アルキニル、CO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキル、CO−NH−C〜C−アルコキシアルキル、CO−NH−C〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、アリールアルキル、C〜C−シクロアルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−NH−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、CO−NH−アリール、SO−アリール、CO−ヘタリール、SO−アルキレンアリール、SO−ヘタリールまたはSO−アルキレンヘタリール基を表し、
    12は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基またはCO−R 16、COOR 16またはSO−R 16の基を表し、
    13、R 14
    は相互に独立して、水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
    15は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
    16は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ基、または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルケニルまたははヘタリールアルキル基を表す]を表す、請求項1から4までのいずれか1項記載の使用。
  6. インテグリンレセプターに結合する化合物を製造するための式IGL
    −G−L        IGL
    [式中、GおよびLは以下のものを意味する:
    Lは式I
    −U−T        I
    の構成要素を表し、ここで
    Tは基COOH、COOHに加水分解可能な基またはCOOHにバイオアイソステリックな基であり、かつ
    −U−は−(X−(CR −、−CR =CR −、エチニレンまたは=CR −を表し、
    aは0または1を表し、
    bは0、1または2を表し、
    はCR 、NR 、酸素または硫黄を表し、
    、R 、R 、R
    は相互に独立して、水素、−T、−OH、−NR 、−CO−NH、ハロゲン基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−シクロアルキル、−CO−NH(C〜C−アルキル)、−CO−N(C〜C−アルキル)またはC〜C−アルコキシ基、場合により置換されたC〜C−アルキレン−T、C−アルケニレン−TまたはC−アルキニレン−Tの基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基またはそれぞれの場合に相互に独立して、2つの基R およびR またはR およびR 、または場合により基R およびR 、が一緒になって場合により置換された3〜7員の飽和または不飽和炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、
    、R 、R
    は相互に独立して、水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、CO−O−C〜C−アルキル、SO−C〜C−アルキルまたはCO−C〜C−アルキル基または場合により置換されたCO−O−アルキレンアリール、SO−アリール、CO−アリール、SO−アルキレンアリールまたはCO−アルキレンアリール基を表し、
    Gは式Iの構成要素を表し、
    Figure 2004501120
    ここで、構成要素Bは構成要素Gに環窒素を介して結合しており、構成要素LはWを介して結合している、
    はCO、CS、C=NR またはCR を表し、
    は水素、ヒドロキシ基、分枝または非分枝の場合により置換されたC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−シクロアルキルまたは−O−C〜C−シクロアルキル基または場合により置換されたアリール、−O−アリール、アリールアルキルまたは−O−アルキレンアリール基を表し、
    、R
    相互に独立して水素または場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはC〜C−アルコキシ基を表すか、または両方の基R およびR が一緒になって環状アセタール−O−CH−CH−O−または−O−CH−O−を表すか、または両方の基R およびR が一緒になって場合により置換されたC〜C−シクロアルキル基を表し、
    およびR
    相互に独立して水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキルまたはC〜C−アルコキシ基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基または両方の基R およびR が一緒になって場合により置換された、縮合した、不飽和または芳香族の3〜10員の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、
    但しこの縮合し、不飽和または芳香族の3〜6員の炭素環または複素環の場合には、構成要素−V−CO−R
    (ここで、
    Vは場合により置換されたC〜C−アルキレン基を表し、
    はヒドロキシ基、C〜C−アルコキシ、アリール−C〜C−アルコキシ、C〜C−アルキルカルボニルオキシ−C〜C−アルコキシまたはアリール−C〜C−アルキルカルボニルオキシ−C〜C−アルコキシ基またはアミド結合により結合しているL−またはD−アミノ酸であって、このアミノ酸のカルボン酸成分が遊離酸として存在するかまたはC〜C−アルキルでエステル化されているL−またはD−アミノ酸を表す)を有する置換基を除く、
    は式IWG 〜IWG の構造要素の群から選択された構造要素を表し、
    Figure 2004501120
    は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、または場合により置換された、分枝または非分枝のC〜C−アルキルまたはC〜C−アルコキシ基を表し、
    、R 、R 、R 10
    相互に独立して水素、ヒドロキシ基、−CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、
    〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、
    〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルキルまたは
    〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルケニル基、場合により置換された分枝または非分枝の、C〜C−アルキレン−OR 11、C〜C−アルキレン−CO−OR 11、C〜C−アルキレン−O−CO−R 11、C〜C−アルキレン−CO−R 11、C〜C−アルキレン−SO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−CO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−O−CO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−NR 12 13またはC〜C−アルキレン−SR 11、C〜C−アルキレン−SO−R 11の基、−S−R 11、−O−R 11、−SO−R 11、−SO−R 11、−CO−OR 11、−O−CO−R 11、−O−CO−NR 12 13、−SO−NR 12 13、−CO−NR 12 13、−NR 12 13、またはCO−R 11の基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、C〜C−ヘテロシクロアルキル、C〜C−ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基を表すか、またはそれぞれの場合に相互に独立して2つの基R およびR またはR およびR 10またはR およびR またはR およびR 10は一緒になって、場合により置換された飽和または不飽和の、非芳香族の、3〜7員環の炭素環または複素環を表し、これはO、N、Sの群から選択されたヘテロ原子3個まで有していてよく、かつ二重結合を2個まで有していてよい、
    11は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、
    〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表し、
    12、R 13
    相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すかまたは−SO−R 11、−CO−OR 11、−CO−NR 11 11*または−CO−R 11を表し、かつ
    11*はR 11から独立した基R 11である]の構成要素の使用。
  7. αβインテグリンレセプターのリガンドとしての請求項1から5までのいずれか1項記載の化合物の使用。
  8. インテグリンとその天然のリガンドとの間の相互作用が過剰であるかまたは低下している疾患の治療のための薬剤を製造するための、請求項1から5までのいずれか1項記載の化合物の使用。
  9. αβインテグリンとその天然のリガンドとの間の相互作用が過剰であるかまたは低下している疾患の治療のための、請求項1から5および8のいずれか1項記載の化合物の使用。
  10. アテローム動脈硬化症、関節リュウマチ、血管損傷またはステント移植の後の再狭窄、血管形成術、急性腎不全、血管形成関連細小血管障害、糖尿病性血管障害、血小板介在血管閉塞、動脈血栓、うっ血心不全、心筋梗塞、脳卒中、ガン、オステオポローゼ、高血圧、乾癬またはウィルス、寄生虫またはバクテリア感染状態、炎症、創傷治癒、副甲状腺亢進、ページェット病、悪性過カルシウム血症、転移性溶骨性病巣を治療するための、請求項1から5および9のいずれか1項記載の化合物の使用。
  11. 式I′
    A−E′−G′−L        I′
    [式中、A、E′、G′およびLは以下の意味を有する:
    Lは式Iの構成要素を表し、
    −U−T           I
    (ここで、
    Tは基COOH、COOHに加水分解可能な基またはCOOHにバイオアイソステリックな基であり、かつ
    −U−は−(X−(CR −、−CR =CR −、エチニレンまたは=CR −を表し、
    aは0または1を表し、
    bは0、1または2を表し、
    はCR 、NR 、酸素または硫黄を表し、
    、R 、R 、R
    は相互に独立して、水素、−T、−OH、−NR 、−CO−NH、ハロゲン基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−シクロアルキル、−CO−NH(C〜C−アルキル)、−CO−N(C〜C−アルキル)またはC〜C−アルコキシ基、場合により置換されたC〜C−アルキレン−T、C−アルケニレン−TまたはC−アルキニレン−Tの基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基またはそれぞれの場合に相互に独立して、2つの基R およびR またはR およびR 、または場合により基R およびR が一緒になって場合により置換された3〜7員の飽和または不飽和炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、
    、R 、R
    は相互に独立して、水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−シクロアルキル、CO−O−C〜C−アルキル、SO−C〜C−アルキルまたはCO−C〜C−アルキル基または場合により置換されたCO−O−アルキレンアリール、SO−アリール、CO−アリール、SO−アルキレンアリールまたはCO−アルキレンアリール基を表し)
    G′は式Iの構成要素を表し、
    Figure 2004501120
    (ここで、構成要素A−E′は構成要素G′に環窒素を介して結合しており、構成要素LはWを介して結合している、
    はCO、CS、C=NR またはCR を表し、
    は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−シクロアルキルまたは−O−C〜C−シクロアルキル基または場合により置換されたアリール、−O−アリール、アリールアルキルまたは−O−アルキレンアリール基を表し、
    、R
    相互に独立して水素または場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはC〜C−アルコキシ基を表すか、または両方の基R およびR が一緒になって環状アセタール−O−CH−CH−O−または−O−CH−O−を表すか、または両方の基R およびR が一緒になって場合により置換されたC〜C−シクロアルキル基を表し、
    およびR
    相互に独立して水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキルまたはC〜C−アルコキシ基、場合により置換されたアリールまたはアリールアルキル基または両方の基R およびR が一緒になって場合により置換された、縮合した、不飽和または芳香族の3〜10員の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子O、N、S3個までを有していてよく、
    は式IWG 〜IWG の構造要素の群から選択された構造要素を表し、
    Figure 2004501120
    は水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、または場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキルまたはC〜C−アルコキシ基を表し、
    、R 、R 、R 10
    相互に独立して水素、ヒドロキシ基、−CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、
    〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、
    〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルキルまたは
    〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルケニル基、場合により置換された分枝または非分枝の、C〜C−アルキレン−OR 11、C〜C−アルキレン−CO−OR 11、C〜C−アルキレン−O−CO−R 11、C〜C−アルキレン−CO−R 11、C〜C−アルキレン−SO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−CO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−O−CO−NR 12 13、C〜C−アルキレン−NR 12 13またはC〜C−アルキレン−SR 11、C〜C−アルキレン−SO−R 11の基、−S−R 11、−O−R 11、−SO−R 11、−SO−R 11、−CO−OR 11、−O−CO−R 11、−O−CO−NR 12 13、−SO−NR 12 13、−CO−NR 12 13、−NR 12 13またはCO−R 11の基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、C〜C−ヘテロシクロアルキル、C〜C−ヘテロシクロアルケニル、アリール、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基を表すか、またはそれぞれの場合に相互に独立して2つの基R およびR またはR およびR 10またはR およびR またはR およびR 10は一緒になって、場合により置換された飽和または不飽和の、非芳香族の、3〜7員の炭素環または複素環を表し、これはO、N、Sの群から選択されたヘテロ原子3個までおよび二重結合を2個まで有していてよく、
    11は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、
    〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表し、
    12、R 13
    相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すかまたは−SO−R 11、−CO−OR 11、−CO−NR 11 11*または−CO−R 11の基を表し、かつ
    11*はR 11から独立した基R 11であり)、
    14は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはC〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、
    〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレン−ヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレン−ヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表し、
    E′がEおよびEの群から選択された2〜4個のサブ構成要素からなり、このサブ構成要素の結合順序は任意であり、EおよびEは以下のものを表す:
    は式IE1
    Figure 2004501120
    のサブ構成要素を表し、
    は式IE2
    Figure 2004501120
    のサブ構成要素を表し、
    ここでc、d、f、g、h
    は相互に独立して0、1または2を表し、
    k1、k2、k3、k4、k5、k6は相互に独立して0または1を表し、
    、Q
    は相互に独立して、場合により置換された4〜11員の単または多環の、脂肪族または芳香族炭化水素を表し、これは二重結合6個までおよび同一または異なるN、OおよびSの群から選択されたヘテロ原子を6個まで有していてよく、ここで環炭素および/または環窒素は場合により置換されていてよく、
    、Z
    は相互に独立しており、CO、CO−NR 12、NR 12−CO、硫黄、SO、SO、SO−NR 12、NR 12−SO、CS、CS−NR 12、NR 12−CS、CS−O、O−CS、CO−O、O−CO、酸素、エチニレン、CR 13−O−CR 14、C(=CR 13 14)、CR 13=CR 14、−CR 13(OR 15)−CHR 14−または−CHR 13−CR 14(OR 15)−を表し、
    、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 10
    は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、−(CH−(W−R 17の基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基、またはそれぞれの場合に相互に独立して、2つの基R およびR またはR およびR またはR およびR またはR およびR またはR およびR 10は一緒になって、場合により置換された3〜7員の飽和または不飽和の炭素環または複素環を表し、これはO、NおよびSの群から選択されたヘテロ原子3個までを有していてよく、
    xは0、1、2、3または4であり、
    zは0または1であり、
    は−CO−、−CO−N(R )−、−N(R )−CO−、−N(R )−CO−N(R 2*)−、−N(R )−CO−O−、−O−、−S−、−SO−、−SO−N(R )−、−SO−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(R )−、−N(R )−または−N(R )−SO−を表し、
    、R 2*
    は相互に独立して、水素、分枝または非分枝の場合により置換されたC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、CO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、ヘタリールアルキル、アリールアルキル、C〜C−シクロアルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、SO−アリール、CO−ヘタリールまたはSO−アルキレンアリール基を表し、
    17は水素、ヒドロキシ基、CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはアリールアルキル基、C〜C−アルキルまたはアリールで場合により置換されたC〜C−アルキニルまたはC〜C−アルケニル基、場合により置換されたC〜C12−ビシクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C12−ビシクロアルキル、C〜C20−トリシクロアルキルまたはC〜C−アルキレン−C〜C20−トリシクロアルキル基、または同一または異なる基3個までで置換された、飽和または不飽和の3〜8−員の複素環を表し、この複素環は同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよく、その際2つの基は一緒になって縮合した、飽和または不飽和または芳香族炭素環または複素環を表してよく、これは同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよく、この環は場合により置換されていてよいかまたは更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族環がこの環に縮合していてよく、または基R 17はR またはR 2*と一緒になってO、SおよびNの群から選択された更に2個までのヘテロ原子を場合により有していてよい飽和または不飽和C〜C−複素環を形成し、
    11、R 11*
    は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシアルキル、C〜C−アルケニル、C〜C12−アルキニル、CO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキル、CO−NH−C〜C−アルコキシアルキル、CO−NH−C〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、アリールアルキル、C〜C−シクロアルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−NH−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、CO−NH−アリール、SO−アリール、CO−ヘタリール、SO−アルキレンアリール、SO−ヘタリールまたはSO−アルキレンヘタリール基を表し、
    12は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基またはCO−R 16、COOR 16またはSO−R 16の基を表し、
    13、R 14
    は相互に独立して、水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
    15は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
    16は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはC〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ基、または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルケニルまたははヘタリールアルキル基を表すが、但しYまたはZ=COであり、かつ基XまたはQまたは構成要素Aからの芳香族またはヘテロ芳香族の基が直接YまたはZに結合している場合、YまたはZから構成要素Gへの直接原子結合を除く、
    Aは、次の群:
    飽和、不飽和または芳香族の、4〜8員の単環式炭化水素を表し、これはO、NおよびSの群から選択されたヘテロ原子を4個まで含有していてよく、それぞれの場合に相互に独立して、場合により存在する環窒素または炭素は置換されていてもよく、但しO、NおよびSの群から選択された少なくとも1つのヘテロ原子は構成要素A中に含有されている、または
    飽和、不飽和または芳香族の9〜14員の多環式炭化水素を表し、これはN、OおよびSの群から選択されたヘテロ原子を6個まで含有していてよく、それぞれの場合に相互に独立して、場合により存在する環窒素または炭素原子は置換されていてもよく、但しO、NおよびSの群から選択された少なくとも1つのヘテロ原子は構成要素A中に含有されている、

    Figure 2004501120
    (ここで、
    は酸素、硫黄または場合により置換された窒素を表し、
    は場合により置換された窒素、酸素または硫黄を表す)、および

    Figure 2004501120
    (ここで、
    18、R 19
    相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すか、または−SO−R 11、−CO−OR 11、−CO−NR 11 11*または−CO−R 11の基を表す)から選択された構成要素である]の化合物およびその生理学的に認容性の塩、プロドラッグおよびエナンチオマー純粋なまたはジアステレオマー純粋な異性体および互変異性体。
  12. 使用される構成要素Aが式I 〜I 18
    Figure 2004501120
    [式中、
    m、p、qは相互に独立して1、2または3であり、
    、R
    は相互に独立して水素、CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキルまたはCO−C〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、ヘタリールアルキルまたはC〜C−シクロアルキル基またはCO−O−OR 14、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、CO−NR 15 16またはSONR 15 16の基を表すか、または2つの基R およびR は一緒になって、場合により置換された縮合した、不飽和または芳香族の5または6員の炭素環または複素環を表し、これはO、NおよびSの群から選択されたヘテロ原子を3個まで有していてよく、
    13、R 13*
    は相互に独立して水素、CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル基またはCO−O−R 14、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、SO−NR 15 16またはCO−NR 15 16の基を表し、
    14は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、アルキレン−C〜C−アルコキシ、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはC〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル基または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル基、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
    15、R 16
    は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、CO−C〜C−アルキル、SO−C〜C−アルキル、COO−C〜C−アルキル、CO−NH−C〜C−アルキル、アリールアルキル、COO−アルキレンアリール、SO−アルキレンアリール、CO−NH−アルキレンアリール、CO−NH−アルキレンヘタリールまたはヘタリールアルキル基または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、CO−アリール、CO−NH−アリール、SO−アリール、ヘタリール、CO−NH−ヘタリールまたはCO−ヘタリール基を表し、
    、R
    は相互に独立して水素、−(CH−(X−R 12を表すか、または2つの基が一緒になって、飽和、不飽和または芳香族の3〜8員のN複素環を表し、これは付加的に同一または異なるヘテロ原子O、NまたはSを更に2個有していてよく、この環は場合により置換されているか、または更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族の環がこの環に縮合していてよく、
    その際、
    nは0、1、2または3であり、
    jは0または1であり、
    は−CO−、−CO−N(R )−、−N(R )−CO−、−N(R )−CO−N(R 1*)−、−N(R )−CO−O−、−O−、−S−、−SO−、−SO−N(R )−、−SO−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(R )−、−N(R )−または−N(R )−SO−を表し、
    12は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、場合によりC〜C−アルキル−またはアリール−で置換されたC〜C−アルキニルまたはC〜C−アルケニル基、または同一または異なる基3個までで置換された、飽和または不飽和の3〜6−員の複素環を表し、この複素環は同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよく、またはR 12はC〜C−シクロアルキル、アリールまたはヘタリール基を表し、その際2つの基は一緒になって縮合した、飽和、不飽和または芳香族炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよく、この環は場合により置換されていてよいかまたは更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族環がこの環に縮合していてよく、または基R 12はR またはR 1*と一緒になってO、SおよびNの群から選択された更に2個までのヘテロ原子を場合により有していてよい飽和または不飽和C〜C−複素環を表し、
    、R 1*
    は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシアルキル、C〜C−アルケニル、C〜C12−アルキニル、CO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、SO−アリール、ヘタリール、CO−ヘタリールまたはSO−アルキレンアリール基を表し、
    、R 6*
    は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、−CO−O−C〜C−アルキル、アリールアルキル、−CO−O−アルキレンアリール、−CO−O−アリル、−CO−C〜C−アルキル、−CO−アルキレンアリール、C〜C−シクロアルキルまたは−CO−アリル基を表すか、または構成要素I 中でR およびR 6*の両方の基が一緒になって、場合により置換された飽和、不飽和または芳香族複素環を表し、この複素環は環窒素に加えて同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを更に2個まで有していてよく、
    は水素、−OH、−CN、−CONH、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−シクロアルキルまたは−O−CO−C〜C−アルキル基、または場合により置換されたアリールアルキル、−O−アルキレンアリール、−O−CO−アリール、−O−CO−アルキレンアリールまたは−O−CO−アリル基を表すか、またはR およびR の両方の基が一緒になって場合により置換された不飽和または芳香族複素環を表し、これは環窒素に加えて更に同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを2個まで有していてよく、
    は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、CO−C〜C−アルキル、SO−C〜C−アルキルまたはCO−O−C〜C−アルキル基、または場合により置換されたアリール、CO−アリール、SO−アリール、CO−O−アリール、CO−アルキレンアリール、SO−アルキレンアリール、CO−O−アルキレンアリールまたはアルキレンアリール基を表し、
    、R 10
    は相互に独立して水素、−CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル基またはCO−O−R 、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、SO−NR 15 16またはCO−NR 15 16の基を表すか、または構成要素I 14中でR およびR 10の両方の基が一緒になって、飽和、不飽和または芳香族の5〜7員の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよく、場合により同一または異なる基3個までで置換されており、
    11は水素、−CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基または場合により置換されたアリール、アリールアルキル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル基またはCO−O−R 14、O−R 14、S−R 14、NR 15 16、SO−NR 15 16またはCO−NR 15 16の基を表し、
    17は水素、または構成要素I 16中でR およびR 17の両方の基が一緒になって、飽和、不飽和または芳香族の5〜7員の、環窒素に加えて同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよい複素環を表し、場合により同一または異なる基3個までで置換されており、
    18、R 19
    は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、C〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ、モノ−およびビス−アルキルアミノアルキレンまたはアシルアミノアルキレン基または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレンヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すか、または−SO−R 11、−CO−OR 11、−CO−NR 11NR 11*または−CO−R 11を表し、これはR 11とは独立しており、
    、Z、Z、Z
    は相互に独立して、窒素、C−H、C−ハロゲンまたは場合により置換された分枝または非分枝のC−C〜C−アルキルまたは−C−C〜C−アルコキシ基を表し、
    はNR 、酸素または硫黄を表す]の構成要素の群から選択された構成要素である、請求項11記載の化合物。
  13. 使用される構成要素E′が式IE1E2
    −E−E−        IE1E2
    [式中、EおよびEは以下の意味を有する:
    は式IE1
    Figure 2004501120
    のサブ構成要素を表し、
    は式IE2
    Figure 2004501120
    のサブ構成要素を表し、
    ここで、c、d、f、g、h
    は相互に独立して0、1または2を表し、
    k1、k2、k3、k4、k5、k6は相互に独立して0または1を表し、
    、Q
    は相互に独立して、場合により置換された4〜11員の単または多環の、脂肪族または芳香族炭化水素を表し、これは二重結合6個までおよび同一または異なるN、OおよびSの群から選択されたヘテロ原子を6個まで有していてよく、ここで環炭素および/または環窒素は場合により置換されていてよく、
    、Z
    は相互に独立して、CO、CO−NR 12、NR 12−CO、硫黄、SO、SO、SO−NR 12、NR 12−SO、CS、CS−NR 12、NR 12−CS、CS−O、O−CS、CO−O、O−CO、酸素、エチニレン、CR 13−O−CR 14、C(=CR 13 14)、CR 13=CR 14、−CR 13(OR 15)−CHR 14−または−CHR 13−CR 14(OR 15)−を表し、
    、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 10
    は相互に独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、−(CH−(W−R 17基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基、または相互に独立して、それぞれの場合に2つの基R およびR またはR およびR またはR およびR またはR およびR またはR およびR 10は一緒になって、場合により置換された3〜7員の飽和または不飽和炭素環または複素環を表し、これはO、NおよびSの群から選択されたヘテロ原子3個までを有していてよく、
    xは0、1、2、3または4であり、
    zは0または1であり、
    は−CO−、−CO−N(R )−、−N(R )−CO−、−N(R )−CO−N(R 2*)−、−N(R )−CO−O−、−O−、−S−、−SO−、−SO−N(R )−、−SO−O−、−CO−O−、−O−CO−、−O−CO−N(R )−、−N(R )−または−N(R )−SO−を表し、
    、R 2*
    は相互に独立して、水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、CO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、ヘタリールアルキル、アリールアルキル、C〜C−シクロアルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、SO−アリール、CO−ヘタリールまたはSO−アルキレンアリール基を表し、
    17は水素、ヒドロキシ基、CN、ハロゲン、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル基、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、ヘタリールまたはアリールアルキル基、C〜C−アルキルまたはアリールで場合により置換されたC〜C−アルキニルまたはC〜C−アルケニル基、場合により置換されたC〜C12−ビシクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C12−ビシクロアルキル、C〜C20−トリシクロアルキルまたはC〜C−アルキレン−C〜C20−トリシクロアルキル基、または同一または異なる基3個までで置換された、飽和または不飽和の3〜8−員の複素環を表し、この複素環は同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよく、その際2つの基は一緒になって縮合した、飽和または不飽和または芳香族の炭素環または複素環を表し、これは同一または異なるヘテロ原子O、N、Sを3個まで有していてよく、この環は場合により置換されていてよいかまたは更に場合により置換された飽和、不飽和または芳香族環がこの環に縮合していてよく、または基R 17はR またはR 2*と一緒になってO、SおよびNの群から選択された更に2個までのヘテロ原子を場合により有していてよい飽和または不飽和C〜C−複素環を形成し、
    11、R 11*
    は相互に独立して水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシアルキル、C〜C−アルケニル、C〜C12−アルキニル、CO−C〜C−アルキル、CO−O−C〜C−アルキル、CO−NH−C〜C−アルコキシアルキル、CO−NH−C〜C−アルキルまたはSO−C〜C−アルキル基、または場合により置換されたヘタリール、アリールアルキル、C〜C−シクロアルキル、CO−O−アルキレンアリール、CO−NH−アルキレンアリール、CO−アルキレンアリール、CO−アリール、CO−NH−アリール、SO−アリール、CO−ヘタリール、SO−アルキレンアリール、SO−ヘタリールまたはSO−アルキレンヘタリール基を表し、
    12は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニル、場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、ヘタリール、アリールアルキルまたはヘタリールアルキル基またはCO−R 16、COOR 16またはSO−R 16の基を表し、
    13、R 14
    は相互に独立して、水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルコキシ、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
    15は水素、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはアルキレンシクロアルキル基、または場合により置換されたC〜C−シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘタリールまたはヘタリールアルキル基を表し、
    16は水素、ヒドロキシ基、場合により置換された分枝または非分枝のC〜C−アルキル、C〜C−アルケニル、C〜C−アルキニルまたはC〜C−アルキレン−C〜C−アルコキシ基、または場合により置換されたアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルケニル、ヘタリール、C〜C−シクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−シクロアルキル、アリールアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルキル、C〜C−アルキレン−C〜C−ヘテロシクロアルケニルまたはヘタリールアルキル基を表すが、但し
    =CO、
    k1およびk5=1および
    hおよびk6=0
    の場合は、c、k2およびdの合計は0以外のものでなければならず、かつ
    構成要素Aからの芳香族基またはヘテロ芳香族基が直接YまたはZに結合している場合、YまたはZからの構成要素Gへの直接原子結合は除く]の構成要素を表す、請求項11または12記載の化合物。
  14. 薬剤として使用するための請求項11から13までのいずれか1項記載の化合物。
  15. 疾患の治療のための薬剤を製造するための請求項11から13までのいずれか1項記載の化合物の使用。
  16. 慣用の薬学的賦形剤に加えて、請求項11から13までのいずれか1項記載の化合物を少なくとも1種含有する医薬調剤。
  17. 請求項1から5までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群:
    血小板の付着、活性化または凝集のインヒビター、
    トロンビン活性または形成を防止する抗凝固物質、
    血小板活性化化合物のアンタゴニストまたは
    セレクチンアンタゴニスト
    から選択された更なる化合物少なくとも1種を含有する医薬調剤。
  18. 血小板介在血管閉塞または血栓を治療するための薬剤を製造するための請求項17に記載した医薬調剤の使用。
  19. 請求項1から5までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群:
    血小板の活性化または凝集のインヒビター、
    セリンプロテアーゼインヒビター、
    フィブリノーゲン低下化合物
    セレクチンアンタゴニスト、
    ICAM−1またはVCAM−1のアンタゴニスト、
    白血球付着のインヒビター、
    血管壁移行のインヒビター、
    フィブリン溶解変調化合物、
    補体因子のインヒビター、
    エンドテリンレセプターアンタゴニスト、
    チロシンキナーゼインヒビター、
    酸化防止剤および
    インターロイキン8アンタゴニスト
    から選択された更なる化合物少なくとも1種を含有する医薬調剤。
  20. 心筋梗塞または脳卒中を治療するための薬剤を製造するための請求項19記載の医薬調剤の使用。
  21. 請求項1から5までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群:
    エンドテリンアンタゴニスト、
    ACEインヒビター、
    アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト、
    エンドペプチダーゼインヒビター、
    β−遮断剤、
    カルシウムチャネルアンタゴニスト、
    ホスホジエステラーゼインヒビターおよび
    カスパーゼインヒビター、
    から選択された更なる化合物少なくとも1種を含有する医薬調剤。
  22. うっ血心不全を治療するための薬剤を製造するための請求項21記載の医薬調剤の使用。
  23. 請求項1から5までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群:
    トロンビンインヒビター、
    Xa因子のインヒビター、
    トロンビン形成に導く凝固経路のインヒビター、
    血小板の付着、活性化または凝集のインヒビター、
    エンドテリンレセプターアンタゴニスト、
    酸化窒素シンターゼインヒビター、
    CD44アンタゴニスト、
    セレクチンアンタゴニスト、
    MCP−1アンタゴニスト、
    増殖性細胞中へのシグナルトランスダクションのインヒビター、
    EGF、PDGF、VEGFまたはbFGFが介在する細胞応答のアンタゴニストおよび
    酸化防止剤
    から選択された更なる化合物少なくとも1種を含有する医薬調剤。
  24. 血管損傷またはステント移植の後の再狭窄を治療するための薬剤を製造するための請求項23記載の医薬調剤の使用。
  25. 請求項1から5までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群:
    EGF、PDGF、VEGFまたはbFGFが介在する細胞応答のアンタゴニスト、
    ヘパリンまたは低分子量ヘパリンまたはその他のGAG、
    MMPのインヒビター、
    セレクチンアンタゴニスト、
    エンドテリンアンタゴニスト、
    ACEインヒビター、
    アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト、
    グリコシル化インヒビターおよび
    AGE形成インヒビターまたはAGEブレーカーおよびそれらのレセプターのアンタゴニスト
    から選択された更なる化合物少なくとも1種を含有する医薬調剤。
  26. 糖尿病性血管障害を治療するための薬剤を製造するための請求項25記載の医薬調剤の使用。
  27. 請求項1から5までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群:
    リピド低下化合物、
    セレクチンアンタゴニスト、
    ICAM−1またはVCAM−1のアンタゴニスト、
    ヘパリンまたは低分子量ヘパリンまたはその他のGAG、
    MMPのインヒビター、
    エンドテリンアンタゴニスト、
    アポリポプロテイン A1 アンタゴニスト、
    コレステロールアンタゴニスト、
    HMG CoAレダクターゼインヒビター、
    ACATインヒビター、
    ACEインヒビター、
    アンギオテンシンレセプターアンタゴニスト、
    チロシンキナーゼインヒビター、
    プロテインキナーゼ C インヒビター、
    カルシウムチャネルアンタゴニスト、
    LDL レセプター機能刺激剤、
    酸化防止剤、
    LCATミメティックおよび
    ラジカルスカベンジャー
    から選択された更なる化合物少なくとも1種を含有する医薬調剤。
  28. アテローム性動脈硬化症を治療するための薬剤を製造するための請求項27記載の医薬調剤の使用。
  29. 請求項1から5までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群:
    細胞静止または抗腫瘍化合物、
    増殖を抑制する化合物および
    ヘパリンまたは低分子量ヘパリンまたはその他のGAG、
    から選択された更なる化合物少なくとも1種を含有する医薬調剤。
  30. ガンを治療するための薬剤を製造するための請求項29記載の医薬調剤の使用。
  31. 請求項1から5までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群:
    抗吸収治療用化合物、
    ホルモン交換治療用化合物、
    ヒト成長ホルモン組換体
    ビスホスホネート、
    カルシトニン治療用化合物、
    カルシトニン刺激剤、
    カルシウムチャネルアンタゴニスト、
    骨形成刺激剤、
    インターロイキン−6アンタゴニストおよび
    Srcチロシンキナーゼインヒビター
    から選択された更なる化合物少なくとも1種を含有する医薬調剤。
  32. オステオポローゼを治療するための薬剤を製造するための請求項31記載の医薬調剤の使用。
  33. 請求項1から5までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群:
    TNFアンタゴニスト、
    VLA−4またはVCAM−1のアンタゴニスト、
    LFA−1、Mac−1またはICAMのアンタゴニスト、
    補体インヒビター、
    免疫抑制剤、
    インターロイキン−1、−5または−8アンタゴニストおよび
    ジヒドロ葉酸レダクターゼインヒビター
    から選択された更なる化合物少なくとも1種を含有する医薬調剤。
  34. 関節リュウマチを治療するための薬剤を製造するための請求項33記載の医薬調剤の使用。
  35. 請求項1から5までのいずれか1項記載の化合物少なくとも1種、所望であれば薬学的賦形剤および次の群:
    コラゲナーゼ、
    PDGFアンタゴニストおよび
    MMP
    から選択された更なる化合物少なくとも1種を含有する医薬調剤。
  36. 創傷治癒を改善するための薬剤を製造するための請求項35記載の医薬調剤の使用。
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