AR028682A1 - Ligandos de receptores integrina - Google Patents

Abstract

Las integrinas son receptores glicoproteína de superficie celular cuyas interacciones intervienen entre las células similares y diferentes así como también entre las células y proteínas de matriz de extracelular. Las mismas están involucradas en los procesos fisiologicos, tales como la génesis de embrion, la hemostasis, curacion de una herida, la respuesta inmune y la formacion/mantenimiento de la arquitectura del tejido. Un compuesto cíclico como ligando de receptores integrina que posee la formula (1): B-G-L como ligando de receptores integrina, donde B, G y L tienen los significados siguientes: L es un elemento estructural de la formula (IL): -U-T donde T es un grupo COOH, un radical hidrolizable a COOH o un radical bioisoestérico a COOH y -U- es -(XL)a-(CRL1RL2)b-, -CRL1=CRL2-, etinileno o =CRL1-, donde a es 0 o 1, b es 0, 1 o 2, XL es CRL3RL4, NRL5, son oxígeno, o azufre, RL1, RL2, RL3, RL4, independientemente uno de otro son hidrogeno, -T-, -OH, -NRL6RL7, - CO-NH2, un radical halogeno, un alquilo C1-6 opcionalmente sustituido ramificado o lineal, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, cicloalquilo C3-7, -CO-NH(alquilo C1-6), -CO-N(alquilo C1-6)2 o radical alcoxilo C1-4, un radical T-alquileno C1-2 opcionalmente sustituido, C2-alquenileno- T o C2-alquinileno-T, un arilo opcionalmente sustituido o radical arilalquilo o en cada caso independientemente entre sí son dos radicales RL1 y RL2 o RL3 Y RL4 u opcionalmente RL1 y RL3 son juntos un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido de 3- a 7- miembros saturado o no saturado que puede contener hasta tres heteroátomos idénticos o diferentes O, N, S, RL5, RL6, RL7, independientemente entre sí son hidrogeno, un radical ramificado o lineal, opcionalmente sustituido, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-7, CO-O-alquilo C1-6, SO2-alquilo C1-6 o CO-alquilo C1-6 o un radical opcionalmente sustituido CO-O alquilenarilo, SO2-arilo, CO-arilo, SO2-alquilenarilo o CO-alquilenarilo, G es un elemento estructural de la formula (IG) en donde el elemento estructural B se une al elemento estructural G por medio del anillo de nitrogeno y el elemento estructural L se une por medio de WG, YG es CO, CS, C=NRG2 o CRG3RG4, RG2 es hidrogeno, un grupo hidroxilo, un radical ramificado o lineal, opcionalmente sustituido, alquilo C1-6, alcoxilo C1-4, cicloalquilo C3-7 o radical -O-cicloalquilo C3-7 o un arilo opcionalmente sustituido, -O-arilo, arilalquilo o radical -O-alquinelarilo, RG3, RG4 independientemente entre sí son hidrogeno o un radical ramificado o lineal, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6 o radical alcoxilo C1-4 o ambos radicales RG3 y RG4 son juntos un acetalcíclico -O-CH2-CH2-O- o -O-CH2-O o ambos radicales RG3 y RG4 juntos son un radical cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, RG5 y RG6 independientemente entre sí son hidrogeno, un grupo hidroxilo, un radical ramificado o lineal, opcionalmente sustituido alquilo C1-6 o alcoxilo C1-4, un arilo opcionalmente sustituido o radical arilalquilo o ambos radicales RG5 y RG6 son juntos un carbociclo o heterociclo opcionalmente sustituido, fusionado, no saturado o aromático de 3 a 10 miembros que puede contener hasta tres heteroátomos idénticos o diferentes O, N, S, WG es un elemento estructural seleccionado del grupo de los elementos estructurales de las formulas IWG1a IWG4, RG1 es hidrogeno, halogeno, un grupo hidroxilo o un alquilo C1-6 ramificado o lineal, opcionalmente sustituido o un radical alcoxilo C1-4, RG7, RG8, RG9, RG10 independientemente entre si son hidrogeno, un grupo hidroxilo, -CN halogeno, un alquilo C1-6 ramificado o lineal, opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilen C1-4-cicloalquilo C3-7, alquilen C1-4-heterocicloalquilo C3-7 o radical alquilen C1-4 heterocicloalquenilo C3-7, un radical ramificado o lineal, alquilen C1-4-ORG11 opcionalmente sustituido, alquilen C1-4-CO-ORG11, alquilen C1-4-O-CO-RG11, alquilen C1-4-CO-RG11, alquilen C1-4-SO2-NRG12RG13, alquilen C1-4-CO-NRG12RG13, alquilen C1-4-O-CO-NRG12RG13, alquilen C1-4-NRG12RG13 o alquilen C1-4-SRG11 alquilen C1-4-SO-RG11,un radical -S-RG11, -O-RG11, -SO-RG11, -SO2-RG11, -CO-ORG11, -O-CO-RG11, -O-CO-NRG12RG13, -SO2-NRG12RG13 -CO-NRG12RG13, -NRG12RG13, o CO-RG11, un cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-7, heterocicloalquenilo C3-7, arilo, hetarilo, arilalquilo o radical hetarilalquilo o en cada caso independientemente entre si dos radicales RG7 y RG9 o RG8 y RG10 o RG7 y RG8 o RG9 y RG10 juntos son un heterociclo o carbociclo opcionalmente sustituido, saturado o no saturado, no aromático, de 3- a 7 miembros que puede contener hasta 3 heteroátomos seleccionados del grupo O N, S y hasta dos enlaces dobles, RG11 es hidrogeno, un radical ramificado o lineal opcionalmente sustituido, alquilo C1-8, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilen C1-5-alcoxilo C1-4, mono- y bis-alquilaminoalquileno o radical acilaminoalquileno o un arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, hetarilo, cicloalquilo C3-7, alquilen C1-4-cicloalquilo C3-7, arilalquilo, C1-4-alquilenheterocicloalquilo, C1-4-alquilenheterocicloalquenilo o radical hetarilalquilo, RG12, RG13 independientemente si son hidrogeno, un alquilo C1-8 ramificado o lineal, opcionalmente sustituido, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, alquilen C1-5-alcoxilo C1-4, el mono- o bis-alquilaminoalquileno o radical acilaminoalquileno o un arilo opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo, heterocicloalquenilo, hetarilo, C3-7-cicloalquilo, alquilen C1-4-cicloalquilo C3-7, arilalquilo, alquilenheterocicloalquilo C1-4, C1-4 alquilenheterocicloalquenilo o radical hetarilalquilo , o un radical -SO2-RG11,-CO-ORG11, -CO-NRG11RG11* o -CO-RG11, y RG11* es un radical RG11 que es independiente de RG11, B es un elemento estructural que contiene por lo menos un átomo el cual, bajo condiciones fisiologicas, como un aceptor de hidrogeno, puede formar puentes de hidrogeno en donde por lo menos un átomo aceptor de hidrogeno posee una distancia de 5 a 14 enlaces atomicos respecto del elemento estructural G longitudinalmente en la posible ruta más corta del esqueleto del elemento estructural, y las sales fisiologicamente tolerables, prodrogas y los compuestos enantiomericamente puros o diastereomericamente puros y las formas tautoméricas. Una preparacion farmacéutica que comprende, además de excipientes farmacéuticos utilizados frecuentemente, por lo menos un compuesto de acuerdo con el descripto. La preparacion farmacéutica puede comprender además por lo menos un compuesto adicional seleccionado del grupo de inhibidores de la adhesion, activacion o agregacion, de plaqueta de sangre, anticoagulantes que previenen actividad o formacion de trombina, y antagonistas de los compuestos activadores de plaquetas de sangre o antagonistas de selectina.