WO2007111214A1 - トレハロース化合物および該化合物を含有する医薬 - Google Patents

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WO2007111214A1
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mhz
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Mugio Nishizawa
Hiroshi Imagawa
Hirofumi Yamamoto
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Otsuka Chemical Co., Ltd.
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    • C07H3/00—Compounds containing only hydrogen atoms and saccharide radicals having only carbon, hydrogen, and oxygen atoms
    • C07H3/04—Disaccharides

Definitions

  • the present invention relates to a trehalose compound and a medicine containing the compound.
  • Adenosine is widely present in the living body including the nervous system, and is involved in the regulation of various functions between cells via adenosine receptors.
  • Adenosine receptors are categorized into Al, A2 (2A and 2B) and A3 subtypes, and their tissue distribution and function are becoming known.
  • an adenosine A3 receptor antagonist is considered to be useful as an anti-asthma drug, a therapeutic drug for chronic obstructive pulmonary disease, a brain protective drug, an anti-inflammatory drug, and the like.
  • Patent Document 1 discloses a compound having a pyrimidine structure
  • Patent Document 2 discloses a compound having an adenine structure.
  • conventional adenosine A3 receptor antagonists are compounds having a common structure with the base part of adenosine.
  • TDM trehalose dimycolate
  • TDCM trehalose dicorynomycolate
  • TDM is found as a glycolipid present on the cell surface of Mycobacterium tuberculosis and is known to exhibit immunoadjuvant activity and antitumor activity.
  • TDCM a homologue with a shorter carbon chain than TDM, was isolated from the cognate Diphtheria bacterium (Corynebacterium spp). Has been revealed.
  • Patent Document 3 discloses a diester compound of a fatty acid having 7 to 21 carbon atoms and trehalose.
  • this trehalose difatty acid ester is used as a surfactant.
  • these are only one of those exemplified as surfactants together with trehalose monofatty acid ester, alkylidene trehalose, or anionic surfactant, and any specific examples of the diesteric compounds are described. It has not been.
  • Non-Patent Document 1 and Non-Patent Document 2 disclose the following trehalose diester compounds.
  • Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 11-158073
  • Patent Document 2 Special Table 2003—519102
  • Patent Document 3 JP-A-11-171727 (Claim 6, [Example])
  • Non-Patent Document 1 Jean-Claude Prome, Germain Puzo, Isla Enore 'Jananore' Ob 'Chemistry (Israel Journal of Chemistry), Vol. 17, 172-: 176 (1978)
  • Non-Patent Document 2 Y. Kasahara, Y. Ashihara, Clinical 'Chemistry, No. 27-11, No. 1
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a novel compound having a high affinity for the adenosine A3 receptor.
  • the present inventors have intensively studied to develop a compound exhibiting excellent affinity for the adenosine A3 receptor.
  • the adenosine A3 receptor compared with the diester compound of fatty acid and trehalose having a relatively small carbon number newly synthesized by the present inventors, the adenosine A3 receptor, compared to the diester compound of a fatty acid having a relatively large carbon number and trehalose. It has been found that it has a markedly superior antagonistic activity.
  • This invention has been completed based on these findings.
  • the present invention provides trehalose compounds according to the following items 1 to 11 and pharmaceuticals containing the compounds.
  • X and X ′ may be the same or different and each represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, or c-c alkoxy.
  • Y and Y ′ are the same or different and each represents an oxygen atom or one NR 5 —.
  • R 5 represents a hydrogen atom or a C 1 -C alkyl group.
  • R 1 and R 3 each represent a C—C alkyl group.
  • R 2 and R 4 each represent a C—C alkyl group.
  • Item 2 The trehalose compound according to Item 1, wherein X and X ′ are both hydrogen atoms.
  • Item 3 The trehalose compound according to Item 1, wherein X and X ′ are both hydroxyl groups.
  • Item 4 The trehalose compound according to Item 1, wherein X and X ′ are both methoxy groups.
  • Item 5 The trehalose compound according to any one of Items 14 to 14, wherein Y and Y ′ are both oxygen atoms.
  • Item 6 The trehalose compound according to any one of Items 14 to 14, wherein Y and Y are both — ⁇ —.
  • Item 7 The trehalose compound according to any one of Items 16 to 6, wherein R 1 and R 3 are both ⁇ xyl groups.
  • Item 8 The trehalose compound according to any one of Items 16 to 6, wherein R 2 and R 4 are both ⁇ -pentyl groups.
  • Item 2 The trehalose compound according to item 1, which is any trehalose compound selected from the group consisting of:
  • Item 10 A pharmaceutical comprising the trehalose compound according to any one of Items 1 to 9.
  • Item 11 An adenosine A3 receptor antagonist comprising the trehalose compound according to any one of Items 1 to 9.
  • C C alkyl group means a linear or branched chain having 1 to 7 carbon atoms.
  • R 1 or R 2 is a linear C 1 -C alkyl
  • 17 groups are preferred, more preferably straight-chain c-c alkyl, and even more preferably straight chain.
  • It is a chain C—C alkyl, and most preferably n-hexyl.
  • C-C alkyl group and the "C-C alkyl group” are the same as the C-C alkyl group described above.
  • R 3 or R 4 is linear C
  • -C alkyl groups are preferred, more preferably linear C 1 -C alkyl groups,
  • R 5 is more preferably a C 1 -C alkyl group Or a CC alkyl group, more preferably methyl.
  • C—C alkoxy group means a linear or branched aliphatic hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms.
  • Means an oxy group For example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert butoxy, pentoxy, hexoxy and the like can be exemplified.
  • the group is preferably C 1 -C alkoxy, more preferably C 1 -C alkoxy.
  • X and X ′ are both hydrogen atoms, both are hydroxyl groups, or both are methoxy groups. Also preferred are those in which Y and Y ′ are both oxygen atoms, or in which both are NH.
  • the compound of the formula (1) may have one or more asymmetric centers, and may exist as an enantiomer or diastereomer.
  • the present invention includes both these mixtures and separate individual isomers.
  • Trehalose has three isomers, ⁇ , ⁇ , isomer, ⁇ , 'isomer,,; 3, isomer.
  • the trehalose compound of the present invention is preferably an ⁇ , ⁇ ′ form.
  • the compound of formula (1) and salts thereof may exist as solvates, which are also within the scope of the present invention.
  • the scope of the present invention also includes a radiolabeled compound of the compound of formula (1) useful for biological research.
  • trehalose compound of the present invention include the following compounds.
  • the medicament of the present invention and an antagonist of adenosine A3 receptor contain the trehalose compound described above.
  • trehalose compound (1) The trehalose compound of the general formula (1) according to the present invention (hereinafter sometimes referred to as “trehalose compound (1)”) can be produced, for example, according to the following synthesis scheme 1.
  • ⁇ ⁇ represents a benzyl group
  • ⁇ and Z ′ are a hydrogen atom in the definition of X and X ′ and C -C
  • Synthesis scheme 1 is a process for producing trehalose compound (1) by trehalose compound 2 and carboxylic acid compounds 3 and 5 and force esterification reaction or amidation reaction.
  • the compound in which Y and Y 'are both oxygen atoms can be a commercially available product or a compound synthesized by a known method such as trehalose.
  • ⁇ and ⁇ ′ isomers exist in nature and are readily available.
  • ⁇ , ⁇ ′ and; 3, ⁇ ′ are ⁇ - or i3-D-darcoviranose and a-D-gnolecopyranosilk with hydroxyl groups at 2, 3, 4 and 6 positions protected, respectively. If the mixture with the mouthride is reacted in a solvent in the presence of AgOTf and molecular sieves 4 ⁇ , (M. Nishizawa et al., Chem.
  • Trehalose compound 2 which is both oxygen atoms can be synthesized relatively easily.
  • a trehalose compound in which Y and Y ′ are both —NR 5 — and a trehalose compound in which one is an oxygen atom and the other is —NR 5 — are described in the literature (Wang J. et al., Bioorganic Medicinal Chemistry). , 12 ⁇ , 6397-6413, 2004) or according to this method.
  • carboxylic acid compounds 3 and 5 commercially available ones can be used, or they can be synthesized by the synthesis schemes 2 to 4 described later.
  • Step 1 In the first step of Synthesis Scheme 1 (hereinafter, each step in the scheme is referred to as “Step 1” in order), first, esterification reaction or amidation reaction from trehalose compound 2 and carboxylic acid compound 3 is performed. To obtain trehalose compound 4. Subsequently, trehalose compound 6 is obtained from trehalose compound 4 and carboxylic acid compound 5 by an esterification reaction or an amidation reaction.
  • esterification reaction or amidation reaction used here those commonly used can be widely used.
  • examples thereof include a dehydration method (including a calpositimide method), a mixed acid anhydride method, and an active esterification method.
  • a dehydrating agent those usually used for ester synthesis or amide synthesis from alcohol or amine and carboxylic acid can be widely used.
  • examples thereof include mineral acids such as hydrogen chloride, sulfuric acid and hydrochloric acid; organic acids such as para-toluenesulfonic acid and camphorsulfonic acid; Lewis acids such as boron fluoride etherate and carpositimide.
  • specific reaction conditions of the calpositimide method among the dehydration methods are as follows.
  • Catalysts such as dimethylaminopyridine and 4-pyrrolidinopyridine are added. Furthermore, in order to accelerate the reaction, a Dean-Stark dehydrator using benzene, toluene or the like as a solvent, or a Soxhlet extractor containing a desiccant can be used. Examples of the desiccant that can be used include anhydrous magnesium sulfate and molecular sieves (4A, 5A). The use ratio of the raw material compound, the dehydrating agent, and the catalyst is not particularly limited, and can be appropriately selected from a wide range.
  • the esterification reaction or amidation reaction is usually performed in a suitable solvent.
  • the solvent used has moderate solubility in the starting compound and does not adversely affect the reaction. If it is inactive, it is not particularly limited.
  • halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and dihydrochloride
  • ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, and monodalame
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene Is possible.
  • the reaction temperature of the esterification reaction or amidation reaction is not particularly limited, but is usually 0 ° C to 200 ° C, preferably room temperature to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 1 week, preferably 1 to 24 hours.
  • reaction mixture is subjected to general treatments such as separation and removal of by-products, drying, and evaporation of the solvent, followed by purification by a general method such as silica gel column chromatography. To do.
  • the 6-position HY-group of any dalcose moiety may be esterified. Therefore, the trehalose compound 4 in which the desired 6-position HY-group is esterified after the reaction is separated and purified.
  • the HY'-group that does not require esterification with the carboxylic acid compound 3 is selectively protected, and the HY-group You may selectively deprotect after an esterification reaction or an amidation reaction.
  • Step 2 esterification or amidation is carried out by the same method as in Step 1 above with the carboxylic acid compound 5 and the HY'-group of the trehalose compound 2 that was not esterified in Step 1. .
  • the two-stage esterification reaction in synthesis scheme 1 may be performed in one stage.
  • carboxylic acid compound 3 is used in an amount of about 1 mole compared to trehalose compound 2, monoester or monoamide can be obtained as the main product.
  • a diester or the like esterified with a carboxylic acid compound is obtained as a main product.
  • the trehalose compound (1) of the present invention is produced by subjecting the trehalose compound 6 obtained in steps 1 and 2 to a catalytic hydrogenation reaction using a catalyst in a hydrogen atmosphere.
  • the catalyst used can be widely used for the catalytic hydrogenation reaction, for example, Examples include platinum oxide, platinum carbon, palladium hydroxide, palladium carbon, Raney nickel and the like.
  • the amount used is usually from 0.:! To 50 mass% with respect to the substrate, and the hydrogen pressure is from:! To 100 atm, preferably from :! to 3 atm.
  • the reaction is usually performed in a suitable solvent, and an inert solvent that does not adversely influence the reaction can be used as the solvent.
  • an inert solvent that does not adversely influence the reaction
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 to 100 ° C, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 1 to 50 hours, preferably 1 to 30 hours.
  • Carboxylic acid compound 3 which is a raw material compound of Synthesis Scheme 1 above, can be produced, for example, according to Synthesis Schemes 2 to 4 below. In the synthesis schemes 2 to 4, the carboxylic acid compound 3 is described as the target compound. Similarly, the carboxylic acid compound 5 which is a raw material compound can be produced in the same manner as the carboxylic acid compound 3.
  • the carboxylic acid compounds 3 which are the raw material compounds of the above synthesis scheme 1
  • the carboxylic acid compounds 3a and 3b for finally obtaining a compound in which the X group is a hydroxyl group can be synthesized by the following synthesis scheme 2, for example. .
  • R 1 , R 2 and Bn have the same meaning as described above.
  • R 6 is C
  • Hal represents a halogen atom such as a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • Bz represents a benzoyl group
  • Z and Z ' represent hydrogen atoms and C in the definitions of X and X'
  • Compound 8 has a force that only the R form is shown.
  • the S form can also be synthesized as described later. Therefore, with Scheme 2 above, it is possible to synthesize four optical isomers at the 2nd and 3rd positions.
  • Synthetic scheme 2 is for producing trehalose compound (1) in which Z group is OBn group and X group is finally a hydroxyl group among carboxylic acid compounds 3 or 5 which are raw material compounds of synthetic scheme 1. This is a step of producing a carboxylic acid compound.
  • acetoacetate 6 as a starting material has a relatively simple structure, it can be used by synthesizing it by a known method using the power of using a commercially available product.
  • Step 1 of Synthesis Scheme 2 is a step of synthesizing Compound 7 by subjecting acetoacetate 6 to an alkyl halide reaction in the presence of a basic compound.
  • the reaction is advantageously performed in the presence of a metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide.
  • R 6 which is a protecting group for carboxyl group includes methylol, ethyl, isopropyl, t-butyl. A til group or the like is preferred.
  • the ratio of use of acetoacetate 6 and halogenated alkyl is not particularly limited, and a wide range of forces can be selected as appropriate. Usually, halogenated alkyl is compared to acetoacetate 6:! Mole, preferably:! To 1.5 times mol. In addition, the ratio of use of acetoacetate ester 6 and the basic compound is not particularly limited, and the ability to appropriately select from a wide range is possible. 1. 5 times more moles, preferably 2 to 3 times moles.
  • the reaction of Step 1 is usually performed in a suitable solvent.
  • a suitable solvent an inert solvent that does not adversely influence the reaction can be used. Examples thereof include ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether, and monoglyme; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually ⁇ 20 to 100 ° C., preferably ⁇ 10 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 30 minutes to 30 hours, preferably 1 to 10 hours.
  • the optically active compound 8 is produced by an asymmetric hydrogenation reaction using an asymmetric ligand or a complex thereof as a catalyst.
  • asymmetric ligands or complexes thereof those used in asymmetric hydrogenation reactions can be widely used.
  • BINAP 2, 2 'bis (diphenylphosphino) 1, 1' binaphthyl
  • BINAP 2, 2 'bis (diphenylphosphino) 1, 1' binaphthyl
  • BINAP 2, 2 'bis (diphenylphosphino) 1, 1' binaphthyl
  • BINAP 2, 2 'bis (diphenylphosphino) 1, 1' binaphthyl
  • BINAP ruthenium complex an optically active BINAP ruthenium complex
  • diamine-based complex such as an optically active 1,2-dianilinoethane-ruthenium complex
  • a bis (oxazolinyl) pyridine-rhodium complex
  • R-form dichloro (2, 2, 1bis (diphenylphosphino) 1, 1 '-binaphthyl) ruthenium hereinafter referred to as “: BINA P_Ru”
  • BINA P_Ru R-form dichloro (2, 2, 1bis (diphenylphosphino) 1, 1 '-binaphthyl) ruthenium
  • the amount used is a catalyst amount, and is usually 0.0001 to 0.5 times monore, preferably 0.001 to 0.01 compared to Compound 7. It is double monore.
  • the reaction of Step 2 is usually performed in a suitable solvent.
  • a suitable solvent any solvent that does not adversely influence the reaction is used, and examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol; ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether and monoglyme.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 0 to 200 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 5 days, preferably 1 to 30 hours.
  • the reaction is performed in a hydrogen atmosphere using a pressure vessel.
  • the hydrogen pressure is usually:! To 200 atmospheres, preferably 2 to 100 atmospheres.
  • Step 3 Compound 9 is produced by alkylating Compound 8 with an alkyl halide in the presence of a basic compound.
  • This reaction is advantageously performed in the presence of a metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide.
  • a metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide.
  • strong bases such as sodium hydride, potassium hydride, n-butyllithium, LDA (lithium diisopropylamide) are preferred, and these may be used in combination.
  • the main product is the steric configuration of the hydroxyl group of compound 9 produced by this reaction and the newly introduced alkyl group, which is anti. That is, (RR) -compound 9 is produced from R-compound 8 and (SS) -compound 9 is produced from S-compound 8 with a high diastereoselectivity of 97% or more.
  • the ratio of the compound 8 to the alkyl halide is not particularly limited, and can be appropriately selected within a wide range of forces.
  • the alkyl halide is used in an amount of 1 to 5 times mole, preferably:!
  • the ratio of the compound 8 and the basic compound used is not particularly limited, and can be appropriately selected from a wide range.
  • the basic compound is used in an amount of:! To 10-fold mol, preferably 2 to 4-fold mol based on Compound 8.
  • the reaction is usually performed in a suitable solvent.
  • a suitable solvent an inert solvent that does not adversely influence the reaction can be used.
  • ethers such as tetrahydrofuran, jetyl ether and monoglyme
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • the reaction temperature of the reaction is not particularly limited, it is usually performed at _78 to 50 ° C, preferably _78 ° C to room temperature.
  • the reaction time is usually 1 to 30 hours, preferably 30 minutes to 5 hours. Between.
  • compound 9 is subjected to a reductive etherification reaction and then hydrolyzed to synthesize carboxylic acid compound 3a.
  • compound 9 is treated with trimethylchlorosilane in the presence of a basic compound to give a silyl ether.
  • a compound in which the hydroxyl group is benzylated can be produced by carrying out a reductive etherification reaction using trimethylsilyl triflate as a catalyst at low temperature and benzaldehyde and triethylsilane.
  • a t_butyl group is used as R 6 , when the reaction solution is heated to room temperature after the reaction, the t_butyl group is eliminated and the target compound 3a is produced in one pot.
  • the trimethylsilylating agent used in the first stage silylation reaction those that can be usually used for the trimethylsilylation reaction can be used.
  • examples thereof include halogenated trimethylsilane such as chlorotrimethylenosilane; hexamethyldisilazane; bistrimethylsilinourea and the like.
  • the ratio of compound 9 and silylating agent used is not particularly limited, and can be appropriately selected from a wide range.
  • the silylating agent is used in an amount of 1 to 5 times mol, preferably 1 to 2 times mol, of Compound 9.
  • any of an inorganic compound and an organic compound used in a normal silylation reaction can be used.
  • organic amines such as triethylamine and pyridine are preferable.
  • the ratio of compound 9 to basic compound used is not particularly limited, and can be appropriately selected within a wide range of forces.
  • the basic compound is used in an amount of 1 to 10 moles, preferably:!
  • Step 4 is performed in the presence of a catalyst.
  • a preferred catalyst is trimethylsilino triflate.
  • the amount of the catalyst used is a catalytic amount, specifically, 0.01 to 0.8 times the mole of Compound 9 is used.
  • the ratio of use of benzaldehyde, triethylsilane and compound 9 in the reductive etherification reaction in the second stage of the reaction is not particularly limited, and can be appropriately selected from a wide range.
  • the reagent of triethylsilane and compound 9 is used in an amount of 1 to 10 times mol, preferably 1 to 2 times mol for benzaldehyde.
  • the reaction is usually performed in a suitable solvent.
  • a suitable solvent an inert solvent that does not adversely influence the reaction.
  • tetrahydrofuran, jetyl ether examples include ethers such as monoglyme; halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chloroform, and tan chloride; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene; acetonitrile; and DMF.
  • the reaction temperature in this step is not particularly limited, but is usually 20 to 100 ° C, preferably 0 to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
  • the reaction temperature in this step is not particularly limited, but it is usually -80 to 50 ° C, preferably _80 to 0 ° C.
  • the reaction time is usually 5 minutes to 24 hours, preferably 30 minutes to 10 hours.
  • Compound 10 in which the hydroxyl group is sterically inverted can be synthesized by Step 5. Specifically, Mitsunobu reaction is performed by reacting compound 8 with dialkyl azodicarboxylate, triphenylphosphine, and benzoic acid.
  • dialkyl azodicarboxylate examples include jetyl azodicarboxylate, diisopropyl azodicarboxylate, and the like.
  • the proportions of dialkyl azodicarbonate, triphenylphosphine and benzoic acid to compound 9 are not particularly limited and can be appropriately selected from a wide range.
  • dialkyl azodicarbonate, triphenylphosphine and benzoic acid are used in an amount of 1 to 3 times, preferably:!
  • the reaction is usually performed in a suitable solvent.
  • Solvents that can be used include conventional solvents for Mitsunobu reaction, and include aromatic hydrocarbons such as toluene and black benzene.
  • the reaction temperature is generally ⁇ 50 to 50 ° C., preferably ⁇ 30 ° C. to room temperature.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 10 hours, preferably 30 minutes to 3 hours.
  • compound 11 is synthesized by deprotecting the —OBz group of compound 10. Specifically, the method of Solomon et al. (Salomon, C. J .; Mata, E. G .; Mascaretti, ⁇ . A., J.
  • alkyltin reagent examples include bistributyltinoxide, bistriethylsoxide, and the like.
  • the ratio of tin reagent to compound 10 is usually 1.5. ⁇ 2 times mol, preferably about 1 ⁇ 2 times mol.
  • the reaction is usually performed in a solvent.
  • a solvent that can be used, a conventional solvent can be used, and examples thereof include aromatic hydrocarbons such as toluene and black benzene.
  • the reaction temperature is usually 100 to 130 ° C, preferably 100 to 120 ° C.
  • the reaction time is usually 10 to 50 hours, preferably 10 to 20 hours.
  • the target compound is isolated and purified by applying a known isolation and purification method such as silica gel column chromatography or vacuum distillation.
  • the conditions for producing the target carboxylic acid compound 3b from compound 11 can be the same as the conditions for producing carboxylic acid compound 3a from compound 9 described above.
  • the Z group is C -C
  • the carboxylic acid compound 3c which is a 16 alkoxy group can be synthesized, for example, according to the following synthesis scheme 3.
  • R 1 , R 2 and R 6 have the same meaning as described above.
  • R 7 is C
  • (2S, 3S) isomers can also be synthesized as shown in Scheme 2.
  • the force that retains the three-dimensional structure can be reversed as described later. Therefore, according to Synthesis Scheme 3, four optical isomers can be produced as the carboxylic acid compound 3c.
  • Synthesis scheme 3 is a carboxylic acid compound 3 or 5 that is compound 9 of synthesis scheme 2 starting from compound 9 in synthesis scheme 2 and is the compound of synthesis scheme 1, and finally X group is CC
  • This is a step of producing a carboxylic acid compound for producing a trehalose compound (1) which is an alkoxy group.
  • the hydroxyl group of Compound 9 is etherified.
  • an alkyl etherification reaction using a sulfonic acid alkyl ester in the presence of a basic compound can be used.
  • a sulfonic acid alkyl ester in the presence of a basic compound.
  • sulfonic acid alkyl esters examples include alkyl esters of trifluoromethanesulfonic acid and alkyl esters of p-toluenesulfonic acid.
  • methyl trifluoromethanesulfonate methyl p-toluenesulfonate, or the like can be used.
  • the ratio of compound 9 to sulfonic acid alkyl ester used is not particularly limited, and can be appropriately selected from a wide range. Usually, 1 to 5 times mol, preferably 1 to: 1.5 times mol of the sulfonic acid alkyl ester is used with respect to compound 9.
  • the basic compound used is preferably an organic base such as 2,6-t-butylpyridine or 4-dimethylaminopyridine, which can use both inorganic and organic compounds. Further, the use ratio of compound 9 and basic compound is not particularly limited and may be adjusted as appropriate. Usually, the basic compound is used in an amount of 1 to 5 times mol, preferably 1 to 2 times mol for compound 9. To do.
  • the reaction is usually performed in a suitable solvent.
  • a suitable solvent an inert solvent that does not adversely influence the reaction.
  • examples thereof include halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chlorophenol, and dichloride; ethers such as salt and tetrahydrofuran and jetyl ether; aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually -20 to: 100 ° C, preferably room temperature to 50.
  • the reaction time is usually 1 hour to 2 days, preferably 1 to 30 hours.
  • the desired hydroxyl group is used as a leaving group such as p-tonoleenesulfonyl group, and the desired C-C alkyl is obtained.
  • R 6 of compound 12 obtained in Step 1 above is tC H
  • Carboxylic acid 3c can be produced by decomposing an ester group using silylsilyl triflate as a catalyst.
  • the ratio of the compound 12 to the trimethylsilyl triflate compound is not particularly limited, and can be appropriately selected from a wide range. Use 2 times mol, preferably 0.1 to 0.7 times mol.
  • the reaction is usually performed in a suitable solvent.
  • a suitable solvent an inert solvent that does not adversely influence the reaction is used.
  • halogenated hydrocarbons such as salt methylene, chlorophenol and dichloride
  • ethers such as tetrahydrofuran chloride and jetyl ether
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and xylene.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is usually 20 to 200 ° C, preferably room temperature to 50 ° C.
  • the reaction time is usually 1 hour to 2 days, preferably 1 to 30 hours.
  • the target compound is isolated and purified by applying a known isolation and purification method such as silica gel column chromatography or vacuum distillation.
  • the carboxylic acid compound 3d in which the Z group is a hydrogen atom can be synthesized by the following synthesis scheme 4, for example. Refer to Creger, J.Am.Chem.Soc, 92 ⁇ , pp. 1397-98, 1970 if necessary.
  • R 1 and R 2 have the same meaning as described above.
  • Synthesis scheme 4 is a step in which compound 12 is subjected to a normal alkylation reaction to obtain carboxylic acid compound 3d.
  • a commercially available compound 12 can be used as the starting compound.
  • a known method can be applied to the alkylation reaction.
  • the method described in Creger, J. Am. Chem. Soc., 92, ppl397_1398 (1970) can be used.
  • a strong base is added to the solution of Compound 12 and a hydrogen atom at the 2-position is extracted, and then the corresponding alkyl halide is reacted.
  • ethers such as jetyl ether and tetrahydrofuran can be used.
  • sodium hydride or the like can be used as a strong base, and a proton-lithium exchange reaction may be performed using lithium diisopropyl pyramide in combination.
  • the ratio of the compound 12 and the strong base can be appropriately selected from a wide range, but usually 0.9 to 1.2 moles of the strong base is used with respect to the compound 12.
  • the reaction temperature at this time is usually about -80 to 60 ° C, more preferably about room temperature to 60 ° C, and the reaction time is about 30 minutes to 6 hours.
  • an alkyl halide is added to the reaction mixture.
  • the ratio of compound 12 to the halogenated alkyl can be appropriately selected from a wide range.
  • alkyl halide is used in an amount of about 1.:!
  • the reaction temperature at this time is usually about room temperature.
  • the reaction time is usually about 2 to about 12 hours.
  • the target compound is isolated and purified by applying a known isolation and purification method such as silica gel column chromatography or vacuum distillation.
  • the trehalose compound (1) of the present invention has good selectivity and high affinity for the adenosine A3 receptor. Therefore, it can be expected as an adenosine A3 receptor antagonist as a prophylactic or therapeutic drug for diseases caused by adenosine binding to adenosine A3 receptor.
  • the trehalose compound (1) of the present invention is administered to humans or animals as it is or in the form of medical preparations.
  • the medical preparation is obtained by formulating the compound of the present invention in the form of a normal medical preparation, and usually used fillers, extenders, binders, humectants, disintegrants, surface active agents, lubricants. Etc. and are prepared using diluents and excipients.
  • the dosage form is not particularly limited, and can be appropriately selected depending on the therapeutic purpose. Representative examples thereof include tablets, pills, powders, solutions, suspensions, emulsions, granules, capsules, suppositories, injections (solutions, suspensions, emulsions) and the like. These preparations may be produced by a conventional method.
  • the dosage of the above-mentioned medical preparation may be appropriately selected according to the usage, patient age, sex, disease severity, and other conditions.
  • the active ingredient trehalose compound (1) is administered daily. Lkg per body weight (in contrast to 0.01 ⁇ : OOmg, preferably f 0.:! ⁇ 50mg 1 ⁇ several times) Administered.
  • the trehalose compound of the present invention is an adenosine A3 receptor antagonist having high affinity for the adenosine A3 receptor. Therefore, the trehalose compound of the present invention is effective as a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases related to adenosine A3 receptor such as asthma, chronic obstructive pulmonary disease, brain disease, inflammation and the like.
  • HMPA Hexalinic acid triamide
  • Production Example C-4 (2S, 3S) _ 3-Hydroxyl 2_Pentylnonanoic acid t-Butinole Estenole (1.00 g, 3.33 mmol) was used as in Production Example C-7-1. And the title The compound (1.23 g, 91%) was obtained.
  • Production Example C-7 (2R, 3S) _3-Hydroxy-2_pentylnonanoic acid t-butinoleestenole (500 mg, 1.66 mmol) obtained in Preparation 2 was prepared in the same manner as in Production Example D_1 above. was obtained (378mg, 68./ 0) a.
  • Production Example C-8 (2S, 3R) -3-Hydroxy-2-pentylnonanoic acid t-butyl ester (500 mg, 1.66 mmol) obtained in Example 2 was used in the same manner as in Production Example D-1. The title compound (470 mg, 84%) was obtained.
  • Production Example D-4 (2S, 3S) _3_Benzyloxy_2_pentylnonanoic acid (100 mg, 299 zmol) obtained in Preparation 4 was used in the same manner as in Production Example E_ 1 above to give the title compound (151 mg, 77%) Got.
  • Production Example E-6 6,6 'Bis-O- [(2R, 3R) -3 Benzyloxy-2 hexyldecanol] -2, 3, 4, 2', 3 ', 4'-hexabenzyl- ⁇ , ⁇ '-trehalose (150 mg, 95.5 / imol) was used in the same manner as in Production Example F-1, to give the title compound (66.6 mg, 82%).

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Abstract

　本発明の目的は、アデノシンＡ３受容体に対して高い親和性を有する新規トレハロース化合物を提供することにある。本発明のトレハロース化合物は、一般式（１） ［化１］ ［式中、ＸおよびＸ’は、水素原子等を示し、ＹおよびＹ’は夫々独立に酸素原子等を示し、Ｒ1およびＲ2は各々Ｃ1－Ｃ6アルキル基を示し、Ｒ3およびＲ4は各々Ｃ3－Ｃ6アルキル基を示す。］で表される。本発明のトレハロース化合物は、アデノシンＡ３受容体に対して格段に高い親和性を有している。

Description

トレハロース化合物および該化合物を含有する医薬 技術分野
[0001] 本発明は、トレハロース化合物および該化合物を含有する医薬に関するものである 背景技術
[0002] アデノシンは神経系をはじめ生体内に広く存在し、アデノシン受容体を介して細胞 間の様々な機能調節に関与している。アデノシンの受容体は Al、 A2 (2Aと 2B)およ び A3のサブタイプに分類されており、その組織分布や機能が判明しつつある。
[0003] これらアデノシン受容体のうち、ヒトの A3受容体は、肺、肝臓、胎盤、脳、大動脈、 腎臓、睾丸、心臓等の組織に分布しており、これら組織の炎症、低酸素状態、虚血 等により活性化される。従って、アデノシン A3受容体のアンタゴニストは、抗喘息薬、 慢性閉塞性肺疾患治療薬、脳保護薬、抗炎症薬等に有用であると考えられる。
[0004] アデノシン A3受容体のアンタゴニストとして、特許文献 1にはピリミジン構造を有す る化合物が、また、特許文献 2にはアデニン構造を有する化合物が開示されている。 この様に、従来のアデノシン A3受容体アンタゴニストは、アデノシンの塩基部分と共 通構造を有する化合物であった。
[0005] ところで、従来、トレハロースのジエステル化合物として、トレハロースジミコレート（T DM)とトレハロースジコリノミコレート（TDCM)が知られている。 TDMは結核菌（Myc obacterium tuberculosis)の細胞表層に存在する糖脂質として見出され、免疫アジュ バンド活性および抗腫瘍活性を示すことが知られている。また、同族のジフテリア菌（ Corynebacterium spp)から、 TDMより炭素鎖の短い同族体である TDCMが単離さ れ、 TDCMとその立体異性体が、それぞれ制癌作用と癌の転移阻害作用等を示す ことが明らかにされている。
[0006] [化 1]
Figure imgf000003_0001
[0007] また、特許文献 3には、炭素数 7〜21の脂肪酸とトレハロースとのジエステルイ匕合 物が記載されている。し力 ながら、このトレハロースジ脂肪酸エステルの用途は界面 活性剤である。しかも、これらは、トレハロースモノ脂肪酸エステル、アルキリデントレ ハロース、或いは陰イオン界面活性剤等と共に界面活性剤として例示されているもの の 1つに過ぎず、また、当該ジエステルィヒ合物の具体例は一切記載されていない。
[0008] さらに非特許文献 1および非特許文献 2には、下記トレハロースジエステル化合物 が開示されている。
[0009] [化 2]
Figure imgf000003_0002
しかしながら、当該化合物は、非特許文献 1では FD— MSの測定試料として用レ、ら れているのみであり、非特許文献 2では、当該化合物 (糖脂質)がリン脂質膜に与え る影響を試験しているに過ぎない。
特許文献 1：特開平 11一 158073号公報
特許文献 2 :特表 2003— 519102号公報 特許文献 3 :特開平 11— 171727号公報 (請求項 6、 [実施例] )
非特許文献 1 : Jean-Claude Prome, Germain Puzo, イスラエノレ'ジャーナノレ 'ォブ 'ケ ミストリー（Israel Journal of Chemistry) ,第 17卷，第 172〜： 176頁（1978年） 非特許文献 2 : Y. Kasahara, Y. Ashihara,クリニカル'ケミストリー，第 27卷 11号，第 1
922〜1925頁（1981年）
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0011] 上述した様に、アデノシン A3受容体のアンタゴニストは、様々な生理作用を有し、 医薬としての利用が期待されることから、アデノシン A3受容体に対してより一層高い 親和性を有するアンタゴニストの開発が要望されている。
[0012] 本発明が解決すべき課題は、アデノシン A3受容体に対する高い親和性を有する 新規化合物を提供することにある。
課題を解決するための手段
[0013] 本発明者らは、上記課題を解決するために、アデノシン A3受容体に対して優れた 親和性を示す化合物を開発すべく鋭意研究を重ねて来た。その結果、本発明者らが 新規に合成した炭素数が比較的小さい脂肪酸とトレハロースとのジエステル化合物 、炭素数が比較的大きい脂肪酸とトレハロースとのジエステルイ匕合物に比し、アデ ノシン A3受容体に対して格段に優れた拮抗活性を有してレ、ることを見出した。本発 明は、このような知見に基づいて完成されたものである。
[0014] 本発明は、下記項 1〜項 11に係るトレハロース化合物及び該化合物を含有する医 薬を提供する。
項 1.一般式 (1)
[0015] [化 3]
Figure imgf000005_0001
[式中、
Xおよび X'は、同一または異なって、水素原子、水酸基または c -cアルコキシ
1 6 基を示す。
Yおよび Y'は、同一または異なって、酸素原子または一NR5—を示す。ここで R5は 、水素原子または C -Cアルキル基を示す。
1 6
R1および R3は、各々 C— Cアルキル基を示す。
1 7
R2および R4は、各々 C— Cアルキル基を示す。 ]
3 6
で表されるトレハロース化合物。
項 2. Xおよび X'が共に水素原子である項 1に記載のトレハロース化合物。
項 3. Xおよび X'が共に水酸基である項 1に記載のトレハロース化合物。
項 4· Xおよび X'が共にメトキシ基である項 1に記載のトレハロース化合物。
項 5. Yおよび Y'が共に酸素原子である項 1 4の何れかに記載のトレハロース化合 物。
項 6· Yおよび Y，が共に—ΝΗ—である項 1 4の何れかに記載のトレハロース化合 物。
項 7. R1および R3が共に η キシル基である項 1 6の何れかに記載のトレハロー ス化合物。
項 8. R2および R4が共に η—ペンチル基である項 1 6の何れかに記載のトレハロー ス化合物。 項 9· 6, 6' ビス一 [(2 ペンチルノナノィルァミノ）]— 6, 6，一ジデォキシ一 α,α ' —トレノヽロース、
6, 6，一ビス一 [(2 ペンチルヘプタノィル）]— ひ，ひ，一トレハロース、
6, 6'—ビス一 [(2R， 3R)— 3—メトキシ一 2—ペンチルノナノィルァミノ]— 6, 6' - ジデォキシ一ひ，ひ '一トレハロース、
6, 6'_ビス_[(21， 3R)_3—メトキシ一 2_ペンチルノナノィルァミノ]—ジデォ キシ一ひ，ひ'一トレノヽロース、
6, 6，_ビス_[(21， 3S)_3—ヒドロキシ一 2_ペンチルノナノィル]— ひ，ひ '一ト レノヽロース、
6, 6'—ビス一 [(2R， 3R)— 3—ヒドロキシ一 2—ペンチルノナノィル]— ひ，ひ '一ト レノヽロース、および
6, 6，_ビス_[(23， 3S)_3—ヒドロキシ一 2_ペンチルノナノィル]— ひ，ひ '一ト レノヽロース
力 なる群から選択される何れかのトレハロース化合物である項 1に記載のトレハロー ス化合物。
項 10.項 1〜9の何れかに記載のトレハロース化合物を含有する医薬。
項 11.項 1〜9の何れかに記載のトレハロース化合物を含有するアデノシン A3受容 体のアンタゴニスト。
[0017] 本発明において、「C Cアルキル基」とは、炭素数 1〜7の直鎖状または分枝鎖
1 7
状の脂肪族炭化水素基をいい、例えば、メチル、ェチル、 n プロピル、イソプロピノレ 、 n—ブチル、イソブチル、 tert ブチル、 n ペンチル、イソァミル、 n—へキシル、 n —へプチル等を例示することができる。 R1または R2としては直鎖状の C -Cアルキ
1 7 ル基が好適であり、より好ましくは直鎖状 c -cアルキルであり、さらに好ましくは直
2 6
鎖状 C— Cアルキルであり、最も好ましくは n—へキシルである。
3 6
[0018] また、「C— Cアルキル基」と「C— Cアルキル基」は、上記 C— Cアルキル基のう
1 6 3 6 1 7
ち炭素数がそれぞれ 1〜6および 3〜6のものをいう。 R3または R4としては直鎖状の C
3
-Cアルキル基が好適であり、より好ましくは直鎖状の C -Cアルキル基であり、さら
6 4 6
に好ましくは n—ペンチルである。 R5としては C -Cアルキル基が好ましぐより好まし くは C Cアルキル基であり、さらに好ましくはメチルである。
1 2
[0019] 「C—Cアルコキシ基」は、炭素数 1〜6の直鎖状または分枝鎖状の脂肪族炭化水
1 6
素ォキシ基を意味する。例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロボキシ、ブト キシ、イソブトキシ、 tert ブトキシ、ペントキシ、へキソキシ等を例示することができる 。当該基として好ましくは C -Cアルコキシであり、より好ましくは C -Cアルコキシ
1 4 1 2
であり、最も好ましくはメトキシである。
[0020] 本発明のトレハロース化合物においては、 Xおよび X'が共に水素原子であるもの、 共に水酸基であるもの、或いは共にメトキシ基であるものが好適である。また、 Yおよ び Y'が共に酸素原子であるもの、或いは共に— NH であるものも好適である。
[0021] 式（1)の化合物は 1以上の不斉中心を有し得、また、ェナンチォマーまたはジァス テレオマーとして存在することがある。本発明には、これらの混合物と分離した個々の ァイソマーの両方が含まれるものとする。
[0022] また、トレハロースには、 α，α，体、 α , '体、 ， ;3，体という 3つの異性体が存在 する。本発明のトレハロース化合物としては、 α , α '体が好適である。
[0023] 式（1)の化合物とその塩は溶媒和物として存在し得るが、これも本発明の範囲内で ある。また、本発明範囲には、生物学研究に有用な式（1)の化合物の放射性標識化 合物も含まれる。
[0024] 本発明のトレハロース化合物の具体例として、以下の化合物を例示することができ る。
[0025] 6, 6 ' ビス Ν— (2 ペンチルノナノィルァミノ） 6, 6 '—ジデォキシ α， α ' トレノヽロース
6, 6 '—ビス一 0— (2 ペンチルヘプタノィル）一 ひ，ひ '一トレハロース
6, 6 ' _ビス _N_ [ (2R, 3R) _ 3 メトキシ _ 2_ペンチルノナノィルァミノ ] _ 6,
6，一ジデォキシ一ひ，ひ '一トレハロース
6, 6 ' ビス一 O— [ (2R, 3R)— 3 メトキシ一 2 ペンチルノナノィル]— ひ，ひ，
—トレノヽ口—ス
6, 6 ' ビス一 O— [ (2R, 3S)—3 ヒドロキシ一 2 ペンチルノナノィル]— ひ，ひ， —トレノヽ口—ス 6, 6' ビス一 O— [(2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2 ペンチルノナノィル] α，α ' トレ/、ロース
6, 6'—ビス一 O— [(2S, 3S)— 3 ヒドロキシ一 2 ペンチルノナノィル] α,α' —トレノヽ口一ス
6— O— [ (2R, 3R)—3—ヒドロキシ一 2—ペンチルノナノィル]—6，一O— [ (2S, 3S) _3—ヒドロキシ一 2_ペンチルノナノィル]— ひ，ひ，一トレハロース
6, 6，一ビス一 O— [(2R, 3R)— 2—へキシル一3—ヒドロキシデカノィル]— ひ，ひ '—トレ/、ロース
6, 6， _ビス _0_[(2S, 3S)_2—へキシル _3—ヒドロキシデカノィル] _α,α， —トレノヽ口一ス
6-0-[(2R, 3R) _3—ヒドロキシ一 2—へキシルデカノィル ]_6， _〇_[(2S， 3S) _ 3—ヒドロキシ _ 2—へキシルデカノィル]— ひ，ひ '—トレハロース
6, 6' ビス一 O— [(2S, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2 ペンチルノナノィル] α，α， 卜レハロース
6, 6，一ビス一 N— [(2R, 3R)—3 ヒドロキシ一 2 ぺンチルノナノィルァ 'ミノコ— 6
6，ージデォキシ a , ， 一トレハロース
6, 6，一ビス O— (2 ブチルへキサノィル） a, a ' トレ/、ロース
6, 6， 一ビス一 O— (2 へキシルオタタノィル） a, ' 一トレノ、ロース
6, 6 ビス一 O— (2 ペンチルノナノィル） a, a ' - トレノヽロース
6- -0-[(2R, 3R)—2 ブチノレ一 3 ヒドロキシォクタ.ノィル ]ー6' 〇一 [(2S,
3S)—2—ブチル 3—ヒドロキシオタタノィル] α , α，一トレハロース
6, 6'—ビス一 Ν— (2—へキシルオタタノィルァミノ） _6， 6'—ジデォキシ一ひ， a '—トレ/、ロース
[0026] 本発明のトレハロース化合物として好適な化合物は、以下のものを例示することが できる。
[0027] 6, 6' _ビス一N— (2—ペンチルノナノィルァミノ）_6， 6'—ジデォキシ一 ひ，ひ ' —トレノヽ口—ス
6, 6'—ビス一 0— (2—ペンチルヘプタノィル）一 ひ，ひ '一トレハロース 6, 6' ビス一 N— [(2R, 3R)—3—メトキシ一 2 ペンチルノナノィルァミノ]— 6, 6，一ジデォキシー α , α ' トレハロース
6, 6' ビス一 O— [(2R, 3R)— 3 メトキシ一 2 ペンチルノナノィル] α,α' —トレノヽ口—ス
6, 6' _ビス _0_[(2R, 3S) _ 3—ヒドロキシ一 2 _ペンチルノナノィル]— ひ，ひ， —トレノヽ口—ス
6, 6' ビス一 O— [(2R, 3R)—3 ヒドロキシ一 2 ペンチルノナノィル]— ひ，ひ : —トレノヽ口—ス
6, 6' _ビス _0_[(2S, 3S) _3—ヒドロキシ一 2_ペンチルノナノィル]— ひ，ひ， —トレノヽ口—ス
6 _ O _ [ (2R, 3R) -3—ヒドロキシ—2—ペンチルノナノィル] _ 6， _ O _ [ ( 2S , 3S) _3—ヒドロキシ一 2_ペンチルノナノィル]— ひ，ひ，一トレハロース
6, 6' ビス一 O— [(2S, 3R)—3 ヒドロキシ一 2 ペンチルノナノィル] α，ひ， トレノヽロース
[0028] 本発明の医薬およびアデノシン A3受容体のアンタゴニストは、上記トレハロース化 合物を含有することを特徴とする。
[0029] 本発明に係る一般式（1)のトレハロース化合物（以下、「トレハロース化合物（1)」と レ、う場合がある）は、例えば、下記合成スキーム 1に従って製造することができる。
[0030] [化 4]
合成スキーム 1
Figure imgf000010_0001
[0031] 上記合成スキーム中、 Y、 Y'および 〜!^4は、前述したものと同義を示す。また、 Β ηはベンジル基を示し、 Ζおよび Z'は、 Xおよび X'の定義のうちの水素原子と C -C
1 6 アルコキシ基に加えて— ΟΒη基の何れかを示す。なお、上記スキームにおいて、トレ ハロース化合物 2等はひ， ひ '体のみであるが、 ひ， j3 '体と j3， /3，体も同様に合成 すること力 Sできる。
[0032] 合成スキーム 1は、トレハロース化合物 2とカルボン酸化合物 3および 5と力 エステ ル化反応またはアミド化反応によって、トレハロース化合物（1)を製造する工程である
[0033] 出発原料であるトレハロース化合物 2のうち Yおよび Y'が共に酸素原子である化合 物は、市販のものカ 或いはトレハロース等力 公知の方法により合成したものを用 レ、ることができる。例えば、 α , α '体は天然に存在するものであり入手容易である。 また、 α , β '体および ;3 , β '体は、それぞれ 2, 3, 4, 6位の水酸基を保護した α— または i3—D—ダルコビラノースと a—D—グノレコピラノシルク口ライドとの混合物を、 AgOTfおよびモレキュラーシーブ 4Αの存在下、溶媒中で反応させればょレ、（M. Nis hizawaら， Chem. Pharm. Bull. , 42(4)卷, 982-984頁, 1994年を参照）。なお、トレノヽ ロースにおいて 6位の水酸基と他の水酸基とは反応性が異なるので、 Υおよび Y'が 共に酸素原子であるトレハロース化合物 2は、比較的容易に合成できる。また、 Yおよ び Y'が共に— NR5—であるトレハロース化合物や、一方が酸素原子で他方が—NR 5—であるトレハロース化合物は、文献記載の方法（Wang J.ら， Bioorganic Medicinal Chemistry, 12卷， 6397-6413頁， 2004年）により或いは当該方法に準じて合成する こと力 Sできる。また、さらに、カルボン酸化合物 3および 5は、市販のものを用いるか、 或いは後述する合成スキーム 2〜4により合成できる。
[0034] 合成スキーム 1の最初のステップ（以下、スキーム中の各ステップを、順番に「ステツ プ 1」等という）では、先ず、トレハロース化合物 2とカルボン酸化合物 3からエステル 化反応またはアミド化反応によりトレハロース化合物 4を得る。続いて、トレハロース化 合物 4およびカルボン酸化合物 5からエステル化反応またはアミド化反応によりトレハ ロース化合物 6を得る。
[0035] ここで使用するエステル化反応またはアミド化反応は、通常使用されるものを広く使 用することができる。例えば、脱水法 (カルポジイミド法を含む）、混合酸無水物法、活 性エステル化法等を挙げることが出来る。これら方法のうち、脱水剤としては、アルコ ールまたはァミンおよびカルボン酸からエステル合成またはアミド合成に通常使用さ れるものを広く使用することができる。例えば、塩化水素、硫酸、塩酸等の鉱酸;パラ トルエンスルホン酸、カンファースルホン酸等の有機酸；フッ化ホウ素ェテラート等の ルイス酸、カルポジイミドを例示できる。脱水法のうちカルポジイミド法の具体的な反 応条件を例に挙げれば、脱水剤としてジシクロへキシルカルポジイミド、 1ーェチルー 3—（3—ジメチルァミノプロピル）カルポジイミド塩酸塩などのカルポジイミド類を使用 し、ジメチルァミノピリジン、 4—ピロリジノピリジン等の触媒を添加する。さらに、反応 を促進させるために、溶媒にベンゼン、トルエン等を使用した Dean— Starkの水分 離装置や乾燥剤を入れたソックスレー抽出器等の装置を使用することもできる。使用 できる乾燥剤としては、無水硫酸マグネシウム、モレキュラーシーブ（4A, 5A)等が 挙げられる。原料化合物と脱水剤、および触媒の使用割合も特に限定されず、広い 範囲内から適宜選択することができる。
[0036] 上記エステル化反応またはアミド化反応は、通常、適当な溶媒中で行われる。使用 される溶媒は、原料化合物に対する適度な溶解性を有し、反応に悪影響を与えない 不活性なものであれば特に制限されなレ、。例えば、塩化メチレン、クロ口ホルム、二塩 化工タン等のハロゲンィ匕炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、モノダラ ィム等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等を使用することが できる。
[0037] また、上記エステル化反応またはアミド化反応の反応温度も特に限定されないが、 通常、 0°Cから 200°C、好ましくは室温から 100°Cで行われる。反応時間は、通常、 1 時間〜 1週間、好ましくは 1〜 24時間である。
[0038] 反応終了後は、反応混合液に対して副生物の分離除去、乾燥、溶媒の留去などの 一般的な処理を行なった後、シリカゲルカラムクロマトグラフィ等の一般的な方法によ り精製する。
[0039] なお、ステップ 1の反応においては、トレハロース化合物 4において何れのダルコ一 ス部分の 6位 HY—基もエステル化等される可能性がある。よって、反応後に所望の 6位 HY—基がエステルイ匕等されたトレハロース化合物 4を分離精製する。或いは、 反応収率を高めるために、原料であるトレハロース化合物 2の 6位のうち、カルボン酸 化合物 3とのエステルイ匕を望まない HY'—基を選択的に保護しておき、 HY—基の エステル化反応またはアミド化反応の後に、選択的に脱保護してもよい。
[0040] 続くステップ 2では、カルボン酸化合物 5と、ステップ 1でエステル化されなかったトレ ハロース化合物 2の HY'—基とで、上記ステップ 1と同様の方法によりエステル化ま たはアミド化する。
[0041] また、 2つのカルボン酸部分が同一であるトレハロース化合物 1が目的化合物であ る場合には、合成スキーム 1における 2段階のエステルイ匕反応等を 1段階で行なって もよレ、。即ち、トレハロース化合物 2に対してカルボン酸化合物 3を 1倍モル程度用い ればモノエステルまたはモノアミドが主生成物として得られる力 カルボン酸化合物を 2倍モル以上用いれば、 2つの 6位水酸基が同一のカルボン酸化合物によりエステル 化等されたジエステル等が主生成物として得られる。
[0042] 続いて、ステップ 1および 2で得られたトレハロース化合物 6を、水素雰囲気下で触 媒を使用しての接触水素添加反応に付して本発明のトレハロース化合物（1)が製造 される。使用される触媒は接触水素添加反応に慣用のものを広く使用でき、例えば、 酸化白金、白金炭素、水酸化パラジウム、パラジウム炭素、ラネーニッケル等が挙げ られる。その使用量は通常、基質に対して 0.：!〜 50質量％であり、水素圧は：!〜 10 0気圧、好ましくは:!〜 3気圧である。
[0043] 当該反応は、通常適当な溶媒中で行われ、溶媒としては、反応に悪影響を与えな い不活性なものを用いることができる。例えば、メタノーノレ、エタノール等のアルコー ノレ類；酢酸ェチル、酢酸メチル等のエステル類；ジクロロメタン、クロ口ホルム、ジクロロ ェタン等のハロゲンィ匕炭化水素類等が挙げられる。また、その反応温度も特に限定さ れないが、通常、 0〜： 100°C、好ましくは室温から 50°Cである。反応時間は通常、 1 〜50時間、好ましくは 1〜30時間である。
[0044] 各ステップの反応終了後は、触媒の濾別、溶媒の留去などの一般的な処理を行な つた後、溶媒抽出、シリカゲルカラムクロマトグラフィ等の一般的な方法により精製す る。
[0045] 上記合成スキーム 1の原料化合物であるカルボン酸化合物 3は、例えば、下記合成 スキーム 2〜4により製造することができる。合成スキーム 2〜4ではカルボン酸化合物 3を目的化合物として記載されている力 同じく原料化合物であるカルボン酸化合物 5は、カルボン酸化合物 3と同様に製造することができる。
[0046] 上記合成スキーム 1の原料化合物であるカルボン酸化合物 3のうち、最終的に X基 が水酸基である化合物を得るためのカルボン酸化合物 3aおよび 3bは、例えば次の 合成スキーム 2により合成できる。
[0047] [化 5]
合成ス ーム 2
R -Hal H.
O O O O OH O
OR6 人人 O, R-1
R6 OR6
6 8
R2-Hal
Figure imgf000014_0001
OBz O OH O OBn O
Rz R R2
1 0 1
3b
[0048] 上記合成スキーム中、 R1, R2および Bnは前述したものと同義を示す。また、 R6は C
1
-Cアルキル基を示し、 Halは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等のハロゲン原子を
6
示し、 Bzはベンゾィル基を示し、 Zおよび Z'は Xおよび X'の定義のうち水素原子と C
1
-Cアルコキシ基に加えて 〇Bn基の何れかを示す。なお、上記スキーム中では化
6
合物 8は R体のみが示されている力 後述する様に S体も合成できる。よって、上記ス キーム 2によって、 2位および 3位における 4つの光学異性体を合成することができる
[0049] 合成スキーム 2は、合成スキーム 1の原料化合物であるカルボン酸化合物 3または 5 のうち Z基が OBn基であり、最終的に X基が水酸基であるトレハロース化合物（1) を製造するためのカルボン酸化合物を製造する工程である。
[0050] 出発原料であるァセト酢酸エステル 6は、比較的シンプルな構造を有するため、巿 販のものを用いる力、公知の方法により合成して用いることができる。
[0051] 合成スキーム 2のステップ 1では、ァセト酢酸エステル 6を、塩基性化合物の存在下 、ハロゲン化アルキル反応に付して化合物 7を合成する工程である。また、当該反応 は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の金属ヨウ化物の存在下で行なうのが有利であ る。カルボキシル基の保護基である R6としては、メチノレ、ェチル、イソプロピル、 t ブ チル基等が好適である。
[0052] 塩基性化合物としては公知のものを広く使用できる力 例えば水素化ナトリウム、水 素化カリウム、 n-ブチルリチウムのような強塩基が好ましぐまた、これらを併用しても よい。
[0053] ァセト酢酸エステル 6とハロゲンィ匕アルキルとの使用割合は特に限定されず、広い 範囲内力 適宜選択することができる力 通常、ァセト酢酸エステル 6に対してハロゲ ン化アルキルを:!〜 5倍モル、好ましくは:!〜 1. 5倍モルとする。また、ァセト酢酸エス テル 6と塩基性化合物との使用割合も特に限定されず、広い範囲内から適宜選択す ること力 Sできる力 通常、ァセト酢酸エステル 6に対して塩基性化合物を 1〜： 1. 5倍モ ノレモル、好ましくは 2〜 3倍モルとする。
[0054] ステップ 1の反応は、通常適当な溶媒中で行われる。溶媒としては、反応に悪影響 を与えない不活性なものを用いることができる。例えば、テトラヒドロフラン、ジェチル エーテル、モノグライム等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類 等が挙げられる。また、その反応温度も特に限定されないが、通常、— 20〜100°C、 好ましくは— 10°C〜室温とする。反応時間は、通常 30分〜 30時間、好ましくは 1〜1 0時間である。
[0055] 次のステップ 2では、トリェチルァミン等の塩基を少量添加し、化合物 7を還元して 化合物 8を合成する。
[0056] 光学活性な化合物 8は、不斉配位子もしくはその錯体を触媒として、不斉水素化反 応によって製造される。不斉配位子またはその錯体としては、不斉水素化反応に使 用されるものは広く使用でき、例えば、 2, 2' ビス（ジフエニルホスフイノ） 1, 1 ' ビナフチル (BINAP)系錯体 (例えば、光学活性な BINAP ルテニウム錯体）；光学 活性 1 , 2 _ジァニリノエタン一ルテニウム錯体などのジアミン系錯体；ビス（ォキサゾリ ニール）ピリジン—ロジウム錯体等が挙げられる。これら触媒の中でも、 R体のジクロロ (2, 2，一ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1 '—ビナフチル）ルテニウム（以下「： BINA P_Ru」という）を触媒として還元すれば R体の化合物 8が、 S体の BINAP— Ruを用 いれば S体の化合物 8が、それぞれ高い光学収率で得られる。その使用量は触媒量 であり、ィ匕合物 7に対して、通常、 0. 0001〜0. 5倍モノレ、好ましくは 0. 001〜0. 01 倍モノレである。
[0057] ステップ 2の反応は、通常適当な溶媒中で行われる。当該溶媒としては、反応に悪 影響を与えないものがすべて用いられ、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノ ール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、モノグライム等のエー テル類等が挙げられる。
[0058] その反応温度も特に限定されないが、通常、 0〜200°C、好ましくは 0〜50°Cで行 われる。反応時間は、通常、 1時間〜 5日間、好ましくは 1〜30時間である。
[0059] また、当該反応では耐圧容器を用い、水素雰囲気下で行われる。水素圧は、通常 ：!〜 200気圧であり、好ましくは 2〜： 100気圧である。
[0060] 次のステップ 3では、塩基性化合物の存在下、化合物 8をハロゲン化アルキルでァ ルキル化して化合物 9を製造する。この反応は、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウム等の 金属ヨウ化物の存在下で行なうのが有利である。塩基性化合物としては、水素化ナト リウム、水素化カリウム、 n—ブチルリチウム、 LDA (リチウムジイソプロピルアミド）等の 強塩基が好ましぐまたこれらを併用してもよレ、。
[0061] この反応で生成する化合物 9の水酸基と、新たに導入されたアルキル基との立体配 置は、 antiであるものが主生成物となる。即ち、 R体の化合物 8からは（RR)—化合物 9が、 S体の化合物 8からは（SS)—化合物 9が、それぞれ 97%以上の高いジァステ レオ選択性で生成する。
[0062] 化合物 8とハロゲン化アルキルとの使用割合は特に限定されず、広い範囲内力 適 宜選択すること力できる。通常は、化合物 8に対してハロゲン化アルキルを 1〜5倍モ ノレ、好ましくは：!〜 2倍モル用いる。また、化合物 8と塩基性化合物との使用割合も特 に限定されず、広い範囲内から適宜選択することができる。通常は、化合物 8に対し て塩基性化合物を:!〜 10倍モル、好ましくは 2〜4倍モル用いる。
[0063] 当該反応は通常適当な溶媒中で行なわれる。当該溶媒としては、反応に悪影響を 与えない不活性なものを用いることができる。例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルェ 一テル、モノグライム等のエーテル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等 である。当該反応の反応温度も特に限定されないが、通常、 _ 78〜50°C、好ましく は _ 78°C〜室温で行われる。反応時間は、通常 1〜30時間、好ましくは 30分〜 5時 間である。
[0064] 次のステップ 4では、化合物 9を還元的エーテル化反応に付した後、加水分解して カルボン酸化合物 3aを合成する。具体的には、先ず、塩基性化合物の存在下、化 合物 9をトリメチルクロロシランで処理してシリルエーテルとする。さらに、低温下でトリ メチルシリルトリフラートを触媒として，ベンズアルデヒドおよびトリェチルシランをカロえ て還元的エーテル化反応を行うと水酸基がベンジル化された化合物を製造できる。 さらに、 R6として t_ブチル基を使用した場合には、反応後に反応液を室温まで昇温 させると、 t_ブチル基が脱離して目的の化合物 3aがワンポットで製造される。
[0065] 当該反応の第一段階目のシリルイ匕反応に使用されるトリメチルシリルイ匕剤としては、 通常トリメチルシリルイ匕反応に使用できるものが使用できる。例えば、クロロトリメチノレ シラン等のハロゲン化トリメチルシラン；へキサメチルジシラザン；ビストリメチルシリノレ ウレァ等を挙げることができる。化合物 9とシリルイ匕剤との使用割合も特に限定されず 、広い範囲内から適宜選択することができる。通常は、化合物 9に対してシリル化剤を 1〜5倍モル、好ましくは 1〜 2倍モル用いる。
[0066] 使用される塩基性化合物としては、通常のシリル化反応に使用される無機化合物、 有機化合物の何れも使用できる。例えば、トリェチルァミン、ピリジン等の有機アミン が好ましい。化合物 9と塩基性化合物との使用割合は特に限定されず、広い範囲内 力 適宜選択することができる。通常は、化合物 9に対して塩基性化合物を 1〜： 10倍 モル、好ましくは:!〜 2倍モル用いる。
[0067] また、このステップ 4は、触媒の存在下で行われる。好ましい触媒はトリメチルシリノレ トリフラートである。その使用量は触媒量であり、具体的には化合物 9に対して 0. 01 〜0. 8倍モル使用して行われる。
[0068] 当該反応の第二段階目の還元的エーテル化反応におけるベンズアルデヒド、トリエ チルシランおよび化合物 9との使用割合も特に限定されず、広い範囲内から適宜選 択すること力 Sできる。通常は、ベンズアルデヒドに対してトリェチルシランおよび化合 物 9の試薬は、共に 1〜10倍モル、好ましくは 1〜2倍モル用いる。
[0069] 当該反応は、通常適当な溶媒中で行われる。当該溶媒としては、反応に悪影響を 与えない不活性なものが用いられる。例えば、テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 モノグライム等のエーテル類；塩化メチレン、クロ口ホルム、二塩化工タン等のハロゲ ン化炭化水素類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類；ァセトニトリル； DMF等 が挙げられる。
[0070] このステップの反応温度は特に限定されないが、通常、一 20〜： 100°C、好ましくは 0〜50°Cで行われる。反応時間は、通常 5分〜 24時間、好ましくは 30分〜 10時間 である。また、この工程の反応温度は特に限定されなレ、が、通常は— 80〜50°C、好 ましくは _80〜0°Cで行われる。反応時間は、通常 5分〜 24時間、好ましくは 30分 〜10時間である。
[0071] 水酸基が立体反転した化合物 10は、ステップ 5により合成できる。具体的には、化 合物 8にァゾジカルボン酸ジアルキル、トリフヱニルホスフィンおよび安息香酸を反応 させる光延反応を行なう。
[0072] 使用できるァゾジカルボン酸ジアルキルとしては、ァゾジカルボン酸ジェチル、ァゾ ジカルボン酸ジイソプロピル等を挙げることができる。化合物 9に対するァゾジカルボ ン酸ジアルキル、トリフエニルホスフィンおよび安息香酸の使用割合は特に限定され ず、広い範囲内から適宜選択することができる。通常、化合物 9に対してァゾジカル ボン酸ジアルキル、トリフエニルホスフィンおよび安息香酸を各々 1〜3倍モル、好ま しくは：!〜 1 · 5倍モル用いる。
[0073] 当該反応は、通常、適当な溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては、光延反 応に慣用の溶媒が使用でき、トルエン、クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素類が挙 げられる。
[0074] 反応温度は、通常— 50〜50°C、好ましくは— 30°C〜室温で行なわれる。反応時 間は、通常 10分〜 10時間、好ましくは 30分〜 3時間である。
[0075] 次のステップ 6では、化合物 10の— OBz基を脱保護して化合物 11を合成する。具 体的には、 Solomon等の方法（Salomon, C. J. ； Mata, E. G. ； Mascaretti,〇. A. , J.
Org. Chem. , 1994年， 59卷， 7259〜7266頁）に従って、アルキル錫試薬を用いる加 水分解反応を行なう。
[0076] 使用できるアルキル錫試薬としては、ビストリブチルスズォキシド、ビストリェチルス ズォキシド等を挙げることが出来る。化合物 10に対する錫試薬の割合は、通常 1. 5 〜2倍モル、好ましくは 1 · 2倍モル程度である。
[0077] 当該反応は、通常溶媒中で行なわれる。使用できる溶媒としては慣用の溶媒が使 用でき、トルエン、クロ口ベンゼン等の芳香族炭化水素類が挙げられる。反応温度は 、通常 100〜130°C、好ましくは 100〜120°Cである。反応時間は、通常 10〜50時 間、好ましくは 10〜20時間である。
[0078] 各ステップの反応終了後においては、シリカゲルカラムクロマトグラフィ、減圧蒸留 などの公知の単離及び精製方法を適用することによって、 目的化合物を単離し、精 製する。
[0079] 次のステップ 7で、化合物 11から目的のカルボン酸化合物 3bを製造する条件は、 前記の化合物 9からカルボン酸化合物 3aを製造する条件と同じものを用いることがで きる。
[0080] 上記合成スキーム 1の原料化合物であるカルボン酸化合物 3のうち、 Z基が C -C
1 6 アルコキシ基であるカルボン酸化合物 3cは、例えば次の合成スキーム 3により合成で きる。
[0081] [化 6] 成スキーム 3
Figure imgf000019_0001
9 3c
[0082] 上記合成スキーム中、 R1, R2および R6は前述したものと同義を示す。また、 R7は C
1
-Cアルキル基を示す。なお、上記スキームでは化合物 9として（2R, 3R)体のみが
6
示されている力 スキーム 2の説明の通り（2S， 3S)体も合成できる。また、化合物 9 および 12では 3位の立体構造が保持されている力 後述する様に反転させることも可 能である。よって、合成スキーム 3により、カルボン酸化合物 3cとして 4つの光学異性 体を製造することができる。
[0083] 合成スキーム 3は、合成スキーム 2における化合物 9を出発原料とし、合成スキーム 1の原料ィヒ合物であるカルボン酸化合物 3または 5であって、最終的に X基が C C アルコキシ基であるトレハロース化合物（1)を製造するためのカルボン酸化合物を製 造する工程である。
[0084] 合成スキーム 3の最初のステップ 1では、化合物 9の水酸基をエーテル化する。この ステップでは、塩基性化合物の存在下、スルホン酸アルキルエステルを用いるアルキ ルエーテル化反応を利用することができる。かかる試薬を用いれば、 3位における立 体構造は保持される。使用できるスルホン酸アルキルエステルとしては、トリフルォロ メタンスルホン酸のアルキルエステル、 p -トルエンスルホン酸のアルキルエステル等 を挙げることができる。例えば、メチルエーテル化試薬を例に挙げると、トリフルォロメ タンスルホン酸メチル、 p—トルエンスルホン酸メチル等を用いることができる。化合物 9とスルホン酸アルキルエステルとの使用割合は特に限定されず、広い範囲内から適 宜選択すること力 Sできる。通常は、化合物 9に対してスルホン酸アルキルエステルを 1 〜5倍モル、好ましくは 1〜： 1. 5倍モル用いる。
[0085] 使用される塩基性化合物としては、無機化合物および有機化合物の何れも使用で きる力 2,6— t—ブチルピリジンや 4ージメチルァミノピリジン等の有機塩基が好まし レ、。また、化合物 9と塩基性化合物との使用割合も特に限定されず、適宜調節すれ ばよいが、通常、化合物 9に対して塩基性化合物を 1〜5倍モル、好ましくは 1〜2倍 モルとする。
[0086] 当該反応は、通常適当な溶媒中で行われる。当該溶媒としては、反応に悪影響を 与えない不活性なものが用いられる。例えば、塩化メチレン、クロロホノレム、二塩化工 タン等のハロゲンィ匕炭化水素類;塩ィ匕テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエー テル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられる。
[0087] その反応温度も特に限定されないが、通常、—20〜： 100°C、好ましくは室温〜 50
°Cで行われる。反応時間は、通常 1時間〜 2日間、好ましくは 1〜30時間である。
[0088] また、上記アルキルエーテル化反応のほか、 3位における立体構造を反転させたい 場合には、水酸基を p—トノレエンスルホニルイ匕するなど脱離基とし、所望の C—Cァ
1 6 ノレコキシドを用いた S 2反応を利用すればよレ、。力かる反応には、公知の S 2反応の
N N
条件を適用することができる。
[0089] 上記ステップ 1で得られた化合物 12の R6が、 t-C Hゃプレニルである場合、トリメ チルシリルトリフラートを触媒に用いてエステル基を分解することによって、カルボン 酸 3cを製造できる。この反応において、化合物 12とトリメチルシリルトリフラートイ匕合 物との使用割合も特に限定されず、広い範囲内から適宜選択することができる力 通 常は化合物 12に対してトリメチルシリルトリフラート化合物を 0. 05〜2倍モル、好まし くは 0. 1〜0. 7倍モル用いる。
[0090] 当該反応は、通常適当な溶媒中で行われる。当該溶媒としては、反応に悪影響を 与えない不活性なものが用いられる。例えば、塩ィ匕メチレン、クロロホノレム、二塩化工 タン等のハロゲン化炭化水素類；塩化テトラヒドロフラン、ジェチルエーテル等のエー テル類；トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等である。また、その反応温度も 特に限定されないが、通常、一 20〜200°C、好ましくは室温〜 50°Cで行われる。反 応時間は、通常、 1時間〜 2日間、好ましくは 1〜30時間である。
[0091] 各ステップの反応終了後においては、シリカゲルカラムクロマトグラフィ、減圧蒸留 などの公知の単離及び精製方法を適用することによって、 目的化合物を単離し、精 製する。
[0092] 上記合成スキーム 1の原料化合物であるカルボン酸化合物 3のうち、 Z基が水素原 子であるカルボン酸化合物 3dは、例えば次の合成スキーム 4により合成できる。必要 に応じて、 Creger, J.Am.Chem.Soc, 92卷， 1397-98頁， 1970年を参照してもよレヽ。
[0093] [化 7] 合成スキーム 4
Figure imgf000021_0001
[0094] 上記合成スキーム中、 R1および R2は前述したものと同義を示す。
[0095] 合成スキーム 4は、化合物 12を通常のアルキル化反応に付して、カルボン酸化合 物 3dを得る工程である。原料化合物である化合物 12は、市販のものを用いることが できる。
[0096] アルキル化反応には、公知の方法を適用することができる。例えば、 Creger, J. Am . Chem. Soc.， 92， ppl397_1398 (1970年）に記載の方法を用いることができる。より 具体的には、化合物 12の溶液に強塩基をカ卩えて 2位の水素原子を引き抜いた後、 対応するハロゲン化アルキルを反応させればよい。
[0097] 溶媒としては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル類を用いることが できる。また、強塩基としては水素化ナトリウム等を用いることができ、リチウムジイソプ 口ピルアミドを併用して、プロトン—リチウム交換反応を行なってもよい。化合物 12と 強塩基の割合は、広い範囲内から適宜選択することができるが、通常は化合物 12に 対して強塩基等を 0. 9〜： 1. 2倍モル用いる。この際の反応温度は、通常— 80〜60 °C程度、より好ましくは室温〜 60°C程度とし、反応時間は 30分〜 6時間程度とする。
[0098] 次いで、反応混合液にハロゲン化アルキルを加える。化合物 12とハロゲン化アルキ ルの割合は、広い範囲内から適宜選択することができるが、通常は化合物 12に対し てハロゲン化アルキルを 1.：!〜 2倍モル程度用いる。この際の反応温度は、通常は 室温程度にすればよい。また、反応時間は、通常 2〜： 12時間程度とする。
[0099] 反応終了後においては、シリカゲルカラムクロマトグラフィ、減圧蒸留などの公知の 単離及び精製方法を適用することによって、 目的化合物を単離し、精製する。
[0100] 本発明のトレハロース化合物（1)は、アデノシン A3受容体に対して良好な選択性 および高い親和性を有する。よって、アデノシン A3受容体のアンタゴニストとして、ァ デノシンがアデノシン A3受容体に結合することにより引き起こされる疾病の予防薬ま たは治療薬として期待できる。
[0101] 本発明のトレハロース化合物（1)は、そのまま或いは医療製剤の形態でヒトまたは 動物に投与される。医療製剤は、本発明化合物を通常の医療製剤の形態に製剤し たものであって、通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、保湿剤、崩壊剤、表面活 性剤、滑沢剤等の希釈剤および賦形剤を用いて調製される。投与形態としては特に 限定はなぐ治療目的に応じて適宜選択して使用される。その代表的なものとして錠 剤、丸剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐剤、注射剤（液剤、懸 濁剤、乳剤）等が挙げられる。これら製剤は、常法により製造すればよい。
[0102] 上記医療製剤の投与量は、用法、患者の年齢、性別、疾患の程度、その他の条件 に応じて適宜選択すればよぐ通常、有効成分であるトレハロース化合物（1)を、 1日 あたり体重 lkg (こ対して 0. 01〜： !OOmg、好ましく fま 0. ：!〜 50mgを 1回〜数回 ίこ分 けて投与される。
[0103] 上記投与量は、種々の条件で変動するので、上記範囲より少ない投与量で充分な 場合もあるし、また上記範囲を超えた投与量が必要な場合もある。
[0104] 以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実 施例により制限を受けるものではなく、前 ·後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変 更を加えて実施することも可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に含ま れる。
発明の効果
[0105] 本発明のトレハロース化合物は、アデノシン A3受容体に対して高い親和性を有す るアデノシン A3受容体アンタゴニストである。よって、本発明のトレハロース化合物は 、喘息、慢性閉塞性肺疾患、脳疾患、炎症など、アデノシン A3受容体が関係する疾 患の予防および/または治療剤として有効である。
発明を実施するための最良の形態
[0106] 製造例 A— 1
3 _ォキソオクタン酸 t_ブチルエステルの製造
乾燥させた二口フラスコに無水 THF (200ml)を加え、そこに水素化ナトリウム（60 w/w%、 2. 71g、 67. 8mmol)を加えて 0°Cに冷却し、ァセト酢酸 t_ブチル（9. 0 0g、 56. 9mmol)を滴下した。得られた混合物を 0°Cのまま 10分間撹拌し、これに n ブチルリチウム（1. 6Mへキサン溶液、 39· lml、 62. 6mmol)を滴下した。得られ た混合物を 0°Cで 30分間撹拌した後、これに 1 ョードブタン（13. 6g、 73. 9mmol )をカ卩えて 6時間撹拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、ジェチルエーテル で 3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過後濃縮した。得 られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲノレ： 200g、 n—へキサン/酢酸ェチル = 10/1)で精製して、標記化合物（11. 3g、 73%)を得た。
FT— IR (neat) : 2979, 2873, 1748cm—1
'H-NMR (300MHz, CDC1 ) δ 0.89 (3H, t, J=6.9Hz) , 1.29 (4H, m) , 1.47 (9H, s) , 1.
3
58 (2H, m) , 2.52 (2H, t, J=7.4Hz) , 3.33 (2H, s)
13C-NMR (75MHz, CDC1 ) δ 13.6， 22.2, 22.9, 27.7, 28.1, 31.0， 42.6, 50.4, 81.4, 1 66.3, 203.1
EIMS m/z (%) 215 (7 M++1) , 199 (10) , 159 (100) , 89 (18)
HRMS (CI+) m/z計算値： C H O (M++l) 215.1647,実測値： 215.1644
12 23 3
[0107] 製造例 A— 2
3—ォキソノナン酸 t_ブチルエステルの製造
1 _ョードペンタン（14. 6g、 73. 7mmol)を用い、上記製造例 A— 1と同様にして 、標記化合物（10. 8g、 66%)を得た。
FT-IR (neat) 2958, 2932， 2860， 1740, 1715 cm—1
'H-NMR OOO MHZ in CDCl ) δ 0.88 (3H， t， J = 6.9Hz) , 1.28 (6H， m) , 1.47 (9H, s)
3
, 1.59 (2H， m)， 2.52 (2H, t, J = 7.6Hz) , 3.34 (2H, s)
13C-NMR (75 MHz in CDCl ) δ 14.0, 22.4, 23.4, 27.9, 28.7, 31.5, 42.9, 50.6， 81.8
3
, 166.5， 203.5
C S m/z (%) 229 (54 M++1) , 213(70), 174(92), 173(100), 172(85), 155(52), 113(92) , 102(55)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H O (M++l) 229.1804,実測値： 229.1810
13 25 3
[0108] 製造例 A— 3
3—ォキソデカン酸 t ブチルエステルの製造
1ーョードへキサン（12. 4g、 58. 5mmol)を用い、上記製造例 A— 1と同様にして 、標記化合物（9· 10g、 96%)を得た。
FT-IR (neat) 2955, 2929, 2857, 1735, 1714 cm—1
- 尺（300 MHz in CDCl ) δ 0.88 (3H, t, J = 7.1Hz) , 1.28 (8H, m) , 1.47 (9H, s)
3
, 1.59 (2H， m)， 2.52 (2H, t, J = 7.4Hz) , 3.34 (2H, s)
13C-NMR (75 MHz in CDCl ) δ 14.2, 22.8, 23.7, 28.1, 28.5， 29.2, 31.8, 43.1, 50.8
3
, 82.0, 166.7, 203.6
EIMS m/z (%) 242 (1 M+) , 186(35)， 169(32), 127(73), 102(95), 57(100)
HRMS(EI+)m/z計算値： C H O (M+) 242.1882,実測値： 242.1876
14 26 3
[0109] 製造例 B— 1
(R) _ 3—ヒドロキシオクタン酸 t_ブチルエステルの製造 製造例 A— 1で得た 3 ォキソオクタン酸 t ブチルエステル（4· 50g、 21. Omm ol)と、ジクロロ [(R)— ( + )— 2, 2，一ビス（ジフヱニルホスフイノ）一 1, 1，一ビナフチ ノレ]ルテニウム（II) [以下、（R)— BINAP RuClと略す] (40mg、 50. 3 /i mol)とを
2
、液体窒素で凍結脱気したメタノール（10ml)に溶解した。得られたメタノール溶液を 、オートクレーブ（TAIATSU SUS316)を用レ、て、 60気圧の水素下室温で 42時 間撹拌し、反応溶液を濃縮してカラムクロマトグラフィ (シリカゲル： 150g、 n_へキサ ン/酢酸ェチル =10Zl)で精製して、標記化合物 (4. llg、 89。/0)を得た。
[ひ] 20 -21.6° (c 2.1)
D
FT-IR (neat) 3449, 2978, 1738 cm—1
'Η NMR(300 MHZ in CDC1 ) δ 0.89 (3H, t， J = 6.7Hz)， 1.24-1.53 (17H, m)， 2.31 (
3
1H, dd, J = 16.4Hz, 8.9Hz), 2.43 (1H， dd, J = 16.4Hz, 3.2Hz), 3.10 (〇H， d， J = 3. 9Hz)， 3.95 (1H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDC1 ) 5 13.9, 22.5, 25.1, 28.0, 31.7, 36.4, 42.3, 68.0, 81.1
3
, 172.5
C S m/z(%)217(3 M++1), 183(8), 161(100), 143(25), 89(18)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H O (M++l) 217.1804,実測値： 217.1813
12 25 3
製造例 B— 2
(S)— 3—ヒドロキシオクタン酸 t ブチルエステルの製造
製造例 A—1で得た 3 ォキソオクタン酸 t ブチルエステル（4· 50g、 20. 9mm 01)ぉょび触媒にジクロロ[(3) （ + )—2, 2 '—ビス（ジフエニルホスフイノ） 1, 1' ービナフチノレ]ノレテユウム（Π) [以下、 (S) -BINAP-RuClと略す] (40mg、 50. 3
2
zmol)を用レ、、上記製造例 B—1と同様にして、標記化合物（4. 12g、 91%)を得た [α] 20 +21.3°(c 2.0)
D
FT-IR (neat) 3455, 2980， 1739 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CDC1 ) δ 0.89 (3H， t， J = 6.7Hz), 1.24— 1.53 (17H, m) , 2.33 (
3
1H, dd, J = 16.4Hz, 8.9Hz), 2.43 (1H， dd, J = 16.4Hz, 3.2Hz), 3.10 (〇H， d， J = 3. 7Hz)， 3.95 (1H, m) C NMR(75 MHz in CDCl ) 5 14.0, 22.5, 25.1, 28.0, 31.7, 36.4, 42.3, 68.0, 81.0
3
, 172.5
C S m/z(%)217(5 M++1), 183(6), 161(100), 143(27), 89(17)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H 〇 (M++l) 217.1803,実測値： 217.1794
12 25 3
[0111] 製造例 B— 3
(R) _ 3—ヒドロキシノナン酸 t_ブチルエステルの製造
製造例 A— 2で得た 3—ォキソノナン酸 t_ブチルエステル（4.00g、 17. 5mmol )および（R) _BINAP_RuCl (40mg、 50. 3 xmol)を用い、上記製造例 B_lと
2
同様にして、標記化合物（3.80g、 94%)を得た。 [ひ] 2。 -20.3° (c 1.0)
D
FT-IR (neat) 3443, 2930， 2858， 1731, 1714 cm—1
JH NMR(300 MHZ in CDCl ) δ 0.88 (3H, t， J = 7.0Hz), 1.22-1.54 (19H, m)， 2.30 (
3
1H, dd, J = 16.5Hz, 8.9Hz), 2.42 (1H, dd, J = 16.5Hz， 3.2Hz), 3.09 (OH, d， J = 3. 7Hz), 3.94 (1H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) 5 14.0, 22.5, 25.4, 28.1, 29.2, 31.7, 36.4, 42.3, 68.0
3
, 81.1, 172.6
C S m/z(%)231(8 M++1), 215(8), 197(18), 175(100), 157(98), 139(22), 127(20), 8 9(10)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H O (M++1) 231.1960,実測値： 231.1959
13 27 3
[0112] 製造例 B— 4
(S)— 3—ヒドロキシノナン酸 t ブチルエステルの製造
製造例 A— 2で得た 3—ォキソノナン酸 t ブチルエステル（4· 00g、 17. 5mmol )および（S) _BINAP_RuCl (40mg、 50. 3 xmol)を用い、上記製造例 B_lと
2
同様にして、標記化合物（3. 90g、 96%)を得た。
[ひ] 2。 +25.7° (c 0.9)
D
FT-IR (neat) 3448, 2932， 2859， 1731 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CDCl ) δ 0.88 (3H， t， J = 7.0Hz), 1.22— 1.57 (19H, m) , 2.31 (
3
1H, dd, J = 16.2Hz, 8.8Hz), 2.43 (1H， dd, J = 16.2Hz, 3.2Hz), 3.07 (OH, d， J = 3. 9Hz)， 3.95 (1H, m) C-NMR(75 MHz in CDCl ) 514.0, 22.5, 25.3, 28.0, 29.1, 31.7, 36.4, 42.3, 68.0
3
, 80.9, 172.4
C S m/z(%)231(10 M++1), 197(14), 175(100), 157(97), 139(25), 127(16), 89(10) HRMS(CI+)m/z計算値： C H 〇 (M++l)231.1961，実測値：231.1942
13 27 3
[0113] 製造例 B— 5
(R) _ 3—ヒドロキシデカン酸 t_ブチルエステルの製造
製造例 A— 3で得た 3 _ォキソデカン酸 t_ブチルエステル（6.00g、 24.8mmol )および（R) _BINAP_RuCl (40mg、 50.3 xmol)を用い、上記製造例 B_lと
2
同様にして、標記化合物 (4.84g、 80%)を得た [ひ] 20 -20.8° (c 1.0)
D
FT-IR (neat) 3445, 2934, 2857, 1732 cm"1
- 尺（300 MHz in CDCl )0·88(3Η, t, J = 7.0Hz), 1.21- 1.56 (21H, m) , 2.31(1
3
H, dd, J = 16.2Hz, 8.8Hz), 2.43 (1H, dd, J = 16.2Hz, 3.3Hz), 3.05 (OH, d, J = 3.7 Hz), 3.94 (1H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) 514.0, 22.5, 25.4, 28.0, 29.1, 29.4, 31.7, 36.4, 42.3
3
, 68.0, 81.0, 172.4
C S m/z(%) 245(4 M++1), 211(8), 189(100), 171(84), 127(59)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H O (M++l) 245.2116,実測値： 245.2112
14 29 3
[0114] 製造例 B— 6
(S)— 3—ヒドロキシデカン酸 t ブチルエステルの製造
製造例 A— 3で得た 3 _ォキソデカン酸 t_ブチルエステル（6.00g、 24.8mmol )および（S) _BINAP_RuCl (40mg、 50.3 xmol)を用い、上記製造例 B_lと
2
同様にして、標記化合物（5.12g、 84%)を得た。 [ひ] 2°+17.5°(c 9.0)
D
FT-IR (neat) 3443, 2928， 2857, 1731 cm—1
'Η NMR(300 MHZ in CDCl ) δ 0.88 (3H, t， J = 6.9Hz)， 1.21-1.56 (21H, m)， 2.31 (
3
1H, dd, J = 16.2Hz, 8.8Hz), 2.43 (1H, dd, J = 16.2Hz, 3.2Hz), 3.06 (OH, d, J = 3. 7Hz)， 3.95 (1H, m) C-NMR(75 MHz in CDCl ) 514.0, 22.5, 25.4, 28.0, 29.1, 29.4, 31.7, 36.4, 42.3
3
, 68.0, 81.0, 172.4
C S m/z(%) 245(45 M++1), 227(5), 211(10), 189(100), 171(45), 127(10)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H 〇 (M++l) 245.2116,実測値： 245.2111
14 29 3
[0115] 製造例 C一 1
(2R, 3R)_2_ブチル _3—ヒドロキシオクタン酸 t_ブチルエステルの製造 乾燥させた二口フラスコを一 78。Cに冷却し、ジイソプロピルアミン（5.41g、 53.5 mmol)を加え、次にメチルリチウム（0.98Mジェチルエーテル溶液、 45ml、 44.1 mmol)を滴下し、 10分間撹拌後、 0°Cに昇温してさらに 30分間撹拌した。反応溶液 を一 48°Cに冷却し、製造例 B— 1で得た (R)—3—ヒドロキシオクタン酸 t—プチノレ エステノレ（3.50g、 16.2mmol)を滴下しながら加え、 30分間撹拌した。得られた混 合物にへキサリン酸トリアミド（HMPA) (7ml)をカ卩えて 1分間撹拌し、 1—ョードブタ ン（3.87g、 21. Ommol)を滴下した。反応液を— 48°Cで 1時間撹拌後、飽和塩化 アンモニゥム水溶液を加え、ジェチルエーテルで 3回抽出した。有機層を無水硫酸 マグネシウムにより乾燥し、濾過後濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（ シリカゲル： 150g、 n—へキサン/酢酸ェチル =15/1)で精製して、標記化合物（1 .98g、 44%)を得た。
[α] 20 +7.2° (c 2.1)
D
FT- IR (neat) 3490, 2971, 1734 cm—1
NMR(300 MHz in CDCl )0.89(3H, t, J = 6.6Hz), 0.90 (3H, t, J = 6.9Hz), 1.20
3
-1.79 (23H, m), 2.31 (1H, dt, J = 8.9Hz, 5.4Hz), 2.66(OH, d, J = 8.7Hz), 3.60(1 H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) δ 13.9, 14.0, 22.6(2C), 25.5， 28.1, 29.4, 29.5， 31.8,
3
35.8, 51.2， 72.5, 81.0, 175.3
CIMS m/z(%) 273(1 M++1), 239(10), 217(100), 199(92), 145(15), 116(15)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H 〇 (M++l) 273.2430,実測値： 273.2440
16 33 3
[0116] 製造例 C一 2
(2S, 3S)_2_ブチル _3—ヒドロキシオクタン酸 t_ブチルエステルの製造 製造例 B— 2で得た（S)— 3—ヒドロキシオクタン酸 t ブチルエステル（3. 50g、 1 6. 2mmol)を用い、上記製造例 C 1と同様にして、標記化合物（2. 13g、 48%)を 得た。
[ひ] 20 -6.9° (c 2.0)
D
FT-IR (neat) 3469, 2971, 1733 cm—1
'H-NMR OOO MHZ in CDCl ) δ 0.89 (3H， t， J = 6.6Hz) , 0.90 (3H， t， J = 6.9Hz) , 1.
3
21-1.79 (23H, m)， 2.31 (1H, dt, J = 8.9Hz， 5.2Hz) , 2.66 (OH, d， J = 8.7Hz) , 3.60 (1H, m)
13C-NMR (75 MHz in CDCl ) δ 13.9, 14.0, 22.5(2C), 25.4, 28.1, 29.4, 29.5， 31.8,
3
35.7, 51.2， 72.5, 81.0, 175.3
CIMS m/z (%) 273 (1 M++1) , 239(10), 217(100), 199(84), 145(13)， 116(13)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H 〇 (M++l) 273.2430,実測値： 273.2428
16 33 3
[0117] 製造例 C 3
(2R, 3R)— 3 ヒドロキシー 2 ペンチルノナン酸 t ブチルエステルの製造 製造例 B— 3で得た（R)—3—ヒドロキシノナン酸 t ブチルエステル（5· OOg、 21 . 7mmol)および 1 ョードペンタン（5· 59g、 28. 2mmol)を用い、上記製造例 C— 1と同様にして、標記化合物（2· 49g、 38%)を得た。
[ α ] 20 +7.4° (c 3.4)
D
FT-IR (neat) 3464, 2963, 2861, 1730 cm—1
- 尺（300 MHZ in CDCl ) δ 0.88 (6H, t, J = 6.7Hz) , 1.20-1.78 (27H, m) , 2.31 (
3
1H, dt, J = 9.6Hz, 5.2Hz) , 2.64 (OH, d, J = 8.7Hz) , 3.59 (1H, m)
13C-NMR (75 MHz in CDCl ) δ 14.0, 14.1, 22.5, 22.6, 25.8， 27.0, 28.1, 29.3， 29.7
3
, 31.7, 31.8， 35.8, 51.3， 72.5, 81.1, 175.3
CIMS m/z (%) 301 (4 M++1) , 287(5), 267(10), 245(100), 227(91), 215(10), 159(32)， 1 30(35)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H O (M++l) 301.2742,実測値： 301.2734
18 37 3
[0118] 製造例 C一 4
(2S, 3S) _ 3—ヒドロキシ— 2_ペンチルノナン酸 t_ブチルエステルの製造 製造例 B 3で得た（R)—3 ヒドロキシノナン酸 t ブチルエステル（5· 00g、 21 . 7mmol)および 1 ョードペンタン（5· 59g、 28. 2mmol)を用い、上記製造例 C— 1と同様にして、標記化合物（2· 00g、 31 %)を得た。
[ひ] 20 -8.0° (c 2.1)
D
FT-IR (neat) 3464, 2959， 2860， 1730, 1713 cm—1
'H-NMR OOO MHZ in CDCl ) δ 0.88 (6H， t， J = 6.6Hz) , 1.18— 1.82 (27H, m) , 2.32 (
3
1H, dt， J = 10.0Hz, 5.4Hz) , 2.68 (OH, d， J = 8.8Hz)， 3.60 (1H, m)
13C-NMR (75 MHz in CDCl ) δ 14.0(2C), 22.4, 22.6, 25.7, 26.9, 28.1, 29.2， 29.7,
3
31.6, 31.8， 35.8, 51.2, 72.4, 81.0, 175.3
CIMS m/z (%) 301 (2 M++1) , 287(5), 267(10), 245(100), 227(92), 215(10), 159(32)， 1 30(33)， 89(36)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H 〇 (M++l) 301.2743,実測値： 301.2745
18 37 3
[0119] 製造例 C 5
(2R, 3R)— 2 へキシルー 3 ヒドロキシデカン酸 t ブチルエステルの製造 製造例 B— 5で得た（R)— 3—ヒドロキシデカン酸 t ブチルエステル（4· 00g、 1 6. 4mmol)および 1ーョードへキサン（5· 20g、 24. 5mmol)を用い、上記製造例 C —1と同様にして、標記化合物（1 · 80g、 33%)を得た。
[ α ] 20 +6.4° (c 10.0)
D
FT-IR (neat) 3493, 2928, 2857, 1728, 1709 cm—1
- 尺（300 MHZ in CDCl ) δ 0.88 (6H, t, J = 6.9Hz) , 1.22-1.78 (31H, m) , 2.31 (
3
1H, dt, J = 9.1Hz, 5.2Hz) , 2.64 (OH, d, J = 8.5Hz) , 3.59 (1H, m)
13C-NMR (75 MHz in CDCl ) δ 14.0, 22.5, 22.6, 25.7, 27.2, 28.1, 29.1, 29.2， 29.5
3
, 29.7, 31.6， 31.8, 35.8， 51.3, 72.5, 80.9， 175.2
CIMS m/z (%) 329 (25 M++1) , 311(5), 273(100), 255(86), 237(6), 213(5), 173(17), 14 4(21)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H 〇 (M++1) 329.3056，実測値： 329.3056
20 41 3
[0120] 製造例 C一 6
(2S, 3S) _ 2_へキシル _ 3—ヒドロキシデカン酸 t_ブチルエステルの製造 製造例 B— 6で得た（S)—3—ヒドロキシデカン酸 t ブチルエステル（4· 00g、 16 .4mmol)および 1ーョードへキサン（5· 20g、 24. 5mmol)を用い、上記製造例 C —1と同様にして、標記化合物（2· 20g、 41%)を得た。
[ひ] 2° -7.1°(c 10.0)
D
FT-IR (neat) 3497, 2929， 2857, 1728, 1708 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CDC1 )0.88(6H， t， J = 6.9Hz) , 1.22- 1.78 (31H, m) , 2.31(1
3
H, dt， J = 9.1Hz, 5.2Hz), 2.64 (OH, d， J = 8.5Hz)， 3.59 (1H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDC1 ) δ 14.0, 22.5, 22.6, 25.8, 27.2, 28.1, 29.1, 29.2， 29.5
3
, 29.7, 31.6， 31.8, 35.8， 51.3, 72.5, 81.0， 175.3
CIMS m/z(%)329(20 M++1), 295(8), 273(100), 255(90), 237(5), 173(10), 144(11) HRMS(CI+)m/z計算値： C H 〇 (M++1) 329.3056，実測値： 329.3050
20 41 3
製造例 C一 7— 1
(2R, 3S)— 3 ベンゾィルォキシ 2 ペンチルノナン酸 t ブチルエステルの製 造
製造例 C 3で得た（2R, 3R)—3 ヒドロキシー2 ペンチルノナン酸 t ブチル エステノレ（1. 00g、 3. 33mmol)を無水トルエン（18ml)に溶解して 0°Cに冷却した。 そこへ安息香酸（813mg、 6. 66mmol)、トリフエニルフォスフィン（2.01g、 7.66m mol)およびジイソプロピルァゾジカルボキシレート（以下、「DIAD」と略す）（40w/v %トルエン溶液：3. 87ml, 7.66mmol)を順次加え、 2時間撹拌した。反応液に飽 和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、ジェチルエーテルで 3回抽出した。有機層を無 水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過後濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグ ラフィ（シリカゲル: 40g、 n—へキサン Z酢酸ェチル =15/1)で精製して、標記化合 物（1. 28g、 95%)を得た。
[ひ] 2。 -0.26° (c 28, CHC1 )
D 3
FT-IR (neat) 3090, 3063， 3033， 2957, 2859, 1733 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CDC1 ) δ 0.86 (6H， m) , 1.18- 1.57 (25H， m) , 1.69 (2H， m) , 2
3
• 64 (1H, ddd， J = 10.7Hz, 7.0Hz, 3.7Hz), 5.28 (1H, ddd, J = 8.1Hz, 7.0Hz, 4.1Hz) , 7.45 (2H， m)， 7.57 (1H, tt， J = 6.5Hz, 1.4Hz)， 8.05 (2H, m) C-NMR (75 MHz in CDC1 ) 5 14.0(2C), 22.5(2C), 25.3, 27.1, 28.0, 28.4, 29.1, 3
3
1.6, 31.8, 50.6, 75.0, 80.6, 128.3, 129.6, 130.4, 132.9, 166.0, 172.5
C S m/z (%) 405(12 M++1), 349(100), 331(21), 278(15), 262(8), 227(85), 226(60), 209(33), 182(20), 123(19), 105(59)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H 〇 (M++l) 405.3005,実測値： 405.2991
25 41 4
[0122] 製造例 C一 7— 2
(2R, 3S) _ 3—ヒドロキシ— 2_ペンチルノナン酸 t_ブチルエステルの製造 製造例 C— 7— 1で得た（2R, 3S) _ 3 _ベンゾィルォキシ _ 2_ペンチルノナン酸 t_ブチルエステル（1. 24g、 3. 06mmol)を無水トルエン（4ml)に溶解し、トリブ チルスズォキシド（2. 34g、 3. 92mmol)を加えて加熱還流した。 39時間後、反応液 に蒸留水を加え、ジェチルエーテルで 3回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムにより乾燥し、濾過後濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル： 30g、 n—へキサン/酢酸ェチル = 20/1)で精製して、標記化合物（501mg、 54 %)を得た。
[ α ] 20 +2.7° (c 2.4)
D
FT-IR (neat) 3435, 2957, 2931, 2859, 1726 cm—1
- 尺（300 MHz in CDC1 ) δ 0.88 (6H, m) , 1.14-1.72 (27H, m) , 2.30 (1H, dt, J
3
= 10.2Hz, 4.4Hz) , 2.51 (OH, d, J = 4.4Hz) , 3.74 (1H, dt, J = 8.4Hz, 4.4Hz) 13C-NMR (75 MHz in CDC1 ) 5 14.0, 14.1, 22.5, 22.6, 25.8, 26.9, 27.3, 28.1, 29.2
3
, 31.7, 31.8, 34.3, 51.7, 72.2, 80.9, 175.1
C S m/z (%) 301 (3 M++1) , 287(4), 267(14), 245(95), 227(100), 186(10), 159(15), 1 30(85)， 113(10)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H O (M++l) 301.2743,実測値： 301.2739
18 37 3
[0123] 製造例 C一 8— 1
(2S, 3R) _ 3_ベンゾィルォキシ _ 2_ペンチルノナン酸 t_ブチルエステルの製 造
製造例 C— 4で得た（2S, 3S) _ 3—ヒドロキシ一 2_ペンチルノナン酸 t—ブチノレ エステノレ（1. 00g、 3. 33mmol)を用レ、、上記製造例 C— 7— 1と同様にして、標記 化合物（1. 23g、 91%)を得た。
[ α ] 20 +0.25° (c 10, CHC1 )
D 3
FT-IR (neat) 3089, 3063, 3032, 2958, 2860, 1733 cm—1
'H-NMR OOO MHZ in CDCl ) δ 0.86 (6H， m) , 1.18- 1.56 (25H， m) , 1.69 (2H， m) , 2
3
• 64 (1H, ddd， J = 10.7Hz, 7.0Hz, 3.7Hz) , 5.28 (1H, ddd, J = 8.5Hz, 7.2Hz, 4.3Hz)
, 7.45 (2H， m)， 7.57 (1H, tt， J = 7.3Hz, 1.4Hz)， 8.05 (2H, m)
13C-NMR (75 MHz in CDCl ) δ 13.9, 14.0, 22.4, 22.5, 25.3， 27.1, 28.0, 28.4, 29.1
3
, 31.6, 31.8， 50.6, 75.0, 80.6, 128.3, 129.6， 130.4, 132.9, 166.0, 172.5
CIMS m/z (%) 405(14 M++1), 349(100), 331(21), 278(13), 227(80), 209(30), 182(16) , 112(20), 105(49)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H 〇 (M++l) 405.3005,実測値： 405.2999
25 41 4
[0124] 製造例 C一 8— 2
(2S, 3R)— 3 ヒドロキシ— 2 ペンチルノナン酸 t ブチルエステルの製造 製造例 C 8— 1で得た（2S, 3R) 3 ベンゾィルォキシ 2 ペンチルノナン酸 t ブチルエステル（1. 72g、4. 25mmol)を用レ、、上記製造例 C— 7— 2と同様に して、標記化合物（680mg、 54%)を得た。
[ α ] 20 -3.3° (c 2.2)
D
FT-IR (neat) 3437, 2967, 2864, 1731 cm—1
- 尺（300 MHz in CDCl ) δ 0.88 (6H, m) , 1.18-1.72 (27H, m) , 2.30 (1H, dt, J
3
= 10.3Hz, 4.4Hz) , 2.51 (OH, d, J = 4.4Hz) , 3.74 (1H, dt, J = 8.7Hz, 4.4Hz) 13C-NMR (75 MHz in CDCl ) 5 14.0(2C), 22.5, 22.6, 25.8, 27.0, 27.3, 28.1, 29.2,
3
31.7, 31.8， 34.3, 51.7, 72.2, 80.9, 175.1
CIMS m/z (%) 301 (2 M++1) , 267(15), 245(82), 227(100), 186(8)， 159(10), 130(65)， 1 13(10)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H O (M++l) 301.2742,実測値： 301.2735
18 37 3
[0125] 製造例 C一 9
(2R, 3R) _ 3—メトキシ _ 2_ペンチルノナン酸 t_ブチルエステルの製造 製造例 C— 3で得た（2R, 3R) _ 3—ヒドロキシ— 2 _ペンチルノナン酸 t_ブチル エステノレ（500mg、 1. 66mmol)を無水ジクロロメタン（5· Oml)に溶解し、これに 2, 6 ジ t ブチルピリジン（476mg、 2. 49mmol)を加え、 5分間室温で撹拌した。得 られた混合物にメチルトリフラート（328mg、 1. 99mmol)を加え、 40°Cに加温して 2 0時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、ジクロロメタンで 3回 抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過後濃縮した。得られた 残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル： 25g、 n—へキサン/酢酸ェチル = 20Zl) で精製して、標記化合物（498mg、 95%)を得た。
[ひ] 2。 +7.8° (c 2.5)
D
FT-IR (neat) 2963, 2863， 1733 cm—1
'H-NMR OOO MHZ in CDC1 ) δ 0.88 (6H, m) , 1. 18— 1.66 (27H， m) , 2.44 ( 1H, m) , 3
3
• 33 (3H, s) , 3.34 ( 1H, m)
13C-NMR (75 MHz in CDC1 ) δ 14.0(2C), 22.5， 22.6, 24.6, 27.2 , 27.8, 28.1， 29.5 ,
3
30.7 , 31.7, 31.8 , 50.4, 57.6, 80.0, 82.4, 174.0
C S m/z (%) 315 (3 M++ 1 ) , 301(4) , 259(92), 241(100), 227(34), 186(28), 173(15), 1 29(92)
HRMS(CI)m/z計算値： C H O (M++l) 315.2899 ,実測値： 315.2884
19 39 3
製造例 D— 1
(2R, 3R)— 3 べンジルォキシ 2 ブチルオクタン酸の製造
製造例 C—1で得た（2R, 3R)— 2 ブチルー 3 ヒドロキシオクタン酸 tーブチノレ エステノレ（1. 00g、 3. 67mmol)を、無水ジクロロメタン（12ml)に溶解した。この溶 ί夜に、トリエチノレアミン（1 · 37g、 13. 6mmol)およびトリメチノレクロロシラン（1 · 20g、 11. Ommol)を加え、室温で 30分間撹拌した。蒸留水をカ卩えてジクロロメタンで 3回 抽出し、有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過後濃縮した。粗生成物を 無水ジクロロメタン（69ml)に溶解し、 _48°Cに冷却した。さらに、これにべンズアル デヒド（584mg、 5. 51mmol)、トリエチノレシラン（641mg、 5. 51mmol)およびトリメ チノレシリノレトリフラート（408mg、 1. 84mmol)を順次加え、一 48°Cで 15分間撹拌後 、室温まで昇温した。 2時間反応した後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え洗浄 した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過後濃縮した。得られた残渣 をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル： 30g、 n—へキサン/酢酸ェチル = 7/1)で精 製して、標記化合物（781mg、 70%)を得た。
[ α ] 20 -1.5° (c 5.0)
D
FT-IR (neat) 3088, 3064, 3032， 2956, 2861, 1710 cm—1
'H-NMR OOO MHZ in CDCl ) δ 0.88 (6H， t， J = 6.9Hz) , 1.20— 1.73 (14H, m) , 2.66 (
3
1H, ddd, J = 10.3Hz, 5.9Hz, 5.6Hz) , 3.65 (1H, q, J = 5.9Hz) , 4.52 (1H, d， J = 11. 4Hz) , 4.61 (1H, d， J = 11.4Hz) , 7.25— 7.36 (5H, m)
13C-NMR (75 MHz in CDCl ) δ 13.9, 14.0, 22.6(2C), 24.4, 27.5, 29.8, 31.0， 31.9,
3
49.7, 72.1, 79.9, 127.7, 127.9, 128.3, 138.1， 180.1
CIMS m/z (%) 307 (85 M++1) , 298(100), 271(18), 243(12), 199(30)， 171(10), 133(10) , 91(90)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H 〇 (M++l) 307.2273,実測値： 307.2266
19 31 3
[0127] 製造例 D— 2
(2S, 3S)—3—べンジルォキシー2—ブチルオクタン酸の製造
製造例 C— 2で得た（2S, 3S)— 2—ブチルー 3—ヒドロキシオクタン酸 tーブチノレ エステノレ（1. 00g、 3. 67mmol)を用い、上記製造例 D— 1と同様にして、標記化合 物（740mg、 66%)を得た。
[ α ] 20 +1.5° (c 5.0)
D
FT-IR (neat) 3088, 3064, 3032, 2962, 2871, 1713 cm—1
- 尺（300 MHZ in CDCl ) δ 0.88 (6H, t, J = 6.9Hz) , 1.99-1.72 (14H, m) , 2.66 (
3
1H, ddd, J = 10.5Hz, 6.1Hz, 5.8Hz) , 3.65 (1H, q, J = 5.8Hz) , 4.52 (1H, d, J = 11. 4Hz) , 4.60 (1H, d， J = 11.4Hz) , 7.25— 7.36 (5H, m)
13C-NMR (75 MHz in CDCl ) δ 13.9, 14.0, 22.6(2C), 24.4, 27.4, 29.8, 31.0， 31.9,
3
49.7, 72.1, 79.9, 127.6, 127.8, 128.3, 138.1， 180.3
CIMS m/z (%) 307 (88 M++1) , 298(100), 271(20), 243(15), 199(23)， 191(10), 133(12) , 91(85)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H 〇 (M++l) 307.2273,実測値： 307.2270
19 31 3
[0128] 製造例 D— 3 (2R, 3R)— 3—ベンジルォキシー 2—ペンチルノナン酸の製造 製造例 C— 3で得た（2R, 3R)—3—ヒドロキシー2—ペンチルノナン酸 t—ブチル エステノレ（1. 00g、 3. 33mmol)を用い、上記製造例 D— 1と同様にして、標記化合 物（820mg、 74%)を得た。
[ひ] 2。 +7.5° (c 2.5)
D
FT-IR (neat) 3031, 2959， 2861， 1945, 1866, 1806, 1713 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CDCl ) δ 0.88 (6H, m) , 1.18- 1.74(18H， m) , 2.66(1H, ddd,
3
J = 10.2Hz, 5.8Hz， 4.4Hz) , 3.64 (1H， q， J = 5.8Hz) , 4.52 (1H, d, J = 11.3Hz), 4.6 0(1H, d, J = 11.3Hz), 7.22-7.40 (5H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) δ 13.9, 14.0, 22.3, 22.5, 24.6, 27.2, 27.5, 29.3， 30.9
3
, 31.7(2C), 49.7, 72.0, 79.9, 127.6, 127.9, 128.3, 138.2， 180.7
CIMS m/z(%)335(52 M++1), 317(70), 299(10), 228(37), 182(18), 157(10), 133(10)， 107(35), 91(100)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H O (M++l) 335.2586,実測値： 335.2577
21 35 3
製造例 D— 4
(2S, 3S)—3—べンジルォキシー2—ペンチルノナン酸の製造
製造例 C— 4で得た（2S, 3S)—3—ヒドロキシー2—ペンチルノナン酸 t—ブチル エステノレ（1. 00g、 3. 33mmol)を用い、上記製造例 D— 1と同様にして、標記化合 物（966mg、 87%)を得た。
[α] 20 -6.7° (c 2.5)
D
FT-IR (neat) 3031, 2957, 2860, 1945, 1867, 1805, 1713 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CDCl ) δ 0.88 (6H, m) , 1.18- 1.74(18H， m) , 2.64(1H, ddd,
3
J = 10.2Hz, 5.1Hz, 4.4Hz), 3.63(1H， q， J = 5.1Hz), 4.53(1H, d, J = 11.4Hz), 4.6 4(1H, d, J = 11.4Hz), 7.29— 7.39 (5H， m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) δ 14.0, 14.1, 22.4, 22.6, 24.7, 27.3, 27.7, 29.4, 31.1
3
, 31.7, 31.8， 49.7, 72.1, 79.9, 127.6, 127.8, 128.3, 138.1， 180.3
CIMS m/z(%)335(68 M++1), 317(85), 299(12), 228(36), 182(19), 157(10), 133(13)， 107(31)， 91(100) HRMS(CI+)m/z計算値： C H O (M++l) 335.2586,実測値： 335.2580
21 35 3
[0130] 製造例 D— 5
(2R, 3R)— 3 べンジルォキシ 2 へキシルデカン酸の製造
製造例 C 5で得た（2R, 3R) _2_へキシル _3—ヒドロキシデカン酸 t_ブチル エステル（700mg、 2. 26mmol)を用レ、、上記製造例 D_ 1と同様にして、標記化合 物（522mg、 64%)を得た。
[α] 20 +1.3° (c 2.2)
D
FT-IR (neat) 3087, 3064, 3031， 2931, 2857, 1708 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CDCl ) δ 0.88 (6H， m) , 1.16- 1.42 (18H， m) , 1.59 (4H, m) , 2
3
• 65 (1H, dt, J = 10.5Hz, 5.1Hz), 3.64(1H, q， J = 5.6Hz)， 4.52 (1H, d, J = 11.1Hz) , 4.61 (1H, d， J = 11.1Hz), 7.23-7.38 (5H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) δ 14.0, 14.1, 22.6(2C), 24.8, 27.6, 27.7, 29.2， 29.6,
3
31.1, 31.6, 31.8, 49.7, 72.1, 79.9, 127.6, 127.8, 128.3, 138.1, 180.1
CIMS m/z(%)363(100 M++1), 345(91), 327(11), 255(15), 199(7), 107(8), 91(34) HRMS(CI+)m/z計算値： C H 0 (M++l) 363.2899,実測値： 363.2904
23 39 3
[0131] 製造例 D— 6
(2S, 3S)—3 べンジルォキシー2 へキシルデカン酸の製造
製造例 C 6で得た（2S, 3S)—2 へキシルー 3 ヒドロキシデカン酸 t ブチル エステル（700mg、 2. 26mmol)を用レ、、上記製造例 D— 1と同様にして、標記化合 物（621mg、 76%)を得た。
[α] 20 -1.8° (c 2.2)
D
FT-IR (neat) 3088, 3069， 3031， 2930, 2858, 1709 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CDCl )0.88(6H， m) , 1.16- 1.42 (18H， m) , 1.59 (4H, m) , 2.6
3
5(1H, dt, J = 10.5Hz, 5.1Hz), 3.64(1H, q， J = 5.8Hz) , 4.52(1H, d, J = 11.3Hz)， 4.61 (1H, d， J = 11.3Hz) , 7.23—7.38 (5H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) δ 14.0, 14.1, 22.6(2C), 24.8, 27.6, 27.7, 29.2， 29.6,
3
31.1, 31.6， 31.8, 49.7, 72.1, 79.9, 127.6, 127.8, 128.3, 138.1， 180.1
CIMS m/z(%)363(90 M++1), 345(100), 327(15), 299(10), 255(22), 199(8), 133(9)， 9 HRMS(CI+)m/z計算値： C H O (M++l) 363.2899,実測値： 363.2892
23 39 3
[0132] 製造例 D— 7
(2R, 3S) _3_ベンジルォキシ— 2_ペンチルノナン酸の製造
製造例 C— 7— 2で得た（2R, 3S) _3—ヒドロキシ— 2_ペンチルノナン酸 t—ブ チノレエステノレ（500mg、 1.66mmol)を用レ、、上記製造例 D_ 1と同様にして、標記 化合物（378mg、 68。/0)を得た。
[α] 20 -16.3° (c 2.9)
D
FT-IR (neat) 3064, 3032， 2959， 2861, 1946, 1867, 1712 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CDCl ) δ 0.88 (6H, m) , 1.16— 1.84(18H， m) , 2.67(1H, dt, J
3
= 9.9Hz, 5.2Hz), 3.62(1H， q, J = 5.2Hz), 4.56(1H, d， J = 11.3Hz), 4.63(1H, d, J = 11.3Hz), 7.26-7.46 (5H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) 5 13.9, 14.0, 22.4, 22.5, 25.3, 27.4, 27.9, 29.2, 31.7
3
, 49.2, 72.1, 79.8, 127.8, 128.1, 128.5, 138.1, 180.3
C S m/z(%)335(31 M++1), 317(52), 299(9), 228(24), 227(22), 182(12), 107(25), 9 1(100)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H O (M++l) 335.2586,実測値： 335.2588
21 35 3
[0133] 製造例 D— 8
(2S, 3R)— 3—ベンジルォキシー 2—ペンチルノナン酸の製造
製造例 C— 8— 2で得た（2S, 3R)—3—ヒドロキシ— 2—ペンチルノナン酸 t—ブ チルエステル（500mg、 1.66mmol)を用レ、、上記製造例 D— 1と同様にして、標記 化合物（470mg、 84%)を得た。
[ひ] 20 +16.5° (c 2.2)
D
FT-IR (neat) 3064, 3031， 2958， 2861, 1945, 1867, 1805， 1713 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CDCl ) δ 0.88 (6H, m) , 1.16— 1.84(18H， m) , 2.67(1H, dt, J
3
= 9.9Hz, 5.2Hz), 3.62(1H， q, J = 5.2Hz), 4.56(1H, d， J = 11.3Hz), 4.63(1H, d, J = 11.3Hz), 7.28-7.44 (5H, m)1 C-NMR(75 MHz in CDCl ) δ 14.0, 14.1, 22.4, 22.
3
6, 25.4, 27.5, 27.9, 29.3， 31.7, 49.2, 72.1, 79.8, 127.8, 128.0, 128.4, 138.1， 180. 2
C S m/z(%)335(42 M++1), 317(80), 299(10), 228(40), 227(30), 182(18), 157(10), 133(10), 91(100)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H O (M++l) 335.2586,実測値： 335.2582
21 35 3
[0134] 製造例 D— 9
(2R, 3R)_3—メトキシ _2_ペンチルノナン酸の製造
製造例 C— 9で得た（2R, 3R) _3—メトキシ _2_ペンチルノナン酸 t—ブチルェ ステノレ（450mg、 1.43mmol)を無水ジクロロメタン（10ml)に溶解し、 0。Cに冷却し た。得られた溶液を撹拌しながら、これにトリメチルシリルトリフラート（162mg、 729μ mol)を滴下して 5分間撹拌した後、室温まで昇温した。 30分間反応させた後、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えて洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより 乾燥し、濾過後濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル： 15g、 n —へキサン/酢酸ェチル =3/1)で精製して、標記化合物（341mg、 92%)を得た
[α] 20 +21.3°(c 1.1)
D
FT- IR (neat) 2956, 2933, 2860, 1708 cm—1
- 尺（300 MHz in CDC1 ) δ 0.88 (6H, m) , 1.20-1.72 (18H, m) , 2.58 (1H, ddd,
3
J = 10.2Hz, 5.6Hz, 4.7Hz) , 3.38 (1H, m) , 3.41 (3H, s)
13C-NMR(75 MHz in CDC1 ) 514.0, 14.1, 22.4, 22.6, 24.7, 27.3, 27.9, 29.4, 30.8
3
, 31.7, 31.8, 49.6, 57.9, 82.0, 179.8
C S m/z(%)259(17 M++l), 241(100), 227(29), 209(20), 129(74), 97(21)
HRMS(CI+)m/z計算値： C H 〇 (M++l) 259.2273,実測値： 259.2268
15 31 3
[0135] 製造例 E— 1
6, 6'—ビス一〇一 [(2R， 3R)— 3—ベンジルォキシ一 2—ペンチルノナノィル]—2 , 3, 4， 2', 3，， 4，一へキサベンジル一ひ， ひ'一トレハロースの製造
製造例 D— 3で得た（2R， 3R) _3_ベンジルォキシ— 2_ペンチルノナン酸（100 mg、 299 μ mol)およびトレハロース化合物（2， 3， 4, 2', 3，， 4， _へキサベンジル ォキシ一 ひ， ひ '一トレハロース）（115mg、 130 μ mol)を無水ジクロロメタン（3ml) に溶解し、粉末モレキュラーシーブス 4A、 4—ジメチルァミノピリジン（15· 8mg、 130 μ mol)および 1ーェチルー 3—（3—ジェチルァミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩 [ 以下、 EDCIと略す] (74· 6mg、 389 /i mol)を順次加え、室温で 6時間反応した。 反応液をセライト— 535を用いて濾過し、濾液に蒸留水をカ卩えてジクロロメタンで 3回 抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過後、濃縮した。得られ た残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル： 15g、 n—へキサン Z酢酸ェチル = 9/1 )で精製して、標記化合物（168mg、 85%)を得た。
[ひ] 20 +91.9°(c 0.5)
D
FT-IR (neat) 3088, 3063， 3031， 2929, 2858, 1949, 1871, 1807, 1738 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CDC1 ) δ 0.83(12H, m) , 1.10— 1.68 (36H， m) , 2.66 (2H, ddd
3
, J =10.6Hz， 7.2Hz, 3.7Hz), 3.49 (2H, dd， J = 9.6Hz, 3.6Hz)， 3.55 (2H, t， J = 9.5 Hz)， 3.62 (2H, m)， 4.01 (2H, t， J = 9.5Hz)， 4.09 (2H, dd, J = 12.8Hz, 3.6Hz) , 4.1 9(4H, m), 4.46 (4H, s) , 4.52 (2H, d, J = 10.6Hz), 4.61 (2H, d, J = 11.8Hz), 4.67 ( 2H, d, J = 11.8Hz), 4.84 (4H, d, J = 11.1Hz), 4.99 (2H, d, J = 10.9Hz), 5.10(2H, d, J = 3.7Hz), 7.19-7.37 (40H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDC1 ) 514.0, 14.1, 22.4, 22.6, 24.9, 27.5, 29.4, 31.1, 31.8
3
, 49.8, 62.2, 69.1, 71.8, 72.9, 75.2, 75.6, 77.2, 77.7, 79.6, 80.2, 81.5, 93.9, 127. 4, 127.6, 127.7, 127.8, 127.9, 128.2, 128.4(3C), 137.8, 138.0, 138.6, 138.7, 174.3
FABMS m/z(%) 1538(2 M++Na) , 750(2), 642(10), 551(19), 443(12)) x25, 209(4), 181( 41), 91(100)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na(M++Na) 1537.8681,実測値： 1537.8657
96 122 15
製造例 E— 2
6, 6'_ビス_〇_[(23， 3S) _3_ベンジルォキシ一 2_ペンチルノナノィル ]_2 , 3, 4， 2', 3，， 4，一へキサベンジル一ひ， ひ'一トレハロースの製造
製造例 D— 4で得た（2S， 3S) _3_ベンジルォキシ _2_ペンチルノナン酸（100 mg、 299 zmol)を用レ、、上記製造例 E_ 1と同様にして、標記化合物（151mg、 77 %)を得た。
[ひ] 20 +74.1°(c 0.3) FT-IR (neat) 3088, 3063, 3031, 2929, 2858, 1949, 1869, 1807, 1738 cm
- 尺（300 MHZ in CDCl )0.84(12H, m) , 1.10- 1.68 (36H, m) , 2.69 (2H, ddd, J
3
= 10.7Hz, 7.0Hz, 3.4Hz), 3.50 (2H, m) , 3.55 (2H, m) , 3.62 (2H, m) , 4.00 (2H, t, J =9.4Hz)， 4.06 (2H, dd, J = 12.2Hz, 2.6Hz) , 4.21 (4H, m) , 4.44 (4H, m)， 4.46 (4 H, m), 4.64 (2H, d, J = 12.1Hz), 4.70 (2H, d， J = 12.1Hz), 4.75 (2H, d, J = 10.5H z)， 4.84 (2H, d, J = 10.9Hz) , 4.98 (2H， d， J = 10.9Hz)， 5.08 (2H, d， J = 3.4Hz) , 7. 14-7.38 (40H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) δ 14.1(2C), 22.5， 22.6, 24.8, 27.4, 27.6, 29.5， 31.0,
3
31.8, 49.7, 62.1, 69.1， 71.8, 72.9, 75.3, 75.7, 77.7, 79.5, 80.0, 81.5， 94.0, 127.4 , 127.6, 127.7, 127.8, 127.9, 128.0, 128.2, 128.3， 128.4(2C), 128.5， 137.8, 137.9 , 138.5， 138.7, 174.2
FABMS m/z(%) 1538(2 M++Na) , 750(2), 641(7), 443(10)) X25, 181(29), 91(100) HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na(M++Na) 1537.8681,実測値： 1537.8657
96 122 15
製造例 E— 3
6, 6'—ビス一〇一 [(2R, 3S)—3—ベンジルォキシ一 2—ペンチルノナノィル]—2 , 3, 4, 2，， 3，， 4，一へキサベンジルー α , α '—トレハロースの製造
製造例 D— 7で得た（2R, 3S)—3—べンジルォキシー2—ペンチルノナン酸（100 mg、 299/imol)を用い、上記製造例 E— 1と同様にして、標記化合物（173mg、 87 %)を得た。
[α] 20 +82.1°(c 0.5)
D
FT-IR (neat) 3088, 3063, 3031, 2953, 2928, 2858, 1950, 1874, 1807, 1736 cm—1 'H-NMROOO MHZ in CDCl )0.83(12H， m) , 1.10— 1.76 (36H， m) , 2.65 (2H, ddd, J
3
= 10.4Hz, 6.6Hz, 4.1Hz), 3.49 (2H, dd, J = 9.6Hz, 3.6Hz), 3.54(2H, m) , 3.59 (2H , t， J = 9.8Hz)， 4.02 (2H, t， J = 9.3Hz)， 4.08 (2H, dd, J = 12.2Hz, 2.5Hz) , 4.18 (4 H, m), 4.45 (2H, d, J = 11.3Hz), 4.52 (2H, d， J = 10.6Hz) , 4.54 (2H, d, J = 11.3H z)， 4.62 (2H, d, J = 11.8Hz), 4.68 (2H, d， J = 11.8Hz)， 4.84 (4H, d， J = 10.7Hz), 4.98 (2H, d， J = 10.7Hz), 5.09 (2H， d, J = 3.6Hz)， 7.19-7.36 (40H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) δ 14.0, 14.1, 22.5, 22.6, 25.3， 27.6, 28.4, 29.4, 31.8 , 32.1, 49.9, 62.1, 69.1, 71.9, 73.1, 75.2, 75.7, 77.8, 79.8, 80.0, 81.5, 93.8, 127. 4, 127.5, 127.6, 127.7, 127.8, 127.9(2C), 128.3, 128.4(2C), 128.5, 137.8, 138.0, 1 38.5, 138.7, 174.1
FABMS m/z (%) 1538(1 M++Na) , 642(4), 443(9)) x25, 181(28), 91(100)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na(M++Na) 1537.8681,実測値： 1537.8658
96 122 15
[0138] 製造例 E— 4
6, 6'—ビス一〇一 [(2S， 3R)—3—ベンジルォキシ一 2—ペンチルノナノィル]—2 , 3, 4， 2', 3，， 4，一へキサベンジル一ひ， ひ'一トレハロースの製造
製造例 D— 8で得た（2S， 3R) _3_ベンジルォキシ— 2_ペンチルノナン酸（100 mg、 299 zmol)を用レ、、上記製造例 E_ 1と同様にして、標記化合物（179mg、 91 %)を得た。
[ひ] 20 +87.3。 (c 0.4)
D
FT-IR (neat) 3088, 3063, 3031, 2953, 2928, 2858, 1949, 1869, 1808, 1734 cm"1 - 尺（300 MHz in CDCl ) δ 0.82(12H, m) , 1.10- 1·74(36Η, m) , 2.70 (2H, ddd
3
, J =10·7Ηζ, 6·5Ηζ, 4.4Hz) , 3.45 (2Η, dd, J = 9·6Ηζ, 3·6Ηζ), 3.52 (2Η, m) , 3.55 ( 2Η, t, J = 9·6Ηζ), 4.00 (2Η, t, J = 9·4Ηζ), 4.10 (2Η, dd, J = 12.8Hz, 3·3Ηζ), 4.18 (4H, m), 4.45 (2H, d, J = 11.4Hz), 4.53 (2H, d, J = 10·6Ηζ), 4.58 (2H, d, J = 11.4 Hz), 4.61 (2H, d, J = 11.8Hz), 4.68 (2H, d, J = 11·8Ηζ), 4.79 (2H, d, J = 10.6Hz) , 4.83 (2H, d, J = 10.9Hz), 4.96 (2H, d, J = 10.9Hz), 5.13(2H, d, J = 3.6Hz), 7.19 -7.34 (40H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) 514.0, 14.1, 22.5, 22.6, 25.4, 27.5, 28.8, 29.4, 31.8
3
, 32.0, 49.6, 62.1, 69.1， 71.8, 73.0, 75.2, 75.6, 77.7, 79.6, 80.2, 81.5， 94.0, 127. 4, 127.5, 127.6, 127.7(2C), 127.8, 127.9(2C), 128.4(3C), 128.5， 137.9, 138.1， 138 .4, 138.7, 174.1
FABMS m/z (%) 1538(1 M++Na) , 749(2), 641(8), 551(11)， 443(8)) x25, 181(25)， 91(10 0)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na(M++Na) 1537.8681,実測値： 1537.8657
96 122 15
[0139] 製造例 E— 5 6, 6，一ビス 〇一 [ (2R, 3R)— 3 ベンジルォキシ一 2 へキシルデカノィル]—2 , 3, 4, 2，， 3，， 4，一へキサベンジルー α , α ' トレハロースの製造
製造例 D— 5で得た（2R, 3R)—3 べンジルォキシー2 へキシルデカン酸（136 mg、 374 z mol)を用レ、、上記製造例 E_ 1と同様にして、標記化合物（164mg、 61 %)を得た。
[ひ] 2。 +83.0。 (c 0.2)
D
FT-IR (neat) 3088, 3063， 3031， 2927, 2857, 1949, 1872, 1806， 1737 cm—1
'H-NMR OOO MHZ in CDCl ) δ 0.80 (6H， t， J = 7.2Hz) , 0.86 (6H， t， J = 7.0Hz) , 1.
3
10-1.68 (44H, m)， 2.66 (2H, ddd, J = 10.6Hz, 6.7Hz, 3.6Hz) , 3.49 (2H, dd, J = 9. 6Hz， 3.6Hz) , 3.55 (2H, t, J = 9.6Hz) , 3.62 (2H, m)， 4.02 (2H, t, J = 9.6Hz)， 4.09 (2H, dd, J = 12.1Hz, 2.7Hz) , 4.18 (4H, m) , 4.45 (4H, s)， 4.52 (2H, d, J = 10.6Hz ) , 4.61 (2H， d， J = 12.0Hz)， 4.67 (2H, d, J = 12.0Hz) , 4.83 (2H， d， J = 10.6Hz)， 4. 84 (2H, d, J = 11.0Hz) , 4.98 (2H, d, J = 11.0Hz) , 5.10 (2H, d, J = 3.6Hz) , 7.16-7. 36 (40H, m)
13C-NMR (75 MHz in CDCl ) 5 14.0, 14.1, 22.6(2C), 24.9, 27.6, 27.8, 29.2, 29.3,
3
29.7, 31.1, 31.6, 31.8, 49.8, 62.2, 69.1, 71.9, 73.0, 75.2, 75.6, 77.8, 79.6, 80.2, 81.5, 93.8, 127.4, 127.5, 127.7, 127.8, 127.9, 128.2, 128.4(3C), 137.8, 138.0, 138 .6, 138.7, 174.3
製造例 E— 6
6, 6，一ビス 〇一[ (2S, 3S)—3 べンジルォキシー2 へキシルデカノィル ]ー2 , 3, 4, 2，， 3，， 4，一へキサベンジルー α , α ' トレハロースの製造
製造例 D— 6で得た（2S， 3S) _ 3 _ベンジルォキシ _ 2 _へキシルデカン酸（136 mg、 374 z mol)を用レ、、上記製造例 E_ 1と同様にして、標記化合物（166mg、 62 %)を得た。
[ひ] 20 +50.1° (c 1.0)
D
FT-IR (neat) 3088, 3063， 3031， 2957, 2862, 1949, 1872, 1806， 1740 cm—1
'H-NMR OOO MHZ in CDCl ) δ 0.84 (6H, t， J = 7.0Hz) , 0.85 (6H, t， J = 7.0Hz) , 1.
3
10-1.68 (44H, m)， 2.68 (2H, ddd, J = 10.7Hz, 6.7Hz, 3.6Hz) , 3.50 (2H, dd, J = 9. 4Hz, 3.4Hz) , 3.55 (2H, t, J = 9.4Hz) , 3.62 (2H, m) , 4.00 (2H, t, J = 9.4Hz) , 4.06 (2H, m) , 4.20 (4H, m) , 4.43 (2H, d, J = 11.8Hz) , 4.45 (2H, d, J = 10.5Hz) , 4.48 ( 2H, d, J = 11.8Hz) , 4.64 (2H, d, J = 12.0Hz) , 4.70 (2H, d, J = 12.0Hz) , 4.75 (2H, d, J = 10.5Hz)， 4.83 (2H, d， J = 10.9Hz) , 4.97 (2H, d, J = 10.9Hz) , 5.09 (2H, d， J = 3.4Hz) , 7.14-7.36 (40H, m)
13C-NMR (75 MHz in CDCl ) δ 14.0, 22.5, 24.7, 27.6, 29.1， 29.2, 29.7, 30.9， 31.6
, 31.7, 49.6, 62.1 , 69.1， 71.8, 72.9, 75.1, 75.6, 77.7, 79.5, 80.0, 81.4, 93.9, 127.
3. 127.5, 127.7(2C), 127.8, 127.9, 128.1 , 128.3， 128.4, 137.8， 137.9, 138.5, 138.6 , 174.1
製造例 E— 7
6, 6 '—ビス一〇一 [ (2R， 3R)— 3—メトキシ一 2—ペンチルノナノィル]—2， 3, 4, 2' , 3，， 4， _へキサベンジル一 ひ， ひ，一トレハロースの製造
製造例 D— 9で得た（2R, 3R)— 3—メトキシ— 2—ペンチルノナン酸（101mg、 39 1 z mol)を用い、上記製造例 E—1と同様にして、標記化合物（200mg、 86%)を得 た。
[ α ] 20 +82.7° (c 0.5)
FT- IR (neat) 3088, 3063, 3031, 2929, 2858, 1950, 1874, 1807, 1738 cm"1
- 尺（300 MHz in CDCl ) δ 0.81 (6H, m) , 0.87 (6H, m) , 1.12- 1.64 (36H, m) , 2
.58 (2H, ddd, J = 10.5Hz, 7.0Hz, 3.6Hz) , 3.25 (6H, s) , 3.34 (2H, dt, J = 6.7Hz, 3. 6Hz) , 3.53 (2H, dd, J = 9.6Hz, 3.4Hz) , 3.56 (2H, t, J = 9.6Hz) , 4.04 (2H, t, J = 9. 6Hz) , 4.19 (6H, m) , 4.56 (2H, d, J = 10.6Hz) , 4.67 (2H, d, J = 12.0Hz) , 4.71 (2H , d, J = 12.0Hz) , 4.86 (2H, d， J = 10.9Hz)， 4.87 (2H, d, J = 10.6Hz) , 5.00 (2H， d， J = 10.9Hz)， 5.16 (2H, d, J = 3.6Hz) , 7.23— 7.37 (30H， m)
13C-NMR (75 MHz in CDCl ) δ 14.0, 14.1, 22.4, 22.6, 24.7, 27.4, 27.6, 29.5， 30.5
, 31.8, 49.5, 57.4, 62.2， 69.2, 73.0, 75.2, 75.7, 77.8, 79.5, 81.6, 81.9， 93.7, 127.
5. 127.6, 127.7, 127.9(2C), 128.0, 128.4(2C), 137.8, 138.0， 138.7, 174.2
FABMS m/z (%) 1386 (5 M++Na) , 673(3)) x2°, 475(2), 181(39)， 91(100)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 1385.8055,実測値： 1385.8104 [0142] 製造例 E— 8
6, 6，一ビス一〇ー（2 ブチルへキサノィル） 2, 3, 4, 2', 3', 4'—へキサベンジ ノレ α, α ' トレノヽロースの製造
上記製造例 E—1と同様に反応及び後処理を行った。即ち、 2—プチルへキサン酸 (123mg、 714 zmol)およびトレハロース化合物（2， 3， 4, 2', 3，， 4' _へキサべ ンジルォキシ一ひ， ひ，一トレハロース）（300mg、 340 zmol)を無水ジクロロメタン（ 3ml)に溶解し、粉末モレキュラーシーブス 4A、 4—ジメチルァミノピリジン（20.7mg 、 170 zmol)および EDCI(163mg、 848 μ mol)を順次カロえ、 2時間加熱還流した 。セライト— 535を用いて反応液を濾過し、濾液に蒸留水を加え、ジクロロメタンで 3 回抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムにより乾燥し、濾過後、濃縮した。得ら れた残渣をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル： 15g、 n—へキサン Z酢酸ェチル =7 /1)で精製して、標記化合物（358mg、 88%)を得た。
[α] 20 +79.1°(c 1.1)
D
FT-IR (neat) 3088, 3063, 3031, 2956, 2860, 1950, 1874, 1807, 1739 cm"1
- 尺（300 MHz in CDCl ) δ 0.83 (12H, m) , 1.23 (16H, m) , 1.44 (4H, m) , 1.58 (
3
4H, m) , 2.32 (2H, m) , 3.54 (2H dd, J = 9.5Hz, 3.6Hz) , 3.56 (2H, t, J = 9.5Hz) , 4. 05 (2H, t, J = 9.5Hz) , 4.09 (2H, m) , 4.20 (4H, m) , 4.54 (2H, d, J = 10.6Hz) , 4.68 ( 2H, d, J = 12.0Hz), 4.72 (2H, d, J = 12.0Hz), 4.86 (2H, d, J = 10.9Hz), 4.88 (2H, d, J = 10.6Hz), 5.00 (2H, d, J = 10.9Hz), 5.18 (2H, d, J = 3.6Hz), 7.22—7.38 (30H , m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) 513.9(2C), 22.6, 29.5(2C), 32.1(2C), 45.6, 62.0, 69.
3
1, 73.0, 75.2, 75.6, 77.9, 79.5, 81.5, 93.6， 127.4, 127.6, 127.7, 127.8, 127.9, 128 •4(2C)， 137.8, 138.0, 138.6， 176.1
FABMS m/z (%) 1214(1 M++Na) , 587(2), 479(4), 389(9)， 271(3), 181(39)， 91(100) HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 1213.6592,実測値： 1213.6562
74 94 13
[0143] 製造例 E— 9
6, 6，一ビス一〇_(2_ペンチルヘプタノィル）_2, 3， 4， 2', 3', 4' _へキサベン ジノレ—ひ， ひ，一トレハロースの製造 2 ペンチルヘプタン酸（114mg、 567/imol)を用レ、、上記製造例 E— 8と同様に して、標記化合物（281mg、 99%)を得た。
[α] 20 +69.8° (c 1.1)
D
FT-IR (neat) 3088, 3064, 3031， 2928, 2857, 1949, 1874, 1807, 1739 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CDCl ) δ 0.81 (6H， t， J = 6.3Hz), 0.83 (6H， t， J = 6.0Hz) 1.2
3
0 (24H, m)， 1.42 (4H, m) , 1.55 (4H, m) , 2.32 (2H， m) , 3.54 (2H d， J = 9.6Hz)， 3.5 5(2H, t， J = 9.6Hz)， 4.04 (2H, t, J = 9.6Hz)， 4.11 (2H, m)， 4.20 (4H, m) , 4.53(2 H, d, J = 10.9Hz), 4.67 (2H, d， J = 11.8Hz)， 4.71 (2H, d, J = 11.8Hz), 4.85 (2H, d , J = 10.7Hz)， 4.87 (2H, d， J = 10.9Hz) , 4.99 (2H, d, J = 10.7Hz), 5.17 (2H, d， J = 3.3Hz), 7.24-7.37 (30H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) δ 14.0(2C), 22.5(2C), 27.0, 27.1, 31.7, 32.3， 45.7, 6
3
2.0, 69.1， 73.0, 75.2, 75.7, 77.8, 79.6, 81.5, 93.7, 127.4, 127.6, 127.7, 127.8, 12 7.9(2C), 128.4(2C), 137.8, 138.0, 138.6, 176.1
FABMS m/z (%) 1270(1 M++Na) , 507(10)) xl°, 417(5), 181(35), 91(100)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na(M++Na) 1269.7218,実測値： 1269.7245
78 102 13
製造例 E— 10
6, 6，一ビス一〇ー（2 へキシルオタタノィル） 2, 3, 4, 2', 3', 4'—へキサベン ジノレ一 α, α，一トレハロースの製造
2 へキシルオクタン酸（109mg、 476μΐηο1)を用レ、、上記製造例 Ε— 8と同様に して、標記化合物（261mg、 89%)を得た。
[α] 20 +72.6° (c 1.2)
D
FT-IR (neat) 3088, 3064, 3031， 2929, 2857, 1948, 1869， 1804, 1739 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CDCl ) δ 0.82 (6H， t， J = 7.2Hz) , 0.85(6H, t， J = 6.6Hz)， 1.2
3
1 (32H, m)， 1.43 (4H, m) , 1.56 (4H, m) , 2.32 (2H， m) , 3.55 (2H dd， J = 9.4Hz, 3.6 Hz), 3.57 (2H, t, J = 9.4Hz), 4.05 (2H, t, J = 9.4Hz) , 4.11 (2H, m) , 4.19 (4H, m)， 4.54 (2H, d， J = 10.6Hz), 4.67 (2H, d, J = 11.8Hz)， 4.72 (2H, d， J = 11.8Hz), 4.85 (2H, d, J = 10.9Hz), 4.87 (2H, d， J = 10.6Hz)， 4.99 (2H, d, J = 10.9Hz), 5.18 (2H , d, J = 3.6Hz), 7.23-7.37 (30H, m) C-NMR(75 MHz in CDCl ) 514.0(2C), 22.5, 27.3, 27.4, 29.2, 31.6(2C), 32.3, 4
3
5.7, 62.0, 69.1, 73.0, 75.2, 75.6, 77.8, 79.7, 81.5, 93.6, 127.4, 127.6, 127.7, 127. 8(2C), 127.9, 128.3, 128.4(2C), 137.8, 138.0, 138.6, 176.1
FABMS m/z (%) 1326(1 M++Na) , 643(2), 535(5), 445(12), 271(6), 181(83)， 91(100) HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na(M++Na) 1325.7845,実測値： 1325.7819
82 110 13
[0145] 製造例 E_ll
6, 6，一ビス一〇_(2_ペンチルノナノィル）_2, 3， 4， 2', 3', 4' _へキサベンジ ノレ— ひ， ひ，一トレノヽ口—スの製造
2_ペンチノレノナン酸（130mg、 567 xmol)を用レヽ、上記製造例 E— 8と同様にし て、標記化合物（281mg、 84%)を得た。
[ひ] 20 +66.9° (c 1.1)
D
FT-IR (neat) 3088, 3064, 3031， 2934, 2859, 1866, 1732 cm"1
- 尺（300 MHz in CDCl ) δ 0.84(12H, m) , 1.21 (32H, m) , 1.41 (4H, m) , 1.55 (
3
4H, m), 2.32 (2H, m) , 3.55 (2H dd, J = 11.8Hz, 3.6Hz), 3.56 (2H, t, J = 11.8Hz), 4.05 (2H, t, J = 11.8Hz), 4.12 (2H, m) , 4.20 (4H, m) , 4.54 (2H, d, J = 10.4Hz), 4. 67 (2H, d, J = 12.1Hz), 4.72 (2H, d, J = 12.1Hz), 4.86 (2H, d, J = 10.7Hz), 4.88 ( 2H, d, J = 10.4Hz), 5.00 (2H, d, J = 10.7Hz), 5.17 (2H, d, J = 3.6Hz), 7.22-7.38 ( 30H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) 514.0(2C), 14.1(2C), 22.4, 22.5, 22.6(2C), 27.0, 27.
3
1, 27.4(2C), 29.K2C), 29.5, 31.7, 31.8, 32.3(2C), 45.7(2C), 62.0, 69.1, 73.0, 75.2 , 75.7, 77.8, 79.6, 81.5, 93.7, 127.4, 127.6, 127.7, 127.8, 127.9(2C), 128.4(2C), 1 37.7, 138.0， 138.5, 176.1(2C)
FABMS m/z (%) 1326(2 M++Na) , 643(3), 535(10)) xl°, 445(5), 181(25), 91(100) HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na(M++Na) 1325.7845,実測値： 1325.7891
82 110 13
[0146] 製造例 E_12_l
6-0-[(2S, 3S) _ 3—ペンジノレオキシ _ 2—ブチノレオクタノィル ]_ 2, 3， 4， 2', 3，， 4， _へキサベンジル一 ひ， ひ '一トレハロースの製造
製造例 D— 2で得た（2S， 3S) _3_ベンジルォキシ— 2_ブチルオクタン酸（50. Omg、 163 /imol)およびトレハロース化合物（2, 3, 4, 2，， 3，， 4，一へキサベンジ ノレォキシ a, '—トレハロース）（287mg、 327μΐηο1)を用い、上記製造例 Ε— 1 と同様にして、モノエステル体である標記化合物（178mg、 93%)を得た。
[ひ] 2。 +69.5° (c 1.0)
D
FT-IR (neat) 3499, 3088， 3063， 3031, 2955, 2869, 1951， 1873, 1809, 1739 cm—1 'H-NMROOO MHZ in CDCl ) δ 0.83 (6H， t， J = 7.3Hz), 1.10— 1.62 (14H, m) , 2.68 (
3
1H, ddd, J = 11.0Hz, 7.2Hz, 4.0Hz), 3.52 (6H, m) , 3.62(1H， m) , 4.04 (4H, m) , 4. 23 (2H, m), 4.44(1H, m), 4.48 (2H, m) , 4.66 (4H, m) , 4.72 (1H， m) , 4.78(1H, d， J = 10.3Hz), 4.85 (1H， d, J = 10.7Hz)， 4.87 (2H, d， J = 9.8Hz) , 4.99 (2H, d, J = 10. 9Hz)， 5.07 (1H, d， J = 3.6Hz), 5.12 (1H， d, J = 3.6Hz)， 7.16-7.38 (35H, m) 13C-NMR(75 MHz in CDCl ) δ 14.3, 14.4, 22.9, 23.0, 24.8, 27.7, 30.2, 31.3， 32.3
3
, 50.0, 53.8， 61.8, 62.5， 69.5, 71.6, 72.2, 73.2, 73.4, 75.4, 75.6, 75.9, 76.0, 77.7 , 78.1, 79.8, 80.4, 81.9, 94.1, 94.2, 127.7, 127.8(2C), 127.9(3C), 128.0, 128.1, 12 8.2(2C), 128.3, 128.4, 128.6, 128.7(2C), 128.8, 138.2, 138.3(2C), 138.5, 138.9, 1 39.0, 139.1, 174.5
FABMS m/z (%)1194(6 M++Na))x8, 271(10), 181(100), 107(15), 91(100)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 1193.5966,実測値： 1193.5962
73 86 13
製造例 E— 12— 2
6— O— [ (2R, 3R)— 3 ベンジルォキシ一 2 -ブチルオタタノィル] 6，一 O— [ (2 S, 3S)— 3 べンジノレ才キシ 2 ブチノレ才クタノィノレ 2, 3, 4, 2，， 3', 4'—へ キサベンジル一 a, '—トレハロースの製造
製造例 E -12-1で得た 6 _〇_[(2S， 3S)_3—ベンジルォキシ _ 2 _ブチルォ クタノィル ]_2， 3， 4, 2', 3'， 4' _へキサベンジル一 ひ， ひ，一トレハロース（115 mg、 98. O zmol)および製造例 D—1で得た（2R， 3R) _3_ベンジルォキシ _2 —ブチルオクタン酸（36. lmg、 118 xmol)を用レ、、上記製造例 E— 1と同様にして 、標記化合物（141mg、 99%)を得た。
[ひ] 2。 +47.5。 (c 2.2)
D
FT-IR (neat) 3088, 3063， 3031， 2954, 2861, 1950， 1874， 1808， 1739 cm—1 H-NMR(300 MHz in CDCl ) δ 0.84(12H, m) , 1.10—1.68 (28H, m) , 2.67 (2H, m) ,
3
3.49 (2H, m), 3.55 (2H, m) , 3.62 (2H, m) , 4.01 (2H, m) , 4.07(2H, m), 4.22 (4H, m ), 4.44(1H, m), 4.46 (4H, s) , 4·53(1Η, d, J = 10·6Ηζ), 4.62 (1H, d, J = 11.8Hz) , 4.64(1H, d， J = 10.9Hz)， 4.68 (1H, d, J = 10.9Hz), 4.70(1H, d， J = 11.8Hz)， 4.7 6(1H, d, J = 10.5Hz), 4.84 (3H, m) , 4.98 (1H, d， J = 10.9Hz) , 4.99(1H, d, J = 10. 9Hz)， 5.08 (1H, d， J = 3.6Hz), 5.11 (1H， d, J = 3.4Hz), 7.17—7.38 (40H， m) 13C-NMR(75 MHz in CDCl ) δ 14.2, 14.3(2C), 14.4, 22.9(2C), 23.0, 24.8, 24.9, 2
3
7.6, 30.1， 30.3, 31.2, 31.3， 32.2, 32.3, 49.9, 50.0, 62.4, 62.5, 69.4, 72.1, 73.2, 7 3.3, 75.5, 76.0(2C), 78.0, 78.1, 79.7, 79.9, 80.3, 80.5， 81.8, 94.2, 127.7, 127.8, 1 27.9(2C), 128.0, 128.1, 128.2， 128.3, 128.5, 128.7(2C), 128.8， 138.1, 138.3， 138. 8, 138.9， 139.0， 174.5, 174.6
FABMS m/z (%) 1482(3 M++Na) , 721(2), 613(10), 523(12), 325(12)) X5°, 91(100) HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na(M++Na) 1481.8055,実測値： 1481.8077
92 114 15
製造例 E— 13— 1
6-0-[(2R, 3R)—3 ベンジルォキシ一 2 ペンチルノナノィル]—2, 3, 4, 2' , 3，， 4'一へキサベンジルー α , ひ， トレハロースの製造
製造例 D— 3で得た（2R, 3R)—3 べンジルォキシー2 ペンチルノナン酸（54. 4mg、 163 /imol)およびトレハロース化合物（2, 3, 4, 2，， 3，， 4，一へキサベンジ ノレォキシ a, '—トレハロース） （287mg、 327μΐηο1)を用い、上記製造例 Ε— 1 と同様にして、モノエステル体である標記化合物（162mg、 83%)を得た。
[a] 20 +55.3° (c 5.0)
D
FT-R (neat) 3500, 3088, 3063, 3031， 2928， 2859, 1950, 1872, 1808， 1736 cm—1 'H-NMROOO MHZ in CDCl ) δ 0.85 (6H， m) , 1.10— 1.72 (18H， m) , 2.66 (1H， ddd,
3
J = 10.7Hz, 6.9Hz， 3.3Hz) , 3.55 (6H， m)， 3.61 (1H, m)， 4.13 (6H, m)， 4.46(2H, s) , 4.53(1H, d， J = 11.8Hz)， 4.65 (4H, m) , 4.71 (1H, d, J = 11.8Hz), 4.85 (2H, d， J = 11.0Hz), 4.87 (2H, d， J = 10.2Hz), 4.99 (1H, d, J = 10.7Hz), 5.00(1H， d， J = 11 • 0Hz), 5.08 (1H, d， J = 3.8Hz), 5.14(1H, d, J = 3.6Hz), 7.17— 7.42 (35H， m) 13C-NMR(50 MHz in CDCl ) δ 14.0, 14.1, 22.5, 22.6, 24.9, 27.5, 29.4, 31.1， 31.8 , 49.8, 61.6, 62.2, 69.1, 71.2, 71.9, 72.9, 73.0, 75.0, 75.2, 75.6, 75.7, 77.2, 77.3 , 77.8, 79.4, 79.6, 80.3, 81.6, 93.7, 94.0, 127.4, 127.6, 127.8, 127.9, (2C), 128.1, 128.2, 128.4(2C), 128.5, 137.8, 138.0, 138.2, 138.6, 138.7, 138.8, 174.4
FABMS m/z (%) 1222(5 M++Na) , 641(6)， 551(5), 443(3), 317(12), 181(100)， 92(100) , 91(100)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 1221.6279,実測値： 1221.6251
75 90 13
製造例 E_13_2
6— O— [ (2R, 3R)— 3—ベンジルォキシ一 2—ペンチルノナノィル]— 6，一 O— [ ( 2S, 3S)_3_ベンジノレ才キシ _2_ペンチノレノナノィノレ]— 2， 3， 4, 2', 3'， 4'_ へキサベンジル一ひ， ひ'一トレハロースの製造
製造例 E -13-1で得た 6 -0-[(2R, 3R)-3—ベンジルォキシ—2—ペンチル ノナノィル] _2， 3， 4, 2', 3'， 4' _へキサベンジル一 ひ， ひ，一トレハロース（108 mg、 90.0/imol)および製造例 D— 4で得た（2S, 3S)— 3—ベンジルォキシー 2— ペンチルノナン酸（31· 7mg、 95. Ομΐηοΐ)を用レ、、上記製造例 Ε— 1と同様にして 、標記化合物（124mg、 91%)を得た。
[α] 20 +68.6° (c 0.6)
D
FT- IR (neat) 3088, 3063, 3031, 2929, 2859, 1949, 1871, 1807, 1738 cm"1 - 尺（300 MHz in CDCl ) δ 0.84(12H, m) , 1.10- 1.72 (36H, m) , 2.66(1H, m) ,
3
2.69 (IH, m), 3.48 (IH, dd, J = 9.3Hz, 5.8Hz), 3.51 (IH, m) , 3.55 (2H, m) , 3.61 ( IH, m), 3.62 (IH, m) , 4.01 (2H, m) , 4.07 (2H, m) , 4.18 (2H, m) , 4.21 (2H, m) , 4. 44 (IH, m), 4.46 (4H, s) , 4.52 (IH, d, J = 10.7Hz), 4.61 (IH, d, J = 11.8Hz), 4.66 (2H, s), 4.69(1H, d， J = 11.8Hz)， 4.75(1H, d, J = 10.7Hz), 4.84 (3H, m)， 4.98(1 H, d, J = 10.7Hz), 4.99(1H, d， J = 11.0Hz), 5.08 (IH, d, J = 3.6Hz), 5.11(1H， d , J = 3.6Hz)， 7.16-7.38 (40H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) δ 14.1, 22.4, 22.5, 22.6, 24.8, 24.9, 27.4, 27.5, 29.4
3
, 29.5, 31.1， 31.8, 49.6, 49.8, 62.2, 69.1， 71.8, 72.9, 73.0, 75.3, 75.7, 79.5, 79.6 , 80.0, 80.2， 81.5, 94.0, 127.4, 127.5, 127.6(2C), 127.8, 127.9, 128.0, 128.3， 128. 4, 128.5, 137.8, 138.0, 138.5， 138.6, 138.7, 174.2, 174.3 FABMS m/z(%) 1539(3 M++1+Na), 551(8), 443(7), 271(35))xl5， 181(29), 91(100) HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na(M++l+Na) 1538.8760,実測値： 1538.8756
96 123 15
[0150] 製造例 E— 14 1
6-0-[(2S, 3S) _ 3—ペンジノレオキシ一 2 _へキシノレデカノィル] _ 2， 3， 4, 2' , 3，， 4'—へキサベンジル一ひ， ひ，一トレハロースの製造
製造例 D— 6で得た（2S， 3S) _3_ベンジルォキシ _2_へキシルデカン酸（40. Omg、 115 zmol)およびトレハロース化合物（2， 3， 4, 2', 3，， 4' _へキサベンジ ノレォキシ一 ひ， ひ '一トレハロース（102mg、 116 / 11101)を用レ、、上記製造例£_1と 同様にして、モノエステル体である標記化合物（114mg、 81%)を得た。
[ひ] 2。 +66.9° (c 1.0)
D
FT-IR (neat) 3504, 3088， 3063， 3031, 2926, 2857, 1956， 1878, 1800, 1736 cm—1 'H-NMROOO MHZ in CDC1 ) δ 0.83 (3H， t， J = 7.1Hz), 0.86 (3H， t， J = 6.6Hz) , 1.
3
12-1.68 (22H, m) , 2.68 (1H, ddd, J = 10.7Hz, 6.9Hz, 3.3Hz), 3.53 (6H, m) , 3.62 ( 1H, m), 4.03 (4H, m) , 4.23 (2H, m) , 4.45(1H, m), 4.47 (2H, m) , 4.67 (4H, m) , 4.7 1(1H, m), 4.78(1H, d, J = 10.4Hz), 4.85 (2H, d, J = 10.7Hz), 4.86(2H, d, J = 10. 4Hz), 4.98 (2H, d, J = 11.0Hz), 5.07(1H, d, J = 3.6Hz), 5.12(1H, d, J = 3.6Hz), 7.16-7.38(35H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDC1 ) 514.0, 14.1, 22.6(2C), 24.7, 27.6, 29.2, 29.3, 29.7,
3
30.9, 31.6, 31.7, 49.7, 61.5, 62.1, 69.1, 71.1, 71.8, 72.8, 73.0, 75.0, 75.2, 75.5, 75.7, 77.3, 77.8, 79.4, 79.5, 80.0, 81.5, 93.7, 93.9, 127.3, 127.4, 127.5(2C), 127. 6, 127.7, 127.8, 127.9, 128.0, 128.1, 128.3, 128.4, 137.8, 137.9(2C), 138.1, 138.5 , 138.6， 138.7, 174.1
FABMS m/z (%) 1250(1 M++Na) , 669(1)， 471(1), 345(3), 91(100)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 1249.6592,実測値： 1249.6595
77 94 13
[0151] 製造例 E_14_2
6-0-[(2R, 3R) _3_ベンジルォキシ _2—へキシルデカノィル] _6' _〇_[( 2S, 3S)_3_ベンジノレ才キシ _2_へキシノレデカノィノレ]— 2, 3, 4， 2'， 3'， 4，_ へキサベンジル一ひ， ひ '一トレハロースの製造 (，·03)。S'6S+ oz [»]
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l7C8SS0/.00Zdf/X3d 1-9 nillllLOOZ OAV FT-IR (neat) 3386, 3087, 3063, 3031 , 2928, 2858, 1950, 1873, 1807, 1726, 1672 c 1
m
- 尺（300 MHZ in CDC1 ) δ 0.84 (12H, m) , 1.08-1.76 (36H, m) , 2.29 (2H, dt, J
3
= 9.6Hz, 5.2Hz)， 2.93 (2H, m) , 3.30 (2H， dd, J = 9.8Hz， 3.3Hz) , 3.31 (2H, t, J = 9.8Hz) , 3.55 (2H, q， J = 5.8Hz)， 3.97 (2H, t， J = 9.8)， 4.06 (4H, m)， 4.44 (2H, d, J = 11.1Hz) , 4.52 (2H, d, J = 12.1Hz) , 4.56 (2H, d， J = 11.1Hz) , 4.58 (2H, d, J = 12.1Hz) , 4.60 (2H, d， J = 9.9Hz) , 4.75 (2H, d, J = 9·9Ηζ) , 4.85 (2H, d， J = 11.1Hz ) , 4.90 (2H, d， J = 3.6Hz)， 4.94 (2H, d, J = 11.1Hz) , 6.36(NH, br d， J = 7.5Hz), 7. 20-7.38 (40H, m)
13C-NMR (75 MHz in CDC1 ) δ 14.1 , 22.5, 22.6, 25.2, 27.4, 29.5, 29.9, 31.8(2C),
3
32.4, 38.5， 52.4, 69.5, 72.9(2C), 75.4, 77.2, 78.4, 79.3, 80.5, 81.3, 93.8， 127.3, 1 27.4, 127.7, 127.8, 128.3(2C), 128.4, 128.5, 137.9, 138.1 , 138.5， 138.8, 174.3
FABMS m/z (%) 1537 (3 M++1+Na) , 1406(1 l)) x15, 749(2), 641(7), 181(24), 91(100) HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O N Na(M++Na)1535.9001,実測値： 1535.9033
96 124 13 2
製造例 E— 16
6, 6，一ビス一 N— [ (2R, 3R)—3—メトキシ一 2 ペンチルノナノィルァミノ]— 6, 6 ，一ジデォキシ一 2, 3, 4, 2' , 3 ' , 4' へキサベンジル一 α , α，一トレハロースの 製造
製造例 D— 9で得た（2R, 3R)— 3—メトキシ— 2 ペンチルノナン酸（120mg、 46 4 /i mol)および製造例 E—15で用いたジァミン体（184mg、 209 μ ΐηο1)を用い、上 記製造例 E—1と同様にして、標記化合物（228mg、 80%)を得た。
[ひ] 2。 +30.7。 (c 0.5)
D
FT-IR (neat) 3429, 3380， 3088， 3063, 3031 , 2935, 2858， 1950， 1873, 1808, 1673 c 1
m
'H-NMR OOO MHZ in CDC1 ) δ 0.85 (12H， m) , 1.16— 1.69 (36H， m) , 2.22 (2H, dt, J
3
= 9.9Hz, 5.5Hz)， 3.07 (2H, m) , 3.25 (2H， m) , 3.30 (6H， s)， 3.35 (2H, t， J = 9.6Hz ) , 3.46 (2H, dd, J = 9.6Hz， 3.6Hz)， 3.96 (2H, m) , 4.04 (2H, t， J = 9.3Hz)， 4.12(2 H, m), 4.64 (4H, d, J = 10.7Hz) , 4.70 (2H, d， J = 10.7Hz)， 4.80 (2H, d, J = 10.7Hz ), 4.88 (2H, d, J = 11.0Hz), 4.97 (2H, d, J = 11.0Hz), 5.11 (2H, d, J = 3·3Ηζ), 6.2 4(NH, br d, J = 6.0Hz), 7.20-7.38 (30H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) 514.0, 22.5(2C), 25.0, 27.3, 29.5, 29.8, 31.7(2C), 3
3
1.8, 38.7, 52.1, 58.4, 69.6， 73.0, 75.4(2C), 78.5, 79.2, 81.3, 82.0, 93.5， 127.4, 12 7.5, 127.7(2C), 128.3, 128.4(2C), 137.8， 138.1， 138.8, 174.2
FABMS m/z (%)1384(15 M++Na) , 1362(7 M++l))xl5， 672(5), 564(9), 181(7), 91(100) HRMS(FAB+)m/z計算値： C H 〇 N (M++l) 1361.8556,実測値： 1361.8560
84 117 13 2
製造例 E— 17
6, 6，一ビス一 N_(2_へキシルオタタノィルァミノ）_6, 6'—ジデォキシ一2, 3， 4 , 2', 3，， 4， _へキサベンジル一 ひ， ひ，一トレハロースの製造
2_へキシルオクタン酸（109mg、 477 xmol)および製造例 E_ 15で用いたジアミ ン体（200mg、 227 zmol)を用レ、、上記製造例 E_ 1と同様にして、標記化合物（2 48mg、 84%)を得た。
[α] 20 +44.9° (c 1.1)
D
FT-IR (neat) 3426, 3339, 3088, 3063, 3031, 2927, 2855, 1949, 1873, 1807, 1677 c
-1
m
) δ 0.85 (12H, m) , 1.23 (32H, m) , 1.36 (4H, m), 1.53
Figure imgf000054_0001
(4H, m) , 1.84 (2H, m) , 3.00 (2H, m) , 3.30 (2H t, J = 9.6Hz) , 3.47 (2H, dd, J = 9. 6Hz, 3.5Hz) , 3.93 (2H,m) , 4.05 (2H, t, J = 9.6Hz) , 4.12 (2H, m) , 4.63 (4H, m) , 4. 74 (2H, d, J = 12.0Hz), 4.81 (2H, d, J = 10·2Ηζ), 4.89 (2H, d, J = 11.0Hz), 4.98 ( 2H, d, J = 11.0Hz), 5.08 (2H, d, J = 3.5Hz), 5.30 (NH, br d, J = 6.1Hz), 7.22—7.4 0(30H, m)
13C-NMR(75 MHz in CDCl ) δ 14.0, 22.5, 27.6, 27.7, 29.3(2C), 31.7, 32.8， 33.0,
3
38.5, 48.2, 69.6, 73.1, 75.2, 75.5, 78.3, 79.4, 81.5, 93.9， 127.2, 127.5, 127.7, 12 7.8, 128.3， 128.4, 128.5, 137.8, 138.0, 138.5， 175.8
FABMS m/z (%)1302(4 M++1), 1194(2), 642(25), 534(60), 432(12), 282(10), 181(42 ), 91(100)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H 〇 N (M++l) 1301.8345,実測値： 1301.8300 [0155] 製造例 E— 18
6, 6，一ビス N— (2 ペンチルノナノィルァミノ） 6, 6'—ジデォキシ 2, 3, 4, 2，， 3，， 4，一へキサベンジルー α, α，一トレハロースの製造
2_ペンチノレノナン酸（130mg、 569 xmol)および製造例 E— 15で用いたジアミ ン体（224mg、 255 zmol)を用レ、、上記製造例 E_ 1と同様にして、標記化合物（2 99mg、 90%)を得た。
[ひ] 2。 +34.6。 (c 0.7)
D
FT-IR (neat) 3426, 3334, 3088， 3063, 3031, 2938, 2857, 1949, 1870, 1807, 1681 c 1
m
'H-NMROOO MHZ in CDC1 ) δ 0.86 (12H， m) , 1.23 (36H， m) , 1.54 (4H, m)， 1.84 (
3
2H, m), 2.99 (2H, m)， 3.30 (2H t， J = 9.6Hz)， 3.47 (2H, dd, J = 9.6Hz, 3.6Hz) , 3. 94(2H,m), 4.04 (2H, t， J = 9.6Hz)， 4.11 (2H, m) , 4.63 (4H, m) , 4.73 (2H, d， J = 1 2.1Hz), 4.81 (2H, d, J = 9.9Hz), 4.90 (2H, d, J = 11.0Hz), 4.98 (2H, d, J = 11.0Hz ) , 5.08 (2H, d, J = 3.6Hz) , 5.29 (NH, br d, J = 8.5Hz) , 7.22-7.42 (30H, m) 13C-NMR(75 MHz in CDC1 ) δ 14.0, 22.5, 22.6, 27.3, 27.5, 27.7, 27.8, 29.2(2C),
3
29.6(2C), 31.8(2C), 32.8, 32.9, 33.0, 38.5, 48.2, 69.6, 73.1, 75.3, 75.5(2C), 78.3 , 79.4, 81.5, 93.9, 127.3, 127.5, 127.7(2C), 127.9, 128.3, 128.4, 128.5, 137.8, 13 8.0, 138.6, 175.9
FABMS m/z (%) 1302(2 M++1), 1194(2)) xl5， 642(3), 534(6), 181(5), 91(100) HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O N (M++l) 1301.8344,実測値： 1301.8363
82 113 11 2
[0156] 製造例 F 1
6, 6，一ビス一〇一 [(2R， 3R)— 3—ヒドロキシ一 2—ペンチルノナノィル]— ひ， ひ， —トレハロースの製造
製造例 E—1で得た 6， 6' _ビス _0_[(2R, 3R) _3_ベンジルォキシ _2—ぺ ンチルノナノィル ]_2， 3, 4, 2', 3'， 4' _へキサベンジル一 ひ， ひ，一トレハロース (150mg、 99. O zmol)をクロロホノレム：メタノーノレ：酢酸（1:1:0. 1、 3ml)に溶角军し 、水酸化パラジウム（20wZw%、 30. Omg、 42.9 xmol)をカロえ、 1気圧水素下で 6 時間撹拌した。反応混合液を濃縮し、得られた残渣をカラムクロマトグラフィ (シリカゲ ノレ： 4g、ジクロロメタン:メタノール =9 :2)で精製して、標記化合物（66· 3mg、 84%) を得た。
[α] 20 +103.9° (c 3.3 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3390, 2932， 2858， 1731 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CD OD) δ 0.85 (12H， m) , 1.14— 1.68 (36H， m) , 2.39 (2H, dd
3
d, J = 11.3Hz, 7.2Hz, 4.4Hz) , 3.29 (2H， m) , 3.42 (2H, dd, J = 9.8Hz, 3.7Hz), 3.6 4(2H, m), 3.74(2H, t， J = 9.8Hz)， 4.02 (2H, ddd, J = 10.0Hz, 5.2Hz, 1.9Hz), 4.1 4(2H, dd, J = 12.0Hz, 5.2Hz), 4.38 (2H, dd, J = 12.0Hz， 1.9Hz), 5.00 (2H, d， J = 3.7Hz)
13C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.4, 14.5, 23.5， 23.7, 26.6, 28.3， 29.8, 30.4, 32.
3
9, 33.0, 35.6， 54.2, 64.4, 71.4, 72.0, 73.1, 73.6, 74.3, 95.4, 176.1
FABMS m/z (%) 818 (100), 817(5 M++Na), 816(8), 591(6)， 573(5), 429(10), 227(18), 55(60)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 817.4926,実測値： 817.4948
40 74 15
製造例 F— 2
6, 6'—ビス 〇一 [(2S, 3S)—3 ヒドロキシ一 2 ペンチルノナノィル] a, a ' トレハロースの製造
製造例 E— 2 6, 6，—ビス 0—[(2S, 3S)—3 べンジルォキシー2 ペンチル ノナノィル]—2, 3, 4, 2，， 3，， 4' へキサベンジル一 α, α，一トレハロース（140 mg、 92.4/imol)を用レヽ、製造 ί列 F— 1と同様にして、標記ィ匕合物（58· Omg、 79
%)を得た。
[ひ] 2。 +74.0。（c 2.9 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3418, 2956， 2859， 1732 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CD OD) δ 0.86 (12H， m) , 1.14-1.68 (36H, m) , 2.39 (2H, ddd
3
, J =10.3Hz， 7.4Hz, 4.3Hz), 3.30 (2H, dd, J = 10.0Hz, 9.8Hz)， 3.43 (2H, dd, J = 9
• 8Hz, 3.7Hz), 3.64 (2H, m) , 3.74 (2H, t, J = 9·8Ηζ) , 3.99 (2H, ddd, J = 10.0Hz, 5
• 2Hz, 1.9Hz), 4.15(2H, dd, J = 11.8Hz， 5.2Hz), 4.39 (2H, dd, J = 11.8Hz, 1.9Hz) , 5.01 (2H， d， J = 3.7Hz) C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.4, 14.5, 23.5, 23.7, 26.5, 28.3, 29.8, 30.4, 32.
3
9, 33.0, 35.6, 54.2, 64.3, 71.5, 71.9, 73.1, 73.5, 74.4, 95.3, 176.2
FABMS m/z (%) 818 (100), 817(5 M++Na), 816(10), 591(5), 573(4), 429(6), 411(5), 2 27(11), 55(44)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 817.4926,実測値： 817.4948
40 74 15
[0158] 製造例 F— 3
6, 6，_ビス_〇_[(21¾， 3S) _3—ヒドロキシ一 2_ペンチルノナノィル]— ひ， ひ， —トレハロースの製造
製造例 E— 3で得た 6， 6' _ビス _0_[(2R, 3S) _3_ベンジルォキシ _2—ぺ ンチルノナノィル ]_2， 3, 4, 2', 3'， 4' _へキサベンジル一 ひ， ひ，一トレハロース (150mg、 99. O zmol)を用レ、、製造例 F_ 1と同様にして、標記化合物（69. 3mg 、 88%)を得た。
[α] 20 +86.5° (c 3.3 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3373, 2954, 2929, 2858, 1732 cm—1
- 尺（300 MHz in CD OD) δ 0.85 (12H, m) , 1.12- 1.72 (36H, m) , 2.34 (2H, ddd
3
, J =10.2Hz, 7.3Hz, 4.0Hz), 3.28 (2H, dd, J = 9.8Hz, 8.9Hz), 3.42 (2H, dd, J = 9. 8Hz, 3.7Hz), 3.60 (2H, dt, J = 7.8Hz, 3.7Hz), 3.74(2H, t, J = 9.2Hz), 3.99 (2H, ddd, J = 10.0Hz, 5.2Hz, 1.8Hz), 4.13 (2H, dd, J = 12.0Hz, 5·2Ηζ), 4.38 (2H, dd, J = 12.0Hz, 1.8Hz), 5.00 (2H, d, J = 3.7Hz)
13C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.4, 14.5, 23.5, 23.7, 26.9, 28.4, 29.3, 30.3, 33.
3
0(2C), 36.2, 54.2, 64.4, 71.4, 72.0, 73.1, 73.3, 74.5, 95.3, 176.3
FABMS m/z (%) 818 (100), 817(5 M++Na), 816(12), 591(6)， 573(4), 429(6), 227(15), 55(46)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 817.4925,実測値： 817.4919
40 74 15
[0159] 製造例 F— 4
6, 6'—ビス一〇一 [(2S， 3R)—3—ヒドロキシ一 2—ペンチルノナノィル]— ひ， ひ， —トレハロースの製造
製造例 E— 4 6， 6' _ビス _0_[(2S, 3R) _3_ベンジルォキシ— 2_ペンチル ノナノィル]—2, 3, 4, 2，， 3，， 4' へキサベンジル一 α, α，一トレハロース（150 mg、 99.0/imol)を用レ、、製造例 F— 1と同様にして、標記化合物（70· lmg、 89
%)を得た。
[α] 20 +87.3° (c 3.3 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3389, 2955， 2930， 2859, 1731 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CD OD) δ 0·85(12Η， m) , 1.12-1.74(36H, m) , 2.34 (2H, ddd
3
, J =10.3Hz， 7.6Hz, 4.0Hz) , 3.31 (2H, dd， J = 10.0Hz, 8.8Hz)， 3.42 (2H, dd, J = 9 • 8Hz, 3.7Hz), 3.59 (2H, dt, J = 7.8Hz, 2.9Hz), 3.74 (2H, t， J = 8.9Hz) , 3.99 (2H, ddd, J = 10.0Hz, 4.8Hz, 2.1Hz), 4.17 (2H， dd, J = 12.0Hz， 4.8Hz) , 4.33 (2H, dd, J= 12.0Hz, 2.1Hz)， 5.00 (2H, d, J = 3.7Hz)
13C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.4, 14.5, 23.5， 23.7, 26.9, 28.4, 29.5, 30.3， 32.
3
9, 33.0, 36.1， 54.3, 64.2, 71.4, 71.8, 73.1, 73.3, 74.5, 95.4, 176.3
FABMS m/z (%) 818 (100), 817(5 M++Na), 816(11), 591(6), 573(5), 429(7), 411(4), 2 27(10), 55(41)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 817.4925,実測値： 817.4919
40 74 15
製造例 F 5
6, 6，一ビス 〇一 [(2R, 3R)— 2 へキシル 3 ヒドロキシデカノィル] a, a ' トレハロースの製造
製造例 E— 5で得た 6, 6' ビス— O— [(2R, 3R)—3 ベンジルォキシ— 2 へ キシルデカノィル ]—2, 3, 4, 2', 3', 4'—へキサベンジルー α, α'—トレハロース (150mg、 95. 5/imol)を用レ、、製造例 F— 1と同様にして、標記化合物（66. 6mg 、 82%)を得た。
[ひ] 2。 +97.2° (c 2.1 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3379, 2927, 2857, 1731 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CD OD) δ 0.85 (6H， t, J = 6.1Hz), 0.87 (6H, t, J = 5.2Hz),
3
1.16-1.63 (44H， m)， 2.39 (2H, ddd, J = 10.3Hz, 6.1Hz, 3.2Hz), 3.29 (2H, m) , 3.4 2(2H, dd, J = 9.8Hz, 3.7Hz), 3.63 (2H, m) , 3.74 (2H, t， J = 9.8Hz) , 4.02 (2H, ddd , J = 9.8Hz， 5.4Hz, 2.2Hz), 4.14(2H, dd, J = 11.8Hz， 5.4Hz) , 4.38 (2H, dd, J = 1 1.8Hz, 2.2Hz), 5.00 (2H, d, J = 3.7Hz)
13
C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.5, 23.7(2C), 26.7, 28.6, 29.8, 30.3, 30.4, 30.6
3
, 32.8, 33.0, 35.6, 54.2, 64.5, 71.4, 72.0, 73.1, 73.6, 74.4, 95.4, 176.2
FABMS m/z (%) 874 (40 M++Na) , 485(8), 255(20), 215(10), 165(15), 154(45), 69(90) , 55(100)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O ^++^)873.5551，実測値：873.5533
44 82 15
[0161] 製造例 F— 6
6, 6，_ビス_〇_[(23， 3S) _2_へキシル _3—ヒドロキシデカノィル]— ひ， ひ ' —トレハロースの製造
製造例 E— 6で得た 6， 6' _ビス _0_[(2S, 3S)_3_ベンジルォキシ— 2_へ キシルデカノィル ]—2, 3， 4， 2', 3', 4' _へキサベンジル一 ひ， ひ '一トレハロース (150mg、 95. 5 zmol)を用レヽ、製造 ί列 F_ 1と同様にして、標記ィ匕合物（69. 9mg 、 86%)を得た。
[α] 20 +60.5° (c 1.2 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3366, 2926, 2856, 1731 cm—1
NMR(300 MHz in CD OD) δ 0.85 (6H, t, J = 6.7Hz), 0.86 (6H, t, J = 7.1Hz),
3
1.12— 1.64(44H, m) , 2.39 (2H, ddd, J = 10.4Hz, 6.1Hz, 3.0Hz), 3.30 (2H, dd, J = 10.0Hz, 9.8Hz), 3.43 (2H, dd, J = 9.8Hz, 3.7Hz), 3.64 (2H, m) , 3.74 (2H, t， J = 9 .8Hz), 3.99 (2H, ddd, J = 10.0Hz, 5.4Hz, 2.1Hz), 4.15 (2H, dd, J = 10.1Hz, 5.4Hz ), 4.38 (2H, dd, J = 10.1Hz, 2.1Hz), 5.01 (2H, d, J = 3.7Hz)
C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.5, 23.7(2C), 26.6, 28.6, 29.9, 30.3, 30.4, 30.7
3
, 32.8, 33.0， 35.6, 54.2, 64.3, 71.5, 72.0, 73.2, 73.6, 74.4, 95.3, 176.2
FABMS m/z (%) 874(50 M++Na), 619(8)， 457(8), 255(15), 169(10)， 145(10), 127(20) , 97(30)， 83(50), 69(89)， 55(100)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O ^++^)873.5551，実測値：873.5533
44 82 15
[0162] 製造例 F— 7
6, 6，一ビス一〇一 [(2R， 3R)— 3—メトキシ一 2—ペンチルノナノィル]— ひ， ひ '一 トレハロースの製造 製造例 E— 7で得た 6, 6' ビス一 O— [(2R, 3R)—3—メトキシ一 2 ペンチルノ ナノィル]—2, 3, 4, 2，， 3，， 4，一へキサベンジル一 α, α，一トレハロース（189m g、 139/ mol)を用レ、、製造例 F— 1と同様にして、標記化合物（102mg、 89%)を 得た。
[α] 20 +92.3° (c 4.6 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3298, 2955， 2930， 2859, 1743 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CD OD) δ 0·85(12Η， m) , 1·14_1·64(36Η， m) , 2.57 (2H, ddd
3
, J =10.5Hz， 7.0Hz, 3.4Hz) , 3.27 (6H， s) , 3.30 (2H， m) , 3.38 (2H， m) , 3.42 (2H, d d, J = 9.8Hz， 3.7Hz), 3.75 (2H,t, J = 9.4Hz) , 3.99 (2H， ddd, J = 10.2Hz， 5.1Hz, 1. 9Hz)， 4.17 (2H, dd， J = 11.8Hz, 5.1Hz), 4.34 (2H, dd, J = 11.8Hz, 1.9Hz), 5.01 (2 H, d, J = 3.7Hz)
13C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.5(2C), 23.5， 23.6, 25.8, 28.4, 28.5, 28.7, 30.5
3
, 31.6, 32.9(2C), 50.8, 57.9, 64.4, 71.3, 71.9, 73.1, 74.5, 83.4, 95.1, 175.9
FABMS m/z (%) 846(100 M++Na), 844(10), 587(5), 443(8), 303(12), 241(18)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na(M++Na) 845.5239,実測値： 845.5253
42 78 15
製造例 F 8
6, 6，一ビス 〇一（2 ブチルへキサノィル） - a, a '—トレハロースの製造
製造例 E— 8で得た 6, 6 '—ビス—O— (2 ブチルへキサノィル）—2, 3, 4, 2，， 3 ，， 4，一へキサベンジル一 α, α ' トレハロース（200mg、 168 μ mol)を用い、製 造例 F—1と同様にして、標記化合物（99. 5mg、 91%)を得た。
[α] 20 +108.4° (c 1.0 Me OH)
D
FT-IR (neat) 3341, 2958， 2861， 1744 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CD OD) δ 0.85 (12H， t, J = 7.0Hz), 1.25 (16H， m) , 1.43 (4H
3
, m) , 1.55 (4H, m) , 2.32 (2H， m) , 3.30 (2H， m)， 3.41 (2H, dd, J = 9.1Hz, 3.7Hz)， 3.75 (2H, t, J = 9.1Hz), 3.97 (2H, ddd, J = 9.9Hz, 5.1Hz, 2.1Hz)， 4.16(2H, dd, J = 11.8Hz, 5.1Hz), 4.35 (2H, dd, J = 11.8Hz， 2.1Hz)， 5.01 (2H, d， J = 3.7Hz) 13C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.3, 23.6, 30.6， 30.7, 33.3(2C)， 47.0, 64.1, 71.4
3
, 71.9, 73.1, 74.5, 95.0， 178.0 FABMS m/z (%) 673(100 M++Na), 629(5), 573(5), 501(5), 317(6), 299(4), 173(4) HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 673.3776,実測値： 673.3795
32 58 13
[0164] 製造例 F 9
6, 6，一ビス一〇_(2_ペンチルヘプタノィル）一 ひ， ひ，一トレハロースの製造 製造例 E— 9で得た 6， 6'—ビス一 0— (2 ペンチルヘプタノィル） _2， 3， 4, 2' , 3，， 4' _へキサベンジノレ一 ひ， ひ，一トレハロース（220mg、 176 mol)を用レヽ、 製造例 F—1と同様にして、標記化合物（lllmg、 89%)を得た。
[ひ] 2。 +97.5° (c 5.2 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3308, 2932， 2859， 1746 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CD OD) δ 0·85(12Η， t， J = 6.5Hz), 1.24 (24H, m) , 1.42 (4
3
H, m), 1.54 (4H, m) , 2.32 (2H, m) , 3.29 (2H, m) , 3.41 (2H, dd， J = 9.8Hz, 3.9Hz) , 3.74(2H, t, J = 9.8Hz), 3.97 (2H, ddd, J = 9.8Hz， 5.0Hz, 1.8Hz)， 4.16(2H, dd， J = 12.0Hz, 5.0Hz), 4.33 (2H, dd, J = 12.0Hz, 1.8Hz), 5.01 (2H, d, J = 3.7Hz) 13C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.4, 23.5, 28.1, 28.2, 32.9, 33.6, 47.1, 64.2, 71.
3
4, 71.9, 73.1, 74.5, 95.0, 178.0
FABMS m/z (%) 729(100 M++Na), 727(10), 671(6), 529(6), 345(7), 155(10)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 729.4401,実測値： 729.4410
36 66 13
[0165] 製造例 F 10
6, 6，一ビス 〇一（2 へキシルオタタノィル） α , α '—トレハロースの製造 製造例 Ε— 10で得た 6, 6 ' —ビス一〇ー（2 へキシルオタタノィル） 2, 3, 4, 2' , 3，， 4， 一へキサベンジル一 α, α，一トレハロース（202mg、 155 /i mol)を用い、 製造例 F—1と同様にして、標記化合物（101mg、 85%)を得た。
[ひ] 20 +90.3。（c 4.2 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3296, 2927, 2857, 1742 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CD OD) δ 0·85(12Η， t， J = 6.9Hz), 1.24(32H, m) , 1.42 (4
3
H, m), 1.54 (4H, m) , 2.32 (2H, m) , 3.29 (2H, m) , 3.41 (2H, dd, J = 9.8Hz, 3.7Hz) , 3.74(2H, t, J = 9.8Hz), 3.97 (2H, ddd, J = 10.0Hz, 5.2Hz, 2.0Hz), 4.16(2H, dd , J= 12.0Hz, 5.2Hz), 4.32 (2H, dd, J = 12.0Hz, 2.0Hz), 5.01 (2H, d, J = 3.7Hz) C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.5, 23.7, 28.4, 28.5, 30.3, 32.8, 33.6, 47.1, 64.
3
2, 71.4, 71.9, 73.1, 74.5, 95.0, 178.0
FABMS m/z (%) 786(100 M++Na), 784(11), 713(7), 557(7), 413(5), 165(6)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 785.5027,実測値： 785.5057
40 74 13
[0166] 製造例 F_ll
6, 6，一ビス一〇_(2_ペンチルノナノィル）一 ひ， ひ，一トレハロースの製造
製造例 E—11で得た 6， 6'—ビス一〇_ (2—ペンチルノナノィル） _2， 3, 4, 2', 3，， 4， _へキサベンジル一 ひ， ひ '一トレハロース（230mg、 177 mol)を用レヽ、製 造例 F—1と同様にして、標記化合物（119mg、 88%)を得た。
[ひ] 2。 +88.7° (c 3.6 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3311, 2928， 2857, 1742 cm"1
'H-NMROOO MHZ in CD OD) δ 0.85(12H, t, J = 7.2Hz), 1.24(32H, m) , 1.42 (4H
3
, m), 1.54 (4H, m) , 2.32 (2H, m) , 3.29 (2H, t, J = 9.5Hz), 3.41 (2H, dd, J = 9.5Hz , 3.7Hz), 3.74(2H, t, J = 9.5Hz), 3.97 (2H, ddd, J = 9.5Hz, 5.2Hz, 1.9Hz), 4.16( 2H, dd, J = 12.0Hz, 5.2Hz) , 4.33 (2H, dd, J = 12.0Hz, 1.9Hz) , 5.01 (1H, d， J = 3· 7Hz)
13C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.4, 14.5, 23.6, 23.7, 28.2(2C), 28.5(2C), 30.3,
3
30.6, 33.0(2C), 33.6, 47.1, 64.2, 71.4, 72.0, 73.2, 74.6, 95.0, 178.1
FABMS m/z (%) 786(100 M++Na), 784(10), 557(5), 413(5), 373(6), 183(10)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 785.5027,実測値： 785.5021
40 74 13
[0167] 製造例 F— 12
6-0-[(2R, 31 )_2_ブチル_3_ヒドロキシォクタノィル]_6，_0_[(23, 3 S) _ 2 _ブチル _ 3—ヒドロキシオタタノィル]— ひ， ひ，一トレハロースの製造
製造例 E -12- 2で得た 6—〇— [ ( 2R， 3R)— 3—ベンジルォキシ— 2—ブチルォ クタノィル] _6'_〇_[(2S， 3S)_3—ベンジルォキシ _ 2 -ブチルオタタノィル] -2, 3, 4， 2', 3，， 4， _へキサベンジノレ— ひ， ひ，—トレノヽロース（130mg、 89.1 zmol)を用レ、、製造例 F—1と同様にして、標記化合物（53.3mg、 81%)を得た。
[ひ] 20 +97.1°(c 4.8) FT-IR (neat) 3390, 2955, 2932, 2860, 1718 cm
- 尺（300 MHZ in CD OD) δ 0.91 (12H, m) , 1.20-1.69 (28H, m) , 2.43 (2H, m)
3
, 3.35 (2H, m), 3.46 (IH, dd, J = 9.8Hz, 3.7Hz), 3.47 (IH, dd, J = 9.8Hz, 3.7Hz) , 3.67 (2H, m)， 3.78 (2H, m)， 4.04 (2H, m) , 4.19 (IH, dd, J = 11.8Hz, 5.5Hz), 4.2 0( IH, dd, J = 11.8Hz, 5.8Hz) , 4.43 (2H, m) , 5.05 (1H， d, J = 3.7Hz)， 5.06 (IH, d , J=3.7Hz)
13C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.3, 14.4, 23.6(2C), 23.7, 26.2， 26.3, 29.5, 30.8(
3
2C), 32.9, 35.5, 54.1(2C), 64.2, 64.4, 71.4, 71.5, 71.8, 72.0, 73.0, 73.1, 73.5, 73. 6, 74.3, 95.4, 176.2(2C)
FABMS m/z (%)761(13 M++Na) , 307(14)， 289(10), 154(100)， 136(80), 89(25) HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 761.4300,実測値： 761.4277
36 66 15
製造例 F— 13
6-0-[(2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2 ペンチルノナノィル] 6，一 O— [(2S, 3 S)—3 ヒドロキシ一 2 ペンチルノナノィル] α , a，一トレハロースの製造
製造例 E -13- 2で得た 6—〇— [ ( 2R, 3R)— 3—ベンジルォキシ 2 ペンチル ノナノィル]—6，一〇一[(2S, 3S)—3 べンジルォキシ 2 ペンチルノナノィル] —2, 3, 4, 2，， 3，， 4，一へキサベンジノレ一 α, α，—トレノヽロース（110mg、 72. 6 / mol)を用い、製造例 F—1と同様にして、標記化合物 (44. 4mg、 77%)を得た。
[α] 20 +84.5° (c 1.2 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3374, 2928, 2858, 1716 cm—1
- 尺（600 MHZ in C D N) δ 0.82 (12H, m) , 1.23 (20H, m) , 1.38 (2H, m) , 1.43 (
5 5
2H, m)， 1.52 (4H, m) , 1.63-1.83 (6H, m) , 1.92 (2H， m) , 2.86 (2H， ddd， J = 11. OH z， 7.4Hz, 4.1Hz), 4.17 (4H, m)， 4.26 (2H, m)， 4.70(1H, t， J = 8.8Hz)， 4.71 (IH, t , J = 9.1Hz)， 4.80(1H, dd, J = 11.8Hz, 5.2Hz) , 4.86(1H, dd, J = 12.1Hz, 5.8Hz) , 5.08 (2H， ddd， J = 10.2Hz， 4.9Hz, 2.2Hz), 5.15 (2H, m)， 5.21 (IH, dd, J = 10.2H z， 1.9Hz)， 5.85 ( 1H， d， J = 3.6Hz)， 5.86 (IH, d, J = 3.6Hz), 6.25 (OH, d, J = 6.3 Hz)， 6.31 (OH, d， J = 6.6Hz)， 7.03 (OH, m)， 7.24 (OH, br s)， 7.27 (OH, br s) 13C-NMR(150 MHz in C D N) δ 14.2(2C), 22.7, 22.9, 26.1, 26.2， 27.7, 27.8, 29.3 , 29.7, 32.K2C), 32.2, 35.4, 53.9, 54.1, 63.9, 64.2, 71.6, 71.7, 72.1, 72.2, 72.4, 72.5, 73.3, 73.4, 74.7, 95.9, 111.6, 175.1, 175.2
FABMS m/z (%) 818 (100), 817(3 M++Na), 816(13), 645(4), 591(5), 499(5), 429(7), 2 89(5)， 227(12), 55(69)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na (M++Na) 817.4925,実測値： 817.4906
40 74 15
[0169] 製造例 F— 14
6-0-[(2R, 3R)— 3—ヒドロキシ一 2—へキシルデカノィル]— 6'—〇一 [(2S， 3 S) _3—ヒドロキシ _2—へキシルデカノィル]— ひ， α '—トレハロースの製造 製造例 Ε -14- 2で得た 6 _〇 _ [ ( 2R， 3R) _ 3—ベンジルォキシ—2—へキシル デカノィル] _6'_〇_[(2S， 3S)-3—ベンジルォキシ _ 2 _へキシルデカノィル] -2, 3, 4， 2', 3，， 4， _へキサべンジノレ—ひ， ひ，—トレノヽロース（102mg、 64. 9 zmol)を用レ、、製造例 F—1と同様にして、標記化合物 (44. 7mg、 81%)を得た。
[α] 20 +89.1°(c 0.8 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3364, 2927, 2857, 1732 cm—1
- 尺（300 MHz in CD OD) δ 0.90 (12H, t, J = 5.9Hz), 1.16- 1.70 (44H, m) , 2.4
3
4(2H, ddd, J = 11.4Hz, 6.9Hz, 4.0Hz), 3.35 (2H, m) , 3.46 (1H, dd, J = 9.8Hz, 3.6 Hz) , 3.47 (1H, dd, J = 9.6Hz, 3.6Hz) , 3.68 (2H, m) , 3.78 (2H, t, J = 9.8Hz) , 4.04 (1H, m), 4.09(1H, m) , 4·19(1Η, dd, J = 11.8Hz, 5.2Hz), 4.20(1H, dd, J = 11.8H z, 5.2Hz), 4.42 (1H, dd, J = 11.8Hz, 2.5Hz), 4.43 ( 1H, dd, J = 11.8Hz, 2.5Hz), 5 .05 (1H, d, J = 3.6Hz), 5.06 (1H, d, J = 3.6Hz)
13C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.5, 23.7(2C), 26.6, 26.7, 28.5, 28.6, 29.8, 30.3
3
, 30.4, 30.7, 32.8, 33.0， 35.6, 54.2(2C), 64.3, 64.5, 71.4, 71.5, 71.9, 72.1, 73.1, 73.2, 73.6(2C), 74.4, 95.4, 176.2(2C)
FABMS m/z (%) 874(60 M++Na), 744(5), 674(5), 619(8), 485(6), 457(8), 255(19)， 16 9(10)， 127(20), 55(100)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O Na(M++Na)873.5551，実測値：873.5526
44 82 15
[0170] 製造例 F— 15
6, 6，_ビス _N_[(2R, 3R) _3—ヒドロキシ一 2_ペンチルノナノィルァミノ ]_6, 6，ージデォキシ α, α '—トレハロースの製造
製造例 Ε— 15で得た 6, 6' ビス— N— [(2R, 3R)—3 ベンジルォキシ— 2 ぺ ンチルノナノィルァミノ ]ー 6, 6'—ジデォキシ 2, 3, 4, 2', 3', 4'—へキサベンジ ノレ一ひ， ひ，一トレハロース（200mg、 132 xmol)を用レヽ、製造例 F—1と同様にして 、標記化合物（86. 9mg、 83%)を得た。
[ひ] 2。 +85.6° (c 1.8 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3357, 2930， 2858， 1634, 1556 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CD OD) δ 0·86(12Η， t, J = 6.1Hz), 1.14— 1.64(36H， m) , 2.1
3
8(2H, dt， J = 10.0Hz, 4.8Hz) , 3.10 (2H, t, J = 9·8Ηζ) , 3.34 (2H, dd， J = 14.0Hz, 6.6Hz), 3.40 (2H, dd， J = 9.8Hz, 3.6Hz)， 3.53 (2H, dd, J = 14.0Hz, 2.9Hz), 3.58 ( 2H, m)， 3.71 (2H, t， J = 9.8Hz)， 3.89 (2H, ddd, J = 10.0Hz, 6.7Hz, 2.9Hz) , 5.02 ( 2H, d, J = 3.7Hz)
13C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.5, 23.6, 23.7, 26.7, 28.3, 30.4, 30.8, 33.0(2C)
3
, 36.1, 41.4, 54.1, 72.0, 73.3, 73.5, 74.1, 95.8, 178.1
FABMS m/z (%) 816(100 M++Na), 815(5), 814(12), 589(5), 428(10), 388(12), 322(4) HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O N Na(M++Na) 815.5245,実測値： 815.5226
40 76 13 2
製造例 F— 16
6, 6， 一ビス一 N— [(2R, 3R)—3—メトキシ一 2 ペンチルノナノィルァミノ]— 6, 6 ，一ジデォキシ一 α, α '—トレハロースの製造
製造例 Ε— 16で得た 6, 6， 一ビス一 N— [(2R, 3R)—3—メトキシ一 2 ペンチノレ ノナノイノレアミノ] 6, 6'—ジデォキシ 2, 3, 4, 2', 3', 4'—へキサベンジルー ひ， ひ，一トレハロース（190mg、 140μπιο1)を用レ、、製造例 F_ 1と同様にして、標 記化合物（99. 7mg、 87。/0)を得た。
[ひ] 2。 +59.7° (c 4.2 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3347, 2929， 2858， 1644, 1550 cm—1
'H-NMROOO MHZ in CD OD) δ 0.86 (12H， m) , 1.12-1.68 (36H, m) , 2.35 (2H, ddd
3
, J =10.2Hz, 6.9Hz， 3·9Ηζ) , 3.12 (2H， t, J = 9.1Hz), 3.29 (6H， s)， 3.38— 3.52 (8H, m), 3.76 (2H, t， J = 9.1Hz), 3.84 (2H, ddd, J = 9.2Hz, 5.9Hz, 3.0Hz), 5.03 (2H, d , J = 3.9Hz)
13C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.5, 23.6(2C), 25.8, 28.3, 30.1, 30.6, 32.1, 32.9
3
, 33.0, 41.5, 52.4, 58.6, 71.9, 73.3, 73.4, 74.1, 83.3, 95.5, 177.6
FABMS m/z (%) 844(100 M++Na), 812(3)， 713(3)， 470(3), 442(10), 344(9)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O N Na(M++Na) 843.5558,実測値： 843.5537
42 80 13 2
[0172] 製造例 F— 17
6, 6，一ビス一 N_(2_へキシルオタタノィルァミノ）_6, 6，一ジデォキシ一 ひ， ひ， —トレハロースの製造
製造例 E—17で得た 6， 6'—ビス一 N— (2—へキシルオタタノィルァミノ） _6， 6， —ジデォキシ _2， 3， 4, 2', 3'， 4' _へキサベンジル一 ひ， ひ，一トレハロース（20 lmg、 154 zmol)を用レ、、製造例 F_ 1と同様にして、標記化合物（97.6mg、 83 %)を得た。
[α] 20 +55.7° (c 1.0 MeOH)
D
FT-IR (neat) 3358, 2936, 2858, 1645, 1539 cm—1
- 尺（300 MHz in CD OD) δ 0.85(12H, t, J = 6.7Hz), 1.24(32H, m) , 1.35 (4H
3
, m), 1.50 (4H, m), 2.17(2H, m) , 3.11 (2H, t, J = 9.1Hz), 3.34(2H, m) , 3.40 (2H , dd, J = 9.1Hz, 3.7Hz), 3.52 (2H, m) , 3.76 (2H, t, J = 9.1Hz), 3.84 (2H, ddd, J = 9.1Hz, 5.5Hz, 2.9Hz), 5.00 (2H, d, J = 3.7Hz), 7.83 (NH, br t, J = 6.2Hz) 13C-NMR(75 MHz in CD OD) δ 14.5, 23.7(2C), 28.5, 28.7, 30.4(2C), 32.8, 34.1,
3
41.2, 48.3, 72.0, 73.1, 73.3, 74.0, 95.5, 179.8
FABMS m/z (%) 784(100 M++Na), 627(7), 412(11), 372(12), 354(6), 105(19) HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O N Na(M++Na) 783.5347,実測値： 783.5353
40 76 11 2
[0173] 製造例 F— 18
6, 6，一ビス一 N_ (2—ペンチルノナノィルァミノ）一6, 6'—ジデォキシ一ひ， ひ，一 トレハロースの製造
製造例 E—18で得た 6， 6'—ビス— N— (2—ペンチルノナノィルァミノ） _6， 6，_ ジデォキシ _2， 3， 4, 2', 3'， 4' _へキサベンジル一 ひ， ひ，一トレハロース（210 mg、 161 zmol)を用レ、、製造例 F—1と同様にして、標記化合物（96.8mg、 79%) を得た。
[ α ] 20 +54.6° (c 5.3 MeOH)
D
FT- IR (neat) 3328, 2929, 2857, 1644, 1549 cm—1
'H-NMR OOO MHZ in CD OD) δ 0.85 (12H， m) , 1.24 (36H, m)， 1.50 (4H, m)， 2.17
3
(2H, m)， 3.11 (2H, t， J = 9.6Hz)， 3.35 (2H, m) , 3.40 (2H， dd, J = 9.6Hz， 3.7Hz) , 3.52 (2H, m)， 3.75 (2H, t, J = 9.6Hz)， 3.84 (2H, ddd, J = 9.6Hz, 5.4Hz, 2.9Hz) , 5 • 01 (2H, d， J = 3.7Hz)
13C-NMR (75 MHz in CD OD) δ 14.5, 23.5, 23.6， 23.7, 28.3, 28.4, 28.6, 28.7, 30.
3
3, 30.7, 33.0， 34.1, 41.1, 48.2, 72.0, 73.1, 73.4, 74.0, 95.5, 179.7
FABMS m/z (%) 784(100 M++Na), 627(5), 412(10), 372(9), 344(2)
HRMS(FAB+)m/z計算値： C H O N Na (M++Na) 783.5346,実測値： 783.5364
40 76 11 2
[0174] 試験例 1 アデノシン A3受容体に対する親和性の試験
製造例 F—:!〜 18で得たトレハロース化合物のアデノシン A3受容体に対する親和 性を、 Molecular Pharmacology, 53卷， 886〜893頁（1998年）に記載のアデノシン A1受容体結合実験の方法に準じ、測定した。
[0175] 具体的には、ヒト組み換えアデノシン A3受容体を発現させた、チャイニーズハムス ターの卵巣 K1細胞（Euroscreen社から入手。以下、「CHO— Kl」という）を、 Ca2+と Mg2+フリーの改変 HEPESバッファ一中で培養した。次に、培養した CHO— K1を搔 き取り、氷冷した 50mMの Tris— HCl (pH7. 4)中でホモジェナイズした。これを、 48 , OOO X gで 15分間遠心分離することにより細胞膜ペレットを得た。得られた細胞膜 ペレットを新しい改変 HEPESバッファーで 2回洗浄し、再度遠心分離した。この洗浄 した細胞膜ペレットを、少量の 50mM Tris-HCl (pH7. 4)に再懸濁した。
[0176] 上記細胞膜ペレットにおけるアデノシン A3受容体の濃度を、以下の通り測定した。
上記細胞膜ペレットの懸濁液 20 z L (タンパク質を 2 z g含有）へ、 0. 5nMの [12¾A B - MECA (A3/A1受容体の選択的放射性リガンド（N6 _ (4—ァミノ _ 3 _ョード ベンジル） _ 5， - (N—メトキシカルバモイル）アデノシン）を加え、 25°Cで 60分間ィ ンキュペートした。その後、氷冷した 50mM Tris-HCl (pH7. 4)を加えて反応を 停止し、細胞膜ペレットをグラスファイバーフィルターで濾別した。濾別された細胞膜 ペレットから過剰のリガンドを除去するため、氷冷したバッファーで 3回洗浄し、フィノレ ター上の細胞膜ペレットの放射活性を、シンチレーシヨンカウンター（Perkin— Elme r社製、 Typel470Automatic Couter)で測定した。
[0177] 別途、 [125I]AB_MECAのアデノシン A3受容体以外への非特異的な結合を測定 するため、上記結合実験において、細胞膜ペレットの懸濁液へさらに Ι μ Μの [12¾ 1 B_MECA(A3受容体の選択的放射性ァゴニスト、 N6- (3_ョードベンジル） _ 5， - (N—メトキシカルバモイル）アデノシン）を加えて同様の測定を行なった。得られた 結果より、 [125I]AB_MECAのアデノシン A3受容体への特異的な結合の平均値を 算出した。結果を以下に示す。
Kd : 5. 9nM
Bmax : 1800fmol/mgタンパク質
特異的結合： 83%
[0178] 製造例 F—:!〜 18で得たトレハロース化合物のアデノシン A3受容体に対する親和 性は、上記細胞膜ペレットの懸濁液へ 3 μ Mまたは 10 μのトレハロース化合物を加 え、同様の測定を行ない、各トレハロース化合物の親和性を求めた。また、比較例と して、非特許文献 1および非特許文献 2に記載の化合物 (表 1の化学構造式におい て、 1^ = 1^3 =ォクチル、 R2 = R4 =ヘプチル、 Χ=Χ， =ΟΗ、 Υ=Υ' =〇）についても 同様に試験した。結果を、表 1に示す。
表 1]
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000069_0002
上記結果から、本発明のトレハロース化合物とアデノシン A3受容体との親和性は 高いこと、および、公知のトレハロース化合物とアデノシン A3受容体との親和性が低 いことが明らかである。従って、本発明のトレハロース化合物は、公知のトレハロース 化合物に比し、アデノシン A3受容体に対して格段に高い親和性を有することが実証 された。

Claims

請求の範囲 一般式 (1)
[化 1]
Figure imgf000070_0001
[式中、
Xおよび X'は、同一または異なって、水素原子、水酸基または c - cアルコキシ
1 6 基を示す。
Yおよび Y'は、同一または異なって、酸素原子または NR5—を示す。ここで R5は 、水素原子または C -Cアルキル基を示す。
1 6
R1および R3は、各々 C— Cアルキル基を示す。
1 7
R2および R4は、各々 C— Cアルキル基を示す。 ]
3 6
で表されるトレハロース化合物。
[2] Xおよび X'が共に水素原子である請求項 1に記載のトレハロース化合物。
[3] Xおよび X'が共に水酸基である請求項 1に記載のトレハロース化合物。
[4] Xおよび X'が共にメトキシ基である請求項 1に記載のトレハロース化合物。
[5] Yおよび Y'が共に酸素原子である請求項 1 4の何れかに記載のトレハロース化 合物。
[6] Yおよび Y，が共に ΝΗ である請求項 1 4の何れかに記載のトレハロース化合 物。
[7] R1および R3が共に η キシル基である請求項 1 6の何れかに記載のトレハロー ス化合物。
[8] R2および R4が共に n—ペンチル基である請求項 1〜6の何れかに記載のトレハロー ス化合物。
[9] 6, 6，一ビス一 N— (2—ペンチルノナノィルァミノ） -6, 6，一ジデォキシ一ひ， α '
—トレノヽ口一ス、
6, 6'—ビス一 0— (2—ペンチルヘプタノィル）一 ひ，ひ '一トレハロース、
6, 6' _ビス _N_[(2R, 3R) _3—メトキシ _2_ペンチルノナノィルァミノ ]_6,
6，一ジデォキシ一ひ，ひ '一トレハロース、
6, 6'—ビス一 O— [(2R, 3R)— 3—メトキシ一 2—ペンチルノナノィル]— ひ，ひ ，
—トレノヽ口一ス、
6, 6' _ビス一 0_[(2R, 3S) _ 3—ヒドロキシ一 2 _ペンチルノナノィル]— ひ，ひ ， —トレノヽ口—ス、
6, 6' ビス一 O— [(2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2 ペンチルノナノィル] α，α ' トレノヽロース、
6, 6'—ビス一 O— [(2S, 3S)— 3 ヒドロキシ一 2 ペンチルノナノィル] α,α' トレ/、ロース、
6— Ο— [ (2R, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2 ペンチルノナノィル] 6，一 Ο— [ ( 2S , 3S)—3 ヒドロキシ一 2 ペンチルノナノィル] α，α，一トレハロース、および
6, 6' ビス一 O— [(2S, 3R)— 3 ヒドロキシ一 2 ペンチルノナノィル] α,α ' トレノヽロース
力 なる群から選択される何れかのトレハロース化合物である請求項 1に記載のトレ ハロース化合物。
[10] 請求項:!〜 9の何れかに記載のトレハロース化合物を含有する医薬。
[11] 請求項：!〜 9の何れかに記載のトレハロース化合物を含有するアデノシン A3受容 体のアンタゴニスト。
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