WO2012147705A1 - トレハロースを含有する炎症性呼吸器疾患の治療剤 - Google Patents

トレハロースを含有する炎症性呼吸器疾患の治療剤 Download PDF

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ova
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respiratory diseases
inflammatory respiratory
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鈴木　茂樹
雄一 鄭
伸雄 佐々木
順一 茆原
伊藤　亘
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株式会社ネクスト２１
国立大学法人東京大学
国立大学法人秋田大学
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    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents

Definitions

  • the present invention relates to a therapeutic agent for allergic diseases such as inflammatory respiratory diseases, which contains an effective amount of trehalose as an active ingredient.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2007-1926 discloses a bronchial asthma therapeutic agent using trehalose as a saccharide (carrier).
  • the active ingredient of the bronchial asthma therapeutic agent disclosed in JP-A-2007-1926 is an anti-inflammatory steroid.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2007-1926 does not disclose an example in which trehalose is actually used.
  • JP-A-2005-502675 discloses a pharmaceutical composition for treating asthma. It is disclosed that this composition for treating asthma may contain trehalose as a bulking agent (claim 18).
  • a bulking agent is an inert substance in which an active drug component is dispersed ([0021]).
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2005-502675 does not disclose an example in which trehalose is actually used.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 2009-001548 discloses an airway goblet cell hyperplasia inhibitor composed of trehalose. According to this publication, trehalose is said to suppress the hyperplasia of airway goblet cells, and as a result, to suppress cough and remove sputum. This agent is also considered effective for the prevention and treatment of the common cold. On the other hand, the examples of this publication only verify that trehalose suppresses hyperplasia of airway goblet cells.
  • An object of the present invention is to provide a therapeutic agent for allergic diseases such as inflammatory respiratory diseases having excellent biocompatibility.
  • the present invention is basically based on an example in which allergic diseases such as inflammatory respiratory diseases can be treated with trehalose or a derivative of trehalose.
  • the target disease is bronchial asthma.
  • the target symptom may be airway stenosis.
  • the therapeutic agent for inflammatory respiratory diseases of the present invention contains trehalose or a derivative of trehalose as an active ingredient, it can provide a therapeutic agent for inflammatory respiratory diseases with excellent biocompatibility.
  • FIG. 1A is a photograph replacing a drawing showing a system for inhalation administration to mice.
  • FIG. 1B is a photograph replacing FIG. 1A in which a mouse and a mouse container portion are enlarged.
  • FIG. 2 is a graph instead of a drawing showing the number of cells contained in the bronchoalveolar lavage fluid and its classification.
  • FIG. 3 is a diagram showing the relationship between the amount of muscarinic receptor stimulant and airway compliance.
  • FIG. 4 is a graph showing the relationship between the amount of muscarinic receptor stimulant and airway resistance.
  • FIG. E It is the photograph replaced with drawing which shows a mode that it dye
  • FIG. 6 is a photograph replacing a drawing showing the mouse lung tissue stained with PAS.
  • FIG. 1A is a photograph replacing a drawing showing a system for inhalation administration to mice.
  • FIG. 1B is a photograph replacing FIG. 1A in which a mouse and a mouse container portion are enlarged.
  • FIG. 2
  • FIG. 7 shows the measurement of the amount of cytokine contained in the bronchoalveolar lavage fluid.
  • FIG. 7A shows the amount of IL-4
  • FIG. 7B shows the amount of IL-5
  • FIG. 7C shows the amount of IL-13.
  • FIG. 8 shows the measurement of the amount of IgE antibody in serum.
  • FIG. 8A shows the amount of total IgE and
  • FIG. 8B shows the amount of antigen (ovalbumin) specific IgE.
  • FIG. 9 is a diagram showing the measurement results of airway resistance in Example 2.
  • FIG. 10 is a diagram showing the measurement results of airway compliance in Example 2.
  • FIG. 11 is a diagram showing the measurement results of the number of cells that cause inflammation contained in the bronchoalveolar lavage fluid in Example 2.
  • the trehalose or trehalose derivative that is an active ingredient of the therapeutic agent for allergic diseases of the present invention is a known compound and is commercially available.
  • Trehalose includes hydrous crystal trehalose, anhydrous crystal trehalose, and trehalose-containing sugar solution.
  • Trehalose also includes ⁇ , ⁇ -trehalose (trehalose in the narrow sense), ⁇ , ⁇ -trehalose (neotrehalose), and ⁇ , ⁇ -trehalose (isotrehalose).
  • ⁇ , ⁇ -trehalose ⁇ -D-glucopyranosyl ⁇ -D glycopyranoside
  • hydrated crystal trehalose or anhydrous crystal trehalose is preferable.
  • Trehalose includes a prodrug of trehalose. That is, for example, a protective group is attached to trehalose, and those that produce trehalose in vivo after administration of the agent of the present invention substantially contain trehalose as an active ingredient.
  • trehalose derivatives include carbohydrate derivatives of trehalose, acylated derivatives of acylated or acylated with long chain acyl groups, sulfated sulfated trehalose and its pharmaceutically acceptable salts, phosphate esterification Phosphorylated trehalose or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • An example of a carbohydrate derivative of trehalose is a non-reducing oligosaccharide composed of three or more glucoses having a trehalose structure in the molecule.
  • the carbohydrate derivative of trehalose is preferably a carbohydrate having a trehalose structure at the end of the molecule.
  • Examples of carbohydrates having a trehalose structure at the end of the molecule include ⁇ -glucosyl ⁇ , ⁇ -trehalose and other glucosyl trehalose, ⁇ -maltosyl ⁇ , ⁇ -trehalose, ⁇ -maltotriosyl ⁇ , ⁇ -trehalose and ⁇ -malto Tetraosyl ⁇ , ⁇ -trehalose.
  • the sugar derivative of trehalose is ⁇ -glucosyl ⁇ , ⁇ -trehalose in terms of anhydride, preferably about 5% by mass or more, preferably about 10% by mass or more, more preferably about 30% by mass with respect to the total carbohydrates.
  • the carbohydrates contained above are desirable.
  • the sugar derivatives of trehalose include, for example, ⁇ , ⁇ -trehalose-containing carbohydrate derivatives (sales by Hayashibara Corporation, trade name “Hellodex”), and hydrogenated hydrogenated coexisting reducing sugars. It is commercially available as a sugar converted into a sugar alcohol (saved by Hayashibara Biochemical Laboratories, Inc., trade name “Tornale”; containing 47% of a sugar derivative of ⁇ , ⁇ -trehalose and 26% of water). Sulfated trehalose or a pharmaceutically acceptable salt thereof is commercially available.
  • Examples of pharmaceutically acceptable salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as calcium and magnesium, organic amine salts such as ammonium salt, triethanolamine salt and triethylamine salt, lysine Basic amino acid salts such as salts and arginine salts.
  • allergic diseases including inflammatory respiratory diseases based on the present invention
  • known trehalose can be appropriately used.
  • allergic diseases are atopic dermatitis, conjunctivitis, hay fever and inflammatory respiratory diseases.
  • Trehalose can be used alone as an active ingredient. Also, other active ingredients can be added to trehalose.
  • the therapeutic agent for inflammatory respiratory diseases of the present invention may be a lyophilized form of trehalose and other active ingredients. This is because administration of these intermolecular compounds may be more effective in treating inflammatory respiratory diseases than administration of trehalose and combination drugs.
  • combination drugs are steroids, antibiotics, anti-leukotrienes, mast cell degranulation inhibitors, antiallergic agents, bronchodilators, methylxanthines, anticholinsers and antihistamines.
  • steroids examples include clobetasol propionate, diflorazone acetate, fluocinonide, mometasone furanate, betamethasone dipropionate, betamethasone butyrate propionate, betamethasone valerate, diflupredonate, budesonide, diflucortron valerate, amsinonide, halcinone , Dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate, deprodon propionate, prednisolone valerate acetate, fluocinolone acetonide, beclomethasone propionate, triamcinolone acetonide pivalate, pivalate Alclomethasone propionate, clobetasone butyrate, prednisolone, propionic acid Clomethasone, flu
  • antibiotics examples include cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netilmycin sulfate, sisomycin, ceftibbutene, tobramycin, doxorubicin, astromycin sulfate, and cefetamethoboxil hydrochloride.
  • anti-leukotriene drugs examples include pranlukast and montelukast.
  • mast cell degranulation inhibitor is cromoglycate inhalant.
  • antiallergic drugs are suplatamide, ketotifen, and azelastine.
  • bronchodilators There are two types of bronchodilators: short-term inhalers, long-term inhalers, patches, and oral drugs. Examples of short-term inhalers are salbutamol, procaterol, and fenoterol. Examples of long-term inhalers are salmeterol and formetazole butesonide. An example of a patch is tulobuterol. An example of an internal medicine is formoterol.
  • methylxanthine drugs examples include theophylline and aminoferrin.
  • anticholinergic drugs examples include ipratopium bromide and oxitropium.
  • inflammatory respiratory diseases to which the therapeutic agent of the present invention is applied are acute upper respiratory tract such as acute pharyngitis, acute rhinitis, acute sinusitis, acute tonsillitis, acute laryngitis, acute epiglottitis, acute tracheitis, etc.
  • the therapeutic agent for inflammatory respiratory diseases of the present invention can be preferably used as a therapeutic agent for bronchial asthma because it can suppress airway epithelial injury.
  • the therapeutic agent for inflammatory respiratory diseases of the present invention can be administered orally, parenterally, such as intravenously, subcutaneously, intramuscularly, transdermally, nasally, or by inhalation.
  • the therapeutic agent for inflammatory respiratory diseases of the present invention is preferably a liquid or powder administered nasally.
  • dosage forms for oral administration are tablets, pills, powders, granules, solutions, suspensions, syrups, and capsules
  • excipients such as lactose, starch, calcium carbonate, crystalline cellulose, or silicic acid according to conventional methods; binders such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, calcium phosphate, or polyvinylpyrrolidone; sodium alginate, heavy soda , Disintegrating agents such as sodium lauryl sulfate and stearic acid monoglyceride; lubricants such as glycerin; absorbents such as kaolin and colloidal silica; and additives such as lubricants such as talc and granular boric acid.
  • binders such as carboxymethylcellulose, methylcellulose, calcium phosphate, or polyvinylpyrrolidone
  • sodium alginate, heavy soda Disintegrating agents such as sodium lauryl sulfate and stearic acid monoglyceride
  • lubricants such as glycerin
  • absorbents such as kaolin and colloidal silica
  • additives such as lubricants such as
  • Pills, powders or granules can be formulated according to conventional methods using the same additives as above.
  • Liquid preparations such as liquids, suspensions and syrups are also formulated according to conventional methods.
  • carriers include glycerol esters such as tricaprylin, triacetin, iodized poppy oil fatty acid ester; water; alcohols such as ethanol; oily bases such as liquid paraffin, coconut oil, soybean oil, sesame oil, and corn oil. .
  • Capsules are molded by filling powders, granules, liquid preparations, etc. into capsules such as gelatin.
  • Intravenous, subcutaneous and intramuscular dosage forms include injections in the form of sterile aqueous or non-aqueous solutions.
  • the water-soluble liquid agent for example, physiological saline is used.
  • dosage forms for transdermal administration include ointments, creams, lotions, liquids, and the like.
  • Nasal preparations are given as liquid or powdered compositions.
  • the base of the liquid agent water, saline, phosphate buffer, acetate buffer, or the like is used, and a surfactant, antioxidant, stabilizer, preservative, or viscosity imparting agent may be further included.
  • the base of the powdery agent is preferably a water-absorbing one.
  • water-soluble polyacrylates such as sodium polyacrylate, potassium polyacrylate, and ammonium polyacrylate, methylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxy Cellulose lower alkyl ethers such as propyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose, polyethylene glycol, polyvinyl pyrrolidone, amylose, pullulan and the like, and poorly water-soluble crystalline cellulose, ⁇ -cellulose, cellulose such as sodium carboxymethyl cellulose, hydroxypropyne starch , Carboxymethyl starch, cross-linked starch, starches such as amylose, amylopectin, pectin, proteins such as gelatin, casein, sodium caseinate, a Biagamu, tragacanth, gums, such as glucomannan, polyvinylpolypyrrolidone, crosslinked polyacrylic acid and its salts, and the like cross-linked polyvinyl alcohol, may be used as a mixture thereof.
  • a diseased site for inhalation, it can be administered to a diseased site as a powder or liquid composition using an administration device such as a spray, a nebulizer, or an atomizer. Or it can also administer to a disease site by suspending in aerosol propellants, such as Freon.
  • an administration device such as a spray, a nebulizer, or an atomizer.
  • aerosol propellants such as Freon.
  • the effective amount of trehalose which is the active ingredient of the present invention, varies depending on the administration route, patient age, sex, and degree of disease, but is usually 0.01 g / day to 10 g / day, more preferably 0.1 g / day to The dosage is usually 1 to 3 times / day, and it is preferable to prepare the preparation so as to satisfy such conditions.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition for treating inflammatory respiratory diseases comprising trehalose as an active ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention also provides the use of trehalose as an active ingredient for producing a therapeutic agent for inflammatory respiratory diseases.
  • the present invention also provides a method for producing a therapeutic agent for inflammatory respiratory diseases comprising the step of mixing an effective amount of trehalose as an active ingredient.
  • the present invention also provides a method for treating inflammatory respiratory diseases including a step of administering an effective amount of trehalose as an active ingredient to a human or non-human mammal.
  • asthma model mice were prepared and examined by inhalation administration of trehalose.
  • saline or OVA was intraperitoneally administered.
  • OVA was administered with 20 micrograms per animal using aluminum hydroxide as an adjuvant.
  • 10% trehalose or distilled water was administered by inhaling for 20 minutes every day.
  • administration was performed by inhaling physiological saline or 1% OVA for 20 minutes 1 to 1.5 hours after the above inhalation.
  • evaluation was carried out in an assay system for evaluating allergic airway inflammation and airway hypersensitivity.
  • FIG. 1A is a photograph replacing a drawing showing a system for inhalation administration to mice.
  • FIG. 1B is a photograph replacing FIG. 1A in which a mouse and a mouse container portion are enlarged.
  • FIG. 2 is a graph replaced with a drawing showing the number of cells contained in the bronchoalveolar lavage fluid and its classification.
  • Total represents whole cells
  • Mo represents monocytes
  • Ly represents lymphocytes
  • Eo represents eosinophils
  • Nt represents neutrophils.
  • * means that a dominant difference was found between Non / Non and OVA / OVA by t-test (P ⁇ 0.05).
  • Non / Non indicates that physiological saline was administered from day 1 to day 14 and physiological saline was administered from day 28 to day 30.
  • OVA / OVA indicates that OVA was administered from 1 to 14 days, and OVA was also administered from 28 to 30 days.
  • OVA / OVA + Treh means that OVA was administered from day 1 to day 14, OVA was administered from day 28 to day 30, and from day 27 to day 31 trehalose was administered.
  • FIG. 3 is a diagram showing the relationship between the amount of muscarinic receptor stimulant and airway compliance. From FIG. 3, the dominant difference by t-test was found between Non / Non and OVA / OVA at 12.5 mg / ml and 25 mg / ml of muscarinic receptor stimulants. Similarly, a superior difference was found by t-test between OVA / OVA and OVA / OVA + Treh.
  • FIG. 4 is a graph showing the relationship between the amount of muscarinic receptor stimulant and airway resistance.
  • * means that a dominant difference was found between Non / Non and OVA / OVA by t-test (P ⁇ 0.05).
  • Sharp in the figure means that a dominant difference was found by t-test between OVA / OVA and OVA / OVA + Treh.
  • the dominant difference by t test was found by OVA / OVA + Treh.
  • the superiority of OVA / OVA + Treh was found when the muscarinic receptor stimulant was 12.5 mg / ml or more.
  • FIG. 5 shows mouse lung tissue as H.P. E. It is the photograph replaced with drawing which shows a mode that it dye
  • Non / Non does not show infiltration of inflammatory cells mainly composed of eosinophils in the lung tissue.
  • OVA / OVA shows infiltration of inflammatory cells over a wide area. And in OVA / OVA + Treh, cell infiltration is reduced.
  • FIG. 6 is a photograph replacing a drawing showing a state in which mouse lung tissue was stained with PAS. It was observed that preinhalation of trehalose suppressed airway epithelial injury due to allergic inflammation mainly consisting of eosinophils.
  • FIG. 7 shows the amount of cytokine contained in the bronchoalveolar lavage fluid.
  • FIG. 7A shows the amount of IL-4
  • FIG. 7B shows the amount of IL-5
  • FIG. 7C shows the amount of IL-13.
  • Interferon ⁇ (IFN- ⁇ ) was not detected from any group.
  • 7A to 7C show that trehalose can significantly suppress cytokine expression.
  • FIG. 8 is a diagram showing the amount of IgE antibody in the serum.
  • FIG. 8 shows the amount of IgE antibody in the serum measured.
  • FIG. 8A shows the amount of total IgE and
  • FIG. 8B shows the amount of antigen (ovalbumin) specific IgE.
  • FIG. 8A and FIG. 8B show that the amount of IgE produced can be reduced by trehalose. In other words, trehalose is effective in preventing allergic diseases.
  • FIG. 9 is a diagram showing measurement results of airway resistance in Example 2. As shown in FIG. 9, there was no difference in airway resistance between OVA / OVA and OVA / OVA + Lac. This indicates that lactose has no action to suppress the increase in airway resistance. Further, when comparing OVA / OVA + Treh and OVA / OVA + Lac, it can be seen that trehalose has an extremely high effect of suppressing an increase in airway resistance compared to lactose.
  • FIG. 10 is a diagram showing the measurement results of airway compliance in Example 2. As shown in FIG. 10, there was no difference in airway compliance between OVA / OVA and OVA / OVA + Lac. This indicates that lactose does not improve airway compliance. Further, when comparing OVA / OVA + Treh and OVA / OVA + Lac, it can be seen that trehalose has an extremely high effect of improving airway compliance compared to lactose.
  • FIG. 11 is a diagram showing the measurement results of the number of cells that cause inflammation contained in the bronchoalveolar lavage fluid in Example 2.
  • Total represents whole cells
  • Mo represents monocytes
  • Ly represents lymphocytes
  • Eo represents eosinophils
  • Nt represents neutrophils.
  • * means that a dominant difference was found between Non / Non (control) and OVA / OVA by t-test (P ⁇ 0.05).
  • Sharp means that a dominant difference was found by t-test between OVA / OVA and OVA / OVA + Treh. No significant difference was found between OVA / OVA and OVA / OVA + Lac (lactose).
  • Example 2 by pre-inhalation of trehalose, allergic airway inflammation mainly composed of eosinophils (inflammatory cell infiltration / airway epithelial cell goblet cell hyperplasia (injury)) and airway hyperresponsiveness, and further in bronchoalveolar lavage fluid It was observed that inflammatory cells, Th2 cytokines, and serum IgE were significantly suppressed. On the other hand, preinhalation with lactose did not suppress airway resistance or inflammatory cells in bronchoalveolar lavage fluid.
  • eosinophils inflammatory cell infiltration / airway epithelial cell goblet cell hyperplasia (injury)
  • bronchoalveolar lavage fluid It was observed that inflammatory cells, Th2 cytokines, and serum IgE were significantly suppressed.
  • preinhalation with lactose did not suppress airway resistance or inflammatory cells in bronchoalveolar lavage fluid.
  • the present invention can be used in the pharmaceutical industry.

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Abstract

【課題】　本発明は，生体親和性に優れる炎症性呼吸器疾患の治療剤を提供することを目的とする。 【解決手段】　本発明は，基本的には，トレハロース又はその誘導体により炎症性呼吸器疾患を治療することができるという実施例に基づくものである。本発明の炎症性呼吸器疾患の治療剤は，トレハロースを有効成分とするため，生体親和性に優れた炎症性呼吸器疾患の治療剤を提供することができる。本発明は，特に気管支喘息の治療剤として有効に利用されうる。

Description

トレハロースを含有する炎症性呼吸器疾患の治療剤
　本発明は，有効成分としてのトレハロースを有効量含有する炎症性呼吸器疾患等のアレルギー疾患の治療剤に関するものである。
　特開２００７－１９２６号公報には，トレハロースを糖類（担体）として用いる気管支喘息治療剤が開示されている。特開２００７－１９２６号公報に開示された気管支喘息治療剤の有効成分は抗炎症ステロイドである。特開２００７－１９２６号公報には，実際にトレハロースを用いた実施例は開示されていない。
　特開２００５－５０２６７５号公報には，喘息治療用の薬剤組成物が開示されている。この喘息治療用組成物は，バルキング剤としてトレハロースを含有しても良い旨が開示されている（請求項１８）。特開２００５－５０２６７５号公報において，バルキング剤は活性薬剤成分が分散されている不活性物質とされている（［００２１］）。特開２００５－５０２６７５号公報には，実際にトレハロースを用いた実施例は開示されていない。
　特開２００９－００１５４８号公報には，トレハロースからなる気道杯細胞過形成抑制剤が開示されている。この公報によれば，トレハロースは，気道杯細胞の過形成を抑制し，その結果，咳を鎮め，痰を除去する効果があるとされている。また，この剤は，感冒の予防及び治療に有効であると考えられている。一方，この公報の実施例は，トレハロースが気道杯細胞の過形成を抑制することのみを検証している。
特開２００７－１９２６号公報 特開２００５－５０２６７５号公報 特開２００９－００１５４８号公報
　本発明は，生体親和性に優れる炎症性呼吸器疾患などのアレルギー性疾患の治療剤を提供することを目的とする。
　本発明は，基本的には，トレハロース又はトレハロースの誘導体により炎症性呼吸器疾患などのアレルギー性疾患を治療することができるという実施例に基づくものである。この発明の好ましい側面は，対象疾患が気管支喘息のものである。なお，対象症状が，気道狭窄であってもよい。そして，この発明の好ましい態様は，有効成分としてのトレハロース又はトレハロースの誘導体に加えて，ステロイド，抗生物質，抗ロイコトリエン薬，肥満細胞脱顆粒抑制薬，抗アレルギー薬，気管支拡張薬，メチルキサンチン系薬物，抗コリン薬及び抗ヒスタミン剤のいずれか又は２種以上をさらに含むものである。
　本発明の炎症性呼吸器疾患の治療剤は，トレハロース又はトレハロースの誘導体を有効成分とするため，生体親和性に優れた炎症性呼吸器疾患の治療剤を提供することができる。
図１Ａは，マウスに吸入投与させるための系を示す図面に替わる写真である。 図１Ｂは，図１Ａのうち，マウスとマウス収容容器部分を拡大した図面に替わる写真である。 図２は，気管支肺胞洗浄液中に含まれる細胞数とその分類を示す図面に替わるグラフである。 図３は，ムスカリン受容体刺激薬の量と気道コンプライアンスの関係を示す図である。 図４は，ムスカリン受容体刺激薬の量と気道抵抗の関係を示す図である。 図５は，マウス肺組織をＨ．Ｅ．染色した様子を示す図面に替わる写真である。 図６は，マウス肺組織をＰＡＳ染色した様子を示す図面に替わる写真である。 図７は，気管支肺胞の洗浄液中に含まれるサイトカインの量を測定したものである。図７Ａは，ＩＬ－４の量を示し，図７Ｂは，ＩＬ－５の量を示し，図７Ｃは，ＩＬ－１３の量を示す。 図８は，血清中のＩｇＥ抗体の量を測定したものである。図８Ａは，総ＩｇＥの量を示し，図８Ｂは抗原（卵白アルブミン）特異的なＩｇＥの量を示す。 図９は，実施例２における気道抵抗の測定結果を示す図である。 図１０は，実施例２における気道コンプライアンスの測定結果を示す図である。 図１１は，実施例２における気管支肺胞洗浄液に含まれる炎症を惹起する細胞の数の測定結果を示す図である。
　以下，本発明の実施の形態について説明する。以下，トレハロース又はトレハロースの誘導体を有効成分として含有する気管支喘息の治療剤や炎症性呼吸器疾患の治療剤を中心に説明する。
　本発明のアレルギー性疾患の治療剤の有効成分であるトレハロース又はトレハロースの誘導体は，既に知られた化合物であり，市販されている。
　トレハロースには，含水結晶トレハロース，無水結晶トレハロース，及びトレハロース含有糖液が含まれる。また，トレハロースには，α，α－トレハロース（狭義のトレハロース），α，β－トレハロース（ネオトレハロース），及びβ，β－トレハロース（イソトレハロース）も含まれる。トレハロースとして，α，α－トレハロース（α－Ｄ－グルコピラノシルα－Ｄグリコピラノシド）の含水結晶トレハロース又は無水結晶トレハロースが好ましい。なお，トレハロースには，トレハロースのプロドラッグが含まれる。すなわち，例えば，トレハロースに保護基がつけられており，本発明の剤が投与された後に生体内でトレハロースを生ずるものは，実質的にトレハロースを有効成分として含むこととなる。
　トレハロースの誘導体の例は，トレハロースの糖質誘導体，アセチル化或いは長鎖のアシル基でアシル化したアシル化誘導体，硫酸エステル化した硫酸化トレハロース及びその薬学的に許容される塩，リン酸エステル化したリン酸化トレハロース又はその薬学的に許容される塩である。トレハロースの糖質誘導体の例は，分子内にトレハロース構造を有する３個以上のグルコースからなる非還元性オリゴ糖である。トレハロースの糖質誘導体は，分子の末端にトレハロース構造を持つ糖質が好ましい。分子の末端にトレハロース構造を持つ糖質の例は，α－グルコシルα，α－トレハロースなどのグルコシルトレハロース，α－マルトシルα，α－トレハロース，α－マルトトリオシルα，α－トレハロース及びα－マルトテトラオシルα，α－トレハロースである。トレハロースの糖質誘導体は，全糖質に対して，α－グルコシルα，α－トレハロースを，無水物換算で，約５質量％以上，望ましくは約１０質量％以上，さらに望ましくは約３０質量％以上含有する糖質が望ましい。トレハロースの糖質誘導体は，例えば，α，α－トレハロースの糖質誘導体含有糖質（株式会社林原商事販売，商品名「ハローデックス」），これを水素添加して共存する還元性糖質をその糖アルコールに変換した糖質（株式会社林原生物化学研究所販売，商品名「トルナーレ」；α,α-トレハロースの糖質誘導体４７％，水２６％を含有）として市販されている。硫酸化トレハロース又はその薬学的に許容される塩は市販されている。薬学的に許容される塩の例は，ナトリウム塩，カリウム塩等のアルカリ金属塩，カルシウム，マグネシウム等のアルカリ土類金属塩，アンモニウム塩，トリエタノールアミン塩，トリエチルアミン塩等の有機アミン塩類，リジン塩，アルギニン塩等の塩基性アミノ酸塩である。
　本発明に基づく，炎症性呼吸器疾患を含むアレルギー性疾患の治療においても，公知のトレハロースを適宜用いることができる。アレルギー性疾患の例はアトピー性皮膚炎，結膜炎，花粉症及び炎症性呼吸器疾患である。
　トレハロースは，単体でも有効成分として用いることができる。また，トレハロースに他の有効成分を配合させることができる。本発明の炎症性呼吸器疾患の治療剤は，トレハロースと他の有効成分との凍結乾燥（リオフィライズ）体であってもよい。トレハロースと配合剤とを投与する場合よりも，これらの分子間化合物を形成したものを投与した方が，炎症性呼吸器疾患の治療に有効な場合があるからである。
　配合剤の例は，ステロイド，抗生物質，抗ロイコトリエン薬，肥満細胞脱顆粒抑制薬，抗アレルギー薬，気管支拡張薬，メチルキサンチン系薬物，抗コリン薬及び抗ヒスタミン剤である。
　ステロイドの例は，プロピオン酸クロベタゾール，酢酸ジフロラゾン，フルオシノニド，フランカルボン酸モメタゾン，ジプロピオン酸ベタメタゾン，酪酸プロピオン酸ベタメタゾン，吉草酸ベタメタゾン，ジフルプレドナート，ブデソニド，吉草酸ジフルコルトロン，アムシノニド，ハルシノニド，デキサメタゾン，プロピオン酸デキサメタゾン，吉草酸デキサメタゾン，酢酸デキサメタゾン，酢酸ヒドロコルチゾン，酪酸ヒドロコルチゾン，酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン，プロピオン酸デプロドン，吉草酸酢酸プレドニゾロン，フルオシノロンアセトニド，プロピオン酸ベクロメタゾン，トリアムシノロンアセトニド，ピバル酸フルメタゾン，プロピオン酸アルクロメタゾン，酪酸クロベタゾン，プレドニゾロン，プロピオン酸ペクロメタゾン，フルドロキシコルチド，酢酸コルチゾン，ヒドロコルチゾン，リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム，コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム，酢酸フルドロコルチゾン，酢酸プレドニゾロン，コハク酸プレドニゾロンナトリウム，ブチル酢酸プレドニゾロン，リン酸プレドニゾロンナトリウム，酢酸ハロプレドン，メチルプレドニゾロン，酢酸メチルプレドニゾロン，コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム，トリアムシノロン，酢酸トリアムシノロン，リン酸デキサメタゾンナトリウム，パルミチン酸デキサメタゾン，酢酸パラメサゾン，ベタメタゾン，プロピオン酸フルチカゾン，フルニソリド，ＳＴ－１２６Ｐ，シクレソニド，デキサメタゾンパロミチオネート，モメタゾンフランカルボネート，プラステロンスルホネート，デフラザコート，メチルプレドニゾロンスレプタネート，メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネートである。これらの中では，ステロイドとしてデキサメタゾン，ハイドロコルチゾン，及びプレドニゾロンが好ましい。
　抗生物質の例は，セフロキシムナトリウム，メロペネム三水和物，硫酸ネチルマイシン，硫酸シソマイシン，セフチブテン，トブラマイシン，ドキソルビシン，硫酸アストロマイシン，及び塩酸セフェタメトピボキシルである。
　抗ロイコトリエン薬の例は，プランルカスト，及びモンテルカストである。
　肥満細胞脱顆粒抑制薬の例は，クロモグリク酸吸入薬である。
　抗アレルギー薬の例は，スプラタミド，ケトチフェン，及びアゼラスチンである。
　気管支拡張薬の種類は，短時間吸入薬，長時間吸入薬，貼付薬，及び内服薬がある。短時間吸入薬の例は，サルブタモール，プロカテロール，及びフェノテロールである。長時間吸入薬の例は，サルメテロール，及びホルメテゾールブテソニドである。貼付薬の例は，ツロブテロールである。内服薬の例は，ホルモテロールである。
　メチルキサンチン系薬物の例は，テオフィリン，及びアミノフェリンである。
　抗コリン薬の例は，臭化イプラトピウム及びオキシトロピウムである。
　本発明の治療剤の対象となる炎症性呼吸器疾患の例は，急性咽頭炎，急性鼻炎，急性副鼻腔炎，急性扁桃炎，急性喉頭炎，急性喉頭蓋炎，急性気管炎などの急性上気道感染症；蓄膿症，慢性副鼻腔膿瘍，慢性副鼻腔化膿，慢性上顎洞炎，慢性前頭洞炎，慢性し骨洞炎，慢性蝶形骨洞炎，汎副鼻腔炎などの慢性副鼻腔炎；アレルギー性鼻炎；慢性気管支炎，びまん性汎細気管支炎，気管支拡張症などの慢性下気道感染症；肺気腫；肺炎；気管支喘息；肺結核後遺症；急性呼吸窮迫症候群；嚢胞性線維症；および肺線維症からなる群から選ばれる１種または２種以上の炎症性呼吸器疾患である。これらの中で，本発明の炎症性呼吸器疾患の治療剤は，気道上皮傷害を抑制できるので気管支喘息の治療剤として好ましく用いることができる。
　本発明の炎症性呼吸器疾患の治療剤は，経口的に，あるいは静脈内，皮下，筋肉内，経皮，経鼻等の非経口的に，または吸入によって投与することができる。これらの中では，本発明の炎症性呼吸器疾患の治療剤は経鼻投与される液剤又は粉末剤であることが好ましい。
　経口投与のための剤型の例は，錠剤，丸剤，散剤，顆粒剤，液剤，懸濁剤，シロップ剤，及びカプセル剤である
　錠剤を調製する際には常法に従ってラクトース，スターチ，炭酸カルシウム，結晶性セルロース，あるいはケイ酸などの賦形剤；カルボキシメチルセルロース，メチルセルロース，リン酸カルシウム，あるいはポリビニルピロリドン等の結合剤；アルギン酸ナトリウム，重ソウ，ラウリル硫酸ナトリウムやステアリン酸モノグリセライド等の崩壊剤；グリセリン等の潤滑剤；カオリン，コロイド状シリカ等の吸収剤；タルク，粒状ホウ酸などの滑沢剤などの添加剤が用いられて製剤化される。
　丸剤，散剤または顆粒剤も上記と同様添加剤を用いて常法に従って製剤化される。
　液剤，懸濁剤，シロップ剤などの液体製剤も常法に従って製剤化される。担体としては例えばトリカプリリン，トリアセチン，ヨード化ケシ油脂肪酸エステル等のグリセロールエステル類；水；エタノール等のアルコール類；流動パラフィン，ココナッツ油，大豆油，ゴマ油，トウモロコシ油等の油性基剤が用いられる。
　カプセル剤は散剤，顆粒剤，液体製剤等をゼラチン等のカプセルに充填することにより成型される。
　静脈内，皮下，筋肉内投与の剤型としては無菌の水性あるいは非水溶性溶液剤などの形態にある注射剤がある。水溶性液剤は例えば生理食塩水などが用いられる。
　経皮投与用薬剤の剤形の例は，軟膏，クリーム，ローション，液剤等が挙げられる。
　経鼻による投与の製剤は，液状または粉末状の組成物として与えられる。液状剤の基剤としては水，食塩水，リン酸緩衝液，酢酸緩衝液等が用いられ，さらに界面活性剤，酸化防止剤，安定剤，保存剤，粘性付与剤を含んでいてもよい。粉末状剤の基剤としては，水吸収性のものが好ましく，例えば，水易溶性のポリアクリル酸ナトリウム，ポリアクリル酸カリウム，ポリアクリル酸アンモニウムなどのポリアクリル酸塩類，メチルセルロース，ヒドロキシエチルセルロース，ヒドロキシプロピルセルロース，カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース低級アルキルエーテル類，ポリエチレングリコール，ポリビニルピロリドン，アミロース，プルランなどが，また水難溶性の結晶セルロース，α－セルロース，架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムなどのセルロース類，ヒドロキシプロピン澱粉，カルボキシメチル澱粉，架橋澱粉，アミロース，アミロペクチン，ペクチンなどの澱粉類，ゼラチン，カゼイン，カゼインナトリウムなどのタンパク類，アラビアガム，トラガントガム，グルコマンナンなどのガム類，ポリビニルポリピロリドン，架橋ポリアクリル酸およびその塩，架橋ポリビニルアルコールなどが挙げられ，これらを混合して用いてもよい。さらに粉末状剤には，酸化防止剤，着色剤，保存剤，防腐剤，矯腐剤等を添加してもよい。かかる液状剤，粉末状剤は例えばスプレー器具等を用いて投与することができる。
　また吸入のためには，スプレー，ネブライザー，アトマイザー等の投与装置を用いて，粉末状または液状組成物として疾患部位に投与することができる。あるいはフロン等のエアロゾル用噴射剤に懸濁することによって疾患部位に投与することもできる。
　本発明の有効成分であるトレハロースの有効量は，投与経路，患者の年齢，性別，疾患の程度によって異なるが，通常０．０１ｇ／日～１０ｇ／日，より好適には０．１ｇ／日～１ｇ／日であり，投与回数は通常１～３回／日であり，このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
　本発明は，有効成分としてのトレハロースと，薬学的に許容される担体とを含有する炎症性呼吸器疾患の治療用医薬組成物をも提供する。
　本発明は，炎症性呼吸器疾患の治療剤を製造するための有効成分としてのトレハロースの使用をも提供する。本発明は，有効成分としてのトレハロースを有効量混合する工程を含む炎症性呼吸器疾患の治療剤を製造するため方法をも提供する。
　本発明は，ヒト又は非ヒト哺乳動物に有効成分としてのトレハロースを有効量投与する工程を含む炎症性呼吸器疾患の治療方法をも提供する。
　ＢＡＬＢ／ｃマウス（８～１０週令）を用い，抗原として卵白アルブミン（ＯＶＡ）を使用して，喘息モデルマウスを作成し，トレハロースを吸入投与することで検討を行った。初日及び１４日目に生理食塩水又はＯＶＡを腹腔内投与した。ＯＶＡは，１個体あたり２０マイクログラム，アジュバンドとして水酸化アルミニウムを用いて投与した。２７日目から３１日目は，毎日１０％トレハロース又は蒸留水を２０分間吸入させることで投与した。また，２８日目から３０日目は，上記の吸入から１時間～１．５時間後に生理食塩水又は１％ＯＶＡを２０分間吸入させることで投与した。３２日目に，アレルギー性気道炎及び気道過敏症を評価するためのアッセイ系にて評価を行った。
　図１Ａは，マウスに吸入投与させるための系を示す図面に替わる写真である。図１Ｂは，図１Ａのうち，マウスとマウス収容容器部分を拡大した図面に替わる写真である。
　図２は，気管支肺胞洗浄液中に含まれる細胞数とその分類を示す図面に替わるグラフである。図２中，Ｔｏｔaｌは全細胞，Ｍｏは単球，Ｌｙはリンパ球，Ｅｏは好酸球，Ｎｔは好中球を示す。図中＊は，Ｎｏｎ／ＮｏｎとＯＶＡ／ＯＶＡでｔ検定（Ｐ＜０．０５）による優位差が見出されたものを意味する。Ｎｏｎ／Ｎｏｎは，１日から１４日に生理食塩水を投与し，２８日から３０日についても生理食塩水を投与したものを示す。ＯＶＡ／ＯＶＡは，１日から１４日にＯＶＡを投与し，２８日から３０日についてもＯＶＡを投与したものを示す。シャープは，ＯＶＡ／ＯＶＡとＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｔｒｅｈでｔ検定による優位差が見出されたものを意味する。ＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｔｒｅｈは，１日から１４日にＯＶＡを投与し，２８日から３０日についてもＯＶＡを投与し２７日目から３１日は，トレハロースを投与したものを意味する。
　図２から，Ｌｙ（リンパ球），Ｅｏ（好酸球）及び全体の細胞数において，ＯＶＡ／ＯＶＡとＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｔｒｅｈでｔ検定による優位差が見出された。
　図３は，ムスカリン受容体刺激薬の量と気道コンプライアンスの関係を示す図である。図３から，ムスカリン受容体刺激薬が１２．５ｍｇ／ｍｌ及び２５ｍｇ／ｍｌにおいて，Ｎｏｎ／ＮｏｎとＯＶＡ／ＯＶＡでｔ検定による優位差が見出された。また，同様にＯＶＡ／ＯＶＡとＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｔｒｅｈでｔ検定による優位差が見出された。
　図４は，ムスカリン受容体刺激薬の量と気道抵抗の関係を示す図である。図中＊は，Ｎｏｎ／ＮｏｎとＯＶＡ／ＯＶＡでｔ検定（Ｐ＜０．０５）による優位差が見出されたものを意味する。図中シャープは，ＯＶＡ／ＯＶＡとＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｔｒｅｈでｔ検定による優位差が見出されたものを意味する。図４から，ＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｔｒｅｈでｔ検定による優位差が見出された。特に，ムスカリン受容体刺激薬が１２．５ｍｇ／ｍｌ以上においてＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｔｒｅｈの優位性が見いだされた。
　図５は，マウス肺組織をＨ．Ｅ．染色した様子を示す図面に替わる写真である。図５に示される通り，Ｎｏｎ／Ｎｏｎは，肺組織中に好酸球を主体とした炎症細胞の浸潤が見られない。一方，ＯＶＡ／ＯＶＡは広い領域について炎症細胞の浸潤が見られる。そして，ＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｔｒｅｈでは，細胞浸潤が軽減されている。
　図６は，マウス肺組織をＰＡＳ染色した様子を示す図面に替わる写真である。トレハロースの前吸入により，好酸球を主体としたアレルギー性炎症による，気道上皮傷害が抑制されることが観察された。
　図７は，気管支肺胞の洗浄液中に含まれるサイトカインの量を測定したものである。図７Ａは，ＩＬ－４の量を示し，図７Ｂは，ＩＬ－５の量を示し，図７Ｃは，ＩＬ－１３の量を示す。なお，インターフェロンγ（ＩＦＮ－γ）は，いずれの群からも検出されなかった。図７Ａ～図７Ｃは，トレハロースによりサイトカインの発現を優位に抑制できることを示す。
　図８は，血清中のＩｇＥ抗体の量を示す図である図８は，血清中のＩｇＥ抗体の量を測定したものである。図８Ａは，総ＩｇＥの量を示し，図８Ｂは抗原（卵白アルブミン）特異的なＩｇＥの量を示す。図８Ａ及び図８Ｂから，トレハロースによりＩｇＥの産生量を軽減できたことを示す。すなわち，トレハロースは，アレルギー疾患の予防に有効であるといえる。
　ラクトースとトレハロースとの比較
　市販されている吸入ステロイド剤には，ラクトースが含まれている。このため，ラクトースと比較してトレハロースが気道抵抗や気道コンプライアンスの点で優れているか否かについて検討した。
　実施例１と同様にして喘息モデルマウスを得た。実施例１におけるＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｔｒｅｈにおけるトレハロースに替えてラクトースを用いたものＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｌａｃについても気道抵抗及び気道コンプライアンスを測定した。
　図９は，実施例２における気道抵抗の測定結果を示す図である。図９に示されるように，ＯＶＡ／ＯＶＡとＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｌａｃとは気道抵抗について差がみられなかった。このことは，ラクトースには気道抵抗の上昇を抑制する作用がないことを示している。また，ＯＶＡ／ＯＶＡ＋ＴｒｅｈとＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｌａｃとを比較すると，ラクトースに比べてトレハロースは，気道抵抗の上昇を抑制する作用が極めて高いことがわかる。
　図１０は，実施例２における気道コンプライアンスの測定結果を示す図である。図１０に示されるように，ＯＶＡ／ＯＶＡとＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｌａｃとは気道コンプライアンスについて差がみられなかった。このことは，ラクトースには気道コンプライアンスの改善作用がないことを示している。また，ＯＶＡ／ＯＶＡ＋ＴｒｅｈとＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｌａｃとを比較すると，ラクトースに比べてトレハロースは，気道コンプライアンスを改善する作用が極めて高いことがわかる。
　　図１１は，実施例２における気管支肺胞洗浄液に含まれる炎症を惹起する細胞の数の測定結果を示す図である。図１１中，Ｔｏｔaｌは全細胞，Ｍｏは単球，Ｌｙはリンパ球，Ｅｏは好酸球，Ｎｔは好中球を示す。図中＊は，Ｎｏｎ／Ｎｏｎ（コントロール）とＯＶＡ／ＯＶＡでｔ検定（Ｐ＜０．０５）による優位差が見出されたものを意味する。シャープは，ＯＶＡ／ＯＶＡとＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｔｒｅｈでｔ検定による優位差が見出されたものを意味する。ＯＶＡ／ＯＶＡとＯＶＡ／ＯＶＡ＋Ｌａｃ（ラクトース）とでは優位差が見いだされなかった。
　実施例２により，トレハロースの前吸入により，好酸球を主体としたアレルギー性気道炎症（炎症細胞浸潤・気道上皮細胞杯細胞過形成（傷害））と気道過敏性，さらには気管支肺胞洗浄液中の炎症細胞やＴｈ２サイトカイン，さらには血清ＩｇＥが有意に抑制されることが観察された。一方，ラクトースによる前吸入では気道抵抗や気管支肺胞洗浄液中の炎症細胞は抑制されなかった。
　本発明は，医薬産業において利用されうる。

Claims (5)

  1. 　トレハロース又はトレハロースの誘導体を有効成分として含有する炎症性呼吸器疾患の治療剤。
  2. 　請求項１に記載の治療剤であって，
    　前記炎症性呼吸器疾患が気管支喘息である，
    　治療剤。
  3. 　請求項１に記載の治療剤であって，
    　ステロイド，抗生物質，非ステロイド系消炎鎮痛剤，及び抗ヒスタミン剤のいずれか又は２種以上をさらに含む，
    　治療剤。
  4. 　トレハロース又はトレハロースの誘導体を有効成分として含有する気道狭窄抑制剤。
  5. 　トレハロース又はトレハロースの誘導体を有効成分として含有するアレルギー性疾患の治療剤。
     
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