CN115397433A - 含有海藻糖或海藻糖衍生物的药物和鼻喷雾剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种用于保护呼吸道或肺免受损害的药物组合物。所述药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
Description
技术领域
本发明涉及含有海藻糖或海藻糖衍生物的药物组合物和鼻喷雾剂，特别涉及用于抑制对肺或呼吸道损害的药物组合物。
背景技术
大量老年人死于特别是由肺炎等引起的肺组织病变。例如，感染性肺损害是由严重呼吸道感染引起的，诸如细菌或病毒肺炎、吸入肺炎等。已知引起肺炎的细菌的实例包括肺炎球菌(pneumococcus)等，并且引起肺炎的病毒的实例包括流感病毒等。近年来，由新型冠状病毒(SARS、MERS和Covid-19)引起的肺炎已经成为主要问题。此外，诸如严重感染(包括败血症)的各种疾病可作为与传染性肺损害相关的间接损害而发生。
细菌肺炎通常作为“肺泡肺炎(alveolar pneumonia)”发生，其涉及“肺泡”中的炎症，“肺泡”是位于呼吸道末端的小的囊。在这种类型的肺炎的情况下，在CT图像中观察到浓阴影。另一方面，在涉及位于肺泡和血管之间的“间质性组织”中的炎症的“间质性肺炎(interstitial pneumonia)”的情况下，间质性组织由于纤维化而硬化，这可能由于不能通过肺将氧引入身体而导致呼吸困难。关于由病毒感染引起的肺炎，在许多情况下主要发生间质性肺炎，并且其严重情形被诊断为急性间质性肺炎。
已知的是，急性肺损伤起因于由诸如已经在活生物体中过量诱导的肿瘤坏死因子α(TNFα)的介体引起的对肺微血管内皮细胞和肺泡上皮细胞的损伤，而不是由细菌细胞组分或外毒素引起的对肺细胞的直接损伤。例如，Covid-19的起始机制被认为如下：病毒在肺泡上皮细胞中增殖并感染肺泡巨噬细胞，同时引起肺损害，这导致局部炎症。
PTL 1公开了海藻糖作为用于过敏性疾病的治疗剂的使用。在PTL 1中示出的测试结果表明，海藻糖可以降低支气管哮喘中所涉及的呼吸道的增加的超敏性，并且减轻哮喘的症状。
引用列表
专利文献
PTL 1：国际公开2012/147705号
发明内容
根据本发明的实施方式，用于保护呼吸道或肺免受损害的药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
根据本发明的另一个实施方式，用于保护肺免受氧气影响的药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
根据本发明的另一个实施方式，用于保护肺免受干燥影响的药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
根据本发明的又一个实施方式，用于保护肺免受由呼吸机引起的压力损害的药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
根据本发明的另一个实施方式，用于抑制由细胞死亡引发的细胞死亡向周围细胞的扩散(propagation)的药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
根据本发明的另一个实施方式，用于抑制细胞死亡的药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
根据本发明的另一个实施方式，用于保护肺微血管内皮细胞或肺泡上皮细胞的药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
根据本发明的另一个实施方式，用于通过降低气道阻力而减轻肺中缺氧状况的药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
根据本发明的又一个实施方式，用于抑制与引起肺炎的病毒或细菌感染的药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
根据本发明的另一个实施方式，用于抑制在肺支气管上皮细胞或肺泡上皮细胞中引起肺炎的病毒或细菌的感染的传播的药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
通过以下描述并结合附图，本发明的其他特征和优点将是显而易见的。
附图说明
附图并入本说明书中并构成说明书的一部分，其示出了本发明的实施方式，并且与说明书一起用于解释本发明的原理。
[图1A]图1A显示实施例1中IgE抗体水平的测量结果。
[图1B]图1B显示实施例1中IgE抗体水平的测量结果。
[图2A]图2A显示实施例2中气道阻力和顺应性的测量结果。
[图2B]图2B显示实施例2中气道阻力和顺应性的测量结果。
[图3A]图3A显示实施例3中组织学染色的结果。
[图3B]图3B显示实施例3中组织学染色的结果。
[图4]图4显示实施例4中的各种细胞的数目的测量结果。
[图5A]图5A显示实施例5中细胞因子水平的测量结果。
[图5B]图5B显示实施例5中细胞因子水平的测量结果。
[图5C]图5C显示实施例5中细胞因子水平的测量结果。
[图6A]图6A显示在实施例6中施加过氧化氢刺激之后的测量结果。
[图6B]图6B显示在实施例6中施加过氧化氢刺激之后的测量结果。
[图7A]图7A显示实施例7中细胞因子水平的测量结果。
[图7B]图7B显示实施例7中细胞因子水平的测量结果。
[图7C]图7C显示实施例7中细胞因子水平的测量结果。
[图7D]图7D显示实施例7中细胞因子水平的测量结果。
[图7E]图7E显示实施例7中细胞因子水平的测量结果。
[图8A]图8A显示在实施例8中施加干燥刺激之后的测量结果。
[图8B]图8B显示在实施例8中施加干燥刺激之后的测量结果。
具体实施方式
在下文中，将参照附图详细描述实施方式。注意，以下实施方式不旨在限制所要求保护的发明的范围，并且不限制要求在实施方式中描述的所有特征的组合的本发明。实施方式中描述的多个特征中的两个以上可以适当地组合。
对于如上所述的可以减少对肺或呼吸道的损害(特别是涉及肺损伤的感染性呼吸疾病的症状)的药物组合物的需求日益增加。
根据本发明的实施方式，可以提供能够抑制对肺或呼吸道的损害的药物组合物。
根据本发明的一个实施方式的药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。海藻糖是已知的化合物并且是可商购的。海藻糖包括水合结晶海藻糖、无水结晶海藻糖和含海藻糖的糖溶液。海藻糖还包括α,α-海藻糖(狭义定义的海藻糖)、α,β-海藻糖(新海藻糖)和β,β-海藻糖(异海藻糖)。在一个实施方式中，使用源自α,α-海藻糖(α-D-吡喃葡萄糖基α-D-吡喃葡萄糖苷)的水合结晶海藻糖或无水结晶海藻糖作为海藻糖。
海藻糖衍生物是指海藻糖前药或通过修饰海藻糖取代基而获得的化合物。海藻糖前药是指在施用之前或之后产生海藻糖的化合物。例如，通过向海藻糖提供保护基团而获得并在施用后在活生物体中产生海藻糖的化合物是一种海藻糖前药。
通过修饰海藻糖的取代基所获得的化合物的实例包括海藻糖的糖基化衍生物、通过酰化获得的酰化衍生物、通过硫酸化获得的硫酸化海藻糖或其药学上可接受的盐、以及通过磷酸化获得的磷酸化海藻糖或其药学上可接受的盐。
海藻糖的糖基化衍生物的实例包括不可还原的低聚糖，其包括三个以上葡萄糖并且在分子中具有海藻糖结构。海藻糖的糖基化衍生物可以是在分子末端具有海藻糖结构的糖类。在分子末端具有海藻糖结构的糖的实例包括葡糖基海藻糖，例如α-葡糖基α,α-海藻糖、α-麦芽糖基α,α-海藻糖、α-麦芽三糖基α,α-海藻糖和α-麦芽四糖基α,α-海藻糖。在一个实施方式中，海藻糖的糖基化衍生物包含α-葡糖基α,α-海藻糖，其相对于糖总量的量以无水物(anhydride)计为约5质量％以上、约10质量％以上、或约30质量％以上。例如，包含α,α-海藻糖的糖基化衍生物的糖(产品名：“Hallodex”；可从Hayashibara Co.,Ltd.获得)的和通过氢化上述糖以将共存的糖转化为其糖醇的糖(产品名：“Tornare”；可从HayashibaraBiochemical Laboratories,Inc.获得；包含47％的量的α,α-海藻糖的糖基化衍生物和26％的量的水)可作为海藻糖的糖基化衍生物商业获得。
酰化衍生物的实例包括乙酰化的海藻糖和经酰化以提供长链酰基(例如，具有12个以上碳原子并且可以具有24个以下的碳原子的酰基)的海藻糖。硫酸化海藻糖和磷酸化海藻糖的药学上可接受的盐的实例包括碱金属盐，诸如钠盐和钾盐；碱土金属盐，诸如钙盐和镁盐；有机胺盐，诸如铵盐、三乙醇胺盐和三乙胺盐；以及碱性氨基酸的盐，诸如赖氨酸盐和精氨酸盐。
根据本发明的一个实施方式的药物组合物可以含有海藻糖或海藻糖衍生物作为活性成分。根据本发明的一个实施方式的药物组合物可以仅含有海藻糖或海藻糖衍生物作为活性成分，或者可以进一步包含另一种活性成分。另一方面，根据一个实施方式的药物组合物可以与另一种活性成分一起使用，而不是包含另一种活性成分。
另一种活性成分的实例包括一种或多种类固醇药物，例如吸入的类固醇药物、支气管扩张剂、抗细菌药物、抗病毒药物、细胞因子抑制剂、白三烯受体拮抗剂、肥大细胞去颗粒抑制剂、抗过敏剂、甲基黄嘌呤类药物、抗胆碱能剂、抗组胺剂、气道分泌促进剂、气道润滑剂和气道粘膜修复剂。另一种活性成分的其它实例包括维生素D，其据报道降低Covid-19的死亡率。
类固醇药物的实例包括丙酸氯倍他索、二乙酸二氟拉松、氟轻松、糠酸莫米他松、二丙酸倍他米松、丁酸丙酸倍他米松、戊酸倍他米松、二氟泼尼酯、布地奈德、二氟可龙戊酸酯、安西奈德、哈西奈德、地塞米松、丙酸地塞米松、戊酸地塞米松、乙酸地塞米松、乙酸氢化可的松、丁酸氢化可的松、丁酸丙酸氢化可的松、丙酸地泼罗酮、戊酸乙酸泼尼松龙、醋酸氟轻松、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、特戊酸氟美松、丙酸阿氯米松、丁酸氯倍他松、泼尼松龙、丙酸倍氯米松、氟羟可舒松、醋酸可的松、氢化可的松、氢化可的松磷酸钠、氢化可的松琥珀酸钠、醋酸氟氢可的松、醋酸泼尼松龙、泼尼松龙琥珀酸钠、泼尼松龙丁基乙酸酯、泼尼松龙磷酸钠、醋酸卤泼尼松、甲基泼尼松龙、醋酸甲基泼尼松龙、甲基泼尼松龙琥珀酸钠、曲安西龙、醋酸曲安西龙、地塞米松磷酸钠、棕榈酸地塞米松、醋酸帕拉米松、倍他米松、丙酸氟替卡松、氟尼缩松、ST-126P、环索奈德、地塞米松硫代棕榈酸酯(palmithionate)、呋喃甲酸莫米他松、磺酸普拉睾酮、地夫可特、磺庚甲泼尼龙、甲基强的松龙琥珀酸钠和环索奈德。在这些化合物中、类固醇的实例包括地塞米松、氢化可的松、泼尼松龙和环索奈德。
支气管扩张剂的实例包括短效吸入剂和长效吸入剂。短效吸入剂的实例包括沙丁胺醇、丙卡特罗和非诺特罗(fenoterol)。长效吸入剂的实例包括沙美特罗和布地奈德福莫特罗(formoterol budesonide)。当根据一个实施方式的药物组合物与支气管扩张剂一起使用时，所述支气管扩张剂可为膏剂如妥洛特罗(tulobuterol)或内用药物如福莫特罗。
抗菌药物的实例包括抗生素，例如头孢呋塞钠、美罗培南三水合物、硫酸奈替米星、硫酸西索米星、头孢布坦、妥布霉素、多柔比星、硫酸阿司米星和盐酸头孢他美酯。
抗病毒药物的实例包括奥司他韦(oseltamivir)、扎那米韦(zanamivir)、拉尼米韦(inavir)、帕拉米韦、巴洛沙韦(baloxavir)、瑞德西韦(remdesivir)、法匹拉韦(favipiravir)、洛匹那韦(lopinavir)和利托那韦(ritonavir)。抗病毒剂的其它实例包括对包括引起Covid-19的病毒在内的特定病毒具有抗病毒活性的化合物，例如氯喹、羟基氯喹和萘莫司他。
细胞因子抑制剂的实例包括白介素抑制剂，例如托珠单抗和沙利鲁单抗(sarilumab)，和细胞因子信号转导途径抑制剂，例如鲁索替尼(ruxolitinib)。
白三烯受体拮抗剂的实例包括普鲁司特(pranlukast)和孟鲁司特(montelukast)。
肥大细胞去颗粒抑制剂的实例有色甘酸钠吸入剂。
抗过敏剂的实例包括硫酰胺(suplatamide)、酮替芬和氮卓斯汀。
甲基黄嘌呤类药物的实例包括茶碱和氨茶碱。
抗胆碱能剂的实例包括异丙托溴铵和溴乙东莨菪碱。
抗组胺剂的实例包括苯海拉明、氯苯那敏、异丙嗪、羟嗪、赛庚啶、依匹斯汀、西替利嗪、氯雷他定、非索非那定和比拉斯汀(bilastine)。
气道分泌促进剂的实例有盐酸溴己新。
气道润滑剂的实例有氨溴索(ambroxol)。
气道粘膜修复剂的实例有羧甲半胱氨酸。
根据本发明的一个实施方式的药物组合物可以包含除了活性成分之外的添加剂。添加剂的实例包括赋形剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、矫味药、助悬剂、乳化剂、调味剂、增溶剂、着色剂、增稠剂和张度剂。根据一个实施方式的药物组合物含有樟脑、薄荷醇、硼酚和其它萜类化合物中的一种或多种作为调味剂。
根据本发明的一个实施方式的药物组合物的药用物质形式没有特别限制。根据一个实施方式的药物组合物的药用物质形式的实例包括片剂、丸剂、粉末药物、颗粒药物、液体药物、悬浮液、糖浆、胶囊、注射液、软膏剂、霜剂和洗剂。此外，对根据本发明的一个实施方式的药物组合物的施用途径没有特别限制。例如，根据一个实施方式的药物组合物可以通过静脉内施用、皮下施用、肌内施用、经皮施用或经鼻施用，或者可以通过吸入施用。
另一方面，当根据下文描述的应用目的使用药物组合物时，从将药物组合物直接递送至肺的观点出发，根据本发明的一个实施方式的药物组合物可以通过吸入来施用。对于吸入可以使用诸如喷雾、喷雾器、雾化器或吸入器等施用装置。
根据一个实施方式的药物组合物使用雾化装置如喷雾器施用。在这种情况下，药物组合物也可以是液体制剂。例如，根据一个实施方式的药物组合物除了海藻糖或海藻糖衍生物之外还可以含有诸如水等溶剂。
根据一个实施方式的药物组合物使用诸如干粉吸入器(DPI)等粉末吸入器施用。在这种情况下，药物组合物也可以是粉末制剂。例如，根据一个实施方式的药物组合物除了海藻糖或海藻糖衍生物之外还可以含有载体，例如乳糖。
根据一个实施方式的药物组合物使用诸如加压计量剂量吸入器(pMDI)或呼吸激活吸入器(BAI)等气溶胶吸入器施用。在这种情况下，药物组合物可以是液体制剂。例如，根据一个实施方式的药物组合物除了海藻糖或海藻糖衍生物之外还可以包含溶剂，例如乙醇。在这种情况下，可以使用诸如氯氟烃的替代物等气溶胶推进剂将药物组合物递送至疾病部位。
根据一个实施方式的药物组合物使用诸如喷雾器或雾化器等注射装置施用。在这种情况下，药物组合物可以是液体制剂。例如，根据一个实施方式的药物组合物除了海藻糖或海藻糖衍生物之外还可以含有诸如水等溶剂。
根据一个实施方式的药物组合物是待静脉内施用的液体制剂。就改善药物组合物的肺递送效率方面而言，根据一个实施方式的药物组合物可以通过血管内导管施用。特别地，可以通过留置在右心房附近的导管将药物组合物施用至中央静脉。例如，通过深中央静脉导管施用药物组合物使得可以允许海藻糖或海藻糖衍生物经由肺动脉到达肺泡中的血管并在肺泡中扩散。在这种情况下，根据一个实施方式的药物组合物可以是含有海藻糖或海藻糖衍生物的输注液的形式。
包含在根据本发明的一个实施方式的药物组合物中的海藻糖或海藻糖衍生物的量可以根据施用途径、应用目的等适当地选择。根据一个实施方式的药物组合物可以包含1重量％以上或4重量％以上的量的海藻糖或海藻糖衍生物，并且可以包含20重量％以下或12重量％以下的量的海藻糖或海藻糖衍生物。例如，根据一个实施方式的药物组合物是包含4重量％至12重量％的海藻糖或海藻糖衍生物和溶剂的液体制剂。根据另一实施方式的药物组合物可以包含3.5重量％以上或3.75重量％以上的量的海藻糖或海藻糖衍生物。含有3.5重量％以上或4重量％以上的量的海藻糖或海藻糖衍生物的药物组合物具有形成覆盖细胞膜或病毒的海藻糖层的高能力，因此可以用于加强细胞膜的屏障功能或抑制病毒进入细胞。因此，这种液体制剂适用于使用喷雾器或雾化器经鼻施用。此外，根据待施用至中央静脉的一个实施方式的药物组合物可以包含高浓度的海藻糖或海藻糖衍生物。例如，根据一个实施方式的药物组合物可以包含10重量％以上或20重量％以上的量的海藻糖或海藻糖衍生物，并且可以包含50重量％以下或40重量％以下的量的海藻糖或海藻糖衍生物。这种液体制剂可以通过中央静脉导管施用。
在一个实施方式中，上述液体制剂可以具有5.1以上、或5.6以上的pH，并且可以具有6.2以下、或6.1以下的pH。这种液体制剂适用于保护呼吸道或肺免受由冠状病毒感染引起的损害。即，冠状病毒表面上的S蛋白(纤突(spike)蛋白)是碱性蛋白，并且具有8.91的等电点。当pH在该等电点附近时，S蛋白具有较高的活性。另一方面，免疫球蛋白IgA是酸性蛋白并且具有5.05的等电点。当pH在该等电点周围时，该IgA具有较高的活性。因此，在施用具有上述pH的液体制剂的情况下，S蛋白的活性降低，而IgA具有高活性，从而预期增强抗体反应。此外，在施用具有上述pH的液体制剂的情况下，S蛋白将具有正电荷，而IgA将具有负电荷，由此预期抗体反应通过S蛋白和IgA之间的静电相互作用加速。此外，粘膜表面上的电荷(由于病毒感染而向带负电移动)随着液体制剂向带正电移动，因此在粘膜和S蛋白质之间会存在排斥，而粘膜和IgA之间会存在吸引力，因此期望在表面上的IgA浓度增加。这样的液体制剂可以作为雾通过喷雾器或雾化器施用至呼吸道。
使用根据本发明的一个实施方式的药物组合物以使得向患者施用有效剂量的海藻糖或海藻糖衍生物。海藻糖或海藻糖衍生物的有效剂量根据施用途径、患者的年龄、性别和疾病的程度而变化，并且例如为0.01g/天以上或0.1g/天以上，和例如10g/天以下或1g/天以下。施用频率是1至3次/天，或者可以为例如每3至5小时一次，但不限于此。可以制备该制剂以使得满足这些条件。
在下文中，将描述根据本发明一个实施方式的药物组合物的应用目的。即，根据本发明的一个实施方式的方法包括向患者施用有效量的海藻糖或海藻糖衍生物，以用于以下目的中的至少一种。
根据该实施方式的药物组合物可用于保护肺免受氧气影响。氧气吸入通常施用于诸如患有传染性肺病的患者等患者，并且在这种情况下施用高浓度的氧气。而且，在使用呼吸机的情况下，向患者施用高浓度的氧气。然而，在氧的施用期间可能产生氧自由基，并且氧自由基可直接引起肺中的细胞损伤。此外，氧自由基可通过诸如巨噬细胞等炎性细胞对气管、血管内皮细胞、肺泡上皮细胞等造成损害。因此，这些可能导致肺不张、肺水肿、肺泡出血、肺表面活性物质减少、纤维蛋白沉积、肺泡隔膜的增厚、肺顺应性的降低、扩散容量的降低和A-aDO2的增加。通常，作为施用高浓度氧的限制，当氧气浓度为100％时，建议将氧气施用期设定为6小时以下，当氧气浓度为80％时将氧气施用期设定为12小时以下，并且当氧气浓度为50％时将氧气施用期设定为48小时以下。除了这样的氧化应激之外，由于病毒感染引起的氧化应激也会引起间质性肺炎。
另一方面，如实施例6所示，根据该实施方式的药物组合物可以保护诸如肺支气管上皮细胞或肺泡上皮细胞的细胞免受氧自由基的影响。因此，根据该实施方式的药物组合物可以施用给患者，以便保护肺免受氧气的影响，特别是在施用氧气吸入或使用呼吸机时。例如，当肺炎的状况恶化到呼吸困难并且因此使用氧气吸入面罩或呼吸机供给高浓度的氧气时，根据该实施方式的药物组合物可以抑制由来自高浓度的氧气的氧化应激引起的肺组织病变(特别是间质性肺炎)的进展。例如，根据该实施方式的药物组合物可以在氧气吸入期间与氧气一起施用给患者，或者可以与氧气混合并供应给患者。
此外，根据该实施方式的药物组合物可用于保护肺免受干燥影响。当施用氧气吸入或使用呼吸机时，干燥气体被馈送到上呼吸道。因此，水也从呼吸道中耗尽，这导致气道粘膜中的干燥或细胞损伤、纤毛移动的减少、痰液的干燥或凝固、痰液的管阻塞等。因此，肺细胞可能被损害。在冬季，经常在低温干燥气氛下产生感染性肺损害，特别是，在这样的环境中干燥刺激易于被施加到肺上。
另一方面，如实施例8所示，根据该实施方式的药物组合物可以保护诸如肺支气管上皮细胞或肺泡上皮细胞等细胞免受由干燥刺激引起的干燥应激。因此，根据该实施方式的药物组合物可以施用于患者，以保护肺免受干燥影响，特别是在使用氧气吸入或呼吸机时。例如，当将高浓度的氧气吸入或呼吸机用于具有传染性肺病的患者时，根据该实施方式的药物组合物可以抑制肺组织病变的进展。此外，海藻糖具有保湿效果和细胞保护功能，因此，使用喷雾器施用根据该实施方式的药物组合物可以抑制细胞死亡(细胞损伤)并防止痰液干燥而具有降低的粘度并促进咳出。
此外，根据该实施方式的药物组合物可保护肺免受由呼吸机引起的压力损害。当使用呼吸机执行正压通气时，将高膨胀压力施加到肺。特别地，当肺炎的状况恶化时，呼吸道和肺泡中的空间减小，因此，从呼吸机施加较高的压力，以便增加空间。此时，肺粘膜由于膨胀压力而受损，这导致间质性肺炎。
如实施例6和8所示，根据该实施方式的药物组合物可以保护细胞免受刺激影响。因此，根据该实施方式的药物组合物可保护肺免受由呼吸机引起的压力损害。据认为，根据该实施方式的药物组合物保护肺免受由呼吸机引起的压力损害的机制如下：由于海藻糖增加了细胞间磷脂结合的强度(C.S.Pereira等人，Biophysical Journal 2008,95,3525-3534.)，即使在施加膨胀压力时也不在细胞之间形成间隙，因此抑制了间质性肺炎的发作。从将海藻糖直接递送至肺支气管上皮细胞或肺泡上皮细胞并因此增加细胞强度的观点出发，根据该实施方式的药物组合物可以作为吸入剂施用。
此外，根据该实施方式的药物组合物可抑制由细胞死亡引发的周围细胞的细胞死亡的扩散。在由传染性肺病等引起的肺组织病变的情况下，由于细胞破裂和其内容物的泄漏而发生意外细胞死亡(坏死)。在坏死中，整个细胞和线粒体逐渐膨胀，细胞质也改变。最终，细胞膜破裂，这导致涉及炎症的细胞溶解。因此，甚至正常的周围细胞也受伤。
如实施例7所示，根据该实施方式的药物组合物具有保护细胞免受细胞死亡扩散至周围细胞的作用，其由由损伤或热休克引起的细胞破坏诱导。因此，根据该实施方式的药物组合物可用于抑制由细胞死亡引发的周围细胞的细胞死亡的扩散。例如，根据该实施方式的药物组合物可以抑制由细胞内容物(主要是溶酶体)引起的细胞死亡扩散至周围细胞，所述细胞内容物由细菌或病毒直接损伤引起的细胞死亡引起。具体而言，根据该实施方式的药物组合物可用于抑制由细胞死亡的扩散引起的疾病(特别是病毒式间质性肺炎)的严重程度的增加。
此外，根据该实施方式的药物组合物可以抑制细胞死亡。据报道，肺泡上皮细胞的过度凋亡与特发性间质性肺炎的状况特别相关。此外，认为凋亡可能与急性炎症密切相关。在最初自体物质被异化和消除的意义上，炎症和凋亡彼此类似，并且其分子机制彼此非常相似。在炎症过程中，凋亡发生在待消除的细胞和炎性细胞中，并且凋亡也可促进炎症。炎症和凋亡之间的紧密相互作用是肺损害的可能原因。
如实施例1、5和6至8所示，根据该实施方式的药物组合物具有细胞保护作用。此外，海藻糖具有自噬作用，因此，可以在正常平衡(Th1/Th2)中保持与凋亡和急性炎症密切相关的体内平衡，并抑制由细胞死亡链引起的脓毒症发作。如上所述，根据该实施方式的药物组合物可用于促进细胞中的自噬以降低细胞死亡的发生的概率，从而抑制细胞死亡。
此外，如实施例6至8所示，根据该实施方式的药物组合物可以保护肺微血管内皮细胞或肺泡上皮细胞。也就是说，根据该实施方式的药物组合物可以保护细胞免受机械刺激如干燥或压力，或由细胞死亡引起的物质导致的化学刺激。例如，根据该实施方式的药物组合物可以保护肺微血管内皮细胞和肺泡上皮细胞，并防止由细菌或病毒引起的直接损害导致的坏死(细胞死亡)以及一连串细胞死亡。此外，如实施例1至5所示，根据该实施方式的药物组合物可以抑制来自b细胞的IgE抗体的产生，以抑制由细胞因子风暴引起的炎性肺疾病的严重程度的增加，其中细胞因子风暴是由来自肥大细胞的化学介导物引起的免疫系统的过度反应。因此，根据该实施方式的药物组合物还可以用于抑制感染性肺损害，特别是病毒式间质性肺炎的进展。此外，根据该实施方式的药物组合物对于经受氧气吸入或使用呼吸机的病毒性肺炎患者特别有效。
此外，根据该实施方式的药物组合物可以降低气道阻力以减轻肺中的缺氧状况。当肺炎的状况如上所述恶化时，呼吸道变得狭窄，因此肺可能变成低氧血症。另一方面，如实施例2所示，根据该实施方式的药物组合物具有降低气道阻力的作用。即，根据该实施方式的药物组合物可减少来自呼吸道的气道粘膜水肿或分泌物(痰液)以抑制气道阻塞。如上所述，根据该实施方式的药物组合物可以防止由传染性肺损害引起的气道狭窄以降低气道阻力并防止呼吸顺应性的降低，并且因此可以缓解缺氧状况。特别地，根据该实施方式的药物组合物可用于缓解肺中的缺氧状况，特别是在施用氧气吸入或使用呼吸机时。施用根据该实施方式的药物组合物还使得可以在较低压力下使用呼吸机。
此外，根据该实施方式的药物组合物可以抑制引起肺炎的病毒或细菌的感染。实施例6和8显示了根据该实施方式的药物组合物具有增强细胞膜的屏障功能和保护细胞免受刺激的作用。特别地，宿主细胞包括磷脂。此外，细胞的表面也由磷脂构成，包膜病毒的表面也由磷脂构成。海藻糖与磷脂膜结合以形成水合区域，且此水合区域充当屏障(A.Abazari等人，Biophysical Journal,2014,107,2253-2262)。如上所述，施用海藻糖使得可以防止宿主细胞和病毒和细菌之间的接触，从而抑制感染。此外，海藻糖具有化学分子伴侣功能，即通过稳定细胞的形状和结构而表现出的流化作用，因此病毒或细菌和宿主细胞膜保持彼此远离。因此，抑制病毒或细菌的增殖，同时增加每细胞的抗体生产率。
此外，根据该实施方式的药物组合物可以抑制在肺支气管上皮细胞或肺泡上皮细胞中引起肺炎的病毒或细菌的感染传播。实施例6和8显示了根据该实施方式的药物组合物具有增强细胞膜屏障功能和保护细胞免受刺激的作用。此外，细胞膜中的磷脂经由由水产生的氢键彼此结合，但是由海藻糖产生的氢键强于由水产生的氢键，因此，施用海藻糖使得能够改善细胞膜的机械强度(C.S.Pereira等人，Biophysical Journal2008,95,3525-3534)。因此，由于施用海藻糖，病毒需要更大量的能量来进入宿主细胞并从宿主细胞中破出，因此减少了病毒在细胞间的传播速度。类似地，细菌细胞破坏速度和细菌增殖速度也降低。
更具体地，当病毒附着并进入到诸如呼吸道粘膜细胞等细胞时，病毒表面和细胞膜表面之间的疏水相互作用起到重要作用。另一方面，海藻糖可以与细胞膜表面上的磷脂和其它分子相互作用，以替换细胞膜表面附近的水分子，并形成覆盖细胞膜表面的厚度为约15nm的簇层(clustered layer)。海藻糖的这种性质有效地保护处在应激下的细胞膜的结构。类似地，海藻糖可以形成覆盖病毒的表面的厚度为约15nm的簇层。海藻糖的这些作用使得能够抑制病毒表面和细胞膜表面之间的疏水相互作用并抑制病毒进入细胞中。
此外，海藻糖也具有稳定蛋白质结构的作用。其原因在于，已经附着到蛋白质并将其覆盖的海藻糖可以引起水合水的释放以形成玻璃状基质，并且这些基质可以物理地保护包括蛋白质和包含所述蛋白质的细胞免受非生物应激的影响。另一个原因是水分子通过施用海藻糖而被从蛋白质附近推开，因此蛋白质的水合半径减小，从而使得可以减小蛋白质的尺寸并提高其稳定性。再一个原因是海藻糖形成氢键并因此置换蛋白质周围的水，从而使得可以维持蛋白质的三级结构并稳定蛋白质。此外，海藻糖可能通过其在蛋白质表面上的聚集来覆盖蛋白质。由于这些作用，海藻糖可以通过附着到核糖体并覆盖核糖体和稳定核糖体来抑制病毒的RNA合成。此外，海藻糖可以通过附着并覆盖病毒表面上的纤突蛋白和稳定纤突蛋白来抑制病毒(例如冠状病毒)进入细胞中。
如上所述，根据一个实施方式的药物组合物是用于保护呼吸道或肺免受损害的药物组合物，其包含海藻糖或海藻糖衍生物。这样的药物组合物可用于保护上呼吸道的细胞和包括肺在内的下呼吸道的细胞免受损害。这种损害可能是由病毒感染引起的损害，或由冠状病毒(例如诸如SARS、MERS和Covid-19)引起的损害。此外，这种损害可能是由氧气、干燥或压力损害引起的损害。此外，这种损伤可能是由周围细胞死亡引起的损害，并且周围细胞的细胞死亡可能是由病毒感染、氧气、干燥或压力损害引起的。
实施例
实施例1
使用BALB/c小鼠(8至10周龄)和卵清蛋白(OVA)作为抗原产生哮喘模型小鼠，并且通过经吸入施用海藻糖进行检查。在第1天和第14天，腹膜内施用生理盐溶液或OVA。使用氢氧化铝作为佐剂将20微克OVA施用于一只小鼠。从第27天到第31天，每天通过吸入施用10％海藻糖或蒸馏水20分钟。此外，从第28天至第30天，在上述吸入后1至1.5小时，通过吸入施用生理盐水溶液或1％ OVA。在第32天，使用用于评估过敏性气道炎症和过度响应性气道的测定系统进行评估。
图1A和1B显示血清中IgE抗体水平的测量结果。图1A显示总IgE水平，且图1B显示对抗原具有特异性的IgE的水平(卵清蛋白)。应注意，在图1A至5C中，*表示来自施用OVA的小鼠的测量结果(OVA/OVA)与来自未经施用的小鼠(Non/Non)的测量结果显著不同(P＜0.05)。此外，#表示来自施用海藻糖-OVA的小鼠(OVA/OVA+Treh)的测量结果与来自施用蒸馏水-OVA的小鼠(OVA/OVA)的测量结果显著不同(P＜0.05)。图1A和1B显示海藻糖可以显著减少IgE的产生量。抑制IgE抗体的产生使得可以抑制由细胞因子风暴引起的肺组织病变的严重程度的增加，细胞因子风暴是由来自肥大细胞的化学介导物引起的免疫系统的过度反应。因此，可以说，海藻糖有效地保护了肺微血管内皮细胞或肺泡上皮细胞，特别是在传染性肺损害方面。
实施例2
测量实施例1的模型小鼠的气道阻力和顺应性。图2A显示了在实施例2中测量的毒蕈碱受体刺激物的量和气道阻力之间的关系。图2B显示了毒蕈碱受体刺激物的量与顺应性之间的关系。图2A和2B显示海藻糖显著降低了气道阻力，并且显著增加了顺应性。这些结果表明，通过使用海藻糖减少气道阻力使得可以减轻肺中的缺氧状况。另一方面，图2A和2B还显示使用乳糖而不是海藻糖(OVA/OVA+Lac)的实验结果。如图2A和2B所示，OVA/OVA和OVA/OVA+Lac在气道阻力和顺应性方面没有差异。这表明乳糖不具有抑制气道阻力增加的作用。此外，从OVA/OVA+Treh和OVA/OVA+Lac的比较中发现，抑制气道阻力增加的作用在海藻糖中显著高于乳糖中。
实施例3
从实施例1的模型小鼠产生肺组织病理切片，并且通过苏木精-伊红(H.E.)染色和高碘酸-席夫碱(PAS)染色观察疾病状态。图3A和3B分别显示H.E.染色的结果和PAS染色的结果。如图3A和3B所示，观察到海藻糖的一次吸入使得能够抑制肺泡上皮细胞的损伤并保护该细胞。观察到海藻糖可以特别抑制对肺泡上皮细胞的损伤(气道炎症细胞浸润或气道上皮细胞杯状细胞增生)，其主要由嗜酸性粒细胞和呼吸道的超敏性引起。
实施例4
在实施例1的模型小鼠上进行支气管肺泡灌洗，并且比较并检查通过支气管肺泡灌洗获得的各种细胞的数目。应注意，在此实施例中，将0.5mL含有50μg卵清蛋白(OVA)和1mg氢氧化铝凝胶作为佐剂的生理盐水溶液每12天施用至OVA施用小鼠(OVA/OVA)。图4显示了实施例4中支气管肺泡灌洗流体中含有的炎症诱导细胞的数目的测量结果。在图4中，“总数”指示细胞的总数，“Mo”指示单核细胞，“Ly”指示淋巴细胞，“Eo”指示嗜酸性粒细胞，并且“Nt”指示嗜中性粒细胞。图4显示海藻糖显著降低细胞释放。如上所述，发现通过施用海藻糖抑制了从支气管肺泡释放炎症诱导细胞。因此，海藻糖可以通过抑制炎症诱导细胞从支气管肺泡的释放来抑制肺组织损伤。另一方面，图4还显示使用乳糖而不是海藻糖(OVA/OVA+Lac)的实验结果。如图4所示，发现乳糖不具有抑制炎症诱导细胞的释放的作用，并且在海藻糖中抑制炎症诱导细胞的释放的作用明显高于乳糖中。
实施例5
使用ELISA测量试剂盒测量实施例4中获得的支气管肺泡灌洗流体中的细胞因子水平。图5A至图5C显示测量结果。图5A显示IL-4水平，图5B显示IL-5水平，图5C显示IL-13水平。应注意，未从任何组检测到干扰素γ(IFN-γ)。图5A至5C显示海藻糖可以显著抑制细胞因子的表达。因此，海藻糖可以通过抑制细胞因子的表达来抑制肺组织病变。
实施例6
使用[3H]-AA释放测定测量对RAW264.7细胞(巨噬细胞)施加过氧化氢刺激所引起的PLA2活化的抑制。图6A和6B显示出展示海藻糖对溶血产物或氧自由基的影响的测量结果。图6A和6B显示在培养基或溶血产物含有生理盐水溶液(Sal)、5％海藻糖(Tre)或5％麦芽糖(Mal)的情况下的测量结果。图6A显示脂质过氧化物(LPO)的测量结果。也就是说，低LPO水平指示细胞被保护免受溶血产物影响。在该实验中，用10％溶血产物处理RAW264.7细胞3小时。通过将Wistar大鼠的红细胞悬浮在盐水溶液、海藻糖水溶液或麦芽糖水溶液中，超声处理所得悬浮液，然后离心悬浮液而制备溶血产物作为上清液。通过使用二价铁分子的比色分析来测量LPO水平。图6B显示在用过氧化氢处理的细胞中海藻糖对花生四烯酸的影响。在该实验中，RAW264.7细胞用[3H]花生四烯酸标记过夜，然后用过氧化氢处理3小时。通过测量收集的培养基的放射性来对释放的花生四烯酸的水平进行定量。已知过氧化氢刺激通过脂类的过氧化诱导花生四烯酸的释放，因此释放的花生四烯酸的水平低表明细胞被保护免受氧自由基的影响。在图6A和6B中，*指示存在显著差异(P<0.05)。
从图6A和6B中发现海藻糖具有保护细胞免受氧自由基和溶血产物影响的作用。因此，显示海藻糖可以抑制由氧气引起的肺组织损伤。
实施例7
检查海藻糖是否抑制由细胞裂解物诱导的细胞因子风暴的产生，其用作细胞死亡的扩散的模型。
使用均化器将在225-cm2烧瓶中培养的RAW264.7细胞在生理盐水溶液(盐水)或10％海藻糖水溶液(海藻糖)中均质化，并由此制备细胞裂解物。将上述细胞裂解物加入在6个孔中培养的RAW264.7细胞中，培养细胞另外8小时。然后，使用ELISA(由R&D Systems制造)测量TNF-α和IL-1α，并且使用EIA(由Cayman Chemical制造)测量前列腺素E2。图7A、7B和7C分别显示TNF-α、IL-1α和前列腺素E2的测量结果。
此外，使用均化器将在225-cm2烧瓶中培养的RAW264.7细胞在生理盐水溶液(盐水)或10％海藻糖水溶液(海藻糖)中均质化，并由此制备细胞裂解物。将上述细胞裂解物加入在6个孔中培养的RAW264.7细胞中，将细胞再培养8小时。然后，收集培养基。用酸处理培养基，然后使用ELISA(由R&D Systems制造)测量培养基中的TGF-β1。图7D显示测量结果。
在上述测试中，将使用均化器通过均质化获得的细胞裂解产物用作由损伤(包括手术操作)引起的细胞破坏的模型。如图7A至7D所示，通过使用海藻糖，细胞裂解物诱导的细胞因子(TNF-α、IL-1α、前列腺素E2和TGF-β1)的水平显著降低。此外，确认对TNF-α产生的抑制取决于海藻糖的剂量。这些结果表明，海藻糖可以保护细胞免受细胞死亡扩散到周围细胞，该扩散由损伤引起的细胞破坏诱导。
此外，收集在225-cm2烧瓶中培养的RAW264.7细胞，并且在53℃下对细胞进行10分钟热休克。然后，使细胞在37℃下静置5小时以诱导细胞死亡，并将所得溶液用作细胞溶液。此后，将生理盐水溶液(盐水)或10％海藻糖水溶液(海藻糖)加入到所述细胞溶液中，并在冰上处理所得溶液30分钟。将上述细胞溶液加入正在6个孔中培养的RAW264.7细胞中，将细胞再培养8小时。然后，使用ELISA(由R&D Systems制造)测量TNF-α。图7E显示测量结果。
在该试验中，将包含由热休克引起的死细胞的细胞溶液用作由灼热(burn)引起的细胞破坏的模型。如图7E所示，通过使用海藻糖显著降低了细胞溶液诱导的细胞因子(TNF-α)的水平。该结果表明，海藻糖还可以保护细胞免受细胞死亡扩散到周围细胞，该扩散由灼热引起的细胞破坏诱导。
实施例8
用[3H]-花生四烯酸处理在DMEM-10％ FBS中保持的口腔上皮细胞系(Ca9-22)过夜。用生理盐水溶液(Sal)、7.5％海藻糖(Tre)或7.5％麦芽糖(Mal)预处理15分钟，然后将细胞干燥7分钟。随后，加入培养基，然后培养细胞1小时。图8A显示LIVE/DEAD测定的结果。图8B显示了释放的花生四烯酸水平测定的结果，其中使用液体闪烁计数器分析培养上清液中的氚。
图8A和8B显示海藻糖抑制由干燥刺激引起的细胞死亡，并抑制由干燥刺激引起的PLA2活化。这些结果表明，海藻糖可以抑制由干燥引起的肺组织损伤。
本发明不限于前述实施方式，并且在本发明的精神内，可以进行各种变化/改动。
本申请要求于2020年4月17日提交的日本专利申请第2020-074281号的优先权，在此将其通过引用并入本文。
Claims (35)
1.一种用于保护呼吸道或肺免受损害的药物组合物，所述药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物用于保护呼吸道或肺免受由冠状病毒感染引起的损害。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，所述药物组合物用于通过防止呼吸道或肺的细胞和病毒之间的接触来保护呼吸道或肺免受损害。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于保护呼吸道或肺免受由周围细胞的细胞死亡引起的损害。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于保护呼吸道或肺免受由氧气、干燥度或压力损害引起的损害。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于通过加强呼吸道或肺中的细胞膜的屏障功能来保护呼吸道或肺免受损害。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于通过与呼吸道或肺中的细胞膜结合以形成屏障来保护呼吸道或肺免受损害。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于通过在呼吸道或肺的细胞的表面上形成水合区域来保护呼吸道或肺免受损害。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于通过稳定呼吸道或肺的细胞的结构来保护呼吸道或肺免受损害。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物用于通过稳定呼吸道或肺的细胞中的蛋白质的结构来保护呼吸道或肺免受损害。
11.一种用于保护肺免受氧气影响的药物组合物，所述药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
12.一种用于保护肺免受干燥影响的药物组合物，所述药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
13.一种用于保护肺免受由呼吸机引起的压力损害的药物组合物，所述药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
14.一种用于抑制由细胞死亡引发的细胞死亡向周围细胞的扩散的药物组合物，所述药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
15.一种用于抑制细胞死亡的药物组合物，所述药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
16.一种用于保护肺微血管内皮细胞或肺泡上皮细胞的药物组合物，所述药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
17.一种用于通过降低气道阻力而减轻肺中缺氧状况的药物组合物，所述药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
18.一种用于抑制引起肺炎的病毒或细菌感染的药物组合物，所述药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
19.一种用于抑制在肺支气管上皮细胞或肺泡上皮细胞中引起肺炎的病毒或细菌的感染的传播的药物组合物，所述药物组合物包含海藻糖或海藻糖衍生物。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的药物组合物，其中，向正在施用高浓度的氧的患者施用所述药物组合物。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中，向具有感染性肺损伤的患者施用所述药物组合物。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含吸入的类固醇和/或支气管扩张剂。
23.根据权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含抗菌药物和/或抗病毒药物。
24.根据权利要求1至23中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含萜类化合物、樟脑、薄荷醇、莰醇、气道分泌促进剂、气道润滑剂和/或气道粘膜修复剂。
25.根据权利要求1至24中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物还包含维生素D。
26.根据权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是包含3.5重量％至20重量％的量的海藻糖或海藻糖衍生物和溶剂的液体制剂。
27.根据权利要求1至26中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物在氧气吸入期间与氧气一起施用至患者。
28.根据权利要求1至27中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物经雾化，然后由患者吸入。
29.根据权利要求1至28中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是液体制剂，所述液体制剂使用喷雾器或雾化器经鼻施用，并且包含3.5重量％至20重量％的量的海藻糖或海藻糖衍生物和溶剂。
30.根据权利要求26至29中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是pH为5.1以上且6.2以下的液体制剂。
31.根据权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是静脉内施用的。
32.根据权利要求31所述的药物组合物，其中所述药物组合物是通过中央静脉导管施用的液体制剂。
33.根据权利要求31或32所述的药物组合物，其中，所述药物组合物是液体制剂，所述液体制剂施用于中央静脉并含有10重量％以上的海藻糖或海藻糖衍生物和溶剂。
34.根据权利要求1至25中任一项所述的药物组合物，其中，所述药物组合物为干粉形式并且存储在吸入器中。
35.一种鼻喷雾剂，其含有权利要求29所述的药物组合物。
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